JP3992291B2 - キナゾリン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、アンジオテンシンII産生の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療剤およびキマーゼ阻害剤として有用な新規なキナゾリン誘導体に関する。
背景技術
レニン−アンジオテンシン系は、生体の血圧を調節する機構の一つであり、生体内で生合成されたアンジオテンシノーゲンから腎臓の酵素であるレニンによって、アンジオテンシンI(以下、Ang Iと略す)が切り出され、さらにC末端の2アミノ酸残基が遊離してアンジオテンシンII(以下、Ang IIと略す)となり、このAng IIが末梢血管の収縮および交感神経を興奮させることにより、血圧上昇作用を示すと考えられている。従って、Ang IIは血圧を維持する重要な物質ではあるが、その産生の異常昂進は、高血圧や心不全の発症につながると考えられている。このような観点から、Ang IからAng IIに変換する酵素〔アンジオテンシン変換酵素(以下、ACEと略す)〕と高血圧症を初めとする心臓・循環器疾患との関連が注目され、種々のACE阻害剤が抗高血圧薬および抗心不全薬として開発されてきた。
また、最近になって、Ang IIが、末梢血管の収縮や交感神経を刺激する作用の他に、細胞増殖促進作用を有することが明らかになってきた。例えば、ナフティランらは、ラット血管平滑筋培養細胞を用いて、Ang IIが血管平滑筋の増殖に重要な役割を果たしていることを示した(Hypertension 13巻、706-711頁、1989年参照)。これらの事実から、Ang IIは、心筋細胞、間質細胞、血管内皮細胞や血管平滑筋細胞に対して成長因子として働き、硬化性血管病変に伴う血管内狭窄、経皮的冠状動脈形成術(以下、PTCAと略す)施行後の血管再狭窄、動脈硬化、末梢循環障害や、糖尿病および非糖尿病における腎障害、心筋梗塞後の心室構造の再構築(リモデリング)と呼ばれる病態の進展に深く係わっていることが明らかになってきた。
このような知見に基づき、Ang IIの細胞増殖促進作用をACE阻害剤で抑制することにより、これらの疾患を予防・治療する試みが種々行われてきた。例えばヨーロッパでは、ACE阻害剤シラザプリルのPTCA施行後の血管再狭窄に対する予防効果が、プラセボを対照として無作為多施設共同研究で評価された。しかし、この臨床試験では、シラザプリルとプラセボとの間に統計学的な有意差は認められず、PTCA施行後の血管再狭窄防止におけるシラザプリルの有効性は確認できなかった(Circulation 86巻1号、100−110頁、1992参照)。
前記臨床試験の成績は、ヒトには、ACEが関与しないAng II生成経路が存在することを示唆している。実際、奥西らはイヌ、サルおよびヒトの動脈組織中に、Ang IからAng IIを生成するACE以外の酵素を確認している(J. Hypertension 2巻、277頁、1984年およびBiochem. Biophys. Res. Commun.,149巻,1186頁,1987年参照)。この酵素はセリンプロテアーゼに属するキマーゼと称される酵素であり、ACEよりも効率良く高選択的にAng IをAng IIに変換する。この酵素の酵素活性はキモスタチンによって阻害されるが、ACE阻害剤では抑制されない。即ち、ヒトにおいてはAng IIを生成する経路として、ACE阻害剤で阻害されるACE経路と、ACE阻害剤によって阻害されないキマーゼ経路の2通りが存在し、上記の臨床試験では、ACE阻害剤によりACE経路を阻害してもキマーゼ経路が依然として機能していたため、充分な臨床効果が得られなかったものと考えられる。
一方、浦田らは、ヒト心臓からキマーゼを精製し、心臓や血管で産生されるAng II量の7〜8割が、キマーゼ経路によるものであることを示した(J. Biol. Chem. 265巻 22348−22357頁、1990年参照)。即ち、この報告は、Ang II産生の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療には、ACEよりもむしろキマーゼを阻害することが重要であり、キマーゼ阻害剤の心臓・循環器系疾患への応用を示唆するものである。
現在、キマーゼに対する阻害剤としては、蛋白質である大豆由来トリプシン阻害剤およびα−アンチトリプシン、ペプチド誘導体であるキモスタチン、非可逆的阻害剤であるフェニルメチルスルフォニルフルオライド等が知られているが、蛋白質である大豆由来トリプシン阻害剤およびα−アンチトリプシンの臨床応用は、実際上不可能であり、キモスタチンは生体内でのペプチド結合が容易に分解されるため実用化は困難であり、非可逆的阻害剤はその非選択性のため、臨床応用は不可能と考えられている。即ち、現在までに臨床的に応用可能なキマーゼ阻害剤は見出されておらず、Ang II生産の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療に結びつく、臨床応用可能なキマーゼ阻害剤の開発が待たれているのが現状である。
発明の開示
従って、本発明は、上記課題を解決するために、浦田らの方法(文献既述)によって精製したヒト心臓キマーゼの阻害活性を指標に鋭意合成展開を行なって、キマーゼを阻害することができると共に、さらに、Ang II産生の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療剤として有用な化合物を開発することを目的とする。
本発明に従えば、一般式(1’):
(式中、環Aはベンゼン環、ピリジン環、ピロール環またはピラゾール環を示し、mは、0、1または2を示し、
Xは水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基、炭素数7〜12のアラルキルオキシ基を示すか、またはXはその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
R 1 およびR 2 は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、またはハロゲン原子、モルホリノ基、フェニルピペラジニル基および炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれた1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基を示すか、またはR 1 およびR 2 はその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
Zは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数2〜5のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数7〜12のアラルキル基(ここで、アラルキル基の置換基は、炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、1級アミンでアミド化されているカルボニル基(ここで1級アミンは、カルボキシル基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキルアミン、アニリン、ナフチルアミン、アミノピリジンおよびアミノピロールから選ばれるものである)、カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基(ここで、カルボン酸は炭素数2〜5の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸であり、アミノ酸はL−アスパラギン酸またはα−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸である)、および、炭素数2〜5の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基から選ばれるものであり)、置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基(ここで、芳香族複素環アルキル基は、2−チエニルメチル基、2−チエニルエチル基、2−フルフリルメチル基、2−フルフリルエチル基、2−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、4−ピリジルエチル基、5−ピリミジニルメチル基、2−ピラジニルメチル基、3−ピリダジニルメチル基、5−テトラゾリルメチル基、4−イソチアゾリルメチル基、5−イソチアゾリルメチル基、5−チアゾリルメチル基、5−オキサゾリルメチル基、4−イソオキサゾリルメチル基および5−イソオキサゾリルメチル基から選ばれるものであり、芳香族複素環アルキル基の置換基は、炭素数1〜4の低級アルキル基または炭素数1〜4のカルボキシル低級アルキル基であり、)、炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシメチル基、1級または2級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基(ここで、1級アミンは、カルボキシル基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリン、ベンジルアミンおよびナフチルアミンから選ばれる単環または多環の芳香族炭化水素基を有するアミン、および、アミノピリジン、アミノメチルピリジン、アミノピロール、アミノピリミジン、アミノインドールおよびアミノキノリンから選ばれる芳香族複素環基を有するアミンから選ばれるものであり、
上記芳香族炭化水素基を有するアミンまたは芳香族複素環基を有するアミンは、その環上に、次の1)〜8)の置換基を有していてもよく、
1)水酸基
2)基−OPO(OH) 2
3)アミノ基、
4)オキソ基、
5)ハロゲン原子、
6)炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基
7)炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基、
8)置換基群Aで置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基(置換基群A:a)炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、b)炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されたカルボキシル基でN−置換されていてもよいピペラジニル基、c)モルホリノ基、d)カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基(ここで、カルボン酸は炭素数2〜5の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸であり、アミノ酸はL−アスパラギン酸、α−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸またはβ−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸である)、
上記芳香族複素環基を有するアミンは、その環上の窒素原子が、炭素数1〜4の低級アルキル基、カルボキシルメチル基または酢酸t−ブチル基で置換されていてもよく、
2級アミンは、ジメチルアミンおよびジエチルアミンから選ばれるものであり、
環状アミンは、ピロリジンおよびピペリジンから選ばれるものであり)、置換されていてもよいアリールカルボニルメチル基(ここで、アリールカルボニルメチル基は、フェニルカルボニルメチル基またはナフチルカルボニルメチル基であり、アリールカルボニルメチル基の置換基は、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基から選ばれるものであり)、または置換されていてもよい炭素数8〜13のアラルキルオキシメチル基(ここで、アラルキルオキシメチル基の置換基は、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基から選ばれるものであり)を示し、
ただし、環Aがベンゼン環を示し、Zが水素原子を示し、mが0を示す場合、R 1 およびR 2 は同時に水素原子を示さず、環Aがベンゼン環を示し、Zが水素原子を示し、mが0を示し、R 1 またはR 2 の一方が水素原子を示す場合、R 1 またはR 2 の他方はメチル基または塩素原子を示さず、環Aがベンゼン環を示し、Zが水素原子を示し、mが1を示し、R 1 およびR 2 が同時に水素原子を示す場合、Xは塩素原子を示さない。)
で表されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供される。
本発明に従えば、また、一般式(1a):
(式中、
Xは水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基、炭素数7〜12のアラルキルオキシ基を示すか、またはXはその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
R 1 およびR 2 は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、またはハロゲン原子、モルホリノ基、フェニルピペラジニル基および炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれた1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基を示すか、またはR 1 およびR 2 はその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
Zは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数2〜5のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数7〜12のアラルキル基(ここで、アラルキル基の置換基は、炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、1級アミンでアミド化されているカルボニル基(ここで1級アミンは、カルボキシル基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキルアミン、アニリン、ナフチルアミン、アミノピリジンおよびアミノピロールから選ばれるものである)、カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基(ここで、カルボン酸は炭素数2〜5の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸であり、アミノ酸はL−アスパラギン酸またはα−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸である)、および、炭素数2〜5の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基から選ばれるものであり)、置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基(ここで、芳香族複素環アルキル基は、2−チエニルメチル基、2−チエニルエチル基、2−フルフリルメチル基、2−フルフリルエチル基、2−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、4−ピリジルエチル基、5−ピリミジニルメチル基、2−ピラジニルメチル基、3−ピリダジニルメチル基、5−テトラゾリルメチル基、4−イソチアゾリルメチル基、5−イソチアゾリルメチル基、5−チアゾリルメチル基、5−オキサゾリルメチル基、4−イソオキサゾリルメチル基および5−イソオキサゾリルメチル基から選ばれるものであり、芳香族複素環アルキル基の置換基は、炭素数1〜4の低級アルキル基または炭素数1〜4のカルボキシル低級アルキル基であり、)、炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシメチル基、1級または2級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基(ここで、1級アミンは、カルボキシル基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリン、ベンジルアミンおよびナフチルアミンから選ばれる単環または多環の芳香族炭化水素基を有するアミン、および、アミノピリジン、アミノメチルピリジン、アミノピロール、アミノピリミジン、アミノインドールおよびアミノキノリンから選ばれる芳香族複素環基を有するアミンから選ばれるものであり、
上記芳香族炭化水素基を有するアミンまたは芳香族複素環基を有するアミンは、その環上に、次の1)〜8)の置換基を有していてもよく、
1)水酸基
2)基−OPO(OH) 2
3)アミノ基、
4)オキソ基、
5)ハロゲン原子、
6)炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基
7)炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基、
8)置換基群Aで置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基(置換基群A:a)炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、b)炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されたカルボキシル基でN−置換されていてもよいピペラジニル基、c)モルホリノ基、d)カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基(ここで、カルボン酸は炭素数2〜5の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸であり、アミノ酸はL−アスパラギン酸、α−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸またはβ−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸である)、
上記芳香族複素環基を有するアミンは、その環上の窒素原子が、炭素数1〜4の低級アルキル基、カルボキシルメチル基または酢酸t−ブチル基で置換されていてもよく、
2級アミンは、ジメチルアミンおよびジエチルアミンから選ばれるものであり、
環状アミンは、ピロリジンおよびピペリジンから選ばれるものであり)、置換されていてもよいアリールカルボニルメチル基(ここで、アリールカルボニルメチル基は、フェニルカルボニルメチル基またはナフチルカルボニルメチル基であり、アリールカルボニルメチル基の置換基は、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基から選ばれるものであり)、または置換されていてもよい炭素数8〜13のアラルキルオキシメチル基(ここで、アラルキルオキシメチル基の置換基は、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基から選ばれるものであり)を示す)
で表されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、前記医薬、キマーゼ阻害剤、アンジオテンシンII産生の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療剤として有用な、一般式(1’):
(式中、環Aはベンゼン環、ピリジン環、ピロール環またはピラゾール環を示し、mは、0、1または2を示し、
Xは水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基、炭素数7〜12のアラルキルオキシ基を示すか、またはXはその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
R1およびR2は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、またはハロゲン原子、モルホリノ基、フェニルピペラジニル基および炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれた1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基を示すか、またはR1およびR2はその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
Zは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数2〜5のアルケニル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基、炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシメチル基、1級または2級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基、置換されていてもよいアリールカルボニルメチル基、または置換されていてもよいアラルキルオキシメチル基を示し、
環Aがベンゼン環を示し、Zが水素原子を示し、mが0を示す場合、R1およびR2は同時に水素原子を示さず、環Aがベンゼン環を示し、Zが水素原子を示し、mが0を示し、R1またはR2の一方が水素原子を示す場合、R1またはR2の他方はメチル基または塩素原子を示さず、環Aがベンゼン環を示し、Zが水素原子を示し、mが1を示し、R1およびR2が同時に水素原子を示す場合、Xは塩素原子を示さない。)
で表される新規なキナゾリン誘導体およびその薬理学的に許容される塩を提供する。
一般式(1’)において、Xで示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Xで示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基およびn−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、sec−ブチル基およびt−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示され、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基のハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Xで示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基の低級アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基およびn−ブトキシ基等の直鎖のアルキルオキシ基および、イソプロピルオキシ基、sec−ブトキシ基およびt−ブトキシ基等の分岐のアルキルオキシ基が例示され、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基のハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Xで示される炭素数7〜12のアラルキルオキシ基の例としてはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が例示され、好ましくはベンジルオキシ基が例示される。
R1またはR2で示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。R1またはR2で示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基およびn−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、sec−ブチル基およびt−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示され、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基のハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。R1またはR2で示される炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基の炭素数1〜4の低級アルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、n−プロピル基およびn−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、sec−ブチル基およびt−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。R1またはR2で示される、ハロゲン原子、モルホリノ基、フェニルピペラジニル基および炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれた1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基のアルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基およびn−ブトキシ基等の直鎖のアルキルオキシ基および、イソプロピルオキシ基、sec−ブトキシ基およびt−ブトキシ基等の分岐のアルキルオキシ基が例示され、置換基となるハロゲン原子の例としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示され、置換基となる炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基の炭素数1〜4の低級アルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、n−プロピル基およびn−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、sec−ブチル基およびt−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。
Zで示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基およびn−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、sec−ブチル基およびt−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示され、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基のハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Zで示される炭素数2〜5のアルケニル基の例としてはアリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基等が例示される。
Zで示される置換されていてもよいアラルキル基のアラルキル基の例としては、炭素数7〜12のアラルキル基、好ましくはベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルエチル基が例示される。置換されていてもよいアラルキル基の好ましい置換基の例としては、炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、1級アミンでアミド化されているカルボニル基、カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基、および低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基が例示される。前記炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基およびn−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、sec−ブチル基およびt−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。1級アミンでアミド化されているカルボニル基の1級アミンの例としては、好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、カルボキシルメチルアミン等の鎖状またはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキルアミン、アニリン、ナフチルアミン等の単環または多環の芳香族炭化水素基を有するアミン、アミノピリジン、アミノピロール等の芳香族複素環基を有するアミンが例示される。カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基のカルボン酸の例としては、ピバル酸、こはく酸等の好ましくは炭素数2〜5の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸が例示され、アミノ酸の例としては、L−アスパラギン酸、α−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸等のカルボキシル基がエステル化されていてもよくアミノ基がアミド化されていてもよいアミノ酸が例示される。低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基の例としては、グアニジノ基、2、3−ビス−t−ブトキシカルボニルグアニジノ基等の、好ましくは炭素数2〜5の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基が例示される。
