CN112592352A - 一种多取代苯并噻吩并吡啶类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，公开了一种多取代苯并噻吩并吡啶类化合物及其制备方法。在反应器中，加入
腈
氨基金属盐和碱溶于有机溶剂中，在90～130℃下搅拌反应，反应产物经分离纯化，得到多取代苯并噻吩并吡啶类化合物，上述制备方法的反应式如式(I)所示。本发明的方法以简单易得的2‑甲基‑3‑炔基苯并噻吩、腈作为反应原料合成一系列多取代苯并噻吩并吡啶类化合物，该方法具有原料简单易得，操作方便、无过渡金属，步骤经济性高，原子经济性高，底物适用性广，官能团的容忍性好等特点；并开展了其部分应用研究，合成了一种药物分子西酞普兰的衍生化产物。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种多取代并噻吩并吡啶类化合物及其制备方法。
背景技术
苯并噻吩并吡啶类化合物由于同时含有噻吩和吡啶两种杂环骨架，具有丰富潜在的药物与生物活性。同时，吡啶环的存在也可以使其以单齿氮配体的形式参与新型催化剂的设计与合成，此外，还可以根据1，3-位取代基的修饰选择性合成一类双齿或三齿氮配体。通过文献调研，目前合成苯并噻吩并吡啶的方法还比较有限，主要包括：(1)内炔和芳基亚胺或芳基乙烯基叠氮化物的区域选择性环化反应；(2)钯催化苯乙烯与2-邻甲基酮肟的序列性环化反应；(3)亚硝酸叔丁酯促进的2-氯-5-[2-(甲硫基)苯基]吡啶-4-胺分子内环化(Y.-F Wang,K.K.Toh,J.-Y.Lee,S.Chiba,Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,5927；Q.Lu,S.Greβies,S.Cembellín,F.J.R.Klauck,C.G.Daniliuc,F.Glorius,Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,12778；W.-J.Kong,L.H.Finger,A.M.Messinis,R.Kuniyil,J.C.A.Oliveira,L.Ackermann,J.Am.Chem.Soc.2019,141,17198；C.W.Lee,J.Y.Lee,Dyes and Pigments2013,99,390；X.Fu,J.Yang,K.Deng,L.Shao,C.Xia,Y.J,Org.Lett.2019,21,3505)。虽然通过目前的方法可以顺利构建苯并噻吩并吡啶骨架，但其合成仍然存在改善和提高的空间，尤其是对于含不同取代基的苯并噻吩并吡啶类化合物的合成。鉴于已有方法在底物上的局限性和对官能团化前体的依赖，探索新颖高效的方法从简单易得的原料出发一步多取代苯并噻吩并吡啶类化合物，进一步提高反应的适用性和增强官能团的容忍性是十分重要的。发展新方法不仅能够提高苯并噻吩并吡啶化合物合成的多样性，而且通过在苯并噻吩并吡啶的1,3-位引入其他含氮官能团可以构建多种双齿或三齿含氮配体。
鉴于腈储量丰富，价格低廉和化学多样性的特点，腈的转化反应一直是有机合成化学家的研究热点之一。腈类化合物的氰基可以多种转化模式参与到反应中，合成丰富多样的含氮化合物，尤其是各种高价值的含氮杂环化合物如吡啶，吡咯，吲哚，喹啉和异喹啉等化合物。在腈参与的亲核加成反应中，亲核试剂大多为活性较高的氮和氧亲核试剂，这可能归因于氰基碳-氮三键本身的固有惰性导致的低反应活性特点。相较而言，涉及碳预亲核试剂与腈的反应研究更为局限，且大多反应需要高温或过渡金属催化剂的参与。(S.K.Thompson,T.R.Hoye,J.Am.Chem.Soc.2019,141,19575；J.-F.Tan,C.T.Bormann,F.G.Perrin,F.M.Chadwick,K.Severin,N.Cramer,J.Am.Chem.Soc.2019,141,26,10372；Y.Zhou,L.Zhou,L.T.Jesikiewicz,P.Liu,S.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.2020,142,9908)。
发明内容
针对以上现有技术存在的缺点和不足之处，发展在相对温和条件下无过渡金属催化剂参与的碳预亲核试剂与腈的高效反应合成多取代苯并噻吩并吡啶类化合物的研究具有十分重要的意义；本发明的首要目的在于提供一种多取代苯并噻吩并吡啶类化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种通过上述方法制备得到的多取代苯并噻吩并吡啶类化合物。
本发明的再一目的在于提供一种通过上述反应中底物的修饰合成的双齿或三齿氮配体化合物。
本发明的又一目的在于提供上述方法在药物分子西酞普兰的后修饰应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种多取代苯并噻吩并吡啶类化合物，其结构式为，
其中，R1选自含一个或多个取代基的苯环，吡啶，取代基包括氢、甲氧基、N，N-二甲基、氟、氯；R2选自含一个或多个取代基的苯环，吡啶，取代基包括氢、甲基、甲氧基甲基醚、氯，或R2为
一种多取代苯并噻吩并吡啶类化合物的制备方法，包括如下制备步骤：
在反应器中，加入
腈
氨基金属盐和碱溶于有机溶剂中，在90～130℃下搅拌反应，反应产物经分离纯化，得到多取代苯并噻吩并吡啶类化合物；
上述制备方法的反应式如下式所示：
式中，R1选自含一个或多个取代基的苯环，吡啶，取代基包括氢、甲氧基、N，N-二甲基、氟、氯；R2选自含一个或多个取代基的苯环，吡啶，取代基包括氢、甲基、甲氧基甲基醚、氯，或R2为
优选的，
与腈
的摩尔比为1:(1.5～3)。
优选地，所述的氨基金属盐是指双(三甲基硅基)氨基锂，双(三甲基硅基)氨基钠或双(三甲基硅基)氨基钾等；氨基金属盐的加入量与反应底物
的摩尔比为(1.5～2.5):1。
优选地，所述的碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠或碳酸铯等；碱的加入量与反应底物
的摩尔比为(1～2):1。
优选地，所述的有机溶剂是指环戊基甲基醚，四氢呋喃或1,4-二氧六环等；有机溶剂的加入量与反应底物
的摩尔比为(200～300)：1。
优选地，所述搅拌反应的时间为18～24h。
所述搅拌的转速为450～600rpm。
优选地，所述产物分离纯化步骤为：将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到所述多取代苯并噻吩并吡啶类化合物。
优选地，所述的柱层析提纯以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱液，石油醚与乙酸乙酯的体积比为(10～100):1。
