CN107522627A - 一种5‑氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种5‑氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的路线长污染大的问题，提供一种5‑氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，该方法包括在有机碱和DMAP的存在下，使苯甲酰甘氨酸与丁二酸酐经Dakin‑West反应，得到苯甲酰氨基酮戊酸；在盐酸存在下，使苯甲酰氨基酮戊酸进行水解反应，得到5‑氨基酮戊酸盐酸盐。本发明的合成方法具有反应路线短，原料来源方便，成本低，反应操作简便和污染少等优点，且具有产物收率和纯度高的效果。

Description

一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
5-氨基酮戊酸盐酸盐(ALA)是生物体内合成血红素、叶绿素等不可或缺的前体，在医药领域具有广泛的应用前景。不仅可用于治疗痤疮、类风湿性关节炎、皮肤病等疾病，还可作为新一代光动力学药物应用于脑瘤、皮肤癌等治疗。
目前，现有的合成5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法主要有以下几种合成路线：
如刘海灵等人(国际网上化学学报,2005,7(3):24)报道了以得到丁二酸酐为原料，经单酯化、酰氯化等5步反应5-氨基酮戊酸。反应路线如下：
此路线的缺点是：合成路线较长，收率较低(总产率：21.6％)，且存在高压氢化问题，不利于安全生产。
又如Ha HJ等(Synth Commun,1994,24(18):2557-2562)以乙酰丙酸为原料，经溴化、叠氮化、氢解反应得到5-氨基酮戊酸。总收率：36％。
此路线的优缺点：此路线存在较大的缺陷，一是在合成5-溴代乙酰丙酸的过程中，有副产物3-溴代乙酰丙酸的生成，且比例相当高，也很难进行分离，不适合工业生产；二是该路线中使用了易爆试剂叠氮化钠，在操作易带来危险，更难以实现大规模工业化生产。
又如Wang JJ等(TetrahedronLett,1997,38(5):739-740)以甘氨酸为原料，经邻苯二甲酰亚胺化、酰氯化、缩合、水解得到5-氨基酮戊酸。
此路线的优缺点：此路线收率较高，但工艺中用到有机锌和三苯基膦氯化钯试剂一般需提前制备且其原料价格昂贵，酰氯化过程中使用氯化亚砜，腐蚀性较大，易造成污染。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，解决的问题是如何实现使具有反应路线短，环保且收率高。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在有机碱和DMAP的存在下，使苯甲酰甘氨酸与丁二酸酐经Dakin-West反应，得到苯甲酰氨基酮戊酸；
B、在盐酸存在下，使苯甲酰氨基酮戊酸进行水解反应，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。
通过以苯甲酰甘氨酸为原料，使在有机碱的条件下，能够使丁二酸酐与原料苯甲酰甘氨酸先形成环合中间产物，并在DMAP的作用下，最终形成苯甲酰氨基酮戊酸。该合成具有反应路线短，原料来源方便，成本低，反应操作简便和污染少等优点，是一条比较清洁环保的合成路线；同时，还由于反应路线较短，且反应条件温和，在较低温度条件下就能够实现较完全的反应，减少了中间副产物的产生，从而能够有效提高反应的收率和保证产品的质量。更具体的说，本发明的甲酰氨基酮戊酸的反应机理可以通过以下反应方程式进行进一步的说明：
在上述5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法中，作为优选，所述步骤A中所述有机碱选自三乙胺、吡啶和吡咯中的一种或几种。有利于使反应能够更有效的进行，提高反应的收率。作为更进一步的优选，所述有机碱为三乙胺和吡啶的混合物。
在上述5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法中，作为优选，步骤A中所述Dakin-West反应结束后，先向反应液中加入碱性试剂调pH值到9-10，再采用非水溶性溶剂进行萃取，收集水相后；在室温条件下，向收集的水相中加入酸溶液进行酸化使析出苯甲酰氨基酮戊酸固体。由于经过Dakin-West反应后形成的产物和部分未完全反应的原料以及反应过程中可能产生的副产物均溶于可同时作为溶剂的有机碱中，不利于分离。因此，本发明通过先采用碱性试剂调pH值到9-10使产物形成相应的盐，这样就能够使溶于水中，再通过采用非水溶性溶剂萃取后，使形成的盐溶在水相中，然后，向水相中加入酸溶液酸化能够直接使析出苯甲酰氨基酮戊酸固体中间产物，具有分离简单，又能够提高产物的纯度效果。
