JP6243908B2 - パラミクソウイルス感染症を治療するための化合物 - Google Patents
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Description
)、及び/又はメタニューモウイルスによって引き起こされ得る。
(HPIV−1)はクループに関連し得、ヒトパラインフルエンザウイルス3型(HPIV−3)は細気管支炎及び肺炎に関連し得る。アメリカ疾病管理予防センター(CDC)によれば、ヒトパラインフルエンザウイルスに対するワクチンはない。
別に定義されていない限り、本明細書中で使用される全ての科学技術用語は当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書中で参照される全ての特許、出願、公開出願、及びその他の公開物は、特に断りのない限り、その全体が参照により援用される。本明細書中の用語に複数の定義がある場合、特に断りのない限り、このセクションにおける定義が優先される。
icyclyl)基の環中の炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、又はヘテロアリシクリルの環は「a」〜「b」個(両端含む)の炭素原子を含み得る。したがって、例えば、「C1−C4アルキル」基は、1〜4個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわちCH3−、CH3CH2−、CH3CH2CH2−、(CH3)2CH−、CH3CH2CH2CH2−、CH3CH2CH(CH3)−、及び(CH3)3C−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリシクリル基に関して「a」及び「b」が指定されていない場合、これらの定義に説明されている最も広い範囲が想定されるべきである。
、ピラゾリン、ピラゾリジン、2−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、4H−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似物(例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び3,4−メチレンジオキシフェニル)。
アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であり得る。O−カルボキシは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
及びRBは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であり得る。O−カルバミルは置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
hemical Nomenclature (Biochem. 11:942-944 (1972)参照)と一致する。
John Wiley & Sons, 1999及びJ.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973に記載されており、これらの両方を、好適な保護基を開示するという限定的な目的のために参照により援用する。保護基部分は、それらが特定の反応条件に安定であり且つ当該技術分野で公知の方法を用いて都合の良い段階で容易に除去できるように選択され得る。保護基の非限定的なリストとしては、ベンジル;置換ベンジル;アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル(例えば、t−ブトキシカルボニル(BOC)、アセチル、又はイソブチリル);アリールアルキルカルボニル及びアリールアルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル);置換メチルエーテル(例えば、メトキシメチルエーテル);置換エチルエーテル;置換ベンジルエーテル;テトラヒドロピラニルエーテル;シリル(例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、又はt−ブチルジフェニルシリル);エステル(例えば、安息香酸エステル);炭酸塩(例えば、炭酸メトキシメチル);スルホン酸塩(例えば、トシラート又はメシラート);非環式ケタール(例えば、ジメチルアセタール);環状ケタール(例えば、1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、及び本明細書に記載されているもの);非環式アセタール;環状アセタール(例えば、本明細書に記載されているもの);非環式ヘミアセタール;環状ヘミアセタール;環状ジチオケタール(例えば、1,3−ジチアン又は1,3−ジチオラン);オルトエステル(例えば、本明細書に記載されているもの)及びトリアリールメチル基(例えば、トリチル;モノメトキシトリチル(MMTr);4,4’−ジメトキシトリチル(DMTr);4,4’,4’’−トリメトキシトリチル(TMTr);及び本明細書に記載されているもの)が含まれる。
salt)」という用語は、それが投与される生物に有意な刺激を生じさせず、化合物の生物学的活性及び特性を抑制しない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は化合物の酸付加塩である。医薬用の塩(pharmaceutical salt)は、化合物をハロゲン化水素酸(例えば、塩酸又は臭化水素酸)、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸と反応させることにより得ることができる。医薬用の塩は更に、化合物を有機酸、例えば脂肪族又は芳香族のカルボン酸又はスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。医薬用の塩は更に、化合物を塩基と反応さ
せて塩、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えばジシクロヘキシルアミン、N−メチル−D−グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、C1−C7アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリジン等のアミノ酸との塩を形成させることによっても得ることができる。
複数の二重結合を有する本明細書中に記載される任意の化合物中、各二重結合は独立してE、Z、又はその混合物であり得ると理解される。
式(I)
本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する:
換されていてもよいアリール(C1−2アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択することができ;Wは、O、S、C=O、C=S、NR3a3、S=O、S(=O)2、又は−C(R1a1)(R1a2)−であり得;VはN又はCHであり得;EはC又はNであり得;但し、EがNである場合、R2a1は存在せず;Zは、
いてもよいアリール(C1−6アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロアリール(C1−6アルキル)、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル(C1−6アルキル)から選択することができ;R3a1、R3a2、及びR3a3は、それぞれ独立して、水素又は非置換C1−4アルキルであり得;R4は、水素、場合により置換されていてもよいC1−8アルキル、場合により置換されていてもよいC2−8アルケニル、場合により置換されていてもよいC2−8アルキニル、場合により置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいC3−6シクロアルキル(C1−6アルキル)、場合により置換されていてもよいアリール(C1−6アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロアリール(C1−6アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル(C1−6アルキル)、ハロ(C1−8アルキル)、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、及びシアノから選択することができ;R6、R7、及びR7a1は、それぞれ独立して、水素又は非置換C1−4アルキルであり得;R7a2及びR7a3は、それぞれ独立して、水素又は非置換C1−4アルキルであり得;R8は、水素又は場合により置換されていてもよいC1−4アルキルであり得;R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、及びR16は、それぞれ独立して、水素又は非置換C1−4アルキルであり得;又はR9及びR10、R11及びR12、R13及びR14、並びにR15及びR16は、それぞれ独立して、一緒になって場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよく;各R17、各R18、各R18a1、R18a2、R18a3、各R19、R19a1、各R20、R21、各R22、各R23、各R23a1、R23a2、及びR23a3は、それぞれ独立して、水素又は非置換C1−4アルキルであり得る。
NR3a3(式中、R3a3は非置換C1−4アルキルであり得る)であり得る。
ルであり得る。本段落の実施形態のいずれにおいても、R2a1は水素であり得、R1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい5員ヘテロシクリル又は場合により置換されていてもよい6員ヘテロシクリルを形成してよい。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は式(Ia)で表すことができる:
本段落の実施形態いずれにおいても、WはC(=S)であり得、VはN(窒素)であり得る。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は式(Ib)で表すことができる:
6シクロアルキル(C1−6アルキル)、場合により置換されていてもよいアリール(C1−6アルキル)(例えば、ベンジル)、場合により置換されていてもよいヘテロアリール(C1−6アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル(C1−6アルキル)、ハロ(C1−8アルキル)、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、及びシアノから選択され得る。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は式(Ic)で表すことができる:
Cであり得る。式(Ic)のいくつかの実施形態では、X1がNであり得る場合、X2はNであり得、X3はCであり得、単環は、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール環であり得る。式(Ic)の別の実施形態では、X1がNであり得る場合、X2はNであり得、X3はCであり得、単環は、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリル環であり得る。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は式(Id)で表すことができる:
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は式(Ie)で表すことができる:
、X2はNR7であり得、X3はCH2CH2C(=O)であり得る。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は式(If)で表すことができる:
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は式(Ig)又は式(Ih)で表すことができる:
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は式(Ii)又は式(Ij)で表すことができる:
得る。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R15及びR16は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロアリールを形成してよい。場合により置換されていてもよいヘテロアリールの好適な例としては、限定されるものではないが、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン、又は場合により置換されていてもよいインドールが含まれる。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは、ハロ、アルキル、及びアルコキシから選択される1又は複数の置換基で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは非置換であってよい。式(Ij)のいくつかの実施形態では、R15及びR16は、それぞれ、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してよい。
より置換されていてもよいチオフェンであり得る。別の実施形態では、Aは、場合により置換されていてもよいチアゾールであり得る。更に別の実施形態では、Aは、場合により置換されていてもよいピリジンであり得る。更に別の実施形態では、Aは、場合により置換されていてもよいピリミジンであり得る。いくつかの実施形態では、Aは、場合により置換されていてもよいピラジンであり得る。別の実施形態では、Aは、場合により置換されていてもよいイミダゾールであり得る。
、例えば、C1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C−カルボキシ、C−アミド、アミノ、モノ−アルキルアミン、ジ−アルキルアミン、及びアミノ酸から選択される置換基で更に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいハロアルコキシは更に置換されていてもよく、例えば、C1−4アルコキシで更に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは更に置換されていてもよく、例えば、C1−4アルキルで更に置換されていてよい。
合により置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、場合により置換されていてもよいC3−6シクロアルキル(C1−6アルキル)、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール(C1−6アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロアリール(C1−6アルキル)、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル(C1−6アルキル)から選択される。いくつかの実施形態では、X1がNR3a1であり、X2 −−−−−X3がN=CR4であり、Yが
、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、400−1、400−2、400−3、400−4、400−5、400−6、400−7、400−8、400−9、400−10、400−11、400−12、400−13、400−14、400−15、400−16、400−17、400−18、400−19、400−20、400−21、400−22、400−24、400−25、400−26、400−27、400−28、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514A、514B、600、601、602、603A、603B、604、605、606、650、651、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、901、1206、1352、2300、2301、2302、2303、2304、2400、2401、4105、4304、4305、4306、4307、4308、4309、4310、4311、4312、4313、及び4314。
本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する:
Ab−Lb−Yb (II)
式中、Lbは、
Abは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリール(C1−2アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり得る。Ybは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり得;Lb
が式(IIc)である場合、X2bとX3bとの間の−−−−−−−−は、X2bとX3bとの間の単結合又は二重結合を表し、X2bとX3bとの間の−−−−−−−−が二重結合である場合、X1bは独立してNR3b又はCR3b1R3b2であり得、X2bはN(窒素)又はCR7b1であり得、X3bはN(窒素)又はCR4bであり得;X2bとX3bとの間の−−−−−−−−が単結合である場合、X1bは独立してNR3b又はCR3b1R3b2であり得、X2bはO(酸素)、NR7b、又はC(R7b2)(R7b3)であり得、X3bはNR4b、C(=O)、又はCR4bR8bであり得;あるいは、X1b、X2b、及びX3bは、それぞれ独立して、C(炭素)、N(窒素)、O(酸素)、又はC(=O)であってよく、X1b及びX3bが一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される環又は環系を形成してよく;但し、X1b、X2b、及びX3bの原子価は、水素及び場合により置換されていてもよいC1−4アルキルから選択される置換基で満たされ、X1b、X2b、及びX3bは無電荷であり;X4bはNR6b1又はC(R6b2)2であり得;X5bはNR6b3又はC(R6b4)2であり得;X6bはNR6b5又はC(=O)であり得;X7bはNR6b6CH2又は−C(=O)−場合により置換されていてもよいピリジニル−であり得;ZbはN又はCHであり得;R1bは水素又は非置換C1−4アルキルであり得;R1b2は水素又は非置換C1−4アルキルであり得;Lbが式(IIg)である場合、Ybは存在せず;式(IIl)の−−−−−−−が単結合である場合、R1b3はヒドロキシであり得;式(IIl)の−−−−−−−が二重結合である場合、R1b3はO(酸素)であり得;R2b及びR2b1はそれぞれ独立して水素又は場合により置換されていてもよいC1−4アルキルであり得、2個以上のR2b及び/又は2個以上のR2b1が存在する場合、各R2b及び各R2b1は同じであっても異なってもよく;R3b、R3b1、及びR3b2は水素又は非置換C1−4アルキルであり得;R4bは水素、場合により置換されていてもよいC1−4アルキル、又は場合により置換されていてもよいアルコキシアルキルであり得;R5b及びR5b1はそれぞれ独立して水素又はヒドロキシであり得;R6b1、各R6b2、R6b3、各R6b4、R6b5、及びR6b6はそれぞれ独立して水素又は非置換C1−4アルキルであり得;R7b及びR7b1はそれぞれ独立して水素又は非置換C1−4アルキルであり得;R7b2及びR7b3はそれぞれ独立して水素又は非置換C1−4アルキルであり得;又はR7b2及びR7b3は一緒に=Oを形成し;R8bは水素又は非置換C1−4アルキルであり得;R9b及びR10bはそれぞれ独立して非置換C1−4アルキル、非置換C1−4アルケニル、又は非置換C1−4アルコキシであり得;又はR9b及びR10bは一緒になって非置換アリール、非置換ヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成してもよく;環Bは、場合により置換されていてもよい
