CZ20004339A3 - Nové 2-alkylem substituované imidazolové sloučeniny - Google Patents

Description

(57) Anotace:

Nové 2-alkylem substituované imidazolové sloučeniny obecného vzorce (I) vhodné pro léčení nemocí zprostředkovaných CSBP kinázou

• · · · • · · · ·

P!/ - ÝJTp

C-J- W.J3

Nové 2-aíkylem substituované imidazolové sloučeniny

Ob i ast techniky

Tento vynález se vztahuje na novou skupinu i midazo1ových sloučenin, substituovaných v poloze 2-, na způsoby jejich přípravy, jejich použiti při léčení nemoct zprostředkovaných CSBT a farmaceutické přípravky pro použití v takové terapii,.

Dosavadní stav techniky

Intracelulární přenos signálu je prostředek, pomocí kterého buňky odpovídají na mimobuněčné stimuly,. Bez ohledu na povahu povrchu buněčného receptoru (například protein tyrosinová kináza nebo sedmí-transmembránový připojený 6-protein), jsou proteinové kinázy a fosfatázy spolu s fosfolipázami základní zařízení, pomocí kterých je signál přenášen dále do buňky / C. J. M a r s h a 1 1 , Cell., 80, 179 až

278 (1395)/. Proteinové kinázy mohou být zařazeny do pěti tříd se dvěma hlavními třídami , jimiž jsou tyrosinové kinázy a ser in/threoni nové kinázy. Toto závisí na tom, zdali enzym fosforyluje svůj (své) substrát(y) na specifickém tyrosinu(tyrosínech) nebo ser in/threoninovém (threoninových) zbytcích ,/T. Hunter, Methods in Enzymonology (Protein Kinase C1assificati on) , str.3, T. Hunter, B.M. Sefton, vyd. svazek 200, Academie Press, San Diego, 1991/.

Pro většinu biolog intracelulární kinázy a více než jedné signální ckých odezev jsou zahrnuty mnohočetné jednotlivá kináza se může zúčastnit cesty. Tyto kinázy jsou často • · · · : Vtoso i mohou se přemísťovat do jádra nebo do ribosomů, kde mohou ovlivňovat transkripční a translační děje.

Začlenění k i n á z do transkripčního řízení se .rozumí v současné době mnohem lépe nežli jejich účinku na přenos, jak je ukázáno ve studiích pojednávajících o přenosu signálu vyvolaného růstovým faktorem, který zahrnuje MAP/ERK kinázu ,/C. J. Marshall, Cell,. 80, 179 (1995), I. Herskowitz, Cell, 80, 187 (1995), T. Hunter, Cell, 80. 225 (1995), R. Seger,

E.6. Krebs, FASEB J.. , 726 až 735 ( 1 995)/..

Zatímco mnoho signálních cest je součástí buněčné homeostázy, je mnoho cytokinů (například IL~1 a TNF) a některé další mediátory zánětu (například COX-2 a i NOS) produkováno pouze jako odezva na stresové signály, jako je bakteriální i ipopo1ysacharid (LPS). První indikace svědčící o tom, že cesty přenosu signálu, vedoucí k LTS-indukováné cytokinové biosyntéze, se zúčastnila proteinová kináza, přišla z© studií Weinsteina / We i s t e i n a kol.., J .. I mmuno 1 .

.15J..f 3829 ( 1993)/, zúčastněné specifické proteinové kinázy nebyly však identifikovány. V práci z podobného hlediska identifikoval Han /Han a kol.. Science 265, 808 (1994)/ murin p38 .jako kinázu, která je fosforylovaný tyrosin v odpovědi na LPS. Definitivní důkaz o účasti kinázy p38 v převodu signálu stimulovaného LPS vedoucí k iniciaci bi©syntézy prozanětlivého cytokinů, poskytl nezávislým popisem p38 kinázy Lee ./Lee a kol... Nátuře, 372, 739 (1994)/, jako molekulární cíl pro novou třídu proti zánět 1 ivých látek. Tento popis p38 (který označil Lee jako CSBP 1 a 2) poskytl mechanismus působení třídy proti zánět 1 ivých sloučenin, jejichž příkladným prototypem byl SK»F 86002. Tyto sloučeniny inhibovaly syntézy IL-i a TNF v lidských monocytech při koncentracích v nízkém rozsahu μΜ /Lee a kol... Int. J. I mmuno pharmac. ..1.0..(..7..1.,- 835 ( 1 988 )/, a vykazovaly aktivitu v živočišnýcn modelech.

odolávajících inhibitorům cyk1 ooxygenázy, /Lee a kol N .. Y. Ac a d. S c i , 6 9 6 , 1 4 9 (19 9 3)/.

Anna 1s

V současné době je pevně prokázáno, že CSBP/p38 je jednou z mnoha kináz, které se zúčastní přenosové cesty signálu stresové odezvy, která je s ní paralelní a z velké části je nezávislá na analogové, mitogenem aktivované proteinové kinázové kaskádě (MAP) (viz obr.1). Stresové signály, zahrnující LPS, prozánětlivé cytokiny, oxidanty, UV světlo a osmotický stres, aktivují upstream kinázy CSPB/p38, které v řadě fosforylují CSBP/p38 na threonin 180 a tyrosin 182, což má za následek aktivaci CSBP/p38. MAPKAP kináza-2 a MAPKAP kináza-3 byly identifikovány jako downstream substráty CSBP/p38, které naopak fosforylují protein tepelného šoku .Hsp 27 (viz obr.2). Dosud není známo, zdali se MAPKAP~2, MAPKAP-3, Mnfc1 nebo Mnk2 zúčastňují biosyntézy cytokinů nebo při druhé možností, že by inhibitory CSBP/p38

k i n á 2	y mo h 1 y	regulovat biosyntézu cytokinů tím, že	b 1 o k u j í
d a 1 š í	dosud	n e i d e n t í f i k o v a n ý	downstream substrát	o d
CSBP/	zp38 /P.	Cohen, Trends Cel	1 Biol., 353 až 361	(19 9 7)/.
	Js však	známo, že kromě i	inhibice IL-i a TNF,	CSBP/p38

kinázové inhibitory (SK»F 86002 a SB 203580) rovněž snižují syntézu velkého množství prozánětlivých proteinů zahrnujících I L~6, IL-8, GM-CSF a COX--2. Rovněž bylo ukázáno, žs inhibitory CSBP/p38 kinázy potlačují TNF-vyvo1 anou expresi VCAM-l na endots1ových buňkách, TNF-vyvo1anou fosfory!aci a aktivaci cytosolické PLA-2 a IL-1 stimulovanou syntézu koíagenázy a stromelysinu. Tyto a další data ukazují, že CSBP/p38 se zúčastní nikoliv pouze cytokinové syntézy, ale rovněž cytokinové signální cesty /CSBP/p38 kinazu uvádí P.

Co hen, Trends Cell Biol., 3 53 až 36 1 ( 1 997)/.

• · ···· ·· · « ·· • C · ···· ··· ····« ·· · « · • · ···· ··· • · · · · ·· ···· ·· ···

Interleukin-1 (IL—1) a faktor tumorové nekrozy (TNF), jsou biologické látky, produkované řadou různých buněk, jako jsou monocyty nebo makrofágy. Bylo ukázáno, že IL~1 zprostředkuje velký počet biologických aktivit o nichž se soudí, že jsou důležité v imunoregulaci a dalších fyziologických stavech, jako je zánět /viz například D i n a r e 1 1 o a k o 1 . , Re v. I n f e c t. D i s e a s e , 6, 5 1 (1984)/. Vel k é množství známých biologických aktivit IL-1 zahrnuje aktivaci T-pomocných buněk, vyvolání horečky, stimulaci prostaglandinu nebo produkci kolagenázy, chemotaxi neurofilů, indukci proteinů akutní fáze a snížení hladiny plazma to váho železa,.

Existuje mnoho chorobných stavů, ve kterých nadměrná nebo neregulovaná produkce I.L--1 způsobuje aktivaci a/nebo vznik choroby. Tyto choroby zahrnují revmatickou artritidu, usteoartritida, endotoxemii a/nebo syndrom toxického soku, jiné akutní nebo chronické zánětlivé stavy nemocí, jako zánětlivá reakce vyvolaná endotoxinem nebo zánětlivá nemoc střev, tuberkulóza, atheroskleroza, degenerace svalů, kachexie, lupénková artritida, Reiterův syndrom, revmatická artritida, dna, traumatická artritida, artritida při rubeole, a akutní synovitida. Nedávný důkaz rovněž spojuje aktivitu IL-1 s cukrovkou a s pankretickými β buňkami /přehled biologických aktivit, které byly přičítány IL-1 uvádí D i na r e1 1 o , J . C 1 i n i c a 1 I mmun o i o gy, 5..(...5 ) , 28 7-297 ( 1 985)/.

Nadměrná nebo neregulovaná produkce TNF zprostředkovala nebo vyvolala vzplanutí řady nemocí zahrnujících revmatickou artritidu, revmatická spondylitidu, osteoartritidu, artritidu dny a jiné stavy artritidy, sepsi, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, tísňový respirační syndrom u dospělých, mozkovou malaríi, chronický zánět plic, sil i kozu, plicní sarkoidózu, nemoci resorpce kostí, reperfusní poranění, reakce odloučení štěpu, odmítání alogenní transplantace, horečku a bolestí svalů způsobené infekcí, jako je chřipka, kachexie vyvolaná infekcí nebo zhoubným nádorem, kachexie vyvolaná získaným syndromem selhání immunity (AIDS), AIDS, ARC (komplex vztahující se na AIDS), tvorbu fceloidů, tvorbu jizev na tkáni, črcknove chorobu, alcerativní kolitidu nebo pyresis.

Inter1eukin-8 (IL-8) je chemotaktický faktor, produkovaný několika typy buněk, zahrnujících mononuk1eární buňky, fibroblasty, endotelové buňky a keratinocyty. Jeho produkce z endotelových buněk je vyvolána IL-1, TNF nebo l i popo l ysachar i dern (LPS). IL-8 stimuluje in vitro řadu funkcí. Bylo ukázáno, že má chemoatraktivní vlastnosti pro neutrofily, T-iymfocyty a basofily. Navíc vyvolává uvolňování histárni nu z basofilů, jak z normálních, tak z alergických jednotlivců, stejně jako uvolňování 1ysozomá1ního enzymu a respirační záchvat z neutrofilS. Bylo rovněž ukázáno, že IL-8 zvyšuje povrchovou exprimaci Mac-1 (CD11b/CD18) na neutrofily bez nové syntézy proteinu. Toto může přispět ke zvýšené adhezi neutrofilů k vaskulárním endotelovým buňkám. Mnoho chorob je charakterizováno masivní infiltrací neutrofilů. Stavy, spojené se zvýšenou tvorbou IL-8 (který je zodpovědný za chemotaxi neutrofilů do místa zánětu), budou přinášet užitek pomocí sloučenin, které potlačují tvorbu IL-8 .

IL-1 a TNF ovlivňují širokou řadu buněk a tkání a tyto cytokiny, stejně jako od jiných Ieukocytů odvozené cytokiny, jsou důležitými a kritickými mediátory zánětů celé řady chorobných stavů a stadií. Inhibice těchto cytokinů má příznivý účinek při kontrole, potlačení a zmírnění mnoha chorobných stavů.

• · • « • · · · * ft · • ···· · · · • · · · · · · • · · · · « • » · · · ·· «·«#

Očekává se, že inhibice přenosu signálu pomocí CSBP/p38, která, navíc s IL-1, TNF a IL-8 popsanými výše. je rovněž požadována pro syntézu a/nebo činnost různých přídavných pr ozánét 1 i vých proteinů (to jest. IL~6, GM-CSF, COX-2 , kolagenázy a strome 1ysi nu), bude vysoce účinným mechanismem pro regulaci nadměrné a destruktivní aktivace imunitního systému. Toto očekávání je podporováno mocnými a rozmanitými proti zánět 1 ivými aktivitami popsanými pro inhibitory kinázy CSBP/p38 /Badger a kol.,, J. Pharm. Exp. Thera., .27.9 (3),

5 3 až 14 6 1 (136 6) / , G r .i s wo Id a kol., P ha r ma c o í . Co mm. 7. ,

323 až 223 (1396)/.

V této oblasti zbývá potřeba sloučenin pro léčení, které jsou proti zánět 1 ivými léky potlačujícími cytokin, to jest sloučenin, které jsou schopné jnhibice kinázy CSBP/p38/RK.

Podstata vynálezu

Tento vynález se vztahuje na nové sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosí č Tento vynález se vztahuje na způsob profylaxe nebo na prostředek k léčení nemoci zprostředkované CSBP/RK/p38 kinázou u savců, kteří toto léčení potřebují, přičemž tento způsob zahrnuje podáváni účinného profylakt ického nebo léčícího množství sloučeni ny obecného vzorce (I) uvedenému savci,

Tento vynález se rovněž vztahuje na způsob inhibice • · · · · · •« ··· ·· ····

c y t o k i n ů u savců, ú č i η n é h o savci .

a na léčení cytokínem zprostředkované nemoci kteří jej potřebují,, který zahrnuje podávání množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému

Přítomný vynález poskytuje tedy nové sloučeniny obecného vzorce < I) představované strukturním vzorcem:

R2

R2 (I) ve kterém

X je kyslík, uhlík, síra nebo dusík nebo část X--Ri j e vodí k,

V j e CH nebo d u s í k,

Rl je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl, araíkyl © 1 až 6 atomy uhlíku v alkylová části, heterocyklický zbytek, heterocyk1 o a 1ky1 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl nebo heteroaryla 1kyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, ve kterém každá z těchto částí může být případně substituována.

