CN114751864B - 一种多取代咪唑衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多取代咪唑衍生物的制备方法,其是用POCl3与DMF在0℃下反应制成Vilsmeier试剂,在0℃下将Vilsmeier试剂加入到含化合物1、2,6‑二甲基吡啶以及NaHCO3的溶剂中反应;或在0℃下将Vilsmeier试剂加入到含化合物1的溶剂中反应;或在含化合物1、2,6‑二甲基吡啶以及NaHCO3的溶剂中0℃下加入酰氯,化合物1反应完后,加入POCl3反应;或在含化合物1、2,6‑二甲基吡啶以及NaHCO3的溶剂中0℃下加入三氟醋酐,化合物1反应完后,加入POCl3反应;本发明采用“一锅法”、反应条件温和、成本低、不需要额外加入过渡金属催化剂,适用于工业化生产和市场推广应用;
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,具体涉及一种多取代咪唑衍生物及其制备方法。
背景技术
咪唑是一类重要的含氮五元杂环化合物,多取代的咪唑化合物广泛存在于天然产物如组胺、组氨酸、生物素、生物碱和核酸中。多取代咪唑类分子大多具有较强的生物活性,如抗真菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤等活性,在医疗及农业领域有着广泛的应用。多取代咪唑类化合物还具有优良的光学性能,被应用于荧光、图像显示、光信息存储、化学传感器及光控开关等领域。近年来以具有优良的理化性质和绿色环保的咪唑盐为主体的离子液体在催化、萃取、采矿等领域显示出良好的应用前景。此外,以咪唑环为核心骨架的卡宾(Imidazolylidenecarbenes)配体能够键连过渡金属形成碳-金属键,成为了有机金属催化剂中的一类重要的配体并在学术及工业上得到较好的应用。
由于多取代咪唑类化合物在上述多个领域的重要用途,其合成方法备受重视。目前已有的咪唑合成方法大多条件较为苛刻,常需要较高的温度、不环保的试剂或使用到昂贵的过渡金属辅以不易获得的配体形成的催化剂。一些合成方法往往需要多步合成,有化学选择性低、官能团兼容性差、取代位点单一、产物不易进一步转化利用、产生大量的废弃物等缺点。因此,发展简捷高效的合成多官能团化的咪唑衍生物的方法具有重要的科学意义和应用价值。
从合成多取代咪唑的原料分类,合成咪唑的主要方法如下:
1、由1,2-二羰基化合物和醛在氨存在下合成
Radziszewski和Japp等首次利用1,2-二酮、醛和胺及胺盐一锅法合成了多取代咪唑,这种方法产率相对较低,反应时间长,产物类型较为单一。随着过渡金属催化剂的发展,以1,2-二羰基化合物为底物的方法仍被用于合成不同的取代咪唑,并且产率也明显提高,但催化剂的使用以及合成产物的类型单一等因素使得该方法仍有局限性。
2、由乙腈及其衍生物与有机硼酸、或叠氮烯、叠氮烯酮反应合成
该类方法均使用乙腈衍生物,分别是由氨基乙腈与羧酸形成的酰胺与有机硼酸为原料在镍与合适配体的催化剂催化下合成;或氨基乙腈与取代的烯基叠氮合成;或使用叠氮烯酮与取代的乙腈或脒酰胺合成。这些方法要么温度相对较高,要么原料烯基叠氮不易获得,尽管可兼容芳基、杂环基,但原料获得或使用过渡金属催化及产物结构类型限制了该方法的应用。
3、在过渡金属催化下,由邻二羰基衍生物为底物
在强路易斯酸催化下,由α-叠氮查尔酮、芳醛及胺等通过多组分一锅法合成多取代咪唑类化合物苯基(1,2,4-三苯基咪唑-5-甲基酮);以Cu(OAc)2·H2O或含钯、镍、铑等的过渡金属为催化剂,合成咪唑环。该方法反应条件温和,除叠氮化合物外,其他反应原料简单易得,是一种有效合成含不同官能团的1,2,4,5-多取代咪唑的方法,但需使用过渡金属催化,工业上应用不理想。
4、由脒或氨基腈与芳基取代烯酮衍生物为底物合成
以硝基烯烃化合物与N-芳基苯甲脒、取代的胺与2-氰基-3-甲基吡啶作用生成的苯甲脒、N-苯基-苯甲脒与硝基芳乙烯、芳基取代烯酮衍生物等为原料,合成了多取代咪唑,使用该底物合成多取代咪唑,产率高低不一,原料不易获得,产业化前景不佳。
5、由醛、胺或取代腈与异腈衍生物的合成
以取代的醛或酮与有机胺反应生成的亚胺中间体或直接用取代腈与异腈衍生物在碱性条件下反应生成1,2-或1,3-取代的咪唑。该方法使用毒性较大的异腈类化合物,反应的产物取代较单一。
6、以炔类化合物为底物合成
使用炔为底物合成多取代咪唑的方法:利用炔丙基胺、硫酰叠氮化合物和端基炔为原料,在CuI/Et3N和Cs2CO3/MeCN体系催化下,通过“两步一锅法”,经过烯酮亚胺(ketenimine)和氨基丙二烯中间体,合成四取代咪唑;在有机催化剂特戊酸(三甲基乙酸)催化下,通过二取代乙炔、芳醛、胺和乙酸铵等一锅法合成三取代和四取代咪唑;以炔基衍生物为底物,在催化剂PicAuCl2催化下,合成2,4,5-多芳香基取代咪唑。使用炔为底物合成多取代咪唑一般需使用过渡金属催化才有较好收率,底物的合成相对较困难。
发明内容
针对现有多取代咪唑制备方法的缺点,本发明提供了一种多取代咪唑类化合物的新合成方法,该方法底物易于从商品化的原料制备,反应条件温和、无需过渡金属催化,合成的咪唑类化合物含多个官能团,便于衍生化的特点。
本发明多取代咪唑衍生物的制备方法如下