置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルであり得;環B2は、場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり得;環B3は、場合により置換されていてもよいピリジニルであり得;環B4は、場合により置換されていてもよいヘテロアリール又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり得;環B5は場合により置換されていてもよいピリジニルであり得;環B6は、場合により置換されていてもよいピリジニルであり得;環B7は、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり得;m1b及びm2bはそれぞれ独立して0又は1であり得;但しm1b及びm2bの少なくとも1つは1であり;m3bは0又は1であり得;nbは2又は3であり得る。
いくつかの実施形態では、Lbは式(IIa)であり得る:
いくつかの実施形態では、Lbは式(IIb)であり得る:
いくつかの実施形態では、Lbは式(IIc)であり得る:
いてもよいヘテロアリール、例えば、場合により置換されていてもよい
いくつかの実施形態では、Lbは式(IId)であり得る:
いくつかの実施形態では、Lbは式(IIe)であり得る:
置換されていてもよいC1−8アルキル、場合により置換されていてもよいC2−8アルケニル、場合により置換されていてもよいC2−8アルキニル、場合により置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいC1−8アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ(C1−8アルキル)、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいC−カルボキシから選択され得る。
いくつかの実施形態では、Lbは式(IIf)であり得る:
いくつかの実施形態では、Lbは式(IIg)であり得る:
いくつかの実施形態では、Lbは式(IIh)であり得る:
いくつかの実施形態では、Lbは式(IIi)であり得る:
いてもよいC3−6シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいC1−8アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ(C1−8アルキル)、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいC−カルボキシから選択され得る。
いくつかの実施形態では、Lbは式(IIj)であり得る:
いくつかの実施形態では、Lbは式(IIk)であり得る:
2は水素であり得る。式(IIk)の更に別の実施形態では、R1bは非置換C1−4アルキルであり得、R1b2は水素であり得る。式(IIk)の更に別の実施形態では、R1b及びR1b2の両方が非置換C1−4アルキルであり得る。
いくつかの実施形態では、Lbは式(IIl)であり得る:
り置換されていてもよいC1−8アルキル、場合により置換されていてもよいC2−8アルケニル、場合により置換されていてもよいC2−8アルキニル、場合により置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいC1−8アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ(C1−8アルキル)、ハロアルキル、及び場合により置換されていてもよいC−カルボキシから選択することができる。
いくつかの実施形態では、Lbは式(IIm)であり得る:
よいイソキサゾールから選択することができる。いくつかの実施形態では、Abは、場合により置換されていてもよいチオフェンであり得る。別の実施形態では、Abは、場合により置換されていてもよいチアゾールであり得る。更に別の実施形態では、Abは、場合により置換されていてもよいピリジンであり得る。更に別の実施形態では、Abは、場合により置換されていてもよいピリミジンであり得る。いくつかの実施形態では、Abは、場合により置換されていてもよいピラジンであり得る。別の実施形態では、Abは、場合により置換されていてもよいイミダゾールであり得る。
例えば、C1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C−カルボキシ、C−アミド、アミノ、モノ−アルキルアミン、ジ−アルキルアミン、及びアミノ酸から選択される置換基で更に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいハロアルコキシは更に置換されていてよく、例えば、C1−4アルコキシで更に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、場合により置換されていてもよいヘテロアリールは更に置換されていてよく、例えば、C1−4アルキルで更に置換されていてよい。
、及び
本明細書に記載されているいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載されている1又は複数の化合物(例えば、式(I)の化合物及び/若しくは式(II)の化合物又は上記の薬学的に許容される塩)と薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、又はその組合せとを含み得る医薬組成物に関する。
otice)が付属してよく、この通知は、ヒト又は動物に投与するための薬物の形態の機関による認可を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬の米国食品医薬品局によって認可されたラベリング又は認可された製品挿入物であり得る。適合する医薬キャリア中に製剤化された本明細書に記載されている化合物を含み得る組成物が、製造され、適切な容器に入れられ、示される状態の治療についてラベルされてもよい。
本明細書に記載されているいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスウイルス感染症を寛解、治療、及び/又は予防するための方法であって、有効量の本明細書に記載の1若しくは複数の化合物又は本明細書に記載の1若しくは複数の化合物(例えば、式(I)の化合物及び/若しくは式(II)の化合物又は上記の薬学的に許容される塩)を含む医薬組成物を投与することを含み得る方法に関する。
に記載の1若しくは複数の化合物(例えば、式(I)の化合物及び/若しくは式(II)の化合物又は上記の薬学的に許容される塩)を含む医薬組成物がムンプスを予防するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式(I)の1若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式(II)の1若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び/又は本明細書に記載の1若しくは複数の化合物(例えば、式(I)の化合物及び/若しくは式(II)の化合物又は上記の薬学的に許容される塩)を含む医薬組成物がムンプスウイルスの複製を阻害するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式(I)の1若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式(II)の1若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び/又は本明細書に記載の1若しくは複数の化合物(例えば、式(I)の化合物及び/若しくは式(II)の化合物又は上記の薬学的に許容される塩)を含む医薬組成物がムンプスポリメラーゼ複合体を阻害するために用いられ得る。
薬学的に許容される塩、式(II)の1若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び/又は本明細書に記載の1若しくは複数の化合物(例えば、式(I)の化合物及び/若しくは式(II)の化合物又は上記の薬学的に許容される塩)を含む医薬組成物がHPIV−1ポリメラーゼ複合体及び/又はHPIV−3ポリメラーゼ複合体を阻害するために用いられ得る。
学的に許容される塩、式(II)の1若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び/又は本明細書に記載の1若しくは複数の化合物(例えば、式(I)の化合物及び/若しくは式(II)の化合物又は上記の薬学的に許容される塩)を含む医薬組成物がヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス、及びメタニューモウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる上気道ウイルス感染症を治療及び/又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式(I)の1若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式(II)の1若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び/又は本明細書に記載の1若しくは複数の化合物(例えば、式(I)の化合物及び/若しくは式(II)の化合物又は上記の薬学的に許容される塩)を含む医薬組成物がヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス、及びメタニューモウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる下気道ウイルス感染症を治療及び/又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式(I)の1若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式(II)の1若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び/又は本明細書に記載の1若しくは複数の化合物(例えば、式(I)の化合物及び/若しくは式(II)の化合物又は上記の薬学的に許容される塩)を含む医薬組成物がヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス、及びメタニューモウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる感染症の1又は複数の症状(例えば本明細書に記載のもの)を治療及び/又は寛解するために用いられ得る。
される塩、及び/又は本明細書に記載の1若しくは複数の化合物(例えば、式(I)の化合物及び/若しくは式(II)の化合物又は上記の薬学的に許容される塩)を含む医薬組成物が、RSV感染症及び/又はヒトパラインフルエンザウイルス3(HPIV−3)感染症による肺炎を治療及び/又は寛解するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、有効量の式(I)の1若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、式(II)の1若しくは複数の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び/又は本明細書に記載の1若しくは複数の化合物(例えば、式(I)の化合物及び/若しくは式(II)の化合物又は上記の薬学的に許容される塩)を含む医薬組成物が、RSV感染症及び/又はヒトパラインフルエンザウイルス1(HPIV−1)感染症によるクループを治療及び/又は寛解するために用いられ得る。
ス複製を阻害することを意味する。予防の形態の例としては、パラミクソウイルス(例えば、RSV)等の感染病原体に晒された又は晒され得る被験者への予防的投与が含まれる。
的薬剤はリバビリン、パリビズマブ、及びRSV−IGIVであり得る。RSVを治療するための付加的薬剤としては、限定されるものではないが、ALN−RSV01(アルナイラム・ファーマシューティカルズ社(Alnylam Pharmaceuticals)製)、第2世代ALN−RSV01(アルナイラム・ファーマシューティカルズ社製)、CG−100(クララッサンス社(Clarassance)製)、STP−92(サーナオミクス社(Sirnaomics)製)、iKT−041(インヒビカーゼ社(Inhibikase)製)、BMS−433771(1−シクロプロピル−3−[[1−(4−ヒドロキシブチル)ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン)、RFI−641((4,4’’−ビス−{4,6−ビス−[3−(ビス−カルバモイルメチル−スルファモイル)−フェニルアミノ]−(1,3,5)トリアジン−2−イルアミノ}−ビフェニル−2,2’’−ジスルホン酸))、RSV604((S)−1−(2−フルオロフェニル)−3−(2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジ−アゼピン−3−イル)−尿素)、MDT−637((4Z)−2−メチルスルファニル−4−[(E)−3−チオフェン−2−イルプロパ−2−エニリデン]−1,3−チアゾール−5−オン)、BTA9881、TMC−353121(ティボテック社(Tibotec)製)、MBX−300、YM−53403(N−シクロプロピル−6−[4−[(2−フェニルベンゾイル)アミノ]ベンゾイル]−4,5−ジヒドロチエノ[3,2−d][1]ベンザゼピン−2−カルボキサミド)、モタビズマブ(motavizumab;Medi−524、メドイミューン社製)、Medi−559、Medi−534、及びMedi−557が含まれる。
は上記の薬学的に許容される塩は、全ての付加的薬剤の投与後に投与され得る。
式(I)及び式(II)の化合物並びに本明細書に記載されているものは種々の方法で製造され得る。式(I)及び(II)のいくつかの化合物は、商業的に入手することができ且つ/又は公知の合成法を用いて製造することができる。式(I)及び(II)の化合物の一般的合成経路並びに(I)及び(II)の化合物の合成に用いられる出発材料のいくつかの例が本明細書に記載及び説明されている。本明細書に記載及び説明されている経路は、説明のみを目的とし、如何なる点においても請求項の範囲を限定することを意図しておらず、そのように解釈されるべきではない。当業者であれは、開示されている合成の変更例を認識し、本明細書の開示に基づいて代替的な経路を考案することができ、そのような変更例及び代替的経路の全てが請求項の範囲内である。
化合物100の製造
て、化合物100を得るための方法に従い化合物112を得た。化合物112は白色固体として得られた(122mg、67.5%)。+ESI-MS: m/z 300.0 [M+H]+.
て、化合物100を得るための方法に従い化合物131を得た。化合物131は白色固体として得られた(58mg、30.6%)。+ESI-MS: m/z 292.0 [M+H]+.
化合物200の製造
[M+H]+.
[M+H]+.
れた(60mg、20%)。ESI-LCMS: m/z 409.9 [M+H]+.
として得られた(80mg、20%)。ESI-LCMS: m/z 381 [M+H]+.
化合物2−Fの製造
化合物300の製造
HCl(50mL)を加え、混合物をDCMで抽出して、2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシ安息香酸(3−B)を得た(705mg、62.2%)。
得た(1.5g、53.6%)。
NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.80 (m, 0.5H), 8.90-8.89 (m, 1H), 8.44-8.42 (m, 0.5H), 8.33 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.46-7.31 (m, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H) 4.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s,
3H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.21-3.20 (m, 4H), 2.32-2.30 (m, 3H).
化合物400の製造
.50-7.48 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
[M+H]+.
7.06 (d, J1 = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.6Hz, 1H), 3.81 (s, 6 H), 2.91 (t, 2H), 1.16-1.09 (m, 3H). ESI-LCMS: m/z 426 [M+H]+.
得た。化合物435は白色固体として得られた(85mg、50%)。+ESI-MS: m/z 407.0 [M+H]+.
従い化合物446を得た。化合物446は白色固体として得られた(54mg、52%)。+ESI-MS: m/z 438.0 [M+H]+.
m/z 383.0 [M+H]+.
Hz, 3H), 4.51 (br s, 2H), 6.85 -7.15(m, 3H), 7.23 -7.76 (m, 5H), 8.40 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 8.63 -8.91 (m, 1H), 11.01 -11.30 (m, 1H).
%)。+ESI-MS: m/z 427.1 [M+H]+.
