CN103113430B - 一种硫酸依替米星的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硫酸依替米星的制备方法，属于医药技术领域。该方法为：将庆大霉素C1a中加入乙酸铜一水合物，形成它的铜离子配合物；然后向反应体系中加入苄基化合物，控温15-40℃再向反应体系中加入碱进行反应；所得反应液经脱铜及纯化处理得到淡黄色油状物化合物Ⅰ；将所得油状物中加入乙酸，控温5-15℃，加入乙醛，反应一段时间后，加入催化剂Pd/C并持续通入氢气进行反应；反应液经分离纯化及酸化处理后得到硫酸依替米星。本发明采用苄基保护氨基的方法，选择性较高；并将还原和脱保护两步反应采用“一锅法”完成，并且反应温度较低，周期短，从而使得副反应少，易于纯化，降低了反应及分离成本，使本工艺更易于工业化生产。

Description

一种硫酸依替米星的制备方法
技术领域
本发明涉及一种硫酸依替米星的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
硫酸依替米星，系半合成氨基糖苷类抗生素，具有高效、安全、广谱抗菌、无交叉耐药性等特点。它是由“江苏省微生物研究所”开发的，已获得中国、美国、英国、日本、俄罗斯、哈萨克斯坦等多国专利，因其高效低毒的新型抗菌药物优势得到广泛应用。其作用机制是抵制敏感菌的正常蛋白质合成，其中对大肠埃希杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、肠杆菌属、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌及葡萄菌属等有较高的抗菌活性，对部分假单胞杆菌、不动杆菌属等具有一定抗菌活性，对部分庆大霉素、小诺霉素和头孢唑啉耐药的金黄色葡萄球菌、大肠埃希杆菌和克雷伯氏肺炎杆菌，其MIC值仍在该产品治疗剂量的血药浓度范围内。对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐药的葡萄球(MRSA)亦有一定的抗菌活性。
中国专利CN1040177C（申请号：93112412.3）公开了一种含1-N-乙基庆大霉素C1a或其盐的制备方法及药用制剂，并阐述了1-N-乙基庆大霉素C1a的制备方法：第一步，将提纯的庆大霉素C1a于室温下溶于水或非质子性有机溶剂（如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等），然后加入乙酸钴，滴加乙酸酐的四氢呋喃溶液，后保温反应至反应完全，再经732强酸性阳离子树脂柱提纯浓缩得3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a；第二步，将上步得到的3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a用乙醛进行N-乙基化，在用硼氢化钠还原得到3，2’，6’-三-N-乙酰基-1-N-乙基庆大霉素C1a，再用氢氧化钠于100℃回流水解48小时得到1-N-乙基庆大霉素C1a水解溶液，经过分别732强酸性阳离子树脂柱和YPR-Ⅱ大孔树脂柱纯化，得到1-N-乙基庆大霉素C1a。将解析液减压浓缩后加入硫酸，再于60℃用活性炭脱色，最后冻干得到1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐，重量收率为30%左右。
中国专利201010132460.1，201010132963.9，201010132962.4，201010132460.1，中公开了新工艺：将溶剂换为甲醇，乙酸酐/THF用乙酸酐/三乙胺/THF代替等各个方面的改进。
薛春霞等发表的文献（硫酸依替米星合成工艺的改进，齐鲁药事·QiluPharmaceutical Affairs2005Vol.24,No.2）中阐述了硫酸依替米星合成工艺的改进：脱乙酰基保护条件为100℃回流12小时，重量收率为37.3%。
现已公开工艺普遍存在收率较低、工艺过程繁琐、还原和脱保护步骤分步进行，而且脱保护时温度高、周期长、副产物较多、纯化难度较大等问题。
发明内容
针对以上制备方法中存在的缺点和不足，本发明提供一种工艺简单，反应条件温和，副反应少，收率高，易于工业生产的硫酸依替米星的制备方法，本方法上保护基时选择性更高，并将还原和脱保护两步反应采用“一锅法”完成，并且反应温度较低，周期短，从而使得副反应少，易于纯化，降低了反应及分离成本，使本工艺更易于工业化生产。
本发明的技术特征是：一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
