CN113861181B - 一种多取代异噻唑衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多取代异噻唑衍生物及其制备方法，方法是将三氟醋酐、二氟醋酐、草酰氯单酯中的一种以及二甲氨基吡啶加入到溶剂中，或将三氟醋酐、二氟醋酐、草酰氯单酯中的一种以及二甲氨基吡啶和碳氢酸钠共同加入到溶剂中，与化合物1先在0℃搅拌反应10～20min后，升温到25～50℃搅拌反应生成化合物2；本发明方法步骤短、条件温和、成本低、普适性广且无需使用高毒性试剂和稀贵金属试剂，适用于工业化生产；
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种多取代异噻唑衍生物及其制备方法。
背景技术
含硫杂环是有机杂环中非常重要的骨架结构，存在于众多的药物分子以及具有生物活性天然产物中。异噻唑是一类重要的五元芳香氮硫杂环化合物，属现代药物发现的重要结构，其特色的骨架出现在现有的抗病毒、抗菌和抗精神病药物(地诺替韦、磺胺唑、齐拉西酮)中，同时还具有抗癌、抗糖尿病、抗真菌和神经保护等生物活性。多取代异噻唑衍生物还被广泛应用于农药、化学试剂、光电材料、工业、染料、高分子助剂等领域。其两个电负性杂原子呈1,2-关系，虽然有相关的1,2-氮唑，如主要通过由羟胺和肼与1,3-二羰基化合物的合成而发展起来异恶唑和吡唑。由于硫羟胺的不稳定性，同样的方法难用于合成异噻唑。
由于异噻唑杂环化合物的重要性，其合成和功能研究被广泛关注。在过去的十年中，异噻唑的合成和官能团化取得了重大进展。但大多数合成杂环的方法条件较为苛刻，常需要较高的温度，不环保的试剂，并且用到昂贵的过渡金属辅以不易制备的配体充当催化剂。一些合成方法往往需要多步合成、官能团兼容性低，产物不易进行进一步转化、化学选择性低、产生大量的废弃物。因此，发展简单高效的合成多官能团化异噻唑衍生物的方法具有重要的科学意义和应用价值，现有合成异噻唑的方法主要如下：
现有合成方法一：通过缩合反应合成异噻唑
利用β-硫羰基酮或β-酮基硫酯与NH4OAc在空气中以AcOH为溶剂一锅法合成3,5-二取代异噻唑；该方法可在异噻唑C-5位引入多种取代芳香基，异噻唑C-3位可包括杂原子取代基，例如S和N。这是一种有效的、不使用过渡金属一锅法合成3,5-二取代异噻唑的有效方法。但该方法缺点为原料β-酮基硫酯非商品化原料，难以制备，反应温度较高，氮硫键形成需要空气氧化，C-4位不易进行官能团化。
从取代丙炔腈、α,β-不饱和的N-Ts亚胺、α,β-炔腙、α,β-炔基酰胺、α,β-炔基酮等开始，与金属硫化物通过共轭1,4加成缩合生成3,5-二取代异噻唑；这种加成缩合方法表现出较好的官能团耐受性。但是，该类方法反应原料不易获得，需要多步制备，一些反应需要用有毒试剂，容易产生大量废弃物，难实现C-4位的官能团化，多数例子产率较低。
Thorpe–Ziegler反应：该反应是碱促进的分子内环化到腈基上，合成含C-4氨基和C-5羰基官能团的异噻唑，可用于进一步异噻唑的衍生化。但该方法得预先制备含伯硫醇的底物，该类型底物大多难以制备，另外的肟类腈基酯也不易制备且稳定性差，因此该反应的普适性并不理想。
现有合成方法二：金属催化合成异噻唑
贵金属Rh(I)催化的1,2,3-噻二唑与腈类的环化反应。这种方法的底物范围广泛，可容纳包括吸电子和供电子基团的多种芳香取代基，以及芳杂烃和烷基取代基。该反应收率高达99％。此外，芳香腈和脂肪腈反应都能兼容。该方法具有C-3、C-4、C-5位点独立官能团化的优势，且功能化范围广。该方法的缺点是使用了昂贵的过渡金属Rh(I)作为催化剂，经济上不适用于规模化制备，且反应条件需要高温，有安全隐患。
利用铜催化的烯丙基腈与α,β-不饱和硫酰胺反应，通过C-C和N-S键的串联反应的方式，合成异噻唑。铜盐作为相对较便宜的路易斯酸和氧化还原催化剂，合成芳基和烷基取代的异噻唑具有良好的收率。但催化剂用量较高，使用不易获得的碱，产率适中，反应范围有限，产物单一，该方法应用报道较少。
现有合成技术三：无过渡金属催化的环的重排合成异噻唑
1,2,3-二噻唑-5-亚基-乙腈在HCl或HBr作用下，环重排合成3-卤代异噻唑-5-甲腈。卤代异噻唑通过交叉偶联化学为功能化异噻唑的构建提供了有吸引力的底物，可以多种烷基、芳基和杂芳基取代基进行交叉偶联。但该方法需多步反应才能得到异噻唑，原料合成困难，该方法具有一定的局限性。
现有合成技术四：氧化N-S键形成过程合成苯并异噻唑
以2-氨基-N-芳基苯甲酰肼为原料,使用劳森试剂将酰肼部分转化为苯并硫代酰肼，PIDA为氧化剂，合成N-芳基二烯基-2,1-苯并异噻唑。该方法不使用金属催化，主要用于合成苯并异噻唑。该合成方法的主要缺点是使用的劳森试剂为有害刺激性化合物，氧化剂PIDA缺乏原子经济性，反应产率适中，产物单一。
从脒出发，使用单质硫作为硫源，一锅法、无过渡金属，主要用于合成3-氨基-1,2-苯并异噻唑。该反应的原料脒需多步反应制备，氮-芳香族环上有供电子基团，反应能顺利进行，而卤素取代的产率较低，所需的反应温度高，反应时间长。
以叔丁基芳基亚砜和叔丁基亚砜亚胺的加成产物为环化的起始原料，通过NBS和乙酸活化后发生Wittig-type重排，合成苯并异噻唑。该反应可在3-位上以适中的产率得到1,2-苯并异噻唑。该方法的缺点是产率适中，原料不易制备，原子经济性差。
发明内容
针对现有技术多取代异噻唑制备方法的缺点，本发明提供了一种多取代异噻唑类化合物的新合成方法，该方法底物易于从商品化的原料制备，反应条件温和、无需过渡金属催化、无需使用高毒性、高异味试剂，具有普适性广，合成的异噻唑类化合物含多个官能团，便于衍生化的特点。
本发明多取代异噻唑衍生物的制备方法是将三氟醋酐(TFAA)、二氟醋酐、草酰氯单酯中的一种以及二甲氨基吡啶(DMAP)加入到溶剂中，或将三氟醋酐、二氟醋酐、草酰氯单酯中的一种以及二甲氨基吡啶和碳酸氢钠共同加入到溶剂中，与化合物1先在0℃反应10～20分钟后，升温到25～50℃反应1～168小时生成化合物2；
所述溶剂为卤代烷烃类溶剂，溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃。
所述草酰氯单酯选自草酰氯单甲酯和草酰氯单乙酯。