化合物4−7の製造
を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ(PE:EA=80:1→20:1)で精製して4−7を得た(6.0g、40%)。1H-NMR (400MHz, d-DMSO), d=10.14 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.36-8.34 (m, 1 H), 7.60-7.55 (m, 1 H), 7.41-7.37 (m, 1 H).
[M+H]+.
化合物4−11の製造
0−25は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 444.0 [M+H]+.
[M+H]+.
化合物4−Fの製造
化合物4−Jの製造
を回収した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム(PE/EA=20/1→5/1)により精製して4−Jを白色固体(480mg、64.9%)として得た。
化合物4−Lの製造
化合物500の製造
PEA(433mg、3.4mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した後、エチル 2−アミノアセタート(187g、1.34mmol)を加えた。混合物を室温で更に15時間撹拌した。混合物を水洗し、有機層を回収した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム(PE/EA=20/1→5/1)で精製して5−Fを白色固体(385mg、93%)として得た。
m/z 439.0 [M+H]+.
して得られた(128mg、57%)。+ESI-MS: m/z 518.1 [M+H]+.
m/z 516.4 [M+H]+. 化合物514B:+ESI-MS: m/z 516.2 [M+H]+.
化合物600の製造
つ加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。粗生成物を、PE:EA=20:1で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してエチル 4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシベンゾアート(6−C)(1500mg、53.2%)を得た。
化合物650の製造
Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89 (br, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 2H).
H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.12 (m,3H).
化合物651の製造
化合物700の製造
50mL×2)で希釈し、EA(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して7−B(2.5g、40%)を得、これを精製せずに直接次のステップに用いた。
化合物800の製造
。次いで、溶媒を除去し、再結晶により残渣を精製して化合物800(60mg、46.0%)を得た。+ESI-MS: m/z 411.1 [M+H]+.
化合物839及び840の製造
98(t, 2H), 1.48-1.41(q, 3H).
1H), 8.88-8.87 (d, 1H), 8.74-8.73 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 4.88 (s, 1H).
1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.42-7.40 (d, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.08-5.04 (br, 1H), 4.15-4.10 (q, 1H), 3.97-3.93 (q, 1H), 3.68-3.66 (br, 1H).
7.60-7.50 (m, 2H), 7.37-7.33 (br, 1H), 5.78-5.72 (s, 1H), 4.63-4.58 (br, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H).
。混合物をアルゴン下、室温(22〜24℃)で18時間撹拌した後、冷水(約10℃)で冷却した。冷却した反応液を、水(1mL)でゆっくりとクエンチし、室温で1時間撹拌した。単離された粗生成物をprep−HPLCで精製して化合物840(6mg、9.9%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d9.28-9.26 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.95-8.93 (d, 1H), 8.87-8.86 (t, 1H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.57-7.52 (d, 1H), 7.51-7.50 (s, 1H), 7.42-7.37 (t, 1H), 7.08-7.04 (d, 1H), 5.07-5.05 (d, 1H), 3.83-3.81 (d, 6H).
化合物860の製造
ルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製して8−U及び8−Vを無色油状物として得た(328mg、100%)。
化合物8−Wの製造
化合物8−Kの製造
mmol)、オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(10g、40mmol)、Pd(dppf)Cl2(160mg、1mol%)、KOAc(8.0g、80mmol)、及び乾燥DMF(50mL)を加えた。混合物を100℃で10時間撹拌した後、50mLの水及び50mLのEAを加えた。有機層を分離して維持し、水相をEAで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、揮発性物質を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製して8−Kを油状物として得た(5.6g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.34 (dt, J = 5.2, 7.9 Hz, 1H), 7.05 -6.98 (m, 1H), 1.37 (s, 12H).
化合物900の製造
化合物902の製造
化合物903の製造
化合物904の製造
化合物905の製造
た。混合物を濃縮し、2N HClで酸性化して沈殿を形成させた。沈殿をろ取し、H2Oで洗浄して9−Fを得た(13g、80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d12-28-12.43 (br, 1H), 8.71-8.68 (br, 1H), 7.51-7.49 (m,1H) 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H).
化合物907の製造
化合物9−Hの製造
化合物908の製造
し、DCMで抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を再結晶により精製して化合物908を得た(200mg、50%)。ESI-LCMS: m/z 431 [M+H]+.
化合物909の製造
化合物911の製造
化合物912の製造
化合物913の製造
化合物917の製造
1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H). 3.26 (s, 1H), 2.33-2.17 (m, 2H ).
化合物1000の製造
)で洗浄した後、乾燥して10−Dを白色固体として得た(147mg、97%)。+ESI-MS: m/z 311.9 [M+H]+.
化合物1100の製造
物を室温で1時間撹拌した。混合物を粗11−C(270mg)の乾燥DCM(6mL)で処理し、混合物を室温で更に1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EAで抽出した。有機層を回収し、無水MgSO4で乾燥した。ろ過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=40/1→10/1)で精製して化合物1100を白色固体として得た(279mg、51.6%)。+ESI-LCMS: m/z 442.1 [M+H]+.
化合物1101の製造
化合物11−Fの製造
化合物1200の製造
温で30分間撹拌した。溶液を、NaHCO3水溶液を用いてクエンチし、EAで抽出した。合わせた有機層を飽和Na2S2O3及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をPre−HPLC(FA)で精製して化合物1200を白色固体として得た(30mg、30%)。+ESI-MS: m/z 493.0 [M+H]+.
450. 9 [M+H]+.
化合物12−Lの製造
496.1 [M+H]+.
化合物1207の製造
化合物1208の製造
化合物1209の製造
わせた有機相を2N HCl溶液、5%NaHCO3溶液、及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、EtOAc/PE(1/1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、12−Vを白色固体として得た(240mg、80%)。+ESI-MS: m/z 613.2 [M+H]+.
化合物12−AAの製造
m/z 326.1 [M+H]+.
1 H), 4.04-4.01 (m, 2 H ), 3.79 (s, 3 H), 3.32-3.28 (m, 2 H ), 1.37 (m, 9 H).
化合物12−CCの製造
化合物12−IIの製造
化合物1215の製造
(s, 9 H). +ESI-MS: m/z 570.2 [M +H]+.
化合物12−OOの製造
450.0 [M+H]+.
化合物12−RRの製造
化合物12−TTの製造
化合物12−UUの製造
カラムで精製して化合物1222を得た(30mg、43%)。+ESI-MS: m/z 466.9 [M+H]+.
化合物12−YYの製造
化合物1226の製造
467.1 [M+H]+.
m/z 534.1 [M+H]+.
化合物1236の製造
、TLCでモニタリングした。反応液をろ過し、ろ液をブラインで洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮し、生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製した(9g、30%)。+ESI-MS: m/z 298.0 [M+H]+.
化合物1239:+ESI-MS: m/z 506.8 [M+H]+.
化合物12−QQQの製造
44:+ESI-MS: m/z 593.1 [M+H]+.
化合物12−UUUの製造
mol)を加えた。溶液の加熱還流及び撹拌を15時間行った。溶液をブラインで洗浄し、EtOAcで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を直接次のステップに用いた。
化合物12−AAAAの製造
化合物1253の製造
化合物1255の製造
化合物1256の製造
せて12−14を得た(2.0g)。ESI-LCMS: m/z = 391 [M + Na]+.
化合物1257の製造
323.0 [M+H]+.
マトグラフィーで精製して12−17を得た(550mg)。+ESI-MS: m/z 415.0 [M+H]+.
化合物1300の製造
(s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (t, J=4.8 Hz,
2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗13−Dを得、カラムクロマトグラフィーで精製した。+ESI-MS: m/z 404.1 [M+H]+.
化合物1301の製造
(s, 3H).
1H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.79 (s, 6H).
[M+H]+. 化合物1304:+ESI-MS: m/z 480.9 [M+H]+.
化合物1305の製造
(d-DMSO) δ = 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
O4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して13−P(7.3g、70.5%)を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。1H-NMR (d-DMSO) δ = 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
J = 8.0 Hz, 2H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
7.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.91 (s,
3H), 3.79-3.70 (m, 2H).
で乾燥し、濃縮した。残渣をprep−HPLCで精製して化合物1305(80mg)を白色固体として得た。+ESI-LCMS: m/z =493.0 [M + H]+.
化合物13−Yの製造
化合物13−A2の製造
ンゾアートを出発材料として用いて、化合物1351を得るための方法に従い化合物1309を得た。化合物1309は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 473.1 [M+H]+.
化合物13−A4の製造
化合物13−A5の製造
を製造した。
(m, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 6.67 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.20 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.42 (q, J=7.0 Hz, 4H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 6H).
KF(48mg、0.8mmol)、及びPd(dppf)Cl2(6.5mg、0.008mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。溶液を蒸発させて、溶離液としてPE:アセトン=8:1を用いてカラムクロマトグラフィーゲルで精製して中間体化合物を得た(150mg、52.9%)。+ESI-MS: m/z 589.2 [M+H]+.
発材料として用いて、化合物1325を得るための方法に従い化合物1332を得た。化合物1332は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z = 525.1 [M + H]+.
化合物1335の製造
δ = 8.60 - 8.76 (m, 1 H), 8.02 (d, J=8.38 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J=8.38 Hz, 1 H),
7.36 - 7.56 (m, 5 H), 6.94 - 7.07 (m, 4 H), 5.31 (s, 2 H), 4.79 (d, J=5.51 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H).
化合物13−A9及び13−A10の製造
= 347.8 [M + H]+.
-MS: m/z = 450.1 [M + H]+.
3,2−ジオキサボロランを出発材料として用いて、化合物1325を得るための方法に従い化合物1343を得た。化合物1343は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 495.1 [M+H]+.
[M+H]+.
化合物13−A13の製造
一般化合物1400Aの製造
ろ過し、減圧下で濃縮した。粗14−1(21.1g)をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。
化合物1404の製造
422.15 [M+H]+.
化合物1405の製造
(s, 2 H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.78
-7.84 (m, 3 H), 8.32 (d, J=10.3 Hz, 1 H).
Na2CO3(2M溶液、323μL、0.646mmol)とを含むDME(5mL
)の混合物を脱気し、85℃に加熱しながら50分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー(シクロヘキサン−EtOAc、100:0→0:100)により14−7を白色固体として得た(43mg、28%)。UPLC/MS(ES+), m/z: 594.20 [MH+].
一般化合物1500Aの製造
Na2CO3(2M溶液、1.17mmol)とを含むDME(7mL)の混合物を脱気し、85℃に2時間(又は出発材料が消失するまで)加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィーにより化合物1500Aを得た。
イル)−2−オキソエチル)−3,4−ジメトキシベンズアミド(B−2、0.245mmol)と、KF(0.980mmol)と、Pd(dppf)Cl2(0.025mmol)と、ボロン酸/ボロナート(0.370mmol)とを含む乾燥DMF(1mL)の混合物を85℃に加熱した。完了した時(TLC又はUPLCでモニタリング)に、混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機部分を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーにより化合物1500Aを得た。
化合物15−7の製造
7.41 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H).
体として得られた(62%)。UPLC/MS(ES+), m/z: 458.20 [M+H]+.
1−ブロモ−5−フルオロナフタレン(350mg、1.55mmol)と、2−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン(700mg、3.10mmol)と、Pd(dppf)Cl2(56.0mg、0.077mmol)と、KOAc(608mg、6.20mmol)とを含むDMF(4.5mL)の混合物を脱気し、85℃に50分間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、混合物をDCMで抽出した。有機部分を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー(シクロヘキサン−EtOAc、100:0→80:20)により表題化合物を白色固体として得た(320mg、80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (s, 6 H), 3.91 (s, 4 H), 7.15 (dd, J=10.4, 7.6 Hz, 1 H), 7.44 (td, J=8.1, 6.1 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.2, 7.1 Hz, 1 H),
8.12 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
ワイト固体として得られた(83%)。UPLC/MS(ES+), m/z: 441.13 [M+H]+.
529は薄黄色固体として得られた(87%)。UPLC/MS(ES+), m/z: 459.11 [M+H]+.
