CN102329286B - 一种新的合成3-氧杂环丁酮的方法 - Google Patents

一种新的合成3-氧杂环丁酮的方法 Download PDF

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Abstract

一种新的合成3-氧杂环丁酮的方法。以1，3-二氯丙酮为起始原料，经过水解、关环一锅法反应后得到关键中间体，收率大于80％，然后脱保护得到3-氧杂环丁酮，总收率大于50％，路线如下

Description

一种新的合成3-氧杂环丁酮的方法
技术领域
本发明涉及一种新的合成3-氧杂环丁酮的方法。 
背景技术
3-氧杂环丁酮是重要的生物医药中间体，可广泛应用于各种药物的合成当中。其分子量小，结构独特，可以衍生出多种下游产品，就有广泛的用途。目前，合成3-氧杂环丁酮的方法有如下几种方法，但这些方法涉及到危险品的使用，如氢化钠、丁基锂、叠氮甲烷等；反应路线长，反应收率低，一般不超过10％；不便进行放大等缺点，使得3-氧杂环丁酮的生产厂家非常少，价格昂贵，严重阻碍了其下游产品的开发和其在生物医药领域的进一步发展。 
合成路线1： 
合成路线2： 
合成路线3： 
合成路线4： 
发明内容
为了克服3-氧杂环丁酮在放大生产上的种种不利因素，开发一条可行的工艺路线，本实 用新型提供了一条原料低廉、路线短、无危险试剂的使用、收率高等特点的新的合成路线，使得该产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。 
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：以1，3-二氯丙酮为起始原料，经过水解、关环一锅法反应后得到关键中间体，收率大于80％，然后脱保护得到3-氧杂环丁酮，总收率大于50％，路线如下： 
本发明的有益效果是，避免了危险化学试剂的使用、缩短了反应路线、降低了反应成本、提高了反应收率，操作简单，容易纯化，可以进行放大生产。 
具体实施方式
1.水解、关环反应 
将1，3-二氯丙酮(50g)溶于无水甲醇(350mL)中，在0℃下缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液(30g，700mL)，滴加完毕后，室温下搅拌30min。TCL跟踪反应结束，在反应液中缓慢滴加水(3.6g)，控制滴加温度为0℃，滴加完毕后，升温至回流，反应6小时。将反应液浓缩至体积为(100mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用食盐水洗涤、硫酸钠干燥，浓缩精馏的产品2(39.2g)，收率为84％。 
将1，3-二氯丙酮(500g)溶于无水甲醇(3.5L)中，在0℃下缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液(300g，7L)，滴加完毕后，室温下搅拌30min。TCL跟踪反应结束，在反应液中缓慢滴加水(36g)，控制滴加温度为0℃，滴加完毕后，升温至回流，反应6小时。将反应液浓缩至体积为(1L)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用食盐水洗涤、硫酸钠干燥，浓缩精馏的产品2(401g)，收率为86％。 
将1，3-二氯丙酮(1kg)溶于无水甲醇(7L)中，在0℃下缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液(600g，14L)，滴加完毕后，室温下搅拌30min。TCL跟踪反应结束，在反应液中缓慢滴加水(72g)，控制滴加温度为0℃，滴加完毕后，升温至回流，反应6小时。将反应液浓缩至体积为(2L)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用食盐水洗涤、硫酸钠干燥，浓缩精馏的产品2(780g)， 收率为84％。 
2.脱保护反应 
将化合物2(10g)溶于二氯甲烷(500mL)中，加入催化量的浓盐酸，将反应液加热至回流，反应12小时后，TLC跟踪反应结束。在反应液中缓慢加入固体碳酸钠，调pH＝7，过滤，浓缩掉绝大部分溶剂后，精馏的产品4.1g，收率为66％。 
将化合物2(100g)溶于二氯甲烷(5L)中，加入催化量的浓盐酸，将反应液加热至回流，反应12小时后，TLC跟踪反应结束。在反应液中缓慢加入固体碳酸钠，调pH＝7，过滤，浓缩掉绝大部分溶剂后，精馏的产品43g，收率为70％。 
将化合物2(1kg)溶于二氯甲烷(50L)中，加入催化量的浓盐酸，将反应液加热至回流，反应12小时后，TLC跟踪反应结束。在反应液中缓慢加入固体碳酸钠，调pH＝7，过滤，浓缩掉绝大部分溶剂后，精馏的产品423g，收率为69％。 

Claims (2)

1.一种3-氧杂环丁酮的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
水解、关环反应：
将1，3-二氯丙酮50g溶于无水甲醇350mL中，在0℃下缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液30g，700mL，滴加完毕后，室温下搅拌30min，TLC跟踪反应结束，在反应液中缓慢滴加水3.6g，控制滴加温度为0℃，滴加完毕后，升温至回流，反应6小时，将反应液浓缩至体积为100mL，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用食盐水洗涤、硫酸钠干燥，浓缩精馏得39.2g化合物2，收率为84％；
脱保护反应：
将10g化合物2溶于二氯甲烷500mL中，加入催化量的浓盐酸，将反应液加热至回流，反应12小时后，TLC跟踪反应结束，在反应液中缓慢加入固体碳酸钠，调pH＝7，过滤，浓缩掉绝大部分溶剂后，精馏得产品4.1g，收率为66％，所述化合物2为
2.一种3-氧杂环丁酮的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
水解、关环反应：
将1，3-二氯丙酮500g溶于无水甲醇3.5L中，在0℃下缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液300g，7L，滴加完毕后，室温下搅拌30min，TLC跟踪反应结束，在反应液中缓慢滴加水36g，控制滴加温度为0℃，滴加完毕后，升温至回流，反应6小时，将反应液浓缩至体积为1L，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用食盐水洗涤、硫酸钠干燥，浓缩精馏得401g化合物2，收率为86％；
脱保护反应：
将100g化合物2溶于二氯甲烷5L中，加入催化量的浓盐酸，将反应液加热至回流，反应12小时后，TLC跟踪反应结束，在反应液中缓慢加入固体碳酸钠，调pH＝7，过滤，浓缩掉绝大部分溶剂后，精馏得产品43g，收率为70％，所述化合物2为
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