Xi j e vodí k , XRi , skupí na s 1 a ž

NHRa, případně substituovaná alkylová 4 atomy uhlíku, halogen, hydroxyskupina, případně substituovaná a 1koxyskupi na s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná a 1 kyl thi o skup i na s '1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaný alkylsutfinyl • · ···· · · ·· «· • · · · · · · · · · • · · · · ·· · · · • · · ·· ···· ·· «·· s 1 až 4 atomy uhlíku, CH₂OR₁₂, aminoskupina, monoa dialkylem substituovaná aminoskupina s 1 až 6 atomy v alkylové části, N(R₁₀)C(O)R_b, N(R₁₀)S(O₂)R_D, nebo nebo N-heterocyklický kruh, jehož kruh má od 5 do 7 členů a případně obsahuje přídavný heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo NR₁₅

R^ je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, aryl, arylalkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyl, nebo heterocyklylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

Rj je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, aryl, arylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyl, nebo heterocyklylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

R₂ je nezávisle případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a ve kterém dvě poloviny R₂ mohou dohromady tvořit cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkenylový kruh s 5 až 7 atomy uhlíku, který může být případně substituován

Y je alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocykl, C(Z)OH, nebo N(R₁₀)C(Z)R₃,

R₃ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl, aralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, ··· · · · · ··· ····· · · · ·· heterocykl, heterocyklylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl nebo heteroarylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části ve kterém každá z těchto částí může být případně substituována,

Ar je arylový nebo heteroarylový kruh, který může být případně substituován

R₁₀ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku

R₁₂ je vodík, -C(Z)R₁₃ nebo případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaný aryl, případně substituovaný aralkyl s 1 až 4 atomy atomy uhlíku v alkylové části nebo S(O)₂R₂₅,

Z je kyslík nebo síra

R₁₃ je vodík, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklyl, heterocyklylalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, aryl, arylalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl nebo heteroarylalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, ve které všechny z těchto částí mohou být případně případně substituovány, ^r15 Í^{e v}°ůík, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku nebo aryl, ^R25 3^e alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, η

·· · · · · ··· ·· ··· ·· ···· ·· ··· nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Celkový popis vynálezu

Nové sloučeniny spoj e n í s obecného vzorce (I) mohou být rovněž veterinárním léčením jiných savců nežli lidí, při inhibice cítokinové inhibice nebo jeho· p r o d u k c e . Ve z v 1 á š t ním p ř í p s d ě zprostředkované choroby při ter léčení zvířat takové chorobné s zde v sekci Způsoby léčení, ale Příklady takových virů zahrnují 1enti v i ro v é infekce, j a ko j so u v i rus a r t r i t idy u koz, viru s v i retro vírové infekce, jako jsou, selhání imunity u koček (FIV), u hovězího dobytka, nebo virus z a hr n u i í c y t o k i n e m

a p e u t i c k é m	nebo	profylaktickém
tavy, jako	j s 0 u	ty, uvede né
zvi á š t ě v i	r o vé	infekce.
, avšak bez	o me z	e η í ,

v i rus i n fek ční a n e m i e u koní, sna, nebo virus maedi nebo avšak bez omezení, virus virus selhání imunity selhání imunity u psů nebo jiné retrovirové infekce.

Ve sloučeninách obecného vzorce (I) je X výhodně kyslík, uhlík, síra nebo dusík nebo část X-Ri je vodík. Přednostně je X kyslík nebo dusík, výhodněji kyslík.

Rl je s výhodou vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atomy

u h I í k u	, a r y 1 , a r a 1 k y 1 s	1 a ž 6 a	torny uhlí	ku v a 1 k y 1 o v é části.
hetero cyk1 i c ká skupí na,	he terocyk1y1 a 1k y1	s 1 až 6 atomy
u h 1 í k u	v a 1ky1ové části	, heteroary1 nebo	heteroarylalkyl
s 1 až	6 atomy uhlíku v	a 1 k y 1 o v é	části, k	d e každá z těchto
č á s t í	může být případně	S U D S i. .( t U	ovóns, R i	j é přednostně alkyl
s 1 a z	6 atomy uhlíku.	aryl nebo	a r a 1 k y 1	s 1 až 6 atomy
u h 1 í k u	v alkylová části	. Když je	X uhlí k,	Ri může být vodík,
c 0 p 0 s	kytuje methylovou	s k u p i n u ,	Když je	X dusík, Ri může být

odík co poskytuje nesubstituovanou aminoskupinu.

• · · · • ·

V je s výhodou CH nebo dusík, 5 poloha heterokruhu je pyridinový nebo piridiminový kruh- Tento kruh může být dále substi tuován Xi , kde Xi je vodík, XRi , případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 a torny uhlíku, halogen, hydroxyskupina, případně substituovaná a 1koxyskupi na s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná a 1kylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atorny uhlíku, CH2OR12, aminoskupina, monoa dialkylem substituovaná aminoskupina s 1 až v 3 1 kýlové části, N( Ri o ) C ( O) Rb , N( Ri o ) S( 0)2 Rd

N~heterocyk1y1 ový kruh, jehož kruh má od 5 do 7 členů a případně obsahuje přídavný heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo NRis- Xl je přednostně vodík. Když je Xi vodík, může být část X-Ri rovněž vodík, co poskytuje nesubstituovaný pyrimidinový nebo pyridylový kruh..

atomy uhlíku n e b o

Ri o a každý jsou s výhodou nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy kyslíku.

Rl 2 je s výhodou vodík, C(Z)Ri3 nebo případně substituovaná alkylová skupina s 1 az 4 atomy uhlíku, případně substituovaný aryl, případně substituovaná aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo S(0)2R25Z je s výhodou kyslík nebo síra, přednostně kyslík.

Rl3 je s výhodou vodík, alkylová skupina s 1 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyk1yl, heterocyklylalkyl s 1 ař 10 atomy uhlíku v alkylové částí, ary1, ara 1ky1 s 1 až 10 a t o m y u h1í ku v a 1ky1 ov é části , heteroaryl nebo heteroary1 a 1kyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, kde všechny z těchto části mohou být • · · ·

• · « • · · · · • · • · • · AAA případně substituovány.

R.2 5 je s výhodou alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku eykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyk1yl, aryl, aralkyl, heterocykIyl, heterocyklylalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v a!kýlové části, heteroaryl nebo heteroaryialkyl.

Rb je s výhodou vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, eykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, aryl,» aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v a 1 kýlové části, heteroaryl, heteroaryialkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v a 1 kýlové části, heterocyklyl, heterocyklylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde každá z těchto částí může být případně subst i tuována ..

R.d je s výhodou alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, cyk1 o a 1ky1 se 3 až 7 a t omy uhlí ku, aryl, a ralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl, heteru«ryíaikyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kd každá z těchto částí může být případně substituována..

R2 je, s výhodou nezávisle, případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a dvě části Ra mohou dohromady vytvářet eykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cyk1oa1keny1 ový kruh s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž tento kruh může být případně substituován.

Y je s výhodou alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku,, hydroxyskupinou substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocykl i cký kruh, C(Z)OH nebo N( Rj o ) C( Z) Rs .

Když je Y heterocyk1 ický kruh, může být tento kruh • · • ··· • » · ·

s výhodou případně jednou nebo vícekrát substituován, ja k j e uvedeno níže. Hetsrocyk1 ickým kruhem ie přednostně pyrro1 idi nový, pi per idi nový, piperazi nový, morfolinový, i midazo1 idinový nebo pyrazo1 idinový kruh.

k.3 je s výhodou alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl, aralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v a 1 kýlové části, heterocyk1 ická skupina, heterocyklylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl nebo heteroary1 a 1ky1 s i až 8 atomy uhlíku v alkylové části, kde každá z těchto částí může být případně substituována.

Ar je s výhodou arylový nebo heteroaryi o vy Kruh, který může být případně substituován.

Když je 4 - f e n y 1 o v o u , s ubs t i t uo ván

Ar arylo vá čá s t, jde 4-naft~1~y1 ovou nebo n e z a v i s 1 e j e d n í m a ž jsou halogen, S(O)mRs. O Re > (CRio nebo NRi o S( O)_m Rj. i ..

přednost n ě o č á st

5-naft-2-ylovou, který je třemi substituentjz, kterými Rz o ) rn NRi o Rz o , NRi o C ( 2) R.S

R.S j £ n e b o Ri i .

heterocyk1y1, he t e r o c yk1y1 a 1k y1

R'i 5	je s výhodou al	kýlová skupina s	1	a ž	1 0	a t o my
u h 1 í k u ,	h a 1 o g e n a 1 íc y 1 s 1	až '10 a torny uhli	' ku	v	a1 k	y 1 ové čás
a 1 k e n y 1	se 2 až 10 atomy	uhlíku, alkynyl	s e	2	až	10 atomy

uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenyl s 5 až 7 atomy uhlíku, aryl, aralkyl, heteroaryl nebo h e t er o a r ylaik y1 .

výhodou 0 nebo číslo mající hodnotu 1 nebo 2

• · * « 4 * · · • · · • · · ·« 4 · · • » € « • · * · · • 4 ·

pro 4-polohu na arylových nebo chlor, z nichž je a SORs , kde Rs je íku, výhodněji methyl, lohy na arylových kruzích vláště alkoxyskupina s 1

Upře dno s tňovan ýtn i subs t i t ue nt y kruzích jsou halogen, zvláště fluor zvláště upřednostňován fluor, a SR© přednostně alkyl s 1 až 2 atomy uhl Upřednostňovanými substituenty 3~po j s o u h a 1 oge n , 2 v 1 é š t ě c h 1 o r, O Re , z až 4 atomy uhlíku, a mi nos kup i na, NRj. o C( Z) Rs , zvláště NHCO-alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylová části a NRi o S( O)_m Ri 1 , zvláště NHSQ2 (alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku) Část Ar je přednostně nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová část. Když je Ar substituován, je přednostně substituován ve 4-poloze fluorem a/nebo je substituován ve 3-po loze fluorem, chlorem, a 1 koxyskup i nou s 1 až 4 a torny u h 1 í k u , rn ethansulfonamidoskupinou nebo acetamidoskupinou.

Když je Ar heteroaryl, který zahrnuje, al© bez omezení pyrrol, chinolin, izochinolin, pír i din, pirimidin, oxazol, t h i a z o 1 , thiadiazol, t r i a z o 1 , i m i d a z o 1 nebo b e n z i rn i d a z o 1 nebo indoly!, může být kruh případně substituován (v každém kruhu) nezávis!s j edním nebo ví ce, přednost ně jedním až třemi substituenty, kterými jsou halogen, S(O)n>Rs, ORs , ( C Ri o R₂ o ) m NRi o R.2 o , NRj o C ( Z) Rs nebo NRi o 5 ( O) _m Ri 1 .

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou odborníkovi v oboru dobře známy a zahrnují bazické soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina msthansulfonovs, kyselina ethansulfonová, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina ci trónová, kyselina mléčná, kyselina oxaiová, kyselí na jantarová, kyselina fumarové, kyselina maleinové, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Farmaceuticky sloučeni n • · • · * • · · · · • *» * » :

• · · · » obecného vzorce (I) rnohou být navíc tvořeny s farmaceuticky přijatelnými kationty, například jestliže substituent Υχ v R3 obsahuje karboxyskupi nu. Vhodné farmaceuticky přijatelné k a t i o n t y js o u odborníkovi v ob or u a 1 k a Π c k é kovy, a 1 k a 1 i c k é z e rn i n y amon i o vé kation t y, dobře známé a zahrnují ammonné a kvartér ní

Následující výrazy, jak jsou zde použity, vzt 3 hu j i . halogen - všechny halogeny, jako je chlor, fluor, b r o m a j o d, . alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkylová skupina - jak přímé, tak větvené zbytky řetězce od 1 do 10 atomu uhlíku, pokud délka řetězce není jiným způsobem limitována, zahrnujíc v to, ale bez omezení, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, t e r c , b u t y 1 a p o d o b n é , . cykloalkyl, zbytky, přednostně s omezení, cyklopropyl jak. je zde použit, znamená cyklické 3 až 8 at o my uh1íku, zahrnuj ící , ale bez cyklopentyl, cyklohexyl a podobně,

.. cykloalkenyl'	' , j a k je zde	použit.	zn amená cyk1 i cké
zbytky, přednostně s	5 až 8 atomy	u h 1 i k u ,	které mají nejméně
jednu vazbu zahrnují(	; í , ale bez omezení.	cyk10pentyl,

cyklohexyl a podobně, . aryl' - fen y1 nafty1, . heteroaryl (samostatně jako je heteroaryloxyskupi na) kruhový systém, ve kterém jeden nebo v jakékoli kombinaci,

- 5- až 10~členný aromatický nebo více kruhů obsahuje • · » · • · * « · · · · • · v *