Zで示される置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基の芳香族複素環アルキル基の例としては、2−チエニルメチル基、2−チエニルエチル基等のチエニルアルキル基、2−フルフリルメチル基、2−フルフリルエチル基等のフルフリルアルキル基、2−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、4−ピリジルエチル基等のピリジルアルキル基、5−ピリミジニルメチル基等のピリミジニルアルキル基、2−ピラジニルメチル基等のピラジニルアルキル基、3−ピリダジニルメチル基等のピリダジニルアルキル基、5−テトラゾリルメチル基等のテトラゾリルアルキル基、4−イソチアゾリルメチル基、5−イソチアゾリルメチル基等のイソチアゾリルアルキル基、5−チアゾリルメチル基等のチアゾリルアルキル基、5−オキサゾリルメチル基等のオキサゾリルアルキル基、及び4−イソオキサゾリルメチル基、5−イソオキサゾリルメチル基等のイソオキサゾリルアルキル基が例示される。置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基の好ましい置換基の例としては、メチル基、エチル基等の炭素数1〜4の低級アルキル基および、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基等の炭素数1〜4カルボキシル低級アルキル基が例示される。
Zで示される炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシメチル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基およびn−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、sec−ブチル基およびt−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。
Zで示される1級または2級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基の1級アミンの例としては、好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、カルボキシルメチルアミン等の鎖状もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキルアミン、シクロヘキシルアミン等の単環式飽和炭化水素基を有するアミン、アニリン、ベンジルアミン、ナフチルアミン等の単環または多環の芳香族炭化水素基を有するアミン、およびアミノピリジン、アミノメチルピリジン、アミノピロール、アミノピリミジン、アミノインドール、アミノキノリン等の芳香族複素環基を有するアミンが例示され、該芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を有するアミンはその環上に、
1)水酸基、
2)基−OPO(OH)2
3)アミノ基、
4)オキソ基、
5)ハロゲン原子、
6)メチル基、エチル基、イソプロピル基、t−ブチル基等の炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、
7)メチル基、エチル基、イソプロピル基、t−ブチル基等の炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい、メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基およびt−ブトキシ基等の直鎖または分岐の炭素数1〜4の低級アルコキシ基、または、
8)メチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、イソプロピル基、sec−ブチル基、t−ブチル基等の直鎖または分岐の置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、
等の置換基を1またはそれ以上有していてもよく、更に、前記8)の置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基の好ましい置換基としては、
a)メチル基、エチル基、イソプロピル基、t−ブチル基等の炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、
b)メチル基、エチル基、イソプロピル基、t−ブチル基等の炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されたカルボキシル基でN−置換されていてもよいピペラジニル基、
c)モルホリノ基、
d)カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基
が例示される。前記d)のカルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基のカルボン酸の例としてはピバル酸、こはく酸等の好ましくは炭素数2〜5の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸が例示され、アミノ酸の例としてはL−アスパラギン酸、α−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸、β−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸等のカルボキシル基がエステル化されていてもよくアミノ基がアミド化されていてもよいアミノ酸が例示される。また、芳香族複素環基を有するアミンはその環上の窒素原子が、メチル基、エチル基等の炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはカルボキシルメチル基、酢酸t−ブチル基等のエステル化されていてもよいカルボキシル低級アルキル基で置換されていてもよい。
Zで示される1級または2級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基の2級アミンの例としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン等のジ低級アルキルアミンが例示される。Zで示される1級または2級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基の環状アミンの例としては、ピロリジン、ピペリジンが例示される。
Zで示される置換されていてもよいアリールカルボニルメチル基のアリールカルボニルメチル基の例としてはフェニルカルボニルメチル基、ナフチルカルボニルメチル基が例示され、好ましい置換基の例としては、水酸基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、イソプロピル基、sec−ブチル基、t−ブチル基等の直鎖または分岐の炭素数1〜4の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基、n−ブトキシ基、イソプロピルオキシ基、sec−ブトキシ基およびt−ブトキシ基等の直鎖または分岐の炭素数1〜4の低級アルコキシ基が例示される。
Zで示される置換されていてもよいアラルキルオキシメチル基のアラルキルオキシメチル基の例としてはベンジルオキシメチル基、フェネチルオキシメチル基、ナフチルエチルオキシメチル基等の好ましくは炭素数8〜13のアラルキルオキシメチル基が例示され、好ましい置換基の例としては、水酸基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、イソプロピル基、sec−ブチル基、t−ブチル基等の直鎖または分岐の炭素数1〜4の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基、n−ブトキシ基、イソプロピルオキシ基、sec−ブトキシ基およびt−ブトキシ基等の直鎖または分岐の炭素数1〜4の低級アルコキシ基が例示される。
また、薬理学的に許容される塩の例としては、塩酸塩および硝酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩が例示される。
更に、本発明は、前記医薬、キマーゼ阻害剤、アンジオテンシンII産生の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療剤として有用な、一般式(1a):
(式中、
Xは水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基、炭素数7〜12のアラルキルオキシ基を示すか、またはXはその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
R1およびR2は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、またはハロゲン原子、モルホリノ基、フェニルピペラジニル基および炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれた1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基を示すか、またはR1およびR2はその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
Zは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数2〜5のアルケニル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基、炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシメチル基、1級または2級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基、置換されていてもよいアリールカルボニルメチル基、または置換されていてもよいアラルキルオキシメチル基を示す)
で表される新規なキナゾリン誘導体およびその薬理学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分とする医薬、キマーゼ阻害剤およびアンジオテンシンII産生の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療剤を提供する。
一般式(1a)において、Xで示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Xで示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基およびn−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、sec−ブチル基およびt−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示され、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基のハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Xで示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基の低級アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基およびn−ブトキシ基等の直鎖のアルキルオキシ基および、イソプロピルオキシ基、sec−ブトキシ基およびt−ブトキシ基等の分岐のアルキルオキシ基が例示され、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基のハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Xで示される炭素数7〜12のアラルキルオキシ基の例としてはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が例示され、好ましくはベンジルオキシ基が例示される。
R1またはR2で示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。R1またはR2で示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基およびn−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、sec−ブチル基およびt−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示され、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基のハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。R1またはR2で示される炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基の炭素数1〜4の低級アルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、n−プロピル基およびn−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、sec−ブチル基およびt−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。R1またはR2で示される、ハロゲン原子、モルホリノ基、フェニルピペラジニル基および炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれた1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基のアルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基およびn−ブトキシ基等の直鎖のアルキルオキシ基および、イソプロピルオキシ基、sec−ブトキシ基およびt−ブトキシ基等の分岐のアルキルオキシ基が例示され、置換基となるハロゲン原子の例としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示され、置換基となる炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基の炭素数1〜4の低級アルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、n−プロピル基およびn−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、sec−ブチル基およびt−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。
Zで示されるハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基およびn−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、sec−ブチル基およびt−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示され、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基のハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素が例示される。Zで示される炭素数2〜5のアルケニル基の例としてはアリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基等が例示される。
Zで示される置換されていてもよいアラルキル基のアラルキル基の例としては、炭素数7〜12のアラルキル基、好ましくはベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルエチル基が例示される。置換されていてもよいアラルキル基の好ましい置換基の例としては、炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、1級アミンでアミド化されているカルボニル基、カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基、および低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基が例示される。前記炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基およびn−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、sec−ブチル基およびt−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。1級アミンでアミド化されているカルボニル基の1級アミンの例としては、好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、カルボキシルメチルアミン等の鎖状またはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキルアミン、アニリン、ナフチルアミン等の単環または多環の芳香族炭化水素基を有するアミン、アミノピリジン、アミノピロール等の芳香族複素環基を有するアミンが例示される。カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基のカルボン酸の例としては、ピバル酸、こはく酸等の好ましくは炭素数2〜5の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸が例示され、アミノ酸の例としては、L−アスパラギン酸、α−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸等のカルボキシル基がエステル化されていてもよくアミノ基がアミド化されていてもよいアミノ酸が例示される。低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基の例としては、グアニジノ基、2、3−ビス−t−ブトキシカルボニルグアニジノ基等の、好ましくは炭素数2〜5の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基が例示される。
Zで示される置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基の芳香族複素環アルキル基の例としては、2−チエニルメチル基、2−チエニルエチル基等のチエニルアルキル基、2−フルフリルメチル基、2−フルフリルエチル基等のフルフリルアルキル基、2−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、4−ピリジルエチル基等のピリジルアルキル基、5−ピリミジニルメチル基等のピリミジニルアルキル基、2−ピラジニルメチル基等のピラジニルアルキル基、3−ピリダジニルメチル基等のピリダジニルアルキル基、5−テトラゾリルメチル基等のテトラゾリルアルキル基、4−イソチアゾリルメチル基、5−イソチアゾリルメチル基等のイソチアゾリルアルキル基、5−チアゾリルメチル基等のチアゾリルアルキル基、5−オキサゾリルメチル基等のオキサゾリルアルキル基、及び4−イソオキサゾリルメチル基、5−イソオキサゾリルメチル基等のイソオキサゾリルアルキル基が例示される。置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基の好ましい置換基の例としては、メチル基、エチル基等の炭素数1〜4の低級アルキル基および、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基等の炭素数1〜4のカルボキシル低級アルキル基が例示される。
Zで示される炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシメチル基の低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基およびn−ブチル基等の直鎖のアルキル基および、イソプロピル基、sec−ブチル基およびt−ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。
Zで示される1級または2級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基の1級アミンの例としては、好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、カルボキシルメチルアミン等の鎖状もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキルアミン、シクロヘキシルアミン等の単環式飽和炭化水素基を有するアミン、アニリン、ベンジルアミン、ナフチルアミン等の単環または多環の芳香族炭化水素基を有するアミン、およびアミノピリジン、アミノメチルピリジン、アミノピロール、アミノピリミジン、アミノインドール、アミノキノリン等の芳香族複素環基を有するアミンが例示され、該芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を有するアミンはその環上に、
1)水酸基、
2)基−OPO(OH)2
3)アミノ基、
4)オキソ基、
5)ハロゲン原子、
6)メチル基、エチル基、イソプロピル基、t−ブチル基等の炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、
7)メチル基、エチル基、イソプロピル基、t−ブチル基等の炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい、メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基およびt−ブトキシ基等の直鎖または分岐の炭素数1〜4の低級アルコキシ基、または、
8)メチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、イソプロピル基、sec−ブチル基、t−ブチル基等の直鎖または分岐の置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、
等の置換基を1またはそれ以上有していてもよく、更に、前記8)の置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基の好ましい置換基としては、
a)メチル基、エチル基、イソプロピル基、t−ブチル基等の炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、
b)メチル基、エチル基、イソプロピル基、t−ブチル基等の炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されたカルボキシル基でN−置換されていてもよいピペラジニル基、
c)モルホリノ基、
d)カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基
が例示される。前記d)のカルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基のカルボン酸の例としてはピバル酸、こはく酸等の好ましくは炭素数2〜5の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸が例示され、アミノ酸の例としてはL−アスパラギン酸、α−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸、β−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸等のカルボキシル基がエステル化されていてもよくアミノ基がアミド化されていてもよいアミノ酸が例示される。また、芳香族複素環基を有するアミンはその環上の窒素原子が、メチル基、エチル基等の炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはカルボキシルメチル基、酢酸t−ブチル基等のエステル化されていてもよいカルボキシル低級アルキル基で置換されていてもよい。
Zで示される1級または2級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基の2級アミンの例としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン等のジ低級アルキルアミンが例示される。Zで示される1級または2級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基の環状アミンの例としては、ピロリジン、ピペリジンが例示される。
Zで示される置換されていてもよいアリールカルボニルメチル基のアリールカルボニルメチル基の例としてはフェニルカルボニルメチル基、ナフチルカルボニルメチル基が例示され、好ましい置換基の例としては、水酸基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、イソプロピル基、sec−ブチル基、t−ブチル基等の直鎖または分岐の炭素数1〜4の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基、n−ブトキシ基、イソプロピルオキシ基、sec−ブトキシ基およびt−ブトキシ基等の直鎖または分岐の炭素数1〜4の低級アルコキシ基が例示される。
Zで示される置換されていてもよいアラルキルオキシメチル基のアラルキルオキシメチル基の例としてはベンジルオキシメチル基、フェネチルオキシメチル基、ナフチルエチルオキシメチル基等の好ましくは炭素数8〜13のアラルキルオキシメチル基が例示され、好ましい置換基の例としては、水酸基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基、エチル基、n−プロピル基、n−ブチル基、イソプロピル基、sec−ブチル基、t−ブチル基等の直鎖または分岐の炭素数1〜4の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいメトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基、n−ブトキシ基、イソプロピルオキシ基、sec−ブトキシ基およびt−ブトキシ基等の直鎖または分岐の炭素数1〜4の低級アルコキシ基が例示される。
また、薬理学的に許容される塩の例としては、塩酸塩および硝酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩が例示される。
本発明の一般式(1’)および(1a)で表されるキナゾリン誘導体のうち、R1およびR2の両方がヒドロキシカルボニル基以外のものであり、Zが水素原子、置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基または置換されていてもよいアラルキル基である化合物は、例えば、以下に示す合成法(A)または合成法(B)に従って合成することができる。
合成法(A)
式(2):
(式中、R1およびR2はヒドロキシカルボニル基以外の前記と同じものを示す)または式(2a):
(式中、R1およびR2はヒドロキシカルボニル基以外の前記と同じものを示す)で表される化合物に、
式(3):
(式中、Xおよびmは前記と同じものを示し、Z’は水素原子、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基を示す)または
式(3a):
(式中、Xは前記と同じものを示し、Z’は水素原子、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基を示す)で表される2−アミノ安息香酸誘導体を、例えば特開平6−199839に記載の方法を用いて反応させ、
式(4’):
(式中、Xおよびmは前記と同じものを示し、R1およびR2はヒドロキシカルボニル基以外の前記と同じものを示し、Z’は水素原子、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基を示し、R3はメチル基またはエチル基を示す)または、
式(4’a):
(式中、Xは前記と同じものを示し、R1およびR2はヒドロキシカルボニル基以外の前記と同じものを示し、Z’は水素原子、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基を示し、R3はメチル基またはエチル基を示す)で表される化合物を得、これをアルカリで加水分解して、
式(4):
(式中、Xおよびmは前記と同じものを示し、R1およびR2はヒドロキシカルボニル基以外の前記と同じものを示し、Z’は水素原子、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基を示す)または
式(4a):
(式中、Xは前記と同じものを示し、R1およびR2はヒドロキシカルボニル基以外の前記と同じものを示し、Z’は水素原子、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基を示す)で表されるウレア誘導体とした後、例えば、カルボニルジイミダゾール(以下CDIと略記)を用いてキナゾリン環を閉環させて合成する。
本反応に用いる式(2)または(2a)で表される化合物としては、市販または公知の、あるいは公知の方法で合成できるものを用いることができ、例えば、ヨーロッパ特許0269141号に記載の合成法により対応するスルホンアミド誘導体からクロルスルホニルイソシアネートを用いて合成できるものを用いることができる。
例えば、ベンゼンスルホニルイソシアネート、4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネート、2−クロロベンゼンスルホニルイソシアネート、4−フルオロベンゼンスルホニルイソシアネート、2,5−ジクロロベンゼンスルホニルイソシアネート、2,6−ジクロロベンゼンスルホニルイソシアネート、4−クロロ−2−フルオロベンゼンスルホニルイソシアネート、p−トルエンスルホニルイソシアネート、3,4−ジメチルベンゼンスルホニルイソシアネート、4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルイソシアネート、4−ニトロベンゼンスルホニルイソシアネート、3−シアノベンゼンスルホニルイソシアネート、4−シアノベンゼンスルホニルイソシアネート、4−メトキシベンゼンスルホニルイソシアネート、3,4−ジメトキシベンゼンスルホニルイソシアネート、3−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニルイソシアネート、4−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニルイソシアネート、4−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルイソシアネート、4−(2−アリルオキシカルボニルエチル)ベンゼンスルホニルイソシアネート、4−(3−エチルオキシカルボニルブロピルオキシ)ベンゼンスルホニルイソシアネート、1−メチル−4−エトキシカルボニルピラゾール−5−スルホニルイソシアネート等を用いることができる。