在上述5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法中，作为优选，步骤A中所述Dakin-West反应的温度为40℃-60℃。通过采用苯甲酰甘氨酸与丁二酸酐反应不仅能够简化反应，使具有反应路线短的效果；同时，还具有反应温度温和的优点，具有利于提高反应操作的安全性。
在上述5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法中，作为优选，所述碱性试剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠。这些原料具有成本低的优点。
在上述5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法中，作为优选，所述酸浓度为质量浓度为25wt％-30wt％的盐酸。能够实现快速调节进行酸化的过程，使中间产物能够更快速的析出完全，提高产物的收率。
在上述5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法中，作为优选，所述非水溶剂性溶剂选自乙酸乙酯或二氯甲烷。使其它未完全反应的原料和副产物能够溶解在有机相中，而形成的中间产物苯甲酰氨基酮戊酸盐能够快速的分离到水相中，有利于快速分离，提高操作效率。
在上述5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法中，作为优选，步骤A中所述苯甲酰甘氨酸通过以下方法得到：
在无机强碱性试剂存在下，通过使甘氨酸与苯甲酰氯进行酰胺化反应得到相应的苯甲酰甘氨酸。通过合成后直接使用，能够减少因存放时间过久而产生一些不必要的杂质，提高产物的收率和纯度效果，同时，也可以降低生产成本。作为进一步的优选，所述无机强碱性试剂选自氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明的5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法的具体反应方程式如下：
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明的合成方法具有反应路线短，原料来源方便，成本低，反应操作简便和污染少等优点，是一条比较清洁环保的合成路线；同时，具有产物收率和纯度高的效果。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在反应瓶中加入甘氨酸10g(133mmol),10wt％的NaOH溶液100mL,然后，开始降温使体系温度冷却至15℃；再加入苯甲酰氯21.6ml(186mmol)，然后，在室温条件下搅拌反应0.5h，反应结束后，再加入碎冰100g，然后，滴加浓盐酸进行酸化调节pH值＝2-3，使析出大量固体，过滤，干燥即可，得到相应的苯甲酰甘氨酸23g，收率为96％。
实施例2
取采用上述实施例1中合成的原料苯甲酰甘氨酸5g(27.9mmol)加入反应瓶中,再加入丁二酸酐19.55g(195.34mmol，7eq),三乙胺6.06g(60mmol),DMAP(4g)和吡啶25ml，吡啶既当有机碱使用又可直接作为溶剂,然后升温使温度控制在45℃-50℃的条件下进行Dakin-West反应1h，反应结束后，加入200ml 10wt％的Na2CO3水溶液，继续搅拌30min。冷却，在冰水浴下用20wt％的氢氧化钠溶液进行碱化至体系pH值为9-10，然后，加入乙酸乙酯进行萃取二次(每次采用50mL乙酸乙酯进行萃取)，收集相应的水相，再向水相中加入浓盐酸进行酸化至pH＝2，使析出大量固体，过滤，干燥，得到产物苯甲酰氨基酮戊酸5.2g，收率79.27％，纯度达到99％以上。
取上述得到的苯甲酰氨基酮戊酸5.65g(0.024mol)，30wt％盐酸(70ml)，加热回流反应12h后，降温后过滤，滤液经活性炭脱色，再用二氯甲烷50ml反萃取，将水层减压浓缩后放入冰箱析晶过夜。过滤，滤饼依次用适量丙酮、乙醚打浆过滤，干燥得白色固体5-氨基酮戊酸盐酸盐(3.7g，收率92％)。
实施例3
取采用上述实施例1中合成的原料苯甲酰甘氨酸5g(27.9mmol)加入反应瓶中,再加入丁二酸酐30g(167.4mmol),三乙胺6.06g(60mmol),DMAP(4.5g)和吡咯30ml，吡咯既当有机碱使用又可直接作为溶剂,然后升温使温度控制在60℃的条件下进行Dakin-West反应1.5h，反应结束后，加入200ml 10wt％的NaHCO3水溶液，继续搅拌30min。冷却，在冰水浴下用15wt％的氢氧化钾溶液进行碱化至体系pH值为9-10，然后，加入二氯甲烷进行萃取二次(每次采用50mL二氯甲烷进行萃取)，收集相应的水相，再向水相中加入质量浓度为30％的盐酸溶液进行酸化至pH＝2，使析出大量固体，过滤，干燥，得到产物苯甲酰氨基酮戊酸5.3g，收率81.2％，纯度达到99％以上。