Λ · · · · « · · · > · · « ·· · * t · % • · ♦ · · · • · « S · · · » t · · · »· · » · · · * · · · jeden nebo více heteroatomů vybraných ze souboru sestávajícího z N, 0 nebo S jako jsou, ale bez omezení, pyrrol, chinolín, izochinolin, pyridin, pyrimidin, oxazol, t h i a z o 1, t h i o d i a z o 1 , t r i a z o 1u, i m i d a z o 1 nebo benzimídazol, . heterocyk1 ická skupina (samostatně nebo v jakékoliv kombinací, jako je heterocyk1y1 a 1ky1)- nasycený nebo zcela nebo částečně nenasycený 4- až 10~členný kruhový systém, ve k t e r é m j e d e n nebo v í c e k ru h ů o b s a h ují jeden nebo v í c e heteroatomů vybraných ze souboru sestávajícího z N, 0, S jako jsou, ale bez omezení, pyrroli din, pí per idin, piperazin, morfolin, ímidazolidin nebo pyrazolidin, . “aroyl~C(O)Ar, ve kterém Ar je derivát fenylu, naftylu nebo aralkylu tak, jak je definováno výše, taková skupina zahrnuje, ale bez omezení, benzyl a fenethyl, vvra:

a 1 k ® n o y 1 a 1 ky 1 o vé s u 1 f i n y 1

C(0)-alkylová skupina s 1 až 10 atomy ásti, ve které alkyl je definován výše, o x i d S(O) odpo ví da jí c í ho s u1f i du, přičemž thio se vztahuje na sulfid, . aralfcyl nebo heteroaryla 1kyl nebo heterocyk1y1.....

alkyl se zde používá k označení arylové, heteroarylové nebo heterocyklické části, tak jak je definována výše a řečené skupiny připojené k alkylové skupině s 1 až 6 atomy uhlíku tak, jak je rovněž definována výše, pokud není uvedeno jinak

J ak j e zde po už i to, výraz případně s ubs tituovén, pokud není specificky definován, představuje takové skupiny, jako ha 1 oge n , j ako jsou fluor , ch 1 or , brom nebo j od,, hydroxyskypi na, hyoroxyskupinou substituovaná alkylová • · • · • · · · · · skupina s 1 až 10 atomy uhlíku v a I kýlové části, a 1koxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, jako jsou methoxyskupina nebo ethoxyskupi na, halogenem substituovaná a 1koxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku v alkoxylove části, S(O)maIkyl, ve kterém m je 0, 1 nebo 2, jako jsou methylthioskupina, methyl sulfinyl nebo methy1su1fonyl,

NR? Ri ? , jako jsou aminoskupinou nebo mono- nebo disubstituovanou alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku v a 1k y1 o v é části neb o s dusíkem, ke kterému kde R? Ri ·? může cyklízovat spolu jsou připojeny, aby byl vytvořen 5- až

7-členný kruh, který může případně navíc obsahovat heteroatom vybraný z O/N/S, z alkylu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykl oa 1 kyl a 1 kyl o vé skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku v alkylové části s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové časti, jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terc.butyl, atd. nebo cyk1 opropy1methy1, halogenem substituovaný alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, jako CF2 CF2 H nebo CF3, případně substituovaný aryl, jako fenyl nebo případně substituovaný ar alkyl, jako benzyl nebo fenethyl, kde tyto arylové částí mohou být rovněž jednou nebo dvakrát substituovány halogenem, hydroxyskupi nou, hydroxyskupinou substituovaným alkylem, a ikuxyskupinou 3 i až atomy uhlíku, S(O)ma 1kylem, aminoskupinou, mono-- a di.....

substituovanou a 1kylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v a 1kylamino vé části, a 1ky1 em s 1 až 4 ato my u h1íku nebo C F 3 .

R? a Rt7 jsou s výhodou, každý nezávisle, vybrány z vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R? a Ri7 spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyk1 ický

7-členný kruh, který případně na ví obsahuje heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo dusíku

Uznává se, že o u ceniny podle přítomného vynálezu mohou ·

• · · existovat jako stereoizomery, regio izomery nebo diastereoizomery. Tyto sloučeniny mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a mohou existovat v racemických a opticky aktivních formách. Všechny tyto sloučeniny jsou zahrnuty do předmětu přítomného vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou deriváty imidazolu, které mohou být snadno připraveny použitím postupů, které jsou odborníkovi v oboru dobře známé a které jsou popsány například v Comprehensi ve Heterocyclic Chemistry. vydavatelé Katritzky a Rees, Pergamon Press, 5, 457 až 497 (1984), z výchozích látek, které jsou buďto komerčně dostupné nebo mohou být z takových látek připraveny způsobem analogickým se způsoby, které jsou dobře známé. Klíčovým Krokem v mnoha těchto syntézách je tvorba centrálního imidazolového jádra, které poskytuje sloučeniny obecného vzorce (I). Vhodné postupy jsou popsány mezi jiným v US patentech č. 3 707 475 a 3 940 488, které jsou zde ve své celistvosti uvedeny v odkazu. Tyto patenty popisuj í syntézu a-di ketonu a a~hydroxyketonů (benzoinů), a jejich následné použití při přípravě imidazolu a N-hydroxyl i midazoíů. Další sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být potom získány manipulací substituentů v kterékoli ze skupin Rj , R2 , Rj a R4 použitím postupů běžných při vnitřní konversi funkčních skupin.

OMe

Ar'

O

Ar

O • · · · • ·

Sloučeniny obecného vzorce (V ~ N, X O, N, S) mohou být připraveny, jak je ukázáno v hořejším schématu.

Ko n den z a c e a n i on t. u 4 -me t hy 1 -2 ~( me t hy 1 t h i o ) pyr i m i d i nu s Weinrebovým amidem arylkyseliny poskytne keton, jehož oxidace dusitanem sodným poskytne ketoxim. Zahřívání tohoto produktu s a 1kyla 1dehydero a octanem amonným v kyselině octové umožní přístup k imidazolovému jádru. Nahrazení methylthioskupiny nukleofily (X ~ 0, N, S) může být provedeno oxidací methyl sulfinylových derivátů s 3~chlorperoxybenzoovou kyselinou nebo oxonem a následným vytěsněním nukleofily s přidání m nebo bez při dán í bá zí, j ako jsou hydrid sodný,

o r g a n o i i t h i u m mohou být pro	neb o t r i s1k	y i a m i n y. V	p ř í v a t	p s d ě a rn i η ů ( X - N) y a 1umi ni umami du.
vyt ě s n ě ni
Sloučeni	n y obecné h o	vzorce (V ~	CH	, X = 0, N, S) mohou
být připraven	y stejným	po	stup e m j ak o	V	příkladu 1 s výjimkou
že 4.....methyl~2	-ch1 orpyr i	d i	n se nahrad	í 4	-met h y1p i r i d i n e rn
( 6 a i 1 a g h e r a	k o 1 . , B i o o	rg	M e d .. C h e rn		, 49 (1997)).
N u k 1 e o f i í n í s	u b s t i t u c e	v z	niklého 2~c	hlorpyridylmidazolu může

být provedena postupem popsaným v US patentu 5 870 527..

Alternativní syntézy pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) jsou popsány v USSN 08/481 871, původci Adams a kol., a v PCT/US93/00674, nyní US patent 5 686 455, Adams a kol., jejichž popisy jsou zde v jejích celistvosti zahrnuty i · * » formou odkazu..

Jakmile bylo vytvořeno imidazolové jádro,, mohou být připraveny další sloučeniny obecného vzorce (I) použitím standardních technik pro vnitřní .konverzi funkční skupiny. Například ~C ( O) NRi 3 Ri 4 z CO2CH3 zahříváním v přítomnosti nebo bez katalytického kovového kyanidu například NaCN, HNR.13R.14 v CřfeOH, ~0C(0)R3 z .....OH s například C1C(O)R₃ v pyridinu,

-NR10.....C( S) NRi 3 R.1 .4 z NHR10 s a 1kylisothiokyanátem nebo kyselinou t h i o kya n a t o u, NRsC(0)0R₆ z -NHRs s a 1 kyl chlorformiátem, -NRi o C ( 0) NRi 3 Ri.4 z -NHRi o reakcí s isokyanátem například HN=C=O nebo RioN=C=0, -NRio~C(0)Ra z ~NHR.i o reakcí s Cl-C(0)R₃ v pyridinu, -C( = NRi o ) NRi 3 Ri 4 z ~C( NRi 3 Ri 4 ) SR3 s H3 NR3 ⁺ OAc- z a hř í vá ním v 3 i k « no 1 u , -C ( NRi 3 Ri 4 ) SR3 z ~C(S)NRi3Ri4 s Re-I v inertním rozpouštědle, například acetonu, -C( S) NR.i 3 Ri 4 (kde Ri 3 nebo Ri 4 není vodík) z ~C(S)NH·;? s HNR13R1 4 ~C( = NCN)~NRi3Ri4 z -C( = NRi 3 Ri 4 ) “SR3 s NHzCN zahříváním v bezvodém alkoholu, alternativním způsobem z -C( = NH)-NRi 3 Ri 4 reakcí s BrCN a NaOEt v EtOH,

.....NRiO“C( = NCN)SRe z -NHRi o reakcí s (RsSHONCN, -NR10SO2R3 z -NHRio reakcí s CISO2R3 zahříváním v pyridinu, -NRj o C( S) R₃ z ~NRioC(O)R® reakcí s Lawessonovým činidlem /2,4-bis( 4 -me t ho xy f s n y 1 ) -1 , 3 , 2 , 4 -d ithiadifosfet ha n -2,4 ~d i s u 1 f i d/ , NR10SO2CF3 z NHRs s anhydridem kyseliny trif luorsulfonové a bází a kde R3 , Re, R10, Ri.3 a Ri 4 jsou, jak je definováno n í ž e nebo jak je po p sáno v US patentu 5 593 991, j e h o ž popis je zde zahrnut ve své celistvosti formou literárního odkazu.

Kde R.3 je heterocyklyl, heterocyklylalkyl atomy uhlíku v alkylové části nebo R@.

Kde Re je vodík, farmaceuticky přijatelný katíon, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až • · · » : * t

• · · · · atomy uhlíku, aryl, aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl, heteroary)a 1kyl, heterocyk1y1, aro.v i nebo alkanoyl s 1 až 10 atomy uhlíku.

Kde Re je alkylová skupina s 1 a to my uhl i ku haíogenalkyl s i až 10 atomy uhlíku v alkylové částí, alkenyl se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se o sz atomy uhlíku, aryl č á s ti. h etero ary1 .

atomy uhlíku, cykloalkenyl s 5 až 7 aralkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové heteroarylalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, ( CRi o R20 )n ORi i , ( CRi o R20 ) n S( O)_m Rj s , (CRioRzo)nNHS~(O)2Ris, ( CRi o R20 )n NRi 3 Ri 4 , kde aryl , aralkyl, heteroarylalkyl může být případné substituován.

Výhodně .je n celé číslo mající hodnotu od do 1 0

Kde R10 a R20 je každý nezávisle vybrán alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

vodí ku nebo

Kde Ri3 a Ri 4 je každý nezávisle vybrán z vodíku nebo př í padně subs t i tuováné a 1ky1 o vé s kup i ny s 1 až 4 a t o my uhlíku, případně substituovaného arylu nebo případně substituovaného aralkylu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný heterocylický kruh, přičemž tento kruh případně obsahuje navíc heteroatom vybraný z kyslíku, síry n e b o dusí k u,

Vhodné chránící skupiny pro použití s hydroxyskupi námi a imidazolovým dusíkem jsou odborníkovi v oboru dobře známé a jsou popsány v mnoha odkazech, například Protécting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, Wi 1ey~Interscience, New York, 1981. Vhodné příklady hydroxyskupinu chránící skupiny zahrnují sílylethery, jako terč.-butyldimethyl nebo • i • · t e rc . -~but y 1 d i f e ny 1 a a l ky 1 e the r y, jako methyl př i po j e ný a 1 kýlovým řetězcem s různou vazbou, (CRioR2o)n. Vhodné příklady skupin chránících imidazo lový dusík, zahrnují t e t r a h y d r o p y r a n y 1 ..

Je nutno poznamenat, že sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých je Ar substituována alkylsulfinylovou, aryl.....

sulfinylovou, a 1kylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinou, jsou prekursory léčiv, které jsou redukcí přeměněny in vivo na odpovídající alkylthio nebo arylthio formy.

Farmaceutické adiční soli sloučenin obecného vzorce (I) s kyselinou lze získat známým způsobem, například jejich reakcí s vhodným množstvím kyseliny v přítomnosti vhodného r o z p o u š t ě d I a .

Vynález bude nyní popsán s odkazem na následující příklady, které jsou pouze ilustrativní a nemají být interpretovány jako omezení předmětu přítomného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

P ř í k 1 a d y s yn t é z y

P ř í klad 1

Specifické příklady pro sloučeniny obecného vzorce (V = CH, RjX s H) jsou připraveny a ukázány níže:

“ ( 1 , 1 - D i met h y 1 - 3 - b u t e n y 1 ) ~ 4 - ( 4 - f 1 u o r f e n y 1 ) - 5 ·-· ( 4 - p y r i d y 1 ) i m i d a z o 1

K [ /2 '-(terč. but y i d i tne t hy 1s i 1y1 o xy)/-2' ~( 4 ~pyr i dy 1 ) / • · · ·

a četo-(4-f1uorfenonu) (573 mg, 1,66 mmol) (připraveného postupem, který uvádí Gaílagher a kol., (Bioorg. Med. Chem.

q	49 (1997)) v	kys e1 i	n ě o c t o v s	(8 ml)	se přidá 2,2	-d i ···
ΠΊΘ	thyl-4	-pe n t e n a	1 Á	(27 1	μ 1 , 1,99	mmo1),	o c t a n	amonný	(716 mg,
q	3 rnrno 1	) a octa	n	měďnatý (329	mg, 1,8	mmo 1 )	při t e	plotě
mí	s t n o s t	i. Směs		zah	řívé na 8	0 °C po	d o b u	1 El ho d i	n. Roztok

se nalije do ledové vody, za lkal i suje hydroxydem amonným a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií (silikagei, 1 až 2% methano1/methylenchlorid) za vzniku v nadpisu uvedené sloučeniny (123 mg).

