JP2003277263A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたタキキニン受容体拮抗活性を有する新
規ベンジルアミン誘導体を有効成分としてなる医薬組成
物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹は、ハロゲン、オキソ、ニトロ、シアノ、
低級アルキル、低級アルコキシ、ピリジルなどで置換さ
れていてもよい縮合複素芳香環式基（当該複素芳香環式
基にはヘテロ原子として１〜４個の窒素、酸素、硫黄原
子が含まれる）、Ｒ²及びＲ³は、水素、ハロゲン、低級
アルキル、ハロゲノ低級アルキルまたは低級アルコキ
シ）で示されるベンジルアミン誘導体またはその薬理的
に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れたタキキニン
受容体拮抗活性を有する新規ベンジルアミン誘導体を有
効成分としてなる医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】タキキニンとは、一群の神経ペプチドの
総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（以下、Ｓ
Ｐ）、ニューロキニンＡ、ニューロキニンＢが知られて
おり、これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの
受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、ニュー
ロキニン３）に結合することによって、様々な生物活性
を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経
ペプチドの中でももっとも歴史が長く詳細に研究されて
いるものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中
に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ
酸１１個からなるペプチドである。

【０００３】ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布
しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能
の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮
作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作
用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、痛みイン
パルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次
ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離
されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知
られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態
（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気
道疾患、精神病、うつ病、不安、嘔吐など）に関与して
いると考えられており、またＳＰはアルツハイマー型痴
呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオ
ロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３
巻、２２９−３０８頁（１９９３年）、ジャーナル・オ
ブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Au
tonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９
９３年）〕。

【０００４】特表平７−５０９４９０号公報には、タキ
キニン受容体拮抗化合物として複素単環式基置換ベンジ
ルアミン誘導体が記載されているが、二環式複素環で置
換されたベンジルアミン誘導体については記載されてい
ない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】現在、前記種々病態
（特に嘔吐、うつ病または排尿異常など）の治療薬とし
て、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にニューロキ
ニン−１受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性
（代謝、体内動態、吸収性）などの点から十分に満足で
きる化合物は未だ見出されていない。そこで、既知のタ
キキニン受容体拮抗化合物とは化学構造が異なり、優れ
たタキキニン受容体拮抗作用を有し、該病態の治療薬と
して臨床上の効果が十分に満足できる化合物を有効成分
としてなる医薬組成物の開発が望まれている。

【０００６】本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作
用を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収
性）などの点から臨床上十分に満足できる化合物を有効
成分としてなる医薬組成物を提供するものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、Ｒ¹は、ヘテロ原子として窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４
個含有する縮合複素芳香環式基であって、当該縮合複素
芳香環式基は、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シ
アノ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低
級アルコキシ基、モルホリニル基またはピリジル基で置
換された低級アルコキシ基、或いはピリジル基から選ば
れる１〜３個の基で置換されていてもよく、さらに、当
該縮合複素芳香環式基に含まれる硫黄原子は酸化されて
いてもよく、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキ
シ基を表し、Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキ
シ基を表す。）で示されるベンジルアミン誘導体または
その薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組
成物に関する。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明において、ヘテロ原子とし
て窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる原子を
１乃至４個含有する縮合複素芳香環式基とは、ヘテロ原
子として窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる
原子を１乃至４個含有した二環乃至三環の複素環式基で
あって、芳香環を当該二環乃至三環の複素環中に含有し
ているものをいう。従って、例えば、ベンゾチエニル
基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニ
ル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル
基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、
キノキサリニル基、シンノリニル基、キノリル基、イソ
キノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリ
ル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサ
ゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、プテリジニル基、ピ
リドピリミジニル基、フェナントリジニル基、ベンゾキ
ナゾリニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、イン
ドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリ
ル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノ
キサリニル基、ジヒドロフタラジニル基、クロメニル基
などがその例としてあげられる。

【００１１】これら縮合複素芳香環式基の中でも、イン
ドリル基、イソインドリル基、キノキサリニル基、キノ
リル基、イソキノリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフ
リル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル
基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ピリドピリミジ
ニル基、フェナントリジニル基、ベンゾキナゾリニル
基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリ
ル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラ
ジニル基、ベンゾイミダゾリル基、クロメニル基等が好
適に用いられる。

【００１２】また、オキソ基で置換された縮合複素芳香
環式基とは、縮合複素芳香環式基中の−ＣＨ_２−または
＝ＣＨ−が−Ｃ（＝Ｏ）−になったものをいい、形式的
に芳香環の一部を水素化してからオキソ基を導入したと
考えられるような複素芳香環式基も含まれる。従って、
オキソ基で置換された縮合複素芳香環式基としては、次
のものがあげられる。例えば、オキソ基で置換されたキ
ノリル基とは、キノロニル基（例えば、２−キノロン−
１−イル基、２−キノロン−３−イル基、４−キノロン
−１−イル基）であり、オキソ基で置換されたイソキノ
リル基とは、イソキノロニル基（例えば、１−イソキノ
ロン−２−イル基）であり、オキソ基で置換されたキナ
ゾリニル基とは、キナゾリノニル基（例えば、４（３
Ｈ）−キナゾリノン−３−イル基）である。同様にし
て、フタラジノニル基（例えば、１（２Ｈ）−フタラジ
ノン−２−イル基）、イソインドールジオニル基（例え
ば、１、３−イソインドールジオン−２−イル基）、ベ
ンゾイソチアゾロニル基（例えば、ベンゾイソチアゾー
ル−３（２Ｈ）−オン−２−イル基）、テトラヒドロキ
ノキサリノニル基（例えば、１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノキサリン−２−オン−１−イル基）、ジヒドロ
フタラジンジオニル基（例えば、２，３−ジヒドロ−
１，４−フタラジンジオン−２−イル基）、フェナント
リジノニル基（例えば、６（５Ｈ）−フェナントリジノ
ン−５−イル基）、ピリドピリミジノニル基（例えば、
４（３Ｈ）−ピリドピリミジノン−３−イル基）、ベン
ゾキナゾリノニル基（例えば、４（３Ｈ）−ベンゾキナ
ゾリノン−３−イル基）、クロモニル基（例えば、４−
クロモン−６−イル基）がオキソ基で置換された縮合複
素芳香環式基の例としてあげられる。

【００１３】さらにまた、縮合複素芳香環式基において
硫黄原子が酸化されたものの例としては、ベンゾイソチ
アゾロン−１，１−ジオキシジル基（例えば、ベンゾイ
ソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド
−２−イル基）があげられる。

【００１４】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）にお
けるＲ¹としては、インドリル基、イソインドリル基、
キノキサリニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベン
ゾチエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、
ベンゾイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニ
ル基、ピリドピリミジニル基、フェナントリジニル基、
ベンゾキナゾリニル基、テトラヒドロキノリル基、テト
ラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル
基、ジヒドロフタラジニル基、ベンゾイミダゾリル基お
よびクロメニル基などの縮合複素芳香環式基を好適に用
いることができ、該複素芳香環式基は、フッ素原子、塩
素原子等のハロゲン原子；オキソ基；メチル基等の低級
アルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノ低級ア
ルキル基；メトキシ基等の低級アルコキシ基；モルホリ
ニルエトキシ基、ピリジルメトキシ基などのモルホリニ
ル基またはピリジル基で置換された低級アルコキシ基；
或いはピリジル基で置換されていてもよい。また、当該
縮合複素芳香環式基に含まれる硫黄原子は酸化されてい
てもよい。

