CN111675662A - 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法 - Google Patents
一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2‑三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，包括如下步骤：将三氯化铁、钠氢、
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法。
背景技术
喹唑啉酮化合物是一种重要的含氮稠环六元杂环，广泛存在于各种具有重要生物活性分子骨架中(Bioorg.Med.Chem.2016,24,2361-2381)。很多天然产物和药物分子都含有喹唑啉酮分子结构。它们普遍具有抗癌，抗惊厥，抗炎，抗真菌以及抗疟疾活性(Eur.J.Med.Chem.2015,90,124-169)。在特定杂环分子中引入三氟甲基具有很多优点，可以显著提高目标分子的电负性、生物有效性、代谢稳定性和亲油性等(J.Med.Chem.2015,58, 8315-8359)。
现如今文献报道中合成带三氟甲基官能团的喹唑啉酮的方法主要是用带有三氟甲基基团的合成子与合适的底物，例如邻氨基苯甲酰胺，邻氨基苯甲酸以及靛红酸酐，发生环化反应直接得到三氟甲基取代的喹唑啉酮 (J.Med.Chem.2014,57,4000-4008；J.Org.Chem.1985,50,1246-1255；J. Org.Chem.2018,83,5104-5113)。其中比较常用的三氟甲基合成子为三氟乙酸酐和三氟乙酸乙酯，以上所述的合成方法一般受限于反应条件剧烈，反应底物昂贵，产率低以及底物范围窄等缺点。
基于此我们发展了一种以易得的三氟乙基亚胺酰氯和靛红为起始原料，廉价金属铁催化的串联环化反应高效地合成2-三氟甲基取代喹唑啉酮的方法。
发明内容
本发明提供了一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，该制备方法操作简便，起始反应原料廉价易得，官能团容忍性好，反应适用性广，此方法还可以扩大至克级，为工业上规模应用提供了可能。
一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，包括如下步骤：将铁催化剂、钠氢、
分子筛，三氟乙基亚胺酰氯以及靛红加入到有机溶剂中，于40℃进行反应8～10小时，再升温至120℃反应18～20小时，反应完全后，后处理得到所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物；
所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(II)所示：
所述的靛红的结构如式(III)所示：
所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(IV)中，R1为取代或者未取代的芳基，R2为烷基，卤素，甲氧基；
所述芳基上的取代基为C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、硝基或卤素；
所述的氯化铁和钠氢的摩尔比为0.2:1.2；
R2，R1的芳基上的取代位置可以为邻位、对位或者间位。
反应式如下：
反应中可能先经历了碱促进的三氟乙基亚胺酰氯与靛红的分子间碳氮键形成得到三氟乙脒化合物，然后发生铁催化的脱羰环化反应再发生异构化得到最终的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，R1为取代或者未取代的芳基，R2为烷基，卤素，甲氧基，此时，所述的三氟乙基亚胺氯以及靛红容易得到，并且反应的产率较高。
作为优选，所述的催化剂为氯化铁，在众多催化剂中氯化铁价格非常便宜，而且使用氯化铁为催化剂时反应效率较高。
所述的用来制备三氟乙基亚胺酰氯的芳香胺价格较便宜，在自然界中广泛存在，相对于所述的靛红的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：靛红：氯化铁＝1.0～1.5:1:0.1～0.3；作为进一步的优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：靛红：氯化铁＝1.2:1:0.2。
作为优选，所述的反应的时间为24～48小时，反应时间过长增加反应成本，反应时间短则难以保证反应的完全。
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为DMF，乙腈或者二氧六环；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为DMF，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的三氟乙基亚胺酰氯使用的有机溶剂的量约为5～10mL。
作为进一步的优选，所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物为式 (I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
如式(I-1)-(I-5)所示的化合物中(I-2)、(I-4)和(I-5)为已知化合物。
上述制备方法中，所述的芳香胺、靛红、氯化铁、钠氢以及
分子筛一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的三氟乙基亚胺酰氯可由相应的芳香胺、三苯基膦，四氯化碳和三氟乙酸快速合成得到。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法操作简便，后处理方便；反应起始原料廉价易得，底物可设计性强，底物官能团容忍性好，反应效率高，可根据实际需要设计合成出不同位置取代的带三氟甲基的喹唑啉酮类化合物，实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入氯化铁，钠氢，
分子筛、三氟乙基亚胺酰氯(II)、靛红(III)和有机溶剂2mL，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应24-48小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：
表1实施例1～11的原料加入量
表2
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Ph为苯基，Me为甲基， OMe为甲氧基，NO2为硝基，RF三氟甲基，DMF为N,N-二甲基甲酰胺。实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物(I-1)的核磁共振(1HNMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.70- 7.68(m,1H),7.56-7.51(m,3H),7.33-7.27(m,2H),2.54(s,3H).
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由实施例2制备得到的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物化合物 (I-2)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
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M.p.121-124℃
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由实施例3制备得到的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物化合物 (I-3)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
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M.p.134-136℃
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由实施例4制备得到的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物化合物 (I-4)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
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M.p.127-130℃
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由实施例5制备得到的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物化合物 (I-5)的核磁共振(1H NMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.92-7.86(m,2H), 7.68-7.64(m,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,2H).
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Claims (9)
1.一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将铁催化剂、碱、添加剂，三氟乙基亚胺酰氯以及靛红加入到有机溶剂中，于40℃进行反应8～10小时，再升温至120℃反应18～20小时，反应完全后，后处理得到所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物；
所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(II)所示：
所述的靛红的结构如式(III)所示：
所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(III)中，R1为取代或者未取代的芳基；R2为烷基，卤素或甲氧基；
所述芳基上的取代基为C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、硝基或卤素。
2.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，R1为取代或者未取代的苯基；
所述的苯基上的取代基选自甲基、F、Cl、Br、I或甲氧基。
3.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，R2为C1～C5烷基、F、Cl、Br、I或甲氧基。
4.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：靛红：铁催化剂：碱＝2～4:1:0.1～0.2:1.0～1.5。
5.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为DMF。
6.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的铁催化剂为氯化铁。
7.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱为钠氢。
8.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的添加剂为
分子筛。
9.根据权利要求1所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
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