JP4629037B2 - 炎症疾患治療のためのブラジキニンb1受容体アンタゴニストとしての4−ブロモ−5−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−1h−ピラゾール−3−カルボン酸(1−(アミノカルボニル)エト−1−イル)アミド誘導体および関連化合物 - Google Patents
炎症疾患治療のためのブラジキニンb1受容体アンタゴニストとしての4−ブロモ−5−(2−クロロ−ベンゾイルアミノ)−1h−ピラゾール−3−カルボン酸(1−(アミノカルボニル)エト−1−イル)アミド誘導体および関連化合物 Download PDFInfo
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Description
本発明は、特定の3-アミド-5-置換ピラゾール誘導体および関連化合物を目的とする。これらの化合物は、疼痛、炎症、敗血症ショック、瘢痕化過程などを含む、少なくとも部分的にはブラジキニンB1受容体によって仲介される哺乳動物の有害症状を軽減するための、ブラジキニンB1受容体アンタゴニストとして有用である。
本出願は、2003年5月2日出願の米国特許仮出願第60/467,695号および2003年9月15日出願の米国特許仮出願第60/503,269号の恩典を主張し、これらの出願はその全体が本明細書に組み入れられる。
ブラジキニンすなわちキニン-9(BK)は、血漿グロブリン、キニノゲンの配列を加水分解する、血漿カリクレインの作用によって生成する、血管作用性ノナペプチド、H-Arg1-Pro2-Pro3-Gly4-Phe5-Ser6-Pro7-Phe8-Arg9-OH(配列番号:1)である。血漿カリクレインは不活性チモーゲンとして循環し、それから活性カリクレインがハーゲマン因子によって放出される。組織カリクレインは経細胞電解質輸送に関与すると考えられる部位の上皮細胞膜の外表面上に主に局在すると思われる。
本発明は、部分的には、ブラジキニンB1受容体アンタゴニストである化合物を目的とする。本発明はまた、哺乳動物における少なくとも部分的にはブラジキニンB1受容体によって仲介される疾患を治療する、または疾患状態に関連する有害症状を軽減するために有用な化合物も目的とする。例えば、ブラジキニンB1受容体の阻害は疼痛、炎症、敗血症ショック、瘢痕化過程などの緩和のために有用であると考えられる。これらの化合物は、好ましくは、B2受容体よりもB1受容体の拮抗作用に選択的である。特定の化合物は効力増強を示し、作用期間の延長も示すことが期待される。
(式中
ZはO、SおよびNHから選択され;
Qは
であり;
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;
R2およびR4は水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より独立に選択され;
R3は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;
R5およびR6は水素、および天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖から独立に選択され、ここでR5およびR6は一緒になってシクロアルキルもしくは置換シクロアルキルを形成してもよく;
R7は-NRbRcおよび-ORb(ここでRbおよびRcは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはRbおよびRcはそれらに結合している窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成する)からなる群より選択され;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、およびアミノアシルからなる群より選択される);
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは異性体。
2-アミノ-N,N-ジメチルプロパンアミド;
アラニンアミド;
アラニンメチルエステル;
(1-ジエチルカルバモイル-エチル)-アミン;
[(2-ジメチルカルバモイルフェニルカルバモイル)-メチル]アミン;
(1-ジメチルカルバモイル-プロピル)-アミン;
[1-(エチル-メチル-カルバモイル)-エチル]-アミン;
ロイシンメチルエステル;
(1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-アミン;
[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミン;
(1-メチル-2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミン;
ノルロイシンメチルエステル;
(2-オキソ-1-フェニル-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミン;
フェニルアラニンメチルエステル;
2-フェニルグリシンメチルエステル;
2-フェニルグリシンメチルアミド
[3-フェニル-1-(ピペリジン-1-カルボニル)-プロピル]-アミン;
トリプトファンメチルエステル;
2-フェニルグリシン;
2-フェニルグリシンメチルアミド;
2-アミノ-N-メチル-N-フェニル-アセトアミド;
チロシンメチルエステル;
2-フェニルグリシンアミド;
2-アミノ-3-メチル-ブチルアミド;
2-(p-ヒドロキシフェニル)グリシンメチルエステル;
1-(2-アミノ-1-オキソプロピル)ピペリジン;
4-アザ-DL-ロイシン;
アラニル-L-プロリン;
ベータ-アラニンアミド;
ベータ-アラニンt-ブチルエステル;
p-ヒドロキシフェニルグリシンメチルエステル;
L-フェニルグリシン;
フェニルグリシンアミド;
チロシンメチルエステルまたは
バリンアミド。
(1-(R)-1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)エト-1-イル)アミノ
(1-(S)-1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)エト-1-イル)アミノ
(1-(S)-1-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)メチルアミノ
(1-(S)-1-(フェニル)-1-(カルボキシ)メチルアミノ
((1-(S)-2-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)エト-1-イル)アミノ
(1-(R)-1-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)メチル)アミノ
(1-(S)-1-(メトキシカルボニル)ペント-1-イル)アミノ
(1-(S)-1-(フェニル)-1-(メチルアミノカルボニル)メチル)アミノ
(1-(S)-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)エト-1-イル)アミノ
(1-(N-モルホリノカルボニル)エト-1-イル)アミノ
(1-(R)-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)エト-1-イル)アミノ
(1-(S)-1-(フェニル)-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)メチル)アミノ
(1-(R)-1-(フェニル)-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)メチル)アミノ
(1-(R)-1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)プロプ-1-イル)アミノ
(1-(R)-1-(N-エチル-N-メチルアミノカルボニル)エト-1-イル)アミノ
(1-(R)-1-(N,N-ジエチルアミノカルボニル)エト-1-イル)アミノ
((N-メチル-N-フェニル-アミノ)カルボニルメチル)アミノ
((1-メチル-ピペリジン-4-イルカルボニル)メチル)アミノ
(1-(R)-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(フェニル)プロプ-1-イル)アミノ
(1-(メトキシカルボニル)-2-(4-ヒドロキシフェン-1-イル)エト-1-イル)アミノ
(1-(メトキシカルボニル)-1-(4-ヒドロキシフェン-1-イル)メチル)アミノ
(1-(R)-1-(アミノカルボニル)-2-(メチルプロプ-1-イル)アミノ
1-(S)-1-(アミノカルボニル)エト-1-イル)アミノ
1-(S)-1-フェニル-1-(アミノカルボニル)メチル)アミノ
(1-(R)-1-(メトキシカルボニル)-2-(1H-インドル-3-イル)エト-1-イル)アミノ
(1-(メトキシカルボニル)-3-(メチル)ブト-1-イル)アミノ
(1-(メトキシカルボニル)エト-1-イル)アミノ
[(2-(ジメチルアミノカルボニル)フェン-1-イルアミノカルボニル)メチル]アミノ
2-[(4-アミジノ)フェニル]-1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エト-1-イル;
1-(S)-カルボキサミド-2-(インドル-3-イル)エト-1-イル;
カルボキサミドメチル;
1-カルボキサミド-2-(S)-メチル-ブト-1-イル;
1-(R)-カルボキサミド-2-(フェニル)エト-1-イル;
2-(4-シアノフェニル)-1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エト-1-イル;
2-(4-シアノフェニル)-1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エト-1-イル;