【００１５】Ｒ²としては、例えば、水素原子；フッ素
原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等の低級ア
ルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノ低級アル
キル基；またはメトキシ基等の低級アルコキシ基を好適
に用いることができる。

【００１６】Ｒ³としては、例えば、水素原子；フッ素
原子、塩素原子等のハロゲン原子；メチル基等の低級ア
ルキル基；トリフルオロメチル基等のハロゲノ低級アル
キル基；またはメトキシ基等の低級アルコキシ基を好適
に用いることができる。

【００１７】本発明の有効成分である化合物において、
好ましい化合物としては、Ｒ¹がキノリル基、イソキノ
リル基、キナゾリニル基またはキノキサリニル基であ
り、当該キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基
またはキノキサリニル基は、オキソ基、ハロゲン原子、
低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ基、シアノ
基およびトリフルオロメチル基から選ばれる１〜３個の
基で置換されていてもよく、Ｒ²およびＲ³が水素原子で
ある化合物をあげることができる。

【００１８】本発明の有効成分である化合物において、
より好ましい化合物としては、Ｒ¹がキノリル基、キノ
ロニル基、イソキノロニル基またはキナゾリノニル基
（当該キノリル基、キノロニル基、イソキノロニル基ま
たはキナゾリノニル基は、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ニトロ基、低級アルコキシ基、シアノ基およびトリ
フルオロメチル基から選ばれる１〜２個の基で置換され
ていてもよい）である化合物があげられる。

【００１９】また、本発明化合物において、さらに好ま
しい化合物としては、Ｒ¹がハロゲン原子、低級アルキ
ル基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよ
いイソキノロニル基；またはハロゲン原子、低級アルキ
ル基またはニトロ基で置換されていてもよいキナゾリノ
ニル基である化合物があげられる。

【００２０】本発明の有効成分である化合物において、
とりわけ好ましい化合物としては、Ｒ¹がハロゲン原子
または低級アルキル基で置換されていてもよい１−イソ
キノロン−２−イル基；またはハロゲン原子または低級
アルキル基で置換されていてもよい４（３Ｈ）−キナゾ
リノン−３−イル基である化合物があげられる。

【００２１】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は、
遊離の形でも、又薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用
途に使用することができる。化合物（Ｉ）の薬理的に許
容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸
塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハ
ク酸塩、酒石酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。

【００２２】また、本発明の有効成分である化合物
（Ｉ）またはその薬理的に許容しうる塩とは、その分子
内塩やそれらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含
む。

【００２３】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は、
不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発
明はこれらの光学異性体及びその混合物のいずれも含む
ものである。本発明においては、これら光学異性体の中
でも、特にピペリジン骨格における（２Ｓ，３Ｓ）体が
薬効上好ましい。

【００２４】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）又は
その薬理的に許容し得る塩は、優れたタキキニン受容体
拮抗作用、特にニューロキニン−１受容体拮抗作用を有
し、哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、スナネズ
ミ、フェレット、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、
イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する、炎症
もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚
炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、喀痰、鼻炎、リ
ューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化
症、結膜炎、眼炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経
痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神
分裂症、パーキンソン病、うつ病、不安、心身症、モル
ヒネ依存症、痴呆（例えば、アルツハイマー病など）な
ど〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸
炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性
菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する
異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など］、悪心、嘔
吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾
患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）お
よび免疫異常などの安全な予防、治療薬として有用であ
る。とりわけ、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）又
はその薬理的に許容し得る塩は、脳内移行性が高く、且
つ低毒性で、副作用を殆ど示さないため、嘔吐、うつ病
などの中枢神経系疾患、頻尿などの排尿異常の予防、治
療薬として有用である。

【００２５】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）およ
びその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的に
も投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常
用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることが
できる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガ
ント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂
糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グ
リシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バ
レイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸
ナトリウム等）等をあげることができる。また、これら
医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カ
プセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、
懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非
経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的
食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤とし
て、あるいは坐剤等とすることができる。

【００２６】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）また
はその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患
者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度によって異な
るものの、通常、１日あたりの投与量は、経口投与の場
合には、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１
０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０
ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇであるの
が好ましい。

【００２７】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は、
例えば、一般式（ＩＩ）

【００２８】

【化３】

【００２９】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその塩と、一般式（ＩＩ
Ｉ）

【００３０】

【化４】

【００３１】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその塩を還元剤（例え
ば、ジボラン、水素化アルミニウムリチウム等）の存在
下、適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジク
ロロエタン等）中、触媒量の酸類（例えば、ギ酸、塩酸
等）の存在下または非存在下で還元的縮合反応させ製造
することができ、所望により、その薬理的に許容しうる
塩とすることができる。

【００３２】また、還元的縮合反応は、還元剤を存在さ
せる代りに、適当な触媒（例えば、白金触媒、パラジウ
ム−炭素等）を用いて、適当な溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノール等）中、水素気流下に反応させ製造する
こともできる。

【００３３】原料化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、例
えば、以下に記載のＡ法、Ｂ法、Ｃ法またはＤ法のいず
れかの方法により製造することができる。すなわち、化
合物（ＩＩＩ）は、 Ａ法： 一般式（ＩＶ−ａ）

【００３４】

【化５】

【００３５】（記号は前記と同一意味を有する。）で示
される化合物と、一般式（Ｖ−ａ） Ｒ¹−Ｘ （Ｖ−ａ） （式中、Ｘはハロゲン原子またはトリフルオロメタンス
ルホニルオキシ基を表し、Ｒ¹は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物をカップリングさせ、ついで所
望により塩に変換することにより製するか； Ｂ法： 一般式（ＩＶ−ｂ）

【００３６】

【化６】

【００３７】（式中、Ｘはハロゲン原子またはトリフル
オロメタンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ²は前記と同
一意味を有する。）で示される化合物と、一般式（Ｖ−
ｂ） Ｒ¹−Ｂ(ＯＨ)_２ （Ｖ−ｂ） （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物をカップリングさせ、ついで所望により塩に変換
することにより製するか； Ｃ法： 一般式（ＩＶ−ｂ）

【００３８】

【化７】

【００３９】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と、一般式（Ｖ−ｃ） Ｒ¹−Ｓｎ(Ｙ)₃ （Ｖ−ｃ） （式中、Ｙは低級アルキル基を表し、他の記号は前記と
同一意味を有する。）で示される化合物をカップリング
させ、ついで所望により塩に変換することにより製する
か；或いは、 Ｄ法： 一般式（ＩＶ−ａ）

【００４０】

【化８】

【００４１】（記号は前記と同一意味を有する。）で示
される化合物と、一般式（Ｖ−ｄ） Ｒ¹−Ｈ （Ｖ−ｄ） （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物をカップリングさせ、ついで所望により塩に変換
することにより製することができる。