所述化合物1:二甲氨基吡啶的摩尔比为1:2～5；当二甲氨基吡啶和碳酸氢钠同时添加时，化合物1:二甲氨基吡啶:碳酸氢钠的摩尔比为1:2～4:1～3；化合物1:三氟醋酐、二氟醋酐、草酰氯单酯中的一种的摩尔比为1:1～10。
其中：R1选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C12环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C2-C8杂环烷基；R1-1为R1上的取代基团，R1-1选自硝基、Boc、卤素、C1-C6烷氧基、6-10元芳基取代的C1-C6烷氧基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、Boc取代的5-10元杂芳基；
R2选自氰基、
R2-1选自C1-C6烷氧基、6-10元芳基、氨基、含氮杂环基；R2-1-1为R2-1上的取代基团，R2-1-1选自硝基、Boc、卤素、C1-C6烷氧基、6-10元芳基取代的C1-C6烷氧基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、Boc取代的5-10元杂芳基；
R2-2选自6-10元芳基、氨基、含氮杂环基；R2-2-1为R2-2上的取代基团，R2-2-1选自硝基、Boc、卤素、C1-C6烷氧基、6-10元芳基取代的C1-C6烷氧基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、Boc取代的5-10元杂芳基；
R3选自三氟甲基、二氟甲基、苯基、NHCOCF3；
R3-1选自C1-C6烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基。
在R1为C1-C6烷基或R1-1取代的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基优选C1-C3烷基，更优选丙基。
在R1为C2-C6烯基或R1-1取代的C2-C6烯基时，所述的C2-C6烯基优选C2-C4烯基，更优选丁烯基；
在R1为C3-C12环烷基或R1-1取代的C3-C12环烷基时，所述的C3-C12环烷基优选单环C3-C12环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在R1为6-10元芳基或R1-1取代的6-10元芳基时，所述的6-10元芳基优选苯基或萘基。
在R1为5-10元杂芳基或R1-1取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基优选5-9元杂芳基，例如噻吩基、吲哚基、吡啶基。
在R1为R1-1取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基优选包含NH的结构，在R1 -1为Boc时，Boc的取代位点优选N元素处，所述的5-10元杂芳基优选吲哚基。
在R1为C2-C8杂环烷基或R1-1取代的C2-C8杂环烷基时，所述的C2-C8杂环烷基优选C3-C6杂环烷基，更优选四氢吡咯基，例如
在R1为C2-C8杂环烷基或R1-1取代的C2-C8杂环烷基时，所述的C2-C8杂环烷基优选包含NH的结构，在R1-1为Boc时，Boc的取代位点优选N元素处,例如
在R1为6-10元芳基时，所述的6-10元芳基优选苯基；在R1为Boc取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基优选包含NH的结构(例如吲哚)，例如所述的N元素为优选的Boc取代位点，例如/>
当R1为R1-1取代的C1-C6烷基，R1-1为6-10元芳基时，所述的R1为
当R1为R1-1取代的6-10元芳基，R1-1为卤素时，所述的R1为
当R1为R1-1取代的6-10元芳基，R1-1为C1-C6烷氧基时，所述的R1为
当R1为R1-1取代的6-10元芳基，R1-1为硝基时，所述的R1为
当R2为二甲基氨基取代的磺酰基时，所述的R2为
当R2为芳基取代的磺酰基时，所述的R2为
当R2为R2-1-1取代的6-10元芳基，R2-1-1为硝基时，所述的R2为
当R2为R2-1-1取代的6-10元芳基，R2-1-1为甲氧基时，所述的R2为
在R2-1为C1-C6烷氧基时，C1-C6烷氧基优选C1-C3烷氧基，更优选乙氧基、叔丁氧基。
在R2-1为在6-10元芳基时，6-10元芳基优选苯基。
在R2-1为取代氨基时，所述的取代基优选甲基，取代个数优选2个。
在R2-1为含氮杂环时，含氮杂环基优选
R3优选三氟甲基。
所述R1选自甲基、乙基、丙基、丁烯基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、吲哚基、吡啶基、
R2选自
所述草酰氯单酯或酸酐在所述的溶剂中的浓度可为本领域该类反应常规的浓度，优选0.01mol/L～10mol/L，更优选0.01mol/L～1.0mol/L。
本发明另一目的是提供上述方法制得的多取代异噻唑衍生物(化合物2)，所述化合物2为如下任一结构：
所述化合物1参照现有文献中方法制得，例如(1)Huang,Z.Y.；Zhang,M.；Wang,Y.；Qin,Y.Synlett 2005,8,1334-1336.(2)Liu,G.；Cogan,D.A.；Owens,T.D.；Tang,T.P.；Ellman,J.A.J.Org.Chem.1999,64,1278.(3)Li,G.J.；Xu,X.L.；Tian,H.C.；Liu,X.T.；Chen,W.；Yang,X.D.；Zhang,H.B.RSC Adv.,2017,7,50822–50828.(4)Chen,W.；Yang,X.D.；Tan,W.Y.；Zhang,X.Y.；Liao,X.L.；Zhang,H.B.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,12327-12331.(5)Zhou,G.；Ting,P.；Aslanian,R.；Piwinski,J.J.Org.Lett.2008,10,12,2517–2520.