本发明的反应原理是以2-甲基-3-炔基苯并噻吩、腈为原料，在氨基金属盐、碱的共同作用下，通过腈加成到首先形成的中间体苄基金属物种上，随后经过炔基的迁移插入，质子化和1,5-氢迁移等一系列历程即可一步合成多取代苯并噻吩并吡啶类化合物。
本发明具有如下优点及有益效果：
(1)本发明的方法以简单易得的2-甲基-3-炔基苯并噻吩、腈作为反应原料合成一系列多取代的苯并噻吩并吡啶类化合物，该方法具有原料简单易得，操作方便、无过渡金属，步骤经济性高，原子经济性高、底物适用性广，官能团的容忍性好等特点。
(2)本发明的合成方法新颖高效，通过针对性选择底物合成了多种双齿或三齿氮配体，有望应用于过渡金属催化剂的设计合成中。并开展了其部分应用研究，合成了药物分子西酞普兰的衍生化产物，因而有望进一步发展该方法在药物研究领域的应用。
附图说明
图1和图2分别是实施例1所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图3和图4分别是实施例2所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图5和图6分别是实施例3所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图7和图8分别是实施例4所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图9和图10分别是实施例5所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图11和图12分别是实施例6所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图13和图14分别是实施例7所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图15和图16分别是实施例8所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图17和图18分别是实施例9所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图19和图20分别是实施例10所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图21和图22分别是实施例11所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图23和图24分别是实施例12所得目标产物的氢谱图和碳谱图；
图25和图26分别是实施例13所得目标产物的氢谱图和碳谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
在反应管中加入0.2毫摩尔2-甲基-3-(苯基乙炔基)苯并[b]噻吩，0.6毫摩尔苯甲腈，0.4毫摩尔双(三甲基硅基)氨基锂，0.24毫摩尔叔丁醇钾和0.5毫升无水环戊基甲基醚溶剂，在120摄氏度下转速500rpm下搅拌反应24小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率90％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图1和图2所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 8.20–8.16(m,1H),8.13(d,J＝7.0Hz,2H),7.90–7.79(m,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.43–7.36(m,3H),7.29–7.20(m,2H),7.20–7.14(m,1H),4.89(s,2H)；
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δppm 155.2,152.3,150.1,139.1,139.0,138.3,133.7,129.0,129.0,128.8,128.7,128.6,127.2,126.8,126.3,125.2,125.1,122.8,112.4,43.8；
IR(KBr)νmax 2992,1764,1571,1374,1243,1056,756,692cm-1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C24H17NS,[M+H]+:352.1154,found352.1151。
经以上数据推断得到如下结构：
实施例2
在反应管中加入0.2毫摩尔3-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[b]噻吩，0.6毫摩尔苯甲腈，0.4毫摩尔双(三甲基硅基)氨基锂，0.24毫摩尔叔丁醇钾和0.5毫升无水环戊基甲基醚溶剂，在120摄氏度下转速500rpm下搅拌反应24小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为40:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率71％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图3和图4所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 8.23(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),8.16(d,J＝7.2Hz,3H),7.88(dd,J＝7.0,1.9Hz,1H),7.62–7.36(m,5H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),6.94–6.70(m,2H),4.84(s,2H),3.75(s,3H)；
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δppm 158.1,155.6,152.3,149.9,139.1,139.0,133.7,130.3,129.6,128.8,128.8,127.1,126.7,125.2,125.1,122.8,114.0,112.2,55.2,42.9；
IR(KBr)νmax 2991,1764,1692,1646,1559,1514,1383,1243,1053,750,670cm-1；
HRMS(ESI)Calcd for C25H19NOS,[M+H]+:382.1260,found 382.1255。
经以上数据推断得到如下结构：
实施例3