【００４２】Ａ法およびＢ法は、例えば鈴木カップリン
グ反応などの常法に従って適当な溶媒（例えば、ジメチ
ルホルムアミド、トルエン等）中、塩基（例えば、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等）および触媒（例えば、酢
酸パラジウム、塩化パラジウム等）の存在下に反応させ
製造することができる。

【００４３】Ｃ法は、スティレ(Stille)カップリング反
応などの常法に従って、適当な溶媒（例えば、ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、触媒（酢酸
パラジウム、塩化ビストリフェニルフォスフィンパラジ
ウム等）の存在下に反応させ製造することができる。

【００４４】Ｄ法は、例えば適当な溶媒（例えば、ジク
ロロメタン等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、
ピリジン等）及び触媒（例えば、酢酸銅等）の存在下に
反応させ製造することができる。

【００４５】また、原料化合物（ＩＩ）およびその塩
は、例えば、バイオオーガニック・アンド・メディシナ
ル・ケミストリー・レターズ（Bioorg. Med. Chem. Le
t.）、６巻、１０１５頁、１９９６年に記載された方法
により製することができる。本明細書において、低級ア
ルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基等、炭素数１〜６の直鎖
または分岐鎖のアルキル基を意味し、好ましくは炭素数
１〜４のものを意味する。低級アルコキシ基とは、例え
ば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ブトキシ基等、炭素数１〜６の直鎖または分
岐鎖のアルコキシ基を意味し、好ましくは炭素数１〜４
のものを意味する。

【００４６】

【実験例】実験１ ニューロキニン−１（ＮＫ１）受容
体結合阻害作用 ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
（European Journal ofPharmacology）２５４巻、２２
１−２２７頁（１９９４）記載の方法に準じて、ＩＭ−
９細胞（４×１０^６ｃｅｌｌ／ｔｕｂｅ）を０．３ｎＭ
［^３Ｈ］（Ｓａｒ ^９，Ｍｅｔ^１１（Ｏ_２））サブスタン
スＰ（Ｋｄ値：０．１７ｎＭ）および公比１０にて調製
した検体化合物とともに１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ
ＭｎＣｌ _２、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、４μｇ／
ｍｌロイペプチン、４μｇ／ｍｌキモスタチン、４μｇ
／ｍｌホスホラミドン、０．０２％ウシ血清アルブミン
を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４，２５
℃）０．５ｍｌ中にて室温で６０分間反応させた。予め
０．３％ポリエチレンイミン処置したＧＦ／Ｃガラスフ
ィルターで吸引ろ過し，ウシ血清アルブミンおよび各種
蛋白分解酵素阻害剤を含まない氷冷反応緩衝液３ｍｌで
２回洗浄し、液体シンチレーションカウンターにてフィ
ルター上の放射能（ｄｐｍ）を測定した。特異的結合量
は、総結合量から非特異的結合量（ＮＫ１受容体拮抗作
用を持つＬ−７０３６０６（２μＭ））を差し引いて求
め、各濃度における検体化合物の標識リガンドの特異的
結合に対する阻害率を計算し、５０％阻害濃度（ＩＣ
_５０）を算出した。結果は、表１の通りであった。

【００４７】

【表１】

【００４８】実験２ ニューロキニン−１受容体作動誘
発に対する作用 ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
（European Journal ofPharmacology）２６５巻、１７
９−１８３頁（１９９４）記載の方法に準じて、雄性ス
ナネズミ（日本エスエルシー（株）：４０−８０ｇ）を
ハロタンで麻酔後、被験薬を陰茎静脈より投与した。続
いて、頭部ブレクマの側方１ｍｍ、４．５ｍｍ深部に蒸
留水に溶解させたＮＫ１受容体アゴニストであるＧＲ７
３６３２（５ｐｍｏｌ／５μｌ／ｈｅａｄ）を脳室内へ
投与した。投与後、観察ゲージにスナネズミを移動し、
正向反射回復後５分間のフットタッピング（ｆｏｏｔ
ｔａｐｐｉｎｇ）を起こしている時間を測定した。被験
薬のフットタッピングの抑制率（％）は次式により計算
した。 フットタッピングの抑制率（％）＝｛１−（被験薬投与
でのタッピング時間）／（溶媒投与でのタッピング時
間）｝×１００ 結果は、非線形回帰分析をして求め、表２の通りであっ
た。

【００４９】

【表２】

【００５０】

【製造例】製造例１ （±）−（シス−2−フェニルピペリジン−3−イル）ア
ミン(150 mg)、5−(N−メチルインドール−5−イル)−2
−メトキシベンズアルデヒド(248 mg)、トリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム(271 mg)、酢酸(0.2 ml)をジク
ロロメタン(6ml)に加え、室温で16時間攪拌した。反応
混合物にクロロホルム、飽和重曹水を加えた後、有機層
を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、NH−シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1:1)
で精製し、これを酢酸エチルに溶解し、４N塩化水素の
酢酸エチル溶液で処理した。得られた混合物を減圧下濃
縮後、ジエチルエーテルで結晶化することにより（±）
−（シス−2−フェニルピペリジン−3−イル）[2−メト
キシ−5−(１−メチルインドール−5−イル)ベンジル]
アミン・２塩酸塩(136 mg）を得た。融点：200−204℃
(分解)。

【００５１】製造例２−１２ 対応原料化合物を用いて、製造例１と同様にして、表３
記載の化合物を合成した。

【００５２】

【表３】

【００５３】

【表４】

【００５４】製造例１３ [(2S, 3S)−2−フェニルピペリジン−3−イル]アミン・
(2R,3R)−ビス(4−メチルベンゾイルオキシ)コハク酸塩
(200 mg)、5-(6−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
−3−イル)−2−メトキシベンズアルデヒド(117 mg)、
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(377 mg)、酢酸
(0.2 ml)をジクロロメタン(6 ml)に加え、室温で4時間
攪拌した。反応混合物にクロロホルム(20 ml)、飽和重
曹水(10ml)を加えた後、有機層を分離、さらに飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減
圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク
ロロホルム：メタノール＝5:1)で精製し、これを酢酸エ
チルに溶解し４N塩化水素の酢酸エチル溶液で処理し
た。減圧下濃縮後、ジエチルエーテルで結晶化すること
により[(2S, 3S)−2−フェニルピペリジン−3−イル][2
−メトキシ−5−(6−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノン−3−イル)ベンジル]アミン・２塩酸塩(146 mg）を
得た。融点：259−262℃(分解)。

【００５５】製造例１４−８０ 対応原料化合物を用いて、製造例１３と同様にして、表
４〜表７記載の化合物を合成した。

【００５６】

【表５】

【００５７】

【表６】

【００５８】

【表７】

【００５９】

【表８】

【００６０】

【表９】

【００６１】

【表１０】

【００６２】

【表１１】

【００６３】

【表１２】

【００６４】製造例８１ [(2S,3S)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル]
アミン・(2R,3R)-ビス(4-メチルベンゾイルオキシ)コハ
ク酸塩 (258 mg)、5-(3-キノリニル)-2-メトキシベンズ
アルデヒド(123 mg)、 トリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム (377 mg)をジクロロメタン (10 ml)に加え、
室温で6 時間攪拌した。反応後、反応液にクロロホルム
(20 ml)、飽和重曹水(10 ml)を加えた後、有機層を分
離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧にて留去後、シリカゲルクロマトグラ
フィー(クロロホルム：メタノール＝20:1)で精製し、こ
れを酢酸エチルに溶解し４N塩化水素の酢酸エチル溶液
で処理した。減圧下濃縮後、ジエチルエーテルで結晶化
することにより[(2S, 3S)-2-(4-フルオロフェニル)ピペ
リジン-3-イル][2-メトキシ-5-(3-キノリニル)ベンジ
ル]アミン・３塩酸塩 (129mg)を得た。融点： 233−236
℃(分解)。