MS(ES⁺) m/e 322/M+H/+.

Příklad 2

-/2 ~( N-Be nzo y 1 -N~me t hy lamino) -( 1 , 1 ~d i rne t hy 1)e t hy1/-4 --( 4-f 1 uorf enyl ) -5-( 4-pyr i dyl ) i mi dazo 1

Podle postupu uvedeného v příkladu 1, s výjimkou náhrady 3-(N-benzoy1~N~methylamí no)-2,2~di methy1pr ope na 1u z a 2,2 dimethyl-4-pentenal, se připraví sloučenina uvedená v n a d p i s u .

MS(ES+)m/e 429 /M+H/+ .

P ř iklad 3 ( -i-/--) ~2~/( 3 , 4 -D i hydroxy) -1 , 1 -d i methyl butyl /-4-( 4-f 1 uorf enyl ) --5 ~( 4 —p yr i d y 1 ) i m i d a z o 1

K roztoku sloučeniny uvedené v mg, 48 μmol) ve směsi aceton/voda 8 4-met. hy 1 mor f o 1 i n-N-oxi d (6,7 mg, 57 n adpise příkladu 1 (13,5 : 1 (0,5 ml) se přidá μ mo í ) a kapka o x i du • · · · osmičelého (2.5¾ v 2-methyl-2-propano1u) . Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a odpařuje ve vakuu. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií (silikagel, 5 až 9¾ methano1/methylenchlorid). Výtěžek je sloučenina uvedená v nadpi se (10 mg).

MS (ES-¹') m/e 356 /M+H/+ Příklad 4

2-/2-( 2-Karboxy)- 1 , 1-dimethy1 ethyl /-4-(4-fluorfenyl ) -5 .....( 4-p i r i dyl ) i rni dazo 1

K roztoku sloučeniny uvedené v nadpise příkladu 1 (52 mg, 186 μπιοί) ve směsi chlorid uhličitý : acetonitril : voda 2:2:3(1, 3 m 1 ) s e př i d á j o d i s t a n sodný (163 mg , 762 pmol) a katalytické množství chloridu ruthenitého (2 mg). Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti.. Přidá se voda (5 ml) a směs se extrahuje- methylenchloridem. Organický extrakt se suší síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu a odparek se čistí velmi rychlou chromatografií (silikagel, 2¾ roztokem směsi methano1/methylenchlorid potom 0,1¾ kyselinou octovou v 2 až 5% směsi methano1/methylenchlorid) za vzniku sloučeniny uvedené v nadpise (4 mg).

,MS(ES⁺) m/e 340/M+H/+.

Způsoby léčení

Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl muže být použita při výrobě léčiva pro profylakt ické nebo terapeutické léčení jakéhokoliv chorobného stavu u člověka nebo jiného savce, který je aktivován nebo způsoben nadměrnou tvorbou neregulovaného cytokinu v takové buňce savce, jako jsou, avšak bez omezení, monocyty a/nebo • · ··· ···· < · * ····· · ♦ · ·· t · · · · · · · · · · · · · · * « · * · · ·· *··· « · ·

Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou schopné inhibice prozánět1 ivých cytokinů, jako jsou IL-Ί , IL--6, IL-8 a TNF a jsou tedy používány v terapii. IL-1, I L-6 , IL-8 a TNF ovlivňují velký počet různých buněk a tkání a tyto cytokiny, stejně jako jiné, od leukocitů odvozené cytokiny, jsou důležitými a klíčovými mediátory zánětu široké řady velmi rozdílných chorobných stavů a podmínek. Inhibice těchto prozánět1 ivých cytokinů je prospěšná při kontrole, snižování a ulehčování stavu mnoha těchto chorob.

Sloučeniny obecného vzorce (I) i n d u c i b i 1 n í c h p r o z á n ě 11 i v ý c h p r o t e i často nazývan rovněž jinými jmény, endoperoxidová synthasa-2 (P6HS-2), j s o u s c hopne i nh ib ic e nů, jako COX-2, který je j ako p r o s t a g 1 a ndi n a proto se použí vá v terapii. Tyto prozánět1 ivé lipidové mediátory cesty cyklooxygenázy (CO) jsou vytvářeny inducibilním COX-2 enzymem. Z tohoto důvodu je regulace COX.....2, která je zodpovědná z. a rac h i do no vé to, že tyto produkty, odvozené od kyselin:

j a k o j s o u pro s t a g 1 a n d i n y, o v 1 í v ň u j í rn n o h o různých buněk a tkání a jsou důležitými a kritickými zánětlivými mediátory velkého množství chorobných stavů a podmínek. Exprimace COX-1 není sloučeninami obecného vzorce (I) ovlivňována. Tato selektivní inhibice COX-2 může ulehčit nebo vyhnout se náchylnosti ke vředům, která je poj s na inhibicí COX-1 t í rn i n h i b i c I prostaglandinů, k t e .r é j s o u podstatné pro cytoprotektivní účinky. Inhibice těchto prozánět1 ivých médi éterů je proto prospěšná při kontrole, snižování a ulehčování stavů mnoha těchto chorob. Přítomnost těchto prozánět1 ivých mediátorů, zvláště prostaglandinů, byl p r o káz á n a při bolesti, jako je sensibilace receptorů bolesti nebo edérnu. Tato stránka zvládnutí bolesti tedy zahrnuje • · · · • · · · léčení neurosvalové bolesti, bolesti hlavy, bolesti při rakovině a bolesti při artritidě. Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl se používají při profylaxí nebo terapii u člověka nebo jiného savce inhibici syntézy enzymu COX-2.

coxPřítomný vynález proto poskytuje způsob inhibice syntézy ', který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

P ř í t ornn ý vyná 1 e: léčení u člověk enzymu COX-2.

rovněž poskytuje způsob profylaktického nebo jiného savce tím. že inhibuje syntézu

Přítomný vynález poskytuje proto způsob léčení cytokinem zprostředkované nemoci, který zahrnuje podávání účinného cytokin interferenčního množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se používají u člověka nebo jiného savce zvláště při profylaxi nebo terapii jakéhokoliv chorobného stavu, který j© aktivován nebo způsoben produkci nadměrného množství neregulovaného IL-1 , IL-6, IL---8 nebo TNF v takových b u ň k á c h s a v c ů, j a k o j s o u , makro fágy.

Ie bez omezení, monocyty a/nebo

V jiném aspektu se proto přítomný vynález vztahuje na způsob inhibice tvorby IL-1 u savce, který ji potřebuje, a který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli da né mu s avci .

Existuje mnoho chorobných stavů, ve kterých nadměrná • · • · • · · · · · • · · · · * · • · · · · · ♦ < « · · · · • « 9 9 · · 9 9 9 9 nebo neregulovaná produkce IL-1 aktivuje a/nebo způsobuje nemoc.. Tyto nemoci zahrnují revmatickou artritidu, osteoartritidu, endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku, jiné akutní nebo chronické zánětlivé stavy choroby, jako zanětlivá reakce vyvolaná endotoxinem nebo zánětlivé onemocnění střev, tuberkulóza, ateroskleroza, degenerace svalu, roztroušená skleróza, kachexie, resorpce kosti,

1upénková artritida, Reiterův syndrom, revmatická artritida, dna, traumatická artritida, artritida při rubeolle, a akutní synovitida. Nedávný důkaz rovněž spojuje aktivitu IL-1 s cukrovkou, pankreatickýrni 3 buňkami a Alzhei měrovou chorob o u ,

V dalším aspektu se tento vynález vztahuje na způsob inhibice tvorby TNF u savce, který ji potřebuje, sterý zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné látky uvedenému s a vc i .

Nadměrná nebo neregulovaná tvorba TNF se zúčastnila

zprostředko vá η í	nebo	akt	i vace ř ady chorob,	z a h r n u j f c í c h
Γ' Θ V ΓΠ C;	t o i d η í <í r t	r i t i d u	, r	evmatoidní spondil	i t i d u,	o s t e o -
a r t r i	t i d u , a r t r	i t i d u	př i	dně a jiné stavy	a r t r i t	i dy, seps i,
s e p t i	c k ý š o k, e	n d o t o x	i c k	ý šok, grámnegativní sep	s i, syndrom
t 0 x í c	k é h o š o k u,	t í s ň o	vý	respirační s yndrom	u d o s	pě1ých,
rno z k o	vou rnalari	i , c h r	o n i	c k ý z á n ě t p 1 i c , s i	1 i k ó z u	, p 1 i c η í

sarkoidózu, nemoci resorpce kosti, jako je osteoporéza, reperfusní poranění, reakce odloučení štěpu, odmítaní alogení transplantace, horečka a bolesti svalů způsobené infekcí, jako jsou chřipka, kachexie způsobená infekcí nebo zhoubným nádorem, kachexie způsobená získaným syndromem selhání imunity (AIDS), AIDS, ARC, (komlex vztažený k AIDS), tvorba koloidu, tvorba jizev na tkání, Crohnova choroba, ulcerativní ? Γ;

kο 1 i t i da a pyres i s .

Sloučeniny	obecné ho	vzorce (I) jsou rovněž užitečné při
.1 é č e n í v i r o v ý c h	i n f e k c í ,	ve kterých jsou tyto viry citlivé n
z výš ený úč í n ek	způsobený	TNF nebo budou vyvolávat tvorbu TNF
in vivo. Viry,	u kterých	se předpokládá zde uvedené léčení
j sou ty, kter é	vyt vaře j í	TNF jako výsledek infekce nebo ty
viry, které jsou citlivé	k i n hi b i c i, jako při snížené

replikaci, přímo či nepřímo, pomocí TNF inhibujíčími sloučeninami obecného vzorce (I). Takové viry zahrnují, ale bez omezení, HIV-1, HIV-2 a HIV-3, Cytomegaloviras (CMV), chřipku, a děno virus, a Herpesovu skupinu vírů, jako jsou, a 1e bez omezení. Herpes Zoster a Herpes Simplex. V dalším aspektu se potom tento vynález vztahuje na způsob léčeni savce, přednostně člověka, který je postižen vír srn selhání imunity (HIV), který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) farmaceuticky přijatelné soli uvedenému

TNF inhibujíčího nebo její s a v c i ..

pr r₍,·

Rovn ě ž o d u k o v á n y pr a t h o g e n e z j e z j i š t ě n o , ž e j a k během rhinovirových i běžného nachlazení

IL-6, tak I L--8 jsou (HRV) infekcí a při a aktivaci astmatu pí V Či . j í spoje n é h o s infekcí HRV (Turner a kol., Clin. Infec. Dis, sv.26, str.840 (1998), Teren a kol,, Am. d. Respir. Crit. Car® Med. s v. 15 5, s t r. 136 2 (1997), 6runberg a kol., Am. J . Respir.

Crit. Care Med. 156, 609 (1997) a Zhu a kol., J. Clin. Invest. 97, 421 ( 1 996)). Rovněž bylo ukázáno in vitro, že infekce píjeních epitelových buněk HIV má za nás edek tvorbu

I L-6 a IL-8 (Subauste a kol., J.. Clin. Invest. 96, 549 (1995))), Epitělové buňky představují primární místo infekce HRV. Dalším předmětem přítomného vynálezu je tedy způsob léčení za účelem snížení zánětu spojeného s rhinevirovou infekcí, nikoliv nutně s přímým vlivem na vlastní virus.

• · ···· ·· ·· · · ··· ···· · a «···· ·« ^k · ·

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být rovněž použity ve spojení s veterinárním léčením jiných savců než je člověk, u kterých je třeba inhibovat produkci TNF. Choroby zprostředkovaně TNF při terapeutickém nebo profylakt ickém léčení zvířat, zahrnují stejné chorobné stavy jako jsou le zvláště virové infekce. Příklady takových ale bez omezení, infekce lentiviry, jako jsou uvedené výše, v i r ů z a h r n u j í v i r u s i n r © k c n i a n e m i e u k. o n i a r t r i t i d y u k o z , v i s n a v i r u s n e b o v i imunity u koč dobytka nebo rus rnaed ek (FIV) v i r u s se i n e b o retr o v i r y, j ako vi rus s©Ih ání virus selhání imunity u hovězího han í i mun i ty u psů.

S 1 o u č e n 1 o k a 1 n ě p ř i z půs o be n é ho TNF, jako js z á n ě t 1 i vé s t stavy oka za další sta vy i n y o b e c n © h o v z o r c e ( I) é č e η í n © b o p r o f y 1 a x i 1 nadměrnou tvorbou o u z á n ě t y k 1 o u b ú, mo ho u b ýt rovn©ž použit y okálního chorobného stavu cytokinů, jako při e kz©rn y, lup é n ka a

I L--1 nebo i né a vy pokožky, jako je spálení sluncem, zánět! ivé hrnující zánět spoj i vek, pyresidu, bolest a jiné s p o j e n é s e z á n ě t © m.

Rovněž bylo ukázáno, že sloučeniny obecného vzorce (I) inhibují tvorbu IL-8 ( i nter 1 euk i n~8 NAP). V dalším .aspektu se vynález také vztahuje na způsob inhibice tvorby IL-8 u savce, který to potřebuje, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli danému savci.