在反应管中加入0.2毫摩尔N，N-二甲基-4-((2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)乙炔基)苯胺，0.6毫摩尔苯甲腈，0.4毫摩尔双(三甲基硅基)氨基锂，0.24毫摩尔叔丁醇钾和0.5毫升无水环戊基甲基醚溶剂，在120摄氏度下转速500rpm下搅拌反应24小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率83％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图5和图6所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 8.33–8.28(m,1H),8.22–8.17(m,2H),8.15(s,1H),7.95–7.77(m,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,2H),7.48–7.41(m,3H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),6.70(d,J＝8.7Hz,2H),4.83(s,2H),2.89(s,6H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δppm 156.0,152.2,149.8,149.1,139.1,138.9,133.7,129.2,128.8,128.7,128.7,127.1,126.5,126.2,125.2,125.1,122.6,113.0,112.0,42.8,40.7；
IR(KBr)νmax 3060,2920,1763,1676,1611,1570,1519,1435,1353,1239,1062,941,811,759,692cm-1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C26H22N2S,[M+H]+:395.1576,found395.1573。
经以上数据推断得到如下结构：
实施例4
在反应管中加入0.2毫摩尔3-((4-氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[b]噻吩，0.6毫摩尔苯甲腈，0.4毫摩尔双(三甲基硅基)氨基锂，0.24毫摩尔叔丁醇钾和0.5毫升无水环戊基甲基醚溶剂，在120摄氏度下转速500rpm下搅拌反应24小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率67％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图7和图8所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 8.23–8.12(m,4H),7.96–7.82(m,1H),7.59–7.40(m,5H),7.27(t,J＝7.0Hz,2H),7.00(t,J＝8.7Hz,2H),4.87(s,2H)；
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δppm 161.47(d,J＝242.7Hz),154.9,152.2,150.0,139.0,138.8,133.8(d,J＝3.2Hz),133.4,130.1,130.1,128.9,128.7,127.0,126.7,125.1,124.8,122.8,115.3(d,J＝21.1Hz),112.2,42.8；
IR(KBr)νmax 3317,3058,2990,1764,1572,1506,1434,1374,1237,1158,1058,915,823,762,691cm-1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C24H16FNS,[M+H]+:370.1060,found370.1058。
经以上数据推断得到如下结构：
实施例5
在反应管中加入0.2毫摩尔3-((4-氯苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[b]噻吩，0.6毫摩尔苯甲腈，0.4毫摩尔双(三甲基硅基)氨基锂，0.24毫摩尔叔丁醇钾和0.5毫升无水环戊基甲基醚溶剂，在120摄氏度下转速500rpm下搅拌反应24小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率65％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图9和图10所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 8.21–8.09(m,4H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.56–7.38(m,5H),7.23(t,J＝7.6Hz,4H),4.86(s,2H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δppm 154.61,152.31,149.98,139.06,138.90,136.70,133.45,132.06,130.04,128.93,128.77,128.61,127.05,126.78,125.20,124.80,122.87,112.33,43.10；
IR(KBr)νmax 3060,2923,2857,1761,1627,1567,1493,1450,1348,1240,1028,865,775,691cm-1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C24H16ClNS,[M+H]+:386.0765,found386.0761。
经以上数据推断得到如下结构：
实施例6
在在反应管中加入0.2毫摩尔3-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[b]噻吩，0.6毫摩尔苯甲腈，0.4毫摩尔双(三甲基硅基)氨基锂，0.24毫摩尔叔丁醇钾和0.5毫升无水环戊基甲基醚溶剂，在120摄氏度下转速500rpm下搅拌反应24小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率40％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图15和图16所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 8.19(s,1H),8.12(t,J＝7.6Hz,3H),7.90(d,J＝7.2Hz,1H),7.56–7.38(m,5H),6.81(d,J＝6.6Hz,2H),6.66(t,J＝9.0Hz,1H),4.86(s,2H)；