2-(N-シクロプロピルピペリジン-4-イル)-1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エト-1-イル;
1-(R)-1,3-ジ(ベンジルオキシカルボニル)プロプ-1-イル;
1-(S)-1,3-ジカルボキサミドプロプ-1-イル;
1-(S)-エトキシカルボニルエト-1-イル;
1-(R)-(1-N-エチルアミノ-カルボニル)-4-アミノ-n-ブチル;
1-(S)-(1-N-エチルアミノ-カルボニル)-4-アミノ-n-ブチル;
1-(R)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-5-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ペント-5-イル;
1-(S)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-5-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ペント-5-イル;
1-(R)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-4-(NN-t-ブトキシカルボニルアミノ)-n-ブト-5-イル;
1-(S)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-4-(NN-t-ブトキシカルボニルアミノ)-n-ブト-5-イル;
1-(R)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-5-グアナジノ-n-ペント-5-イル;
1-(S)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-5-グアナジノ-n-ペント-5-イル;
1-R,S-(1-N-エチルアミノカルボニル)-4-(NN-t-ブトキシカルボニル)グアナジノ-n-ブト-1-イル;
1-(R)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-5-(NN-t-ブトキシカルボニルアミノ)-n-ペント-5-イル;
1-(S)-(1-N-エチルアミノカルボニル)-5-(NN-t-ブトキシカルボニルアミノ)-n-ペント-5-イル;
2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(S)-(メトキシカルボニル)エト-1-イル;
2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(S)-(イソプロポキシカルボニル)エト-1-イル;
2-[4-(イミダゾリン-2-イル)フェニル]-1-(R)-(ピロリジン-1-イルカルボニル)エト-1-イル;
1-(R)-(メトキシカルボニル)エト-1-イル;
1-(R)-(メトキシカルボニル)-2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エト-1-イル;
1-(R)-(メトキシカルボニル)-2-(N-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-4-イル)エト-1-イル;
2-(N-メチルピペリジン-4-イル)-1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エト-1-イル;
2-(N-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)-1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エト-1-イル;
2-(フェニル)-1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エト-1-イル;
2-(ピリド-4-イル)-1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)エト-1-イル;
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-(4-アミジノ)フェニル-エト-1-イル;
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-(4-アミジノ)フェニル-エト-1-イル;
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-5-アミノ-n-ペント-1-イル;
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-5-アミノ-n-ペント-1-イル;
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-(4-ビフェニル)エト-1-イル;
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-(4-ビフェニル)エト-1-イル;
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル-2-(4-ヨードフェニル)エト-1-イル;
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル-2-(4-ヨードフェニル)エト-1-イル;
1-(R)-(ピロリジン-N-カルボニル)-4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-n-ブト-1-イル;
1-(S)-(ピロリジン-N-カルボニル)-4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-n-ブト-1-イル;
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(2-イミダゾリン-2-イル)フェニル]エト-1-イル;
2-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル-3-フェニルプロプ-2-イル;
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(N-メチルピペリジン-2-イル)フェニル)]エト-1-イル;
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(N-メチルピペリジン-2-イル)フェニル)]エト-1-イル;
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[N-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-フェン-4-イル)]エト-1-イル;
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[N-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-フェン-4-イル)]エト-1-イル;
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピペリジン-2-イル)シクロヘキシル)]エト-1-イル;
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピペリジン-2-イル)シクロヘキシル)]エト-1-イル;
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[N-(フェニル)ピペリジン-4-イル)]エト-1-イル;
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[N-(フェニル)ピペリジン-4-イル)]エト-1-イル;
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[N-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)]エト-1-イル;
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[N-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)]エト-1-イル;
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル)]エト-1-イル;
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル)]エト-1-イル;
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピリド-2-イル)フェニル]エト-1-イル;
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピリド-2-イル)フェニル]エト-1-イル;
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピリミジン-2-イル)フェニル]エト-1-イル;
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(ピリミジン-2-イル)フェニル]エト-1-イル;
1-(R)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(N-t-ブトキシカルボニルピロル-2-イル)フェニル]エト-1-イル;
1-(S)-(ピロリジン-N-イルカルボニル)-2-[4-(N-t-ブトキシカルボニルピロル-2-イル)フェニル]エト-1-イル;
1-(S)-(t-ブトキシカルボニル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)エト-1-イル;