其中:R1选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C2-C8环烷基、C2-C8杂环烷基;R1-1为R1上的取代基团,R1-1选自Boc、卤素、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R1-1-1取代的C1-C6烷氧基、6-10元芳基、R1-1-1取代的6-10元芳基、5-10元杂芳基、R1-1-1取代的5-10元杂芳基;R1-1-1为R1-1的取代基,R1-1-1选自硝基、羟基、Boc、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C2-C8环烷基、C2-C8杂环烷基;
R2选自C1-C11烷基、R2-1取代的C1-C11烷基、C1-C11烯基,R2-1选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C2-C8环烷基、C2-C8杂环烷基。
R3选自H、C1-C10烷基、R3-1取代的C1-C10烷基、C1-C10烯基、C3-C12环烷基,R3-1取代的胺基,R3-1选自氟、甲基。
方法1:先用POCl3与DMF在0℃下反应制成Vilsmeier试剂,在0℃下将Vilsmeier试剂加入到溶有化合物1、2,6-二甲基吡啶以及NaHCO3的溶剂中反应20min后,升温到25℃~50℃反应1~15h制得化合物2;或在0℃条件下将Vilsmeier试剂加入到溶有化合物1的溶剂中反应20min后,升温到25℃~50℃反应1~15h制得化合物2;
所述溶剂为四氢呋喃或卤代烷烃类溶剂,例如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷等,化合物1:DMF:POCl3的摩尔比为1:8~12:5~7,化合物1:2,6-二甲基吡啶:NaHCO3的摩尔比为1:0~7:0~3。
方法2:将化合物1、2,6-二甲基吡啶以及NaHCO3溶于溶剂中,冷却至0℃后加入酰氯,TLC监测化合物1反应完后,加入POCl3反应20min后,升温到25℃~50℃反应1~32h制得化合物2,或将化合物1、2,6-二甲基吡啶以及NaHCO3溶于溶剂中,冷却至0℃后加入三氟醋酐,TLC监测化合物1反应完后,加入POCl3反应20min后,升温到25℃~50℃反应1~32h制得化合物2;
溶剂为四氢呋喃或卤代烷烃类溶剂,例如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷等,化合物1:POCl3:酰氯的摩尔比为1:1~3:1~1.2;化合物1:POCl3:三氟醋酐的摩尔比为1:1~3:1~1.2;化合物1:2,6-二甲基吡啶:NaHCO3的摩尔比为1:1~7:1~3。
所述化合物1在溶剂中的浓度可为本领域该类反应常规的浓度,优选0.01mol/L~10mol/L,更优选0.05mol/L~1.0mol/L。
当R1为5-10元杂芳基或R1-1取代的5-10元杂芳基时,所述5-10元杂芳基优选噻吩基、吡啶基,R1-1-1取代的5-10元杂芳基优选苯并呋喃基。
当R1为C2-C8环烷基时,C2-C8环烷基优选环己基。
当R2为C1-C11烷基时,优选C1-C3烷基,更优选甲基。
当R2为R2-1取代的C1-C11烷基时,所述R2-1优选C1-C10芳基,如苯基,单环C3-C12环烷基,如环己基。
当R3为C1-C10烷基时,优选C1-C6烷基,更优选甲基、乙基,丙基。
当R3为R3-1取代的C1-C10烷基时,所述R3-1取代的C1-C10烷基优选三氟甲基。
当R3为C1-C10烯基时,优选丁烯基。
当R3为C3-C12环烷基时,优选单环C3-C12环烷基,如环己基;
当R3为R3-1取代的胺基时,优选N,N-二甲基胺基。
所述R3选自甲基、乙基,丙基、丁烯基、三氟甲基、环己基、N,N-二甲基胺基。
所述化合物1参照现有文献中方法制得,例如(1)Mary-Ann J.Siegert,CarolineH.Knittel,Roderich D.Süssmuth.;Angew.Chem.2020,132,5542–5546.(2)Huang,Z.Y.;Zhang,M.;Wang,Y.;Qin,Y.Synlett2005,8,1334-1336.(3)Liu,G.;Cogan,D.A.;Owens,T.D.;Tang,T.P.;Ellman,J.A.J.Org.Chem.1999,64,1278.(4)Li,G.J.;Xu,X.L.;Tian,H.C.;Liu,X.T.;Chen,W.;Yang,X.D.;Zhang,H.B.RSC Adv.,2017,7,50822–50828.(5)Chen,W.;Yang,X.D.;Tan,W.Y.;Zhang,X.Y.;Liao,X.L.;Zhang,H.B.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,12327-12331.(6)Zhou,G.;Ting,P.;Aslanian,R.;Piwinski,J.J.Org.Lett.2008,10,12,2517–2520.