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δppm 164.3(d,J＝12.9Hz),161.9(d,J＝12.8Hz),153.5,152.4,150.2,142.2(t,J＝9.2Hz),139.1,138.7,133.3,128.8,128.0(d,J＝210Hz),127.1,125.3,124.6,123.0,112.7,111.6(d,J＝25.2Hz),111.6(d,J＝11.6Hz),101.9(t,J＝25.4Hz),43.3；
IR(KBr)νmax 2990,2913,1764,1580,1452,1377,1243,1110,1057,985,846,759,694,837cm-1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C24H15F2NS,[M+H]+:388.0966,found388.0962。
经以上数据推断得到如下结构：
实施例7
在反应管中加入0.2毫摩尔2-((2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)乙炔基)吡啶、0.6毫摩尔苯甲腈，0.4毫摩尔双(三甲基硅基)氨基锂，0.24毫摩尔叔丁醇钾和0.5毫升无水环戊基甲基醚溶剂，在120摄氏度下转速500rpm下搅拌反应24小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率72％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图17和图18所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 8.63(d,J＝4.4Hz,1H),8.45–8.35(m,1H),8.23–8.04(m,3H),7.92–7.79(m,1H),7.57–7.34(m,6H),7.17–7.06(m,2H),5.09(s,2H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δppm 158.8,154.2,152.3,150.0,149.3,139.0,138.9,136.5,133.6,129.1,128.9,128.8,127.1,126.8,125.4,125.3,123.1,122.6,121.4,112.4,47.0；
IR(KBr)νmax 3058,2997,1756,1572,1429,1375,1243,1051,853,757,692cm-1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C23H16N2S,[M+H]+:353.1107,found353.1101。
经以上数据推断得到如下结构：
实施例8
在反应管中加入0.2毫摩尔2-甲基-3-(苯基乙炔基)苯并[b]噻吩、0.6毫摩尔4-氯苯甲腈，0.4毫摩尔双(三甲基硅基)氨基锂，0.24毫摩尔叔丁醇钾和0.5毫升无水环戊基甲基醚溶剂，在120摄氏度下转速500rpm下搅拌反应24小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率53％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图19和图20所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 8.18(d,J＝6.6Hz,1H),8.12–8.00(m,3H),7.89–7.76(m,1H),7.42(s,4H),7.32–7.22(m,4H),7.20(s,1H),4.87(s,2H)；
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δppm 155.3,150.9,150.0,139.1,138.1,137.4,134.9,133.5,129.1,128.9,128.6,128.5,128.3,126.8,126.3,125.2,125.0,122.8,112.0,43.7；
IR(KBr)νmax 2992,1763,1566,1485,1242,1065,930,826,724,630cm-1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C24H16ClNS,[M+H]+:386.0765,found386.0760。
经以上数据推断得到如下结构：
实施例9
在反应管中加入0.2毫摩尔2-甲基-3-(苯基乙炔基)苯并[b]噻吩、0.6毫摩尔4-(甲氧基甲氧基)苯甲腈，0.4毫摩尔双(三甲基硅基)氨基锂，0.24毫摩尔叔丁醇钾和0.5毫升无水环戊基甲基醚溶剂，在120摄氏度下转速500rpm下搅拌反应24小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为30:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率71％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图21和图22所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.20(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),8.15–8.05(m,3H),7.85(dd,J＝6.9,2.0Hz,1H),7.49–7.37(m,2H),7.34–7.27(m,4H),7.24–7.19(m,1H),7.19–7.14(m,2H),5.26(s,2H),4.89(s,2H),3.53(s,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.0,155.0,151.8,149.9,138.8,138.2,133.6,132.7,128.6,128.5,128.4,128.3,126.5,126.2,125.1,124.9,122.7,116.3,111.4,94.3,56.0,43.7；IR(KBr)νmax 2920,2852,1764,1569,1503,1421,1237,1150,1070,992,831,729,634cm-1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C26H21NO2S,[M+H]+:412.1366,found412.1360.