E x i ® t u j neregulováná nemoc i . Tyt o i n f i i t r a c í n

e mnoho chorobných stavů	, u k t e r	ýc h	nadmě rná	nebo
p r o d u k c	e IL	.....8 způsobuje	akt ivac	i a /	n e b o p ř í	č i n u
n e mo c i	j S 0 u	c h a r a k t e r i z	o v á n y h r	o ma d	no u
e u r o t r o f	i 1 ů.	a j s o u t o 1	u p é n k a ,	z a n e	t 1 i vé

a s t m a s r d © č n í ©dví nová reperfuzní onemocnění střev • · • · · · • ·

I · · · · * « fr « · · poranění, tísňový respirační syndrom u dospělých, trombóza a g1omeru1onefritida. Všechny tyto choroby jsou spojeny se zvýšenou tvorbou IL-8, který je zodpovědný za chemotaxi n e u t r o f i 1 ů do míst ;ánětu. Na rozdíl od ostatních zánět!ivých cytokinů (IL-1, TNF a IL.....6) má IL-8 jedinečnou vlastnost, že podporuje chemotaxi a aktivaci neutrofilů. Inhibice tvorby IL-8 tedy povede k přímému snížení infiltrace n e u t r o f i 1 ů.

Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou podávány v množství., které je dostatečné pro inhibici cytokinů,. zvláště IL-1,

IL-8 nebo TNF, při takové produkci, která je down regulována na normální hladiny nebo v některých případech na subnormální hladiny tak, aby se zlepšil stav nemoci nebo, aby zabránilo. Abnormální hladiny IL.....1, IL-8 nebo TNF se nemoci n a p ř í k 1 a d v kontextu přítomného vynálezu, představují (i) hladiny na

buň	k y n e n 3	v a z	a n é	ho (	n	i ko 1 i	v b u n	ěčně vázaného) IL.....1, IL-8	n e
TNF	, k t e r é	j 3	0 u	v y š š	í	n e b o	rovné 1 piko gramu na ml, (i i)
I L-	1 , IL.....8	n e	bo	TNF	n	aváza	né na	jako uko li buň k u, n e bo (i	i i )
p ř í	t o rnn o s t	IL	-1 ,	I L-	8	n e b o	p ř í t	omnost mRNA pro TNF nad
zák	1 a d n i m i	hl	ad i	n a m i		v b u ň	k a c h	nebo tkáních, ve kterých	j e
o r o	duko vá n	IL	.....1 ,	I L-	R	n e b o	TNF ..

Zjištění, loučeníny obecného vzorce (I) jsou

i nhi b;	i t o r;	/ cytokinů,	specielně	I L-1 ;	, IL-8 a TNF, ,j	d z a .	i oženo
na úč i	: n k u	s 1 o u č e n i n	o b ε c n é h o v:	zorcs	{ I) na t vor hu	I L-1 ,	. IL.....8
a TNF	př i	zkouškách	i n v i t r o ,	k t e r é	j s o u pop sá n y z	d e .

H h i O .

Jak je zde použito, vztahuje se výraz IL-1 (IL-8 nebo TNF) na:

a ) s n í ž e n í i n v i vo n a dmě r n ýc h h 1 a d i n c y t o k i n u ( I L- 1 ,

IL-8 nebo TNF) u člověka na normální nebo subnormální hladiny • · • · • · inhibici in vivo uvolňování cytokinů všemi buňkami, zahrnujíc v to, ale bez omezení, monocyty a makrofágy,

	b) d o trn r s g u 1 a c i n a	ú r o ve ň	genomu, nadměrných in	vi vo
fa 1 a d	i n c y t o k ί n u ( 1 L.....1 , I L--	8 nebo	TNF )	u člověka na nor	má	lni
n e b o	subnormální hladiny.
	c) down regulaci, inhibici	př í mé	s y n t é	z y c y t o k i n u	( IL
I L.....8	nebo TNF) jako postr	a n s 1 a č η í f á z	e n e b o
	d) down regulaci na	úr o ve ň	t r a n s	láce ,	nadměrných	i	n v
h 1 a d	in cytokinů ( I L--1 , I L·-	8 n s fa o	TNF)	u č 1 o v	e ka na nor	má	1 η í
n e b o	s u b n o r nri á 1 η í h 1 a d i n v .
	J ak j e zde p o u ž ito,	v z t a h u	j e se	výraz	nemoc neb	0
c ho r	obný stav způsobený TNF na	j 6 k b k	o 1 i a	všechny st	a v	y
c ho r	ob, ve kterých se upl	a t ň u j e	ú 1 o ha	TNF b	uďto pro t	V 0	r bu
TNF	samotné nebo tím, že	TNF zp	ů s o b u j	s uvol	ň o v á η í d a 1	ši	c h

mono kinu, jako jsou, ale bez omezení

I L11.,--8 nebo I'L-8

Chorobný stav, ve kterém je hlavní složkou například IL.-1

a jehož	P	i·· o d u	k c e n e b o	puso b n o s t	j e a k	tivována nebo
s e k r e t o v c fa o r o b n ý		n a j stav	a k o o d e z	v3 na TNF,	b u d e	t edy po vs ž o ván	j a k o
Jak		je použito z	de , výraz	c y t. o fc	in se vztahuje	n a
j £5 k ý k o 1 i		sekr	etovaný	po 1ypeptid	, k t e r	ý ovlivňuje funkce buněk
a j s rno 1	e	k u 1 o	u, Rte r á	rn z m í r ň u j e	i n t e r	a k c e m e z i b u ň k a	m i
v imunit	n	I , z	anět 1 i vé	nebo herna	t o p o i e	ti cké (krvet vor	né)
ode z vě.	C	ytok	i n z a h r n u j e , a 1 e b e z o m e	z e η í , m o n o k i n y
a 1ymfo k	i	n y	bez o h1e	d u n a t o ,	k t e r é	buňky js vytvař	s j í .
U v á d í s e		n a p ř	í k 1 a o , z	e rnonokin	j e p r o	dukován a setre	t o v á n
mono nuk 1	e	á r η í	b u ň k o u ,	j a k o j e m	ia kr o f á	g a/nebo ntonocy	t .
.Mo n o k i ny		j s 0 u	však pr	o dukovány	ro vn ě ž	mnoha dalšími	buňkami,
j a k o j s o u	p ř i	P 0 Z O Γ1 1 ‘Z	a b i j s č i , f	í brobl	a s t y, b a z o f i 1 y,
n e u t r o f i	1	y, e	n d o t e 1 o v	é buňky, mozkové	astrocyty, buň	k y

;tromatu kostní dřeně, epidermální keratinocyty, • · • · · · • · « · a B-lymf ocyty. O lymfokinech se obecně uvádí, že jsou produkovány lymfocyty. Příklady cytokinu zahrnují, ale bez o rne z ε n i , i nt e r 1 e uk i n 1 ( I L~ 1 ) , i n t © r 1 e uk i η -6 ( I L---6 ) , inter1eukin~8 (IL-8), faktor-α tumorové nekrozy (TNF-a) a faktor β tumorové nekrozy (TNF-C).

jak je	ps 0 u ž í t 0	zde, výraz	interference cytokinu nebo
ρ o t 1 a č u j i c	í množstv	i cytokinu	se vztahuje na sloučeninu
obecného vz	o r c e ( I ) ,	která z pus	ob i pokles in vivo hladin
c y t o k i n u n a	n o r m á 1 n í	n e b o s u b n o	rmá lni hladiny, když je
ρ o d á v á n a p a	c i s n t o v i	p r o p r o f y 1 či	xi nebo léčení chorobného
s t a v u , k t © r ý j e a k t i	v o v á η n e b o	způsoben nadměrnou sek
neregulovanou produk	cí cytokinu	•
Jak je	po už i to	z d e , c y t o k i	n uvedený ve frázi inhibice
c y t o k i n u ρ r	o p 0 užit í	p ř i 1 é č e n i	člověka nakaženého HIV je
cytokin, kt	erý s e z ůčástní (a}	iniciace a/nebo udržování
aktivity T~	buněk a/n	e b o e x ρ r e s e	a/nebo r e p1 ikac s ΗIV g enu
a / n e b o ( b)	jaké ho kol	i v cytokinem zprostředkovaného a s nemo
spojeného r	i r o b i é m u ,	jako je kac	hexie nebo degenerace svalu.

D	r o t o	že TNF-	-β (rovněž známý	j a k 0	1 yrnf o t o x i	n) má bl	í 7 k 0 U
s trn k t.	ur á 1	ní hornc	dog i i s TNF-a (	znám r	ovněž jak	o k a c h e c	t. i n)
a p r o t	02 8	každý 2	: nich vyvolává	p o d o b n	é b i o 1 o g i	c ké o de z	v y
a váže	s e	n a s t e ;	í n s b u n ě č n é r e c e	p t o r y,	j s o u j a k	TNF-a,	tak
TNF.....β	i n h i	b o v á n y	s i o u č e n i n a rn i p o	dle ρ ř	í t o m n é h o	vyn á1ezu

a jsou zde společně nazývány TNF, pokud to není specificky vyz načeno jinak.

Nový člen rodiny MAP-kinaz, jinak nazývaný CSBP, p38 n e b o R K b y 1 n e d á v n o i d e n t i f i k o v á η n e z á v i s 1 e n ě k o 1 i R a laboratořemi /viz Lee a kol,. Nátuře, 3 0.0n( 7 2 j , 739 až 746 (1994)/. Aktivace tohoto nového proteinu kinázy pomocí • · · dvojité fosforylace byla pozorevána v různých buněčných systémech pří stimulací širokým spektrem stimulů, jako jsou řyz i ká 1 né-chtíini efeý stres a léčení pomocí 1 ipopolysacharidn nebo prozánětlivé cytokíny, jako jsou interleukin 1 a faktor tumorové nekrozy. Udává se, že inhibitory biosyntézy cytokinu, podle přítomného vynálezu sloučeniny obecného vzorce ( I ) , jsou mocnými a selektivními inhibitory aktivity kinszy CSBP/p38/RK. Tyto inhibitory napomáhají při zaměření s i g ná1ní c es ty při záně t1 ivých reakcích. Zvláště k dyž napoprvé konečný signál transdnkce může být. způsoben produkcí cytokinu v makrofázích účinkem 1 ipopo1ysacharidu. Kromě těchto již jmenovaných chorob jsou rovněž zahrnuty léčení mrtvice, neurotraomatu, srdečního a ledvinového reperfosni ho poranění, trombózy, glomernlonefritidy, cukrovky

3 D <3	n k r e	a t i c k ýc h	β b u n ě k,	Γ 0 2,	t. r o u š e n é s k	1 e r ó z y, d e g e n e r a c e
s v a i	ů, e	kzému, 1	u p é n k y, s	p <31 e	nin způsobených slunečním
záře	n í rn	a zánětu	s poji ve k	-
	Cyt	o k i n o vé	inhibitor	y b y .1 y n á s 1 e d n ě	testovány na
p r o t	i z án ě 11 i vo u	č i η n o s t n	a řa	dě žívočíšn	ých modelů.. Byly
vybr	á ny	mo dělo vé	s yst é my,	U Ái\ v O·	r é b y 1 y k i	n h i b i t o r ům
cykl	o o xy	g e n á z y r	e1at i vně	necit!i v é, aby	byly odhaleny
j e d i	n ě č n	é a k t i v i	t y 1 á t e k	p o 11	a č u j í c í c h c	yt o k i n. Inhibitory
v y k a	z o va	ly významnou akt i	vitu	v mnoha ta	ko výc h studí í c h i n
v i vo	. Ne	jpozoruhodnější j	s 0 u	jejich aktivity v modelu
kola	g e n ©	m vyvo1 a	n © a r t h r i	t i dy	a při i n h i	biči tvorby TNF
v modelu	e n d o t o x	:i nového š	o k u .	V ρ o z d ě j š í	s t ud i i korelu j e
s n i ž	e n í	hladiny	plaz rna t u	TNF	s p ř e žití rn	a ochranou před

úmrtností způsobenou endotoxinovým šokem. Velmi důležitá je

r o v n ě ž ú č :	i η n o s t s 1 o u č e n i	n	p ř i	i n h i b i c i	kost ní resor	pc ε
v tkáňové	ku i t uře krys í c	h	f e t	a 1n í c h dl	o uhýc h k o s tí ,	G r i s w o 1 d
a kol., Ai	* t h r i t i s R h e u m.		'3 ·)	1406 až	14 12 ( 1334 ) ,	Badger
a k o '1 . , C	irc. Shock 27.	5 '	1 3Ž	61 (1389	), Votta a Ro	1 . . i n

• · • · · · v i t r o Bone 1.5 , 5 3 Aced. Sc i , , 636 , až 538 (1334 ),. Lee 149 až 179 (1993).

\n n

N.Y

Pro použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli pří terapii, bude tato normálně formulována do farmaceutické kompozice v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Tento vynález se tedy rovněž vztahuje ns farmaceutickou kompozici obsahující účinné netoxické množství sloučeniny obecného vzorce (I) a jejího f a r rna c e u t i c k y p ř i j a t e 1 n é ho n o s i č e n e bo ř e d i d 1 a .