3-t-ブトキシカルボニル-1-メトキシカルボニルプロプ-1-イル;および
1-(R)-(t-ブトキシカルボニル)-2-(フェニル)エト-1-イル。
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)エト-1-イル)アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)エト-1-イル)アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)メチル]アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(カルボキシ)メチル]アミド;
(S)-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)メチル]アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)エト-1-イル)]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)メチル]アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-m-トリルチオメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)メチル]アミド;
(S)-2-{[4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(メトキシカルボニル)ペント-1-イル]アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(メチルアミノカルボニル)メチル]アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)エト-1-イル]アミド;
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(N-モルホリノカルボニル)エト-1-イル]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)エト-1-イル]アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)メチル]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(N-モルホリノカルボニル)エト-1-イル]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)メチル]アミド;
(R)-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)エト-1-イル]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)プロプ-1-イル]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(N-エチル-N-メチルアミノカルボニル)エト-1-イル]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(N,N-ジエチルアミノカルボニル)エト-1-イル]アミド;
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-メチル-N-フェニル-アミノカルボニル)メチル]アミド;
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[(1-メチル-ピペリジン-4-イルカルボニル)メチル]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(フェニル)プロプ-1-イル]アミド;
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(メトキシカルボニル)-2-(4-ヒドロキシフェン-1-イル)エト-1-イル]アミド;
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(メトキシカルボニル)-1-(4-ヒドロキシフェン-1-イル)メチル]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(アミノカルボニル)-2-(メチル)プロプ-1-イル]アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(アミノカルボニル)エト-1-イル]アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(アミノカルボニル)メチル]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(メトキシカルボニル)-2-(1H-インドル-3-イル)エト-1-イル]アミド;
4-ブロモ-3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸[1-(メトキシカルボニル)-3-メチルブト-1-イル]アミド;
4-ブロモ-3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸[1-(メトキシカルボニル)エト-1-イル]アミド;
(R)-4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)エト-1-イル]アミド;
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[(2-(ジメチルアミノカルボニル)フェン-1-イルアミノカルボニル)メチル]アミド;または
その薬学的に許容される塩。
前述のとおり、本発明は、疼痛、炎症、敗血症ショック、瘢痕化過程などを含む、少なくとも部分的にはブラジキニンB1受容体によって仲介される哺乳動物の有害症状を軽減するための、ブラジキニンB1受容体アンタゴニストとして有用である、特定の3-アミド-5-置換ピラゾール誘導体および関連化合物を目的とする。しかし、本発明をより詳細に説明する前に、まず下記の用語を定義する。
用語の特定の出現に関して明白に他の定義がなされていない限り、本明細書において用いられる下記の用語は大文字であるか否かにかかわらず下記の意味を有することになる:
本発明の化合物は、容易に入手することができる開始材料から下記一般方法および手順を用いて調製することができる。典型的なまたは好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)を示すが、特に記載がなければ、他の処理条件を使用することもできることは認識されるであろう。最適反応条件は使用した特別な反応物または溶媒と共に変動してもよいが、そのような条件は当業者であれば、ルーチン的な最適化手順により決定することができる。
薬剤として使用する場合、化学式(I)または化学式(II)の化合物は通常、薬学的組成物の形態で投与される。これらの化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋内および鼻内を含む様々な経路により投与できる。これらの化合物は注射組成物および経口組成物の両方として効果的である。そのような組成物は薬学分野において周知の様式で調製され、少なくとも1つの活性化合物を含む。
ブラジキニン(「BK」)は、急性および慢性の疼痛および炎症を伴う病態生理学的過程において重要な役割を果たすキニンである。ブラジキニンは、他の関連するキニンと同様、キニノゲンと呼ばれる血漿および組織前駆体に対するカリクレイン酵素の触媒作用によって産生されるオータコイドペプチドである。ブラジキニンB1アンタゴニストまたは逆アゴニストである化合物によるブラジキニンB1受容体の阻害により、BK B1受容体経路を通して望ましくない症状を仲介する疾病からの軽減が得られると考えられる。
以下の実施例において、下記の略語は下記の意味を有する。略語が定義されていない場合、それは一般に認められる意味を有する。
Ac=アセチル
Boc=t-ブトキシカルボニル
BOP=ベンゾトリアゾル-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸
bs=ブロード一重線
conc.=濃縮
d=二重線
dd=二重線の二重線
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
EDCまたはEDC・HCL=1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et=エチル
EtOH=エタノール
eq.=当量
g=グラム
h=時間
HATU=O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3-,3-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロリン酸
HOAc=酢酸
HOBT=1-ヒドロキシベンゾチアゾール水和物
Hz=ヘルツ
HPLC=高性能液体クロマトグラフィ
MS=質量分光法
Me=メチル
MeOH=メタノール
m=多重線
M=モル濃度
mg=ミリグラム
min.=分
mL=ミリリットル
MHz=メガヘルツ
mmol=ミリモル
NBSN=N-ブロモスクシンイミド
NCS=N-クロロスクシンイミド
NMR=核磁気共鳴
NMM=N-メチルモルホリン
OAc=アセテート
psi=1平方インチの面積に働くポンド力量
q=四重線
rt=室温
Rt=保持時間
s=一重線
t=三重線
THF=テトラヒドロフラン
μL=マイクロリットル
δ=化学シフト
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
