CN102464605B - 4-硝基-哌啶衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备4-硝基-哌啶衍生物的新方法，主要解决目前合成工艺存在的收率低、易爆炸、不能实现工艺放大、难以纯化等技术问题。本发明以4-Boc-哌啶酮为起始原料，用臭氧氧化的方法得到硝基化合物。第一步：4-Boc-哌啶酮为起始原料，用碳酸钾做碱，乙醇作溶剂，加热条件下，与盐酸羟胺反应得到4-肟基-哌啶衍生物；第二步，上一步产品在甲醇溶液中，室温下，与氰基硼氢化钠反应，将肟还原为羟基胺；第三步，将上一步产品与对硝基苯甲醛和氯化钙在氯仿中回流生成中间体，然后用甲醇和二氯甲烷做溶剂，在-78℃下通臭氧至反应结束，得到目标产物，本发明获得的4-硝基-哌啶衍生物为许多药物合成和螺环化合物的有用中间体或产品。
Description
技术领域
本发明涉及4-硝基-哌啶衍生物新的合成方法。
背景技术
螺环化合物在药物化学及有机合成中具有广泛应用，而4-硝基-哌啶衍生物是合成螺环类化合物的重要起始原料，研究其制备方法和工艺具有重要意义。目前此化合物的合成方法报道文献较少，主要是以哌啶酮为起始原料，通过UHP氧化的方法得到硝基化合物。在此方法中，反应收率低、纯化困难，且反应易发生爆炸，实现工艺放大较为困难。其反应式如下：
因此，需要开发一个更加简单，反应条件和收率较为稳定，能够进行工艺放大的方法。
发明内容
本发明的目的在于开发一种用于制备4-硝基-哌啶衍生物的新方法，主要解决目前合成工艺存在的收率低、易爆炸、不能实现工艺放大、难以纯化等技术问题。
本发明的技术方案：本发明以4-Boc-哌啶酮为起始原料，用臭氧氧化的方法得到硝基化合物。第一步：用碳酸钾做碱（2.0当量），乙醇作溶剂，在50℃条件下，经过与盐酸羟胺(2.5当量)反应(0.5小时)得到4-肟基-哌啶衍生物；第二步，上一步产品在甲醇溶液中，室温下(20-30℃)，缓慢加入氰基硼氢化钠（1.2当量），并用盐酸（1N），保持pH=3，反应3小时，将肟还原为羟基胺；第三步，将上一步产品与对硝基苯甲醛（1.0当量）和氯化钙（催化量）在氯仿中回流18小时，生成中间体，然后用甲醇和二氯甲烷做溶剂（体积比=1:1），中间体溶液浓度为：15g/L-55g/L，在-78℃下通臭氧3-6小时，至反应结束，得到硝基化合物。反应式如下：
。
本发明的有益效果：本发明解决了目前合成工艺存在的收率低、易爆炸、不能实现工艺放大、难以纯化等技术问题。以4-哌啶酮衍生物为起始原料，用臭氧氧化的方法，解决了目前合成工艺收率低、易爆炸、不能实现工艺放大、难以纯化等缺点，可以实现 4-硝基-哌啶衍生物实验室快速制备及工业上的规模化生产。
具体实施方式
步骤1
实例1：室温下，将4-Boc-哌啶酮(200 g, 1.0 mol)和碳酸钾(276.4 g, 2.0 mol)3溶于乙醇(2000 mL)中，缓慢加入盐酸羟胺(174.4 g, 2.5 mol)，并于50℃下反应0.5小时。反应结束后，冷却，过滤，将滤液旋干，然后将固体溶于水中(1000 mL)，乙酸乙酯（600 mL×2）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、旋干，得到白色固体产物2(195 g, 90.6 %)。
步骤2
实例1：25℃下，将氰基硼氢化钠 (16.5 g，0.263 mol)缓慢加入到化合物2 (50 g, 0.233 mol)的无水甲醇(700 mL)溶液中，滴加同时，用盐酸(1N) pH保持在3。滴加完毕后室温下反应3小时至反应结束。将反应液用饱和碳酸氢钠调pH=10，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得白色固体产物3 (48.25g, 96.5%)。
步骤3
实例1：将化合物3(48.25 g, 0.225 mol)，对硝基苯甲醛(34 g, 0.225 mol)和氯化钙 (7.86 g)溶于氯仿 (492 mL)，回流下搅拌18小时。将反应液冷却至室温后，加入乙醇(196 mL)，过滤，滤液旋干，得中间体，直接用于下一步反应。