本反応に用いる式(3)または式(3a)で表される2−アミノ安息香酸誘導体としては、市販の、あるいは公知の方法で合成できるものを用いることができる。例えば、2−アミノ安息香酸およびその置換基(X)mまたはXとして、4−クロロ基、4−フルオロ基、5−フルオロ基、5−クロロ基、5−トリフルオロメチル基、6−メチル基、5−メチル基、3−メチル基、4−メチル基、4−エチル基、5−エチル基、4−n−プロピル基、5−n−プロピル基、4−iso−プロピル基、5−iso−プロピル基、3−メトキシ基、4−メトキシ基、5−メトキシ基、4−エトキシ基、5−エトキシ基、4−ニトロ基、5−ニトロ基、3,4−ジメチル基、3,4−ジメトキシ基、4,5−ジメトキシ基、3,4−ジエトキシ基、4,5−ジエトキシ基、4−ベンジルオキシ基、5−ベンジルオキシ基等を有するもの、および3−アミノ−2−ナフタレン酸等を用いることができる。
また、式(3)または式(3a)においてZ’が置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基である化合物は、式(3)または式(3a)においてZ’が水素である化合物をアリールアルデヒドまたは芳香族複素環アルデヒドを用いた還元的N−アルキル化して得ることができる。上記の方法に用いるアリールアルデヒドまたは芳香族複素環アルデヒドとしては、市販または公知の方法で合成できるものを用いることができ、例えば、2−アリルオキシカルボニルベンズアルデヒド、2−ピリジンカルボキシアルデヒド、3−ピリジンカルボキシアルデヒド、4−ピリジンカルボキシアルデヒド、2−フランカルボキシアルデヒド、2−チオフェンカルボキシアルデヒド、5−ピリミジンカルボキシアルデヒド、2−ピラジンカルボキシアルデヒド、3−ピリダジンカルボキシアルデヒド、5−テトラゾールカルボキシアルデヒド、4−イソチアゾールカルボキシアルデヒド、5−イソチアゾールカルボキシアルデヒド、5−チアゾールカルボキシアルデヒド、5−オキサゾールカルボキシアルデヒド、4−イソオキサゾールカルボキシアルデヒド、5−イソオキサゾールカルボキシアルデヒド等を用いることができる。
式(4)または(4a)で表されるウレア誘導体からキナゾリン環を閉環させる反応は、非プロトン性の溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、或はジメチルホルムアミド等を用いて、温度−50℃〜50℃で、好ましくは−20℃〜室温で行うことができる。また閉環反応には通常の脱水縮合剤、例えばカルボニルジイミダゾール、DCC及び類縁カルボジイミド化合物、混合酸無水物等を用いることができる。
合成法(B)
式(5):
(式中、R1およびR2はヒドロキシカルボニル基以外の前記と同じものを示す)または式(5a):
(式中、R1およびR2はヒドロキシカルボニル基以外の前記と同じものを示す)で表される化合物と、
式(6):
(式中、Xおよびmは前記と同じものを示し、Phはフェニル基を示す)または
式(6a):
(式中、Xは前記と同じものを示し、Phはフェニル基を示す)で表される2−アミノ安息香酸エステル誘導体を、例えば、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセン(以下DBUと略記)を用いて縮合させて、ウレア誘導体メチルエステルとした後、アルカリ鹸化して式(4)または式(4a)で示されるウレア誘導体に導き、次いで合成法(A)と同様にキナゾリン環を閉環させることにより、合成することができる。
本反応に用いる式(5)または(5a)で表される化合物としては、市販または公知の、あるいは公知の方法で合成できるものを用いることができ、例えば、
8−キノリンスルホンアミド、4−トルエンスルホンアミド、2−シアノベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−2−シアノベンゼンスルホンアミド、4−アミノベンゼンスルホンアミド、4−アセチルベンゼンスルホンアミド、4−(5−テトラゾール)ベンゼンスルホンアミド、3−ピリジンスルホンアミド、2−ピロールスルホンアミド、1−メチル−2−ピロールスルホンアミド、3−メチル−4−イミダゾールスルホンアミド、4−(3−ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、4−[2−(4−フェニル−1−ピペラジニル)エチルオキシ]ベンゼンスルホンアミド、4−[2−(1−モルホリル)エチルオキシ]ベンゼンスルホンアミド、4−[2−(1−ピロリジニル)エチルオキシ]ベンゼンスルホンアミド、4−[2−(1−ピペリジニル)エチルオキシ]ベンゼンスルホンアミド等を用いることができる。
本反応に用いる式(6)または(6a)で表される2−アミノ安息香酸エステル誘導体としては、市販または公知の、あるいは公知の方法で合成できるものを用いることができ、例えば、4−クロロ−2−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチル、4−クロロ−2−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸エチル、2−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチル、2−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸エチル等を用いることができる。
式(5)または(5a)で表される化合物と式(6)または(6a)で表される2−アミノ安息香酸誘導体とを縮合させてウレア誘導体メチルエステルを得る反応は、非プロトン性の溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、或はジメチルホルムアミド等を用いて、温度−50℃〜50℃で、好ましくは−20℃〜室温で行うことができる。また縮合反応に用いる塩基としては、DBU等の有機強塩基、炭酸カリウム、炭酸ソーダ、苛性カリウム、苛性ソーダ等の無機塩基、或は水素化ナトリウム等のリチウム塩基が使用できる。
得られたウレア誘導体メチルエステルをアルカリ鹸化して式(4)または(4a)で表されるウレア誘導体を得る反応においては、通常のエステルのアルカリ加水分解条件を用いることができる。
式(1’)および(1a)で表されるキナゾリン誘導体のうち、Zがハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数2〜5のアルケニル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリールカルボニルメチル基、または置換されていてもよいアラルキルオキシメチル基である化合物は、例えば、上気の合成法(A)または(B)に従って合成したZが水素原子である化合物を、水素化ナトリウムとハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アラルキル、ハロゲン化アリールカルボニルメチルまたはハロゲン化アラルキルオキシメチルを用いたアルキル化、アルケニル化、アラルキル化、アリールカルボニルメチル化またはアラルキルオキシメチル化によって合成することができる。
上記で得られた化合物のうち、Zがピリジルアルキル基である化合物、またはZが1級または2級もしくは環状アミンでアミド化されたカルボニルメチル基である化合物のうち、1級アミンが芳香族複素環基を有するアミンである化合物はその環上の窒素原子をハロゲン化アルキル、ハロゲン化酢酸エステル等のアルキル化剤を用いる通常の手法により四級化することができる。
また、上記で得られた化合物のZで示される置換基は、さらに、適宜、公知の手法で修飾でき、例えば、前記のZが1級または2級もしくは環状アミンでアミド化されたカルボニルメチル基である化合物のうち、Zが、芳香族炭化水素基を有するアミンでアミド化されているカルボニルメチル基であり、その環上の置換基として、水酸基がある場合には、N,N’−ジエチル−1,5−ジヒドロ−2,4,3−ベンゾジオキサホスフェピン−3−アミン等のリン酸化剤を用いてリン酸エステルとすることができる。
なお、上記反応は、反応に関与しない官能基を保護して行うことができ、例えば、前記Zが水素原子である化合物にカルボキシメチル基を導入する工程、アミド化されたカルボニルメチル基を導入する工程、およびその窒素原子を四級化する工程、ならびにリン酸基を導入する工程で行われる。
また、上記で用いられる保護基は保護基の種類に応じ、化学還元、接触還元等の通常の脱保護剤を用いて脱保護され、例えば、保護基が、t−ブチル基、t−ブトキシカルボニル基である場合はトリフルオロ酢酸を用いて、アリルである場合はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)等のパラジウム触媒を用いて行うことができる。
式(1’)および(1a)で表わされるキナゾリン誘導体のうち、R1またはR2のいずれか一方もしくは両方がヒドロキシカルボニル基である化合物は、例えば、上記の合成法(A)または合成法(B)に従って合成したR1またはR2のいずれか一方もしくは両方がアリルオキシカルボニル基である化合物を、脱アリル化して合成することができる。
また、本発明の化合物の薬理学的に許容される塩は、本発明の化合物を、常法により、酸付加塩またはアルカリ金属塩とすることにより得ることができる。
本発明のキナゾリン誘導体の示すキマーゼ阻害活性は、浦田らの方法(前記文献参照)により精製したヒト心臓キマーゼを用い、同文献記載の方法で、Ang IをAng IIに変換する割合を測定することにより行った(評価例1)。また、同時に、セリンプロテアーゼであるカテプシンG(評価例2)およびα−キモトリプシン(評価例3)に対する阻害活性を測定した。表I及び表IIに示すように、本発明のキナゾリン誘導体は、これらの3種類の酵素に対して種々の強さの酵素阻害活性を示した。即ち、式(1’)において、X,R1,R2,Zおよびmを種々に組み合わせることにより、種々の酵素阻害スペクトラムを有するキマーゼ阻害剤が得られることが明らかになった。
本発明の有効成分をAng II産生の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療剤として使用するには、本発明の化合物を1種類もしくは2種類以上を配合して、常法に従って投与方法に応じた剤形に製剤して用いればよい。例えば、経口投与には、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、ドライシロップ剤等の剤形が例示され、非経口投与には、注射剤の他、坐薬、膣坐薬等の坐剤、噴霧剤等の経鼻投与剤、軟膏、経皮吸収性テープ等の経皮吸収剤が例示される。さらに、本発明の有効成分の効果を高めるために、アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル等の臨床に応用されているACE阻害剤と併用することも可能である。
本発明の化合物の臨床投与量は、症状、重症度、年齢、合併症の有無等によって異なり、また製剤によっても異なるが、経口投与の場合は、有効成分として、通常成人1日当たり1〜1000mg、好ましくは1〜500mg、より好ましくは5〜100mg、非経口投与の場合は、経口投与の場合の10分の1量〜2分の1量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の年齢、症状等により適宜増減することが可能である。
本発明の化合物の毒性は低く、例えば後記実施例1および2の化合物の、5週齢の雄性マウスに対する経口投与後24時間での急性毒性値LD50は、1g/kg以上であった。この値は予想される臨床用量の50倍以上であり、これらの化合物の安全性は高いと判断される。
奥西ら(奥西秀樹.塩田直孝.高井真司.宮崎瑞夫・「炎症」14巻,3号,193−197頁,1994年参照)は、ヒトと同じAng II生成経路を有するイヌの総頸動脈バルーン傷害のモデルを用いて、PTCA後の再狭窄におけるキマーゼの役割を考察している。この報文は、ビーグル犬の総頸動脈にバルーン傷害を与えると傷害側動脈に肥厚を生じ、傷害側動脈の酵素活性レベルは対照側に比較して、ACEが4.6倍、キマーゼは22倍にも上昇し、mRNAレベルでもACEが4.8倍、キマーゼは3.4倍に上昇したと報告している。また、血管組織像でも、傷害側のAng II濃度が、対照側の約2倍に増加したと記載されている。これらの実験事実から奥西らは、バルーンカテーテルによる物理的傷害が血管壁に加わると、それに反応してキマーゼとACEはいずれも遺伝子発現が増加し、酵素活性が上昇するものと考察し、ここで、mRNAレベルではむしろACEがキマーゼより上昇しているにも係わらず、酵素活性レベルではキマーゼがACEに比べて約5倍上昇していることは、PTCA後の再狭窄におけるキマーゼの重要な役割を示すものであると結論している。
この報告から、キマーゼが関与する傷害箇所における局所的なAng IIの産生増加が、Ang IIの増殖因子様活性を通じて、平滑筋の内膜への遊走、内膜での増殖、細胞外基質産生昂進等に繋がり、これらの結果として再狭窄が惹起されるものと考察される。本発明のキナゾリン誘導体は、後記評価例に示すように、ヒト心臓キマーゼを阻害する。このことは、本発明の化合物がキマーゼ活性の阻害を通じてAng IIの過剰生成を抑制し、Ang IIの産生の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療に繋がることを強く示唆するものである。
このような疾患の例としては、心不全、心肥大、うっ血性心疾患、高血圧症、動脈硬化、末梢循環障害、PCTA施行後の血管再狭窄、糖尿病性腎障害または非糖尿病性腎障害等が例示される。これらの疾患は、心臓、末梢血管および腎臓において、Ang IIの増殖因子様活性により、心臓あるいは血管内膜が肥厚することが病因とされているので、本発明のキナゾリン誘導体は、キマーゼ活性を阻害することにより、これらの心臓・循環器系疾患の予防・治療に繋がると推測される。
実施例
以下、実施例に基づいて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないことは言うまでもない。
実施例1:7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物1)の合成:
合成法(A)に従い、無水のテトラヒドロフラン(以下THFと略す)200ml中に、4.90g(22.5mmol)の4−クロロベンゼンスルフォニルイソシアネートを溶解した後、3.51g(20.5mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を氷水で冷却し、3.98g(24.55mmol)のCDIを加えて、氷冷下に30分間攪拌した。反応液に過剰量の水を注いで、析出した結晶を濾取し、得られた結晶を水、次いで酢酸エチルで洗浄して5.03gの標題化合物を得た(収率66.5%)。性状:無色結晶,融点:286−287℃,PMR(δppm,DMSO-d6):7.12(1H,s),7.23(1H,d),7.26(2H,d),7.86(1H,d),8.17(2H,d),11.71(1H,br).
実施例2:3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−5−メチル−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物2)の合成:
2.00g(9.19mmol)の4−クロロベンゼンスルフォニルイソシアネートと、1.26g(8.33mmol)の2−アミノ−6−メチル安息香酸から、実施例1と同様にして、2.50gの標題化合物を得た(収率85.6%)。性状:無色結晶,融点:250℃以上,PMR(δppm,DMSO-d6):2.56(3H,s),6.99(2H,t),7.49(1H,t),7.77(2H,d),8.20(2H,d),11.54(1H,br).
実施例3:3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−6−メチル−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物3)の合成:
2.75g(12.6mmol)の4−クロロベンゼンスルフォニルイソシアネートと、1.74g(11.5mmol)の2−アミノ−5−メチル安息香酸から、実施例1と同様にして、2.47gの標題化合物を得た(収率53.3%)。性状:無色結晶,融点:251−253℃,PMR(δppm,DMSO-d6):2.32(3H,s),7.03(1H,d),7.48(1H,t),7.66(2H,d),7.75(2H,d),8.16(2H,d),11.53(1H,br).
実施例4:3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−8−メチル−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物4)の合成:
2.00g(9.19mmol)の4−クロロベンゼンスルフォニルイソシアネートと、1.26g(8.33mmol)の2−アミノ−3−メチル安息香酸から、実施例1と同様にして、2.86gの標題化合物を得た(収率98.0%)。性状:無色結晶,融点:221−225℃,PMR(δppm,DMSO-d6):2.32(3H,s),7.12(1H,t),7.51(1H,d),7.72(1H,d),7.76(2H,d),8.19(2H,d),11.10(1H,br).
実施例5:3−(4−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニル)−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物5)の合成:
1.10g(4.15mmol)の4−アリルオキシカルボニルベンゼンスルフォニルイソシアネートと、712mg(4.15mmol)の2−アミノ−4−メチル安息香酸から、実施例1と同様にして、657mgの標題化合物を得た(収率37.6%)。性状:無色結晶,融点:130−132℃,PMR(δppm,DMSO-d6):4.59(2H,d),5.18(1H,d),5.27(1H,d),5.87-5.94(1H,m),7.13(1H,s),7.22(1H,d),7.62-7.70(2H,m),7.86(1H,d),8.09(2H ,d),11.63(1H,br).
実施例6:3−(4−カルボキシベンゼンスルホニル)−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物6)の合成:
538mg(1.28mmol)の化合物5を20mlのTHF/ギ酸(9/1)混合液に溶解し、150mgのトリフェニルホスフィンを加えた。次いで、反応容器内を減圧にして窒素置換した後、150mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えて、遮光下、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた固体をジクロロメタンで洗浄して、342mgの標題化合物を得た(収率70.2%)。性状:無色結晶,融点:200℃以上,PMR(δppm,DMSO-d6):7.13(1H,s),7.23(1H,d),7.61-7.69(2H,m),7.86(1H,d),8.05(2H,d),12.07(1H,br).
実施例7:3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−8−メトキシ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物7)の合成:
2.00g(9.19mmol)の4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、1.40g(8.38mmol)の2−アミノ−3−メトキシ安息香酸から、実施例1と同様にして、2.58gの標題化合物を得た(収率84.0%)。性状:無色結晶,融点:220−222℃,PMR(δppm,DMSO-d6):3.88(3H,s),7.16(1H,t),7.32(1H,d),7.43(1H,d),7.76(2H,d),8.17(2H,d),10.95(1H,br).
実施例8:7−クロロ−3−(3−シアノベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物8)の合成:
1.14g(5.49mmol)の3−シアノベンゼンスルホニルイソシアネートと、943mg(5.50mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、399mgの標題化合物を得た(収率20.0%)。性状:無色結晶,融点:225−226℃,PMR(δppm,DMSO-d6):7.13(1H,s),7.24(1H,d),7.89(2H,m),8.24(1H,d),8.43(1H,d),8.55(1H,s),11.76(1H,br).
実施例9:7−クロロ−3−(3,4−ジメチルベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物9)の合成:
582mg(2.76mmol)の3,4−ジメチルベンゼンスルホニルイソシアネートと、473mg(2.76mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、190mgの標題化合物を得た(収率18.9%)。性状:無色結晶,融点:250℃以上,PMR(δppm,DMSO-d6):2.33(6H,s),7.12(1H,s),7.23(1H,d),7.43(1H,d),7.84-7.91(3H,m),11.64(1H,br).
実施例10:7−クロロ−3−(3,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物10)の合成:
897mg(3.69mmol)の3,4−ジメトキシベンゼンスルホニルイソシアネートと、633mg(3.69mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、512mgの標題化合物を得た(収率35.0%)。性状:無色結晶,融点:250℃以上,PMR(δppm,DMSO-d6):3.85(3H,s),3.88(3H,s),7.12(1H,s),7.22(2H,d),7.67(1H,s),7.77(1H,d),7.86(1H,d),11.63(1H,br).
実施例11:7−クロロ−3−ベンゼンスルホニル−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物11)の合成:
1.09g(5.46mmol)のベンゼンスルホニルイソシアネートと、929mg(5.41mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、1.27gの標題化合物を得た(収率69.7%)。性状:無色結晶,融点:282−284℃,PMR(δppm,DMSO-d6):7.12(1H,s),7.22(1H,d),7.68(2H,t),7.79(1H,t),7.86(1H,d),8.17(2H,d),11.66(1H,br).
実施例12:3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−6−メトキシ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物12)の合成:
1.00g(4.59mmol)の4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、698mg(4.18mmol)の2−アミノ−5−メトキシ安息香酸から、実施例1と同様にして、992mgの標題化合物を得た(収率64.8%)。性状:無色結晶,融点:192−194℃,PMR(δppm,DMSO-d6):3.79(3H,s),7.08(1H,d),7.30(2H,m),7.75(2H,d),8.16(2H,d),11.48(1H,br).
実施例13:7−クロロ−3−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物13)の合成:
1.13g(4.95mmol)の4−ニトロベンゼンスルホニルイソシアネートと、849mg(4.95mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、610mgの標題化合物を得た(収率32.3%)。性状:無色結晶,融点:250℃以上,PMR(δppm,DMSO-d6):7.13(1H,s),7.24(1H,d),7.87(1H,d),8.42(2H,d),8.48(2H,d),11.93(1H,br).
実施例14:7−クロロ−3−(3−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物14)の合成:
1.66g(6.22mmol)の3−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニルイソシアネートと、1.07g(6.24mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、1.07gの標題化合物を得た(収率40.9%)。性状:無色結晶,融点:187−189℃,PMR(δppm,DMSO-d6):4.88(2H,d),5.31(1H,d),5.44(1H,d),6.02-6.12(1H,m),7.11(1H,s),7.22(1H,d),7.84-7.93(2H,m),8.35(1H,d),8.44(1H,d),8.73(1H,s),11.68(1H,br).
実施例15:3−(3−カルボキシベンゼンスルホニル)−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物15)の合成:
500mg(1.19mmol)の化合物14から、実施例6と同様にして、338mgの標題化合物を得た(収率74.6%)。融点:250℃以上,PMR(δppm,DMSO-d6):7.12(1H,s),7.23(1H,d),7.81-7.88(2H,m),8.30(1H,d),8.39(1H,d),8.69(1H,s),11.63(1H,br),13.49(1H,br).
実施例16:7−クロロ−3−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物16)の合成:
1.72g(8.57mmol)の4−フルオロベンゼンスルホニルイソシアネートと、1.47g(8.57mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、815mgの標題化合物を得た(収率26.8%)。性状:無色結晶,融点:250℃以上,PMR(δppm,DMSO-d6):7.12(1H,s),7.23(1H,d),7.49-7.55(2H,m),7.86(1H,d),8.23-8.28(2H,m),11.90(1H,br).
実施例17:4−〔〔7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−3−イル〕スルホニル〕安息香酸ナトリウム塩(化合物17)の合成:
50mg(0.13mmol)の化合物6を10mlの水に懸濁し、130μl(0.13mmol)の1N−水酸化ナトリウム水溶液を滴下して激しく攪拌した。透明になった反応液を凍結乾燥して、53mgの標題化合物を無色アモルファス粉末として得た(定量的)。融点:250℃以上,PMR(δppm,DMSO-d6):6.91-6.97(2H,m),7.51(1H,t),7.58(1H,d),7.72(1H,d),7.94(1H,d),7.99(1H,s).
実施例18:3−〔〔7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−3−イル〕スルホニル〕安息香酸ナトリウム塩(化合物18)の合成:
50mg(0.13mmol)の化合物15から、実施例17と同様にして、54mgの標題化合物を無色アモルファス粉末として得た(定量的)。融点:230℃以上PMR(δppm,DMSO-d6):7.10(1H,s),7.11(1H,d),7.60(1H,t),7.81(1H,d),8.12(1H,d),8.21(1H,d),8.61(1H,s).
実施例19:7−クロロ−3−(4−メトキシカルボニルベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物19)の合成:
1.12g(4.65mmol)の4−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルイソシアネートと、798mg(4.65mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、1.08gの標題化合物を得た(収率58.9%)。性状:無色結晶,融点:230℃以上,PMR(δppm,DMSO-d6):3.91(3H,s),7.13(1H,s),7.23(1H,d),7.86(1H,d),8.20(2H,d),8.29(2H,d),11.80(1H,br).
実施例20:3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−7,8−ジメチル−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物20)の合成:
365mg(1.68mmol)の4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、230mg(1.40mmol)の2−アミノ−3,4−ジメチル安息香酸から、実施例1と同様にして、272mgの標題化合物を得た(収率53.6%)。性状:無色結晶,融点:241−245℃,PMR(δppm,DMSO-d6):2.21(3H,s),2.32(3H,s),7.06(1H,d),7.63(1H,d),7.75(2H,d),8.18(2H,d),10.64(1H,br).
実施例21:3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−6,7−ジメチル−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物21)の合成:
365mg(1.68mmol)の4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、230mg(1.40mmol)の2−アミノ−4,5−ジメチル安息香酸から、実施例1と同様にして、80mgの標題化合物を得た(収率15.7%)。性状:無色結晶,融点:221−222℃,PMR(δppm,DMSO-d6):2.23(3H,s),2.27(3H,s),6.89(1H,s),7.60(1H,s),7.75(2H,d),8.15(2H,d),11.40(1H,br).