所述的化合物1为如下任一结构:
本发明另一目的是提供上述方法制得的多取代咪唑衍生物(化合物2),所述化合物2为如下任一结构:
本发明中,除非另有说明,在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义:
术语“烷基”表示包括指定数目碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基,烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。由此,“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基,(例如C1-C3烷基,再例如甲基);其具体实例包括但不限于:甲基(Me,-CH3)、乙基(Et,-CH2CH3)、正丙基(n-Pr,-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr,-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu,-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基丙基或异丁基(i-Bu,-CH2CH(CH3)2)、1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu,-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu,-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、4-甲基戊基(-CH2CH2CH2CH(CH3)CH3)、3-甲基戊基(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基戊基(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、3,3-二甲基丁基(-CH2CH2CH2(CH3)2CH3)、2,2-二甲基丁基(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、,2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)或3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)。
本发明中,所用的术语“烯基”指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键,并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此,“C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基(例如C2-C4烯基或C2-C3烯基),包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键,并且如果表明为取代烯基,那么可以被取代。
术语“C1~C6烷氧基”表示通过氧桥连接的C1~C6烷基;所述的C1~C6烷基的定义如上所述。
术语“C3-C12环烷基”表示包含3-12个可形成环的碳原子的环状碳氢基团,其可饱和或部分不饱和(包含1或2个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子体系),且不包含杂原子;包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环(包含螺环体系、桥环体系和稠环体系);其中,环上一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代,且碳原子可以被氧化。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5],[5,5],[5,6]或[6,6]体系,同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环烷基基团包括,但并不限于,环烷基、环烯基和环炔基,例如:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、金刚烷基等等。
术语“C2-C8杂环烷基”表示包含1、2、3或4个杂原子(选自N、S和O中的一种或多种)的3-12元单环或多环基团(包含螺环、桥环和稠环,优选5-6元单环),其中每个环可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子体系;杂原子上可以取代也可以不取代,N原子可以季铵化。合适的杂环烷基基团包括,但并不限于哌啶基、四氢吡咯基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基等。
术语“杂芳基”表示包含1、2、3或4个杂原子(选自N、S和O中的一种或多种)的5-10元单环或多环芳香体系(优选5-6元单环芳香体系)。杂芳基可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。杂芳基包括但不限于是3-7个原子组成的单环,或7-10个原子组成的双环。具有7-10个原子的双环可以是二环[4,5],[5,5],[5,6]或[6,6]体系。杂芳基包括但并不限于:2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、4-甲基异噁唑-5-基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、嘧啶-5-基、哒嗪基(如3-哒嗪基)基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡嗪基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪基、苯并[d]噻唑-2-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、喹喔啉基、1,8-二氮杂萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚(如2-吲哚基)基、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基,3-喹啉基,4-喹啉)、异喹啉基(如1-异喹啉基,3-异喹啉基或4-异喹啉基)或四氢萘基。
术语“芳基”表示单环或双环的碳环体系,其中,至少一个环体系是芳香族的,每一个环体系包含3-7个碳原子,环上一个或多个氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。例如但不限于苯基,萘基和蒽。
本发明的积极进步效果在于:
(1)能获得其他方法不易制备的新取代类型咪唑化合物,且该类咪唑更加容易衍生化,为新药的发现和发展提供了大量的候选结构单元,为药物包含农药创新提供了基础;
(2)对于本申请中的这类反应而言,为多组分“一锅法”合成多取代咪唑,步骤短,传统的多取代的咪唑的制备方法需要通过过渡金属催化才能得到高产率的多取代咪唑,而本申请仅通过一步反应且不需要额外加入过渡金属催化剂就实现了多取代咪唑的制备,节约了反应步骤,极大地降低了成本;传统的方法合成的多取代咪唑结构较单一,咪唑全官能团化的方法很少,不利于进一步衍生化;本方法不仅能实现一步全官能团化,还能合成C-2位氢取代的多取代咪唑;
(3)反应在0℃~50℃进行,反应效率高,操作简便,避免了其他方法的剧烈反应条件或复杂操作。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
实施例1:将DMF(387μL)加入到四氢呋喃(THF)(2mL)中,冷却到0℃后加入POCl3(278μL)反应0.5小时制成Vilsmeier试剂,将化合物1(177mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于另一份THF(8mL)中冷却到0℃后缓慢加入Vilsmeier试剂,反应先在0℃反应20分钟后,升温到25℃反应5小时,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯(15mL)萃取三次,收集有机层并减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比5:1),得到多取代咪唑产物1(105mg);
tert-butyl 1-methyl-4-phenyl-1H-imidazole-5-carboxylate,产率81%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.49–7.33(m,2H),7.23–6.99(m,3H),3.62(s,3H),1.15(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.31,148.81,140.74,134.95,129.64,127.84,127.58,120.36,81.95,34.96,28.16.
