CN104513225A - 2-噻吩乙腈的制备方法 - Google Patents

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刘乃兴
洪镛裕
陈达
苏云清
石婷婷
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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Abstract

本发明公开了一种2-噻吩乙腈的制备方法，将噻吩与多聚甲醛，浓盐酸在低温下反应，反应过程中加入三氯化磷增加酸的浓度，可以得到2-氯甲基噻吩；然后，以水和丙酮为混合溶剂，2-氯甲基噻吩在加热条件下与氰化钠反应，得到目标产物2-噻吩乙腈。本发明制备方法具有操作简单，生产成本低，原料可回收利用，对环境友好等特点。

Description

2-噻吩乙腈的制备方法
技术领域
本发明涉及化学物质的合成技术，具体涉及一种2-噻吩乙腈的制备方法。
背景技术
2-噻吩乙腈是制备光谱抗菌头孢噻吩的中间体，可以合成真痉药以及抗菌素，是重要的医药和香料中间体，因此合成2-噻吩乙腈具有重要的意义。
2-噻吩乙腈的分子式为C6H5NS，分子量为123，其结构式如下所示：
现有技术中合成2-噻吩乙腈的方法包括：
如文献(a-Thienylaminoalkanes J.Am.Chem.Soc，64，1942)及文献(2-(2-噻吩)乙胺的合成方法改进)中所公开的，用甲醛水溶液与浓盐酸及噻吩反应，得到2-氯甲基噻吩，再以二甲亚砜为溶剂，与氰化钠反应得到目标化合物。此方法第一步需要在反应过程中不断通入氯化氢气体，操作麻烦，过量的氯化氢气体会带走原料，降低收率；第二步以二甲亚砜做溶剂，生产成本高，且收率不太理想，后处理麻烦，溶剂回收难。
如文献(spirocyclic azaindole derivatives，US20090156593A1)所公开的，第二步以水和DCM为混合溶剂，将2-氯甲基噻吩与氰化钠反应得到目标化合物。此溶剂为非均相，使得过程需要反应18小时之久，工业化大规模生产将耗能很多，且DCM对环境不友好。
发明内容
针对现有技术制备方法的不足之处，本发明提供了一种制备2-氯甲基噻吩的制备方法，其反应路线如下：
本发明提出的2-噻吩乙腈的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备2-氯甲基噻吩
噻吩与多聚甲醛以及浓盐酸在低温下发生反应，反应过程中滴加三氯化磷，得到2-氯甲基噻吩。在前述反应过程中滴加适量三氯化磷，三氯化磷可以与水反应产生氯化氢气体，增加盐酸浓度，提高收率。
(2)制备2-噻吩乙腈
以水和丙酮为混合溶剂，将步骤(1)所得到的2-氯甲基噻吩于温度50-80℃下直接与氰化钠反应，得到目标产物2-噻吩乙腈。
本发明中，所述步骤(1)中，所述多聚甲醛与浓盐酸的混合液在0-5℃搅拌下，缓慢滴加所述噻吩，滴加时间约为10-30min；滴加结束后，保温1-2h。
所述步骤(1)中，保温结束后滴加适量的三氯化磷，滴加时间约1-3h。三氯化磷滴加过程中，控制温度0-5℃。所述三氯化磷的用量为0.1-1当量。优选的，三氯化磷的用量为0.5当量.
所述步骤(1)中，所述噻吩与多聚甲醛和浓盐酸的摩尔比为噻吩：多聚甲醛：浓盐酸=1：1-1.5：1-1.5。
所述步骤(2)中，使用水和丙酮做混合溶剂，所述水和丙酮的体积比为2：1。
所述步骤(2)中，较佳的，反应温度为50-80℃；反应时间为3-6小时，2-氯甲基噻吩与氰化钠的摩尔比为2-氯甲基噻吩：氰化钠=1：1-1.5。
本发明中，在生成2-氯甲基噻吩的过程中，缓慢滴加少量的三氯化磷，三氯化磷可以与水反应生成氯化氢气体，补充反应液中消耗的的氯化氢，保证反应液中其浓度一直很高，使得反应更易偏向形成2-氯甲基噻吩，而非副产物2-羟甲基噻吩。本发明中使用固体多聚甲醛而非甲醛溶液，使甲醛不易流失。本发明中，在生成2-噻吩乙腈的过程中，使用水和丙酮的混合溶剂，增加了溶解性能，起到相转移催化剂的作用，使得反应更快进行。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1：
(1)制备2-氯甲基噻吩
反应瓶中一次性加入30％盐酸61克，多聚甲醛15克，冷至0℃时滴入42克噻吩，30分钟滴完。保温反应一小时后，向反应液中缓缓滴加三氯化磷25克，约三小时。反应结束后，加入30mlDCM搅拌萃取分出有机相。有机相用饱和碳酸氢钠20ml洗两次，硫酸钠干燥后。回收未反应的噻吩，蒸出DCM，得到黄色液体粗品52克。收率78.5％，HPLC含量大于百分之80。1H-NMR(CDCl3)，6.95(s，1H)7.12(s，1H)7.22(s，1H)，2.65(s，2H)
(2)制备2-噻吩乙腈
反应瓶中一次性加入水50克，搅拌下缓缓加入固体氰化钠25克，待全溶后加入25毫升丙酮，升温至60-65度时，滴加上一步的粗品，一小时滴完。然后保温反应3小时。
反应结束后，过滤，加入30mDCM萃取，弃掉水层。有机相除溶剂后得粗品45.8克，减压75℃蒸出产物2-噻吩乙腈27.5克，0.2mmHg。收率大于75％。1H-NMR(CDCl3)，7.07(s，1H)7.21(s，1H)7.32(s，1H)，2.95(s，2H)
实施例2：
1)制备2-氯甲基噻吩
反应瓶中一次性加入30％盐酸36克，多聚甲醛9克，冷至5℃时滴入25克噻吩，20分钟滴完。保温反应半小时后，向反应液中缓缓滴加三氯化磷20克，约2小时。反应结束后，加入20mlDCM搅拌萃取，分出有机相。有机相用饱和碳酸氢钠10ml洗两次，硫酸钠干燥后。回收未反应的噻吩，蒸出DCM，得到黄色液体粗品30克。收率75.5％，HPLC含量大于百分之80。1H-NMR(CDCl3)，6.95(s，1H)7.12(s，1H)7.22(s，1H)，2.65(s，2H)
(2)制备2-噻吩乙腈
反应瓶中一次性加入水30克，搅拌下缓缓加入固体氰化钠16克，待全溶后加入15毫升丙酮，升温至60-65度时，滴加上一步的粗品，半小时滴完。然后保温反应3小时。
反应结束后，过滤，加入15mlDCM萃取，弃掉水层。有机相除溶剂后得粗品27.2克，减压75℃蒸出产物2-噻吩乙腈16.8克，0.2mmHg。收率大于75％。1H-NMR(CDCl3)，7.07(s，1H)7.21(s，1H)7.32(s，1H)，2.95(s，2H)。