（1）将庆大霉素C1a（纯度≥98%）溶于溶剂DMF或DMSO中，常温下加入乙酸铜一水合物，形成庆大霉素C1a的铜离子配合物；然后向反应体系中加入苄基化合物，控温15-40℃再向反应体系中分批加碱，加完后控温15-40℃反应1-4小时；所得反应液经脱铜处理，再注入732强酸性阳离子交换树脂柱中，先用水冲洗至旋光度≤0.050，再用浓度为0.2-2mol/L的氨水解析得到所需产物的解析液，减压浓缩得到淡黄色油状物化合物Ⅰ；
（2）将步骤（1）所得油状物分散于混合溶剂（甲醇、乙醇、甲苯中的一种与水的混和溶剂，二者的体积比为1：2-4）中，加入乙酸，控温5-15℃，加入乙醛，反应20-40分钟（得到化合物Ⅱ）；然后加入催化剂Pd/C，控温20-40℃，持续通入氢气反应2-5小时；
（3）步骤（2）的反应液过滤除去催化剂Pd/C，将滤液注入大孔树脂柱纯化，将所收集解析液减压蒸干；然后加入水溶解，滴加浓硫酸至pH=5-6，室温下用活性炭脱色，过滤，将滤液冻干得到硫酸依替米星。
其中，所用原料按庆大霉素C1a的量来计：
步骤（1）所用的碱为碳酸氢钠、三乙胺等，所需量为3-4mol/mol；所需苄基化合物为苄基氯、苄基溴等，所需量为3-5mol/mol；所述乙酸铜一水合物的加入量为2-3mol/mol；
步骤（2）中乙酸用量为0.0067-0.027mL/g；所用Pd/C的用量为0.03-0.4g/g，优选0.05-0.2g/g；所用乙醛的量为0.4-0.5mL/g。
本发明的有益效果为：
（1）本发明采用苄基保护氨基的方法，选择性较高，副反应少，从而减少了杂质的生成；
（2）本发明在用氢气和Pd/C还原时，同时完成了苄基的脱保护反应，使还原和脱保护反应“一锅”完成，而且反应条件温和，周期短，副反应较少，易于纯化，收率较高（重量收率≥45%），更易于工业化的生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：
实施例1
将15g纯度≥98%的庆大霉素C1a溶于150mLDMF中，常温下加入16.3g乙酸铜一水合物，反应20分钟；然后向反应体系中加入17.5g苄基氯，升温至25℃，再向反应体系中分批加10.2g碳酸氢钠，1.5-2小时加完，加完后控温25℃反应4小时。向所得反应液中通入硫化氢气体进行脱铜处理，过滤除去不溶物，将滤液注入732强酸性阳离子树脂柱纯化，先用水冲洗，冲洗至旋光度不大于0.050，再用浓度为0.2-2mol/L的氨水解析得到所需产物的解析液，减压浓缩得到淡黄色油状物，即为化合物Ⅰ，EI（m/z）：720（M+1）；
将化合物Ⅰ分散于45mL甲醇与150mL水的混合溶液中，加入0.25mL乙酸，控温10℃，加入6.5mL的乙醛，反应0.5h后，加入0.75gPd/C，控温25℃，持续通入氢气反应3小时，过滤除去Pd/C，将滤液注入大孔树脂柱纯化，将所收集解析液减压蒸干，加入120mL水溶解，滴加浓硫酸至pH=5-6，室温下用1.5g活性炭脱色30分钟，过滤，滤液经冻干得到6.9g硫酸依替米星（比旋度为110°），重量收率：46.0%，IR（KBr）:3440cm-1-3030cm-1,2910cm-1,1560cm-1,1470cm-1-1430cm-1,1370cm-1-1310cm-1,1100cm-1,1050cm-1-1000cm-1;EI（m/z）：478（M+1）;1HNMR(D2O)δ(ppm)1.08(3H,t),1.20(3H,s),1.56-1.82(6H,m),2.50(3H,s),2.59-2.90(7H,m),3.05-3.10(3H,m),3.60-3.89(5H,m),4.97(1H,d,),5.17(1H,d,)。
实施例2
将15g纯度不低于98%的庆大霉素C1a溶于120mLDMSO中，常温下加入16.3g乙酸铜一水合物，反应20分钟，向反应体系中加入23.6g苄基溴，升温至25℃，再向反应体系中分批加12.2g三乙胺，1.5-2小时加完，加完后控温25℃反应1小时，向所得反应液中通入硫化氢气体进行脱铜处理，过滤除去不溶物，将滤液注入732强酸性阳离子树脂柱纯化，先用水冲洗，冲洗至旋光度不大于0.050，再用浓度为0.2-2mol/L的氨水解析得到所需产物的解析液，减压浓缩得到淡黄色油状物，即为化合物Ⅰ,EI（m/z）：720（M+1）；