实施例2:将DMF(387μL)加入到THF(2mL)中,冷却到0℃后加入POCl3(278μL)反应0.5小时制成Vilsmeier试剂,将化合物1(201mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于另一份THF(8mL)中冷却到0℃后缓慢加入Vilsmeier试剂,先在0℃反应20分钟后,升温到25℃反应5小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,收集有机层并减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比5:1),得到多取代咪唑产2(123mg);
tert-butyl(S)-4-(3,6-dimethylhept-5-en-1-yl)-1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate,产率80%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.30(s,1H),4.98(tt,J=7.0,1.6Hz,1H),3.72(s,3H),2.76–2.55(m,2H),2.00–1.75(m,3H),1.55(s,3H),1.47(s,12H),1.39–1.25(m,1H),1.15–1.05(m,1H),0.78(d,J=6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.53,150.45,140.27,130.84,124.83,120.43,81.25,36.99,36.73,34.76,33.28,28.32,25.62,25.50,18.99,17.51.
实施例3:将DMF(387μL)加入到THF(2mL)中,冷却到0℃后加入POCl3(278μL)反应0.5小时制成Vilsmeier试剂。将化合物1(208mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于另一份THF(8mL)中冷却到0℃后缓慢加入Vilsmeier试剂,先在0℃反应20分钟后,升温到25℃反应5小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,收集有机层并减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比5:1),得到多取代咪唑产物3(133mg);
tert-butyl 4-(dec-9-en-1-yl)-1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate,83%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.28(s,1H),5.79–5.53(m,1H),4.94–4.74(m,2H),3.71(s,3H),2.71(t,J=7.9Hz,2H),1.98–1.81(m,2H),1.58–1.50(m,2H),1.47(s,9H),1.30–1.12(m,11H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.42,151.65,140.18,139.04,119.69,113.99,81.14,34.65,33.69,29.70,29.53,29.48,29.41,29.31,28.99,28.79,28.28.
实施例4:将DMF(387μL)加入到THF(2mL)中,冷却到0℃后加入POCl3(278μL)反应0.5小时制成Vilsmeier试剂,将化合物1(180mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于另一份THF(8mL)中冷却到0℃后缓慢加入Vilsmeier试剂,先在0℃反应20分钟后,升温到25℃反应5小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,收集有机层并减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比5:1),得到多取代咪唑产物4(99mg);
tert-butyl 4-cyclohexyl-1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate,75%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.32(s,1H),3.75(s,3H),3.11(tt,J=12.2,3.2Hz,1H),1.82–1.70(m,4H),1.67–1.60(m,1H),1.52(s,11H),1.35–1.17(m,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.60,155.97,140.36,118.99,81.30,37.45,34.76,32.35,28.42,26.76,26.11.
实施例5:将DMF(194μL)加入到THF(1mL)中,冷却到0℃后加入POCl3(139μL)反应0.5小时制成Vilsmeier试剂,将化合物1(106mg,0.25mmol)、2,6-二甲基吡啶(146μL)以及NaHCO3(42mg)溶于另一份THF(4mL)中冷却到0℃后缓慢加入Vilsmeier试剂,先在0℃反应20分钟后,升温到25~50℃反应5小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,收集有机层并减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比10:1),得到多取代咪唑产物5(60mg);
tert-butyl 1-cyclohexyl-4-phenyl-1H-imidazole-5-carboxylate,73%。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.62–7.57(m,2H),7.47(s,1H),7.38–7.27(m,3H),4.08(d,J=7.1Hz,2H),1.76–1.58(m,6H),1.38(s,9H),1.26–1.07(m,3H),1.00–0.86(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.40,148.66,140.64,134.97,129.53,127.77,127.59,119.75,81.82,53.43,38.92,30.54,28.06,26.29,25.72.