J=カップリング定数
p-Tos-OH=パラトルエンスルホン酸
TFA=トリフルオロ酢酸
tert-ブトキシカルボニルアミノアセチルアミド(3)の調製
THF中、Boc-保護アミノ酸1(1.0eq.)、アミン(2)(1.2eq.)、HOBT(1.2eq.)、NMM(2.2eq.)、およびEDC・HCl(1.2eq.)の混合物を室温で撹拌した。反応完了に十分な時間の後、1M HClを反応混合物に加えた。酸性化した溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した後、MgSO4で乾燥した。混合物をろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、減圧下で乾燥して、アミド3を得た。
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸アミドの調製
アミド6を一般法1に記載のとおりに調製した。化合物8を一般法2に示すとおりに調製した。ニートTFA中のBoc-保護アミド6(1.2eq.)の溶液を室温で30分間撹拌した。反応溶液をロータリーエバポレーターにかけ、減圧下で乾燥して、遊離アミンを得た。脱保護したアミンをTHFに溶解した。撹拌しながら、7(1.0eq.)、HOBT(1.3eq.)、NMM(2.2eq.)およびEDC・HCl(1.2eq.)をこの順で加えた。反応混合物を室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、混合物をロータリーエバポレーターにかけた。未精製材料をMeOHに溶解し、溶離剤としてEtOAc-ヘキサン混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィを行い、生成物8を得た。
[4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ酢酸(10)の調製
MeOH、THF、およびH2O(1:2:1)中、エステル9(1.0eq.)およびLiOH・H2O(2.6eq.)の溶液を室温で撹拌した。反応完了に十分な時間の後、反応溶液をロータリーエバポレーターにかけた。未精製の材料を水に溶解し、溶液のpHが約4になるまで1M HClを加えた。酸性化した溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥してろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけた。粗生成物をMeOHおよびヘキサンからの結晶化により精製して、酸10を得た。
5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(17、Aldrich、カタログ番号41,483-2)のMeOH溶液を調製した。撹拌しながら、溶液にHClを2分間通気した。反応混合物をエステル化が完了するのに十分な時間還流し、室温まで冷却した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。飽和NaHCO3水溶液を加えて未精製材料を塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥してろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、減圧下で乾燥して、18を得た。
18(1.0eq.)、(Boc)2O(1.1eq.)、Et3N(1.5eq.)、およびDMAP(0.05eq.)のCH2Cl2溶液を調製した。反応混合物を室温で反応完了に十分な時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。未精製材料を減圧下で乾燥し、生成物19を得た。
19(1.0eq.)および10%炭素担持Pd(0.1 wt/wt eq.)の混合物を、10〜60psiの水素で反応完了に十分な時間水素添加した。反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。未精製材料を減圧下で乾燥して生成物20を得た。
20(1.0eq.)、ピリジン(1.5eq.)、およびDMAP(0.04eq.)のCH2C12溶液を調製した。0℃に冷却した後、塩化2-クロロベンゾイル(Aldrich、カタログ番号10,391-8)(1.1eq.)を加えた。反応溶液を室温に戻し、反応完了に十分な時間の後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、未精製の28を得た。
1M HCl中の28の溶液を5分間撹拌し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、減圧下で乾燥して、22を得た。
THF、MeOH、およびH2O(2:1:1)中の22(1.0eq.)およびLiOH・H2O(5.0eq.)の溶液を室温で撹拌した。反応完了に十分な時間の後、反応混合物をロータリーエバポレーターにかけた。混合物を濃HClで酸性化した。溶液のpHが約2に達すると、沈殿が生じた。固体をろ取し、減圧下で乾燥した後、生成物23を得た。
23(1.0eq.)のDMF溶液を調製した。撹拌しながら、N-ブロモスクシンアミド(1.2eq.)のDMF溶液を加えた。室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、H2Oを加えた。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を1M HClで洗浄した後、MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけた。未精製材料をCH2Cl2で粉砕し、減圧下で乾燥して、7を得た。
4-クロロ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(24)の調製
23(1.0eq.)のDMF溶液を調製した。撹拌しながら、N-クロロスクシンアミド(1.3eq.)および少量の濃HClを加えた。室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、H2Oを加えた。反応停止した溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけた。未精製材料をCH2Cl2で粉砕し、減圧下で乾燥して、24を得た。
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸アミド(25)の調製
化合物7を一般法5に示したとおりに調製した。化合物25を一般法7に示したとおりに調製した。THF中の7(1.0eq.)、2(1.1eq.)、HOBT(1.2eq.)、NMM(2.2eq.)、およびEDC・HCl(1.2eq.)の混合物を室温で撹拌した。反応完了に十分な時間の後、反応混合物をシリカゲルに吸着させ、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンの混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィにかけ、生成物25を得た。
5-[(2-クロロ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル(29)の調製
エステル28(一般法5において調製したとおり)(1.0eq.)のTHF中の懸濁液を-78℃で撹拌し、n-BuLiのTHF中2.5M溶液(2.0eq.)を加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を加温しながら10分間撹拌した。混合物を再度-78℃に冷却し、MeI(2.0eq.)を加えた。冷却浴を再度取り除き、反応混合物を室温に戻した。反応完了に十分な時間の後、反応を1M HClで停止し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。材料を、溶離剤としてEtOAc-ヘキサンの混合物を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、29を得た。
キノリン-8-チオール塩酸塩(39、Aldrich、カタログ番号35,978-5)(4.0eq.)の溶液をDMFに溶解した。これに、炭酸カリウム(32.0eq.)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、2-ブロモメチル-安息香酸メチルエステル(40、J. Org. Chem, 2002, 67, 2160)(1.0eq.)を加えた。混合物を室温で反応完了に十分な時間撹拌した。混合物を0.1Mクエン酸で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。生成物を、溶離剤としてEtOAc-ヘキサンの混合物を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、41を得た。
メタノールおよび水中のエステル41(1.0eq.)およびLiOH(3.0eq.)の溶液を65℃で加水分解完了に十分な時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、次いでH2Oで希釈した。水性混合物のpHを4.5に調節し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮し、中間体の安息香酸を得た。
塩化2-(キノリン-8-イルチオメチル)ベンゾイル(42)を用いて、化合物22について記載した方法を行った。化合物23について記載したとおり、メチルエステルの加水分解により、酸43を得た。
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸アミド(44)の調製
