CN104513225A - 2-噻吩乙腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-噻吩乙腈的制备方法,将噻吩与多聚甲醛,浓盐酸在低温下反应,反应过程中加入三氯化磷增加酸的浓度,可以得到2-氯甲基噻吩;然后,以水和丙酮为混合溶剂,2-氯甲基噻吩在加热条件下与氰化钠反应,得到目标产物2-噻吩乙腈。本发明制备方法具有操作简单,生产成本低,原料可回收利用,对环境友好等特点。
Description
技术领域
本发明涉及化学物质的合成技术,具体涉及一种2-噻吩乙腈的制备方法。
背景技术
2-噻吩乙腈是制备光谱抗菌头孢噻吩的中间体,可以合成真痉药以及抗菌素,是重要的医药和香料中间体,因此合成2-噻吩乙腈具有重要的意义。
2-噻吩乙腈的分子式为C6H5NS,分子量为123,其结构式如下所示:
现有技术中合成2-噻吩乙腈的方法包括:
如文献(a-Thienylaminoalkanes J.Am.Chem.Soc,64,1942)及文献(2-(2-噻吩)乙胺的合成方法改进)中所公开的,用甲醛水溶液与浓盐酸及噻吩反应,得到2-氯甲基噻吩,再以二甲亚砜为溶剂,与氰化钠反应得到目标化合物。此方法第一步需要在反应过程中不断通入氯化氢气体,操作麻烦,过量的氯化氢气体会带走原料,降低收率;第二步以二甲亚砜做溶剂,生产成本高,且收率不太理想,后处理麻烦,溶剂回收难。
如文献(spirocyclic azaindole derivatives,US20090156593A1)所公开的,第二步以水和DCM为混合溶剂,将2-氯甲基噻吩与氰化钠反应得到目标化合物。此溶剂为非均相,使得过程需要反应18小时之久,工业化大规模生产将耗能很多,且DCM对环境不友好。
发明内容
针对现有技术制备方法的不足之处,本发明提供了一种制备2-氯甲基噻吩的制备方法,其反应路线如下:
本发明提出的2-噻吩乙腈的制备方法,包括以下步骤:
(1)制备2-氯甲基噻吩
噻吩与多聚甲醛以及浓盐酸在低温下发生反应,反应过程中滴加三氯化磷,得到2-氯甲基噻吩。在前述反应过程中滴加适量三氯化磷,三氯化磷可以与水反应产生氯化氢气体,增加盐酸浓度,提高收率。
(2)制备2-噻吩乙腈
以水和丙酮为混合溶剂,将步骤(1)所得到的2-氯甲基噻吩于温度50-80℃下直接与氰化钠反应,得到目标产物2-噻吩乙腈。
本发明中,所述步骤(1)中,所述多聚甲醛与浓盐酸的混合液在0-5℃搅拌下,缓慢滴加所述噻吩,滴加时间约为10-30min;滴加结束后,保温1-2h。
所述步骤(1)中,保温结束后滴加适量的三氯化磷,滴加时间约1-3h。三氯化磷滴加过程中,控制温度0-5℃。所述三氯化磷的用量为0.1-1当量。优选的,三氯化磷的用量为0.5当量.