所述的化合物1为如下任一结构：
本发明中，除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”表示包括指定数目碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。由此，“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基，(例如C1-C3烷基，再例如甲基)；其具体实例包括但不限于：甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、4-甲基戊基(-CH2CH2CH2CH(CH3)CH3)、3-甲基戊基(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基戊基(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、3,3-二甲基丁基(-CH2CH2CH2(CH3)2CH3)、2,2-二甲基丁基(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)或3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)。
本发明中，所用的术语“烯基”指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此，“C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基(例如C2-C4烯基或C2-C3烯基)，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么可以被取代。
术语“C1～C6烷氧基”表示通过氧桥连接的C1～C6烷基；所述的C1～C6烷基的定义如上所述。
术语“C3-C12环烷基”表示包含3-12个可形成环的碳原子的环状碳氢基团，其可饱和或部分不饱和(包含1或2个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系)，且不包含杂原子；包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环(包含螺环体系、桥环体系和稠环体系)；其中，环上一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，且碳原子可以被氧化。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环烷基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、金刚烷基等等。
术语“C2-C8杂环烷基”表示包含1、2、3或4个杂原子(选自N、S和O中的一种或多种)的3-12元单环或多环基团(包含螺环、桥环和稠环，优选5-6元单环)，其中每个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系；杂原子上可以取代也可以不取代，N原子可以季铵化。合适的杂环烷基基团包括，但并不限于哌啶基、四氢吡咯基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1,4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基等。
术语“杂芳基”表示包含1、2、3或4个杂原子(选自N、S和O中的一种或多种)的5-10元单环或多环芳香体系(优选5-6元单环芳香体系)。杂芳基可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。杂芳基包括但不限于是3-7个原子组成的单环，或7-10个原子组成的双环。具有7-10个原子的双环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系。杂芳基包括但并不限于：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、4-甲基异噁唑-5-基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、嘧啶-5-基、哒嗪基(如3-哒嗪基)基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、吡嗪基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪基、苯并[d]噻唑-2-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、喹喔啉基、1,8-二氮杂萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚(如2-吲哚基)基、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉)、异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)或四氢萘基。
术语“芳基”表示单环或双环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，每一个环体系包含3-7个碳原子，环上一个或多个氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。例如但不限于苯基，萘基和蒽。
本发明中，Boc指叔丁氧羰基；DMAP指4-二甲氨基吡啶，TFAA指三氟醋酐。
本发明的积极进步效果在于：
(1)能获得其他方法不易制备的新取代类型异噻唑化合物，且该类异噻唑更加容易衍生化，为新药的发现和发展提供了大量的候选结构单元，为药物包含农药创新提供了基础；
(2)对于本申请中的这类反应而言，步骤短，传统的多取代的异噻唑的制备方法需要通过两到多步实现且需要额外的氮或硫试剂，而本申请仅通过一步反应且不需要额外加入氮或硫试剂就实现了多取代的异噻唑的制备，节约了反应步骤，极大地降低了成本；传统的方法合成的多取代异噻唑结构较单一，特别是C-4位官能团化的方法很少，需多部反应才能对C-3、C-4、C-5位都进行官能团化，不利于进一步衍生化；本方法仅一步反应即可在C-3、C-4、C-5位同时官能团化，且普适性好，利于进一步结构改造；
(3)反应在室温或摄氏50℃进行，反应效率高，操作简便，避免了其他方法的剧烈反应条件或复杂操作；且在本条件下，反应不需要重金属盐参与反应，能避免重金属污染。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1:将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(381mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比20:1)，得到多取代异噻唑产物1(308mg)。
6-(3-(4-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)isothiazol-4-yl)-2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxin-4-one，产率80％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.56(d,J＝9.0Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),5.42(s,1H),3.84(s,3H),1.70(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.20,161.27,160.01,158.67,155.97(q,2JC-F＝3.6Hz),129.90,128.63,126.06,120.9(q,1JC-F＝274.0Hz)114.30,107.95,99.26,55.47,25.06.
实施例2：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(385mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应12min后，升温到50℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比20:1)，得到多取代异噻唑产物2(175mg)；
6-(3-(4-chlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)isothiazol-4-yl)-2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxin-4-one，产率45％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),5.44(s,1H),1.70(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ167.03,159.66,158.02,158.67,156.37(q,2JC-F＝3.6Hz),136.67,131.84,129.65,129.11,120.69(q,1JC-F＝274.0Hz),108.01,99.42,24.94.
实施例3：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(369mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比30:1)，得到多取代异噻唑产物3(183mg)；
6-(3-(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)isothiazol-4-yl)-2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxin-4-one，产率63％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63–7.59(m,2H),7.14(d,J＝1.9Hz,2H),5.43(s,1H),1.68(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ167.31,163.98(d,1JC-F＝250.0Hz),159.77,158.21,156.32(q,2JC-F＝38.0Hz),130.50(d,3JC-F＝10.0Hz),129.75(d,4JC-F＝4.0Hz),128.87(q,3JC-F＝2.0Hz),120.82(q,1JC-F＝270.0Hz),116.07(d,2JC-F＝22.0Hz),108.06,99.48,25.00.
实施例4：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(472mg,1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(10:1)，得到多取代异噻唑产物4(321mg)。
tert-butyl3-(4-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-dioxin-6-yl)-5-(trifluoromethyl)isothiazol-3-yl)-1H-indole-1-carboxylate，产率65％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.25(d,J＝8.3Hz,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.41(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.34(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),5.61(s,1H),1.79(s,7H),1.68(s,10H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ161.75,159.64,158.44,155.17(q,2JC-F＝38.0Hz),149.01,135.38,128.84,128.10,125.92,125.57,123.81,121.46,120.94(q,1JC-F＝271.0Hz),115.31,114.02,108.17,99.60,84.97,28.15,25.07.
实施例5：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(297mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应15min后，升温到50℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(30:1)，得到多取代异噻唑产物5(179mg)；
6-(3-cyclopropyl-5-(trifluoromethyl)isothiazol-4-yl)-2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxin-4-one，产率56％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.78(s,1H),2.20–2.13(m,1H),1.80(s,6H),1.19–1.15(m,2H),1.09–1.05(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.71,160.34,158.25,155.28(q,2JC-F＝40.0Hz),129.23,120.83(q,1JC-F＝270.0Hz),119.48,107.74,98.58,24.88,13.10,10.10.
实施例6：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(393mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应15min后，升温到50℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(20:1)，得到多取代异噻唑产物6(290mg)；
6-(3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)isothiazol-4-yl)-2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxin-4-one，产率70％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.19(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),5.45(s,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),1.70(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ167.88,159.83,158.64,155.89(q,2JC-F＝38.0Hz),150.85,149.16,128.52(q,3JC-F＝2.0Hz),126.00,121.27,120.79(q,1JC-F＝270.0Hz),111.38,111.02,107.88,99.30,55.98,24.95.
实施例7：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(381mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、二氟醋酐(479μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应24h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(20:1)，得到多取代异噻唑产物7(110mg)；
6-(5-(difluoromethyl)-3-(4-methoxyphenyl)isothiazol-4-yl)-2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxin-4-one，产率30％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.49–7.46(m,2H),7.07(t,J＝56.0Hz,1H),6.98–6.94(m,2H),5.35(s,1H),3.85(s,3H),1.72(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.01,161.79(t,2JC-F＝27.0Hz),161.01,160.18,158.93,129.97,127.76(t,3JC-F＝6.0Hz),126.47,114.22,109.61(t,1JC-F＝238.0Hz),107.47,98.13,55.38,24.97.