化合物15−8の製造
一般化合物1600Aの製造
1=THF−MeOH−H2O混合物(250mL)に溶解し、LiOH*H2O(6.68g、159mmol)で処理した。室温で18時間撹拌した後、有機溶媒を減圧下で除去した。上清水性部分を1M HCl水溶液で酸性化した。沈殿が形成され、白色固体を回収し、Et2Oで洗浄し、乾燥して16−3を得た(14.9g、84%)。UPLC/MS(ES-), m/z: 331.22 [M+H]+.
1,3,2−ジオキサボリナンの製造
HCl水溶液との間で分配させた。相を分離し、有機部分を2N aq HClで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣B−1A(340mg)を直接次のステップに進めた。
(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣B−2A(284mg)を直接次のステップに進めた。
aq HClゾル、及びブラインで洗浄した。有機部分を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗B−1B(300mg)をそれ以上精製せずに次のステップに進めた。
0)によりB−2Cを無色油状物として得た(120mg)。
505.13 [M+H]+.
.
ル)ボロン酸と、次いでPMB基と反応させることにより化合物1611(2ステップで28%)を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 472.14 [M+H]+.
プで56%)を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 480.18 [M+H]+.
23(2ステップで78%)を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 539.18 [M+H]+.
化合物1700の製造
化合物1701の製造
リウムtert−ブトキシド(2.58g、23.04mmol)を加え、混合物を2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。EtOAc(50mL)及び0.1M HCl水溶液(40mL)を加えた。黄色の沈殿を回収し、乾燥して17−2を得た(1.13g、91%)。UPLC/MS(ES+), m/z: 217.05 [M+H]+.
化合物1702の製造
を脱酸素し、Pd(dbpf)Cl2(120mg、0.250mmol)を加え、混合物を60℃で3時間撹拌した。更にPd(dbpf)Cl2(240mg、0.500mmol)を加え、混合物を60℃で6時間撹拌した。混合物を減圧下で一部蒸発させてEtOH及びDMEの大部分を除去した。残渣をEtOAc(150mL)と半飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)との間で分配させた。水相をEtOAc(50mL)で更に抽出し、合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー(NH sampletを用いるSNAP 100、シクロヘキサン−EtOAc、80:20→50:50)によりカップリングした中間体を淡黄色のゴムとして得た(1.61g、78%)。これを1,4−ジオキサン(30mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(0.18g、4.36mmol)の水(10mL)溶液を加えた。混合物を50℃に4時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させて17−7を白色固体として得た(1.60g、約95wt%)。
混合物を減圧下で一部蒸発させてEtOHの大部分を除去した。残渣を1M NaOH水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン(50+25mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中50〜100%のEtOAcのグラジエントを用いて溶出させるNH修飾シリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付して化合物1702を非常に濃い黄色のゴム/泡状物として得た(219mg、93%)。UPLC/MS(ES+), m/z: 490.20 [M+H]+.
化合物1703の製造
化合物1800の製造
化合物1801の製造
)により18−4を白色固体として得た(300mg、54%)。
1 H), 7.27-7.31 (m, 1 H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
化合物1802の製造
HClゾル及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗18−8をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。
NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.07, 0.08 (2 x s, 6 H), 0.91 (s, 9 H), 1.91 -2.01 (m, 1 H), 2.08 -2.20 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.76 -3.97 (m, 13 H), 4.25 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 5.15 -5.30 (m, 1 H), 6.84 -6.95 (m, 3 H), 7.11 -7.22
(m, 1 H), 7.30 -7.35 (m, 3 H), 7.45 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
0.02 (2 x s, 6 H), 0.84 (s, 9 H), 2.37 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 3.75 -3.84 (m, 5 H),
3.87 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 4.25 (t, J=5.1 Hz, 2 H),
4.59 (s, 2 H), 5.95 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.84 -6.95 (m, 3 H), 7.24 (d, J=8.5 Hz,
1 H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
化合物1804、1805、1806、及び1807の製造
化合物1808の製造
18−13(1.10g)を得た。UPLC/MS(ES+), m/z: 404.20 [M+H]+.
H), 7.38 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.45 -7.51 (m, 1 H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
220nm]を用いて分離して、溶出の順番に基づき、化合物1813(15.6mg、エナンチオマー1(R)、tR 11.1min)及び化合物1814(24.0mg、エナンチオマー2(S)、tR 12.7min)を得た。2つのエナンチオマーのUPLC及び1H NMR分析は重ねることができた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.49 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.74 (q, J=5.2 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.97 -4.10 (m,
5 H), 4.89 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.89 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.50 -7.56 (m, 1 H), 7.57 -7.62 (m, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.99 -8.09 (m, 2 H), 8.18 (dd, J=7.4, 2.1 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=6.8
Hz, 1 H). UPLC/MS(ES+), m/z: 503.18 [M+H]+.
化合物1815及び1816の製造
HCl水溶液で2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗18−17をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。UPLC/MS(ES+), m/z: 340.20 [M+H]+.
化合物1820及び1821の製造
チオフェン−3−イル)−5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン(115mg、0.437mmol)と、Pd(dppf)Cl2(9mg、0.012mmol)と、aq Na2CO3(2M溶液、262μL、0.525mmol)とのDCE(3mL)混合物を脱気し、85℃で加熱しながら3時間撹拌した。混合物のクロマトグラフィー(シクロヘキサン−EtOAc、90:10→0:100)により化合物1820を得た(109mg)。UPLC/MS(ES+), m/z: 643.20 [M+H]+.
化合物1822の製造
化合物1824の製造
l)のTHF(10mL)溶液に加えた。混合物を40℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液とEtOAcとの間で分配させ、層を分離した。有機部分を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー(シクロヘキサン−EtOAc、100:0→0:100)により18−31を得た。
化合物1825の製造
し、残渣をEtOAcに溶解した。有機部分を1M aq HCl及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗18−32(1.0g)をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。UPLC/MS(ES+), m/z: 266.10 [M+H]+.
化合物1826の製造
4.42 (dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1 H), 6.00 -6.08 (m, 1 H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.24 -7.29 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.44 -7.53 (m, 2 H), 8.10 (d, J=8.5
Hz, 1 H).
化合物1829及び1830の製造
の乾燥THF(15mL)溶液に滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した後、MeOH及び水でクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去した。水性部分をEtOAcで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー(シクロヘキサン−EtOAc、80:20→50:50)により18−49を淡黄色固体として得た(437mg、49%)。UPLC/MS(ES+), m/z: 703.21 [M+H]+.
測値519.25 [M+H]+.
化合物1833及び1834の製造
%)。UPLC/MS(ES+), m/z: 638.45 [M+H]+.
測値594.27 [M+H]+.
−ヘキサン/(エタノール+0.1%イソプロピルアミン)=80/20%(v/v)]の順番に基づき化合物1835(22mg、エナンチオマー1、tR 21.0min)及び化合物1836(17mg、エナンチオマー2、tR 27.6min)。2つのエナンチオマーのUPLC及び1H NMR分析は重ねることができた。UPLC/MS(ES+), m/z: 実測値582.27 [M+H]+.
化合物1900、1901、及び1902の製造
し、減圧下で濃縮した。粗19−3(2.50g)をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。
HCl水溶液を加え、有機溶媒を減圧下で除去した。水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して粗アルコール(396mg)を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに用いた。粗アルコールを7M
NH3−MeOH溶液(10mL)に溶解した。混合物を室温で28時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して粗19−7を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに用いた。UPLC/MS(ES+), m/z: 217.10 [M+H]+.
化合物1903の製造
3.66 -3.74 (m, 1 H), 3.76 -3.86 (m, 1 H), 4.88 (q, J=4.8 Hz, 1 H), 6.20 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=8.4, 3.6 Hz, 1 H), 7.90 (t, J=8.3 Hz, 1 H).
化合物2000の製造
mL、2.87mmol)との1,4−ジオキサン(10mL)混合物を脱気し、90℃に加熱し、その温度で3時間撹拌した。反応を飽和KF水溶液でクエンチし、10分間撹拌した。有機部分をEtOAcで希釈し、ブラインで2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して粗20−5を得、これを次のステップに用いた。
化合物2100の製造
化合物21−9の製造
511.0 [M +H]+.
2,6−ジヨード−3−メトキシ−4−メチルピリジンの製造
メトキシ−4−メチルピリジンから出発して化合物2103を製造した。化合物2103は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 524.9 [M +H]+.
2,6−ジクロロ−3−エチルピリジンの製造
2−ブロモ−6−ヨード−3−(トリフルオロメトキシ)ピリジンの製造
化合物21−25の製造
21−24を得た(400mg、64.5%)。
して化合物2113を製造した。化合物2113は白色固体として得られた。+ESI-MS: m/z 508.0 [M +H]+.
化合物2200の製造
を加えた。混合物を3時間撹拌し、TLC(PE:EA=1:3)でモニタリングした。変換後、混合物を濃縮し、prep−HPLCで精製して化合物2200を得た(2mg、3.5%)。1H-NMR (400 MHz, CD3OD), δ = 8.68 (br. s., 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 7.71-7.98 (m, 1 H), 7.56-7.71 (m, 1 H), 7.53 (br. s., 2 H), 7.47 (br. s., 1 H), 7.40 (br. s., 1 H), 7.01-7.19 (m, 2 H), 4.13 (br. s., 2 H), 3.83 -3.97 (m, 7
H),1.56 -1.64 (m, 6 H).
化合物23−3の製造
化合物23−7の製造
d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 7.01-6.93 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H).
(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.44-7.39 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1H), 2.94 (s, 3 H).
化合物23−12の製造
化合物2303の製造
化合物2304の製造
化合物23−18の製造
化合物23−22の製造
化合物2400の製造
Aを含むジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーを2回行って24−1(197mg)を白色泡状物として得た。
化合物2401の製造
白色泡状物として得た。+ESI-LCMS: m/z 559.4 [M + H]+.
化合物2500の製造
て25−2を得た(1.6g、41%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 3.52 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7.47 (dd, J=1.96, 8.41, 1H), 7.38 (d, J=1.96, 1H), 6.99 (d, J=8.41, 1H), 4.61-4.76 (m, 2H), 4.17-4.27 (m, 2H).
(s, 3H), 3.79 (s, 3H).
NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.49 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.42, 1H), 4.62-4.85 (m, 2H), 4.25-4.34 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
3H), 3.25 (s, 3H).
1H), 7.38 (dd, J=2.15, 8.21, 1H), 7.03 (t, J=5.09, 1H), 4.93 (d, J=5.09, 2H), 4.74-4.96 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
478.10.
化合物2504の製造
及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2)で精製して25−10を得た(0.176g、51%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.99 (dd, J=2.15, 7.24, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.02, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.25 (t, J=8.71, 1H), 6.93 (dd, J=1.96, 8.02), 6.83-6.86 (m, 1H), 4.97-4.99 (m, 1H), 3.99-4.13 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.54-3.72 (m, 1H).
7.17, (t, J=8.80, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 4.00-4.09 (m, 1H),
3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H0, 3.68-3.75 (m, 1H).
化合物2600の製造
時間反応させた後、室温に冷却した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl溶液で洗浄した。層を分離した。水層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーにより26−1(300mg)を白色固体として得た。LCMS: 248.1 m/z [M+H]+.
化合物2607の製造
化合物2613の製造
えた。混合物を15分間反応させ、飽和NH4Cl溶液でゆっくりクエンチし、EAで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗26−11を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して精製された26−11を得た(45mg)。LCMS: 573.0 m/z [M+H]+.
化合物2616の製造
化合物2618の製造
化合物2620の製造
化合物2623の製造
、飽和NaHCO3溶液でクエンチした。混合物を室温で20分間撹拌し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して26−16を白色固体として得た。LCMS: 430.0 m/z [M+H]+.
化合物2638の製造
合物2651:LCMS: [M+H] 509.1.
化合物2652の製造
化合物2653の製造
4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(15mg、0.054mmol)、PdCl2(dppf)(13mg、0.018mmol)、KOAc(13mg、0.132mmol)を加えた。混合物をマイクロ波照射下110℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、prep−HPLCで更に精製して化合物2653(2.6mg)を白色固体として得た。LCMS: 525.1 m/z [M+H]+.