実施例22:3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−6,7−ジメトキシ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物22)の合成:
2.36g(10.8mmol)の4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、1.94g(9.84mmol)の2−アミノ−4,5−ジメトキシ安息香酸から、実施例1と同様にして、2.86gの標題化合物を得た(収率73.3%)。性状:無色結晶,融点:250℃以上,PMR(δppm,DMSO-d6):3.79(3H,s),3.84(3H,s),6.62(1H,s),7.22(1H,s),7.74(2H,d),8.15(2H,d),11.36(1H,br).
実施例23:3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物23)の合成:
3.10g(14.3mmol)の4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、2.00g(14.4mmol)の2−アミノ安息香酸から、実施例1と同様にして、4.60gの標題化合物を得た(収率94.4%)。性状:無色結晶,融点:214−215℃,PMR(δppm,DMSO-d6):7.10(1H,d),7.20(1H,t),7.66(2H,d),7.70(2H,d),7.84(1H,d),7.15(2H,d).
実施例24:3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−7−ニトロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物24)の合成:
2.90g(13.3mmol)の4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、2.21g(14.1mmol)の2−アミノ−4−ニトロ安息香酸から、実施例1と同様にして、7.02gの標題化合物を得た(収率57.9%)。性状:無色結晶,融点:258−260℃,PMR(δppm,DMSO-d6):7.10(1H,s),7.77(2H,d),7.92(1H,d),8.10(1H,d),8.19(2H,d).
実施例25:1−t−ブトキシカルボニルメチル−7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物25)の合成:
10mlのジメチルホルムアミド中に、1.00g(2.70mmol)の化合物1を溶解し、氷冷下に129mgの水素化ナトリウム(60%,in oil,3.23mol)を加えて室温で30分間攪拌した。反応液にさらにブロム酢酸t−ブチル(478μl,3.24mmol)を滴下し、さらに1時間攪拌した。続いて同量の水素化ナトリウム(60%,in oil)および同量のブロム酢酸t−ブチルを加えて、さらに1時間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮・乾燥して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/5)で精製して、545mgの標題化合物を得た(収率41.6%)。性状:無色結晶,融点:188−190℃,PMR(δppm,CDCl3):1.44(9H,s),4.65(2H,s),6.90(1H,s),7.22(1H,d),7.55(2H,d),8.06(1H,d),8.28(2H,d).
実施例26:1−アリルオキシカルボニルメチル−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物26)の合成:
500mgの化合物23(1.49mmo1)と208μlのクロル酢酸アリル(1.79mmol)より、実施例25と同様にして343mgの標題化合物を得た(53.3%)。性状:無色結晶,融点:164−166℃,PMR(δppm,CDCl3):4.65(2H,d),4.82(2H,s),5.25(1H,d),5.30(1H,d),5.80-5.90(1H,m),6.92(1H,d),7.27(1H,d),7.59(2H,d),8.14(1H,d),8.30(2H,d)。
実施例27:7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1−メチル−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物27)の合成:
500mgの化合物1(1.35mmol)と101μlのヨウ化メチル(1.62mmol)とから、実施例25と同様にして308mgの標題化合物を得た(収率59.2%)。性状:無色結晶,融点:205−208℃,PMR(δppm,CDCl3):3.49(3H,s),7.14(1H,s),7.23(1H,d),7.56(2H,d),8.05(1H,d),8.30(2H,d).
実施例28:1−アリル−7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物28)の合成:
500mgの化合物1(1.35mmol)と77μlの臭化アリル(1.62mmol)とから、実施例25と同様にして249mgの標題化合物を得た(収率45.0%)。性状:無色結晶,融点:161−163℃,PMR(δppm,CDCl3):4.62(3H,s),5.26(1H,d),5.32(1H,d),5.81-5.90(1H,m),7.11(1H,s),7.21(1H,d),7.56(2H,d),8.04(1H,d),8.30(2H,d).
実施例29:1−カルボキシメチル−7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物29)の合成:
5mlのジクロロメタンに、479mg(0.99mmol)の化合物25を溶解して、10mlのトリフルオロ酢酸(TFA)を加えた後、室温で3時間30分攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、420mgの標題化合物を得た(定量的)。性状:無色結晶,融点:194−195℃,PMR(δppm,DMSO-d6):4.75(2H,s),7.36(1H,d),7.56(1H,s),7.78(2H,d),7.98(1H,d),8.18(2H,d).
実施例30:3−ベンゼンスルホニル−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物30)の合成:
3.00g(16.4mmol)のベンゼンスルホニルイソシアネートと、2.04g(14.9mmol)の2−アミノ安息香酸から、実施例1と同様にして、3.26gの標題化合物を得た(収率72.4%)。性状:無色結晶,融点:211−213℃,PMR(δppm,DMSO-d6):7.13(1H,d),7.20(1H,t),7.61-7.70(3H,m),7.78(1H,t),7.87(1H,d),8.17(2H,d),11.51(1H,br).
実施例31:3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物31)の合成:
2.31g(10.6mmol)の4−クロロベンゼンスルフォニルイソシアネートと、1.50g(9.67mmol)の2−アミノ−4−フルオロ安息香酸から、実施例1と同様にして、2.87gの標題化合物を得た(収率83.7%)。性状:無色結晶,融点:200℃以上,PMR(δppm,DMSO-d6):6.86(1H,d),7.04(1H,t),7.76(2H,d),7.93(1H,dd),8.17(2H,d),11.65(1H,br).
実施例32:〔7−クロロ−3−(4−ベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸ピロリジンアミド(化合物32)の合成:
15mlのジクロロメタンに、197mg(0.46mmol)の化合物29を懸濁し、46μl(0.55mmol)のピロリジンおよび106mg(0.55mmol)の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル カルボジイミド塩酸塩を加え、室温で20分間攪拌した。反応液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。次いで、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5−1%メタノール/ジクロロメタン)で精製して、75mgの標題化合物を得た(収率33.8%)。性状:無色結晶,融点:212−214℃,PMR(δppm,CDCl3):1.87-2.16(4H,m),3.49(2H,t),3.56(2H,t),4.72(2H,s),6.96(1H,s),7.19(1H,d),7.55(2H,d),8.04(1H,d),8.27(2H,d).
実施例33:3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物33)の合成:
2.31g(10.6mmol)の4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、1.50g(9.67mmol)の2−アミノ−5−フルオロ安息香酸から、実施例1と同様にして、1.04gの標題化合物を得た(収率30.3%)。性状:無色結晶,融点:200℃以上、PMR(δppm,DMSO-d6):7.16(1H,dd),7.52-7.61(2H,m),7.75(2H,d),8.17(2H,d),11.59(1H,br).
実施例34:6−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物34)の合成:
630mg(2.90mmol)の4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、500mg(2.92mmol)の2−アミノ−5−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、520mgの標題化合物を得た(収率47.9%)。性状:無色結晶,融点:223−225℃,PMR(δppm,DMSO-d6):7.11(1H,d),7.69(1H,q),7.78(3H,m),8.15(2H,d),11.67(1H,s).
実施例35:3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−ベンゾ〔g〕キナゾリンジオン(化合物35)の合成:
1.10g(5.06mmol)の4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、1.00g(5.35mmol)の3−アミノ−2−ナフタレン酸から、実施例1と同様にして、1.60gの標題化合物を得た(収率77.4%)。性状:無色結晶,融点:243−246℃,PMR(δppm,DMSO-d6):7.47(2H,m),7.62(1H,t),7.78(2H,d),7.90(1H,d),8.09(1H,d),8.19(2H,d),8.62(1H.s),11.62(1H,s).
実施例36:7−クロロ−3−(8−キノリンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物36)の合成:
合成法(B)に従い、200mg(0.96mmol)の8−キノリンスルホンアミドと、190mg(1.25mmol)のDBUを10mlのTHFに溶解し、320mg(1.05mmol)の4−クロロ−2−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチルを加えて、室温下に8時間攪拌した。生じた結晶を濾取し、390mgのN−(5−クロロ−2−メトキシカルボニル)−N’−(8−キノリル)スルホニルウレアを得た(収率96.4%)。得られたウレア誘導体(380mg, 0.90mmol)を、1N−水酸化ナトリウム(8ml)とメタノール(4ml)の混液に溶解し、60℃で30分間反応した。反応液を微酸性(pH3)に調整して生じた結晶を濾取し、対応するカルボン酸体を得た(280mg,収率76.7%)。得られたカルボン酸体(100mg, 0.25mmol)をTHF(10ml)とジメチルホルムアミド(2ml)の混液に懸濁し、氷冷後に100mg(0.62mmol)のCDIを添加し、30分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、水を添加して生じた結晶をメタノールで洗浄し、80mgの標題化合物を得た(84.0%)。性状:無色結晶,融点:284−286℃,PMR(δppm,DMSO-d6):7.07(1H,s),7.21(1H,d),7.60(1H,m),7.83(2H,m),8.37(1H,d),8.52(2H,d),8.65(1H,d),11.57(1H,s).
実施例37:7−クロロ−3−(4−トルエンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物37)の合成:
合成法(B)に従い、30mlの無水THFに541mg(1.77mmol)の4−クロロ−2−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチルを溶解し、これに332mg(1.94mmol)の4−トルエンスルホンアミドと、317μl(2.12mmol)のDBUを加えて室温で2時間30分攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮・乾燥して、648mgのスルホニルウレア体の粗生成物を得た。得られた粗生成物を3mlのTHFに溶解し、氷冷下に4mlのlN−水酸化ナトリウムを加えて5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、1N−塩酸で微酸性(pH2〜3)に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮・乾燥して、カルボン酸体の粗生成物を得た。得られた粗生成物を10mlの無水THFに溶解し、氷冷下に286mg(1.76mmol)のCDIを加え、30分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮・乾燥して粗生成物を得た。得られた粗生成物を、酢酸エチル、アセトンで洗浄して、150mgの標題化合物を得た(収率24.2%)。性状:無色結晶,融点:200℃以上,PMR(δppm,DMSO-d6):2.43(3H,s),7.11(1H,s),7.20(1H,d),7.48(2H,d),7.85(1H,d),8.04(2H,d),11.33(1H,br).
実施例38:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸アニリド(化合物38)の合成:
500mg(1.16mmol)の化合物29を15mlの無水THFに溶解し、246mg(1.28mmol)の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩と119mg(1.28mmol)のアニリンを加え、3時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄することによって、580mgの標題化合物を得た(収率99.2%)。性状:無色結晶,融点:217−218℃,PMR(δppm,DMSO-d6):4.86(2H,s),7.07(1H,t),7.30-7.38(3H,m),7.55(2H,d),7.60(1H,s),7.78(2H,d),7.99(1H,s),8.20(2H,d),10.30(1H,s).
実施例39:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−ヒドロキシアニリド(化合物39)の合成:
実施例38と同様の方法で、212mg(0.49mmol)の化合物29と54mg(0.49mmol)の4−ヒドロキシアニリンから148mgの標題化合物を得た(収率58.0%)。性状:無色結晶,融点:216−218℃,PMR(δppm,DMSO-d6):4.81(2H,s),6.69(2H,d),7.30(2H,d),7.36(1H,d),7.55(1H,s),7.78(2H,d),7.99(1H,d),8.20(2H,d),9.20(1H,s),10.00(1H,s).
実施例40:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸3−ヒドロキシアニリド(化合物40)の合成:
実施例38と同様の方法で、212mg(0.49mmol)の化合物29と54mg(0.49mmol)の3−ヒドロキシアニリンから223mgの標題化合物を得た(収率87.5%)。性状:無色結晶,融点:215−217℃,PMR(δppm,DMSO-d6):4.83(2H,s),6.47(1H,d),6.93(1H,d),7.05-7.10(2H,m),7.35(1H,s),7.57(1H,s),7.78(2H,d),7.99(1H,d),8.20(2H,d),9.33(1H,s),10.12(1H,s).
実施例41:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸2−ヒドロキシアニリド(化合物41)の合成:
実施例38と同様の方法で、212mg(0.49mmol)の化合物29と54mg(0.49mmol)の2−ヒドロキシアニリンから223mgの標題化合物を得た(収率87.5%)。性状:無色結晶,融点:203−205℃,PMR(δppm,DMSO-d6):4.97(2H,s),6.74(1H,t),6.88-6.94(2H,m),7.36(1H,d),7.53(1H,s),7.78(2H,d),8.10(1H,d),8.20(2H,d),9.59(1H,s),9.84(1H,s).
実施例42:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−アリルオキシカルボニルアニリド(化合物42)の合成:
実施例38と同様の方法で、300mg(0.70mmol)の化合物29と134mg(0.49mmol)の4−アミノ安息香酸アリルエステルから324mgの標題化合物を得た(収率76.8%)。性状:無色結晶,融点:235−238℃,PMR(δppm,DMSO-d6):3.65(2H,s),4.55(2H,d),4.85(2H,s),5.21(2H,dd),5.86-5.93(1H,m),7.22(2H,d),7.36(1H,d),7.49(2H,d),7.58(1H,s),7.77(2H,d),7.99(1H,d),8.20(2H,d),9.33(1H,s),10.26(1H,s).
実施例43:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−カルボキシアニリド(化合物43)の合成:
実施例6と同様の方法で、310mg(0.52mmol)の化合物42から106mgの標題化合物を得た(収率36.2%)。性状:無色結晶,融点:219−221℃,PMR(δppm,DMSO-d6):3.54(2H,s),4.86(2H,s),7.20(2H,d),7,35(1H,d),7.48(2H,d),7.57(1H,s),7.77(2H,d),7.95(1H,s),7.99(2H,d),8.20(2H,d),10.24(1H,s),12.20(1H,s).
実施例44:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−モルホリノメチルアニリド(化合物44)の合成:
実施例38と同様の方法で、155mg(0.36mmol)の化合物29と69mg(0.36mmol)の4−モルホリノメチルアニリンから150mgの標題化合物を得た(収率69.0%)。性状:無色結晶,融点:226−227℃,PMR(δppm,DMSO-d6):2.33(4H,t),3.56(4H,t),4.85(2H,s),7.24(2H,d),7.37(1H,d),7.50(2H,d),7.59(1H,s),7.79(2H,d),7.99(1H,d),8.20(2H,d),10.29(1H,s).
実施例45:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−t−ブトキシカルボニルアミノメチルアニリド(化合物45)の合成:
実施例38と同様の方法で、300mg(0.70mmol)の化合物29と155mg(0.70mmol)の4−t−ブトキシカルボニルアミノメチルアニリンから256mgの標題化合物を得た(収率57.7%)。性状:無色結晶,融点:229−232℃,PMR(δppm,DMSO-d6):1.39(9H,s),4.08(2H,d),4.85(2H,d),7.18(2H,d),7.37(1H,d),7.48(2H,d),7.60(1H,s),7.78(2H,d),7.99(1H,d),8.20(2H,d),10.27(1H,s).
実施例46:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−アミノメチルアニリド(化合物46)の合成:
実施例29と同様の方法で、302mg(0.47mmol)の化合物45から207mgの標題化合物を得た(収率81.4%)。性状:無色結晶,融点:210−211℃,PMR(δppm,DMSO-d6):4.00(2H,d),4.88(2H,s),7.36-7.42(3H,m),7.60-7.61(3H,m),7.78(2H,s),7.99(1H,d),8.19-8.28(4H,m),10.48(1H,s).
実施例47:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−((3−t−ブトキシカルボニル)−2−S−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル)アミノメチル)アニリド(化合物47)の合成:
実施例38と同様の方法で、322mg(0.75mmol)の化合物29と304mg(0.75mmol)のβ−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸4−アミノベンジルアミドから504mgの標題化合物を得た(収率62.6%)。性状:無色結晶,融点:213−214℃,PMR(δppm,DMSO-d6):1.39(18H,s),2.41-2.68(2H,m),4.22-4.33(3H,m),4.85(2H,m),7.02(1H,d),7.18(2H,d),7.35(1H,d),7.47(2H,d),7.58(1H,s),7.99(1H,d),8.20(2H,d),8.26(2H,t),10.26(1H,s).
実施例48:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−α−L−アスパルティルアミノメチルアニリド(化合物48)の合成:
実施例29と同様の方法で、477mg(0.59mmol)の化合物47から380mgの標題化合物を得た(収率99.3%)。性状:無色結晶,融点:211−214℃,PMR(δppm,DMSO-d6):2.80-2.84(2H,m),4.05(1H),4.28-4.34(2H,m),4.86(2H,s),7.23(2H,d),7.36(1H,d),7.52(2H,d),7.58(1H,s),7.77(2H,d),7.99(1H,d),8.19-8.28(4H,m),8.87(1H,t),10.35(1H,s).
実施例49:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−((3−t−ブトキシカルボニル)−3−S−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル)アミノメチル)アニリド(化合物49)の合成:
実施例38と同様の方法で、322mg(0.75mmol)の化合物29と304mg(0.75mmol)のα−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸4−アミノベンジルアミドから519mgの標題化合物を得た(収率86.0%)。性状:無色結晶,融点:220−222℃,PMR(δppm,DMSO-d6):1.39(18H,s),2.51-2.57(2H,m),4.19-4.30(3H,m),4.86(2H,s),6.83(1H,d),7.19(2H,d),7.34(1H,d),7.48(2H,d),7.55(1H,s),7.76(2H,d),7.99(1H,d),8.20(2H,d),8.28(2H,t),10.22(1H,s).
実施例50:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−β−L−アスパルティルアミノメチルアニリド(化合物50)の合成:
実施例29と同様の方法で、400mg(0.50mmol)の化合物49から322mgの標題化合物を得た(収率100%)。性状:無色結晶,融点:201−204℃,PMR(δppm,DMSO-d6):2.77-2.80(2H,m),4.17-4.28(3H,m),4.85(2H,s),7.22(2H,d),7.36(1H,d),7.50(2H,d),7.57(1H,s),7.78(2H,d),7.99(1H,d),8.10-8.31(4H,m),8.65(1H,t),10.29(1H,s).
実施例51:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸3−((3−t−ブトキシカルボニル)−3−S−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル)アミノメチル)アニリド(化合物51)の合成:
実施例38と同様の方法で、137mg(0.32mmol)の化合物29と129mg(0.32mmol)のα−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸4−アミノベンジルアミドから188mgの標題化合物を得た(収率73.0%)。性状:アモルファス,PMR(δppm,DMSO-d6):1.39(18H,s),4.22-4.40(3H,m),4.86(2H,s),6.84(1H,d),6.98(1H,d),7.23(1H,t),7.35(1H,d),7.43(1H,d),7.48(1H,s),7.56(1H,s),7.76(2H,d),7.99(1H,d),8.19-8.35(3H,m),10.26(1H,s).