实施例6:将DMF(387μL)加入到THF(2mL)中,冷却到0℃后加入POCl3(278μL)反应0.5小时制成Vilsmeier试剂。将化合物1(231mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于另一份THF(8mL)中冷却到0℃后缓慢加入Vilsmeier试剂,先在0℃反应20分钟后,升温到25℃反应6小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,收集有机层并减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比4:1和1:1),得到多取代咪唑产物6(128mg);
tert-butyl 4-(5-(tert-butoxycarbonyl)-1-methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidine-1-carboxylate,70%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.30(s,1H),4.12(s,2H),3.72(s,3H),3.23(p,J=7.8Hz,1H),2.68(s,2H),1.68(s,4H),1.49(s,9H),1.35(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.16,154.71,153.90,140.40,119.25,81.55,79.11,35.70,34.81,28.39,28.37.
实施例7:将DMF(387μL)加入到THF(2mL)中,冷却到0℃后加入POCl3(278μL)反应0.5小时制成Vilsmeier试剂,将化合物1(197mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于另一份THF(8mL)中冷却到0℃后缓慢加入Vilsmeier试剂,先在0℃反应20分钟后,升温到25℃反应7小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,有机层减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比6:1),得到多取代咪唑产物7(90mg);
tert-butyl 4-(5-(tert-butoxycarbonyl)-1-methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidine-1-carboxylate,60%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.23(s,1H),8.04–7.94(m,1H),7.59(s,1H),7.54–7.45(m,1H),7.34–7.23(m,2H),3.86(s,3H),1.41(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.79,154.88,145.06,141.23,140.41,127.41,124.21,122.74,122.23,121.01,115.21,111.17,82.16,35.34,28.10.
实施例8:将DMF(387μL)加入到THF(2mL)中,冷却到0℃后加入POCl3(278μL)反应0.5小时制成Vilsmeier试剂,将化合物1(180mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于另一份THF(8mL)中冷却到0℃后缓慢加入Vilsmeier试剂,先在0℃反应20分钟后,升温到25℃反应7小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,有机层减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比5:1),得到多取代咪唑产物8(90mg);
tert-butyl 1-methyl-4-(thiophen-2-yl)-1H-imidazole-5-carboxylate,61%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.79(s,1H),7.42(s,1H),7.30(d,J=5.0Hz,1H),7.05-7.02(m,1H),3.80(s,3H),1.55(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.83,142.58,140.71,137.12,127.68,127.13,126.17,119.49,82.54,35.54,28.39.
实施例9:将DMF(387μL)加入到THF(2mL)中,冷却到0℃后加入POCl3(278μL)反应0.5小时制成Vilsmeier试剂,将化合物1(224mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于另一份THF(8mL)中冷却到0℃后缓慢加入Vilsmeier试剂,先在0℃反应20分钟后,升温到25℃反应12小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,有机层减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比4:1),得到多取代咪唑产物9(62mg);
tert-butyl 4-(1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl)-1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate,35%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38(s,1H),3.93-3.88(m,1H),3.80(s,3H),3.76-3.64(m,1H),3.64-3.40(m,2H),3.34(d,J=9.2Hz,1H),2.15-2.06(m,2H),1.55(s,9H),1.43(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.19,154.77(154.66),149.83(150.51),140.51(140.43),120.60,82.02(81.98),79.03(78.97),50.64(51.05),45.77(46.190),38.16(37.22),34.97,30.98(31.12),28.63,28.47.
实施例10:将DMF(387μL)加入到THF(2mL)中,冷却到0℃后加入POCl3(278μL)反应0.5小时制成Vilsmeier试剂,将化合物1(215mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于另一份THF(8mL)中冷却到0℃后缓慢加入Vilsmeier试剂,先在0℃反应20分钟后,升温到25℃反应12小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,有机层减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比20:1),得到多取代咪唑产物10(90mg);
tert-butyl 1-benzyl-2-methyl-4-phenyl-1H-imidazole-5-carboxylate,54%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.64(d,J=7.6Hz,2H),7.60(s,1H),7.42–7.28(m,6H),7.18(d,J=7.4Hz,2H),5.50(s,2H),1.31(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.30,148.76,140.35,136.59,134.74,129.57,128.93,128.08,127.95,127.67,127.33,82.10,50.70,27.98.