化合物2654の製造
化合物27−13の製造
00℃で3時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して27−3を得た(22g)。+ESI-MS: m/z 414.0 [M+H]+.
混合物を水で希釈し、EAで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗27−10を得た。
377.9 [M+H]+.
[M+H]+.
化合物2703の製造
化合物28−7の製造
(3−アミノプロピル)カルボナート(11.35g、65.25mmol)を加え、混合物を完了まで80℃に加熱した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラム(PE:EA=4:1)で精製して28−2を得た(8.4g、収率59%)。+ESI-MS: m/z 325.1 [M+H]+.
2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラム(PE:EA=10:1)で精製して28−5を得た(500mg、25%)。+ESI-MS: m/z 327.0 [M+H]+.
化合物2801の製造
60mg、25%)を製造した。+ESI-MS: m/z 622.1 [M +H]+.
化合物2802の製造
れ、28−10を含むTHF(7mL)を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌した。溶媒を除去して粗28−11を得、それ以上精製せずに次のステップに用いた。+ESI-MS:
m/z 406.8 [M+H]+.
[M+H]+.
化合物29−2の製造
化合物2900の製造
化合物2901の製造
化合物3000の製造
を用いたカラム(PE:EA=10:1)で精製して30−2を得た(440mg、30.6%)。+ESI-MS: m/z 288.0 [M+H]+.
化合物3100の製造
ol)と、DIPEA(140mg、1.08mmol)との無水DCM(3mL)溶液に31−2(76mg、0.36mmol)を25℃で加えた。溶液をこの温度で8時間撹拌した後、1.0N NaHCO3水溶液(30mL×2)で希釈し、EA(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をprep−HPLCで精製して化合物3100(8mg)を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z 452.0 [M+H]+.
化合物3101の製造
で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフにより精製して31−7(800mg)を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z=401.9 [M + H]+.
化合物3102の製造
液に31−10(100mg、0.48mmol)を25℃で加えた。溶液をこの温度で8時間撹拌した後、1.0N NaHCO3水溶液(30mL×2)で希釈し、EA(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して化合物3102(60mg)を白色固体として得た。+ESI-MS: m/z=466.1 [M + H]+.
化合物3103の製造
化合物3200の製造
279.0 [M+H]+.
441. 0 [M+H]+.
化合物3201の製造
化合物3300の製造
分間撹拌した。混合物をH2Oで洗浄し、EAで希釈した。溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗33−5を得た(400mg、64.0%)。
g、11.7%)。+ESI-MS: m/z 463.1 [M+H]+.
化合物3302の製造
m/z 456.1 [M+H]+.
化合物3800の製造
1.34mmol)を室温で加えた。TBSCl(201mg、1.34mmol)を加えた。溶液を18時間撹拌した。溶液を水洗し、EAで抽出した。有機相を濃縮して38−4を得た(1.8g、70.0%)。ESI-LCMS: m/z = 385.9 [M + H]+.
(br. s., 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.26 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 6.92 (br, 1 H) 6.74 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=4.41 Hz, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 3.71-3.85 (m, 5 H) 1.09 (br, 1 H), 0.83 (s, 10 H) 0.46-0.56 (m, 2 H), 0.19-0.30 (m, 2 H), 0.00 (s, 7 H).
化合物3900の製造
化合物3901の製造
化合物4101の製造
= 324.9 [M + H]+.
化合物4103の製造
.
+ H]+.
化合物4105の製造
化合物4200Aの製造
2 H) 7.55 (t, J=9.03 Hz, 1 H) 7.77 - 7.81 (m, 1 H) 8.03 - 8.11 (m, 2 H) 8.21 (dd, J=7.40, 2.13 Hz, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.74 (dd, J=10.1, 6.1 Hz, 1 H) 3.83 - 3.93 (m, 4 H) 4.81 - 4.93 (m, 1 H) 5.96 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 2 H) 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.98 (ddd, J=8.7, 4.9, 2.1 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=7.4, 2.1 Hz, 1 H).
[M+H]+.
化合物4205を製造した。化合物4205は淡黄色固体として得られた(2ステップで25%)。UPLC/MS(ES+), m/z: 401.15 [M+H]+.
化合物4212の製造
酸性化し、EAで抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥して42−16を得た(0.152g、90%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.52 (dd, J=1.77, 8.22 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.22 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (t, J=7.04 Hz, 2H), 2.55 (t, J=8.02 Hz, 2H), 2.0-2.3 (m, 2H).
化合物4216の製造
30mg、66.9%)。+ESI-MS: m/z: 699.2 [M +H]+.
RSV抗ウイルスアッセイ
Sidwell and Huffman et al., Appl. Microbiol. (1971) 22(5):797-801の記載に少し
変更を加えてCPE低減アッセイを行う。HEp−2細胞(ATCC#、CCL−23)をアッセイの前日に384ウェル細胞プレート(コーニング社製、#3701)に1,500細胞/30μL/ウェルの密度で播種する。Labcyte POD 810 Plate Assemblerシステムにより化合物を384ウェル細胞プレートに加える。各試験化合物を、1/3倍の段階希釈で100μM又は1μMから始まる9点にわたる終濃度で384ウェル細胞プレートの複製ウェル(duplicate well)に加える。呼吸器合胞体ウイルス(RSV)long strain(ATCC#VR−26)ストックを37℃のウォーターバス中で素早く解凍する。使用準備ができるまで氷上に置く。ウイルスを培地で100TCID50/30μlの濃度に希釈し、30μlの希釈RSVを384ウェル細胞プレートの関連するウェルに加える。各プレートについて、16個のウェルを未感染の非処理細胞対照(CC)とし、試験プレート当たり9個のウェルにウイルス複製の対照としてウイルスのみを加える(VC)。全てのウェルの最終DMSO濃度は1%である。プレートを37℃、5%CO2に5日間置く。
細胞毒性判定
化合物の細胞毒性を決定するために、並行して、ウイルスを添加せずに、1/2倍の段
階希釈を用いた100μMから始まる7点の連続的終濃度で384ウェル細胞プレートの複製ウェルに各化合物を添加する。細胞を37℃、5%CO2で5日間インキュベートする。6μlのCCK−8を各ウェルに添加し、CO2インキュベーター中、37℃で3〜4時間インキュベートする。プレートを読み取り、50%細胞毒性濃度(CC50)の計算に用いられる光学濃度を得る。
なお、本発明は、以下の態様をも含むものである。
<1>
以下の構造を有する式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
Aは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリール(C 1−2 アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
Wは、O、S、C=O、C=S、NR 3a3 、S=O、S(=O) 2 、又は−C(R 1a1 )(R 1a2 )−であり;
Vは、N又はCHであり;
Eは、C又はNであり;但し、EがNである場合、R 2a1 は存在せず;
Zは、
Yは、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
X 2 とX 3 との間の−−−−−−−−は、X 2 とX 3 との間の単結合又は二重結合を表し;
−−−−−−が二重結合である場合、X 1 は、NR 3a1 又はCR 3a2 R 6 であり、X 2 は、N(窒素)又はCR 7a1 であり、X 3 は、N(窒素)又はCR 4 であり;−−−−−−−−が単結合である場合、X 1 は、NR 3a1 又はCR 3a2 R 6 であり、X 2 は、O、NR 7 、C(=O)、又はC(R 7a2 )(R 7a3 )であり、X 3 は、NR 4 、C(=O)、CR 4 R 8 、又はCH 2 CH 2 C(=O)であり;又は
X 1 、X 2 、及びX 3 は、それぞれ独立して、C(炭素)、N(窒素)、O(酸素)、又はC(=O)であり、X 1 及びX 3 が連結されて、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される単環を形成し;但し、X 1 、X 2 、及びX 3 の少なくとも1つは窒素原子を含んでなり、但し、X 1 、X 2 、及びX 3 の原子価は、水素及び場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキルからなる群から選択される置換基で満たされ;X 1 、X 2 、及びX 3 は無電荷であり;
L 1 は、−C(R 17 ) 2 −、−C(R 18 ) 2 C(R 18a1 ) 2 −、−C(R 18a2 )=C(R 18a3 )−、又は−C(R 19 ) 2 N(R 19a1 )−であり;
L 2 は、−C(R 20 ) 2 −、−N(R 21 )−、S、又はOであり;
各L 3 は、独立して、−C(R 22 ) 2 −、−C(R 23 ) 2 C(R 23a1 ) 2 −、又は−C(R 23a2 )=C(R 23a3 )−であり;
但し、L 1 が−C(R 19 ) 2 N(R 19a1 )−である場合、L 2 は−C(R 20 ) 2 −であり;
R 1 は、水素又は非置換C 1−4 アルキルであり;
R 1a1 及びR 1a2 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、又は非置換C 1−4 アルキルであり;
R 2 及びR 2a1 は、水素、場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいアリール(C 1−6 アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロアリール(C 1−6 アルキル)、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル(C 1−6 アルキル)からなる群からそれぞれ独立して選択され;又は
R 1 及びR 2 は、それらが結合している原子と一緒に、連結されて、場合により置換されていてもよい5員複素環又は場合により置換されていてもよい6員複素環を形成し、R 2a1 は、水素、場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいアリール(C 1−6 アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロアリール(C 1−6 アルキル)、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル(C 1−6 アルキル)からなる群から選択され;
R 3a1 、R 3a2 、及びR 3a3 は、それぞれ独立して、水素又は非置換C 1−4 アルキルであり;
R 4 は、水素、場合により置換されていてもよいC 1−8 アルキル、場合により置換されていてもよいC 2−8 アルケニル、場合により置換されていてもよいC 2−8 アルキニル、場合により置換されていてもよいC 3−6 シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいC 3−6 シクロアルキル(C 1−6 アルキル)、場合により置換されていてもよいアリール(C 1−6 アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロアリール(C 1−6 アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル(C 1−6 アルキル)、ハロ(C 1−8 アルキル)、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、及びシアノからなる群から選択され;
R 6 、R 7 、及びR 7a1 は、それぞれ独立して、水素又は非置換C 1−4 アルキルであり;
R 7a2 及びR 7a3 は、それぞれ独立して、水素又は非置換C 1−4 アルキルであり;
R 8 は、水素又は場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキルであり;
R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、及びR 16 は、それぞれ独立して、水素又は非置換C 1−4 アルキルであり;又はR 9 及びR 10 、R 11 及びR 12 、R 13 及びR 14 、並びにR 15 及びR 16 は、それぞれ独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し;
各R 17 、各R 18 、各R 18a1 、R 18a2 、R 18a3 、各R 19 、R 19a1 、各R 20 、R 21 、各R 22 、各R 23 、各R 23a1 、R 23a2 、及びR 23a3 は、それぞれ独立して、水素又は非置換C 1−4 アルキルであり;
但し、X 1 がNR 3a1 、X 2−−− X 3 がN=CR 4 、Yが場合により置換されていてもよいインドリルである場合、R 4 は、水素、シアノ、場合により置換されていてもよいC 2−6 アルキル、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシ(アルキル)、場合により置換されていてもよいC 2−6 アルケニル、場合により置換されていてもよいC 2−6 アルキニル、ハロアルキル、場合により置換されていてもよいC 3−6 シクロアルキル、場合により置換されていてもよいC 3−6 シクロアルキル(C 1−6 アルキル)、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール(C 1−6 アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロアリール(C 1−6 アルキル)、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル(C 1−6 アルキル)からなる群から選択され;
但し、X 1 がNR 3a1 、X 2−−− X 3 がN=CR 4 、Yが
<2>
X 2 とX 3 との間の−−−−−−が二重結合であり、X 2 がN(窒素)又はCR 7a1 であり、X 3 がN(窒素)又はCR 4 である、上記1に記載の化合物。
<3>
X 2 とX 3 との間の−−−−−−が単結合であり、X 2 がO、NR 7 、C(=O)、又はC(R 7a2 )(R 7a3 )であり、X 3 がNR 4 、C(=O)、又はCR 4 R 8 である、上記1に記載の化合物。
<4>
X 1 、X 2 、及びX 3 が、それぞれ独立して、C(炭素)、N(窒素)、O(酸素)、又はC(=O)であり、X 1 及びX 3 が一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される単環を形成し;但し、X 1 、X 2 、及びX 3 の少なくとも1つは窒素原子を含んでなり;但し、X 1 、X 2 、及びX 3 の原子価は、水素及び場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキルからなる群から選択される置換基で満たされ;X 1 、X 2 及びX 3 が無電荷である、上記1に記載の化合物。
<5>
WがO(酸素)又はS(硫黄)である、上記1に記載の化合物。
<6>
WがC=Oである、上記1に記載の化合物。
<7>
WがC=Sである、上記1に記載の化合物。
<8>
WがNR 3a3 である、上記1に記載の化合物。