将化合物Ⅰ分散于60mL乙醇与150mL水的混合溶液中，加入0.25mL乙酸，控温10℃，加入6.3mL的乙醛，反应0.5h后，加入1.5gPd/C，控温30℃，持续通入氢气反应5小时，过滤除去Pd/C，将滤液注入大孔树脂柱纯化，将所收集解析液减压蒸干，加入120mL水溶解，滴加浓硫酸至pH=5-6，室温下用1.5g活性炭脱色30分钟，过滤，滤液经冻干得到6.8g硫酸依替米星（比旋度为108°），重量收率：45.3%。IR（KBr）:3450cm-1-3010cm-1,2920cm-1,1570cm-1,1480cm-1-1440cm-1,1380cm-1-1310cm-1,1110cm-1,1040cm-1-1010cm-1;EI（m/z）：478（M+1）;1HNMR(D2O)δ(ppm):1.09(3H,t),1.23(3H,s),1.59-1.85(6H,m),2.51(3H,s),2.59-2.91(7H,m),3.05-3.12(3H,m),3.59-3.90(5H,m),4.98(1H,d,),5.16(1H,d,)。
实施例3
将15g纯度不低于98%的庆大霉素C1a溶于120mLDMSO，常温下加入16.3g乙酸铜的一水合物，反应20分钟，向反应体系中加入17.5g苄基氯，升温至25℃，再向反应体系中分批加10.2g碳酸氢钠，1.5-2小时加完，加完后控温25℃反应2小时，向所得反应液中通入硫化氢气体进行脱铜处理，过滤除去不溶物，将滤液注入732强酸性阳离子树脂柱纯化，先用水冲洗，冲洗至旋光度不大于0.050，再用浓度为0.2-2mol/L的的氨水解析得到所需产物的解析液，减压浓缩得到淡黄色油状物，即为化合物Ⅰ,EI（m/z）：720（M+1）；
将化合物Ⅰ分散于45mL甲苯与150mL水的混合溶液中，加入0.25mL乙酸，控温10℃，加入6.4mL的乙醛，反应0.5h后，加入2.25gPd/C，控温30℃，持续通入氢气反应2小时，过滤除去Pd/C，将滤液注入大孔树脂柱纯化，将所收集解析液减压蒸干，加入120mL水溶解，滴加浓硫酸至pH=5-6，室温下用1.5g活性炭脱色30分钟，过滤，滤液经冻干得到7.0g硫酸依替米星（比旋度为110°），重量收率：46.7%。IR（KBr）:3450cm-1-3000cm-1,2920cm-1,1570cm-1,1460cm-1-1430cm-1,1370cm-1-1320cm-1,1100cm-1,1050cm-1-1010cm-1;EI（m/z）：478（M+1）;1HNMR(D2O)δ(ppm):1.07(3H,t),1.21(3H,s),1.57-1.82(6H,m),2.51(3H,s),2.59-2.91(7H,m),3.05-3.13(3H,m),3.59-3.89(5H,m),4.99(1H,d,),5.16(1H,d,)。

Claims (5)

1.一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
（1）将纯度≥98%的庆大霉素C1a溶于溶剂DMF或DMSO中，常温下加入乙酸铜一水合物，形成庆大霉素C1a的铜离子配合物；然后向反应体系中加入苄基氯或者苄基溴，控温15-40℃再向反应体系中分批加碱，加完后控温15-40℃反应1-4小时；所得反应液经脱铜处理，再注入732强酸性阳离子交换树脂柱中，先用水冲洗至旋光度≤0.050，再用浓度为0.2-2mol/L的氨水解析得到所需产物的解析液，减压浓缩得到淡黄色油状物；以庆大霉素C1a的量计，所述步骤（1）中碱的加入量为3-4mol/mol；苄基氯或者苄基溴的加入量为3-5mol/mol；
（2）将步骤（1）所得油状物分散于混合溶剂中，加入乙酸，控温5-15℃，加入乙醛，反应20-40分钟；然后加入催化剂Pd/C，控温20-40℃，持续通入氢气反应2-5小时；所述混合溶剂为甲醇、乙醇、甲苯中的一种与水的混和溶剂，二者的体积比为1：2-4；以庆大霉素C1a的量计，所述步骤（2）中乙酸用量为0.0067-0.027mL/g；
（3）步骤（2）的反应液过滤除去催化剂Pd/C，将滤液注入大孔树脂柱纯化，将所收集解析液减压蒸干；然后加入水溶解，滴加浓硫酸至pH=5-6，室温下用10%活性炭脱色，过滤，将滤液冻干得到硫酸依替米星。
2.如权利要求1所述的硫酸依替米星的制备方法，其特征是，以庆大霉素C1a的量计，所述步骤（1）乙酸铜一水合物的加入量为2-3 mol/mol。
3.如权利要求1或2所述的硫酸依替米星的制备方法，其特征是，所述步骤（1）的碱为碳酸氢钠或者三乙胺。
4.如权利要求1或2所述的硫酸依替米星的制备方法，其特征是，以庆大霉素C1a的量计，所述步骤（2）中催化剂Pd/C的用量为0.03-0.4g/g；乙醛的用量为0.4-0.5 mL/g。
5.如权利要求4所述的硫酸依替米星的制备方法，其特征是，以庆大霉素C1a的量计，催化剂Pd/C的用量为0.05-0.2g/g。
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