Sloučeniny obecného vzorce (I), jejich farmaceuticky přijatelné soli a v to zahrnuté farmaceutické kompozice mohou být bez obtíží podávány jakýmikoliv cestami běžně používanými

p r o p o	t.Í Či	vání lé	č i v	, např í k	1 a	d o r á 1 n ě	, 1 o k á 1 n e ,	p arent e r á1n ě
n e b o i	n h	a i a c i .	S1 o učeni n y	o b e c n é h o v	z o r c e ( I )	mohou být
podává	n y	v b ě ž n	ýc h	d a vk 0 v3	C Ϊ	c h forma	c h připrav	ených kombi nac
s i o u Č e	n i	n y o b e c	n é h	o vzorce		I) se st	andardηí mi
f a r rn a c	e tj	t i ckýrni	n o	sici pod	1 &	bě ž n ýc h	p o s t u p ů.	S1 o u č e n i n y
o b e c n é	h o	v z o r c e	( i	) mohou	bý	t rovněž	p o d a v a n y	v o b v y k 1 ý c h
dávfcac	h	v kombi	n a c	i se zná	mou, dr uho	u terapeuticky aktivní

s 1 o u č e n i n o u	, T	yt o	p o s t u p y	mohou zah	r n o v	at	m í c h á n i , g r a n u	1 ac
a 1 i s o v á η í	n e b	o r	o z p o u š t ě	ni pří s adz	í ··:, V . 1 Ο Λ-	0	vhts dný po s t up p	r o
p o ž a d o v a n o u	p ř	í pr	avu. Bud	e o c e n ě π o ,	ž e	f 0	rma a charakter
farmaceuti c	ky	p ř i	j a t e 1 n é h	o nosiče n	e bo	ř e	d i d 1 a j s o u
p ř e d e p s á n y	m n o	žst	v í rn a k t i	vní přímea	i , a	e	k t e r o u rn á b ý t
fcomb i novéna	, c	e s t	o u po d á vá η í 1 é k u a	dal	š í	mi dobře známými
proměnným.i	v cd í	i č 1	námi. No	sič(e) mus	í být	při j a t e 1 ný v	tom
s mys 1u, ž e	j 3	& 0	státními	př í mě sem i	p ř í	pr	s vk u ko mpati bi 1	η í

není zhoubný k vlastnímu příjemci

Používaným farmaceutickým nosičem může být například buďto pevná látka nebo kapalina. Příkladné pevné nosiče jsou • · • · ···· · · • 9 · · ····· ·· · ·· · • · ···· · · · · · ·· ···· ··· ·· ··· · · ···· ·· ···

laktóza, b	í 1 a h 1 i n k a ,	, a a c h a	r o	aa, mastek.	ž e 1 a t. i n a ,	a g a r ,
p e k t i n, a r	absfcá guma.,	, s t e a r	3 t	horečnát ý,	kyše 1 i na	s tearo vá
a podobně.	P ř í k 1 a d n é	k a p a 1 n	é	nosič e j s o u	sirup, o 1	e .1
z podzemní	c e o 1 e j n é ,	o 1 i v o v	ý	olej, voda <	3 p o d o b n é	P o d o b n ě

mohou nosiče·· nebo ředidla zahrnovat látky se zpožďovacím

ú č i n k e m, k t e r é jsou monostear nebo s voskem.	jsou odborníkovi v oboru dobře známé, jako
á t glycer	i n u n e b o d i s t e a r á t	g 1 yc e r i n u , s a mo t n é
M ů že být	p o u ž i t 0 v	elké množství farmaceutických forem.
P o u ž i j e.....li se	pevný nos	i č , muž e být př í pr-	avek tabletován.
u rn í s t ě n d o t v r	d é ž e 1 a t i	ii o v é k a p s 1 e v p r á š	ku nebo ve formě
pelet nebo ve	formě r o z	p u s t n ý c h p a s t i 1 e k	nebo zdravotního
b o n b o n u . Μ n o ž s	t v í p e v n é	h o n o s i č e s e b u d e	široce mě nit, ale
p ř e d n o s t n ě b u d	e o d p ř i b	í i z ně 2 5 rng do př i	b1 i žně 1 g- Když se
použije k a p a 1n	ý nosič.	bude přípravek ve	formě sirupu.
emu 1 z e, kaps 1 e	z měkké	z e 1 at i n y, steří 1ní	injektovatelné
k a p a 1 i n y, j a k o	je ampul	e nebo bezvodá kap	a 1 n á s u 5 p © n z e .
S1 o u cení n y obec n é h	o vzorce (I) mohou	být podávány
1 o k á i n ě , t o j e	s t n e s y s t	emickým podáváním.	T o z a h r n u j e p o u ž i t
s 1 o u č e η i n y o b e	cného vzo	rce (I) vnějším způsobem na pokožku
n e b o d o b u k á 1 n	i d u t i n y	a nakapání takové	s 1 o u č e n i n y d o u c h a ,
o k a a n o s u , t a	kovým způ	:s o bem, že sloučeni	na nevstupuje
významně do kr	evního ob	> ě hu. Na ro zdíl od	tohoto způsobu se
s y s t e rn i c k é p o d	ávání vzt	a h u j e n a o r á I η í , n	i t r o ž i 1 n í ,

intraperitoneální a nitrosvalové podávání.

Vhodné formulace pro lokální podávání zahrnují kapalné

a po 1	o k a p 3 1	n é	p ř í p r a v k y '	vh od n é pro pr o n i	fc á n i d o m í s t a	z á n ě t u
skrz e	p o k o ž	k u ,	jako j	sou	tekuté masti, p	letové vody.	k r é rny,
ma s t i	n e b o	pas	i y a k a	P k y	vhodné pro podá	vání do oka,	u c h 3
n e b o	n o s u	Akt	ivní př	í mě	s muže obsahovat	, pro lokální

• · · · • · podávání, od 0,00 1 do 10 % hmotnostních například od 1 % do 2 % hmotnostních přípravku. Může však obsahovat až 10 % hmotnostních, ale výhodně bude obsahovat méně než 5 % hmotnostních, výhodněji od 0,1 % do 1 % hmotnostního pří pravku,

Pleťové vody podle přítomného vynálezu zahrnují takové vzorky, které jsou vhodné pro aplikaci na pokožku nebo do oka. Oční vody mohou obsahovat sterilní vodný roztok, případně obsahující baktericidní látku a mohou být připraveny způsoby podobnými způsobům uvedeným pro přípravu kapek. Pleťové vody nebo tekuté masti pro aplikaci na pokožku mohou rovněž obsahovat látku pro urychlení vysychání a ochlazení p o k o ž k y , je glycei o 1 e j .

a ko je a 1 koho 1 nebo aceton a/nebo z v 1hč o vač, j ako in nebo olej, jako je ricinový olej nebo arašídový

Krémy, masti nebo pasty podle přítomného vynálezu jsou polotuhé formulace aktivní příměsi pro vnější použití. Mohou být připraveny míšením aktivní příměsi do jemně rozdrcené nebo práškoví té formy, buďto samostatně nebo v roztoku nebo v suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině, s pomocí vhodného zařízení s mastnou nebo nemastnou základní složkou. Základní složka může obsahovat uhlovodík, jako tvrdý, měkký nebo kapalný parafin, glycerín, včelí vosk, kovové mýdlo, sil z, přírodní olej, jako mandlový, kukuřičný, arašídový, ricinový nebo olivový, tuk z vlny nebo jeho deriváty nebo mastnou kyselinu, jako je kyselina stearová nebo kyselina olejová spolu s alkoholem, jako je propyleng1yko1 nebo makrogel. Přípravek může zahrnovat jakoukoliv povrchově aktivní látku, .jako je aniontové, kationtová nebo neionogenní povrchově aktivní látka, jako je ester ©orbitu nebo jeho po 1yoxyethylenový derivát. Rovněž mohou být zahrnuty • · · · • · • · • · · · · I suspendující látky, jako je přírodní guma, deriváty celulózy nebo anorganické látky, jako křemíkatý písek a jiné příměsi, j a k o je 1 a η o 1 i n ..

Kapky podle přítomného vynálezu mohou obsahovat sterilní vodné nebo olejovité roztoky nebo suspenze a mohou být připraveny rozpuštěním aktivní přísady ve vhodném vodném r o z toku baktericidního a/ nebo fungicidního činidla a / n e b o jakékoliv další vhodné ochranné látky a přednostně obsahují povrchově aktivní látku. Výsledný roztok může být potom vyčeřen filtrací, přemístěn do vhodného zásobníku, který je potom těsně uzavřen a sterilizován v autoklávu nebo ponechán pul hodiny při teplotě 98 až 100 °C. Roztok může být také sterilizován filtrací a přemístěn pomocí aseptické techniky d o z á s obn íku. Přík1 a d y ba k t e r i c í dníc h a f u n g ici d nich či n i d e1 , která jsou vhodná pro začleněni do kapek, jsou fenylmerkuří.....

nitrát nebo -acetát (0,002%), benza1 konium-chlorid (0,01%) a chlorhexidinacetát (0,01*),. Vhodná rozpouštědla pro přípravu olejového roztoku zahrnují glycerin, zředěný alkohol a propyleng1yko1.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány p a r e n t e r á 1 n ě , t o ,i e s t i n t r a v e n o s n ě , n i t r o s v a 1 o v ě , p o d k o žně , in tran a s á1n ě, i ntr a r e k t á1n ě, i n t r a v a g iná1ně nebo i nt ra peritoneálně. Obecně se upřednostňují podkožní a nitro.....

s va 1 o vé f o r my pare π t. e r á 1 n í ho p o dá vá n í . Vho d né d á vk o vací f o r my takového podávání mohou být připraveny obvyklými technikami. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být rovněž podávány inhalací jest podáváním intranasální a orální inhalací.

Vhodné dávkovači formy pro takové podávání, jako je aerosolová formulace nebo odměřovací dávkovači inhalátor, mohou být připraveny běžnými technikami.

• · » »

P r o	všechny použité	a zd e popsán é	z p ůs o b v	pro s	1 o u é e η i n y
o b e c n é h o	vzorce (I) bude	denní orální	dávkovač í	řeži	rn
přednost n ě o d př i b1 i žně	0,1 do asi 80	mg/kg cel	ko vé	tělesn é
hrnotnost i	, přednos t n ě od	přibližně 0,2	do 30 mg/kg.	s větší
pře d no s t í	od přibližně 0	,5 mg do 15 rng	.. D e η η í p are n t	e r á 1 η í
dávkovači	režim bude pří	bi i žně 0,1 až	do přibli	žně 80 mg/kg
celkové t	elesné hmotnost	i, před n o stně	od přibli	žně 0	,2 do

přibližně 30 rng/kg a s větší předností od přibližně 0,5 mg do 15 mg/kg.. Denní lokální dávkovači režim bude přednostně od 0,1 mg do 150 mg, při podávání jednou až čtyřikrát, přednostně dvakrát nebo třikrát denně. Denní inhalační dávkovači režim bude přednostně od přibližně 0,01 mg/kg cl o přibližně 1 mg/kg na den. Odborník v oboru rovněž pozná, že optimální množství a časové rozpětí mezi jednotlivými dávkami sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli bude určeno přirozenými vlastnostmi a .rozsahem léčeného stavu, formou, cestou a místem podávaní a jednotlivým pacientem, který má být léčen a takové optimum může být určeno běžnými technikami. Odborník v oboru rovněž ocení, že optimální průběh léčení, například počet dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, podávané za den po stanovený počet dní, může být zjištěn odborníkem v oboru použitím běžných určujících testů v průběhu léčby.

Biolog i ck é př ík1 ady

LPS-indukovaná tvorba TNFa na myších a krysách

Pro vyhodnocení in vivo inhibice LPS-indukované tvorby TNFa na hlodavcích jak na myších, tak krysách, byl vstříknut LPS.

> Ο • ··· • · · • ···

Metoda používající myši

Samčí Balb/c myši od Charles River Laboratories se předem vystaví (po dobu 30 minut) působení sloučeniny nebo nosiče.

Po 30 minutách působení se myším podá intraperitoneálně LPS (1 ipopoIysacharid z Esheria coli Serotyp 055-85, Sigma Cheroicei Co., St.Louis, Mo) , 25 pg/myš, v 25 μΐ fosfátem pufrovaného fyziologického roztoku (pH 7,0). Dvě hodiny později se myši usmrtí inhalací oxidu uhličitého a vzorky krve se seberou vykrvácením do heparinizovaných sběrných zkumavek a uschovají v ledu. Vzorky krve se odstředí @ plasma sebere a uschová při teplotě -20 <>C dokud není provedena zkouška na TNFa pomocí metody ELISA.

Metoda používající krysy

Samčí krysy kmene Lewis od Charles River Laboratories se několikrát předem vystaví působení sloučeniny nebo nosiče. Po

p ř e d e m s t a n o	v e	né době působení se krysám	i n t r a p e r	i t o n e á	1 ně
podá LPS (li	popo1ysacharid z Es her i.a coli	0 5 5-8 5 ,	S i g m a
Chemical Co.	í	St . Louis, Mo), 3,0 mg/kg.	Krysy se	asmr t	í
inhalací o x i	d u	uhličitého a celá heparini	z ováná k	r e v o d	každé
krysy se seb	θ r	e pomocí srdeční punkce 30	minut p o	vs t ř í	k n u t í
LPS. Vzorky	k r	ve se odstředí a plasma sebere pro	a n a 1 yz	u
hladin TNE o:	po	mocí metody ELISA.
Metoda ELISA

Η1 a d i n y T N Aa. s e měř í p o u ž i t í ni s a n d ví i c h e ELIS A , j a k pop i s ui e O 1 i ve ra a ko 1 . , C i r c. Shock, 3 7, 3 0 1 až 3 0 6 (19 9 2), jehož popis je zde ve své celistvosti zahrnut ve formě odkazu, za použití křečci ho monoklonálního antisera pro myší « · ···· • · · · · »

TNFa (Genzym, Boston MA) jako záchytné protilátky a pol yklonální ho králičího antisera pro myší TNFa (btnzyme), jako druhé protilátky. Pro detekci se přidá kozí protikráliči protilátka konjugovaná s peroxidázou, (Pirce, Rockford, IL), poté substrát pro peroxidázu (1 mg/mí ortofenylendiaminu s 1 % peroxidu močoviny). Hladiny TNFa ve vzorcích plazmy z každého zvířete se vypočítají pomocí standardní křivky vytvořené pomocí rekombinantního rnvšího TNFa (Senzyme).