<9>
WがS=O又はS(=O) 2 である、上記1に記載の化合物。
<10>
Wが−C(R 1a1 )(R 1a2 )−である、上記1に記載の化合物。
<11>
R 1a1 及びR 1a2 の両方が水素である、上記10に記載の化合物。
<12>
R 1a1 及びR 1a2 の少なくとも一方が水素であり、R 1a 及びR 1a2 のもう一方がヒドロキシ又は非置換C 1−4 アルキルである、上記10に記載の化合物。
<13>
VがNである、上記1〜12のいずれかに記載の化合物。
<14>
VがCである、上記1〜12のいずれかに記載の化合物。
<15>
R 1 が水素である、上記1〜14のいずれかに記載の化合物。
<16>
R 1 が非置換C 1−4 アルキルである、上記1〜14のいずれかに記載の化合物。
<17>
EがCである、上記1〜16のいずれかに記載の化合物。
<18>
R 2 及びR 2a1 の両方が水素である、上記17に記載の化合物。
<19>
R 2 が水素であり、R 2a1 が非置換C 1−4 アルキルである、上記17に記載の化合物。
<20>
R 2 が水素であり、R 2a1 が置換C 1−4 アルキルである、上記17に記載の化合物。
<21>
R 2 が水素であり、R 2a1 が、場合により置換されていてもよいアリール(C 1−6 アルキル)又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリル(C 1−6 アルキル)である、上記17に記載の化合物。
<22>
R 2 が水素であり、R 2a1 がアルコキシアルキル、アミノアルキル、又はヒドロキシアルキルである、上記17に記載の化合物。
<23>
R 2 が水素であり、R 2a1 がヒドロキシである、上記17に記載の化合物。
<24>
R 2a1 が水素であり、R 1 及びR 2 が、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい5員ヘテロシクリル又は場合により置換されていてもよい6員ヘテロシクリルを形成している、上記12に記載の化合物。
<25>
EがNであり、但しR 2a1 が存在しない、上記1〜16のいずれかに記載の化合物。
<26>
E−R 2 がNHである、上記25に記載の化合物。
<27>
E R 2 がNR 2 であり、R 2 がヒドロキシ、場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキル、又は場合により置換されていてもよいアリール(C 1−6 アルキル)である、上記25に記載の化合物。
<28>
式(I)の化合物が、式(Ia):
<29>
X 2 とX 3 との間の−−−−−−−−が二重結合を表し、
<30>
WがC(=O)であり、VがN(窒素)であり、EがC(炭素)である、上記28に記載の化合物。
<31>
X 1 、X 2 、及びX 3 が、それぞれ独立して、C(炭素)、N(窒素)、O(酸素)、又はC(=O)であり、X 1 及びX 3 が、一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール及び場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される単環を形成し;但し、X 1 、X 2 、及びX 3 の少なくとも1つが、窒素原子を含んでなり;但し、X 1 、X 2 、及びX 3 の原子価が、水素及び場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキルからなる群から選択される置換基で満たされ;X 1 、X 2 、及びX 3 が無電荷である、上記28に記載の化合物。
<32>
X 2 とX 3 との間の−−−−−−−−が二重結合であり、X 1 がNR 3a1 であり、X 2 がNであり、X 3 がCR 4 である、上記28に記載の化合物。
<33>
R 4 が水素又は非置換C 1−6 アルキルである、上記32に記載の化合物。
<34>
R 4 がシアノ、場合により置換されていてもよいC 1−6 アルキル、非置換C 2−4 アルケニル、場合により置換されていてもよいC 2−4 アルキニル、非置換C 3−6 シクロアルキル、非置換C 3−6 シクロアルキル(C 1−4 アルキル)、ヒドロキシ(C 1−4 アルキル)、非置換C 1−4 アルコキシアルキル ハロ(C 1−4 アルキル)、場合により置換されていてもよいフェニル、又は場合により置換されていてもよいヘテロアリールである、上記32に記載の化合物。
<35>
X 2 とX 3 との間の−−−−−−−−が単結合であり、X 1 がNR 3a1 であり、X 2 がO、NR 7 、C(=O)、又はC(R 7a2 )(R 7a3 )であり、X 3 がNR 4 、C(=O)、CR 4 R 8 、又はCH 2 CH 2 C(=O)である、上記28に記載の化合物。
<36>
X 2 とX 3 との間の−−−−−−−−が単結合を表し、
<37>
式(I)の化合物が、式(Ib):
<38>
式(I)の化合物が、式(Ic):
<39>
前記環が、場合により置換されていてもよい5員単環式ヘテロアリール又は場合により置換されていてもよい5員単環式ヘテロシクリルである、上記38に記載の化合物。
<40>
前記環が、場合により置換されていてもよい6員単環式ヘテロアリール又は場合により置換されていてもよい6員単環式ヘテロシクリルである、上記38に記載の化合物。
<41>
X 1 がCであり、X 2 がNであり、X 3 がCである、上記38〜40のいずれかに記載の化合物。
<42>
前記環又は環系が、
<43>
前記環又は環系が、
<44>
式(I)の化合物が、式(Id):
<45>
式(I)の化合物が、式(Ie):
<46>
X 1 がNR 3a1 であり、X 2 がNR 7 であり、X 3 がCR 4 R 8 である、上記45に記載の化合物。
<47>
X 1 がNR 3a1 であり、X 2 がCR 7a2 R 7a3 であり、X 3 がCR 4 R 8 である、上記45に記載の化合物。
<48>
X 1 がNR 3a1 であり、X 2 がOであり、X 3 がCR 4 R 8 である、上記45に記載の化合物。
<49>
X 1 がNR 3a1 であり、X 2 がNR 7 であり、X 3 がC(=O)である、上記45に記載の化合物。
<50>
X 1 がNR 3a1 であり、X 2 がC(=O)であり、X 3 がNR 4 である、上記45に記載の化合物。
<51>
X 1 がNR 3a1 であり、X 2 がCR 7a2 R 7a3 であり、X 3 がC(=O)である、上記45に記載の化合物。
<52>
式(I)の化合物が、式(If):
<53>
R 3a1 が水素である、上記37又は52に記載の化合物。
<54>
R 3a1 が非置換C 1−4 アルキルである、上記37又は52に記載の化合物。
<55>
R 4 が、水素、場合により置換されていてもよいC 1−8 アルキル、場合により置換されていてもよいC 2−8 アルケニル、場合により置換されていてもよいC 2−8 アルキニ
ル、場合により置換されていてもよいC 3−6 シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいC 3−6 シクロアルキル(C 1−6 アルキル)、場合により置換されていてもよいアリール(C 1−6 アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロアリール(C 1−6 アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル(C 1−6 アルキル)、ハロ(C 1−8 アルキル)、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、及びシアノからなる群から選択される、上記37又は52〜54のいずれかに記載の化合物。
<56>
式(I)の化合物が、式(Ig)の化合物、式(Ih)の化合物、式(Ii)の化合物、及び式(Ij)の化合物:
<57>
Aが、場合により置換されていてもよいアリールである、上記1〜56のいずれかに記載の化合物。
<58>
Aが、場合により置換されていてもよいフェニルである、上記57に記載の化合物。
<59>
Aが、非置換C 1−4 アルキル、場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいC 1−4 アルコキシ、C 1−4 アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、場合により置換されていてもよいハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミン、スルフェニル、アルキョキシアルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、及びアミノアルキルからなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されたフェニルである、上記58に記載の化合物。
<60>
Aが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、N,N−ジ−メチル−アミン、N,N−ジ−エチル−アミン、N−メチル−N−エチル−アミン、N−メチル−アミノ、N−エチル−アミノ、アミノ、アルキルチオ、フェニル、イミダゾール、モルホリニル、ピラゾール、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジノン、ピリミジン、ピラジン、1,2,4−オキサジアゾール、−(CH 2 ) 1−2 −NH(CH 3 )、−O(CH 2 ) 2 −NH 2 、−O(CH 2 ) 2 −NH(CH 3 )、−O(CH 2 ) 2 −N(CH 3 ) 2 、−O−(CH 2 ) 2−4 OH、−O(CH 2 ) 2 OCH 3 、−O(CH 2 ) 1−2 −モルホリニル、−O(CH 2 ) 1−2 −トリアゾール、−O(CH 2 ) 1−2 −イミダゾール、
<61>
Aが二置換フェニルである、上記58〜60のいずれかに記載の化合物。
<62>
Aが、場合により置換されていてもよいシクロアルキルである、上記1〜56のいずれかに記載の化合物。
<63>
Aが、場合により置換されていてもよいシクロアルケニルである、上記1〜56のいずれかに記載の化合物。
<64>
Aが、場合により置換されていてもよいヘテロアリールである、上記1〜56のいずれかに記載の化合物。
<65>
前記場合により置換されていてもよいヘテロアリールが、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいチアゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいキノロン、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいオキサゾール、及び場合により置換されていてもよいイソキサゾールからなる群から選択される、上記64に記載の化合物。
<66>
Aが、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである、上記1〜56のいずれかに記載の化合物。
<67>
Yが、場合により置換されていてもよいアリールである、上記1〜66のいずれかに記載の化合物。
<68>
Yが二置換フェニルである、上記67に記載の化合物。
<69>
Yが、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである、上記1〜66のいずれかに記載の化合物。
<70>
前記場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールが、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピラゾール、場合により置換されていてもよいオキサゾール、及び場合により置換されていてもよいイソキサゾールからなる群から選択される、上記69に記載の化合物。
<71>
Yが、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである、上記1〜66のいずれかに記載の化合物。
<72>
前記場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールが、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン、場合により置換されていてもよいベンゾフラン、場合により置換されていてもよいインドール、場合により置換されていてもよいキノリン、場合により置換されていてもよいイソキノリン、場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイソキサゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイソチアゾール、場合により置換されていてもよいベンゾチアゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾール、場合により置換されていてもよいベンゾトリアゾール、場合により置換されていてもよい1H−インダゾール、場合により置換されていてもよい2H−インダゾール、
<73>
Yが、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである、上記1〜66のいずれかに記載の化合物。
<74>
前記場合により置換されていてもよいヘテロシクリルが、
<75>
Yが、場合により置換されていてもよいアシルアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、又は場合により置換されていてもよいシクロアルケニルである、上記1〜66のいずれかに記載の化合物。
<76>
Yが非置換である、上記67又は69〜75のいずれかに記載の化合物。
<77>
Yが、1又は複数のR B で置換されており、各R B が、シアノ、ハロゲン、場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキル、非置換C 2−4 アルケニル、非置換C 2−4 アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい5又は6員ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい5又は6員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C 1−4 アルコキシ、アルコキシアルキル、C 1−4 ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換アシル、場合により置換されていてもよい−C−カルボキシ、場合により置換されていてもよい−C−アミド、スルホニル、カルボニル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、及び
<78>
Yが、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェンである、上記1〜66のいずれかに記載の化合物。
<79>
Yが、場合により置換されていてもよいベンゾフラン又は場合により置換されていてもよいインドールである、上記1〜66のいずれかに記載の化合物。
<80>
前記化合物が、以下からなる群から選択される化合物である、上記1に記載の化合物:100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234
、235、236、237、238、242、244、245、246A、246B、247、300、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、415、416、417、419、422、423、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、437、438、439、440、441、442、443、444、445、448A、448B、449、450、453、454、455A、455B、456、457、458A、458B、459、460、461、462A、462B、463A、463B、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、400−1、400−2、400−3、400−4、400−5、400−6、400−7、400−8、400−9、400−10、400−11、400−12、400−13、400−14、400−15、400−16、400−17、400−18、400−19、400−20、400−21、400−22、400−24、400−25、400−26、400−27、400−28、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514A、514B、600、601、602、603A、603B、604、605、606、650、651、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、901、1206、1352、2300、2301、2302、2303、2304、2400、2401、4105、4304、4305、4306、4307、4308、4309、4310、4311、4312、4313、4314、1200、1202、1204、1209、1211、1213、1214、1216、1217、1220、1221、1223、1224、1225、1226、1227、1230、1231、1232、1233、1234、1235、1236、1237、1238、1239、1242、1243、1244、1245、1246、1247、1248、1249、1250、1251、1252、1253、1255、1256、1257、1258、1300、1301、1302、1303、1304、1307、1308、1309、1310、1311、1312、1313、1314、1315、1316、1317、1318、1319、1320、1321、1322、1323、1325、1326、1327、1328、1329、1330、1331、1332、1333、1334、1335、1336、1340、1341、1343、1344、1345、1346、1359、1360、1401、1402、1403、1404、1405、1501、1502、1503、1504、1505、1506、1507、1508、1509、1510、1511、1512、1513、1514、1515、1516、1517、1518、1519、1520、1521、1522、1523、1524、1525、1526、1527、1528、1529、1530、1531、1532、1533、1534、1535、1536、1537、1538、1539、1540、1541、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1607、1608、1609、1610、1611、1612、1613、1614、1615、1616、1617、1618、1619、1620、1621、1622、1623、1800、1802、1803、1804、1805、1806、1807、1808、1809、1810、1811、1812、1813、1814、1815、1816、1817、1818、1819、1820、1821、1822、1823、1824、1825、1826、1829、1830、1831、1832、1833、1834、1835、1836、1837、1838、1839、1900、1901、1902、1903、2000、2100、2101、2103、2104、2105、2106、2107、2108、2109、2111、2112、2113、2114、2115、2504、2506、2507、2508、2601、2602、2603、2604、2605、2613、2615、2617、2618、2619、2620、2621、2622、2624、2626、2627、2638、2641、2642、2643、2644、2645、2646、2647、2648、2649、2650、2651、2652、2654、3302、3800、3903、4002、4201、4202、4203、4204、4205、4206、4207、4208、4209、4210、4212、及び4216。