经以上数据推断得到如下结构：
实施例10
在反应管中加入0.2毫摩尔2-甲基-3-(苯基乙炔基)苯并[b]噻吩、0.6毫摩尔3,5-二甲基苯甲腈，0.4毫摩尔双(三甲基硅基)氨基锂，0.24毫摩尔叔丁醇钾和0.5毫升无水环戊基甲基醚溶剂，在120摄氏度下转速500rpm下搅拌反应24小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率72％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图27和图28所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26–8.19(m,1H),8.17(s,1H),7.90–7.84(m,1H),7.81(s,2H),7.48–7.35(m,2H),7.33(d,J＝4.2Hz,4H),7.24(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),7.11(s,1H),4.95(s,2H),2.46(s,6H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.9,152.5,149.8,138.9,138.8,138.2,138.2,133.6,130.5,128.8,128.6,128.5,126.5,126.2,125.0,125.0,124.9,122.7,112.3,43.7,21.4；
IR(KBr)νmax 3056,2919,1761,1705,1569,1438,1241,1076,913,851,707cm-1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C26H21NS,[M+H]+:380.1467,found380.1463.
经以上数据推断得到如下结构：
实施例11
在反应管中加入0.2毫摩尔2-甲基-3-(苯基乙炔基)苯并[b]噻吩、0.6毫摩尔2-氰基吡啶，0.4毫摩尔双(三甲基硅基)氨基锂，0.24毫摩尔叔丁醇钾和0.5毫升无水环戊基甲基醚溶剂，在120摄氏度下转速500rpm下搅拌反应24小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率70％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图31和图32所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 8.85(s,1H),8.65(d,J＝4.0Hz,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.28–8.12(m,1H),7.84–7.78(m,1H),7.76–7.67(m,1H),7.41–7.30(m,2H),7.28–7.11(m,6H),4.85(s,2H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δppm 155.8,154.7,150.8,149.9,149.0,139.5,138.1,136.8,133.5,130.0,128.6,128.5,126.7,126.2,125.0,125.0,123.5,122.7,121.6,113.1,43.7；
IR(KBr)νmax 2990,1764,1583,1372,1243,1057,926,489cm-1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C23H16N2S,[M+H]+:353.1107,found353.1103.
经以上数据推断得到如下结构：
实施例12
在反应管中加入0.2毫摩尔2-((2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)乙炔基)吡啶、0.6毫摩尔2-氰基吡啶，0.4毫摩尔双(三甲基硅基)氨基锂，0.24毫摩尔叔丁醇钾和0.5毫升无水环戊基甲基醚溶剂，在120摄氏度下转速500rpm下搅拌反应24小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率64％。
本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图33和图34所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 8.89(s,1H),8.70(d,J＝4.0Hz,1H),8.65(d,J＝4.2Hz,1H),8.49(d,J＝7.9Hz,1H),8.44–8.30(m,1H),7.90–7.83(m,1H),7.83–7.77(m,1H),7.58–7.38(m,3H),7.35–7.24(m,1H),7.16–7.08(m,2H),5.10(s,2H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δppm 158.7,155.9,153.7,151.0,150.1,149.1,149.1,139.5,136.9,136.6,133.5,130.3,127.0,125.4,125.2,123.6,123.2,122.7,121.6,121.5,113.4,46.8；
IR(KBr)νmax 2928,1763,1576,1468,1242,1060,749,629,492,425cm-1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C22H15N3S,[M+H]+:354.1059,found354.1053.