Stanovení specifických vazebných proteinů pro cytokiny

Byla vyvinuta rádiokompetitivní vazební zkouška za účelem získání vysoce reprodnkovatelných zkoušek pro prvotní screeníng pro studie strukturní aktivity. Tato zkouška poskytuje mnoho výhod proti běžné oblasti biologických zkoušek, které používají jako zdroj cytokinů čerstvě izolované lidské monocyty a pro jejich kvantitativní stanovení zkoušky ELISA. Kromě toho, že se jedná o zkoušku mnohem snadnější, bylo vazebnými zkouškami potvrzeno, že v širokém rozsahu vysoce korelují s výsledky biologických zkoušek. Byly vyvinuty specifické a reprodukavate1 né vazebné testy inhibitoru cytokinů za použití rozpustné cystoso1 ické frakce z THP.1 buněk a pomocí radioaktivně značené sloučeniny, patentová přihláška USSN 08/123175, původce Lee

a kol .	, p o dána v zář	i 1 9 3 3	, USSN, Lee a kol
p o dán o	1 6 .	z á ř í 19 9 4	q Ls θ	a kol.. Nátuře 3
7 4 6 ( p	r o s i	n e c 19 9 4 ),	j ε j i c	hž popi s y j so u zd
cel i s t	vo s t	i f o r mo u 1	i terár n í h o odkazu, po pi
rne t o d u	pro	s c r e e n i n g	léčiv	p r o identifikaci
p ůs o b í	č) V	a z í s e n a	c y t o k i	n o v ý s p e c i f i c k ý v
(zde d	á I e	CSBP). Pro	zde jš	í účely muže však
p r o t e i	n v	i s o 1 o v a n é	f o r mě	v r o z t o k u η e b o v
f o r mě	n e b o	může být	c< e n e t i	cky vyroben tak.

• · ♦ • ♦ · · · e · · • · · a e · · · • » · « · · · • i ♦ • · · « · · • · ·» · · na povrchu rekombinačních hostitelských buněk tak, jako v systému fage nebo jako fúzované proteiny. Jinak mohou být celé buňky nebo cytosolické frakce obsahující CSBP použity ve screenovacím pracovním postupu. Bez ohledu na formu vazebného proteinu je zjištěno velké množství sloučenin, které jsou s vazebným proteinem v kontaktu za podmínek dostatečných k tomu, aby vytvořily komplex slončenina/vazebný protein a sloučeninu schopnou tváření, zvyšování nebo interference s tě m i to ko m pIex y.

Zkoušky CSBP kinázy

Tato zkouška měří CSBP-kata1yzovaný přenos ³²P z /a-³²P/ATP do threoni nového zbytku v receptoru epidermální ho růstového faktoru (E6FR)-odvozený peptid (T66S) s následující sekvenci: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (zbytky 661 až 681), viz Gallagher a kol., Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyrídinyl Imidazoles: Inhíbition of CSBP Kinase, BioOrganic. and Medical Chemistry 5 , 4 9 a ž 6 4 ( 19 9 7 ) )

Reakce se provedou v destičce s kulatým dnem s 96 jamkami (od Corning) v objemu 30 μί. Reakční směsi obsahují (v konečné koncentrací): 25 rnM Hepes, pH 7,5, 8 mM chloridu hořečnatého, 0,17 mM ATP (Km/ATP/ p38 (víz Lee a kol, Nátuře .300........n.72, 639 až 746 (prosinec 1994 )), 92,5 kBq /gamma-³² P/ATP , 0, 2 rnM or tho vanad i čnanu sodného, 1 mM DTT, 0,1 Ž1 BSA, 10 % glycerinu, 0,67 mM T669 peptidu a 2 až 4 nM kvasnicemi exprimovaného, aktivovaného a vyčištěného p38. Reakce se iniciují přídavkem /gamma-³²P/Mg/ATP a inkubují po dobu 25 minut při 37 ⁰C. Před přídavkem ³²P~ATP se inhibitory (rozpuštěné v DMSO) inkubují s reakční směsí v ledu po dobu 3 0 rn i n u tK o n e č n á k o n c e n t r a c e D M S 0 j e 0 , 1 6 %. R e a k c e s e • · · · ·» · ukončí přidáním 10 μ) 0,3 Μ kyseliny fosforečné a fosfory lo váný peptid se z reakční směsí izoluje zachycením na p81 fosfocelulosových filtrech.. Filtry se pro my jí 75 mM kyselinou fosforečnou a zachycený ³²P se měří za použití β čítače. Za těchto podmínek je specifická aktivita p38 400 až 450 pmoí/pmol enzymu a aktivita je lineární až do 2 hodin inkubace.. Hodnoty aktivity kinázy se získají po odečtení hodnot získaných za nepřítomností substrátu, které jsou 10 až 15 % z celkových hodnot.

Representativní konečné sloučeniny obecného vzorce (I), příklady 1 až 4, ukázaly v tomto vazebném testu pozitivní inhibiční aktivitu IC50 menší než 50μΜ.

Všechny publikace,,, zahrnující, ale bez omezení na patenty a patentové přihlášky, které jsou zde v popisu citovány, jsou zde zahrnuty formou literárního odkazu a byly, stejně jako každá individuální publikace, charakteristickým způsobem a jednotlivě označeny, aby zde byly, jako zcela vyl ožene, zahrnuty formou literárního odkazu.

Výše uvedený popis plně odkrývá tento vynález a zahrnuje jeho upřednostněna ztělesnění. Modifikace a zlepšení

z t ě	1 e	s n ě η í , k t e	r á j s o u z d e	c h a r a k t e	r .i s t i c	kým způsobem
p o p	C·	n a , j s o u u	vedena v ro	z s a h u n á s	1 e d u j í	cích nároků. Lz e
v ě ř	i t	, ž e o d b o r	n í k v o b o r u	může pou	ž í t ρ ř	edchozí popis ve
s vé	m	n e j š i r Š í m	r o z s a h u b e z	další ho	p r o p r a	co vá ní . Zde uvedené
P ř í	k 1	a d y j s o u v	ypr a cován y	p o u z e j a k	o i 1 us	t r a t i v n í a v ž á d n é m
p ř í p a	d ě n e j s o u	omezením př	sdmětu př	e d 1 o ž e	n é h o v y n á 1 e z u .
Ztě	1 e	snění vyna	lezu, ve kt	e r é m j e n	á r o k o v	čí no výlučné
v i a	s t	n i c t v í n e b	o výhradní	právo jsou náro	kovány dále.

• · · ·

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1 Sloučenina obecného vzorce ( I ) ve kterém

   X j e kys 1 í k uhl í k síra nebo dusík

   X-Ri

   V je CH nebo dusík,

   j e v o d í k _f alkyl ová skupina s 1 až 6 a t o rn y u h 1 í k u , a r y 1 , a r alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alk y 1 o vé č á s t i , he t s r o c y k 1 i c k ý zbytek, heterocykloa 1 kyl s 1 a ž 6 a t o my u h í í k u v a i k y 1 o vé části, heteroaryl n e b o h e t e r o a r y a 1 k y 1 os 1 až 6 a t o m y uhlíku v a 1 kýlové čá s t i , ve kterém k _;R( ik kj ž d á z t ě c ht o častí rnůže být pří pa dně s ubs t i t uová na,

   j je vod ík, XRj , pří p a d n ě substituovaná alkylová skup i na s 1 až 4 a t o ni y u h 1 í k u, ha 1 o gen, hy dr o xysku p i na, případ ně s u b s t i t u 0 v a ná alkoxyskupina s 1 až 4 atomy u h 1 í k u , p ř í p a d n ě s u b s t i t u o v a n á a 1 k y 11 h i o s k u p i n a s 1 až 4 atomy uhlík u, př ípádně substituovaný aikyl- s u 1 f í n yi s 1 až 4 a t o my u h 1 í k u, C Hz OR.j z , a rn i n o - s k u p i n a, mono- a d i a 1 ky 1 e m s u b s t i t u o v a n á a m i n o s k u p i n a s 1 až 6 atom?/ uhl í ku v a 1 kýlové částí, N(Rio)C(O)Ri b N( Rb o ) S ( 02 ) Rd , n e b o N-h eterocyklický kruh, jehož kr uh

   Z l Zj • · • · · · • · ···· · « h » ·· · · · · ·· • · · » e · · «·« · · · · má od 5 do 7 členů a případně obsahuje peří dávný heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo NRis,

   Rb je vodík, alkylová skupí na s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl skupí na se 3 až 7 atomy uhlíku, aryl, aralkylskupina s 'i až 4 atomy uhlíku v a i kýlové části, heteroaryl, heteroary1 a 1ky1 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

   Rd .je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl -

   s k u p i n a s e 3 až 7 atomy uhlí k u, a r y 1 , aralkyl s 1 až 4 atomy u h .1 í k u v a 1 k ,v 1 o v é č á s t i , het e r o a r y 1 , he t er o ·· a r y í a 1 k y 1 s 1 až 4 atomy uh! í ku V 3 1 kýlové čá s t i , h e t e r o c yk 1 y 1 nebo heterocykl V 1 a 1 k y 1 s 1 a ž 4 a t o rn y u h 1 í k u V 3 1 kylové část i, j Θ Γι Θ Z cí v i s 1 ε př í pa dn© substi tuovana a 1 k y 1 o vá skupí n a s 1 až 4 31 omy uhlíku, a ve k t e r é m dvě R'2 čá ^c> ť i mi o h o u d 0 i 1 Γ 0 mady tvořit cyklo a 1 k. y 1 se 3 až 7 a t o rn y u h 1 n e b o c y k 1 oa 1 k e n y 1 o v ý k r u h s 5 až 7 a torny uhlí k u , k t e r

   může být případně substituován,

   Y je alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklický zbytek, C(Z)OH, nebo N( Ri o ) C ( Z) Rs ,

   j e a 1 kyl ová skupina s 1 až 8 a torny tíhl í k u, aryl, ar alkyl s 1 až 6 a t o my u h 1 í k u v a 1 k ylové č á S t i , h e t e r o c y k 1 i cký z by ί- e k. h e t e r o c :yklylalkyl s i cl Z 8 a t o rn y u h 1 í k u v ο 1 k y ' 1 o vé č á s t i , . heteroaryl nebo he t ε r o a r y 1 alkyl s 1 6 Z s '1 až 6 a t o my u h 1 í k u v a i k ylové č sst i , ve k t e r é k a ždá z tě c h t 0 Č á S t í může být pří p a d n ě s ubs t i t u 0 V S Π 8

   • 4

   Ar je arylový nebo heteroarylový kruh, který může být

   případně substituován. Ri. o ,1 e vodík nebo alkylová s k u p i n a s 1 až 4 atomy uhlí ku. Ri 2 j e vodík, C(Z)Ri3 nebo pří p a d ně subst i tuovaná alkylová s k upina s 1 až 4 a torny u h 1 í k u, případně s u bst i : tuovaný

   aryl, případně substituovaný aralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo SÍOjsRps,

   Z j e k y s I í k n e b o s i r a ,

   Ri3 je vodík, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklyl.

   e t e r o cyk1y1 alkyl s 1 < s ž 1 0 a t o my u h 1 í k u v alkylové á s t i , a r y 1 , a r a 1 k y 1 s 1 až 10 atomy uhl í k u v a 1 k y 1 o v é á s t i , h e t e r o a r y 1 n e b o h eteroaryíalkyl s 1 až 10 t o my u h 1 i k n í v aíkyíovi; j časti, ve které všechny z

   těchto částí mohou být případně substituovány,

   Ris je vodík, kyanoskupina, alkylová skupí na s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 .až 7 atomy uhlíku nebo a r V 1 ,

   R.2 s j e a 1kyi o vá s k u p i n a s 1 a ž 10 atomy u h 1 í k u , c y k 1 o a 1 k y 1 s e 3 až 7 a t omy uhlíku. het erocyk1y1 , a ryl, a r a 1 k y 1 , het e r o c y k 1 y 1 , heterocykl v i a ikyl s 1 až 10 atomy uhl í k u v a 1 k y í o v é č á s t i , he t e r o a r y 1 η ε b o h e t e r o a r y 1 a 1 í;

   nebo jejích farmaceuticky přijatelná sůl.

   S 1 o uč en i na po d 1 e ná r o ku 1 , ve kt er é X j e kys i í k .

   Sloučenin a p o d1e naro k u 1 , v e k t e r é X j e dusí k .