<81>
前記化合物が、以下からなる群から選択される、上記1に記載の化合物:840、1100、1101、1201、1205、1210、1215、1219、1222、1228、1240、1241、2204、2205、2305、2800、2801、3200、3401、3500、3501、3900、4303、900、902、903、904、908、910、917、1000、2803、3300、4302、239、240、241、2306、及び2802。
<82>
以下の構造を有する式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
A b −L b −Y b (II)
式中、
L b は、
A b は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいアリール(C 1−2 アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり;
Y b は、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり;
L b が式(IIc)である場合、X 2b とX 3b との間の−−−−−−−−はX 2b とX 3b との間の単結合又は二重結合を表し、X 2b とX 3b との間の−−−−−−−−が二重結合である場合、X 1b は、独立して、NR 3b 又はCR 3b1 R 3b2 であり、X 2b はN(窒素)又はCR 7b1 であり、X 3b はN(窒素)又はCR 4b であり;X 2b とX 3b との間の−−−−−−−−が単結合である場合、X 1b は、独立して、NR 3b 又はCR 3b1 R 3b2 であり、X 2b はO(酸素)、NR 7b 、又はC(R 7b2 )(R 7b3 )であり、X 3b はNR 4b 、C(=O)、又はCR 4b R 8b であり;又は
X 1b 、X 2b 、及びX 3b は、それぞれ独立して、C(炭素)、N(窒素)、O(酸素)、又はC(=O)であり、X 1b 及びX 3b は、一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択される環又は環系を形成し;但し、X 1b 、X 2b 、及びX 3b の原子価は、水素及び場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキルからなる群から選択される置換基で満たされ、X 1b 、X 2b 、及びX 3b は無電荷であり;
X 4b はNR 6b1 又はC(R 6b2 ) 2 であり;
X 5b はNR 6b3 又はC(R 6b4 ) 2 であり;
X 6b はNR 6b5 又はC(=O)であり;
X 7b はNR 6b6 CH 2 又は−C(=O)−場合により置換されていてもよいピリジニル−であり;
Z b はN又はCHであり;
R 1b は水素又は非置換C 1−4 アルキルであり;
R 1b2 は水素又は非置換C 1−4 アルキルであり;
L b が式(IIg)である場合、Y b は存在せず;
式(IIl)の−−−−−−−が単結合である場合、R 1b3 はヒドロキシであり;式(IIl)の−−−−−−−が二重結合である場合、R 1b3 はO(酸素)であり;
R 2b 及びR 2b1 は、それぞれ独立して、水素又は場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキルであり、2つ以上のR 2b 及び/又は2つ以上のR 2b1 が存在する場合、各R 2b 及び各R 2b1 は同じであっても異なっていてもよく;
R 3b 、R 3b1 、及びR 3b2 は、それぞれ独立して、水素又は非置換C 1−4 アルキルであり;
R 4b は水素、場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキル、又は場合により置換されていてもよいアルコキシアルキルであり;
R 5b 及びR 5b1 は、それぞれ独立して、水素又はヒドロキシであり;
R 6b1 、各R 6b2 、R 6b3 、各R 6b4 、R 6b5 、及びR 6b6 は、それぞれ
独立して、水素又は非置換C 1−4 アルキルであり;
R 7b 及びR 7b1 は、それぞれ独立して、水素又は非置換C 1−4 アルキルであり;
R 7b2 及びR 7b3 は、それぞれ独立して、水素又は非置換C 1−4 アルキルであり;又はR 7b2 及びR 7b3 は一緒に=Oを形成し;
R 8b は水素又は非置換C 1−4 アルキルであり;
R 9b 及びR 10b は、それぞれ独立して、非置換C 1−4 アルキル、非置換C 1−4 アルケニル、又は非置換C 1−4 アルコキシであり;又は
R 9b 及びR 10b は、一緒になって、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し;
環Bは、
環B1は、場合により置換されていてもよい単環式シクロアルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルであり;
環B2は、場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり;
環B3は、場合により置換されていてもよいピリジニルであり;
環B4は、場合により置換されていてもよいヘテロアリール又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり;
環B5は、場合により置換されていてもよいピリジニルであり;
環B6は、場合により置換されていてもよいピリジニルであり;
環B7は、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり;
m1 b 及びm2 b は、それぞれ独立して、0又は1であり;但し、m1 b 及びm2 b の少なくとも1つは1であり;
m3 b は0又は1であり;
n b は2又は3である。
<83>
L b が式(IIa)である、上記82に記載の化合物。
<84>
R 5b 及びR 5b1 の両方が水素である、上記83に記載の化合物。
<85>
環Bが、
<86>
環Bが、
<87>
前記化合物が、839、1207、及び1208からなる群から選択される、上記83に記載の化合物。
<88>
L b が式(IIb)である、上記82に記載の化合物。
<89>
環B1が、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである、上記88に記載の化合物。
<90>
環B1が、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルである、上記88に記載の化合物。
<91>
環B1が、
<92>
前記化合物が、860、1206、1352、1353、1354、1355、136、1358、2203、2500、2502、2607、3201、1218、1337、1338、1351、2102、2200、2606、2623、2653、及び3901からなる群から選択される、上記88に記載の化合物。
<93>
L b が式(IIc)である、上記82に記載の化合物。
<94>
n b が2である、上記93に記載の化合物。
<95>
n b が3である、上記93に記載の化合物。
<96>
X 1b がNR 3b 又はCR 3b1 R 3b2 であり;X 2b とX 3b との間の−−−−−−−−が二重結合であり、X 2b がN(窒素)又はCR 7b1 であり、X 3b がN(窒素)又はCR 4b である、上記93〜95のいずれかに記載の化合物。
<97>
X 1b がNR 3b であり;X 2b とX 3b との間の−−−−−−−−が二重結合であり、X 2b がNであり、X 3b がCR 4b である、上記96に記載の化合物。
<98>
X 1b 、X 2b 、及びX 3b が、それぞれ独立して、C(炭素)、N(窒素)、O(酸素)、又はC(=O)であり、X 1b 及びX 3b が一緒に連結されて、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択される環又は環系を形成し;但し、X 1b 、X 2b 、及びX 3b の原子価は、水素及び場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキルからなる群から選択される置換基で満たされ;X 1b 、X 2b 、及びX 3b は無電荷である、上記93〜95のいずれかに記載の化合物。
<99>
X 1b 及びX 3b がそれぞれCであり、X 2b がNであり;場合により置換されていてもよいヘテロアリールを形成している、上記93に記載の化合物。
<100>
前記化合物が、243及び1801からなる群から選択される、上記93に記載の化合物。
<101>
L b が、式(IId)、式(IIf)、式(IIh)、及び式(IIj)からなる群から選択される、上記82に記載の化合物。
<102>
X 4b がNR 6b1 である、上記101に記載の化合物。
<103>
X 5b がNR 6b3 である、上記101に記載の化合物。
<104>
X 5b がC(R 6b4 ) 2 である、上記101に記載の化合物。
<105>
m3 b が0である、上記101に記載の化合物。
<106>
m3 b が1である、上記101に記載の化合物。
<107>
環B4が、場合により置換されていてもよいヘテロアリールである、上記105〜106のいずれかに記載の化合物。
<108>
環B4が、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである、上記105〜106のいずれかに記載の化合物。
<109>
前記化合物が、4301、905、906、907、909、911、912、913、914、915、916、4100、4104、2900、2901、4103、414、418、420、421、424、425、426、446、447、451、452、464、及び400−23からなる群から選択される、上記101に記載の化合物。
<110>
L b が、式(IIe)及び式(IIm)からなる群から選択される、上記82に記載の化合物。
<111>
m1 b が0であり、m2 b が1である、上記110に記載の化合物。
<112>
m1が1であり、m2 b が0である、上記110に記載の化合物。
<113>
環B2が、
<114>
環B3が、場合により置換されていてもよい
<115>
前記化合物が、800、1702、1703、及び2612からなる群から選択される、上記110に記載の化合物。
<116>
L b が式(IIg)である、上記82に記載の化合物。
<117>
Z b がNである、上記116に記載の化合物。
<118>
Z b がCHである、上記116に記載の化合物。
<119>
R 9b 及びR 10b の一方が非置換C 1−4 アルキルであり、R 9b 及びR 10b のもう一方が非置換C 1−4 アルコキシであり;又はR 9b 及びR 10b の一方が非置換C 1−4 アルケニルであり、R 9b 及びR 10b のもう一方が非置換C 1−4 アルコキシである、上記116〜118のいずれかに記載の化合物。
<120>
R 9b 及びR 10b が一緒になって非置換アリール、非置換ヘテロアリール、又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルを形成している、上記116〜119のいずれかに記載の化合物。
<121>
前記化合物が、1700、1701、2614、2616、2701、及び2703からなる群から選択される、上記116に記載の化合物。
<122>
L b が、式(IIi)、式(IIk)、及び式(IIl)からなる群から選択される、上記82に記載の化合物。
<123>
X 6b がNR 6b5 であり、X 7b がNR 6b6 CH 2 である、上記122に記載の化合物。
<124>
X 6b がC(=O)であり、X 7b が−C(=O)−場合により置換されていてもよいピリジニル−である、上記122に記載の化合物。
<125>
−−−−−−−が単結合であり、R 1b3 がヒドロキシである、上記122に記載の化合物。
<126>
−−−−−−−が二重結合であり、R 1b3 がOである、上記122に記載の化合物。
<127>
前記化合物が、1339、4101、3100、3101、3102、3103、3000、及び3001からなる群から選択される、上記122に記載の化合物。
<128>
R 1b が水素である、上記82〜100、102〜106、116〜122、又は127のいずれかに記載の化合物。
<129>
R 1b が非置換C 1−4 アルキルである、上記82〜100、102〜106、116〜122、又は127のいずれかに記載の化合物。
<130>
R 2b 及びR 2b1 の両方が水素である、上記82〜100、102〜106、116〜121、又は128〜129のいずれかに記載の化合物。
<131>
R 2b 及びR 2b1 の一方が水素であり、R 2b 及びR 2b1 のもう一方が場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキルである、上記82〜100、102〜106、116〜121、又は128〜129のいずれかに記載の化合物。
<132>
R 2b 及びR 2b1 の両方が、場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキルである、上記82〜100、102〜106、116〜121、又は128〜129のいずれかに記載の化合物。
<133>
各R 2b 及び各R 2b1 が水素である、上記101又は107〜109のいずれかに記載の化合物。
<134>
1又は複数のR 2b が水素であり、1又は複数のR 2b1 が場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキルである、上記101又は107〜109のいずれかに記載の化合物。
<135>
各R 2b 及び各R 2b1 が、場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキルである、上記101又は107〜109のいずれかに記載の化合物。
<136>
A b が、場合により置換されていてもよいアリールである、上記82〜135のいずれかに記載の化合物。
<137>
A b が、場合により置換されていてもよいフェニルである、上記136に記載の化合物。
<138>
A b が二置換フェニルである、上記136に記載の化合物。
<139>
A b が、以下からなる群から選択される1又は複数の置換基で置換されたフェニルである、上記136に記載の化合物:
非置換C 1−4 アルキル、場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいC 1−4 アルコキシ、C 1−4 アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、場合により置換されていてもよいハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミン、スルフェニル、アルキョキシアルキル、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、及びアミノアルキル。
<140>
A b が、場合により置換されていてもよいアリール(C 1−2 アルキル)である、上記82〜135のいずれかに記載の化合物。
<141>
A b が、場合により置換されていてもよいシクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロアルケニルである、上記82〜135のいずれかに記載の化合物。
<142>
A b が、場合により置換されていてもよいヘテロアリール又は場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである、上記82〜135のいずれかに記載の化合物。
<143>
Y b が、場合により置換されていてもよいアリールである、上記82〜115又は122〜142のいずれかに記載の化合物。
<144>
Y b が、場合により置換されていてもよいフェニルである、上記143に記載の化合物。
