CN111004211B - 一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法 - Google Patents

一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学制药领域，具体公开了一种依匹哌唑中间体4‑溴苯并［b］噻吩的合成方法，以2‑溴‑6‑氟苯甲醛为原料，与巯基乙酸发生环合反应，再经脱酸反应得到所述4‑溴苯并［b］噻吩。以三乙烯二胺为脱羧催化剂，用三乙烯二胺替代喹啉铜体系，反应温度低，杂质少，产品收率较高。且三乙烯二胺可回收套用，降低生产成本，减少三废的产生，对环境更友好。

Description

一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法。
背景技术
4-溴苯并［b］噻吩是治疗精神分裂的药物依匹哌唑的重要中间体。传统的合成方法是以2-溴-6-氟苯甲醛为原料，与巯基乙酸在DMF溶剂中环合得到4-氯苯并［b］噻吩-2-羧酸，后在喹啉/铜粉体系下高温脱羧得到 4-氯苯并［b］噻吩。中国专利CN101374834B/CN104736530A均采用此方法合成，化学方程式如图1所示，该合成方法脱羧过程需加入大量喹啉及铜粉，产品收率低（37%），不仅造成环境污染，且操作繁琐，不利于大规模工业化生产。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的不足，一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，其特征在于：以2-溴-6-氟苯甲醛为原料，与巯基乙酸发生环合反应，再经脱酸反应得到所述4-溴苯并［b］噻吩。
进一步的，上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，包括以下步骤：
A、4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
氮气保护下将非质子极性溶剂、强碱加入反应器，搅拌溶解，加入2-溴-6-氟苯甲醛、巯基乙酸，升温至130-136℃保温反应90分钟，冷却至室温，滴加盐酸调PH至2-3，过滤，加水漂洗滤饼，烘干，得4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸。
B、4-溴苯并［b］噻吩的合成
将4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸、三乙烯二胺加入反应器，氮气保护下升温至120-130℃，开启搅拌，继续升温至170-180℃，于该温度保温反应6-10小时，之后常压浓缩反应液回收三乙烯二胺，得到的浓缩液降温至80-90℃后开启真空负压蒸馏，收集90-120℃馏分，得4-溴苯并［b］噻吩。
进一步的，上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，所述步骤A中2-溴-6-氟苯甲醛：巯基乙酸：强碱=1:0.9-1.5:1.3-2。
进一步的，上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，所述步骤A中非质子极性溶剂为DMF或DMSO。
进一步的，上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，所述步骤A中强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步的，上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，所述步骤B中4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸、三乙烯二胺=1:1.5-4。
进一步的，上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，所述步骤B中回收的三乙烯二胺继续套用。
进一步的，上述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，所述步骤B中4-溴苯并［b］噻吩纯度检测采用气相检测。
本发明所述的依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，提出一条新脱羧方法，以三乙烯二胺为脱羧催化剂，与4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸作用完成脱酸过程。由于羧基的吸电子作用，使得羧基与α-C之间的电子云密度降低，同时其α-位接有吸电子基团-S，使其碳碳键容易断裂，三乙烯二胺作为亲核试剂一端N-进攻羰基碳,另一端N+与羧基形成盐，它们共同形成过渡态的六元环体系更易脱离噻吩环，羧基上的H+由于六元环的共轭体系使其易脱离羧基，形成游离的H+与脱掉羧基的噻吩环结合，形成稳定的噻吩环。六元环共轭体系分解形成三乙烯二胺和CO2，从而完成脱酸反应。
此外，在合成路线中，无需加入铜粉，生产杂质少。产品收率提高，含量更高。且三乙烯二胺可回收套用，降低生产成本，减少三废的产生，环境友好。
附图说明
图1为现有技术中一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成路线图；
图2为本发明所述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成路线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，进一步阐明本发明，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。
实施例1
一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，如图2所示，包括以下步骤：
1、4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
氮气保护下将DMF250ml、氢氧化钾19.7g(0.351mol)加入反应器，搅拌溶解，加入2-溴-6-氟苯甲醛55.0g(0.270mol)、巯基乙酸22.6g(0.245mol)，升温至130-136℃保温反应90分钟，冷却至室温，滴加盐酸调PH至2-3，过滤，少量水漂洗滤饼，烘干，得4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸59.9g，收率86.3%；
2、4-溴苯并［b］噻吩的合成
将4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸50g（0.195mol）、三乙烯二胺50g（0.446mol）加入反应器，氮气保护下升温至120-130℃，开启搅拌，继续缓慢升温至170-180℃，于该温度保温反应6小时，之后常压浓缩反应液回收三乙烯二胺至内温200℃，回收三乙烯二胺40g。后冷却浓缩液至80℃，开启高真空负压蒸馏，收集90-120℃馏分，得4-溴苯并［b］噻吩油状物，冷却后结晶为固体共38.1g,收率91.7%，GC纯度99.2%。