将上一步反应得到的中间体溶于甲醇(1100mL) 和二氯甲烷(1100 mL)，反应液浓度为（15 g/L），冷却至-78 °C，向反应液中通入臭氧至黄色反应液变成蓝色，大约1小时。在反应液中加入饱和亚硫酸氢钠，浓缩后溶于乙酸乙酯，用水洗涤，干燥，浓缩和柱层析得到硝基化合物产品(40 g, 75 %)。
实例2：将化合物3(48.25 g, 0.225 mol)，对硝基苯甲醛(34 g, 0.225 mol)和氯化钙 (7.86 g)溶于氯仿 (492 mL)，回流下搅拌18小时。将反应液冷却至室温后，加入乙醇(196 mL)，过滤，滤液旋干，得中间体，直接用于下一步反应。将上一步反应得到的中间体溶于甲醇(1100mL) 和二氯甲烷(1100 mL)，反应液浓度为（35 g/L），冷却至-78 °C，向反应液中通入臭氧至黄色反应液变成蓝色，大约3小时。在反应液中加入饱和亚硫酸氢钠，浓缩后溶于乙酸乙酯，用水洗涤，干燥，浓缩和柱层析得到硝基化合物产品(46 g, 86 %)。
实例3：将化合物3(48.25 g, 0.225 mol)，对硝基苯甲醛(34 g, 0.225 mol)和氯化钙 (7.86 g)溶于氯仿 (492 mL)，回流下搅拌18小时。将反应液冷却至室温后，加入乙醇(196 mL)，过滤，滤液旋干，得中间体，直接用于下一步反应。将上一步反应得到的中间体溶于甲醇(1100mL) 和二氯甲烷(1100 mL)，反应液浓度为（55 g/L），冷却至-78 °C，向反应液中通入臭氧至黄色反应液变成蓝色，大约6小时。在反应液中加入饱和亚硫酸氢钠，浓缩后溶于乙酸乙酯，用水洗涤，干燥，浓缩和柱层析得到硝基化合物产品(42 g, 80 %)。
Claims (7)
1.4-硝基-哌啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：第一步：4-Boc-哌啶酮为起始原料，用碳酸钾做碱，乙醇作溶剂，加热条件下，与盐酸羟胺反应得到4-肟基-哌啶衍生物；第二步，上一步产品在甲醇溶液中，室温下，与氰基硼氢化钠反应，将肟还原为羟基胺；第三步，将上一步产品与对硝基苯甲醛和氯化钙在氯仿中回流生成中间体，然后用甲醇和二氯甲烷做溶剂，在-78℃下通臭氧至反应结束，得到目标产物，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的4-硝基-哌啶衍生物的制备方法，其特征是：第一步反应，相对于原料4-Boc-哌啶酮，碳酸钾用量为2.0当量，盐酸羟胺用量为2.5当量。
3.根据权利要求1所述的4-硝基-哌啶衍生物的制备方法，其特征是：第一步反应温度为50℃，反应时间为0.5小时。
4.根据权利要求1所述的4-硝基-哌啶衍生物的制备方法，其特征是：第二步反应，相对于4-肟基-哌啶衍生物，氰基硼氢化钠用量为1.2当量。
5.根据权利要求1所述的4-硝基-哌啶衍生物的制备方法，其特征是：第二步反应用1N盐酸保持溶液pH=3，反应时间为3小时。
6.根据权利要求1所述的4-硝基-哌啶衍生物的制备方法，其特征是：第三步反应，相对于羟基胺，对硝基苯甲醛用量为1.0当量，氯化钙用量为催化量，甲醇和二氯甲烷做溶剂体积比=1:1，中间体溶液浓度为：15g/L-55g/L。
7.根据权利要求1所述的4-硝基-哌啶衍生物的制备方法，其特征是：第三步反应在氯仿中回流18小时，在-78℃下通臭氧3-6小时。
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| N-Boc 4-nitropiperidine: preparation and conversion into a spiropiperidine analogue of the eastern part of maraviroc;Philip Mullen等;《Tetrahedron Letters》;20100616;第51卷(第24期);3216-3217 * |
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