【００６５】参考例１ （１）５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド(100
g)、オルトギ酸メチル(100 ml)、強酸性イオン交換樹
脂(5g)をメタノール(800 ml)に加え、2時間加熱還流し
た。樹脂をろ別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣
を蒸留し、５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド
ジメチルアセタール(119 g)を得た。沸点：98−100℃
/1 mmHg。

【００６６】（２）５−ブロモ−２−メトキシベンズア
ルデヒド ジメチルアセタール(119g)をテトラヒドロフ
ラン(740 ml)に溶解した後、窒素気流下、-60℃に冷却
しn−ブチルリチウム(313 ml, 1.6Mヘキサン溶液)を滴
下した。同温で30分攪拌した後、トリメチルボレート(2
56 ml)を滴下した。15分間同温で攪拌した後、室温まで
昇温した。6N塩酸を加えた後、ジクロロメタンを加え
た。有機層を分離し、2N水酸化ナトリウム水溶液を加え
た。水層を6N塩酸で酸性にした後、析出した結晶をろ
取、水洗し、さらにエーテルで洗浄することにより、３
−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸(60g)を得
た。融点：234−236℃。

【００６７】参考例２ ５−ブロモインドール(2 g)をジメチルホルムアミド(20
ml)に溶解した後、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(49
0 mg, 62 %)を加えた。同温で30分攪拌した後、ヨウ化
メチル(6.4 ml)を加えた。室温まで昇温後、同温で30分
攪拌した。クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチル、水
の混合溶媒中に注ぎ、有機層を分離、さらに食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1)で精製し、５−ブ
ロモ−１−メチルインドール(2.1g)を得た。ＭＳ：２０
９（Ｍ^＋）。

【００６８】参考例３ トリフェニルホスフィン(27g)をジオキサン(1000 ml)に
溶解し、室温下N−クロロサクシンイミド(13.7 g)を加
え、30分攪拌した。次いで、2−キノキサリノール(3 g)
を加え、5時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去して得
られた残渣をクロロホルムに溶解し、トリエチルアミン
を加え塩基性にした後、再び溶媒を減圧下留去する。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン：酢酸エチル＝10:1)で精製し、2−クロロキノキ
サリン(2.5 g)を得た。融点：47−49℃。

【００６９】参考例４ 参考例３と同様にして、３−メチル−２−キノキサリノ
ールから２−クロロ−３−メチルキノキサリンを合成し
た。融点：86−87℃。

【００７０】参考例５ 7-ヒドロキシキノリン(1.08g)、トリエチルアミン(1.1m
l)をジクロロメタン (10 ml)に溶解した後、0℃に冷却
しトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.5ml)を加え
る。室温まで昇温後、同温で2時間攪拌する。ジクロロ
メタンと飽和重曹水の混合溶媒中に注ぎ、有機層を分
離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧にて留去後、シリカゲルクロマトグラ
フィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6:1)で精製することに
より７−トリフルオロメタンスルホニルオキシキノリン
(1.7g)を得た。融点：57−58℃。

【００７１】参考例６ 上記参考例５と同様にして、３−ヒドロキシイソキノリ
ンから３−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソキ
ノリン(1.7g)を合成した。ＭＳ：278(ＭＨ⁺）。

【００７２】参考例７ （１）6-メトキシキノリン(3.18g)をジクロロメタン (3
0 ml)に溶解した後、0℃に冷却しm-クロロ過安息香酸
(5.18g)を加える。室温まで昇温後、同温で20時間攪拌
する。無水炭酸カリウムを加え30分攪拌後ろ過する。ろ
液を減圧にて留去後、ジエチルエーテルで結晶化するこ
とにより 6-メトキシキノリン N-オキシド(2.6g)を得
た。融点：101−103℃。

【００７３】（２）6-メトキシキノリン N-オキシド(2.
45g)、ジメチルホルムアミド(1ml)をトルエン (10 ml)
に溶解した後、オキシ塩化リン(10ml)を加えた。100℃
で30分間攪拌した後、放冷し、ジクロロメタンと飽和重
曹水の混合溶媒中に注いだ。有機層を分離し、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧に
て留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：
酢酸エチル＝8:1)で精製し、イソプロピルエーテルで結
晶化を行うことにより2-クロロ-6-メトキシキノリン(1.
3g)を得た。融点：107−109℃。

【００７４】参考例８−１１ （１）対応原料化合物を用いて、上記参考例７−（１）
と同様にして、表８に記載の化合物を合成した。

【００７５】

【表１３】

【００７６】（２）対応原料化合物を用いて、上記参考
例７−（２）と同様にして、表９に記載の化合物を合成
した。

【００７７】

【表１４】

【００７８】参考例１２ （１）参考例７−（１）と同様にして、３−ブロモキノ
リンから、３−ブロモキノリンＮ−オキシドを得た。融
点：１０３−１０５℃。

【００７９】（２）3-ブロモキノリン N-オキシド(3.0
g)、トリメチルシリルシアニド (2.1ml)をテトラヒドロ
フラン (90 ml)に溶解した後、加熱還流下で1,8-ジアザ
ビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(4.5ml)を滴下し、同温
で30分攪拌する。放冷後、反応液を減圧にて留去後、残
査をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム)で精
製し、ジエチルエーテルで結晶化を行うことにより2-シ
アノ-3-ブロモキノリン(724mg)を得た。融点：135−137
℃。

【００８０】参考例１３ 3-ブロモキノリン N-オキシド(7.2g)を水酸化ナトリウ
ム(2.95g)の水(100ml)溶液とジクロロメタン (50 ml)の
混合液中に加えた後、ベンゾイルクロリド(4.5ml)を滴
下する。滴下後、室温で1時間攪拌した後、生成した結
晶を水洗、さらにジエチルエーテルで洗浄することによ
り3-ブロモ-2-キノロン(3.6g)を得た。融点：260−263
℃。

【００８１】参考例１４ 3-ブロモ-2-キノロン(1.7 g)をジメチルホルムアミド
(20 ml)に溶解した後、0℃に冷却し水素化ナトリウム(3
64 mg, 62 %)を加える。同温で30分攪拌した後、ヨウ化
メチル (2.4 ml)を加える。室温まで昇温後、同温で30
分攪拌する。クエン酸水溶液(30ml)を加えた後、酢酸エ
チル(100ml)、水(100 ml)の混合溶媒中に注ぎ、有機層
を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧にて留去後、ジエチルエーテル
で結晶化を行うことにより3-ブロモ-1-メチル-2-キノロ
ン(1.3g)を得た。融点：150−151℃。

