RU2707870C2 - N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина - Google Patents

N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина Download PDF

Info

Publication number
RU2707870C2
RU2707870C2 RU2017122364A RU2017122364A RU2707870C2 RU 2707870 C2 RU2707870 C2 RU 2707870C2 RU 2017122364 A RU2017122364 A RU 2017122364A RU 2017122364 A RU2017122364 A RU 2017122364A RU 2707870 C2 RU2707870 C2 RU 2707870C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
phenyl
carboxamide
pyrazole
oxopyridin
Prior art date
Application number
RU2017122364A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017122364A3 (ru
RU2017122364A (ru
Inventor
Ребекка Луиз ДЭЙВИ
Ханнах Джой ЭДВАРДС
Дэвид Майкл ЭВАНС
Саймон Тинби ХОДГСОН
Original Assignee
Калвиста Фармасьютикалз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52349552&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2707870(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Калвиста Фармасьютикалз Лимитед filed Critical Калвиста Фармасьютикалз Лимитед
Publication of RU2017122364A publication Critical patent/RU2017122364A/ru
Publication of RU2017122364A3 publication Critical patent/RU2017122364A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2707870C2 publication Critical patent/RU2707870C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к N-[(3-фтор-4-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамиду указанной ниже структуры или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на его основе, его применению и способу лечения заболевания или состояния, которое связано с активностью плазменного калликреина. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, полезное для лечения заболевания, связанного с активностью плазменного калликреина, которое выбрано из снижения остроты зрения, диабетической ретинопатии, диабетического макулярного отека, наследственного ангионевротического отека, диабета, внутримозгового кровоизлияния, воспалительного заболевания кишечника, артрита, воспаления, респираторного дистресс-синдрома взрослых, диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, коагуляции крови при операции в условиях искусственного кровообращения и кровотечения после хирургического вмешательства. 5 н. и 4 з.п. ф-лы, 15 табл., 140 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к ингибиторам ферментов, которые являются ингибиторами плазменного калликреина, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и к применениям таких ингибиторов.
Предпосылки создания изобретения
Гетероциклические производные по настоящему изобретению являются ингибиторами плазменного калликреина и имеют различные терапевтические применения, в частности, для лечения ретинальной сосудистой проницаемости, ассоциированной с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком.
Плазменный калликреин представляет собой трипсин-подобную серинпротеазу, которая может высвобождать кинины из кининогенов (см. K. D. Bhoola et al., "Kallikrein-Kinin Cascade", Encyclopedia of Respiratory Medicine, p483-493; J. W. Bryant et al., "Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters" Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, p234-250, 2009; K. D. Bhoola et al., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; и D. J. Campbell, "Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides", Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677). Он является неотъемлемым членом внутреннего каскада коагуляции крови, хотя его роль в этом каскаде не включает высвобождение брадикинина или ферментативное расщепление. Плазменный прекалликреин кодируется одним геном и синтезируется в печени. Он секретируется гепатоцитами в виде неактивного плазменного прекалликреина, который циркулирует в плазме в виде гетеродимерного комплекса, связанного с высокомолекулярным кининогеном, который активируется с образованием активного плазменного калликреина. Кинины являются сильными медиаторами воспаления, которые действуют через связанные с G-белком рецепторы, и антагонисты кининов (такие как антагонисты брадикинина) ранее были исследованы в качестве потенциальных терапевтических средств для лечения ряда расстройств (F. Marceau and D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852).
Считают, что плазменный калликреин играет роль в ряде воспалительных расстройств. Основным ингибитором плазменного калликреина является ингибитор C1 эстеразы серпина. Пациенты с генетическим дефицитом ингибитора C1 эстеразы, страдают от наследственного ангионевротического отека (HAE), который приводит к периодическому отеку лица, рук, горла, желудочно-кишечного тракта и половых органов. Волдыри, образующиеся при острых приступах, содержат высокие уровни плазменного калликреина, который расщепляет высокомолекулярный кининоген, высвобождая брадикинин, приводя к повышенной сосудистой проницаемости. Было показано, что лечение ингибиторами плазменного калликреина, которые представляют собой большие белки, является эффективным для лечения HAE, препятствуя высвобождению брадикинина, который вызывает повышенную сосудистую проницаемость (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther. 8, p1187-99).
Система плазменного калликреина-кинина присутствует на аномально высоком уровне у пациентов с запущенным диабетическим макулярным отеком. В недавно опубликованной работе сообщалось о том, что плазменный калликреин способствует развитию ретинальной сосудистой дисфункции у диабетических крыс (A. Clermont et al. "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats" Diabetes, 2011, 60, p1590-98). Кроме того, введение ингибитора плазменного калликреина ASP-440 облегчало как ретинальную сосудистую проницаемость, так и нарушения кровоснабжения сетчатки у диабетических крыс. Поэтому ингибитор плазменного калликреина должен найти применение в качестве лечения для снижения ретинальной сосудистой проницаемости, ассоциированной с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком.
Другие осложнения диабета, такие как внутримозговое кровоизлияние, нефропатия, кардиомиопатия и нейропатия, которые все имеют отношение к плазменному калликреину, также могут считаться мишенями для ингибитора плазменного калликреина.