所述步骤(1)中,所述噻吩与多聚甲醛和浓盐酸的摩尔比为噻吩:多聚甲醛:浓盐酸=1:1-1.5:1-1.5。
所述步骤(2)中,使用水和丙酮做混合溶剂,所述水和丙酮的体积比为2:1。
所述步骤(2)中,较佳的,反应温度为50-80℃;反应时间为3-6小时,2-氯甲基噻吩与氰化钠的摩尔比为2-氯甲基噻吩:氰化钠=1:1-1.5。
本发明中,在生成2-氯甲基噻吩的过程中,缓慢滴加少量的三氯化磷,三氯化磷可以与水反应生成氯化氢气体,补充反应液中消耗的的氯化氢,保证反应液中其浓度一直很高,使得反应更易偏向形成2-氯甲基噻吩,而非副产物2-羟甲基噻吩。本发明中使用固体多聚甲醛而非甲醛溶液,使甲醛不易流失。本发明中,在生成2-噻吩乙腈的过程中,使用水和丙酮的混合溶剂,增加了溶解性能,起到相转移催化剂的作用,使得反应更快进行。
具体实施方式
结合以下具体实施例,对本发明作进一步的详细说明,本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。
实施例1:
(1)制备2-氯甲基噻吩
反应瓶中一次性加入30%盐酸61克,多聚甲醛15克,冷至0℃时滴入42克噻吩,30分钟滴完。保温反应一小时后,向反应液中缓缓滴加三氯化磷25克,约三小时。反应结束后,加入30mlDCM搅拌萃取分出有机相。有机相用饱和碳酸氢钠20ml洗两次,硫酸钠干燥后。回收未反应的噻吩,蒸出DCM,得到黄色液体粗品52克。收率78.5%,HPLC含量大于百分之80。1H-NMR(CDCl3),6.95(s,1H)7.12(s,1H)7.22(s,1H),2.65(s,2H)
(2)制备2-噻吩乙腈
反应瓶中一次性加入水50克,搅拌下缓缓加入固体氰化钠25克,待全溶后加入25毫升丙酮,升温至60-65度时,滴加上一步的粗品,一小时滴完。然后保温反应3小时。
反应结束后,过滤,加入30mDCM萃取,弃掉水层。有机相除溶剂后得粗品45.8克,减压75℃蒸出产物2-噻吩乙腈27.5克,0.2mmHg。收率大于75%。1H-NMR(CDCl3),7.07(s,1H)7.21(s,1H)7.32(s,1H),2.95(s,2H)
实施例2:
1)制备2-氯甲基噻吩
反应瓶中一次性加入30%盐酸36克,多聚甲醛9克,冷至5℃时滴入25克噻吩,20分钟滴完。保温反应半小时后,向反应液中缓缓滴加三氯化磷20克,约2小时。反应结束后,加入20mlDCM搅拌萃取,分出有机相。有机相用饱和碳酸氢钠10ml洗两次,硫酸钠干燥后。回收未反应的噻吩,蒸出DCM,得到黄色液体粗品30克。收率75.5%,HPLC含量大于百分之80。1H-NMR(CDCl3),6.95(s,1H)7.12(s,1H)7.22(s,1H),2.65(s,2H)
(2)制备2-噻吩乙腈
反应瓶中一次性加入水30克,搅拌下缓缓加入固体氰化钠16克,待全溶后加入15毫升丙酮,升温至60-65度时,滴加上一步的粗品,半小时滴完。然后保温反应3小时。
反应结束后,过滤,加入15mlDCM萃取,弃掉水层。有机相除溶剂后得粗品27.2克,减压75℃蒸出产物2-噻吩乙腈16.8克,0.2mmHg。收率大于75%。1H-NMR(CDCl3),7.07(s,1H)7.21(s,1H)7.32(s,1H),2.95(s,2H)。
Claims (7)
1.一种2-噻吩乙腈的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)制备2-氯甲基噻吩
噻吩与多聚甲醛以及浓盐酸在低温下发生反应,反应过程中滴加三氯化磷,得到2-氯甲基噻吩;
(2)制备2-噻吩乙腈
以水和丙酮为混合溶剂,将步骤(1)所得到的2-氯甲基噻吩于温度50-80℃下直接与氰化钠反应,得到目标产物2-噻吩乙腈。
2.如权利要求1所述2-噻吩乙腈的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述噻吩与多聚甲醛、浓盐酸进行反应的反应温度为0-5℃,反应时间3-5小时。
3.如权利要求1所述2-噻吩乙腈的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述反应过程中滴加的三氯化磷的用量约为0.1-1当量。
4.如权利要求1所述2-噻吩乙腈的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述噻吩、多聚甲醛和浓盐酸的摩尔比为噻吩:多聚甲醛:浓盐酸=1:1-1.5:1-1.5。
5.如权利要求1所述2-噻吩乙腈的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,所述混合溶剂中水和丙酮的体积比为2:1。
6.如权利要求1所述2-噻吩乙腈的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,所述反应温度为50-80℃;所述2-氯甲基噻吩与氰化钠的摩尔比为2-氯甲基噻吩:氰化钠=1:1-1.5。
7.如权利要求1所述的2-噻吩乙腈的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,所述反应时间为3-6小时。
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