实施例8：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(357mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应12h,反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(40:1)，得到多取代异噻唑产物8(144mg)；
2,2-dimethyl-6-(3-(thiophen-2-yl)-5-(trifluoromethyl)isothiazol-4-yl)-4H-1,3-dioxin-4-one，产率40％；
/>
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.50(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.45(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.08(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H),5.62(s,1H),1.77(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ161.19,159.62,158.00,155.90(q,2JC-F＝38.1Hz),135.28,129.19,128.03,127.87,127.68,120.66(q,1JC-F＝270.0Hz),108.28,99.99,25.03.
实施例9：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(297mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应4h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(150:1)，得到多取代异噻唑产物9(279mg)；
ethyl 3-phenyl-5-(trifluoromethyl)isothiazole-4-carboxylate，产率93％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.67–7.60(m,2H),7.49–7.42(m,3H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.19,162.23,156.19(q,2JC-F＝38.5Hz),133.84,130.04,129.95,128.53,128.30,120.78(q,1JC-F＝270.3Hz),62.60,13.67.
实施例10：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(297mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、二氟醋酐(479μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(100:1)，得到多取代异噻唑产物10(212mg)；
ethyl 5-(difluoromethyl)-3-phenylisothiazole-4-carboxylate，产率75％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.59–7.51(m,2H),7.47–7.41(m,3H),7.33(t,J＝58.8Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.49,165.37(t,2JC-F＝26.8Hz),161.73,134.85,129.46,128.81,128.05,112.23,109.86(t,1JC-F＝237.4Hz),,61.92,30.20,13.68.
实施例11：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(325mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应12min后，升温到25℃应5h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(150:1)，得到多取代异噻唑产物11(296mg)；
tert-butyl 3-phenyl-5-(trifluoromethyl)isothiazole-4-carboxylate，产率90％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.69–7.61(m,2H),7.50–7.42(m,3H),1.49(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.20,161.36,155.34(q,2JC-F＝38.3Hz),134.12,131.80(q,3JC-F＝2.3Hz),131.79,129.97,128.56,128.44,121.01(q,1JC-F＝270.3Hz),84.37,27.70.
实施例12：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(355mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应4h,反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(150:1)，得到多取代异噻唑产物12(327mg)。
tert-butyl 3-(4-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)isothiazole-4-carboxylate，产率91％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.66–7.58(m,2H),7.00–6.91(m,2H),3.83(s,3H),1.52(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ167.62,161.63,161.05,154.90(q,2JC-F＝38.2Hz),131.42(q,1JC-F＝2.4Hz),129.83,126.65,121.09(q,1JC-F＝270.0Hz),113.93,84.26,55.34,27.68.
实施例13：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(355mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、二氟醋酐(479μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应4h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(100:1)，得到多取代异噻唑产物13(263mg)；
tert-butyl 5-(difluoromethyl)-3-(4-methoxyphenyl)isothiazole-4-carboxylate，产率77％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.54–7.49(m,2H),7.27(t,J＝55.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),3.83(s,3H),1.45(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.96,164.09(t,2JC-F＝26.6Hz),161.15,160.61,130.23,129.61(t,3JC-F＝5.0Hz),127.57,113.51,110.06(t,1JC-F＝237.0Hz),83.52,55.31,27.77.
实施例14：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(355mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、草酰氯甲酯(368μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(70:1)，得到多取代异噻唑产物14(70mg)；
4-(tert-butyl)5-methyl 3-(4-methoxyphenyl)isothiazole-4,5-dicarboxylate，产率20％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73–7.68(m,2H),6.96–6.91(m,2H),3.93(s,3H),3.83(s,3H),1.55(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.65,163.70,160.91,159.66,154.53,134.20,129.45,126.92,114.01,83.91,55.43,52.97,27.94.
实施例15：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(359mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应12h,反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(50:1)，得到多取代异噻唑产物15(214mg)；
(3-(4-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)isothiazol-4-yl)(phenyl)methanone，产率59％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.74(dd,J＝8.4,1.4Hz,2H),7.51–7.56(m,,3H),7.38(td,J＝7.4,2.0Hz,2H),6.81–6.75(m,2H),3.70(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ191.31,166.48,160.93,153.98(q,2JC-F＝39.0Hz),136.45,136.20,134.66,129.82,129.69,128.93,126.19,120.93(q,1JC-F＝270.0Hz),114.19,55.25.
实施例16：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(359mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、二氟醋酐(479μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(50:1)，得到多取代异噻唑产物16(159mg)；
(5-(difluoromethyl)-3-(4-methoxyphenyl)isothiazol-4-yl)(phenyl)methanone，产率46％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.71–7.65(m,2H),7.50(td,J＝6.7,5.9,1.3Hz,1H),7.48–7.43(m,2H),7.40–7.29(m,2H),6.93(t,J＝55.2Hz,1H),6.79–6.69(m,2H),3.73(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ192.02,166.88,161.43(t,2JC-F＝27.0Hz),160.73,136.46,135.90(t,3JC-F＝237.0Hz),134.42,129.96,129.93,128.88,126.67,114.10,109.65(t,1JC-F＝237.0Hz),55.38.
实施例17：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(359mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(80:1)，得到多取代异噻唑产物17(36mg)。
2,2,2-trifluoro-1-(3-(4-methoxyphenyl)-5-phenylisothiazol-4-yl)ethan-1-one，产率10％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.55–7.43(m,7H),7.00–6.95(m,2H),3.86(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ184.23(q,2JC-F＝38.0Hz),171.74,166.74,160.98,130.65,129.62,129.30,128.71,128.52,127.42,127.02,115.24(q,1JC-F＝291.0Hz),114.30,55.36.
实施例18：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(404mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(20:1)，得到多取代异噻唑产物18(249mg)；
tert-butyl-(1-(tert-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)isothiazole-4-carboxylate，产率81％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.26–4.10(m,5H),1.48(s,9H),1.35(s,9H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.72,159.62,158.16(q,2JC-F＝38.4Hz),156.26,129.52(q,3JC-F＝1.6Hz),122.13,120.78(q,1JC-F＝270.0Hz),119.43,83.99,79.41,31.77,28.29,27.68.