酸7(1.0eq.)、アミン2(1.0eq.)、およびEt3N(8.1eq.)のDMF溶液を調製した。撹拌しながら、DMFに溶解したHATU(1.0eq.)の溶液を加えた。室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、MP-カーボネート樹脂(6.0eq.)およびPS-トリスアミン樹脂(6.0eq.)(いずれもArgonaut Technologies, Inc.から)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、ろ過し、DMFおよびMeOHで洗浄した。未精製材料を、溶離剤としてアセトニトリル-水の混合物を用いる逆相HPLCで精製した。精製した材料を濃縮し、乾燥して、アミド44を得た。
密封チューブにカリウムエトキシド(1.0eq.)およびEtOHを加え、溶解するまで振盪した。シュウ酸ジエチル(1.0eq.)およびプロピオニトリル(1.0eq.)の混合物を密封チューブに加え、混合物に栓をし、還流点で撹拌した。反応完了に十分な時間の後、反応混合物を冷却し、沈殿を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、47を得た。
密封加圧反応フラスコに47(1.0eq.)と、続いてEtOHおよびt-ブチルヒドラジン塩酸塩(1.1eq.)を加えた。加圧フラスコに栓をし、加熱還流した。反応完了に十分な時間の後、混合物を蒸発乾固し、得られた固体を同量のEtOAcおよび水に溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。このわずかに黄色い固体をヘキサンで粉砕し、ろ過して、エステル48を得た。
5-アミノ-1-tert-ブチル-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(49)を用いて、化合物22について記載した方法を行った。
エステル49を最少量のギ酸に溶解し、反応完了に十分な時間、80℃に加熱した。ギ酸をロータリーエバポレーターで除去し、50を得た。
5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル50を用いて、化合物23について記載した方法を行った。51を通常の技法で回収した。
1-tert-ブチル-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(49)を用いて、方法3に記載した加水分解を行い、酸52を得た。
1-tert-ブチル-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(52)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(Aldrich、カタログ番号D16,370-8)を用いて、化合物3について記載した方法を行った。
撹拌子を備えたフラスコに、窒素雰囲気下、THFに溶解した53(1.0eq.)を加えた。混合物を-10℃まで冷却し、ジエチルエーテル中MeLiなどのRLiの1.4M溶液(6.0eq.)を滴加した。混合物を室温までゆっくり戻し、反応完了に十分な時間撹拌した。反応混合物を0.1N HClに注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、未精製油状物を得た。未精製材料を、カラムクロマトグラフィによりEtOAc-ヘキサンの混合物で溶出して精製し、54を得た。
ベンズアミド 54を用いて、一般法11で化合物50について記載した方法を行った。
58(Coll. Czech. Chem. Comm. 1982, 47, 3094)(1.0eq.)のCH2Cl2溶液を調製した。撹拌しながら、塩化オキサリル(1.1eq.)および1滴のDMFを加えた。室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、反応混合物をロータリーエバポレーターにかけ、減圧下で乾燥して、59を得た。
20(1.1eq.)、ピリジン(1.1eq.)、およびDMAP(0.07eq.)のCH2Cl2溶液を0℃まで冷却した。撹拌しながら、59(1.0eq.)のCH2Cl2溶液を加えた。反応溶液を室温に戻した。反応完了に十分な時間の後、反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、1.0M HClを加えた。酸性化した溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、未精製材料を、溶離剤としてEtOAc-ヘキサンの混合物を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、60を得た。
60(1.0eq.)のDMF溶液を調製した。撹拌しながらNBS(1.1eq.)のDMF溶液を加えた。室温で反応完了に十分な時間撹拌した後、水を加えた。溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけ、未精製材料を、溶離剤としてEtOAc-ヘキサンの混合物を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、61を得た。
メチルエステル61を用いて、化合物23について記載した方法を行い、酸62を得た。
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)エト-1-イル)アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2に記載の方法を用いて(2R)-2-アミノ-N,N-ジメチルプロパンアミド(方法1に記載のとおりに調製)とカップリングさせた。
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)エト-1-イル)アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2に記載の方法を用いて(2S)-2-アミノ-N,N-ジメチルプロパンアミド(方法1に記載のとおりに調製)とカップリングさせた。
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)メチル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法7に記載の方法を用いて(S)-(+)-2-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩(Aldrich、30,867-6)とカップリングさせた。
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(カルボキシ)メチル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法7に記載の方法を用いてL-フェニルグリシンメチルエステル(Novabiochem、04-10-0034)とカップリングさせた後、方法3に記載の方法を用いて加水分解を行った。
(S)-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)メチル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法7に記載の方法を用いて(S)-(+)-2-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩(Aldrich、30,867-6)とカップリングさせた。
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)エト-1-イル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法7に記載の方法を用いてL-フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(Bachem、E-2270)とカップリングさせた。
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)メチル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法7に記載の方法を用いて(R)-(-)-2-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩(Aldrich、30,788-2)とカップリングさせた。
(S)-4-ブロモ-5-(2-m-トリルチオメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)メチル]アミドの調製
方法13に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法7に記載の方法を用いて(S)-(+)-2-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩(Aldrich、30,867-6)とカップリングさせた。
(S)-2-{[4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(メトキシカルボニル)ペント-1-イル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法7に記載の方法を用いてL-ノルロイシンメチルエステル塩酸塩(Bachem、F-1930)とカップリングさせた。
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(メチルアミノカルボニル)メチル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2に記載の方法を用いてBoc-D-フェニルグリシンメチルアミド(方法1に記載のとおりに調製)とカップリングさせた。