1H NMR (CDCl3，300MHz) δ：7.39-7.43（1H，t），7.60-7.61（1H，d），7.73,（2H，m）,8.06-8.11（1H，d）。FAB-MS(m/z)：214(M+H)。
实施例2
一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，如图2所示，包括以下步骤：
1、4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
氮气保护下将DMSO 250ml、氢氧化钾22.7g(0.405mol)加入反应器，搅拌溶解，加入2-溴-6-氟苯甲醛55.0g(0.270mol)、巯基乙酸29.8g(0.324mol)，升温至130-136℃保温反应90分钟，冷却至室温，滴加盐酸调PH至2-3，过滤，少量水漂洗滤饼，烘干，得4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸60.8g，收率87.6%；
2、4-溴苯并［b］噻吩的合成
将4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸50g（0.195mol）、三乙烯二胺32.8g（0.293mol）加入反应器，氮气保护下升温至120-130℃，开启搅拌，继续缓慢升温至170-180℃，于该温度保温反应8小时，之后常压浓缩反应液回收三乙烯二胺至内温200℃，回收三乙烯二胺27.9g。后冷却浓缩液至90℃，开启高真空负压蒸馏，收集90-120℃馏分，得4-溴苯并［b］噻吩油状物，冷却后结晶为固体共37.4g,收率90.1%，GC纯度99.5%。
1H NMR (CDCl3，300MHz) δ：7.39-7.43（1H，t），7.60-7.61（1H，d），7.73,（2H，m）,8.06-8.11（1H，d）。FAB-MS(m/z)：214(M+H)。
实施例3
一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，如图2所示，包括以下步骤：
1、4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
氮气保护下将DMSO 250ml、氢氧化钠21.6g(0.54mol)加入反应器，搅拌溶解，加入2-溴-6-氟苯甲醛55.0g(0.270mol)、巯基乙酸36.5g(0.405mol)，升温至130-136℃保温反应90分钟，冷却至室温，滴加盐酸调PH至2-3，过滤，少量水漂洗滤饼，烘干，得4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸56.6g，收率81.5%；
2、4-溴苯并［b］噻吩的合成
将4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸50g（0.195mol）、三乙烯二胺87.5g（0.78mol）加入反应器，氮气保护下升温至120-130℃，开启搅拌，继续缓慢升温至170-180℃，于该温度保温反应10小时，之后常压浓缩反应液回收三乙烯二胺至内温200℃，回收三乙烯二胺75g。后冷浓缩液却至80℃，开启高真空负压蒸馏，收集90-120℃馏分，得4-溴苯并［b］噻吩油状物，冷却后结晶为固体共36.9g,收率88.9%，GC纯度99.2%。
1H NMR (CDCl3，300MHz) δ：7.39-7.43（1H，t），7.60-7.61（1H，d），7.73,（2H，m）,8.06-8.11（1H，d）。FAB-MS(m/z)：214(M+H)。
本发明提供了一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，以2-溴-6-氟苯甲醛为原料，与巯基乙酸发生环合反应，再经脱酸反应得到所述4-溴苯并［b］噻吩。以三乙烯二胺为脱羧催化剂，与4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸作用完成脱酸过程，由于羧酸上羧基的吸电子作用，使得羧基与α-C之间的电子云密度降低，同时其α-位接有吸电子基团-S，使其碳碳键容易断裂，三乙烯二胺作为亲核试剂一端N-进攻羰基碳,另一端N+与羧基形成盐，它们共同形成过渡态的六元环体系更易脱离噻吩环，羧基上的H+由于六元环的共轭体系使其易脱离羧基，形成游离的H+与脱掉羧基的噻吩环结合，形成稳定的噻吩环。六元环共轭体系分解形成三乙烯二胺和CO2，从而完成快速高效脱酸反应。用三乙烯二胺替代喹啉铜体系，反应温度低，杂质少。产品收率较专利CN101374834B/CN104736530A收率（37%）有大幅度提高。且三乙烯二胺可回收套用，降低生产成本，减少三废的产生，对环境更友好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，其特征在于：以2-溴-6-氟苯甲醛为原料，与巯基乙酸发生环合反应，再经脱酸反应得到所述4-溴苯并［b］噻吩，包括以下步骤：
A、4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸的合成
氮气保护下将非质子极性溶剂、强碱加入反应器，搅拌溶解，加入2-溴-6-氟苯甲醛、巯基乙酸，升温至130-136℃保温反应90分钟，冷却至室温，滴加盐酸调PH至2-3，过滤，加水漂洗滤饼，烘干，得4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸；
B、4-溴苯并［b］噻吩的合成
将4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸、三乙烯二胺加入反应器，氮气保护下升温至120-130℃，开启搅拌，继续升温至170-180℃，于该温度保温反应6-10小时，之后常压浓缩反应液回收三乙烯二胺，得到的浓缩液降温至80-90℃后开启真空负压蒸馏，收集90-120℃馏分，得4-溴苯并［b］噻吩；
步骤A中，按照物质的量计，2-溴-6-氟苯甲醛：巯基乙酸：强碱=1:0.9-1.5:1.3-2；非质子极性溶剂为DMF或DMSO；强碱为氢氧化钠或氢氧化钾；步骤B中，按照物质的量计，4-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸:三乙烯二胺=1:1.5-4。
2.根据权利要求1所述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，其特征在于：所述步骤B中回收的三乙烯二胺继续套用。
3.根据权利要求1所述的一种依匹哌唑中间体4-溴苯并［b］噻吩的合成方法，其特征在于：所述步骤B中4-溴苯并［b］噻吩纯度检测采用气相检测。
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