实施例19：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(291mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg,2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应4h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(100:1)，得到多取代异噻唑产物例19(218mg)，tert-butyl 3-isopropyl-5-(trifluoromethyl)isothiazole-4-carboxylate，产率74％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.60–3.50(m,1H),1.56(s,9H),1.30(s,3H),1.28(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ177.38,160.69,156.06(q,2JC-F＝39.0Hz),130.04(q,3JC-F＝2.0Hz),121.09(q,1JC-F＝269.0Hz),83.63,31.36,27.68,21.57.
实施例20：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(418mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应4h,反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(30:1)，得到多取代异噻唑产物例20(359mg)；
tert-butyl3-(1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)isothiazole-4-carboxylate，产率85％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.00(p,J＝7.3Hz,1H),3.76(dd,J＝10.9,7.5Hz,1H),3.62-3.54(m,2H),3.45–3.39(m,1H),2.31–2.18(m,2H),1.54(s,9H),1.42(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.80,160.20,158.55(q,2JC-F＝41.0Hz),155.56,130.15,115.05(q,1JC-F＝284.0Hz),84.30,81.08,50.53,30.71,28.44,27.74.
实施例21：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(338mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(30:1)，得到多取代异噻唑产物例21(259mg)；
morpholino(3-phenyl-5-(trifluoromethyl)isothiazol-4-yl)methanone，产率76％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78–7.72(m,2H),7.50–7.44(m,3H),3.80(ddd,J＝12.7,5.9,3.3Hz,1H),3.70–3.63(m,2H),3.48(ddd,J＝12.6,7.5,3.3Hz,1H),3.37(ddd,J＝12.3,6.2,3.2Hz,1H),3.05(ddd,J＝13.1,7.4,3.2Hz,1H),2.85–2.75(m,2H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.70,162.11,153.11(q,2JC-F＝39.0Hz),133.38,132.6(q,3JC-F＝2.0Hz),130.59,129.14,128.00,120.98(q,1JC-F＝271.0Hz),66.23,65.89,46.99,42.46.
实施例22：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(316mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(40:1)，得到多取代异噻唑产物例22(252mg)，(3-cyclobutyl-5-(trifluoromethyl)isothiazol-4-yl)(morpholino)methanone，产率79％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.90–3.82(m,1H),3.78–3.66(m,3H),3.63–3.54(m,3H),3.21–3.10(m,12),2.55–2.44(m,1H),2.36–2.22(m,3H),2.10–1.97(m,1H),1.96–1.86(m,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.93,162.13,150.96(q,2JC-F＝39.0Hz),131.79(q,3JC-F＝2.0Hz),121.05(q,1JC-F＝271.0Hz),66.58,66.28,47.27,42.50,36.80,28.13,27.79,18.47.
实施例23：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(477mg,1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg,2.5mmol)、TFAA(556μL,4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应12h,反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(10:1)，得到多取代异噻唑产物例23(297mg)。
tert-butyl3-(4-(morpholine-4-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)isothiazol-3-yl)-1H-indole-1-carboxylate，59％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.44(d,J＝8.5Hz,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.47–7.32(m,2H),3.93–3.86(m,2H),3.81–3.71(m,2H),3.57–3.46(m,1H),3.34–3.18(m,2H),3.14–3.05(m,1H),1.70(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ162.28,159.83,151.35(q,2JC-F＝38.0Hz),149.20,135.41,132.20,128.11,125.72,125.64,123.98,122.22,121.16(q,1JC-F＝269.8Hz),115.21,114.41,85.00,66.35,66.26,47.01,42.41,28.25.
实施例24：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(359mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应4h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(50:1)，得到多取代异噻唑产物例24(334mg)；
benzyl 3-phenyl-5-(trifluoromethyl)isothiazole-4-carboxylate，产率92％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.56–7.52(m,2H),7.46–7.42(m,1H),7.38–7.31(m,5H),7.26–7.21(m,2H),5.30(s,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.26,162.29,156.37(q,2JC-F＝38.3Hz),134.35,133.79,130.03,129.83(q,3JC-F＝2.3Hz),129.01,128.86,128.74,128.71,128.34,120.82(q,1JC-F＝270.3Hz),68.55.
实施例25：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(280mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应12h,反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(50:1)，得到多取代异噻唑产物例25(145mg)；
3-(4-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)isothiazole-4-carbonitrile，产率53％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03–7.99(m,2H),7.05–7.01(m,2H),3.89(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.72,163.42,163.22(q,2JC-F＝38.8Hz),163.03,162.02,129.57,124.41,121.32,119.96(q,1JC-F＝271.2Hz),118.60,114.53,111.26,106.93,55.47.
实施例26：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(268mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应20h,反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(50:1)，得到多取代异噻唑产物例26(196mg)；3-(4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)isothiazole-4-carbonitrile，72％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.09–8.03(m,2H),7.26–7.19(m,2H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ167.91,164.54(d,1JC-F＝251.8Hz),163.55(q,2JC-F＝39.3Hz),130.20(d,3JC-F＝9.0Hz),127.90(d,4JC-F＝39.0Hz),119.85(q,1JC-F＝271.5Hz),116.40(d,2JC-F＝39.0Hz),110.93,107.32(q,3JC-F＝2.0Hz).
实施例27：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(268mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、二氟醋酐(479μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(30:1)，得到多取代异噻唑产物例27(145mg)，5-(difluoromethyl)-3-(4-fluorophenyl)isothiazole-4-carbonitrile，57％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08–8.02(m,2H),7.25–7.18(m,2H),7.131(t,J＝54.0).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.29(t,2JC-F＝28.0Hz),167.32,164.52(d,1JC-F＝251.1Hz),130.17(d,3JC-F＝8.9Hz),128.32(d,4JC-F＝3.2Hz),116.46(d,2JC-F＝21.6Hz),111.91,108.82(t,1JC-F＝240.4Hz),106.89(t,3JC-F＝4.8Hz).
实施例28：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(268mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、草酰氯单甲酯(368μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(20:1)，得到多取代异噻唑产物例28(31mg)，methyl 4-cyano-3-(4-fluorophenyl)isothiazole-5-carboxylate，12％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.10–8.02(m,2H),7.24–7.17(m,2H),4.05(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ168.01,164.36,164.33(d,1JC-F＝251.0Hz),158.13,130.18(d,3JC-F＝9.0Hz),128.46(d,4JC-F＝3.0Hz),116.22(d,2JC-F＝22.0Hz),112.58,108.87,53.71.
实施例29：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(332mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)，NaHCO3(84mg，1mml，1eq.)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应168h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(20:1)，得到多取代异噻唑产物例29(212mg)；
N,N-dimethyl-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)isothiazole-4-sulfonamide，63％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.60–7.56(m,2H),7.50–7.45(m,3H),2.41(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.09,159.11(q,2JC-F＝39.0Hz),135.84(q,3JC-F＝1.0Hz),134.12,130.11,129.55,128.14,120.39(q,1JC-F＝270.0Hz),36.46.