   • · · * · · · • 4 4 4 4 · · · • · 4 » 4 · 4 « · 4 4 · · «4 4 4 4 4 4 4444

   4. S i 0 u čeη i n a podle n ároku l S , ve které X j s uhl í k. 5 . S 1 0 u č © n i n a podle n á r 0 k u '1 , ve k t e r é X-Rl. j e vo d í k , 6 , S10 uč en i na p0 dle nár0ku 2, ve í í t e r é Ϊ I 1 j 8 a 1 k y10vá skupina

   V 1 3 a 1 k ž 6 atomy uhl ylové část i . j k u, a r y 1 n e b 0 a r a 1 R y 1 s 1 až 6 31.0rny u h í í k u 7 .. S1 0 u č e n i n a p 0 d 1 © né r 0 k u 3 , ve k t e r é Ri j © v 0 d í k , a 1 k y 1 0 Vá fc u p i n a s 1 a z 0 a 10 my u h 1 í 1- iu u, a ryl neb 0 ara 1k y1 s 1 až 6 a t 0 my u h 1 i k u v a 1 k y 1 0 v © Č á s t i . A . S1 0 u č e n i n a p 0 d 1 e ná: r 0 k u , ve které Rt j e vo dí k, alky 10 v á skupina s 1 až 8 <3 10 m y u h I í k u, s r y 1 n e b 0 a r a 1 R yl s 1 až 8 atomy uhlí ku v 3 1 ky 1 0 vé části , 9 S I 0 u č e n i n a p 0 d 1 e n á r 0 k u 1 X j^{1 i}’ které Ar ' j θ p ř í p a cí n ©

   s u ο b t i t u o v a n y r e n y i .

   I 0 . S1 o u č e n i n a p o d 1 e n s b o v í c e k r á t s u b s t ( C R.i o R.2 o ) m NRi o fl-2 o nároku S, ve které tuován halogenem.

   j e f e n y 1 S(O)mRs , jednou 0 Re n e b o

   1 1 . S ! í 0 u č e n i i na p 0 d 1 e n á r 0 k u 1 , v e k t © r é X J J 8 dus í k. 12.. S i : 0 u č e n i na p 0 d ,1 e n á r 0 k u 1 , ve které V 1 je uhl í k .. 13. l 0 u č e n i ί n a p 0 d 1 e kteréhoko 1 i v z n á r 01< ;S 1 3 ž 1 2 ,. ve

   k t e r é Y j e h e t e r o c y fc 1 i c k ý k r u h.

   i 1 o u č e n i n a d o d 1 e k t e r é h o k o 1 i nároků 1 až 12, ve které Y je C(Z)OH nebo N( Rio ) C( Z) R3 .

   15.. Sloučenina podle nároku 1 , kterou .je:
2. 2-( 1 , 1 -d i methyl -
3. 3-butenyl ) ~
4. 4-( 4-f 1 uorfenyl ) --
5. 5--( 4-pyr i dyl ) 1 m i d a z o 1 ,

   2 ...../2-( N-benzoy 1 -N-methy 1 arni no )-( 1 , 1-di methyl ) ethyl/-4-( 4.....f 1 u o r f e n y 1 ).....5 ··- ( 4 - p y r i d y 1 ) i rn i d a z o 1 , ( + / -) - 2 -/ ( 3,4 -d i hyd r o xy) -1,1-d i methyl bu t y 1 / -4 - ( 4 -f 1 uo r f 8 ny 1 ) -5-(4.....pyri dyl)i mi dazo1 nebo

   2 -/2-(2 -k ar bo xy)~1,1~dimethylethy1/-4 -(4-fluorfen y 1 )- 5 .....(4.....pyridyljimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

   1 6 .. F s r ma c sut i ck á k .ompo z i c e v y z n 3 č u j í c í s e t í rn, ž e o bs a h u j e s 1 mučeni nu p o d 1 e k t e r é h o k o 1 i v z n a r o k ů i a ž 1 2 a f a r ma c e u t , r- r ,, I C n y p ř i j a t e1ný no s i č n e b o ř s d i cl 1 o . 1 7 . 2 p ů s o b 1 s č e η í n © no c i z p r o st ř e dk o van é CSBP/RK/p38 k i n á Z 0 u u s a vc ů, k t e ř í t o p o t ř e b u j í , V y z n a č u j í c C t i m, ž Θ Z a hr n u j e podává η í ú č i nné ho množství

   sloučeniny podle nároku 1 danému savci

   18. Způ 3 0 b p o d I s n á r o k u 1 7 ,· v v z n a č u jící s © t í rn, Z Θ CSBP / R K /p38 kíná z o u z p r o s t ř e dko va n á c h o r o b a je p s o r i a t ί C k s a r t r ί t i d a , R. © i t erův syn dr o m, re u m a t i c k á a r t r i t i da _Λ ČÍ B 8 t r a uma t i c k á a r t r i t i d a , a r t r i t i d a při r u b e o 1 e a a k u t n í syn o v i í i da, .re uma t i c k á a r t r i t i d a , r euma t i c ká s p o n ci y 1 i t i da , o r- f e o a r t r i t i d a , a r t r i t i tí a d n y , a j i n é s t a v y a t r i t i d s e p s e P s e p t i c k ý s o k , e n tí o t o x i c k ý šok, gramn egat i vní s s p s e , s v ^rndr om t 0 x i c k é h 0 š 0 k u , A1 z h e i me r o va c h o r o b a , z á c hva t

   mrtvice,, neurotrauma, poranění CNS, astma, respirační tísňový syndrom u dospělých, mozkové malarie, chronický zánět plic, silikóza, plicní sarkoidóza, nemoc resorpce kosti, osteoporéza, restenóza, srdeční a ledvinové reperfusní poranění, chronické selhání ledvin, kongestivní selhání « · · ♦ • · · « · · 9 • ···« · · · « · > « · · * » 9 · · · · ···» srdce, angiogenické choroby, trombóza, glomerulární nefritida, cukrovka, reakce odloučení štěpu, odmítaní alogení transplantace, zánětlivé onemocnění střev, Crohňová choroba, ulcerózní kol itida, roztroušená skleróza, degenerace svalu, ekzém, kontaktní dermatitida, lupénka, spálení sluncem nebo zánět spoj i vek.

   18. Způsob k t e r ý t o t o s 1 o u č e n i n y p ř i j 31 e 1 n é léčení člověka postiženého rhinovirovou infekcí, léče n í p o tř e b u j e, vyznač u j í c í se tento způsob zahrnuje podávání účinného množství obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky s o li to mut o č1 o vě ku.

   19. Sloučen i na obecného vzorce (I)

   H

   N //

   N

   R2

   CH,

   R2 (I) ve kterém

   X je kyslík, uhlík, síra nebo dusík nebo část X-Ri j« v o d í k,

   V j e C Η n e b o d u s í k ,

   Fii je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl, aralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykl i cký zbytek, heterocykloalkyl s 1 až 6 a torny uhlíku v alkylové části, heteroaryl nebo heteroarylalkyl fý 2θΜ- {33? Ž.J. S£ f/Γ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, ve kterém každá z těchto částí může být případně substituována,

   Xi je vodík, XRi, případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, hydroxyskupi na, případně substituovaná a 1koxyskupi na s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná a 1ky1thioskupi na s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaný alkylsulfinyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2OR12, ami noskup i na, mono- a di a 1ky1 skup inou substituovaná aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N( Ri. o ) C( O) Rb ,

   N( Ri o ) S( O2 ) Rd , nebo N-heterocyk 1 i cký kruh, jehož kruh má od 5 do 7 členů a případně obsahuje přídavný heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo NRi 5 ,

   Rb je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloaikylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, aryl , arylalkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryi, heteroary1 a 1kyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyl nebo heterocyk1yla 1ky1 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

   Rd je aikylskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, aryl, arylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryi, heteroary1 a 1ky1 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyl, nebo heterocyk1y1 a 1ky1 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

   R2 je nezávisle případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, ve kterém dvě R2 části mohou dohromady tvořit cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cyk1oa1kenylový kruh s 5 až 7 atomy uhlíku, který • · fí/ lOOO-Wrf

   T.J.

   může být případně substituován,

   Y je alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskup i nou substituovaný alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocy· klický zbytek, C(Z)OH, nebo M( Rj o ) C ( Z ) R3 ,

   R3 j e a 1 k y 1 o v á s k u pina
6. 6 atomy uhlíku, aryl, aralkyl atomy uhlíku v a 1 kýlové části, heterocykli cký zoytek, heterocyk1yla 1kyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkýlové části, heteroaryl nebo heteroarylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkýlové části ve kterém každá z těchto částí může být případně substituována,

   Ar je případně substituovaný naftyl nebo případně substituovaný heteroarylový kruh vybraný ze skupiny s e s t á va j í c i z c h i η o 1 i n u, i z o c h i η o 1 i n u, b e n z i m i d a z o 1 u n e b o i n d o i y 1 u ,

   Ri o je vodí k nebo ová skupina a ž 4 a to my u hííku,

   Ri 2 je vodík, -C( Z ) R.i 3 a J k y 1 o vá s k up i n a s u b s t i t uo va n ý a r y 1 s 1 až 4 atomy uhl nebo případně substituovaná 1 až 4 atomy uhlíku, případně případně substituovaný arylalkyl ku v a 1 kýlové časti nebo S(O)2R25, j© kys1í k nebo s í

   Ri3 je vodík, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklyl, heterocyklylalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku v a 1 kýlové části, aryl, arylalky! s 1 až 10 atomy uhlíku v a 1 kýlové části, h etero a r y1 nebo heteroaryi a 1ky1 s 1 až 10 atomy uhlí ku v a 1 kýlové části, ve které všechny z těchto částí mohou • · • · · · • · být případně substituovány

   „I C?; vo d í k, k yanos kup i n a , a 1 k y 1 0 vá s k u p i n a 5 1 až 4 atomy u h I í k u, c y k 1 0 a 1 k y i s e 3 až 7 a10my uh1íku nebo a r y 1 , ,i e alky lová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku '. c yk1 0 a 1 k y 1 se 3 až 7 atorny uhlí k u, heterocyklyl, aryl sral k y 1 , het Θ Γ 0 C y k í y 1 , h e t e r c 1 c y k 1 y 1 a 1 k y 1 s 1 až 10 atorny u h 1 í k u

   v alkylové části, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

   20. Sloučenina podle nároku 19, vs které V je dusík.

   2 1 . S 1 o u č e n i n a p o d 1 e n á r o k u , 1 9 , v ε k t e r é V j e u h 1 í k .

   22. Sloučenina podle nároku 20 nebo 21, ve které kruh Ar je heteroarylový kruh, který je případně jednou nebo vícekrát substituován halogenem S(O)_mRe, ORa nebo ( CRi o R20 ) mNRi o Rzo , NRioC(Z)Ra nebo HR_ioS(O)»Rn.

   23. Sloučenina podle nároků 20 nebo 21, vs které Ar je naftylový kruh, který je jednou nebo vícekráte substituován halogenem, SRs , SORe , O Re , aminoskupinou, NRioC(Z)Re nebo NRl o S( O)m Ri 1 ..

   2 4 . So ucenina podle nár o ků 20 ne bo nebo N(Rio)C(Z)R3 .

   ve které Y je

   C(Z)OH

   F a r ma c e ut i c k á k0mp0 z i c e , v y z n a č u t. í rn, že zahr n u i e s10 uče n i n u p0d 1 e nárok u 1 p ř i j a t e 1 n ý n 0 s i č nebo ředidlo.

   c í se f a r ma c e u t i c k y působ léčení choroby zprostředkované

   CSBP/RK/p38 kinázou u člověka který toto léčen í p01ř e b u j e y z n a č u j í c í • · • 0» 0 · 0 0 · · · · ·«··· · 0 · ·· · • · ·*·· · 0 · · · • 0 · · · · ··· • » ·«· · · · · · · «· ·*« s e t í m, že způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 19 danému člověku.

   c / . í.í p a.., Op p o 0 i e na r o ku 2 6, v y z n a č u j í c í set í rn ž e k t e r é rn c h o r o b a z p r o s t ř e d k o v a n á CSBP/RK/p38 ki ná z o u je p s o r i a t i c k á a r t r i t i d a, R e i t e r ů v s yndrorn, re urna t i cká a r t r i t i d a , d n a , t r a u m a t i c k á a? r t r i t i d a , a r t r i t i d a p oři r u b e o 1 e

   a akutní synovitida, r eumato i dní spondylitida, o s t e o ar t řiti da, artri t i d a d n y, a ji n é sta v y artritidy, seps e, septický šok, endotoxický šok, gram- negativní sepse., syndrom toxického šoku, AIzheiměrová choroba, záchvat mrtvice, neurotr aurna, poranění CNS, astma, respirační tísňový syndrom u dospělých, mozková rnalarie, chronický zánět plic, sil i koza, plicní sarkoidóza, nemoc resorpce kosti, osteoporéza, restenó z a, s rdeč ní a 1edv i n o v é reperfu sní p o r a ně n í , ch ro n i cké selhání ledvin, kongesti. vní selhání srdce, angiogenické choroby, trombóza, glomerulérní nefr.it i da, cukrovka, reakce odmítaní štěpu, odmítání alogení transplantace, zánětlivé onemocnění střev, Crohnova choroba, ulcerozní kolitida, roztroušená skleróza, degenerace svalu, ekzém, kontaktní dermatitida, lupénka, spálení sluncem nebo zánět spojivek.

   28. Způsob léčení člověka postiženého rhinovirovou infekcí, který toto léčení potřebu j e, v y z n a č u jící se t í rn, že tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 19 nebo její farmaceuticky přijatelné solí danému člověku.