【００８２】参考例１５ 氷冷下、2-オキソ-1-シクロヘキサンプロピオニトリル
(10.0 g)を濃硫酸(40ml)に滴下する。滴下後、室温で3
時間攪拌する。反応液を氷水(200ml)に注いだ後、ジク
ロロメタンを加え、水層を分離する。水層を水酸化ナト
リウム水溶液で中和した後、クロロホルムを加え有機層
を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧にて留去後、ジエチルエーテル
で結晶化を行うことにより5,6,7,8-テトラヒドロ-2-キ
ノロン(3.7g)を得た。融点：206−207℃。

【００８３】参考例１６ 5,6,7,8-テトラヒドロ-2-キノロン(3.54g)、ジメチルホ
ルムアミド(1ml)、オキシ塩化リン(22ml)を混合し、還
流下で5時間攪拌する。放冷後、ジクロロメタンと飽和
炭酸カリウム水溶液の混合溶媒中に注ぎ、有機層を分
離、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧にて留去後、シリカゲルクロマトグラ
フィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1)で精製することに
より5,6,7,8-テトラヒドロ-2-クロロキノリン(1.2g)を
得た。ＭＳ：168（ＭＨ^＋）。

【００８４】参考例１７ ３−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸(1.0
g)、2−クロロキノキサリン(1.4 g)、酢酸パラジウム(6
2 mg)、トリトリルホスフィン(169 mg)、2N炭酸ナトリ
ウム水溶液(4.2 ml)をジメチルホルムアミド(10 ml)に
加え、窒素気流下100℃で30分攪拌した。放冷後、反応
混合物を酢酸エチル、飽和重曹水の混合溶媒中に注いだ
後、有機層を分離、さらに食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、ジエチル
エーテルで結晶化することにより、5−（キノキサリン
−２−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド(2.1 g)
を得た。融点：185−187℃。

【００８５】参考例１８−３９ 対応原料化合物を用いて、参考例１７と同様にして、表
１０記載の化合物（参考例１８−３９）を合成した。な
お、参考例３７および３８に記載された化合物の合成に
あたっては、参考例５および参考例６で得られた化合物
を原料化合物として用いた。

【００８６】

【表１５】

【００８７】

【表１６】

【００８８】

【表１７】

【００８９】参考例４０ ５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド(1.6 g)、2
−ベンゾ[b]チオフェンボロン酸(1.1 g)、酢酸パラジウ
ム(139 mg)、トリトリルホスフィン (376 mg)、2N 炭酸
ナトリウム水溶液(3.7 ml)をジメチルホルムアミド(15
ml)に加え、窒素気流下100℃で1時間攪拌した。放冷
後、反応混合物を酢酸エチル、飽和重曹水の混合溶媒中
に注いだ後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留
去後、酢酸エチルで結晶化することにより、5−(ベンゾ
[b]チオフェン−２−イル)−2−メトキシベンズアルデ
ヒド(1.0g)を得た。融点：169−171℃。

【００９０】参考例４１ 参考例４０と同様にして、５−（ベンゾ[b]フラン−２
−イル）−２−メトキシベンズアルデヒドを合成した。
融点：１８２−１８４℃。

【００９１】参考例４２ ベンゾ[d]チアゾール(2.9 g)をテトラヒドロフラン(30
ml)に溶解した後、窒素気流下、−70℃に冷却しn−ブチ
ルリチウム(15 ml, 1.6Mヘキサン溶液)を滴下した。同
温で30分攪拌した後、塩化トリブチルスズ (6.9 ml)を
滴下した。15分間同温で攪拌した後、室温まで昇温し
た。溶媒を減圧下留去した後、ジエチルエーテルを加え
不溶物を除去する。溶媒を減圧下留去した後、蒸留し、
2−(トリブチルスズ)ベンゾ[d]チアゾール (7.0 g)を得
た。沸点：150−152℃/0.9 mmHg。

【００９２】参考例４３ ５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド(1.0 g)、2
−（トリブチルスズ）ベンゾ[d]チアゾール (6.5 g)、
塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(326 mg)を
ジメチルホルムアミド(10 ml)に加え、窒素気流下120℃
で30分攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチル、フ
ッ化カリウム水溶液の混合溶媒中に注いだ後、有機層を
分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、ジエチルエーテル
で結晶化することにより、5−（２−ベンゾ[d]チアゾリ
ル）−２−メトキシベンズアルデヒド(451 mg)を得た。
融点：191−193℃。

【００９３】参考例４４ ５−フルオロ−２−アミノ安息香酸(3.5 g)とギ酸アミ
ド(3.6 ml)を混合し、130℃で1時間攪拌、さらに180℃
で1時間攪拌する。放冷後、エタノールで結晶化するこ
とにより６−フルオロ−４−キナゾリノン(3.0 g)を得
た。融点：255−257℃。

【００９４】参考例４５−６１ 対応原料化合物を用いて、参考例４４と同様にして、表
１１記載の化合物を合成した。

【００９５】

【表１８】

【００９６】参考例６２ 参考例４４と同様にして、下記ピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４（３Ｈ）−オンを合成した。融点：２５８
−２５９℃

【００９７】

【化９】

【００９８】参考例６３ 参考例４４と同様にして、下記ベンゾ［ｇ］キナゾリン
−４（３Ｈ）−オンを合成した。融点：２８２−２８３
℃

【００９９】

【化１０】

【０１００】参考例６４ 2−アセチル安息香酸(3.0g)とヒドラジン1水和物(9 ml)
を混合し、2時間加熱還流する。放冷後、析出した結晶
を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥すること
により、４−メチル−１(2H)−フタラジノン(2.8 g)を
得た。融点：226−227℃。

【０１０１】参考例６５ 1,5−イソキノリンジオール(20 g)をテトラヒドロフラ
ン(480 ml)に懸濁した後、0℃に冷却し4−(2−ヒドロキ
シエチル)モルホリン(15 ml)とトリフェニルホスフィン
(35.8g)を加える。次いで、ジエチルアゾジカルボキシ
レート(23.5 ml)のテトラヒドロフラン(80 ml)溶液を滴
下する。30分間攪拌した後、室温まで昇温する。同温で
16時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去する。残渣にジク
ロロメタン、1N塩酸水溶液を加えた後、水層を分離し、
2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和する。ジクロロ
メタンを加えた後、有機層を分離し、さらに飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧下留去後、ジエチルエーテルで結晶化することによ
り、5−[2−(4−モルホリノ)エトキシ]−1−イソキノロ
ン(21.6 g)を得た。融点：173−175℃。

【０１０２】参考例６６ 参考例６５と同様にして、下記5−（3−ピリジルメトキ
シ）−1−イソキノロンを合成した。融点：１９２−１
９５℃

【０１０３】

【化１１】

【０１０４】参考例６７ （１）ジエチルエーテル(150 ml)にn−ブチルリチウム
(78 ml、1.6Mヘキサン溶液)を加えた後、窒素気流下、
−70℃に冷却する。次いで3−ブロモピリジン(18.9 g)
のジエチルエーテル(150 ml)溶液を同温で滴下する。同
温で30分攪拌した後、無水フタル酸(21.3 g)のテトラヒ
ドロフラン(150 ml)溶液を同温で滴下する。同温で2時
間攪拌した後、室温まで昇温する。水を加えた後、水層
を分離し、2N塩酸水溶液を加えて酸性（pH=4）にする。
ジクロロメタン(200ml)を加えた後、有機層を分離し、
さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧下留去後、酢酸エチルで結晶化する
ことにより、2−ニコチノイル安息香酸(12.0 g)を得
た。融点：176−179℃。

