CN1560040A - 氯唑沙宗的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及口服强效肌肉松弛药氯唑沙宗的制备方法,其包括步骤:首先采用2,5-二氯硝基苯为原料,以Ranney/Ni为催化剂在3MPa压力下发生还原反应生成2,5-二氯苯胺(3),经氢氧化钠/钾在85℃的温度下水解生成2-氨基-4-氯苯酚,不经精制直接与脲素在盐酸存在下发生环合反应,生成氯唑沙宗(1)粗品,最后在50%的乙醇精制得到纯品氯唑沙宗(1)。
Description
技术领域
本发明涉及化合物氯唑沙宗(5-氯-2-苯骈恶唑酮)的制备方法,属化工和化学医药领域。
背景技术
氯唑沙宗(Chlorzoxazon)是5-氯-2-苯骈恶唑酮的通用名,其结构式为:
氯唑沙宗是一种口服强效肌肉松弛药,由美国McNeil药厂研制,并于二十世纪六十年代中期上市,临床用于治疗腰背痛、神经痛、风湿性关节炎、急慢性软组织挫伤、扭伤及脊椎疾病引起的肌肉痉挛、强直等病,总有效率高达98.59%。它对儿童大脑功能失调也有一定疗效。
国外报道氯唑沙宗的合成法主要有五种:
上述的合成方法分别有其各自的特点和存在的问题。比如,有的对设备要求较高,且需用贵金属作催化剂;有的虽然反应条件温和,但起始原料难以得到;有的采用光气等有毒气体,容易对人体造成毒害;有的虽然原料易得,但容易氧化难以储存,且产品需精制两到三次含量才达到99%,而且产品为类白色,难以达到质量要求。
除上述的合成路线外,韩宝来等人在《开封医学专报》Vol.19(3)2000中还报道了一种将对氯苯酚经重氮化、偶合,用连二亚硫酸钠在乙醇中还原,继而在醋酸丁酯中环合得到氯唑沙宗(1),再经乙醇重结晶得到纯化的产品的路线。
此方法的优点在于起始原料易得,价格较低,整条路线采用的介质溶剂及原料也易得,较为便宜,但NaNO2剧毒,对人体毒害较大,而且整条路线共四步,路线较长,成本稍高,而且中间体2-氨基-4-氯苯酚容易被氧化变色,不宜贮存,也没有解决得到的氯唑沙宗(1)长时间放置易变色的问题。这些又都使其在工业化生产及医药领域上的应用造成了困难。
发明内容
针对上述情况,本发明采用先还原,再水解,最后环合的工艺路线,提供了一种成本低、操作简便、对环境污染小、中间体及最后产品纯度和稳定性更好的合成氯唑沙宗的方法。
本发明的氯唑沙宗制备方法包括如下步骤:
a 2,5-二氯硝基苯的还原反应:该反应采用Fe/HCl、Sn/HCl、LiAlH4、Na2S、Na2S2、Pd/C、
Ranney/Ni或Red-Al为还原剂,以水、醇、醚或四氢呋喃为溶剂,得到还原物(2)。
b 2,5-二氯苯胺的水解反应:该反应采用氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠(钾)或醇化钠(钾)为水解剂,以水或醚或芳香类为溶剂进行水解反应,得到化合物(4)粗品。
c 环合反应:该反应采用脲素为环合剂,使2-氨基-4-氯苯酚发生环合反应,得到氯唑沙宗粗品,以乙醇/水体系为溶剂加入适量保险粉精制得到纯品。
上述反应路线如下:
本发明的优越性在于:
1.整条合成路线,采用先将化合物(2)还原生成化合物(3),再进行水解合成2-氨基-4-氯苯酚(4),有效减少了副反应的发生,提高了2-氨基-4-氯苯酚(4)的纯度,从而使制备的氯唑沙宗纯度较高,氯唑沙宗粗品仅精制一次即达到质量要求。
2.步骤a中采用Ranney/Ni作为还原剂,避免采用Fe/HCl、Na2S或Na2S2对环境造成污染及采用Pd/CRed-Al或Sn/HCl造成成本过高,不利于大生产的弊端。
3.步骤b制备的化合物(4)粗品纯度较好,不经精制即可投入下一步反应。
具体实施方式
以下通过实验例进一步阐述本发明的制备方法,但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的具体实施方式。
实例一:2,5-二氯苯胺(3)的制备
200毫升乙醇加入48克化合物(2),5克Ranney/Ni,3Mpa压力下通入氢气,5小时后反应完毕,过滤以滤除催化剂,浓缩至干,得到化合物(3),mp=51℃,收率91%。
实例二:2-氨基-4-氯苯酚(4)的制备
化合物(3)260克、水650毫升、30%氢氧化钠330克投入2000毫升反应瓶内,搅拌,升温至85℃,反应2小时后,降至室温,加入小苏打饱和溶液调溶液pH值在8-9之间,过滤得化合物(4)粗品,mp=140℃,收率86%。
实例三:氯唑沙宗(1)的制备
化合物(4)100克、尿素180克、30%盐酸150克加入1000毫升反应瓶内,升温至回流反应一小时,加入30%盐酸110克继续回流反应30分钟,之后加入30%盐酸100克继续回流反应至反应完全(TLC检测),降温至40℃,过滤得灰白色氯唑沙宗粗品。50%乙醇450克精制,得精品氯唑沙宗(1),mp=191-192℃,收率85%,纯度大于99.5%。
Claims (2)
1.一种氯唑沙宗的制备方法,其特征在于:该方法包括以下步骤:
a 2,5-二氯硝基苯的还原反应:该反应采用Fe/HCl、Sn/HCl、LiAlH4、Na2S、Na2S2、
Pd/C、Ranney/Ni或Red-Al为还原剂,以水、醇、醚或四氢呋喃为溶剂,得到还原
物(3)。
b 2,5-二氯苯胺的水解反应:该反应采用氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或钾或醇化
钠或钾为水解剂,以水或醚或芳香类为溶剂进行水解反应,得到化合物(4)。
c 环合反应:该反应采用脲素为环合剂,使2-氨基-4-氯苯酚发生环合反应,得到
氯唑沙宗(1)。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤b得到的化合物(4)粗品不经精制直接投入下一步反应。
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Application publication date: 20050105 Assignee: LUNNAN BETTER PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Assignor: LUNAN PHARMACEUTICAL Group Corp. Contract record no.: 2013370000261 Denomination of invention: Preparation process of chlorazol thazone Granted publication date: 20060111 License type: Exclusive License Record date: 20131210 |
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LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
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CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20060111 |