CN106167471A - 一种氯唑沙宗的制备方法 - Google Patents

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王亚农
戈平
张鲁岩
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

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Abstract

本发明提供了一种氯唑沙宗的制备方法，该方法采用先水解，再氢化还原、环合一锅反应，一共经过两步反应生成氯唑沙宗的合成方法，主要通过以原料2,5‑二氯硝基苯在强碱水溶液中加热水解得到水解产物。在经过滤，干燥即可得到纯度为>99%的4‑氯‑2‑硝基苯酚，本发明整条合成路线一共两步，步骤二将还原反应和环合反应合为一步，不仅有效提高整体收率，而且缩短了反应周期。减少2‑氨基‑4‑氯苯酚停留时间，避免了分离出的化合物被氧化变质。

Description

一种氯唑沙宗的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物化合物氯唑沙宗(Chlorzoxazone)的制备方法，属于化学药物合成领域。
背景技术
氯唑沙宗为一种中枢性骨骼肌松驰剂，用于治疗各种骨骼肌紊乱性疾病，如各种急慢性软组织(肌肉、韧带)扭伤、挫伤，运动后肌肉酸痛，肌肉、韧带、筋膜扭伤等，对中枢神经病变引起的肌肉痉挛以及慢性筋膜炎、儿童智力发育不良有一定疗效。
中国专利CN1560040A中，公开了一种氯唑沙宗的合成方法，主要合成路线如下所示：
该方法以2,5-二氯硝基苯为起始原料，经过还原、水解、环合三步反应，在还原反应过程中以LiAlH4或Raney/Ni为还原剂，以水、醇、醚或者四氢呋喃作溶剂得到还原产物，进行水解反应，以氢氧化钠、氢氧化钾、氰化钠、氰化钾、醇化钠或醇化钾为水解剂，以水、醚或芳香类为溶剂，得到水解产物，不经精制，进行下一步的环合反应，环合剂为脲素，产物即为氯唑沙宗，精致得到纯品。
该方法的优点是水解产物2-氨基-4-氯苯酚不需精制即可投入下一步反应，但还原产物2,5-二氯苯胺颜色较深，熔点低，易被氧化。且在进行水解反应的时候，由于邻位氨基的推电子作用，使得1位的氯在碱性条件下水解为羟基的难度加大，难以实现。
除上述合成方法外，何浩明等人在《中国医药工业杂志》Vol.23(11)489中还报道了一种2,5-二氯硝基苯经过在氢氧化钠水溶液中水解、以Na2S2为还原剂还原，继而在酸性条件下与脲素环合生成氯唑沙宗，经乙醇重结晶得到纯化的产品的路线。
此方法的优点在于原料易得，反应条件温和，但还原剂二硫化钠的使用会对环境造成污染，且产生相当多的固体废料，并且中间体2-氨基-4-氯苯酚容易被氧化变色，不易贮存，这都使其在工业化生产上造成困难。
发明内容
本发明为了解决以上技术问题，提出了一种氯唑沙宗制备方法的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种氯唑沙宗的制备方法，反应式如下所示，
具体包括如下步骤：
S1、合成4-氯-2-硝基苯酚；
S11、将原料2,5-二氯硝基苯在强碱水溶液中加热水解得到水解产物，所述水解加热到120～150℃，反应16～24小时；
S12、反应结束后冷却，中和，过滤，干燥得到纯度为≥99％的4-氯-2-硝基苯酚；
S2、催化合成：将S1所得的4-氯-2-硝基苯酚溶于甲醇，以Raney/Ni为催化剂，氢化还原生成2-氨基-4-氯苯酚；该中间产物直接进行环合反应，避免了分离纯化过程中被氧化而影响后续的反应纯度。
S3、过滤蒸馏：过滤除去Raney/Ni，滤液中加入适量的水以保持以下蒸馏时处于溶液状态，蒸馏除去甲醇，残留液即为2-氨基-4-氯苯酚的水溶液；
S4、环合反应：在残留液中加入活性炭脱色，并在酸性条件下以脲素为环合剂，升温至回流，发生环合反应生成氯唑沙宗；
S5、反应完成后冷却过滤得到粗品，粗品经过酸碱处理、脱色，得到氯唑沙宗纯品。
优选地，所述S11中所用的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，所述强碱水溶液的浓度为50～60g/L。
优选地，所述S12中采用浓盐酸进行中和至pH＝2～5。
优选地，所述S3滤液中加水的量为滤液的两倍。
优选地，所述S4中的酸性条件为pH<6。
优选地，以上所述的一种氯唑沙宗的制备方法制得的氯唑沙宗，所述氯唑沙宗的纯度≥99％。
本发明方法的优点：整条合成路线一共两步，步骤二将还原反应和环合反应合为一步，不仅有效提高整体收率，而且缩短了反应周期。减少2-氨基-4-氯苯酚停留时间，避免了分离出的化合物被氧化变质。
采用本发明制得的氯唑沙宗颜色好纯度高稳定性好，经过简单重结晶即可得到纯品。收率达到76％以上，产品纯度达到99％以上。
步骤二中使用的还原催化剂Raney/Ni价格便宜，而且反应结束后可过滤回收反复循环使用，大大减少了环境污染，降低了生产成本，适合于工业化生产。
附图说明
图1是中间产物4-氯-2-硝基苯酚的核磁图谱-1HNMR示意图。
图2是氯唑沙宗的核磁图谱-1HNMR示意图。
具体实施方式
以下结合实施例具体说明本发明的制备方法，本发明的反应式如下所示，
中间产物的制备：4-氯-2-硝基苯酚(IV)的制备
在3L压力釜中加入1.6L 50～60g/L的NaOH水溶液，和106g 2,5-二氯硝基苯，密闭反应釜，开始搅拌，升温至120～150℃，通过色谱跟踪反应。
反应完毕，冷却至40℃～70℃，用浓盐酸中和至pH＝2～5，冷却过滤，干燥得到淡黄色固体4-氯-2-硝基苯酚(IV)，纯度为99.8％。
经核磁共振定性分析，检测数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15(d,1H),7.59(dd,1H),7.95(d,1H),11.30(br,1H)。检测图谱如图1所示。
以上述中间产物为进一步的原料进行氯唑沙宗的制备。
实施例一、氯唑沙宗(Chlorzoxazone)的制备
在350mL压力釜中加入50-100mL甲醇、1.0g Raney/Ni、10g 4-氯-2-硝基苯酚，密闭反应釜，开动搅拌，将反应体系中空气置换成氢气，且保持氢气压力0.1～0.2MPa，室温反应，色谱跟踪反应。
反应完毕，在氮气保护下，过滤除去Raney/Ni。向滤液中加入10-30mL水，蒸馏除去甲醇。向残留液中加入5-7mL 36％浓盐酸、0.5g活性炭，升温至50℃，搅拌半小时，过滤，用水洗涤。
向滤液中加入8.6g脲素，升温至回流反应1小时，补加浓盐酸，控制反应液为酸性，继续回流反应三小时，在此过程中，不停补加浓盐酸，确保反应液的酸性，之后，回流反应过夜。
反应完毕后，冷却，过滤得到褐色粗产品。将褐色粗品溶于1N氢氧化钠溶液，加入0.5g活性炭，升温至50℃，搅拌半小时，过滤。滤液用3N盐酸酸化至Ph＝3～6，冷却过滤，干燥得到白色固体氯唑沙宗(Chlorzoxazone)7.4g，纯度为99％。
实施例二、氯唑沙宗(Chlorzoxazone)的制备
在2L压力釜中加入200-400mL甲醇、4.0g Raney/Ni、40g 4-氯-2-硝基苯酚，密闭反应釜，开动搅拌，将反应体系中空气置换成氢气，且保持氢气压力0.1～0.2MPa，室温反应。反应完毕，氮气保护，过滤除去Raney/Ni。向滤液中加入水40-120mL，蒸馏除去甲醇。向残留液中加入20-30mL 36％浓盐酸、2g活性炭，升温至50℃，搅拌半小时，过滤，用水洗涤。向滤液中加入34.4g脲素，升温至回流反应1小时，补加浓盐酸，控制反应液为酸性，继续回流反应三小时，在此过程中，不停补加浓盐酸，确保反应液的酸性，之后，回流反应过夜。反应完毕后，冷却，过滤得到褐色粗产品。将褐色粗品溶于1N 600mL氢氧化钠溶液，加入2g活性炭，升温至50℃，搅拌半小时，过滤。滤液用3N盐酸酸化至Ph＝3～6，冷却过滤，干燥得到白色固体氯唑沙宗(Chlorzoxazone)29.7g，纯度大于99％。
经核磁共振定性分析，检测数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10～7.16(m,2H),7.30(d,1H),11.86(br,1H)。检测图谱如图2所示。
同时，通过依照中国药典2000年版二部附录IV A分光光度法测定，氯唑沙宗在244nm与288nm的波长处有最大吸收。
红外吸收图谱与对照的图谱(光谱集499图)一致。
本发明尚有多种具体的实施方式。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