苯甲酰氨基酮戊酸5.65g(0.024mol)，30wt％盐酸(80ml)，加热回流反应10h后，水解脱苯甲酰基并使酸化，降温后过滤，滤液经活性炭脱色，再用二氯甲烷50ml反萃取，将水层减压浓缩后放入冰箱析晶过夜。过滤，滤饼依次用适量丙酮、乙醚打浆过滤，干燥得白色固体5-氨基酮戊酸盐酸盐5.3g。
实施例4
本实施例的其它方法同实施例3一致，区别仅在于具体的苯甲酰氨基酮戊酸通过以下方法得到：
取采用上述实施例1中合成的原料苯甲酰甘氨酸5g(27.9mmol)加入反应瓶中,再加入丁二酸酐40g(223.2mmol),三乙胺6.06g(60mmol),DMAP(5.0g)和吡啶40ml，吡啶既当有机碱使用又可直接作为溶剂，无需另外补加其它溶剂,然后升温使温度控制在40℃的条件下进行Dakin-West反应2.0h，反应结束后，加入200ml饱和的NaHCO3水溶液，继续搅拌30min。冷却，在冰水浴下用15wt％的碳酸钠水溶液再进行碱化至体系pH值为9-10，然后，加入乙酸乙酯进行萃取三次(每次采用50mL乙酸乙酯进行萃取)，收集相应的水相，再向水相中加入质量浓度为25％的盐酸溶液进行酸化至pH＝2，使析出大量固体，过滤，干燥，得到产物苯甲酰氨基酮戊酸5.4g，收率82.7％，纯度达到99％以上。
实施例5
本实施例的其它方法同实施例3一致，区别仅在于具体的苯甲酰氨基酮戊酸通过以下方法得到：
取采用上述实施例1中合成的原料苯甲酰甘氨酸5g(27.9mmol)加入反应瓶中,再加入丁二酸酐35g(195.3mmol),三乙胺5.05g(50mmol),DMAP(4.8g)和吡啶35mL，吡啶既当有机碱使用又可直接作为溶剂，无需另外补加其它溶剂,然后升温使温度控制在45℃的条件下进行Dakin-West反应，并保持温度在45℃-48℃的温度范围内反应1.5h，反应结束后，加入200mL饱和的NaHCO3水溶液，继续搅拌30min，然后，冷却，使在冰水浴下用15wt％的碳酸钠水溶液再进行碱化至体系pH值为9-10，然后，加入乙酸乙酯进行萃取三次(每次采用50mL乙酸乙酯进行萃取)，收集相应的水相，再向水相中加入质量浓度为25％的盐酸溶液进行酸化至pH＝2，使析出大量固体，过滤，干燥，得到产物苯甲酰氨基酮戊酸5.2g，收率79.6％，纯度达到99％以上。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (10)

1.一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在有机碱和DMAP的存在下，使苯甲酰甘氨酸与丁二酸酐经Dakin-West反应，得到苯甲酰氨基酮戊酸；
B、在盐酸存在下，使苯甲酰氨基酮戊酸进行水解反应，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。
2.根据权利要求1所述5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述有机碱选自三乙胺、吡啶和吡咯中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺和吡啶的混合物。
4.根据权利要求1所述5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述Dakin-West反应结束后，先向反应液中加入碱性试剂调pH值到9-10，再采用非水溶性溶剂进行萃取，收集水相后；在室温条件下，向收集的水相中加入酸溶液进行酸化使析出苯甲酰氨基酮戊酸固体。
5.根据权利要求1或2或3或4所述5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述Dakin-West反应的温度为40℃-60℃。
6.根据权利要求4所述5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
7.根据权利要求4或6所述5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述酸溶液为质量浓度为25wt％-30wt％的盐酸。
8.根据权利要求4或6所述5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述非水溶剂性溶剂选自乙酸乙酯或二氯甲烷。
9.根据权利要求1或2或3或4所述5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述苯甲酰甘氨酸通过以下方法得到：
在无机强碱性试剂存在下，通过使甘氨酸与苯甲酰氯进行酰胺化反应得到相应的苯甲酰甘氨酸。
10.根据权利要求9所述5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述无机强碱性试剂选自氢氧化钠或氢氧化钾。
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