実施例52:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸3−β−L−アスパルティルアミノメチルアニリド(化合物52)の合成:
実施例29と同様の方法で、100mg(0.124mmol)の化合物51から80mgの標題化合物を得た(収率100%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO-d6):2.77-2.81(2H,m),4.14-4.28(3H,m),4.86(2H,s),7.00(1H,d),7.27(1H,t),7.32-7.40(2H,m),7.56(2H,s),7.78(2H,d),7.99(1H,d),8.10-8.30(4H,m),10.32(1H,s).
実施例53:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸3−ピリジンアミド(化合物53)の合成:
実施例38と同様の方法で、300mg(0.70mmol)の化合物29と66mg(0.70mmol)の3−アミノピリジンから250mgの標題化合物を得た(収率70.7%)。性状:無色結晶,融点:216−220℃,PMR(δppm,DMSO-d6):4.89(2H,s),7.35(2H,t),7.62(1H,s),7.77(2H,d),8.00(2H,d),8.20(2H,d),8.29(1H,d),8.72(1H,s),10.52(1H,s).
実施例54:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−ピリジンアミド(化合物54)の合成:
実施例38と同様の方法で、300mg(0.70mmol)の化合物29と66mg(0.70mmol)の4−アミノピリジンから26mgの標題化合物を得た(収率7.4%)。性状:無色結晶,融点:>180℃(分解),PMR(δppm,DMSO-d6):4.88(2H,s),7.38(1H,d),7.53(2H,d),7.65(1H,s),7.78(2H,d),7.99(1H,d),8.18(2H,d),8.45(2H,d),10.68(1H,s).
実施例55:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸2−ピリジンアミド(化合物55)の合成:
実施例38と同様の方法で、300mg(0.70mmol)の化合物29と66mg(0.70mmol)の2−アミノピリジンから150mgの標題化合物を得た(収率42.4%)。性状:無色結晶,融点:>180℃(分解),PMR(δppm,DMSO-d6):4.94(2H,s),7.11(2H,t),7.35(1H,d),7.58(1H,s),7.76-8.33(8H,m),10.81(1H,s).
実施例56:3−{〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕アセチルアミノ}−N−エチルピリジニウムアイオダイド(化合物56)の合成:
60mlのアセトニトリルに1.50g(2.97mmol)の化合物53を懸濁した後、2.37ml(29.6mmol)のヨウ化エチルを加え、13時間加熱環流した。反応液を室温まで放冷後、生じた結晶を濾取し、アセトンで洗浄し、1.5gの標題化合物を得た(収率76.4%)。性状:淡黄色結晶,融点:171−172℃(分解),PMR(δppm,DMSO-d6):1.53(3H,t),4.66(2H,q),4.98(2H,s),7.41(1H,d),7.67(1H,s),7.82(2H,d),8.01(1H,d),8.13(1H,dd),8.19(2H,d),8.39(1H,d),8.85(1H,d),9.43(1H,s),11.42(1H,s).
実施例57:3−{〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕アセチルアミノ}−N−メチルピリジニウムアイオダイド(化合物57)の合成:
実施例56と同様に、200mg(0.396mmol)の化合物53から169mgの標題化合物を得た(収率65.9%)。性状:淡黄色結晶,融点:177−178℃(分解),PMR(δppm,DMSO-d6):4.37(3H,s),4.98(2H,s),7.41(1H,d),7.67(1H,s),7.82(2H,d),8.01(1H,d),8.10(1H,dd),8.19(2H,d),8.38(1H,d),8.73(1H,d),9.35(1H,s),11.38(1H,s).
実施例58:4−{〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕アセチルアミノ}−N−メチルピリジニウムアイオダイド(化合物58)の合成:
実施例56と同様に、46mg(0.091mmol)の化合物54から29mgの標題化合物を得た(収率49.2%)。性状:淡黄色結晶,融点:178−181℃(分解),PMR(δppm,DMSO-d6):4.20(3H,s),4.97(2H,s),7.41(1H,d),7.71(1H,s),7.81(2H,d),8.00-8.04(3H,m),8.18(2H,d),8.73(2H,d),11.83(1H,br).
実施例59:1−ベンジル−7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物59)の合成:
15mlのジメチルホルムアミド中に、1.00g(2.70mmol)の化合物1を溶解し、氷冷下に140mgの水素化ナトリウム(60%,in oil, 3.23mol)を加えて室温で30分間攪拌した。反応液にさらにベンジルブロミド(385μl,3.24mmol)を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液に大過剰の氷水を注ぎ、析出した結晶を桐山ロートで濾取し、少量の水、ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥して777mgの標題化合物を得た(収率62.4%)。性状:無色結晶,融点:242−244℃,PMR(δppm,CDCl3):5.21(2H,s),7.07(1H,s),7.17-7.37(6H,m),7.57(2H,d),8.04(1H,d),8.31(2H,d)
実施例60:7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1−(4−シアノベンジル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物60)の合成:
実施例59と同様に、1.0g(2.69mmol)の化合物1および540mg(2.75mmol)の4−シアノベンジルブロミドから、460mgの標題化合物を得た(収率34.9%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO-d6):5.33(2H,s),7.28(1H,s),7.33(1H,d),7.50(2H,d),7.79(2H,d),7.98(2H,d).
実施例61:7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1−(3−シアノベンジル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物61)の合成:
実施例59と同様に、1.0g(2.69mmol)の化合物1および540mg(2.75mmol)の3−シアノベンジルブロミドから、420mgの標題化合物を得た(収率32.0%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO-d6):5.29(2H,s),7.29(1H,s),7,32(1H,d),7.5-7.6(1H,m),7.6-7.8(5H,m),7.98(1H,d),8.20(2H,d).
実施例62:7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1−(2−シアノベンジル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物62)の合成:
実施例59と同様に、1.0g(2.69mmol)の化合物1および540mg(2.75mmol)の2−シアノベンジルブロミドから、310mgの標題化合物を得た(収率23.8%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO-d6):5.38(2H,s),7.3-7.4(2H,m),7.4-7.5(2H,m),7.5-7.7(1H,m),7.77(2H,d),7.84(1H,d),8.00(1H,d),8.17(2H,d).
実施例63:1−(4−アリルオキシカルボニルベンジル)−7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物63)の合成:
実施例59と同様に、2.0g(5.39mmol)の化合物1および1.6g(6.27mmol)の4−ブロモメチル安息香酸アリルエステルから、1.32gの標題化合物を得た(収率44.9%)。性状:無色結晶,融点:190−191℃(分解),PMR(δppm,DMSO-d6):4.78(2H,d),5.2-5.4(4H,m),5.9-6.1(1H,m),7.2-7.4(4H,m),7.7-8.0(6H,m),8.1-8.3(2H,m).
実施例64:1−(3−カルボキシベンジル)−7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物64)の合成:
実施例6と同様に、1.0g(1.83mmol)の化合物63から、750mgの標題化合物を得た(収率80.9%)。性状:無色結晶,融点:>250℃(分解),PMR(δppm,DMSO-d6):5.16(2H,s),7.1-7.3(4H,m),7.64(2H,d),7.72(2H,d),7.83(1H,d),8.04(2H,d),12.8(1H,s,br).
実施例65:1−(3−アリルオキシカルボニルベンジル)−7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物65)の合成:
実施例59と同様に、2.0g(5.39mmol)の化合物1および1.6g(6.27mmol)の3−ブロモメチル安息香酸アリルエステルから、1.85gの標題化合物を得た(収率62.9%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO-d6):4.78(2H,d),5.2-5.4(4H,m),5.9-6.1(1H,m),7.2-7.4(4H,m),7.7-8.0(6H,m),8.1-8.3(2H,m).
実施例66:1−(3−カルボキシベンジル)−7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物66)の合成:
実施例6と同様に、1.5g(2.75mmol)の化合物65から、1.28gの標題化合物を得た(収率92.0%)。性状:無色結晶,融点:>250℃(分解),PMR(δppm,DMSO-d6):5.30(2H,s),7.3-7.5(4H,m),7.7-7.9(3H,m),7.9-8.0(2H,m),8.19(2H,d),13.2(1H,s,br).
実施例67:7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1−(4−(3−ピリジル)アミノカルボニルベンジル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物67)の合成:
実施例38と同様に、100mg(0.2mmol)の化合物64および19mg(0.2mmol)の3−アミノピリジンから、91mgの標題化合物を得た(収率80.0%)。性状:無色結晶,融点:>150℃(分解),PMR(δppm,DMSO-d6):5.34(2H,s),7.2-7.5(6H,m),7.7-8.0(5H,m),8.1-8.3(4H,m),8.90(1H,s),10.41(1H,s).
実施例68:7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1−(3−(3−ピリジル)アミノカルボニルベンジル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物68)の合成:
実施例38と同様に、100mg(0.2mmol)の化合物66および19mg(0.2mmol)の3−アミノピリジンから、96mgの標題化合物を得た(収率85.0%)。性状:無色結晶,融点:>150℃(分解),PMR(δppm,DMSO-d6):5.33(2H,s),7.3-7.5(6H,m),7.7-8.0(5H,m),8.1-8.3(4H,m),8.90(1H,s),10.46(1H,s).
実施例69:4−(7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル)メチルベンゾイルグリシン(化合物69)の合成:
実施例38と同様に、250mg(0.5mmol)の化合物64および85mg(0.2mmol)のグリシンt−ブチルエステルから、310mgの相当するt−ブチルエステル誘導体を得た。
この誘導体から実施例29と同様の方法で、230mgの標題化合物を得た(収率82.0%)。性状:無色結晶,融点:>170℃(分解),PMR(δppm,DMSO-d6):3.89(2H,d),5.29(2H,s),7.2-7.4(4H,m),7.7-8.0(5H,m),8.20(1H,d),8.80(1H,t),11.95(1H,s,br).
実施例70:3−(7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル)メチルベンゾイルグリシン(化合物70)の合成:
実施例38と同様に、250mg(0.5mmol)の化合物66および85mg(0.2mmol)のグリシンt−ブチルエステルから、310mgの相当するt−ブチルエステル誘導体を得た。
この誘導体から実施例29と同様の方法で、220mgの標題化合物を得た(収率78.0%)。性状:無色結晶,融点:>170℃(分解),PMR(δppm,DMSO-d6):3.91(2H,d),5.28(2H,s),7.3-7.5(4H,m),7.7-8.0(5H,m),8.20(2H,d),8.83(1H,t),12.60(1H,s,br).
実施例71:7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1−(4−ニトロベンジル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物71)の合成:
実施例59と同様に、3.71g(10mmol)の化合物1および2.38g(11mmol)の4−ニトロベンジルブロミドから、4.96gの標題化合物を得た(収率98.0%)。性状:無色結晶,融点:>235℃(分解),PMR(δppm,DMSO-d6):5.39(2H,s),7.33-8.21(11H,m).
実施例72:1−(4−アミノベンジル)−7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物72)の合成:
1.0g(1.98mmol)の化合物71をTHF(100ml)と酢酸(5ml)の混合溶液に溶解し、400mgの酸化白金を添加し、水素添加した。6時間後、触媒を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル=30:1)で精製し、イソプロピルエーテルから結晶化し、425mgの標題化合物を得た(収率45.2%)。性状:無色結晶,融点:191−192℃,PMR(δppm,CDCl3):3.08(2H,br),5.08(2H,s),6.62-8.33(11H,m).
実施例73:7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1−(4−サクシニルアミノベンジル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物73)の合成:
300mg(0.63mmol)の化合物72および100mg(1mmol)の無水コハク酸をTHF(10ml)に溶解し、2時間加熱環流した。反応液を減圧留去し、クロロホルムから結晶化し、253mgの標題化合物を得た(収率69.7%)。性状:無色結晶,融点:175−177℃,PMR(δppm,CDCl3):2.50(4H,m),5.18(2H,s),7.20-8.23(11H,m),9.94(1H,s),12.07(1H,s).
実施例74:7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1−(2−t−ブトキシカルボニルアミノベンジル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物74)の合成:
実施例59と同様に、1.05g(2.83mmol)の化合物1および894mg(3.12mmol)の2−t−ブトキシカルボニルアミノベンジルブロミドから、1.08mgの標題化合物を得た(収率66.3%)。性状:無色結晶,融点:176−178℃,PMR(δppm,CDCl3):1.52(9H,s),5.20(2H,s),6.64(1H,s),6.96-8.31(11H,m).
実施例75:1−(2−アミノベンジル)−7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物75)の合成:
実施例29と同様の方法で、950mg(1.65mmol)の化合物74から751mgの標題化合物を得た(収率95.7%)。性状:無色結晶,融点:228−230℃,PMR(δppm,DMSO-D6):4.96(2H,s),5.15(2H,s),6.44-8.22(11H,m).
実施例76:7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1−(2−サクシニルアミノベンジル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物76)の合成:
実施例73と同様の方法で、100mg(1.65mmol)の化合物75から94mgの標題化合物を得た(収率77.7%)。性状:無色結晶,融点:148−152℃,PMR(δppm,DMSO-D6):2.58(4H,m),5.08(2H,s),7.00-8.22(11H,m),9.77(1H,s).
実施例77:〔3−(3−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニル)−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸3−ピリジンアミド(化合物77)の合成:
化合物14を出発物質として、実施例25と同様の方法で〔3−(3−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニル)−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸t−ブチルエステルを得、さらに実施例29と同様の方法で〔3−(3−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニル)−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸を得た。
続いて、実施例38と同様の方法で、500mg(1.04mmol)の〔3−(3−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニル)−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸と98mg(1.04mmol)の3−アミノピリジンから332mgの標題化合物を得た(収率55.8%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,CDCl3):4.83(2H,d),4.92(2H,s),5.30(1H,d),5.42(1H,d),5.95−6.03(1H,m),7.17(1H,q),7.23(1H,d),7.38(1H,s),7.69(1H,t),7.94(1H,d),8.02(1H,d),8.33(1H,d),8.51(1H,d),8.56(1H,s),8.83(1H,s),8.95(1H,s).
実施例78:〔3−(3−カルボキシベンゼンスルホニル)−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸3−ピリジンアミド(化合物78)の合成:
実施例6と同様の方法で、286mg(0.52mmol)の化合物77から230mgの標題化合物を得た(収率86.7%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):4.88(2H,s),7.38(2H,d),7.64(1H,s),7.86(1H,t),8.01(2H,d),8.31(2H,t),8.41(1H,d),8.72(2H,s),10.52(1H,s),13.4(1H,br).
実施例79:3−{〔3−(3−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニル)−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕アセチルアミノ}−N−エチルピリジニウムアイオダイド(化合物79)の合成:
実施例56と同様の方法で、100mg(0.19mmol)の化合物78から65mgの標題化合物を得た(収率49.9%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):1.53(3H,t),4.66(2H,q),4.98(2H,s),7.41(1H,d),7.67(1H,s),7.87(1H,t),7.96(1H,s),8.02(1H,d),8.13(1H,t),8.33(1H,d),8.41(1H,t),8.71(1H,s),9.43(1H,s),11.41(1H,s),13.35(1H,br).
実施例80:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸ベンジルアミド(化合物80)の合成:
実施例38と同様の方法で、300mg(0.70mmol)の化合物29と76μl(0.70mmol)のベンジルアミンから250mgの標題化合物を得た(収率68.9%)。性状:無色結晶,融点:215−216℃,PMR(δppm,DMSO−d6):4.30(2H,d),4.75(2H,s),7.15(2H,d),7.23−7.40(5H,m),7.81(2H,d),7.98(1H,d),8.21(2H,d),8.66(1H,t).
実施例81:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−ピコリルアミド(化合物81)の合成:
実施例38と同様の方法で、300mg(0.70mmol)の化合物29と71μl(0.70mmol)の4−アミノメチルピリジンから160mgの標題化合物を得た(収率44.0%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):4.31(2H,d),4.79(2H,s),7.16(2H,d),7.39(1H,d),7.45(1H,s),7.81(2H,d),7.98(1H,d),8.21(2H,d),8.46(2H,d),8.93(1H,t)
実施例82:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸5−インドールアミド(化合物82)の合成:
実施例38と同様の方法で、300mg(0.70mmol)の化合物29と92mg(0.70mmol)の5−アミノインドールから257mgの標題化合物を得た(収率67.6%)。性状:無色結晶,融点:222−224℃,PMR(δppm,DMSO−d6):4.86(2H,s),6.37(1H,s),7.16(1H,d),7.31−7.40(3H,m),7.59(1H,s),7.77−7.82(3H,m),8.00(1H,d),8.21(2H,d),10.04(1H,s),11.O1(1H,s).
実施例83:3−{〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕アセチルアミノ}−(N−t−ブトキシカルボニルメチルピリジニウム)ブロマイド(化合物83)の合成:
実施例56と同様の方法で、100mg(0.20mmol)の化合物53と58μl(0.39mmol)のブロモ酢酸t−ブチルから113mgの標題化合物を得た(収率81.5%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):1.44(9H,s),4.97(2H,s),5.59(2H,s),7.39(1H,d),7.69(1H,s),7.80(2H,d),7.99(1H,d),8.18−8.20(3H,m),8.47(1H,d),8.77(1H,d),9.49(1H,s),11.51(1H,s).
実施例84:3−{〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕アセチルアミノ}−N−カルボキシメチルピリジニウムブロマイド(化合物84)の合成:
実施例29と同様の方法で、94mg(0.13mmol)の化合物83から82mgの標題化合物を得た(定量的)。性状:無色結晶,融点:156−157℃,PMR(δppm,DMSO−d6):4.98(2H,s),5.60(2H,s),7.40(1H,d),7.70(1H,s),7.82(2H,d),8.00(1H,d),8.19(3H,m),8.49(1H,d),8.79(1H,d),9.49(1H,s),11.56(1H,s).
実施例85:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−ピリミジニルアミド(化合物85)の合成:
実施例38と同様の方法で、300mg(0.70mmol)の化合物29と67mg(0.70mmol)の4−アミノピリミジンから60mgの標題化合物を得た(収率16.9%)。性状:無色結晶,融点:217−219℃,PMR(δppm,DMSO−d6):4.96(2H,s),7.38(1H,d),7.79(1H,s),7.81(2H,d),7.99(2H,d),8.19(2H,d),8.68(1H,d),8.93(1H,s),11.27(1H,s).
実施例86:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸イソプロピルアミド(化合物86)の合成:
実施例38と同様の方法で、300mg(0.70mmol)の化合物29と59ml(0.70mmol)のイソプルピルアミンから130mgの標題化合物を得た(収率39.5%)。性状:無色結晶,融点:223−224℃,PMR(δppm,DMSO−d6):1.02(3H,s),1.04(3H,s),3.81−3.86(1H,m),4.58(2H,s),7.30(1H,s),7.35(1H,d),7.79(2H,d),7.96(1H,d),8.04(1H,d),8.17(2H,d).