实施例30：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(307mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、二氟醋酐(479μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应24h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(50:1)，得到多取代异噻唑产物例30(117mg)；
(3-cyclobutyl-5-(difluoromethyl)isothiazol-4-yl)(phenyl)methanone，40％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝7.8Hz,2H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),6.79(t,J＝52Hz,1H),3.45(p,J＝8.6Hz,1H),2.45-2.31(m,2H),2.10–2.02(m,2H),1.91–1.75(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ191.33,172.94,163.30(t,2JC-F＝27.0Hz),135.60(t,3JC-F＝5.0Hz),137.02,134.40,129.53,128.94,(t,1JC-F＝109.51Hz),37.37,28.08,18.22.
实施例31：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(328mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应24h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(30:1)，得到多取代异噻唑产物例31(209mg)；
(3-cyclopentyl-5-(trifluoromethyl)isothiazol-4-yl)(piperidin-1-yl)methanone，63％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.84–3.61(m,2H),3.22–3.05(m,3H),2.06–1.77(m,6H),1.69–1.42(m,8H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ173.15,161.91,149.8(q,2JC-F＝38.0Hz),133.8(q,3JC-F＝2.0Hz)121.17(q,1JC-F＝270.0Hz),48.08,42.91,42.09,32.96,32.59,25.88,25.74,25.69,25.44,24.33.
实施例32：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(328mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、二氟醋酐(479μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应24h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(25:1)，得到多取代异噻唑产物例32(176mg)；
(3-cyclopentyl-5-(difluoromethyl)isothiazol-4-yl)(piperidin-1-yl)methanone，产率56％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.87(t,J＝56.0Hz,1H),3.92–3.52(m,2H),3.24–3.06(m,3H),2.00–1.42(m,15H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.34,162.88,155.91(q,2JC-F＝28.0Hz),133.32(q,3JC-F＝5.0Hz),112.23,109.84(q,1JC-F＝237.0Hz),77.39,48.17,42.93,41.96,33.08,32.23,26.01,25.62,25.47,24.25.
实施例33：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(347mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、二氟醋酐(479μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(90:1)，得到多取代异噻唑产物例33(183mg)；
(5-(difluoromethyl)-3-(4-fluorophenyl)isothiazol-4-yl)(phenyl)methanone，产率55％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70–7.63(m,2H),7.53–7.46(m,3H),7.35-7.31(m,2H),6.95(t,J＝56.0Hz,1H),6.94–6.86(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ191.59,166.10,163.51(d,1JC-F＝249.0Hz),161.96(t,2JC-F＝26.0Hz),136.02(t,1JC-F＝5.0Hz),134.53,130.49(d,3JC-F＝9.0Hz),130.17(d,4JC-F＝3.0Hz)129.85,128.90,115.78(d,2JC-F＝22.0Hz)109.55(t,1JC-F＝238.0Hz).
实施例34：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(326mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(25:1)，得到多取代异噻唑产物例34(238mg)；
tert-butyl 3-(pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)isothiazole-4-carboxylate，产率72％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.93(s,2H),8.00(d,J＝5.9Hz,2H),1.51(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.48,159.88,158.32(q,2JC-F＝39.0Hz),147.39,144.21,144.17,131.68(q,3JC-F＝2.0Hz),120.49(q,1JC-F＝270.0Hz),119.13,85.80,27.63.
实施例35：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(418mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、二氟醋酐(479μL,4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应12h,反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(20:1)，得到多取代异噻唑产物例35(226mg)；
tert-butyl 3-(1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl)-5-(difluoromethyl)isothiazole-4-carboxylate，产率56％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.24(t,J＝52.0Hz,1H),4.09(p,J＝7.4Hz,1H),3.79–3.72(mJ＝10.2,7.4Hz,1H),3.62–3.51(m,2H),3.47–3.36(m,1H),2.34–2.13(m,2H),1.58(s,9H),1.43(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.31,165.87(t,2JC-F＝26.0Hz),160.31,154.63,128.69,110.21(t,1JC-F＝236.0Hz),83.85,79.30,50.59,45.82,41.68,30.89,28.61,28.13.
实施例36：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(432mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、二氟醋酐(479μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(25:1)，得到多取代异噻唑产物例36(318mg)；
tert-butyl3-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-5-(difluoromethyl)isothiazole-4-carboxylate，产率76％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.18(t,J＝56.0Hz,1H),4.12(s,2H),3.49(tt,J＝11.4,3.7Hz,1H),2.80–2.73(m,2H),1.85–1.64(m,4H),1.51(s,9H),1.37(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ175.07,165.40(t,2JC-F＝26.0Hz),160.22,154.64,128.01(t,3JC-F＝5.0Hz),112.53,110.17(t,1JC-F＝236.0Hz),83.43,79.25,39.28,30.85,28.35,27.97.
实施例37：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(303mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、二氟醋酐(479μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应6h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(150:1)，得到多取代异噻唑产物例37(185mg)；
tert-butyl 3-(but-3-en-1-yl)-5-(difluoromethyl)isothiazole-4-carboxylate，产率64％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58(t,J＝52.0Hz,1H),6.23–6.10(m,1H),5.43–5.17(m,2H),3.49–3.44(m,2H),2.85–2.69(m,2H),1.89(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.13,165.26(t,2JC-F＝26.0Hz),160.32,137.34,128.59(t,3JC-F＝5.0Hz),115.20,110.17(t,1JC-F＝236.0Hz),83.29,32.66,32.19,27.99.
实施例38：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(370mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、二氟醋酐(479μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应24h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(50:1)，得到多取代异噻唑产物例38(283mg)；
tert-butyl 5-(difluoromethyl)-3-(4-nitrophenyl)isothiazole-4-carboxylate，产率75％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.34–8.25(m,2H),7.76–7.67(m,2H),7.31(t,J＝54.7Hz,1H),1.44(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ167.00,165.63(t,2JC-F＝26.0Hz),160.05,148.19,141.06,129.97,129.58(t,3JC-F＝5.0Hz),123.13,109.73(t,1JC-F＝237.0Hz),84.20,27.70.