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)エト-1-イル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2の方法を用いてBoc-(S)-(1-メチル-2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミン(方法1に記載のとおりに調製)とカップリングさせた。
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(N-モルホリノカルボニル)エト-1-イル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2に記載の方法を用いてBoc-(1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-アミン(方法1に記載のとおりに調製)とカップリングさせた。
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)エト-1-イル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2の方法を用いてBoc-(R)-(1-メチル-2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミン(方法1に記載のとおりに調製)とカップリングさせた。
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)メチル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2の方法を用いてBoc-(S)-(2-オキソ-1-フェニルー2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミン(方法1に記載のとおりに調製)とカップリングさせた。
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(N-モルホリノカルボニル)エト-1-イル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2に記載の方法を用いてBoc-(R)-(1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-アミン(方法1に記載のとおりに調製)とカップリングさせた。
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)メチル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2の方法を用いてBoc-(R)-(2-オキソ-1-フェニルー2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミン(方法1に記載のとおりに調製)とカップリングさせた。
(R)-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)エト-1-イル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2の方法を用いてBoc-(R)-(1-メチル-2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミン(方法1に記載のとおりに調製)とカップリングさせた。
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)プロプ-1-イル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2の方法を用いてBoc-(R)-(1-ジメチルカルバモイル-プロピル)-アミン(方法1に記載のとおりに調製)とカップリングさせた。
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(N-エチル-N-メチルアミノカルボニル)エト-1-イル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2の方法を用いてBoc-(R)-[1-(エチル-メチル-カルバモイル)-エチル]-アミン(方法1に記載のとおりに調製)とカップリングさせた。
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(N,N-ジエチルアミノカルボニル)エト-1-イル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2の方法を用いてBoc-(R)-(1-ジエチルカルバモイル-エチル)-アミン(方法1に記載のとおりに調製)とカップリングさせた。
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-メチル-N-フェニル-アミノカルボニル)メチル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2の方法を用いてBoc-[(メチル-フェニル-カルバモイル)-メチル]-アミン(WO 2002020530に記載のとおりに調製)とカップリングさせた。
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[(1-メチル-ピペリジン-4-イルカルボニル)メチル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2に記載の方法を用いてBoc-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミン(方法1に記載のとおりに調製)とカップリングさせた。
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(フェニル)プロプ-1-イル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2に記載の方法を用いてBoc-(R)-[3-フェニル-1-(ピペリジン-1-カルボニル)-プロピル]-アミン(方法1に記載のとおりに調製)とカップリングさせた。
[4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(メトキシカルボニル)-2-(4-ヒドロキシフェン-1-イル)エト-1-イル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10の方法を用いてD,L-チロシンメチルエステル塩酸塩(Sigma、T9130)とカップリングさせた。
MS+=521.0
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(メトキシカルボニル)-1-(4-ヒドロキシフェン-1-イル)メチル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてp-ヒドロキシフェニルグリシンメチルエステル(Aldrichカタログ番号53,492-7)とカップリングさせた。
MS+=506.8
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(アミノカルボニル)-2-(メチル)プロプ-1-イル]アミドの調製
ピラゾール酸を方法5の方法により調製し、方法10に記載の方法を用いてD-バリンアミド塩酸塩(NOVABIOCHEM、04-13-5048)とカップリングさせた。
MS+=441.8
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(アミノカルボニル)エト-1-イル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてL-アラニンアミド塩酸塩(Aldrich、45,921-6)とカップリングさせた。
MS+=413.9
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(アミノカルボニル)メチル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてL-フェニルグリシンアミド塩酸塩(Bachem、F-3835)とカップリングさせた。
MS+=475.9
(R)-2-{[4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(メトキシカルボニル)-2-(1H-インドル-3-イル)エト-1-イル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてD-トリプトファンメチルエステル塩酸塩(Aldrich、36,450-9)とカップリングさせた。
MS+=544.0
4-ブロモ-3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸[1-(メトキシカルボニル)-3-メチルブト-1-イル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてD,L-ロイシンメチルエステル塩酸塩(Bachem、F-2925)とカップリングさせた。
MS+=471.0
4-ブロモ-3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸[1-(メトキシカルボニル)エト-1-イル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法10に記載の方法を用いてD,L-アラニンメチルエステル塩酸塩(Bachem、F-1150)とカップリングさせた。
MS+=428.9