実施例87:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−(2−アミノ)ピリミジニルアミド(化合物87)の合成:
実施例38と同様の方法で、300mg(0.70mmol)の化合物29と77mg(0.70mmol)の2,5−ジアミノピリミジンから190mgの標題化合物を得た(収率52.1%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):4.83(2H,s),6.49(2H,s),7.37(1H,d),7.57(1H,s),7.89(2H,d),7.97(1H,d),8.18(2H,d),8.34(2H,s),10.30(1H,s).
実施例88:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸シトシンアミド(化合物88)の合成:
実施例38と同様の方法で、300mg(0.70mmol)の化合物29と85mg(0.70mmol)のシトシンから101mgの標題化合物を得た(収率27.6%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):4.92(2H,s),6.96(1H,d),7.38(1H,d),7.65(1H,s),7.80(2H,d),7.85(1H,d),7.98(1H,d),8.19(2H,d),11.08(1H,br),11.58(1H,br).
実施例89:〔7−クロロ−3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸3−ピリジルアミド(化合物89)の合成:
化合物135を出発物質として、実施例25と同様の方法で〔7−クロロ−3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸t−ブチルエステルを得、さらに実施例29と同様の方法で〔7−クロロ−3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸を得た。
続いて、実施例38と同様の方法で、300mg(0.71mmol)の〔7−クロロ−3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸と66mg(0.71mmol)の3−アミノピリジンから261mgの標題化合物を得た(収率73.4%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):3.86(3H,s),4.88(2H,s),7.21(2H,d),7.35(2H,t),7.62(1H,s),7.98(2H,d),8.12(2H,d),8.28(1H,d),8.70(1H,s),10.52(1H,s).
実施例90:3−{〔7−クロロ−3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕アセチルアミノ}−N−エチルピリジニウムアイオダイド(化合物90)の合成:
実施例56と同様の方法で、200mg(0.40mmol)の化合物89から229mgの標題化合物を得た(収率87.2%)。性状:無色結晶,融点:170−172℃,PMR(δppm,DMSO−d6):1.50(3H,t),3.87(3H,s),4.64(2H,q),4.97(2H,s),7.22(2H,d),7.39(1H,d),7.65(1H,s),7.99(1H,d),8.12(2H,d),8.37(1H,d),8.83(1H,d),9.42(1H,s),11.40(1H,s).
実施例91:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸5−キノリルアミド(化合物91)の合成:
実施例38と同様の方法で、300mg(0.70mmol)の化合物29と101mg(0.70mmol)の5−アミノキノリンから245mgの標題化合物を得た(収率63.0%)。性状:無色結晶,融点:218−220℃,PMR(δppm,DMSO−d6):5.02(2H,s),7.39(1H,d),7.64(1H,t),7.72−7.81(5H,m),7.89(1H,d),8.00(1H,d),8.21(2H,d),8.36(1H,d),8.92(1H,d),10.32(1H,s).
実施例92:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)アニリド(化合物92)の合成:
実施例38と同様の方法で、500mg(1.17mmol)の化合物29と323mg(1.17mmol)の4−(1−t−ブトキシカルボニルピペラジン−4−イル)アニリンから608mgの標題化合物を得た(収率76.9%)。性状:無色結晶,融点:195−197℃,PMR(δppm,DMSO−d6):1.40(9H,s),3.02(4H,br),3.43(4H,br),4.80(2H,s),6.90(2H,d),7.38(3H,t),7.55(1H,s),7.80(2H,d),7.97(1H,d),8.18(2H,d),10.05(1H,s).
実施例93:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸(4−ピペラジン−1−イル)アミド(化合物93)の合成:
実施例29と同様の方法で、406mg(0.69mmol)の化合物92から220mgの標題化合物を得た(収率54.2%)。性状:無色結晶,融点:176−178℃,PMR(δppm,DMSO−d6):3.14−3.21(8H,m),4.81(2H,s),6.93(2H,d),7.34−7.42(3H,m),7.55(1H,s),7.79(2H,d),7.97(1H,d),8.18(2H,d),10.11(1H,br).
実施例94:〔7−クロロ−3−(4−メチルベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸3−ピリジルアミド(化合物94)の合成:
化合物37を出発物質として、実施例25と同様の方法で〔7−クロロ−3−(4−メチルベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸t−ブチルエステルを得、さらに実施例29と同様の方法で〔7−クロロ−3−(4−メチルベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸を得た。
続いて、実施例38と同様の方法で、1.0g(2.45mmol)の化合物29と230mg(2.45mmol)の〔7−クロロ−3−(4−メチルベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸から1.0gの標題化合物を得た(収率84.2%)。性状:無色結晶,融点:151−153℃,PMR(δppm,DMSO−d6):2.41(3H,s),4.88(2H,s),7.35(2H,t),7.51(2H,d),7.61(1H,s),7.97(2H,d),8.06(2H,d),8.28(1H,d),8.70(1H,d),10.53(1H,s).
実施例95:3−{〔3−(4−メチルベンゼンスルホニル)−7−クロロ−3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕アセチルアミノ}−N−エチルピリジニウムアイオダイド(化合物95)の合成:
実施例56と同様の方法で、500mg(1.03mmol)の化合物94から460mgの標題化合物を得た(収率69.7%)。性状:無色結晶,融点:157−159℃,PMR(δppm,DMSO−d6):1.51(3H,t),2.42(3H,s),4.64(2H,q),4.97(2H,s),7.39(1H,d),7.51(2H,d),7.64(1H,s),7.98−8.11(4H,m),8.37(1H,d),8.82(1H,d),9.41(1H,s),11.38(1H,s).
実施例96:〔3−ベンゼンスルホニル−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸3−ピリジルアミド(化合物96)の合成:
化合物11を出発物質として、実施例25と同様の方法で〔3−ベンゼンスルホニル−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸t−ブチルエステルを得、さらに実施例29と同様の方法で〔3−ベンゼンスルホニル−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸を得た。
続いて、実施例38と同様の方法で、500mg(1.30mmol)の〔3−ベンゼンスルホニル−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸と123mg(1.30mmol)の3−アミノピリジンから390mgの標題化合物を得た(収率63.7%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):4.87(2H,s),7.34−7.39(2H,m),7.62(1H,s),7.70(2H,t),7.80(1H,t),7.98(2H,d),8.19(2H,d),8.29(1H,d),8.70(1H,s),10.50(1H,s).
実施例97:3−〔(3−ベンゼンスルホニル−7−クロロ−3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル)アセチルアミノ〕−N−エチルピリジニウムアイオダイド(化合物97)の合成:
実施例56と同様の方法で、200mg(0.42mmol)の化合物96から100mgの標題化合物を得た(収率38.0%)。性状:無色結晶,融点:99−101℃,PMR(δppm,DMSO−d6):1.52(3H,t),4.66(2H,q),4.97(2H,s),7.41(1H,d),7.67(1H,s),7.73(2H,t),8.01(1H,d),8.13(1H,t),8.20(2H,d),8.39(1H,t),8.85(1H,d),9.43(1H,s),11.40(1H,s).
実施例98:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−S−(2−t−ブトキシカルボニル−2−t−ブトキシカルボニルアミノ)エチルアニリド(化合物96)の合成:
実施例38と同様の方法で、500mg(1.30mmol)の化合物29と392mg(1.17mmol)の4−アミノブトキシカルボニルメチルアニリンから500mgの標題化合物を得た(収率63.1%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):1.34(18H,s),2.79−2.86(2H,m),3.95−4.03(2H,s),4.83(2H,s),7.16(2H,d),7.37(1H,d),7.43(2H,d),7.56(1H,s),7.78(2H,d),7.98(1H,d),8.17(2H,d),10.19(1H,s).
実施例99:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−L−フェニルアラニンアミド(化合物99)の合成:
実施例29と同様の方法で、400mg(0.59mmol)の化合物98から310mgの標題化合物を得た(定量的)。性状:無色結晶,融点:191−193℃,PMR(δppm,DMSO−d6):2.97−3.10(2H,m),4.14(1H,br),4.85(2H,s),7.21(2H,d),7.37(1H,d),7.50(2H,d),7.56(1H,s),7.80(2H,d),7.98(1H,d),8.16−8.21(4H,m),10.32(1H,s).
実施例100:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸2,4−ジ−t−ブトキシカルボニルアニリド(化合物100)の合成:
実施例38と同様の方法で、500mg(1.17mmol)の化合物29と342mg(1.17mmol)の2,4−ジ−t−ブトキシカルボニルアニリンから239mgの標題化合物を得た(収率62.3%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):1.57(18H,s),4.87(2H,s),7.40(1H,d),7.65(1H,s),7.80(2H,d),8.00(1H,d),8.11(1H,s),8.20(2H,d),8.36(2H,s),10.68(1H,s).
実施例101:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸2,4−ジカルボキシアニリド(化合物101)の合成:
実施例29と同様の方法で、304mg(0.43mmol)の化合物100から239mgの標題化合物を得た(収率93.8%)。性状:無色結晶,融点:218−220℃,PMR(δppm,DMSO−d6):4.86(2H,s),7.38(1H,d),7.65(1H,s),7.78(2H,d),7.99(1H,d),8.17−8.19(3H,m),8.39(2H,s),10.62(1H,s).
実施例102:7−クロロ−3−(1−メチルピロール−3−スルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物102)の合成:
出発物質として、4−クロロ−2−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチル、および1−メチルピロール−3−スルホンアミドを用い、実施例36と同様の方法で、N−(1−メチルピロール−3−スルホニル)−N’−(2−メトキシカルボニル−5−クロロフェニル)ウレアを得、さらに、1.89g(5.08mmol)のN−(1−メチルピロール−3−スルホニル)−N’−(2−カルボキシ−5−クロロフェニル)ウレアから712mgの標題化合物を得た(収率41.3%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):3.71(3H,s),6.61(1H,s),6.90(1H,s),7.12(1H,s),7.23(1H,d),7.72(1H,s),7.86(1H,d),11.59(1H,br).
実施例103:[7−クロロ−3−(1−メチルピロール−3−スルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸3−ピリジルアミド(化合物103)の合成:
化合物102を出発物質として、実施例25と同様の方法で〔7−クロロ−3−(1−メチルピロール−3−スルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸t−ブチルエステルを得、さらに実施例29と同様の方法で〔7−クロロ−3−(1−メチルピロール−3−スルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸を得た。
続いて、実施例38と同様の方法で、410mg(1.03mmol)の3−〔7−クロロ−3−(1−メチルピロール−3−スルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸と97mg(1.03mmol)の3−アミノピリジンから45mgの標題化合物を得た(収率9.2%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):4.92(2H,s),6.64(1H,s),6.92(1H,s),7.36(1H,d),7.42(1H,q),7.62(1H,s),7,76(1H,s),7.98(1H,d),8.03(1H,d),8.33(1H,d),8.76(1H,s),10.60(1H,s).
実施例104:7−クロロ−3−(4−エトキシカルボニル−1−メチルピラゾール−5−スルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物104)の合成:
1.26g(4.89mmol)の1−メチル−4−エトキシカルボニルピラゾール−5−スルホニルイソシアネートと、839mg(4.89mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、712mgの標題化合物を得た(収率35.3%)。性状:無色結晶,融点:222−224℃,PMR(δppm,DMSO−d6):1.05(3H,t),2.09(3H,s),4.04(2H,q),4.25(2H,s),7.15(1H,s),7.29(1H,s),7.91(1H,d),8.02(1H,s),11.92(1H,br).
実施例105:3−(7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル)アセチルアミノフェノキシリン酸(化合物105)の合成:
35mlの無水THF、および2mlのジメチルホルムアミドに1.00g(1.92mmol)の化合物40を溶解し、606mg(8.65mmol)のテトラゾール、および689mg(2.88mmol)のN,N’−ジエチル−1,5−ジヒドロ−2,4,3−ベンゾジオキサホスフェピン−3−アミンを加えて、室温で1時間半撹拌した。反応液に大過剰の水を注いで酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:3)で精製して687mgの3−〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕アセチルアミノフェノキシ−2,4,3−ベンゾジオキサホスフェピンを得た。
続いて、10mlのジクロロメタンに595mg(0.87mmol)の3−〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕アセチルアミノフェノキシ−2,4,3−ベンゾジオキサホスフェピンを懸濁し、−25℃に冷却した。冷却下、256mg(1.48mmol)のm−クロロ過安息香酸を加えて30分撹拌した。反応液に過剰の水を注いだ後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮してホスフェート体の粗生成物を得た。得られた粗生成物を20mlのジオキサンに懸濁して、70mgのパラジウム炭素(10%)を加えて水素気流下一晩撹拌した。反応液をセライトで濾過し、さらに少量のジメチルホルムアミドで洗い込み、ろ液を濃縮した。得られた油状物質を酢酸エチルで結晶化して、乾燥し256mgの標的化合物を得た(収率49.2%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):4.85(2H,s),6.89(1H,d),7.27(1H,t),7.33−7.40(2H,m),7.48(1H,s),7.62(1H,s),7.81(2H,d),7.99(1H,d),8.20(2H,d),10.41(1H,s).
実施例106:1−〔4−(2,3−ビス−t−ブトキシカルボニルグアニジノ)ベンジル−7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物106)の合成:
200mg(0.42mmol)の化合物72、174mg(0.63mmol)のN,N’−t−ブトキシカルボニルチオウレア、および121mg(0.63mmol)の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル カルボジイミド塩酸塩を5mlのDMFに溶解して、室温で7時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧で溜去した後、残分を酢酸エチルに溶解させて、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧濃縮して得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタンで溶出した。目的物画分を減圧濃縮して得られた結晶にイソプロピルエーテルを加えて濾取し、減圧加熱乾燥して132mgの標的化合物を得た(収率43.7%)。性状:無色結晶,融点:180℃(分解),PMR(δppm,CDCl3):1.49(9H,s),1.53(9H,s),5.17(2H,s),7.08−8.33(1H,m),10.35(1H,s),11.60(1H,s).
実施例107:7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1−(4−グアニジノベンジル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物107)の合成:
実施例29と同様の方法で、218mg(0.30mmol)の化合物106から103mgの標題化合物を得た(収率65.6%)。性状:無色結晶,融点:163−165℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):5.25(2H,s),7.0−8.2(15H,m).
実施例108 7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1−フェナシル−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物108)の合成:
371mgの化合物1(1.00mmol)と239mgの臭化フェナシル(1.20mmol)とから、実施例25と同様にして437mgの標題化合物を得た(収率89.4%)。性状:無色結晶,融点:269−270℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):5.67(2H,s),7.3−8.2(12H,m).
実施例109:1−(ベンジルオキシメチル)−7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物109)の合成:
371mgの化合物1(1.00mmol)と192mgの塩化ベンジルオキシメチル(1.20mmol)とから、実施例25と同様にして407mgの標題化合物を得た(収率82.9%)。性状:無色結晶,融点:186−187℃(分解),PMR(δppm,CDCl3):4.66(2H,s),5.56(2H,s),7.1−8.3(12H,m).
実施例110:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−[3−(t−ブチルオキシカルボニル)プロピルオキシ]アニリド(化合物110)の合成:
実施例38と同様の方法で、500mg(1.16mmol)の化合物29と300mg(1.19mmol)の4−(4−アミノフェノキシ)酪酸t−ブチルと119mg(1.28mmol)から510mgの標題化合物を得た(収率66.4%)。性状:無色結晶,融点:204−205℃,PMR(δppm,DMSO−d6):1.39(9H,s),1.8−1.9(2H,m),2.34(2H,t),3.92(2H,t),4.80(2H,s),6.87(2H,d),7.3−7.5(3H,m),7.58(1H,s),7.79(2H,d),7.97(1H,d),8.18(2H,d),10.12(1H,s)
実施例111:[7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル]酢酸4−(3−カルボキシルプロピルオキシ)アニリド(化合物111)の合成:
実施例29と同様の方法で、350mg(0.53mmol)の化合物110から230mgの標題化合物を得た(収率71.8%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):1.8−2.0(2H,m),2.36(2H,t),3.93(2H,t),4.80(2H,s),6.87(2H,d),7.3−7.5(3H,m),7.58(1H,s),7.79(2H,d),7.97(1H,d),8.18(2H,d),10.13(1H,s)
実施例112:1−(2−アリルオキシカルボニルベンジル)−7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物112)の合成:
1.38g(6.36mmol)の4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、2.00g(5.78mmol)の2−(2−アリルオキシカルボニルベンジル)アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、1.50gの標題化合物を得た(収率47.6%)。性状:無色結晶,融点:155−156℃,PMR(δppm,DMSO−d6):4.83(2H,d),5.2−5.5(4H,m),6.0−6.2(1H,m),7.1−7.2(2H,m),7.3−7.5(5H,m),7.7−7.8(2H,m),7.9−8.1(2H,m),8.1−8.2(2H,m)
実施例113:1−(2−カルボキシルベンジル)−7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物113)の合成:
1.25g(2.29mmol)の化合物112から、実施例6と同様にして、704mgの標題化合物を得た(収率60.7%)。融点:>250℃,PMR(δppm,DMSO−d6):5.53(2H,s),7.1−7.2(2H,m),7.3−7.5(3H,m),7.7−7.9(2H,m),7.9−8.0(2H,m),8.1−8.2(2H,m)
実施例114:7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1−(3−ピリジルメチル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物114)の合成:
580mg(2.68mmol)の4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、600mg(2.28mmol)の4−クロロ−2−(3−ピリジルメチル)アミノ安息香酸から、実施例1と同様にして、175mgの標題化合物を得た(収率16.6%)。性状:無色結晶,融点:>190℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):5.29(2H,s),7.3−7.4(2H,m),7.39(1H,s),7.68(1H,d),7.79(2H,d),7.97(1H,d),8.20(2H,d),8.46(1H,d),8.57(1H,d)
実施例115:7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1−(2−ピリジルメチル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物115)の合成:
950mg(4.35mmol)の4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、950mg(3.61mmol)の4−クロロ−2−(2−ピリジルメチル)アミノ安息香酸から、実施例1と同様にして、600mgの標題化合物を得た(収率36.0%)。性状:無色結晶,融点:>180℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):5.29(2H,s),7.3−7.5(4H,m),7.7−7.8(3H,m),7.97(1H,d),8.17(2H,d),8.48(1H,d)
実施例116:7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1−(4−ピリジルメチル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物116)の合成:
655mg(3.01mmol)の4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、620mg(2.35mmol)の4−クロロ−2−(4−ピリジルメチル)アミノ安息香酸から、実施例1と同様にして、220mgの標題化合物を得た(収率16.6%)。性状:無色結晶,融点:>240℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):5.35(2H,s),7.2−7.4(5H,m),7.4−7.8(4H,m),8.01(1H,d),8.50(2H,d),11.85(1H,s)
実施例117:3−{〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕メチル}−N−エチルピリジニウムアイオダイド(化合物117)の合成:
実施例56と同様に,60mg(0.130mmol)の化合物114から60mgの標題化合物を得た(収率74.6%)。性状:淡黄色結晶,融点:>150℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):1.49(3H,t),4.56(2H,s),5.43(2H,s),7.38(1H,d),7.49(1H,s),7.80(2H,d),8.01(1H,d),8.1−8.2(3H,m),8.52(1H,d),9.0−9.1(2H,m)
実施例118 4−{〔3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕メチル}−N−エチルピリジニウムアイオダイド(化合物118)の合成:
実施例56と同様に,100mg(0.217mmol)の化合物116から75mgの標題化合物を得た(収率54.5%)。性状:淡黄色結晶,融点:>250℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):1.51(3H,t),4.57(2H,d),5.59(2H,s),7.3−7.4(3H,m),7.58(1H,d),8.0−8.1(3H,m),8.98(2H,d),11.89(1H,s)
実施例119:2−{〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕メチル}−N−カルボキシルメチルピリジニウムブロマイド(化合物119)の合成:
実施例56と同様の方法で、40mg(0.087mmol)の化合物115と70μl(0.47mmol)のブロモ酢酸t−ブチルを反応させ、2−{〔3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕メチル}−N−酢酸t−ブチル−ピリジニウムブロマイドを合成し、引き続き実施例29と同様の方法で、10mgの標題化合物を得た(収率19.5%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):5.43(2H,s),5.47(2H,s),7.38(1H,d),7.47(1H,s),7.80(2H,d),8.O1(1H,d),8.1−8.2(2H,m),8.63(1H,d),8.95(2H,s)
実施例120:7−クロロ−3−〔4−(ピラゾール−3−イル)ベンゼンスルホニル〕−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物120)の合成:
出発物質として、4−クロロ−2−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチル、および4−(ピラゾール−3−イル)ベンゼンスルホンアミドを用い、実施例36と同様の方法で、N−〔4−(ピラゾール−3−イル)ベンゼンスルホニル〕−N’−(2−メトキシカルボニル−5−クロロフェニル)ウレアを得、さらに、1.70g(4.04mmol)のN−〔4−(ピラゾール−3−イル)ベンゼンスルホニル〕−N’−(2−カルボキシル−5−クロロフェニル)ウレアから870mgの標題化合物を得た(収率53.5%)。性状:無色結晶,融点:124−126℃(分解),PMR(δppm,CDCl3−CD3OD):6.73(1H,s),7.09(1H,s),7.16(2H,d),7.48(1H,s),7.66(1H,s),7.9−8.1(3H,m),8.32(2H,d).