实施例11:将DMF(387μL)加入到THF(2mL)中,冷却到0℃后加入POCl3(278μL)反应0.5小时制成Vilsmeier试剂,将化合物1(427mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于另一份THF(8mL)中冷却到0℃后缓慢加入Vilsmeier试剂,先在0℃反应20分钟后,升温到25℃反应9小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,有机层减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比1:1和0:1),得到多取代咪唑产物11(80mg);
tert-butyl 4-((3R)-3-((10S,13R)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-7-oxohexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)butyl)-1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate;30%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36(s,1H),3.79(s,3H),3.57(tt,J=10.6,4.7Hz,1H),2.95–2.78(m,2H),2.68(ddd,J=13.5,10.7,5.5Hz,1H),2.35(t,J=11.2Hz,1H),2.18–2.07(m,2H),1.99–1.61(m,10H),1.56(s,9H),1.44–1.22(m,8H),1.17(s,3H),0.99(d,J=6.4Hz,3H),0.62(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ212.35,140.47,81.49,70.88,55.27,49.62,48.96,46.18,45.52,42.79,42.72,39.06,37.45,36.00,35.89,35.23,34.98,34.23,29.94,28.58,28.49,26.52,24.93,23.17,21.77,18.76,12.15.
实施例12:将DMF(387μL)加入到THF(2mL)中,冷却到0℃后加入POCl3(278μL)反应0.5小时制成Vilsmeier试剂,将化合物1(177mg,0.5mmol)溶于另一份THF(8mL)中冷却到0℃后缓慢加入Vilsmeier试剂,先在0℃反应20分钟后,升温到25℃反应12小时后,反应产物减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比20:1),得到多取代咪唑产物12(54mg);
tert-butyl 2-(dimethylamino)-1-methyl-4-phenyl-1H-imidazole-5-carboxylate,36%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.61–7.50(m,2H),7.38–7.26(m,3H),3.68(s,3H),2.87(s,6H),1.36(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.84,156.34,146.31,135.46,129.80,127.70,127.64,118.40,81.24,42.52,33.50,28.29.
实施例13:将化合物1(354mg,1mmol)、2,6-二甲基吡啶(582μL)以及NaHCO3(168mg)溶于THF(10mL)中冷却到0℃后加入乙酰氯(78.2μL),TLC监测化合物1反应完后加入POCl3(280μL),在0℃反应20分钟后,升温到50℃反应15小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,收集有机层并减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比10:1),得到多取代咪唑产物13(212mg);
tert-butyl 1,2-dimethyl-4-phenyl-1H-imidazole-5-carboxylate,78%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.54(d,J=7.2Hz,2H),7.39–7.27(m,3H),3.81(s,3H),2.44(s,3H),1.36(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.71,148.33,147.50,135.30,129.70,127.71,127.60,120.24,81.62,32.98,28.19,13.66.
实施例14:将化合物1(177mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于THF(10mL)中冷却到0℃后加丙酰氯(53μL),TLC监测化合物1反应完后加入POCl3(140μL),在0℃反应20分钟后,升温到50℃反应15小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,收集有机层并减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比6:1),得到多取代咪唑产物14(110mg);tert-butyl 2-ethyl-1-methyl-4-phenyl-1H-imidazole-5-carboxylate,76%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58–7.51(m,2H),7.37–7.27(m,3H),3.81(s,3H),2.76(q,J=7.6Hz,2H),1.35(s,9H),1.32(t,J=7.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.76,152.83,147.50,135.45,129.70,127.59,127.54,120.15,81.46,32.56,28.12,20.78,12.09.
实施例15:将化合物1(201mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于THF(10mL)中冷却到0℃后加入乙酰氯(43μL),TLC监测化合物1反应完后加入POCl3(140μL),在0℃反应20分钟后,升温到25℃反应15小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,收集有机层并减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比6:1),得到多取代咪唑产物15(120mg);
tert-butyl(S)-4-(3,6-dimethylhept-5-en-1-yl)-1,2-dimethyl-1H-imidazole-5-carboxylate,75%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.09–5.00(m,1H),3.70(s,3H),2.77–2.57(m,2H),2.32(s,3H),1.94–1.79(m,2H),1.61(s,3H),1.54(s,3H),1.53(s,9H),1.40–1.07(m,3H),0.83(d,J=6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ161.02,149.16,147.90,130.95,125.08,120.38,81.02,37.25,36.90,33.55,32.82,28.53,25.74,25.70,19.08,17.64,13.60.
实施例16:将化合物1(243mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于THF(10mL)中冷却到0℃后加入乙酰氯(43μL),TLC监测化合物1反应完后加入POCl3(140μL),在0℃反应20分钟后,升温到50℃反应20小时后,加入TBAF(1mL,1mmol,1MinTHF)反应3小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,收集有机层并减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比1:1),得到多取代咪唑产物16(106mg);
tert-butyl 4-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-4-methoxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-imidazole-5-carboxylate,49%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.16(s,1H),7.02-6.99(m,1H),6.79-6.76(m,1H),3.82(s,3H),3.75(s,3H),2.39(s,3H),1.37(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.64,148.14,146.92,145.04,127.88,121.40,119.79,116.76,110.08,81.54,55.92,32.92,28.15,13.41.