【０１０５】（２）2−ニコチノイル安息香酸(11.5 g)
をエタノール(300 ml)に懸濁し、ヒドラジン1水和物(3.
7 ml)加え、7時間加熱還流する。放冷後、析出した結晶
をエタノールで洗浄することにより、4−ニコチノイル
−1(2H)−フタラジノン (9.9g)を得た。融点：>250℃。

【０１０６】参考例６８ 窒素気流下、n−ブチルリチウム(40ml、1.6Mヘキサン溶
液）をテトラヒドロフラン（100ml）に滴下し、これを
−78℃に冷却し、次いでジエチルアミン(914mg)のテト
ラヒドロフラン25ml溶液を滴下した。滴下後0℃に昇温
し、30分攪拌した後、再び反応混合物を−78℃に冷却し
た。ここにo−トルイル酸(3.40g)のテトラヒドロフラン
25ml溶液を滴下した。滴下後0℃に昇温し、30分攪拌し
た後、再び反応混合物を−78℃に冷却し、アセトニトリ
ル(1.96ml)のテトラヒドロフラン25ml溶液を滴下した。
滴下後、室温で一晩攪拌した。反応混合物に塩酸水溶液
を加えた後に、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサ
ン/酢酸エチル ４：１〜酢酸エチルのみ）で精製し、
３−メチル−１−イソキノロン(95.3mg)を得た。融点：
212−215℃。

【０１０７】参考例６９ （１）4−ブロモイソキノリン(10.4g)及び塩化1,3−ビ
ス(ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（ＩＩ）
(2.71g)のジエチルエーテル200ml溶液に、3.0M メチル
マグネシウムブロミド/ジエチルエーテル溶液(33ml)を0
℃で滴下し、7時間加熱還流した。反応混合物に水を加
えた後、不溶物をセライトでろ去した。ろ液を酢酸エチ
ルで抽出し、2N 塩酸水溶液を加えた。この水層に20％
水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロ
ホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 1/1）で
精製し、４−メチルイソキノリン(7.16g)を得た。Ｍ
Ｓ：１４４（ＭＨ^＋）。

【０１０８】（２）４−メチルイソキノリン(3.02g)の
クロロホルム溶液50mlを0℃に冷却し、m−クロロ過安息
香酸(4.0g)を加えて、室温で3時間攪拌した。その後、
反応混合物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル、次いでクロロホルム/メタノール 9/1）
を用いて精製し、得られた化合物をジイソプロピルエー
テルで洗浄、ろ取し、４−メチルイソキノリン Ｎ−オ
キシド(2.23g)を得た。融点：130−131℃。

【０１０９】（３）４−メチルイソキノリン Ｎ−オキ
シド(2.22g)のジメチルホルムアミド30ml溶液に無水ト
リフルオロ酢酸(3.87ml)を加え、室温で6時間攪拌し
た。反応混合物に飽和重曹水を加え、次いで2N 塩酸水
溶液を加えて水層を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 1/2〜0/1）
で精製し、得られた化合物をエーテルで洗浄、ろ取し、
4−メチル−1−イソキノロン(2.23g)を得た。融点：170
−172℃。

【０１１０】参考例７０ （１）3−ブロモ−o−キシレン(14.8g)のテトラヒドロ
フラン300ml溶液にマグネシウム(2.92g)を加え、3.5時
間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却後、ジメチル
ホルムアミド(10ml)のテトラヒドロフラン30ml溶液を滴
下した。30分室温で攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、次いで不溶物をセライトでろ去した。ろ液を
酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 10/1）で精
製し、2,3−ジメチルベンズアルデヒド(9.83g)を得た。
ＭＳ：１３４（Ｍ^＋）。

【０１１１】（２）2,3−ジメチルベンズアルデヒド(9.
80g)、シクロヘキシルアミン(8.70g)、及びp−トルエン
スルホン酸(695mg)のトルエン150ml溶液を、ディーン・
スターク(Dean-Stark)装置を用いて一晩加熱還流した。
反応混合物を冷却後、析出する結晶をろ去し、ろ液を減
圧下濃縮して2,3−ジメチルベンズアルデヒド シクロ
ヘキシルイミン(14.57g)を得た。融点：40−44℃。

【０１１２】（３）2,2,6,6−テトラメチルピペリジン
(5.93g)のテトラヒドロフラン100ml溶液を−15℃に冷却
し、ここに1.3M s−ブチルリチウム／シクロヘキサン溶
液(32.3ml)を加え、−15℃で15分攪拌した。更に同温下
で2,3−ジメチルベンズアルデヒド シクロヘキシルイ
ミン（4.30ｇ）を加え、0℃で20分攪拌した後、ジメチ
ルホルムアミド(2.71ml)を加えた。室温に昇温し、45分
攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで
酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をエタノールに溶かし、
28％アンモニア水溶液100ml及び酢酸6mlを加え、一晩加
熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、有
機層に1N塩酸水溶液150mlを加えた。この水層に10％水
酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 4/1）で精製し、
５−メチルイソキノリン(621mg)を得た。ＭＳ：１４４
（ＭＨ^＋）。

【０１１３】（４）参考例６９（２）と同様の操作を行
い、５−メチルイソキノリン(621mg)から、５−メチル
イソキノリン Ｎ−オキシド(532.1mg)を得た。融点：1
14−117℃。

【０１１４】（５）５−メチルイソキノリン Ｎ−オキ
シド(521mg)に無水酢酸11mlを加えて、5時間加熱還流し
た。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエンを加え減
圧下共沸留去した。濃縮残渣をエタノールに溶かし、1N
水酸化ナトリウム水溶液9mlを加え、1.5時間加熱還流し
た。反応混合物に2N塩酸水溶液を加えて酸性にした後、
クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム、次いでクロ
ロホルム/アセトン 20/1〜10/1）で精製し、得られた化
合物をジエチルエーテルで洗浄、ろ取し、５−メチル−
１−イソキノロン(341mg)を得た。融点：187−189℃。

【０１１５】参考例７１ （１）p−トルアルデヒド(8.41g)及びアミノアセトアル
デヒドジメチルアセタール(7.36g)のトルエン50ml溶液
を、ディーン・スターク(Dean-Stark)装置を用いて一晩
加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエ
ンを加え減圧下共沸留去した。残渣をテトラヒドロフラ
ン50mlに溶かし、−10℃に冷やした後、塩化ギ酸エチル
(6.69ml)を加え、−10℃で5分攪拌した。さらに、反応
混合物を室温に昇温し、亜リン酸トリメチル(10.3ml)を
加え、室温で21時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮
した後、トルエンを加え減圧下共沸留去した。残渣をジ
クロロメタンに溶かし0℃に冷却した後、四塩化チタン
(46ml)を加え、二日間加熱還流した。20％水酸化ナトリ
ウム水溶液を反応混合物に加え、析出した白色の不溶物
をセライトでろ去した。ろ液に1N塩酸水溶液を加え、次
いでジクロロメタンで洗浄した。この水層に10％水酸化
ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（n−ヘキサン/酢酸エチル 1/1）で精製し、６−
メチルイソキノリン(1.19g)を得た。融点：88−91℃。