実施例121:{7−クロロ−3−〔4−(ピラゾール−3−イル)ベンゼンスルホニル〕−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル}酢酸3−ピリジルアミド(化合物121)の合成:
化合物120を出発物質として、実施例25と同様の方法で{7−クロロ−3−〔4−(ピラゾール−3−イル)ベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル}酢酸t−ブチルエステルを得、さらに実施例29と同様の方法で{7−クロロ−3−〔4−(ピラゾール−3−イル)ベンゼンスルホニル〕−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル}酢酸を得た。
続いて、実施例38と同様の方法で、200mg(0.43mmol)の3−〔7−クロロ−3−{7−クロロ−3−〔4−(ピラゾール−3−イル)ベンゼンスルホニル〕−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル}酢酸と45mg(0.48mmol)の3−アミノピリジンから140mgの標題化合物を得た(収率60.5%)。性状:無色結晶,融点:238.5−240℃,PMR(δppm,DMSO−d6):4.87(2H,s),6.89(1H,s),7.3−7.4(2H,m),7.64(1H,s),7.8−8.3(8H,m),8.70(1H,s),10.54(1H,s).
実施例122:7−クロロ−3−(ピリジン−3−スルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物122)の合成:
出発物質として、4−クロロ−2−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチル、およびピリジン−3−スルホンアミドを用い、実施例36と同様の方法で、N−(3−ピリジンスルホニル)−N’−(2−メトキシカルボニル−5−クロロフェニル)ウレアを得、さらに、1.3g(3.66mmol)のN−(3−ピリジンスルホニル)−N’−(2−カルボキシル−5−クロロフェニル)ウレアから1.1gの標題化合物を得た(収率88.3%)。性状:無色結晶,融点:>226℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):7.10(1H,s),7.24(1H,d),7.73(1H,t),7.85(1H,d),8.50(1H,d),7.93(1H,d),9.23(1H,s),11.68(1H,s).
実施例123:[7−クロロ−3−(ピリジン−3−スルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸3−ピリジルアミド(化合物123)の合成:
化合物122を出発物質として、実施例25と同様の方法で〔7−クロロ−3−(ピリジン−3−スルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸t−ブチルエステルを得、さらに実施例29と同様の方法で〔7−クロロ−3−(ピリジン−3−スルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸を得た。
続いて、実施例38と同様の方法で、300mg(0.76mmol)の〔7−クロロ−3−(ピリジン−3−スルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸と78mg(0.83mmol)の3−アミノピリジンから120mgの標題化合物を得た(収率33.6%)。性状:無色結晶,融点:262−263℃,PMR(δppm,DMSO−d6):4.86(2H,s),7.36(2H,m),7.64(1H,s),7.76(1H,m),8.00(2H,d),8.29(1H,d),8.54(1H,d),8.71(1H,s),8.95(1H,d),9.26(1H,s),10.50(1H,s).
実施例124:3−{〔7−クロロ−3−(ピリジン−3−スルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕アセチルアミノ}−N−エチルピリジニウムアイオダイド(化合物124)の合成:
実施例56と同様の方法で、100mg(0.21mmol)の化合物123から100mgの標題化合物を得た(収率76.2%)。性状:無色結晶,融点:156−159℃,PMR(δppm,DMSO−d6):1.51(3H,t),4.64(2H,q),4.95(2H,s),7.39(1H,d),7.42(1H,s),7.77(1H,m),8.00(1H,d),8.12(1H,m),8.35(1H,d),8.53(1H,d),8.83(1H,d),8.95(1H,d),9.26(1H,s),9.42(1H,s),11.39(1H,s).
実施例125:7−クロロ−3−(ピロール−2−スルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物125)の合成:
出発物質として、4−クロロ−2−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチル、およびピロール−2−スルホンアミドを用い、実施例36と同様の方法で、N−(ピロール−2−スルホニル)−N’−(2−メトキシカルボニル−5−クロロフェニル)ウレアを得、さらに、750mg(2.16mmol)のN−(ピロール−2−スルホニル)−N’−(2−カルボキシル−5−クロロフェニル)ウレアから550mgの標題化合物を得た(収率77.3%)。性状:無色結晶,融点:>280℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):7.10(1H,s),7.24(1H,d),7.73(1H,t),7.85(1H,d),8.50(1H,d),7.93(1H,d),9.23(1H,s),11.68(1H,s).
実施例126:7−クロロ−3−(4−シアノベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物126)の合成:
1.14g(5.49mmol)の4−シアノベンゼンスルホニルイソシアネートと、943mg(5.50mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、349mgの標題化合物を得た(収率17.6%)。性状:無色結晶,融点:>250℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):7.13(1H,s),7.24(1H,d),7.86(1H,d),8.16(2H,d),8.32(2H,d),11.9(1H,br).
実施例127:7−クロロ−3−(2−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物127)の合成:
1.14g(5.22mmol)の2−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、896mg(5.22mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、1.00gの標題化合物を得た(収率51.6%)。性状:無色結晶,融点:275−276℃,PMR(δppm,DMSO−d6):7.16(1H,s),7.23(1H,d),7.63−7.76(4H,m),7.86(1H,d),8.20(1H,d),11.79(1H,br).
実施例128:3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1−エチルオキシカルボニルメチル−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物128)の合成:
1.00gの化合物1(2.70mmol)と359μl(3.24mmol)のブロモ酢酸エチルより、実施例25と同様にして1.10gの標題化合物を得た(収率89.1%)。性状:無色結晶,融点:208−209℃,PMR(δppm,CDCl3):1.28(3H,t),4.25(2H,q),4.74(2H,s),6.91(1H,s),7.23(1H,d),7.56(2H,d),8.06(1H,d),8.28(2H,d).
実施例129:3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1−フェネチル−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物129)の合成:
1.00gの化合物1(2.70mmol)と442μlの臭化フェネチル(3.24mmol)より、実施例25と同様にして164mgの標題化合物を得た(収率12.8%)。性状:無色結晶,融点:200−202℃,PMR(δppm,CDCl3):2.98(2H,t),4.19(2H,t),7.05(1H,s),7.18−7.29(6H,m),7.56(2H,d),8.03(1H,d),8.28(2H,d).
実施例130:7−クロロ−3−(2,5−ジクロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物130)の合成:
1.12g(4.42mmol)の2,5−ジクロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、882mg(4.42mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、1.06gの標題化合物を得た(収率58.6%)。性状:無色結晶,融点:254−256℃,PMR(δppm,DMSO−d6):7.17(1H,s),7.24(1H,d),7.71(1H,d),7.80−7.89(2H,m),8.18(1H,s).
実施例131:7−クロロ−3−(2,6−ジクロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物131)の合成:
1.12g(4.42mmol)の2,6−ジクロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、882mg(4.42mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、725mgの標題化合物を得た(収率40.5%)。性状:無色結晶,融点:260−261℃,PMR(δppm,DMSO−d6):7.18(1H,s),7.22(1H,br),7.63(3H,br),7.88(1H,d),11.83(1H,br).
実施例132:3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−7−メトキシ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物132)の合成:
313mg(1.44mmol)の4−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートと、200mg(1.20mmol)の2−アミノ−4−メトキシ安息香酸から、実施例1と同様にして、252mgの標題化合物を得た(収率62.8%)。性状:無色結晶,融点:205−206℃,PMR(δppm,DMSO−d6):3.79(3H,s),7.08(1H,d),7.28−7.30(2H,m),7.75(2H,d),8.16(2H,d),11.42(1H,br).
実施例133:7−メトキシ−3−(4−メチルベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物133)の合成:
269mg(1.36mmol)のp−トルエンスルホニルイソシアネートと、190mg(1.20mmol)の2−アミノ−4−メトキシ安息香酸から、実施例1と同様にして、211mgの標題化合物を得た(収率53.5%)。性状:無色結晶,融点:228−231℃,PMR(δppm,DMSO−d6):2.43(3H,s),3.79(3H,s),7.07(1H,d),7.29(2H,br),7.45−7.54(2H,m),8.04(2H,d),11.37(1H,s).
実施例134:7−クロロ−3−(4−クロロ−2−フルオロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物134)の合成:
1.12g(4.77mmol)の4−クロロ−2−フルオロベンゼンスルホニルイソシアネートと、819mg(4.77mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、742mgの標題化合物を得た(収率40.0%)。性状:無色結晶,融点:267−268℃,PMR(δppm,DMSO−d6):7.16(1H,s),7.24(1H,d),7.56(1H,t),7.73(1H,d),7.87(1H,d),8.10(1H,t),12.2(1H,br).
実施例135:7−クロロ−3−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物135)の合成:
1.14g(5.35mmol)の4−メトキシベンゼンスルホニルイソシアネートと、938mg(5.35mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、938mgの標題化合物を得た(収率64.3%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):3.88(3H,s),7.12(1H,s),7.17−7.23(3H,m),7.85(1H,d),8.10(2H,d),11.68(1H,br).
実施例136:7−クロロ−3−(4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物136)の合成:
1.67g(6.67mmol)の4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルイソシアネートと、1.14g(6.67mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、888mgの標題化合物を得た(収率32.9%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):7.13(1H,s),7.23(1H,d),7.87(1H,d),8.06(2H,d),8.39(2H,d),11.78(1H,br).
実施例137:3−〔4−(2−アリルオキシカルボニルエチルオキシ)ベンゼンスルホニル〕−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物137)の合成:
1.09g(3.53mmol)の4−(2−アリルオキシカルボニルエチル)オキシベンゼンスルホニルイソシアネートと、606mg(3.53mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、505mgの標題化合物を得た(収率30.8%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):2.87(2H,t),4.35(2H,t),4.60(2H,d),5.20(1H,d),5.30(1H,d),5.89−5.94(1H,m),7.12(1H,s),7.20(3H,t),7.85(1H,d),8.10(2H,d).
実施例138:3−(4−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニル)−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物138)の合成:
1.76g(6.60mmol)の4−アリルオキシカルボニルベンゼンスルホニルイソシアネートと、1.13mg(6.60mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、965mgの標題化合物を得た(収率34.8%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):4.87(2H,d),5.31(1H,d),5.43(1H,d),6.00−6.11(1H,m),7.12(1H,s),7.22(1H,d),7.85(1H,d),8.23(2H,d),8.32(2H,d),11.69(1H,br).
実施例139:3−〔4−(2−カルボキシエチルオキシ)ベンゼンスルホニル〕−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物139)の合成:
200mg(0.43mmol)の化合物137から、実施例6と同様にして、105mgの標題化合物を得た(収率57.5%)。融点:200℃以上,PMR(δppm,DMSO−d6):2.73(2H,t),4.30(2H,t),7.12(1H,s),7.20(3H,t),7.85(1H,d),8.10(2H,d),12.09(1H,br).
実施例140:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−クロロアニリド(化合物140)の合成:
実施例38と同様の方法で、300mg(0.70mmol)の化合物29と89mg(0.70mmol)の4−クロロアニリンから400mgの標題化合物を定量的に得た。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):4.85(2H,s),7.36(3H,d),7.60(3H,t),7.79(2H,d),7.99(1H,d),8.19(2H,d),10.45(1H,s).
実施例141:〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕酢酸4−シクロヘキシルアミド(化合物141)の合成:
実施例38と同様の方法で、300mg(0.70mmol)の化合物29と80μl(0.70mmol)のシクロヘキシルアミンから324mgの標題化合物を得た(収率76.8%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):1.05−1.78(10H,m),3.51−3.62(1H,m),4.71(2H,s),7.38(1H,d),7.78−7.82(3H,m),8.00(1H,d),8.21(2H,d).
実施例142:7−クロロ−3−〔4−(3−エチルオキシカルボニルプロピルオキシ)ベンゼンスルホニル〕−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物142)の合成:
763mg(2.44mmol)の4−(3−エチルオキシカルボニルプロピルオキシ)ベンゼンスルホニルイソシアネートと、418mg(2.44mmol)の2−アミノ−4−クロロ安息香酸から、実施例1と同様にして、306mgの標題化合物を得た(収率27.0%)。性状:無色結晶,融点:167−169℃,PMR(δppm,DMSO−d6):1.18(3H,s),1.98−2.03(1H,m),2.46(2H,t),4.04−4.14(4H,m),7.12(1H,s),7.16(2H,d),7.21(1H,d),7.85(1H,d),8.09(2H,d),11.58(1H,s).
実施例143:7−クロロ−3−(2−シアノベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物143)の合成:
出発物質として、4−クロロ−2−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸エチル、および2−シアノベンゼンスルホンアミドを用い、実施例36と同様の方法で、N−(2−シアノベンゼンスルホニル)−N’−(2−エチルオキシカルボニル−5−クロロフェニル)ウレアを得、さらに、1.52g(3.73mmol)のN−(2−シアノベンゼンスルホニル)−N’−(2−カルボキシル−5−クロロフェニル)ウレアから810mgの標題化合物を得た(収率60.1%)。性状:無色結晶,融点:160−161℃,PMR(δppm,DMSO−d6):3.71(3H,s),6.61(1H,s),6.90(1H,s),7.12(1H,s),7.23(1H,d),7.72(1H,s),7.86(1H,d),11.59(1H,br).
実施例144:7−クロロ−3−〔4−(2−モルホリニルエチルオキシ)ベンゼンスルホニル〕−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物144)の合成:
出発物質として、4−クロロ−2−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸エチル、および4−(2−モルホリニルエチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドを用い、実施例36と同様の方法で、N−〔4−(2−モルホリニルエチルオキシ)ベンゼンスルホニル〕−N’−(2−エチルオキシカルボニル−5−クロロフェニル)ウレアを得、さらに、500mg(0.98mmol)のN−〔4−(2−モルホリニルエチルオキシ)ベンゼンスルホニル)−N’−(2−カルボキシル−5−クロロフェニル)ウレアから120mgの標題化合物を得た(収率27.2%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):2.48(4H,t),2.73(2H,t),3.57(4H,t),4.22(2H,t),7.12(1H,s),7.20(3H,t),7.85(1H,d),8.09(2H,d),11.56(1H,br).
実施例145:7−クロロ−3−〔4−(2−ブロモエチルオキシ)ベンゼンスルホニル〕−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物145)の合成:
出発物質として、4−クロロ−2−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸エチル、および4−(2−ブロモエチルオキシ)ベンゼンスルホンアミドを用い、実施例36と同様の方法で、N−〔4−(2−ブロモエチルオキシ)ベンゼンスルホニル〕−N’−(2−エチルオキシカルボニル−5−クロロフェニル)ウレアを得、さらに、760mg(1.50mmol)のN−〔4−(2−ブロモエチルオキシ)ベンゼンスルホニル〕−N’−(2−カルボキシル−5−クロロフェニル)ウレアから320mgの標題化合物を得た(収率46.4%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):3.82(2H,t),4.46(2H,t),7.12(1H,s),7.12−7.23(3H,m),7.85(1H,d),8.11(2H,d),11.59(1H,s).
実施例146:7−クロロ−3−{4−〔2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチルオキシ〕ベンゼンスルホニル}−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物146)の合成:
出発物質として、4−クロロ−2−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸エチル、および4−〔2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチルオキシ〕ベンゼンスルホンアミドを用い、実施例36と同様の方法で、N−{4−〔2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチルオキシ〕ベンゼンスルホニル}−N’−(2−エチルオキシカルボニル−5−クロロフェニル)ウレアを得、813mg(1.39mmol)のN−{4−〔2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチルオキシ〕ベンゼンスルホニル}−N’−(2−カルボキシ−5−クロロフェニル)ウレアから115mgの標題化合物を得た(収率15.3%)。性状:無色結晶,融点:177−179℃,PMR(δppm,DMSO−d6):2.65(4H,t),2.80(2H,t),3.13(4H,t),4.26(2H,t),6.75(1H,t),6.90(2H,d),7.12(1H,s),7.17−7.22(5H,m),7.85(1H,d),8.10(2H,d),11.59(1H,br).