经以上数据推断得到如下结构：
实施例13
在反应管中加入0.2毫摩尔2-甲基-3-(苯基乙炔基)苯并[b]噻吩、0.6毫摩尔西酞普兰，0.4毫摩尔双(三甲基硅基)氨基锂，0.24毫摩尔叔丁醇钾和0.5毫升无水环戊基甲基醚溶剂，在120摄氏度下转速500rpm下搅拌反应24小时，停止搅拌。加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并使用0.5g无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率67％。本实施例所得产物的氢谱图和碳谱图分别如图35和图36所示；结构表征数据如下所示：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(s,1H),8.03–7.95(m,2H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),7.45–7.31(m,3H),7.24(d,J＝4.9Hz,4H),7.21–7.11(m,1H),6.99(t,J＝8.7Hz,2H),5.33–5.13(m,2H),4.86(s,2H),2.26(t,J＝7.3Hz,2H),2.20(ddd,J＝10.2,6.5,3.9Hz,2H),2.15(s,6H),1.64–1.32(m,2H)；
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δppm 161.8(d,J＝245.2Hz),155.2,151.8,149.9,144.8,141.0(d,J＝3.0Hz),139.9,138.9,138.9,138.1,133.5,128.5,128.5,126.9,126.8,126.7,126.6,126.2,125.2,125.0,122.7,122.1,120.0,114.9(d,J＝21.2Hz),112.2,90.8,71.9,59.6,45.3,43.7,39.2,22.2；
IR(KBr)νmax 3062,2947,2769,1755,1571,1505,1451,1372,1234,1158,1033,830,739,500cm-1；
HRMS(ESI)Calcd for Chemical Formula:C37 H33FN2OS,[M+H]+:573.2370,found573.2365.
经以上数据推断得到如下结构：
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种多取代苯并噻吩并吡啶类化合物，其特征在于，所述多取代苯并噻吩并吡啶类化合物的结构式为，
其中，R1选自含一个或多个取代基的苯环，吡啶，取代基包括氢、甲氧基、N，N-二甲基、氟、氯；R2选自含一个或多个取代基的苯环，吡啶，取代基包括氢、甲基、甲氧基甲基醚、氯，或R2为
2.权利要求1所述的一种多取代苯并噻吩并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
在反应器中，加入
腈
氨基金属盐和碱溶于有机溶剂中，在90～130℃下搅拌反应，反应产物经分离纯化，得到多取代苯并噻吩并吡啶类化合物；
上述制备方法的反应式如下式所示：
式中，R1选自含一个或多个取代基的苯环，吡啶，取代基包括氢、甲氧基、N，N-二甲基、氟、氯；R2选自含一个或多个取代基的苯环，吡啶，取代基包括氢、甲基、甲氧基甲基醚、氯，或R2为
3.根据权利要求2所述的一种多取代苯并噻吩并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述
与腈
的摩尔比为1:(1.5～3)。
4.根据权利要求2所述的一种多取代苯并噻吩并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述的氨基金属盐是指双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠或双(三甲基硅基)氨基钾；氨基金属盐的加入量与反应底物
的摩尔比为(1.5～2.5):1。
5.根据权利要求2所述的一种多取代苯并噻吩并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或碳酸铯；碱的加入量与反应底物
的摩尔比为(1～2):1。
6.根据权利要求2所述的一种多取代苯并噻吩并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂是指环戊基甲基醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环；有机溶剂的加入量与反应底物
的摩尔比为(200～300)：1。
7.根据权利要求2所述的一种多取代苯并噻吩并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述搅拌反应的时间为18～24h。
8.根据权利要求2所述的一种多取代苯并噻吩并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述搅拌的转速为450～600rpm。
9.根据权利要求2-8任一项所述的一种多取代苯并噻吩并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述产物分离纯化步骤为：将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到所述多取代苯并噻吩并吡啶类化合物。
10.根据权利要求9所述的一种多取代苯并噻吩并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述的柱层析提纯以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱液，石油醚与乙酸乙酯的体积比为(10～100):1。
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