实施例39：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(359mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、二氟醋酐(479μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应24h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(20:1)，得到多取代异噻唑产物例39(182mg)；
(4-methoxyphenyl)(3-phenyl-5-(trifluoromethyl)isothiazol-4-yl)methanone，产率50％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05–7.97(m,2H),7.49–7.44(m,4H),7.01–6.94(m,2H),6.55(s,1H),3.90(s,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ190.49,164.07,155.41(q,2JC-F＝38.0Hz),152.41,134.40,130.58,130.55,130.38,128.39,127.32,115.53(q,1JC-F＝287.0Hz),114.10,108.00,55.53.
实施例40：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(365mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(100:1)，得到多取代异噻唑产物例40(280mg)；
tert-butyl 3-(benzofuran-3-yl)-5-(trifluoromethyl)isothiazole-4-carboxylate，产率76％；
/>
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(s,1H),8.24–8.11(m,1H),7.62–7.49(m,1H),7.46–7.30(m,2H),1.60(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ161.35,160.10,155.25(q,2JC-F＝40.0Hz),145.20,131.33(q,3JC-F＝3.0Hz),125.95,125.32,123.71,122.31,121.04(q,1JC-F＝270.0Hz),115.99,111.51,84.64,27.70.
实施例41：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(381mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(100:1)，得到多取代异噻唑产物例41(304mg)；
tert-butyl 3-(benzo[b]thiophen-3-yl)-5-(trifluoromethyl)isothiazole-4-carboxylate，产率79％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.11–8.02(m,1H),7.96–7.88(m,1H),7.83(s,1H),7.46–7.38(m,2H),1.40(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ162.82,160.85,155.39(q,2JC-F＝38.0Hz),139.76,137.63,132.58(q,2JC-F＝2.0Hz),129.91,128.21,125.04,124.94,123.49,122.67,120.98(q,1JC-F＝270.0Hz),84.30,27.56.
实施例42：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(374mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应24h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(50:1)，得到多取代异噻唑产物例42(318mg)；
(4-nitrophenyl)(3-phenyl-5-(trifluoromethyl)isothiazol-4-yl)methanone，产率80％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.24–8.14(m,2H),7.91–7.81(m,2H),7.56–7.48(m,2H),7.34–7.24(m,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ189.27,166.84,155.56(q,2JC-F＝39.0Hz),150.90,140.19,135.48(q,3JC-F＝2.0Hz),133.06,130.57,130.34,128.94,128.18,124.01,120.67(q,1JC-F＝270.0Hz).
实施例43：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(365mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg，2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到50℃反应12h,反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(25:1)，得到多取代异噻唑产物43(155mg)，3-phenyl-4-(phenylsulfonyl)-5-(trifluoromethyl)isothiazole，产率42％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.49–7.43(m,2H),7.37–7.28(m,4H),7.27–7.12(m,4H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.61,159.61(q,2JC-F＝39.0Hz),139.37,137.42(q,3JC-F＝2.0Hz),133.88,133.09,129.91,129.82,128.78,128.05,127.84,120.36(q,1JC-F＝271.0Hz).
实施例44：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(391mg,1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg,2.5mmol)、TFAA(556μL,4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应12h,反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(50:1)，得到多取代异噻唑产物例44(186mg)；
6-(3-(benzofuran-3-yl)-5-(trifluoromethyl)isothiazol-4-yl)-2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxin-4-one，产率47％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14–8.07(m,1H),8.04(s,1H),7.59–7.52(m,1H),7.38(m,J＝17.5,7.3,1.3Hz,2H),5.63(s,1H),1.77(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.29,159.52,157.97,155.51(q,2JC-F＝38.0Hz),155.10,144.21,128.83(q,3JC-F＝2.0Hz),125.69,125.35,123.96,121.91,120.83(q,1JC-F＝270.0Hz),115.62,111.75,108.31,99.80,25.01.
实施例45：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(329mg,1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg,2.5mmol)、TFAA(556μL,4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应12h,反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(150:1)，得到多取代异噻唑产物例45(216mg)；
6-(3-(but-3-en-1-yl)-5-(trifluoromethyl)isothiazol-4-yl)-2,2-dimethyl-4H-1,3-dioxin-4-one，产率65％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.90–5.72(m,1H),5.59(s,1H),5.07–4.95(m,2H),2.93(dd,J＝8.7,6.6Hz,2H),2.52(m,J＝7.8,6.5,1.4Hz,2H),1.78(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ170.19,159.96,158.16,155.19(q,2JC-F＝38.0Hz),136.58,129.43(q,3JC-F＝2.0Hz),120.95(q,1JC-F＝270.0Hz),116.10,107.91,98.83,32.01,31.80,25.01.
实施例46：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(329mg，1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg,2.5mmol)、TFAA(556μL，4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(100:1)，得到多取代异噻唑产物例46(256mg)；
2,2-dimethyl-6-(3-(2-methylprop-1-en-1-yl)-5-(trifluoromethyl)isothiazol-4-yl)-4H-1,3-dioxin-4-one，产率77％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.18(m,J＝1.4Hz,1H),5.62(s,1H),2.10(d,J＝1.3Hz,3H),1.97(d,J＝1.4Hz,3H),1.79(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ166.00,160.41,158.25,154.65(q,2JC-F＝39.0Hz),147.48,129.47(q,3JC-F＝270.0Hz),121.15(q,1JC-F＝271.0Hz),116.36,107.84,98.90,27.42,25.02,20.69.
实施例47：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(444mg,1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg,2.5mmol)、TFAA(556μL,4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应12h,反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(20:1)，得到多取代异噻唑产物例47(228mg)；
tert-butyl3-(4-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-dioxin-6-yl)-5-(trifluoromethyl)isothiazol-3-yl)pyrrolidine-1-carboxylate，产率51％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.63(s,1H),3.74(dd,J＝9.5,4.1Hz,1H),3.64(dt,J＝9.8,6.7Hz,3H),3.45(dt,J＝10.9,7.6Hz,1H),2.26(d,J＝6.9Hz,2H),1.79(d,J＝1.4Hz,6H),1.46(s,9H).δ5.63(s,1H),3.78-3.72(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.64(dt,J＝9.8,6.6Hz,3H),3.45(dt,J＝10.9,7.6Hz,1H),2.26(q,J＝6.8Hz,2H),1.79(d,J＝1.4Hz,6H),1.46(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.94,160.30,158.16,155.78(q,2JC-F＝38.0Hz),155.39,129.37(q,3JC-F＝2.0Hz),123.52(q,1JC-F＝270.0Hz),108.39,99.16,81.35,50.90,28.53,25.11,24.90.