【０１１６】（２）参考例６９（２）と同様の操作を行
い、６−メチルイソキノリン(888mg)から、６−メチル
イソキノリン Ｎ−オキシド(887mg)を得た。融点：143
−146℃。

【０１１７】（３）参考例７０（５）と同様の操作を行
い、６−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(887mg)か
ら、６−メチル−１−イソキノロン(651mg)を得た。融
点：186−188℃。

【０１１８】参考例７２ （１）参考例７０（２）と同様の操作を行い、2,5−ジ
メチルベンズアルデヒド(9.80g)から、2,5−ジメチルベ
ンズアルデヒド シクロヘキシルイミン(15.7g)を得
た。融点：34−36℃。

【０１１９】（２）参考例７０（３）と同様の操作を行
い、2,5−ジメチルベンズアルデヒド シクロヘキシル
イミン(4.31g)から、７−メチルイソキノリン(718mg)を
得た。融点：64−67℃。

【０１２０】（３）参考例６９（２）と同様の操作を行
い、７−メチルイソキノリン(701mg)から、７−メチル
イソキノリン Ｎ−オキシド(500mg)を得た。融点：84
−88℃。

【０１２１】（４）参考例７０（５）と同様の操作を行
い、７−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(493mg)か
ら、７−メチル−１−イソキノロン(306mg)を得た。融
点：197−200℃。

【０１２２】参考例７３ （１）参考例７１（１）と同様の操作を行い、o−トル
アルデヒド(8.41g)から、８−メチルイソキノリン(3.59
g)を得た。ＭＳ：１４４（ＭＨ^＋）。

【０１２３】（２）参考例６９（２）と同様の操作を行
い、8−メチルイソキノリン(3.57g)から、８−メチルイ
ソキノリン Ｎ−オキシド(2.60g)を得た。融点：140−
143℃。

【０１２４】（３）参考例７０（５）と同様の操作を行
い、8−メチルイソキノリン Ｎ−オキシド(2.60g)か
ら、８−メチル−１−イソキノロン(2.15g)を得た。融
点：144−146℃。

【０１２５】参考例７４ （１）2−シアノメチル安息香酸メチルエステル(5.26g)
のエタノール40ml溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（2
2.5ml）を加えて、室温で2時間攪拌した。反応液に6N
塩酸水溶液を加えて酸性にした後、クロロホルムで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をヘキサンで洗浄、ろ取し、2−シアノメ
チル安息香酸(4.57g)を得た。融点：117−120℃。

【０１２６】（２）2−シアノメチル安息香酸(2.42g)の
塩化メチレン（30ml）溶液を0℃に冷やし、５塩化リン
(3.44g)を加えて、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧
濃縮した後、残渣を水、およびエーテルで洗浄、ろ取
し、3−クロロ−１−イソキノロン(1.39g)を得た。融
点：216−218℃。

【０１２７】参考例７５ ｏ−フルオロけい皮酸(3.32g)に、塩化チオニル（30m
l）およびジメチルホルムアミド（0.2ml）を加え、室温
で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をジオ
キサン（5ml）に溶かした。0℃に冷却し、アジ化ナトリ
ウム(3.90g)の水（10ml）−ジオキサン（3ml）溶液を滴
下した。反応液を室温で2時間攪拌した後、クロロホル
ムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶かし、220℃に加熱
したジフェニルエーテル（15ml）に滴下し、220℃で2.5
時間攪拌した。反応液を室温まで冷やし、反応液をNH−
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム、
次いで酢酸エチル)を用いて精製した。得られた化合物
をエーテルで洗浄、ろ取した後、酢酸エチルで再結晶し
５−フルオロ−1−イソキノロン(389mg)を得た。融点：
263−266℃。

【０１２８】参考例７６ （１）参考例７１（１）と同様にして、ｐ−クロロベン
ズアルデヒド(9.84g)から、６−クロロ−１−イソキノ
リン (373mg)を得た。融点：38−40℃。

【０１２９】（２）参考例６９（２）と同様にして、６
−クロロ−１−イソキノリン(362mg)から、６−クロロ
−１−イソキノリン Ｎ−オキシド(386mg)を得た。融
点：168−171℃。

【０１３０】（３）参考例７０（５）と同様にして、６
−クロロ−１−イソキノリン Ｎ−オキシド(386mg)か
ら、６−クロロ−１−イソキノロン (285mg)を得た。融
点：271−273℃。

【０１３１】参考例７７ （１）参考例７１（１）と同様にして、ｐ−フルオロベ
ンズアルデヒド(8.69g)から、６−フルオロ−１−イソ
キノリン(102mg)を得た。融点：50−53℃。

【０１３２】（２）参考例６９（２）と同様にして、６
−フルオロ−１−イソキノリン(102mg)から、６−フル
オロ−１−イソキノリンＮ−オキシド(105mg)を得た。
融点：223−225℃。

【０１３３】（３）参考例７０（５）と同様にして、６
−フルオロ−１−イソキノリンＮ−オキシド(105mg)か
ら、６−フルオロ−１−イソキノロン(103mg)を得た。
融点：211−212℃。

【０１３４】参考例７８ 参考例７５と同様にして、ｐ−クロロけい皮酸(3.14g)
から、7−クロロ−1−イソキノロン(411mg)を得た。融
点：256−258℃。

【０１３５】参考例７９ 参考例７５と同様にして、ｐ−フルオロけい皮酸(3.32
g)から、7−フルオロ−1−イソキノロン(284mg)を得
た。融点：234−235℃。

【０１３６】参考例８０ 参考例７５と同様にして、ｐ−トリフルオロメチルけい
皮酸(4.32g)から、7−トリフルオロメチル−1−イソキ
ノロン(456mg)を得た。融点：185−188℃。

【０１３７】参考例８１ 3−ホルミル−4−メトキシフェニルボロン酸(1.5 g)、6
−フルオロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン(684 mg)、酢酸
銅（ＩＩ）(758 mg)、ピリジン(1.7 ml)、4Aモレキュラ
ーシーブ(2.0 g)をジクロロメタン(30 ml)に加え、室温
下2日間攪拌した。反応混合物をろ過して不溶物をろ去
した後、ろ液を減圧下留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、ジエチ
ルエーテルで結晶化することにより、5−(6−フルオロ
−４（３Ｈ）−キナゾリノン−3−イル)−2−メトキシ
ベンズアルデヒド(691 mg)を得た。融点：233−234℃。