Claims (6)

1.一种氯唑沙宗的制备方法，其特征在于，反应式如下所示，
具体包括如下步骤：
S1、合成4-氯-2-硝基苯酚；
S11、将原料2,5-二氯硝基苯在强碱水溶液中加热水解得到水解产物，所述水解加热到120～150℃，反应16～24小时；
S12、反应结束后冷却，中和，过滤，干燥得到纯度为≥99％的4-氯-2-硝基苯酚；
S2、催化合成：将S1所得的4-氯-2-硝基苯酚溶于甲醇，以Raney/Ni为催化剂，氢化还原生成2-氨基-4-氯苯酚；
S3、过滤蒸馏：过滤除去Raney/Ni，滤液中加入适量的水以保持以下蒸馏时处于溶液状态，蒸馏除去甲醇，残留液即为2-氨基-4-氯苯酚的水溶液；
S4、环合反应：在残留液中加入活性炭脱色，并在酸性条件下以脲素为环合剂，升温至回流，发生环合反应生成氯唑沙宗；
S5、反应完成后冷却过滤得到粗品，粗品经过酸碱处理、脱色，得到氯唑沙宗纯品。
2.如权利要求1所述的一种氯唑沙宗的制备方法，其特征在于，所述S11中所用的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，所述强碱水溶液的浓度为50～60g/L。
3.如权利要求1所述的一种氯唑沙宗的制备方法，其特征在于，所述S12中采用浓盐酸进行中和至pH＝2～5。
4.如权利要求1所述的一种氯唑沙宗的制备方法，其特征在于，所述S3滤液中加水的量为滤液的两倍。
5.如权利要求1所述的一种氯唑沙宗的制备方法，其特征在于，所述S4中的酸性条件为pH<6。
6.如权利要求1所述的一种氯唑沙宗的制备方法制得的氯唑沙宗，其特征在于：所述氯唑沙宗的纯度≥99％。
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