实施例48：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(531mg,1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg,2.5mmol)、TFAA(556μL,4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应12h,反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(100:1)，得到多取代异噻唑产物例48(289mg)；
tert-butyl3-((2R,3R)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-7-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5-(trifluoromethyl)isothiazole-4-carboxylate,产率54％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.06(t,J＝1.4Hz,1H),6.93(d,J＝1.7Hz,1H),6.89(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),5.96(d,J＝1.0Hz,2H),5.17(d,J＝9.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.53–3.41(m,1H),1.53(s,9H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ167.97,161.82,154.92(q,2JC-F＝38.0Hz),149.16,148.15,147.95,144.35,133.95,133.23,131.51(q,3JC-F＝1.0Hz),127.76,121.03(q,1JC-F＝270.0Hz),120.40,116.42,112.44,108.28,106.89,101.30,93.98,84.34,56.25,45.77,27.83,17.92.
实施例49：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(531mg,1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg,2.5mmol)、二氟醋酐(479μL,4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应12h,反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(90:1)，得到多取代异噻唑产物例49(258mg)；
tert-butyl3-((2R,3R)-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-7-methoxy-3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5-(difluoromethyl)isothiazole-4-carboxylate,产率60％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.24(t,J＝56.0Hz,1H),7.05(d,J＝1.6Hz,1H),6.96(t,J＝1.4Hz,1H),6.92(d,J＝1.7Hz,1H),6.87(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.76(d,J＝7.9Hz,1H),5.92(s,2H),5.16(d,J＝9.0Hz,1H),3.53–3.33(m,1H),1.46(s,9H),1.39(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ169.12,163.75(q,2JC-F＝27.0Hz),161.25,148.59,148.02,147.78,143.88,133.98,132.76,129.73(q,3JC-F＝6.0Hz),128.51,120.20,116.74,112.73,109.98(q,1JC-F＝238.0Hz),108.13,106.71,101.16,93.73,83.44,56.10,45.72,27.81,17.91.
实施例50：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(430mg,1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg,2.5mmol)、TFAA(556μL,4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应12h,反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(100:1)，得到多取代异噻唑产物例50(202mg)；
2,2-dimethyl-6-(3-(1-(2,2,2-trifluoroacetyl)azetidin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)isothiazol-4-yl)-4H-1,3-dioxin-4-one.产率47％；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.57(s,1H),4.84–4.69(m,2H),4.51–4.44(m,2H),4.20(m,J＝8.7,6.3Hz,1H),1.79(s,6H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ167.70,159.44,157.09,156.63(q,2JC-F＝38.0Hz),156.53(q,2JC-F＝37.0Hz),129.21(q,3JC-F＝2.0Hz),120.65(q,1JC-F＝270.0Hz),116.12(q,1JC-F＝286.0Hz),108.39,99.36,56.07(q,3JC-F＝3.0Hz),53.69,31.43,25.13,24.95.
实施例51：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1(280mg,1mmol)加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入二氯甲烷(10mL)，溶解后在0℃下加入DMAP(305mg,2.5mmol)、TFAA(556μL,4mmol)，0℃反应10min后，升温到25℃反应6h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(10:1)，得到多取代异噻唑产物例51(60mg)；
2,2,2-trifluoro-N-(3-(4-methoxyphenyl)isothiazol-5-yl)acetamide,产率20％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77–7.57(m,2H),6.90–6.79(m,2H),6.56(s,1H),6.46(s,1H),3.66(s,3H).13C NMR(101MHz,MeOD-d4)δ165.85,162.32,160.37,156.66(q,2JC-F＝39.0Hz)129.27,128.55,117.24(q,1JC-F＝284.0Hz),109.21(q,3JC-F＝1.0Hz),115.26,55.91.
Claims (8)
1.一种多取代异噻唑衍生物的制备方法，其特征在于：将三氟醋酐、二氟醋酐、草酰氯单酯中的一种以及二甲氨基吡啶加入到溶剂中，或将三氟醋酐、二氟醋酐、草酰氯单酯中的一种以及二甲氨基吡啶和碳氢酸钠共同加入到溶剂中，与化合物1先在0℃搅拌反应10～20min后，升温到25～50℃搅拌反应生成化合物2；
R1选自取代或未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C12环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C2-C8杂环烷基；当R1含有取代基时，R1-1为R1上的取代基团，R1-1选自硝基、Boc、卤素、C1-C6烷氧基、6-10元芳基取代的C1-C6烷氧基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、Boc取代的5-10元杂芳基；
R2选自氰基、
R2-1选自取代或未取代的C1-C6烷氧基、6-10元芳基、氨基、含氮杂环基；当R2-1含有取代基时，R2-1-1为R2-1上的取代基团，R2-1-1选自硝基、Boc、卤素、C1-C6烷氧基、6-10元芳基取代的C1-C6烷氧基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、Boc取代的5-10元杂芳基；
R2-2选自取代或未取代的6-10元芳基、氨基、含氮杂环基；当R2-2含有取代基时，R2-2-1为R2-2上的取代基团，R2-2-1选自硝基、Boc、卤素、C1-C6烷氧基、6-10元芳基取代的C1-C6烷氧基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、Boc取代的5-10元杂芳基；
R3选自三氟甲基、二氟甲基、NHCOCF3；
R3-1选自C1-C6烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的多取代异噻唑衍生物的制备方法，其特征在于：溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的多取代异噻唑衍生物的制备方法，其特征在于：草酰氯单酯选自草酰氯单甲酯、草酰氯单乙酯。
4.根据权利要求1所述的多取代异噻唑衍生物的制备方法，其特征在于：化合物1:二甲氨基吡啶的摩尔比为1:2～5，当二甲氨基吡啶和碳酸氢钠同时添加时，化合物1:二甲氨基吡啶:碳酸氢钠的摩尔比为1:2～4:1～3；化合物1:三氟醋酐、二氟醋酐、草酰氯单酯中的一种的摩尔比为1:1～10。
5.根据权利要求1所述的多取代异噻唑衍生物的制备方法，其特征在于：R1选自甲基、乙基、丙基、丁烯基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、吲哚基、吡啶基、
R2选自
6.根据权利要求1所述的多取代异噻唑衍生物的制备方法，其特征在于：化合物2为如下任一结构：
7.根据权利要求1所述的多取代异噻唑衍生物的制备方法，其特征在于：化合物1为如下任一结构：
8.一种多取代异噻唑衍生物的制备方法，其特征在于：将原料叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1 359mg加入到圆底烧瓶中，向圆底烧瓶中加入三氯甲烷10mL，溶解后在0℃下加入DMAP 305mg、TFAA556μL，0℃反应10min后，升温到50℃反应12h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱柱层析分离产物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯80:1，得到多取代异噻唑产物；
叔丁基亚磺酰胺衍生物化合物1为
多取代异噻唑产物为
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