(R)-4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)エト-1-イル]アミドの調製
方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸を、方法2の方法を用いてBoc-1-[(2R)-2-アミノ-1-オキソプロピル]ピペリジン(方法1により調製)とカップリングさせた。
MS+=438.0
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[(2-(ジメチルアミノカルボニル)フェン-1-イルアミノカルボニル)メチル]アミドの調製
N-tert-ブトキシカルボニルグリシン(Aldrich、13,453-8)を、方法1に記載の方法を用いて2-アミノ-N,N-ジメチルベンズアミド(Ambinter、0117380096)とカップリングさせて、[(2-ジメチルカルバモイル-フェニルカルバモイル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。次いで、これを、方法2の方法を用いて、方法5に記載のとおりに調製したピラゾール酸とカップリングさせた。
本発明の化合物のブラジキニンB1受容体を阻害する効力および有効性を、細胞による蛍光カルシウム動員アッセイで評価した。このアッセイは、天然ヒトブラジキニンB1受容体発現細胞において、ブラジキニンB1受容体アゴニストによる細胞内遊離Ca2+の増加を阻害する試験化合物の能力を調べる。
BSA=ウシ血清アルブミン
DMSO=ジメチルスルホキシド
FBS=ウシ胎仔血清
MEM=最小必須培地
mM=ミリモル濃度
ng=ナノグラム
μg=マイクログラム
μM=マイクロモル濃度
Claims (15)
- 式(I)もしくは式(II)の化合物:
(式中、
R1は、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;
R2およびR4は水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より独立に選択され;
R3は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;
R5およびR6は水素、および天然もしくは非天然アミノ酸の側鎖から独立に選択され、ここでR5およびR6は一緒になってシクロアルキルもしくは置換シクロアルキルを形成してもよく;
R7は-NRbRcおよび-ORb(ここでRbおよびRcは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択されるか、またはRbおよびRcはそれらに結合している窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成する)からなる群より選択され;
Xは水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、およびアミノアシルからなる群より選択される);
またはその薬学的に許容される塩、もしくは異性体。 - R1がアリールおよび置換アリールからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R1がフェニル、ナフト-2-イル、ナフト-1-イル、一置換フェニル、一置換ナフチル、二置換フェニルおよび三置換フェニルからなる群より選択される、請求項2記載の化合物。
- R1が5-ジメチルアミノナフト-1-イル、2-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-ニトロフェニル、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フェノキシフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-ニトロフェニル、4-メチルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-ブトキシフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-フェノキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-ヒドロキシメチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-ニトロフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、3-フェノキシフェニル、3-チオメトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3,5-ジ-(トリフルオロメチル)フェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、3,4,5-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,4,6-トリフルオロフェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2,4,6-トリ-(トリフルオロメチル)フェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、4-フェニルフェニル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、2-(キノリン-8-イル)チオメチル)フェニルおよび2-((3-メチルフェン-1-イルチオ)メチル)フェニルからなる群より選択される、請求項3記載の化合物。
- R1がヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R1がピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、5-フルオロピリド-3-イル、5-クロロピリド-3-イル、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、ベンゾチアゾル-4-イル、2-フェニルベンゾキサゾル-5-イル、フラン-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、チオナフテン-2-イル、2-クロロチオフェン-5-イル、3-メチルイソキサゾル-5-イル、2-(チオフェニル)チオフェン-5-イル、6-メトキシチオナフテン-2-イル、3-フェニル-1,2,4-チオオキサジアゾル-5-イル、2-フェニルオキサゾル-4-イル、5-クロロ-1,3-ジメチルピラゾル-4-イル;2-メトキシカルボニル-チオフェン-3-イル;2,3-ジメチルイミダゾル-5-イル;2-メチルカルボニルアミノ-4-メチル-チアゾル-5-イル;キノリン-8-イル;チオフェン-2-イル;1-メチルイミダゾル-4-イル;および3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イルからなる群より選択される、請求項5記載の化合物。
- R1が2-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2-(キノリン-8-イル)チオメチル)フェン-1-イルおよび2-((3-メチルフェン-1-イルチオ)メチル)フェン-1-イルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R5およびR6が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択される、請求項1記載の化合物。
- R5が水素、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、-CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OH、-CH2SH、-CH2CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)NH2、イミダゾル-5-イルメチル、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2SCH3、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、フェニル、4-ヒドロキシフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニル-n-プロピル、1H-インドル-3-イルメチル、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CH(CH2)4CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキス-1-エニル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-シクロペンチル、-CH2CH2-シクロプロピル、-CH2CH2-シクロブチル、-CH2CH2-シクロヘキシル、および-CH2CH2-シクロペンチルからなる群より選択される、請求項8記載の化合物。
- R7が-ORbであり、Rbが水素、メチル、エチル、イソプロピル、およびベンジルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R7が-NR b R c (ここでR b およびR c は水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、および2-ジメチルカルバモイルフェニルからなる群より独立に選択される)である、請求項1記載の化合物。
- R7が-NR b R c であり、R b およびR c がそれに結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル、モルホリノ、またはチオモルホリノ基を形成する、請求項1記載の化合物。