实施例17:将化合物1(180mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于THF(10mL)中冷却到0℃后加入乙酰氯(43μL),TLC监测化合物1反应完后加入POCl3(140μL),在0℃反应20分钟后,升温到50℃反应15小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,收集有机层并减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比10:1),得到多取代咪唑产物17(90mg);
tert-butyl 4-cyclohexyl-1,2-dimethyl-1H-imidazole-5-carboxylate,70%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.72–3.64(m,3H),3.19–3.05(m,1H),2.36–2.27(m,3H),1.83–1.58(m,6H),1.55–1.50(m,9H),1.38–1.14(m,4H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.98,154.67,147.95,118.82,80.94,37.36,32.73,32.42,28.53,26.88,26.11,13.68.
实施例18:将化合物1(180mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于THF(10mL)中冷却到0℃后加入丙酰氯(53μL),TLC监测化合物1反应完后加入POCl3(140μL),在0℃反应20分钟后,升温到50℃反应15小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯萃取三次,收集有机层并减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比15:1),得到多取代咪唑产物18(87mg);
tert-butyl 4-cyclohexyl-2-ethyl-1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate,65%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.72(s,3H),3.13(tt,J=11.9,3.3Hz,1H),2.69(q,J=7.6Hz,2H),1.84–1.58(m,7H),1.55(s,9H),1.37–1.25(m,3H),1.21(t,J=7.6Hz,3H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ161.13,154.76,152.67,118.77,80.93,37.49,32.57,32.39,28.58,26.92,26.12,20.92,12.56.
实施例19:将化合物1(208mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于THF(10mL)中冷却到0℃后加入乙酰氯(43μL),TLC监测化合物1反应完后加入POCl3(140μL),在0℃反应20分钟后,升温到50℃反应15小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,收集有机层并减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比10:1),得到多取代咪唑产物19(90mg);
tert-butyl 4-(dec-9-en-1-yl)-1,2-dimethyl-1H-imidazole-5-carboxylate,54%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.86–5.69(m,1H),5.02–4.85(m,2H),3.71(s,3H),2.75(dd,J=9.0,6.9Hz,2H),2.33(s,3H),2.05–1.95(m,2H),1.62-1.54(m,2H),1.54(s,9H),1.34–1.24(m,10H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ161.07,150.60,148.06,139.44,119.73,114.27,81.13,34.01,32.90,30.38,30.00,29.97,29.75,29.64,29.31,29.13,28.66,13.70.
实施例20:将化合物1(180mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于THF(10mL)中冷却到0℃后加入乙酰氯(43μL),TLC监测化合物1反应完后加入POCl3(140μL),在0℃反应20分钟后,升温到50℃反应32小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,收集有机层并减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比10:1),得到多取代咪唑产物20(83mg);
tert-butyl 1,2-dimethyl-4-(thiophen-2-yl)-1H-imidazole-5-carboxylate,60%;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(dd,J=3.7,1.1Hz,1H),7.50(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),7.07(dd,J=5.1,3.7Hz,1H),3.69(s,3H),2.36(s,3H),1.53(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ159.97,149.06,140.10,137.76,127.70,127.19,126.80,119.28,82.19,33.84,28.39,13.66.
实施例21:将化合物1(200mg,0.36mmol)、2,6-二甲基吡啶(280μL)以及NaHCO3(84mg)溶于THF(10mL)中冷却到0℃后加入乙酰氯(43μL),TLC监测化合物1反应完后加入POCl3(140μL),在0℃反应20分钟后,升温到50℃反应16小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,收集有机层并减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比1:1和2:1),得到多取代咪唑产物21(247mg);
tert-butyl 4-((2R,3R)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-7-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,2-dimethyl-1H-imidazole-5-carboxylate,60%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.06–6.80(m,4H),6.76-6.72(m,1H),5.99–5.81(m,2H),5.11-5.08(m,1H),3.98–3.81(m,3H),3.82–3.64(m,3H),3.45-3.36(m,1H),2.44–2.36(m,3H),1.37(s,12H).
实施例22:将化合物1(137mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于THF(10mL)中冷却到0℃后加入酰氯,TLC监测化合物1反应完后加入POCl3(140μL),先在0℃反应20分钟后,升温到25~50℃反应1~24小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯萃取三次,收集有机层并减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比10:1),得到多取代咪唑产物22(62mg);
tert-butyl 1,2-dimethyl-4-(pyridin-4-yl)-1H-imidazole-5-carboxylate,45%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.56(s,2H),7.49(s,2H),3.79(s,3H),2.43(s,3H),1.38(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.99,149.13,148.89,144.06,143.08,124.31,121.23,82.42,33.14,28.17,13.66.