実施例147:7−クロロ−3−(4−クロロ−2−シアノベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物147)の合成:
出発物質として、4−クロロ−2−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸エチル、および4−クロロ−2−シアノベンゼンスルホンアミドを用い、実施例36と同様の方法で、N−(4−クロロ−2−シアノベンゼンスルホニル)−N’−(2−エチルオキシカルボニル−5−クロロフェニル)ウレアを得、さらに、1.04g(2.35mmol)のN−(4−クロロ−2−シアノベンゼンスルホニル)−N’−(2−カルボキシ−5−クロロフェニル)ウレアから31mgの標題化合物を得た(収率3.3%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):7.32−7.36(2H,m),7.99(1H,d),8.05(1H,d),8.38(1H,d),8.54(1H,s),12.16(1H,br).
実施例148:3−(4−アミノベンゼンスルホニル)−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物148)の合成:
出発物質として、4−クロロ−2−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチル、および4−アミノベンゼンスルホンアミドを用い、実施例36と同様の方法で、N−(4−アミノベンゼンスルホニル)−N’−(2−メトキシカルボニル−5−クロロフェニル)ウレアを得、さらに、470mg(1.27mmol)のN−(4−アミノベンゼンスルホニル)−N’−(2−カルボキシ−5−クロロフェニル)ウレアから270mgの標題化合物を得た(収率60.5%)。性状:無色結晶,融点:>250℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):6.39(2H,s),6.63(2H,d),7.09(1H,s),7.22(2H,d),7.76(2H,d),7.83(2H,d),11.51(1H,s).
実施例149:3−(4−アセチルベンゼンスルホニル)−7−クロロ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物149)の合成:
出発物質として、4−クロロ−2−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチル、および4−アセチルベンゼンスルホンアミドを用い、実施例36と同様の方法で、N−(4−アセチルベンゼンスルホニル)−N’−(2−メトキシカルボニル−5−クロロフェニル)ウレアを得、さらに、300mg(0.76mmol)のN−(4−アセチルベンゼンスルホニル)−N’−(2−カルボキシル−5−クロロフェニル)ウレアから170mgの標題化合物を得た(収率59.1%)。性状:無色結晶,融点:>250℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):2.64(3H,s),7.10(1H,s),7.24(1H,q),7.85(1H,d),8.17(2H,d),8.27(2H,d).
実施例150:7−クロロ−3−〔4−(5−テトラゾール)ベンゼンスルホニル〕−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物150)の合成:
出発物質として、4−クロロ−2−フェノキシカルボニルアミノ安息香酸メチル、および4−(5−テトラゾール)ベンゼンスルホンアミドを用い、実施例36と同様の方法で、N−〔4−(5−テトラゾール)ベンゼンスルホニル〕−N’−(2−メトキシカルボニル−5−クロロフェニル)ウレアを得、さらに、2.00g(4.44mmol)のN−〔4−(5−テトラゾール)ベンゼンスルホニル〕−N’−(2−カルボキシル−5−クロロフェニル)ウレアから602mgの標題化合物を得た(収率33.5%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):7.14(1H,s),7.24(1H,d),7.87(2H,d),8.34(4H,q),11.66(1H,br).
実施例151:3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−7−ヒドロキシ−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物151)の合成:
15mlの無水THFに423mg(2.02mmol)の4−アセチル−2−アミノ安息香酸メチルエステルを溶解し、485mg(2.23mmol)の4−クロロベンゼンスルホニルイソシアナートを加えて室温で1時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を洗浄、乾燥、濃縮して594mg(1.39mmol)の対応するスルホニルウレア誘導体を得た。
続いて、実施例36と同様の方法で、594mg(1.39mmol)のN−(4−クロロベンゼンスルホニル)−N’−(2−メトキシキシカルボニル−5−ヒドロキシフェニル)ウレアから58mgの標題化合物を得た(収率8.1%)。性状:無色結晶,融点:244−248℃,PMR(δppm,DMSO−d6):6.99(1H,d),7.11(1H,d),7.20(1H,s),7.73(2H,d),8.16(2H,d),9.67(1H,s),11.29(1H,s).
実施例152:7−ベンジルオキシ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン(化合物152)の合成:
実施例151と同様の方法で、886mg(3.44mmol)の2−アミノ4−ベンジルオキシ安息香酸メチルエステルと、796mg(3.44mmol)の4−クロロベンゼンスルホニルイソシアナートから220mgの標題化合物を得た(収率9.6%)。性状:無色結晶,融点:206−207℃,PMR(δppm,CDCl3):5.08(2H,s),6.93(1H,d),7.32−7.55(9H,m),8.27(2H,d),8.58(1H,br).
実施例153:N−[(3−t−ブトキシカルボニル)−3−S−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル〕−{4−〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕メチル}アニリン(化合物153)の合成:
実施例38と同様の方法で、200mg(0.42mmol)の化合物72と198mg(0.42mmol)のα−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸から178mgの標題化合物を得た(収率56.7%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):1.43(9H,s),1.45(9H,s),2.83−2.98(2H,m),4.41−4.49(1H,m),5.16(2H,s),6.63(1H,d),7.03(1H,d),7.06(1H,s),7.15−7.20(4H,m),7.50(2H,d),8.02(2H,d).
実施例154:N−(β−L−アスパルティル)−{4−〔7−クロロ−3−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,4(1H,3H)−キナゾリンジオン−1−イル〕メチル}アニリン(化合物154)の合成:
実施例29と同様の方法で、170mg(0.23mmol)の化合物153から123mgの標題化合物を得た(収率91.6%)。性状:無色結晶,融点:>200℃(分解),PMR(δppm,DMSO−d6):2.92(2H,d),4.27(1H,br),5.20(2H,s),7.06(1H,d),7.25−7.34(4H,m),7.53(2H,d),7.80(2H,d),7.98(1H,d),8.21(2H,d),10.26(1H,br).
評価例1:キマーゼ阻害活性の測定
ヒト心臓キマーゼは、浦田らの方法(文献既述)に従って精製し、本発明のキナゾリン誘導体に対する阻害活性の測定は、以下の様に測定した。即ち、2MKClを含む20mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.5)10μlに精製キマーゼ10μlおよび被検試料のジメチルスルホキシド(以下DMSOと略す)溶液5μlを添加し、37℃で10分間プレインキュベーションした後、1mM Ang I溶液25μlを添加して、37℃で30分間インキュベーションした。次いで、30%酢酸50μlを添加して酵素反応を停止した。同時に、被検試料溶液に代えて5μlのDMSOを加えて同様に反応を行い、盲検とした。
反応終了液をDevelosil ODS−5(野村化学製,φ4.6mm×150mm)を用いる高速液体クロマトグラフィーに付し、流速2.0ml/minで、0.05%TFA中、10分でアセトニトリルを0%から60%まで上昇させる直線濃度勾配で展開した。210mmの吸光度でモニターし、Ang IおよびAng IIの標品と比較することによりピークを同定した。積分計でピーク面積を測定することにより、Ang IおよびAng IIを定量し、キマーゼ活性を算出した。キマーゼ阻害活性は、盲検の値を基準にして阻害率、50%阻害濃度(IC50)を算出した。
本発明のキナゾリン誘導体は全て、100μMの濃度でヒトキマーゼを強く阻害した。代表的な化合物について、そのIC50値を、表Iに示す。
評価例2:カテプシンG阻害活性の測定
2MKClを含む20mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.5)に、2μg/mlの濃度に溶解したヒト好中球由来カテプシンG(カルビオケム社製)20μlおよび被検試料のDMSO溶液5μlを添加し、37℃で10分間プレインキュベーションした後、1mM Ang I溶液25μlを加えて37℃で30分間インキュベーションした。次いで、30%酢酸を50μlを添加して酵素反応を停止した。同時に、被検試料溶液に代えて5μlのDMSOを加えて同様に反応を行い、盲検とした。反応終了液を評価例1と同様に高速液体クロマトグラフィーで処理してAng IおよびAng IIを定量し、カテプシンG活性を算出した。カテプシンG阻害活性は、盲検の値を基準にして阻害率、50%阻害濃度(IC50)を算出した。その結果を表IIに示す。
評価例3:キモトリプシン阻害活性
2MKClを含む20mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.5)12μlに、1mMHClを含む20mMCaCl2水溶液に、8μg/mlの濃度に溶解したウシ膵臓α−キモトリプシン(シグマ社製,タイプII)8μlおよび被検試料のDMSO溶液5μlを添加し、37℃で10分間プレインキュベーションした後、1mM Ang I溶液25μlを加えて37℃で15分間インキュベーションした。次いで、30%酢酸を50μlを添加して酵素反応を停止した。同時に、被検試料溶液に代えて5μlのDMSOを加えて同様に反応を行い、盲検とした。反応終了液を試験例1と同様に高速液体クロマトグラフィーで処理してAng IおよびAng IIを定量し、キモトリプシン活性を算出した。キモトリプシン阻害活性は、盲検の値を基準にして阻害率、50%阻害濃度(IC50)を算出した。その結果を表IIに示す。
製剤例1:錠剤の製造
100.0gの化合物1を、微結晶セルロース22.5gおよびステアリン酸マグネシウム2.5gと混合し、単発式打錠機にて打錠して、1錠中200mgの化合物1を含有する、直径9mm、重量250mgの錠剤を製造した。
製剤例2:顆粒剤の製造
30gの化合物19を、乳糖265gおよびステアリン酸マグネシウム5gとよく混合し、混合物を圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して20〜50メッシュの良好な10%顆粒剤を得た。
製剤例3:直腸坐剤の製造
ウイテップゾールH−15(ダイナミットノーベル社製)を加温融解し、これに化合物19を濃度12.5mg/mlになるように加えて、均一に混和し、次いでこれを直腸坐剤用金型に2mlずつ注入し、冷却して、1剤中25mgの化合物19を含有する直腸坐剤を得た。
産業上の利用可能性
本発明によれば、キナゾリン誘導体およびその薬理学に許容される塩を有効成分とする医薬、キマーゼ阻害剤およびAng II産生の異常昂進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療剤並びに前記医薬として有用な新規なキナゾリン誘導体を提供することができる。ヒトにおいては、Ang IをAng IIに変換する経路が少なくとも二つ存在し、一つはACEが関与する経路であり、他の一つはキマーゼが関与する経路である。従って、キマーゼを阻害することは、ACE阻害剤が効果を示さない領域においても、Ang II生産の異常昂進に起因する種々の心臓・循環器系疾患の予防・治療に繋がるものと考えられる。このような疾病の例としては、心不全、心肥大、うっ血性心疾患、高血圧症、動脈硬化、末梢循環障害、PCTA施行後の血管再狭窄、糖尿病性腎障害または非糖尿病性腎障害等が例示され、本発明は、従来、有効な予防・治療法の無かったこれらの疾病について、有用な予防・治療法を提供するものである。
Claims (2)
- 一般式(1’):
(式中、環Aはベンゼン環、ピリジン環、ピロール環またはピラゾール環を示し、mは、0、1または2を示し、
Xは水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基、炭素数7〜12のアラルキルオキシ基を示すか、またはXはその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
R1およびR2は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、またはハロゲン原子、モルホリノ基、フェニルピペラジニル基および炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれた1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基を示すか、またはR1およびR2はその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
Zは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数2〜5のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数7〜12のアラルキル基(ここで、アラルキル基の置換基は、炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、1級アミンでアミド化されているカルボニル基(ここで1級アミンは、カルボキシル基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキルアミン、アニリン、ナフチルアミン、アミノピリジンおよびアミノピロールから選ばれるものである)、カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基(ここで、カルボン酸は炭素数2〜5の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸であり、アミノ酸はL−アスパラギン酸またはα−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸である)、および、炭素数2〜5の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基から選ばれるものであり)、置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基(ここで、芳香族複素環アルキル基は、2−チエニルメチル基、2−チエニルエチル基、2−フルフリルメチル基、2−フルフリルエチル基、2−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、4−ピリジルエチル基、5−ピリミジニルメチル基、2−ピラジニルメチル基、3−ピリダジニルメチル基、5−テトラゾリルメチル基、4−イソチアゾリルメチル基、5−イソチアゾリルメチル基、5−チアゾリルメチル基、5−オキサゾリルメチル基、4−イソオキサゾリルメチル基および5−イソオキサゾリルメチル基から選ばれるものであり、芳香族複素環アルキル基の置換基は、炭素数1〜4の低級アルキル基または炭素数1〜4のカルボキシル低級アルキル基であり、)、炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシメチル基、1級または2級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基(ここで、1級アミンは、カルボキシル基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリン、ベンジルアミンおよびナフチルアミンから選ばれる単環または多環の芳香族炭化水素基を有するアミン、および、アミノピリジン、アミノメチルピリジン、アミノピロール、アミノピリミジン、アミノインドールおよびアミノキノリンから選ばれる芳香族複素環基を有するアミンから選ばれるものであり、
上記芳香族炭化水素基を有するアミンまたは芳香族複素環基を有するアミンは、その環上に、次の1)〜8)の置換基を有していてもよく、
1)水酸基
2)基−OPO(OH)2
3)アミノ基、
4)オキソ基、
5)ハロゲン原子、
6)炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基
7)炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基、
8)置換基群Aで置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基(置換基群A:a)炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、b)炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されたカルボキシル基でN−置換されていてもよいピペラジニル基、c)モルホリノ基、d)カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基(ここで、カルボン酸は炭素数2〜5の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸であり、アミノ酸はL−アスパラギン酸、α−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸またはβ−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸である)、
上記芳香族複素環基を有するアミンは、その環上の窒素原子が、炭素数1〜4の低級アルキル基、カルボキシルメチル基または酢酸t−ブチル基で置換されていてもよく、
2級アミンは、ジメチルアミンおよびジエチルアミンから選ばれるものであり、
環状アミンは、ピロリジンおよびピペリジンから選ばれるものであり)、置換されていてもよいアリールカルボニルメチル基(ここで、アリールカルボニルメチル基は、フェニルカルボニルメチル基またはナフチルカルボニルメチル基であり、アリールカルボニルメチル基の置換基は、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基から選ばれるものであり)、または置換されていてもよい炭素数8〜13のアラルキルオキシメチル基(ここで、アラルキルオキシメチル基の置換基は、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基から選ばれるものであり)を示し、
ただし、環Aがベンゼン環を示し、Zが水素原子を示し、mが0を示す場合、R1およびR2は同時に水素原子を示さず、環Aがベンゼン環を示し、Zが水素原子を示し、mが0を示し、R1またはR2の一方が水素原子を示す場合、R1またはR2の他方はメチル基または塩素原子を示さず、環Aがベンゼン環を示し、Zが水素原子を示し、mが1を示し、R1およびR2が同時に水素原子を示す場合、Xは塩素原子を示さない。)
で表されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 一般式(1a):
(式中、
Xは水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基、炭素数7〜12のアラルキルオキシ基を示すか、またはXはその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
R1およびR2は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ピラゾリル基、テトラゾリル基、炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、またはハロゲ原子、モルホリノ基、フェニルピペラジニル基および炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれた1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基を示すか、またはR1およびR2はその置換するベンゼン環と一緒になってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、
Zは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数2〜5のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数7〜12のアラルキル基(ここで、アラルキル基の置換基は、炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、1級アミンでアミド化されているカルボニル基(ここで1級アミンは、カルボキシル基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキルアミン、アニリン、ナフチルアミン、アミノピリジンおよびアミノピロールから選ばれるものである)、カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基(ここで、カルボン酸は炭素数2〜5の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸であり、アミノ酸はL−アスパラギン酸またはα−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸である)、および、炭素数2〜5の低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいグアニジノ基から選ばれるものであり)、置換されていてもよい芳香族複素環アルキル基(ここで、芳香族複素環アルキル基は、2−チエニルメチル基、2−チエニルエチル基、2−フルフリルメチル基、2−フルフリルエチル基、2−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、4−ピリジルエチル基、5−ピリミジニルメチル基、2−ピラジニルメチル基、3−ピリダジニルメチル基、5−テトラゾリルメチル基、4−イソチアゾリルメチル基、5−イソチアゾリルメチル基、5−チアゾリルメチル基、5−オキサゾリルメチル基、4−イソオキサゾリルメチル基および5−イソオキサゾリルメチル基から選ばれるものであり、芳香族複素環アルキル基の置換基は、炭素数1〜4の低級アルキル基または炭素数1〜4のカルボキシル低級アルキル基であり、)、炭素数1〜4の低級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシメチル基、1級または2級もしくは環状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基(ここで、1級アミンは、カルボキシル基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリン、ベンジルアミンおよびナフチルアミンから選ばれる単環または多環の芳香族炭化水素基を有するアミン、および、アミノピリジン、アミノメチルピリジン、アミノピロール、アミノピリミジン、アミノインドールおよびアミノキノリンから選ばれる芳香族複素環基を有するアミンから選ばれるものであり、
上記芳香族炭化水素基を有するアミンまたは芳香族複素環基を有するアミンは、その環上に、次の1)〜8)の置換基を有していてもよく、
1)水酸基
2)基−OPO(OH)2
3)アミノ基、
4)オキソ基、
5)ハロゲン原子、
6)炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基
7)炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基、
8)置換基群Aで置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基(置換基群A:a)炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基、b)炭素数1〜4の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されたカルボキシル基でN−置換されていてもよいピペラジニル基、c)モルホリノ基、d)カルボン酸またはアミノ酸でアミド化されていてもよいアミノ基(ここで、カルボン酸は炭素数2〜5の脂肪族モノカルボン酸または脂肪族ジカルボン酸であり、アミノ酸はL−アスパラギン酸、α−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸またはβ−O−t−ブチル−N−t−ブトキシカルボニル−L−アスパラギン酸である)、
上記芳香族複素環基を有するアミンは、その環上の窒素原子が、炭素数1〜4の低級アルキル基、カルボキシルメチル基または酢酸t−ブチル基で置換されていてもよく、
2級アミンは、ジメチルアミンおよびジエチルアミンから選ばれるものであり、
環状アミンは、ピロリジンおよびピペリジンから選ばれるものであり)、置換されていてもよいアリールカルボニルメチル基(ここで、アリールカルボニルメチル基は、フェニルカルボニルメチル基またはナフチルカルボニルメチル基であり、アリールカルボニルメチル基の置換基は、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基から選ばれるものであり)、または置換されていてもよい炭素数8〜13のアラルキルオキシメチル基(ここで、アラルキルオキシメチル基の置換基は、水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜4の低級アルコキシ基から選ばれるものであり)を示す)
で表されるキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
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