<145>
Y b が、場合により置換されていてもよいシクロアルキル又は場合により置換されていてもよいシクロアルケニルである、上記82〜115又は122〜142のいずれかに記載の化合物。
<146>
Y b が、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである、上記82〜115又は122〜142のいずれかに記載の化合物。
<147>
Y b が、場合により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである、上記82〜115又は122〜142のいずれかに記載の化合物。
<148>
Y b が、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである、上記82〜115又は122〜142のいずれかに記載の化合物。
<149>
Y b が、1又は複数のR D で置換されており、各R D が、シアノ、ハロゲン、場合により置換されていてもよいC 1−4 アルキル、非置換C 2−4 アルケニル、非置換C 2−4 アルキニル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい5又は6員ヘテロアリール、場合により置換されていてもよい5又は6員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、C 1−4 アルコキシ、アルコキシアルキル、C 1−4 ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換アシル、場合により置換されていてもよい−C−カルボキシ、場合により置換されていてもよい−C−アミド、スルホニル、カルボニル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン、及び
<150>
有効量の上記1〜149のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、又はその組合せを含む医薬組成物。
<151>
パラミクソウイルス感染症を寛解又は治療するための医薬の製造における有効量の上記1〜149のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は上記150に記載の医薬組成物の使用。
<152>
パラミクソウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における有効量の上記1〜149のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は上記150に記載の医薬組成物の使用。
<153>
パラミクソウイルスに感染した細胞を接触させるための医薬の製造における有効量の上記1〜149のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は上記150に記載の医薬組成物の使用。
<154>
前記パラミクソウイルス感染症がヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症である、上記151〜153のいずれかに記載の使用。
<155>
有効量の上記1〜149のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は上記150に記載の医薬組成物を投与する又は細胞と接触させることを含む、1又は複数の薬剤と組み合わせた、パラミクソウイルス感染症を寛解又は治療するための医薬の製造における有効量の上記1〜149のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は上記150に記載の医薬組成物の使用。
<156>
前記パラミクソウイルス感染症が、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症であり;前記1又は複数の薬剤が、リバビリン、パリビズマブ、RSV−IGIV、ALN−RSV01、BMS−433771、RFI−641、RSV604、MDT−637、BTA9881、TMC−353121、MBX−300、及びYM−53403からなる群から選択される、上記155に記載の使用。
Claims (40)
- 以下の構造を有する式(Ic)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
Aは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいC 6−10 アリール、場合により置換されていてもよいC 6−10 アリール(C1−2アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
Yは、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルケニル、場合により置換されていてもよいC 6−10 アリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 1は、水素又は非置換C1−4アルキルであり;及び
R 2及びR2a1は、水素、場合により置換されていてもよいC1−4アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいC 6−10 アリール(C1−6アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロアリール(C1−6アルキル)、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル(C1−6アルキル)からなる群からそれぞれ独立して選択され;又は
R1及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、連結されて、場合により置換されていてもよい5員複素環又は場合により置換されていてもよい6員複素環を形成し、R2a1は、水素、場合により置換されていてもよいC1−4アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいC 6−10 アリール(C1−6アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロアリール(C1−6アルキル)、及び場合により置換されていてもよいヘテロシクリル(C1−6アルキル)からなる群から選択され;
置換基を特定せずに基が置換されていていると記載されている場合、該基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノ酸、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、ヘテロシクリル(アルキル)、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基、及び二置換アミノ基から個々に独立して選択される1又は複数の基によって置換されている。 - 式(Ic)の前記
- 前記式(Ic)の化合物が、式(Id)の化合物である、請求項1または2に記載の化合物
- R9aが、水素、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいC1−8アルキル、場合により置換されていてもよいC1−8アルコキシ、場合により置換されていてもよいアルコキシアルキル、一置換アミノ、および二置換アミノからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
- R10aが、水素、ハロゲン、場合により置換されていてもよいC1−8アルキル、場合により置換されていてもよいC2−8アルケニル、場合により置換されていてもよいC2−8アルキニル、場合により置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、場合により置換されていてもよいC6−10アリール、場合により置換されていてもよい6員のヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヒドロキシアルキル、場合により置換されていてもよいC1−8アルコキシ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ(C1−8アルキル)、および場合により置換されていてもよいC−カルボキシからなる群から選択される、請求項3または4に記載の化合物。
- R11aが、水素、ヒドロキシおよび場合により置換されていてもよいC1−8アルコキシからなる群から選択される、請求項3〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(Ic)のAが、
場合により置換されていてもよいC3−8単環式シクロアルキル、
場合により置換されていてもよいC 6−10 アリール、
場合により置換されていてもよいC 6−10 アリール(C1−2アルキル)、
場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいチアゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいオキサゾール、および場合により置換されていてもよいイソオキサゾールからなる群から選択される、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール;ならびに
場合により置換されていてもよい
からなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(Ic)のAが置換されている場合、Aが、非置換C1−4アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されていてもよいC1−4アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルフェニル、アルコキシアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、およびアミノアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(Ic)のAが、場合により置換されていてもよいイミダゾール、場合により置換されていてもよいチアゾール、場合により置換されていてもよいフラン、場合により置換されていてもよいチオフェン、場合により置換されていてもよいピロール、場合により置換されていてもよいピリジン、場合により置換されていてもよいピリミジン、場合により置換されていてもよいピラジン、場合により置換されていてもよいオキサゾール、および場合により置換されていてもよいイソオキサゾールからなる群から選択される、場合により置換されていてもよい単環式ヘテロアリール;または場合により置換されていてもよい
- 式(Ic)のAが、場合により置換されていてもよいC 6−10 アリールである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(Ic)のAが、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項10に記載の化合物。
- 前記フェニルが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、N,N−ジ−メチル−アミノ、N,N−ジ−エチル−アミノ、N−メチル−N−エチル−アミノ、N−メチル−アミノ、N−エチル−アミノ、アミノ、アルキルチオ、フェニル、イミダゾール、モルホリニル、ピラゾール、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピロリジノン、ピリミジン、ピラジン、1,2,4−オキサジアゾール、−(CH2)1−2−NH(CH3)、−O(CH2)2−NH2、−O(CH2)2−NH(CH3)、−O(CH2)2−N(CH3)2、−O−(CH2)2−4OH、−O(CH2)2OCH3、−O(CH2)1−2−モルホリニル、−O(CH2)1−2−トリアゾール、−O(CH2)1−2−イミダゾール、
- 式(Ic)のAが、場合により置換されていてもよいC3−8単環式シクロアルキルまたは場合により置換されていてもよいC 6−10 アリール(C1−2アルキル)である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(Ic)のYが置換されている場合、Yが、1つまたは複数のRBで置換されており、各RBが、シアノ、ハロゲン、場合により置換されていてもよいC1−4アルキル、非置換C2−4アルケニル、非置換C2−4アルキニル、場合により置換されていてもよいC 6−10 アリール、場合により置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリール、場合により置換されていてもよい5員または6員のヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アルコキシアルキル、C1−4ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換アシル、場合により置換されていてもよい−C−カルボキシ、場合により置換されていてもよい−C−アミド、スルホニル、カルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、および
- 式(Ic)のYが、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(Ic)のYが、置換フェニルである、請求項15に記載の化合物。
- 式(Ic)のYが、二置換フェニルである、請求項16に記載の化合物。
- 式(Ic)のYが、ジハロ置換フェニルである、請求項17に記載の化合物。
- 式(Ic)のYが、場合により置換されていてもよい
- 式(Ic)のYが、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェン、場合により置換されていてもよいベンゾフラン、場合により置換されていてもよいインドール、場合により置換されていてもよいキノリン、場合により置換されていてもよいイソキノリン、場合により置換されていてもよいベンゾオキサゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイソチアゾール、場合により置換されていてもよいベンゾチアゾール、場合により置換されていてもよいベンゾイミダゾール、場合により置換されていてもよいベンゾトリアゾール、場合により置換されていてもよい1H−インダゾール、場合により置換されていてもよい2H−インダゾール、場合により置換されていてもよい
- 式(Ic)のYが、場合により置換されていてもよいベンゾチオフェンである、請求項20に記載の化合物。
- 式(Ic)のYが、場合により置換されていてもよい
- 式(Ic)のYが、非置換ベンゾチオフェンである、請求項20または21に記載の化合物。
- 式(Ic)のYが、置換ベンゾチオフェンである、請求項20または21に記載の化合物。
- 前記ベンゾチオフェンが、ハロゲン、カルボニル、C1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、シアノ、アミノ、および一置換アミノからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項24に記載の化合物。
- 前記置換ベンゾチオフェンが、
- R1が水素である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が非置換C1−4アルキルである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR2a1の両方が水素である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素であり、R2a1が非置換C1−4アルキルである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素であり、R2a1が置換C1−4アルキルである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素であり、R2a1が、場合により置換されていてもよいC6−10アリール(C1−6アルキル)、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル(C1−6アルキル)、アルコキシアルキル、アミノアルキルもしくはヒドロキシアルキルであり;またはR2a1が水素であり、R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒に連結されて、場合により置換されていてもよい5員のヘテロシクリルまたは場合により置換されていてもよい6員のヘテロシクリルを形成する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素であり、R2a1がヒドロキシである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
-
-
- パラミクソウイルス感染症を寛解または治療するための、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- パラミクソウイルスの複製を阻害するための、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 前記パラミクソウイルスがヒト呼吸器合胞体ウイルスである、請求項36または37に記載の医薬組成物。
- 前記パラミクソウイルスがヒト呼吸器合胞体ウイルスであり、前記化合物が、有効量の1つまたは複数の抗RSV剤と組み合わせて使用される、請求項36または37に記載の医薬組成物。
- 前記1つまたは複数の抗RSV剤が、リバビリン、パリビズマブ、RSV−IGIV、ALN−RSV01、BMS−433771、RFI−641、RSV604、MDT−637、BTA9881、TMC−353121、MBX−300およびYM−53403からなる群から選択される、請求項39に記載の医薬組成物。
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