实施例23:将化合物1(177mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于THF(10mL)中冷却到0℃后加环己甲酰氯(80μL),TLC监测化合物1反应完后加入POCl3(140μL),在0℃反应20分钟后,升温到50℃反应24小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,有机层减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比15:1),得到多取代咪唑产物23(37mg);
tert-butyl 2-cyclohexyl-1-methyl-4-phenyl-1H-imidazole-5-carboxylate,22%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.56–7.51(m,2H),7.36–7.27(m,3H),3.83(s,3H),2.70(tt,J=11.8,3.4Hz,1H),1.92–1.84(m,4H),1.83–1.64(m,4H),1.34(s,12H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.94,155.52,147.56,135.65,129.79,127.57,127.53,81.39,36.11,32.24,31.26,28.09,26.35,25.77.
实施例24:将化合物1(177mg,0.5mmol)、2,6-二甲基吡啶(291μL)以及NaHCO3(84mg)溶于DCM(10mL)中冷却到0℃后加入三氟醋酐TFAA(177μL),TLC监测化合物1反应完后加入POCl3(140μL),在0℃反应20分钟后,升温到50℃反应48小时后,加入饱和碳酸钠水溶液3mL搅拌10分钟后,乙酸乙酯15mL萃取三次,收集有机层并减压蒸馏除去溶剂,用硅胶柱柱层析分离产物,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比100:1),得到多取代咪唑产物24(50mg);
tert-butyl 1-methyl-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)-1H-imidazole-5-carboxylate,30%;
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ77.59–77.49(m,2H),77.43–77.30(m,3H),74.03(s,3H),71.38(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ159.76,146.89,138.02(q,2JC-F=38.5Hz),133.86,129.66,128.41,127.85,123.57,118.77(q,1JC-F=269Hz),83.15,33.75,28.03.
Claims (9)
1.一种多取代咪唑衍生物的制备方法,其特征在于:用POCl3与DMF在0℃下反应制成Vilsmeier试剂,在0℃下将Vilsmeier试剂加入到溶有化合物1、2,6-二甲基吡啶以及NaHCO3的溶剂中反应20min后,升温到25℃~50℃反应1~15h制得化合物2;或在0℃下将Vilsmeier试剂加入到溶有化合物1的溶剂中反应20min后,升温到25℃~50℃反应1~15h制得化合物2;
其中R1选自未取代或被R1-1取代的如下基团:C1-C10烷基、C2-C10烯基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基;R1-1选自Boc、卤素、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R1-1-1取代的C1-C6烷氧基、6-10元芳基、R1-1-1取代的6-10元芳基、5-10元杂芳基、R1-1-1取代的5-10元杂芳基;R1-1-1选自硝基、羟基、Boc、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基;
R2选自C1-C11烷基、R2-1取代的C1-C11烷基、C1-C11烯基,R2-1选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基;
R3选自H、-N(CH3)2。
2.根据权利要求1所述的多取代咪唑衍生物的制备方法,其特征在于:溶剂为四氢呋喃或卤代烷烃类溶剂,化合物1:DMF:POCl3的摩尔比为1:8~12:5~7,化合物1:2,6-二甲基吡啶:NaHCO3的摩尔比为1:0~7:0~3。
3.一种多取代咪唑衍生物的制备方法,其特征在于:将化合物1、2,6-二甲基吡啶以及NaHCO3溶于溶剂中,冷却至0℃后加入酰氯,TLC监测化合物1反应完后,加入POCl3反应20min后,升温到25℃~50℃反应1~32h制得化合物2,或将化合物1、2,6-二甲基吡啶以及NaHCO3溶于溶剂中,冷却至0℃后加入三氟醋酐,TLC监测化合物1反应完后,加入POCl3反应20min后,升温到25℃~50℃反应1~32h制得化合物2;
其中R1选自未取代或被R1-1取代的如下基团:C1-C10烷基、C2-C10烯基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基;R1-1选自Boc、卤素、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R1-1-1取代的C1-C6烷氧基、6-10元芳基、R1-1-1取代的6-10元芳基、5-10元杂芳基、R1-1-1取代的5-10元杂芳基;R1-1-1选自硝基、羟基、Boc、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基;
R2选自C1-C11烷基、R2-1取代的C1-C11烷基、C1-C11烯基,R2-1选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基;
R3选自C1-C10烷基、三氟甲基、C1-C10烯基、C3-C12环烷基。
4.根据权利要求3所述的多取代咪唑衍生物的制备方法,其特征在于:溶剂为四氢呋喃或卤代烷烃类溶剂,化合物1:POCl3:酰氯的摩尔比为1:1~3:1~1.2;化合物1:POCl3:三氟醋酐的摩尔比为1:1~3:1~1.2;化合物1:2,6-二甲基吡啶:NaHCO3的摩尔比为1:1~7:1~3。
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