Claims (7)

1.一种2-噻吩乙腈的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备2-氯甲基噻吩
噻吩与多聚甲醛以及浓盐酸在低温下发生反应，反应过程中滴加三氯化磷，得到2-氯甲基噻吩；
(2)制备2-噻吩乙腈
以水和丙酮为混合溶剂，将步骤(1)所得到的2-氯甲基噻吩于温度50-80℃下直接与氰化钠反应，得到目标产物2-噻吩乙腈。
2.如权利要求1所述2-噻吩乙腈的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述噻吩与多聚甲醛、浓盐酸进行反应的反应温度为0-5℃，反应时间3-5小时。
3.如权利要求1所述2-噻吩乙腈的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应过程中滴加的三氯化磷的用量约为0.1-1当量。
4.如权利要求1所述2-噻吩乙腈的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述噻吩、多聚甲醛和浓盐酸的摩尔比为噻吩：多聚甲醛：浓盐酸=1：1-1.5：1-1.5。
5.如权利要求1所述2-噻吩乙腈的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述混合溶剂中水和丙酮的体积比为2：1。
6.如权利要求1所述2-噻吩乙腈的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应温度为50-80℃；所述2-氯甲基噻吩与氰化钠的摩尔比为2-氯甲基噻吩：氰化钠=1：1-1.5。
7.如权利要求1所述的2-噻吩乙腈的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应时间为3-6小时。
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