- ‐N(R4)‐C(R5)(R6)‐C(O)‐R7が、((1-メチル-ピペリジン-4-イルカルボニル)メチル)アミノ;((N-メチル-N-フェニル-アミノカルボニル)メチル)アミノ;(1-(RまたはS)-1-(メトキシカルボニル)-1-(4-ヒドロキシフェン-1- イル)メチル)アミノ;(1-(RまたはS)-1-(メトキシカルボニル)-2-(4-ヒドロキシフェン-1-イル)エト-1-イル)アミノ;(1-(RまたはS)-1-(メトキシカルボニル)-3-(メチル)ブト-1-イル)アミノ;(1-(RまたはS)-1-(メトキシカルボニル)エト-1-イル)アミノ;(1-(RまたはS)-1-(N-モルホリノカルボニル)エト-1-イル)アミノ;(1-(R)-1-(アミノカルボニル)-2-メチルプロプ-1-イル)アミノ;(1-(R)-1-(メトキシカルボニル)-2-(1H-インドル-3-イル)エト-1-イル)アミノ;(1-(R)-1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)エト-1-イル)アミノ;(1-(R)-1-(N,N-ジエチルアミノカルボニル)エト-1-イル)アミノ;(1-(R)-1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)プロプ-1-イル)アミノ;(1-(R)-1-(N-エチル-N-メチルアミノカルボニル)エト-1-イル)アミノ;(1-(R)-1-(N-モルホリノカルボニル)エト-1-イル)アミノ;(1-(R)-1-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)メチル)アミノ;(1-(R)-1-(フェニル)-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)メチル)アミノ;(1-(R)-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(フェニル)プロプ-1-イル)アミノ;(1-(R)-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)エト-1-イル)アミノ;(1-(S)-1-(アミノカルボニル)エト-1-イル)アミノ;(1-(S)-1-(メトキシカルボニル)ペント-1-イル)アミノ;(1-(S)-1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)エト-1-イル)アミノ;(1-(S)-1-(フェニル)-1-(アミノカルボニル)メチル)アミノ;(1-(S)-1-(フェニル)-1-(カルボキシ)メチルアミノ;(1-(S)-1-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)メチル)アミノ;(1-(S)-1-(フェニル)-1-(メチルアミノカルボニル)メチル)アミノ;(1-(S)-1-(フェニル)-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)メチル)アミノ;(1-(S)-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)エト-1-イル)アミノ;(1-(S)-2-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)エト-1-イル)アミノ;および[(2-(ジメチルアミノカルボニル)フェン-1-イルアミノカルボニル)メチル]アミノからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- Xが水素、臭素、塩素およびメチルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- 下記からなる群より選択される化合物:
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)エト-1-イル)アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)エト-1-イル)アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)メチル]アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(カルボキシ)メチル]アミド;
(S)-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)メチル]アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)エト-1-イル)]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)メチル]アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-m-トリルチオメチル-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(メトキシカルボニル)メチル]アミド;
(S)-2-{[4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(メトキシカルボニル)ペント-1-イル]アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(メチルアミノカルボニル)メチル]アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)エト-1-イル]アミド;
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(N-モルホリノカルボニル)エト-1-イル]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)エト-1-イル]アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)メチル]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(N-モルホリノカルボニル)エト-1-イル]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)メチル]アミド;
(R)-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)エト-1-イル]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)プロプ-1-イル]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(N-エチル-N-メチルアミノカルボニル)エト-1-イル]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(N,N-ジエチルアミノカルボニル)エト-1-イル]アミド;
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[N-メチル-N-フェニル-アミノカルボニル)メチル]アミド;
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[(1-メチル-ピペリジン-4-イルカルボニル)メチル]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-3-(フェニル)プロプ-1-イル]アミド;
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(メトキシカルボニル)-2-(4-ヒドロキシフェン-1-イル)エト-1-イル]アミド;
4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(メトキシカルボニル)-1-(4-ヒドロキシフェン-1-イル)メチル]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(アミノカルボニル)-2-(メチル)プロプ-1-イル]アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(アミノカルボニル)エト-1-イル]アミド;
(S)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(フェニル)-1-(アミノカルボニル)メチル]アミド;
(R)-4-ブロモ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(メトキシカルボニル)-2-(1H-インドル-3-イル)エト-1-イル]アミド;
4-ブロモ-3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸[1-(メトキシカルボニル)-3-メチルブト-1-イル]アミド;
4-ブロモ-3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸[1-(メトキシカルボニル)エト-1-イル]アミド;
(R)-4-クロロ-5-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[1-(ピペリジン-1-イルカルボニル)エト-1-イル]アミド;
4-ブロモ-5-(2-クロロベンゾイルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸[(2-(ジメチルアミノカルボニル)フェン-1-イルアミノカルボニル)メチル]アミド;または
その薬学的に許容される塩。
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