【０１３８】参考例８２−１３０ 参考例８１と同様にして、表１２〜表１５記載の化合物
を合成した。

【０１３９】

【表１９】

【０１４０】

【表２０】

【０１４１】

【表２１】

【０１４２】

【表２２】

【０１４３】

【表２３】

【０１４４】参考例１３１ ５−(６−ブロモ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−３−イ
ル)−２−メトキシベンズアルデヒド(1.43g)、シアン化
亜鉛(935mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(460mg)をジメチルホルムアミド(15ml)に加
え、窒素気流下120℃で2時間攪拌した。放冷後、反応混
合物をろ過して不溶物をろ去した後、ろ液を酢酸エチル
と水を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去後、ジ
エチルエーテルで結晶化することにより、５−(６−シ
アノ−４（３Ｈ）−キナゾリノン−３−イル)−２−メ
トキシベンズアルデヒド(427mg)を得た。融点：291−29
2℃。

【０１４５】参考例１３２ （１）2−アミノ安息香酸(5.0 g)を無水トリフルオロ酢
酸(50 ml)に溶解し、18時間加熱還流する。反応混合物
を減圧下留去した後、190℃で2時間攪拌する。放冷後、
反応混合物を酢酸エチル、飽和重曹水の混合溶媒中に注
いだ後、有機層を分離、さらに飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸
エチル＝10:1)で精製することにより、2−トリフルオロ
メチル−4H−3,1−ベンゾ[d]オキサジン−4−オン(7.5
g)を得た。融点：51−53℃。

【０１４６】（２）2−トリフルオロメチル−4H−3,1−
ベンゾ[d]オキサジン−4−オン(4.3g)、4−メトキシア
ニリン(2.7 g)、亜リン酸トリフェニル(5.8 ml)をピリ
ジン(25 ml)に溶解し、110℃で22時間攪拌する。放冷
後、溶媒を減圧下留去する。残渣に酢酸エチル、クエン
酸水溶液を加えた後、有機層を分離、さらに飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン：酢酸エチル＝4:1)で精製し、ジエチルエーテル
で結晶化することにより、2−トリフルオロメチル−3−
(4−メトキシフェニル)−４（３Ｈ）−キナゾリノン(4.
0 g)を得た。融点：159−160℃。

【０１４７】（３）2−トリフルオロメチル−3−(4−メ
トキシフェニル)−４（３Ｈ）−キナゾリノン(2.0 g)を
トリフルオロ酢酸(20 ml)に溶解し、氷冷下ヘキサメチ
レンテトラミン(8.8ｇ)を加え2日間加熱還流する。放冷
後、反応混合物を減圧下濃縮する。残渣に酢酸エチル、
飽和重曹水を加えた後、有機層を分離、さらに飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)で精製し、ジエチルエー
テルで結晶化することにより、5−(2−トリフルオロメ
チル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−3−イル)−2−メト
キシベンズアルデヒド(439 mg)を得た。融点：211−213
℃。

【０１４８】

【発明の効果】本発明の有効成分である化合物は、優れ
たタキキニン受容体拮抗作用を有する。また、本発明の
有効成分である化合物は、吸収性、脳内移行性、代謝安
定性、血中濃度、持続性等の点で優れ、このため優れた
薬効を奏する。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｋ 31/4725 31/473 31/473 31/498 31/498 31/502 31/502 31/517 31/517 31/519 31/519 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/08 1/08 7/12 7/12 9/00 9/00 11/14 11/14 17/04 17/04 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 29/00 29/00 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 // Ｃ０７Ｄ 401/14 401/14 405/12 405/12 409/12 409/12 417/12 417/12 471/04 １１８ 471/04 １１８Ｚ (72)発明者 斉藤 亜紀良 東京都品川区上大崎２−９−32 (72)発明者 石井 健敏 東京都江戸川区大杉５−26−８−303 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC10 CC15 CC62 CC76 CC94 DD06 DD10 EE01 4C065 AA04 BB10 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL04 PP03 PP13 4C086 AA01 AA02 BC21 BC28 BC30 BC40 BC41 BC46 BC52 BC73 CB09 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA36 ZA62 ZA66 ZA71 ZA81 ZA83 ZA84 ZA89 ZB07 ZB11 ZB13 ZC42

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹は、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子
   及び硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する縮
   合複素芳香環式基であって、当該縮合複素芳香環式基
   は、ハロゲン原子、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、低
   級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、モルホリニル基またはピリジル基で置換された低
   級アルコキシ基、或いはピリジル基から選ばれる１〜３
   個の基で置換されていてもよく、さらに、当該縮合複素
   芳香環式基に含まれる硫黄原子は酸化されていてもよ
   く、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表
   し、Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表
   す。）で示されるベンジルアミン誘導体またはその薬理
   的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
2. 【請求項２】 ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及
   び硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する縮合
   複素芳香環式基が以下の基から選ばれる基である請求項
   １記載の医薬組成物：インドリル基、イソインドリル
   基、キノキサリニル基、キノリル基、イソキノリル基、
   ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル
   基、ベンゾイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラ
   ジニル基、ピリドピリミジニル基、フェナントリジニル
   基、ベンゾキナゾリニル基、テトラヒドロキノリル基、
   テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリ
   ニル基、ジヒドロフタラジニル基、ベンゾイミダゾリル
   基およびクロメニル基。
3. 【請求項３】 Ｒ¹がキノリル基、イソキノリル基、キ
   ナゾリニル基またはキノキサリニル基（当該キノリル
   基、イソキノリル基、キナゾリニル基またはキノキサリ
   ニル基は、オキソ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   ニトロ基、低級アルコキシ基、シアノ基およびトリフル
   オロメチル基から選ばれる１〜３個の基で置換されてい
   てもよい）、Ｒ²およびＲ³が水素原子である請求項２記
   載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹がキノリル基、キノロニル基、イソ
   キノロニル基またはキナゾリノニル基（当該キノリル
   基、キノロニル基、イソキノロニル基またはキナゾリノ
   ニル基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、
   低級アルコキシ基、シアノ基およびトリフルオロメチル
   基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい）
   である請求項３記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹がハロゲン原子、低級アルキル基ま
   たはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいイソ
   キノロニル基；またはハロゲン原子、低級アルキル基ま
   たはニトロ基で置換されていてもよいキナゾリノニル基
   である請求項４記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹がハロゲン原子または低級アルキル
   基で置換されていてもよい１−イソキノロン−２−イル
   基；またはハロゲン原子または低級アルキル基で置換さ
   れていてもよい４（３Ｈ）−キナゾリノン−３−イル基
   である請求項４記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 タキキニン受容体拮抗剤である請求項１
   〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 炎症、アレルギー性疾患、疼痛、偏頭
   痛、神経痛、掻痒、咳、中枢神経系疾患、消化器疾患、
   悪心、嘔吐、排尿異常、循環器疾患及び免疫異常から選
   ばれる疾患の予防・治療剤である請求項１〜６のいずれ
   か１項記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 疾患が中枢神経系疾患、嘔吐または排尿
   異常である請求項８項記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 治療有効量の請求項１〜６のいずれか
    １項記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することからな
    る、炎症、アレルギー性疾患、疼痛、偏頭痛、神経痛、
    掻痒、咳、中枢神経系疾患、消化器疾患、悪心、嘔吐、
    排尿異常、循環器疾患及び免疫異常から選ばれる疾患の
    予防・治療方法。
11. 【請求項１１】 疾患が、中枢神経系疾患、嘔吐または
    排尿異常である請求項１０記載の方法。