Синтетические и низкомолекулярные ингибиторы плазменного калликреина были описаны ранее, например, Garrett et al. ("Peptide aldehyde…." J. Peptide Res. 52, p62-71 (1998)), T. Griesbacher et al. ("Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats" British Journal of Pharmacology 137, p692-700 (2002)), Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein" WO03/076458), Szelke et al. ("Kininogenase inhibitors" WO92/04371), D. M. Evans et al. (Immunolpharmacology, 32, p115-116 (1996)), Szelke et al. ("Kininogen inhibitors" WO95/07921), Antonsson et al. ("New peptides derivatives" WO94/29335), J. Corte et al. (ʺSix membered heterocycles useful as serine protease inhibitorsʺ WO2005/123680), J. Stürzbecher et al. (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, p1929-34 (1994)), Kettner et al. (US 5,187,157), N. Teno et al. (Chem. Pharm. Bull. 41, p1079-1090 (1993)), W. B. Young et al. ("Small molecule inhibitors of plasma kallikrein" Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, p2034-2036 (2006)), Okada et al. ("Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship" Chem. Pharm. Bull. 48, p1964-72 (2000)), Steinmetzer et al. ("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use" WO08/049595), Zhang et al. ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors" Medicinal Chemistry 2, p545-553 (2006)), Sinha et al. ("Inhibitors of plasma kallikrein" WO08/016883), Shigenaga et al. (ʺPlasma Kallikrein Inhibitorsʺ WO2011/118672), и Kolte et al. (ʺBiochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitorʺ, British Journal of Pharmacology (2011), 162(7), 1639-1649). Также, Steinmetzer et al. (ʺSerine protease inhibitorsʺ WO2012/004678) описывают циклизированные пептидные аналоги, которые являются ингибиторами человеческого плазмина и плазменного калликреина.
К настоящему времени ни один низкомолекулярный синтетический ингибитор плазменного калликреина не был одобрен для медицинского применения. Молекулы, описанные в известном уровне техники, имеют недостатки, такие как плохая селективность в отношении родственных ферментов, таких как KLK1, тромбин и другие серинпротеазы, и плохая пероральная доступность. Ингибиторы плазменного калликреина, представляющие собой большие белки, связаны с риском анафилактических реакций, как сообщалось для Экаллантида. Таким образом, остается потребность в соединениях, которые селективно ингибируют плазменный калликреин, которые не вызывают анафилаксию, и которые являются перорально доступными. Кроме того, огромное большинство молекул известного уровня техники отличаются тем, что содержат высокополярную и ионизируемую гуанидиновую или амидиновую функциональную группу. Хорошо известно, что такие функциональные группы могут быть ограничивающими для кишечной проницаемости и, соответственно, для пероральной доступности. Например, было сообщение Tamie J. Chilcote и Sukanto Sinha (ʺASP-634: An Oral Drug Candidate for Diabetic MacularEdemaʺ, ARVO 2012 May 6th - May 9th, 2012, Fort Lauderdale, Florida, Presentation 2240), что ASP-440, бензамидин, страдает плохой пероральной доступностью. Также сообщалось о том, что абсорбцию можно улучшить путем создания пролекарства, такого как ASP-634. Однако хорошо известно, что пролекарства могут иметь некоторые недостатки, например, плохую химическую стабильность и потенциальную токсичность, связанные с инертным носителем или непредвиденными метаболитами. Еще в одном сообщении, индоламиды заявлены как соединения, которые могли бы устранить проблемы, связанные с лекарственными средствами, обладающими сильной или несоразмерной ADME-токсичностью и плохими физико-химическими свойствами, хотя никакого ингибирования, направленного против плазменного калликреина, не было представлено или заявлено (Griffioen et al, ʺIndole amide derivatives and related compounds for use in the treatment of neurodegenerative diseasesʺ, WO2010, 142801).
Было сообщение BioCryst Pharmaceuticals Inc. об открытии перорально доступного ингибитора плазменного калликреина BCX4161 (ʺBCX4161, An Oral Kallikrein Inhibitor: Safety and Pharmacokinetic Results Of a Phase 1 Study In Healthy Volunteersʺ, Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 133, Issue 2, Supplement, February 2014, page AB39, и ʺA Simple, Sensitive and Selective Fluorogenic Assay to Monitor Plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161 in Activated Plasmaʺ, Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 133, Issue 2, Supplement February 2014, page AB40). Однако дозы для человека являются относительно высокими, в настоящее время проводятся экспериментальные исследования при дозах 400 мг три раза в день.
Было только несколько сообщений об ингибиторах плазменного калликреина, которые не содержат гуанидиновые или амидиновые функциональные группы. Одним примером является Brandl et al. (ʺN-((6-амино-пиридин-3-ил)метил)-гетероарилкарбоксамиды в качестве ингибиторов плазменного калликреинаʺ WO2012/017020), который описывает соединения, которые содержат аминопиридиновую функциональную группу. Пероральная эффективность в крысиной модели продемонстрирована при относительно высоких дозах 30 мг/кг и 100 мг/кг, но фармакокинетический профиль не представлен. Таким образом, еще неизвестно, будут или нет такие соединения обеспечивать достаточную пероральную доступность или эффективность, чтобы их можно было продвигать для клинического использования. Другими примерами являются Brandl et al. (ʺАминопиридиновые производные в качестве ингибиторов плазменного калликреинаʺ WO2013/111107) и Flohr et al. (ʺ5-членные гетероарилкарбоксамидные производные в качестве ингибиторов плазменного калликреинаʺ WO2013/111108). Однако ни в каком из этих документов не представлены какие-либо in vivo данные, и поэтому до сих пор неизвестно, будут ли такие соединения обеспечивать достаточную пероральную доступность или эффективность, чтобы их можно было продвигать для клинического использования. Еще одним примером является Allen et al. ʺБензиламиновые производныеʺ WO2014/108679.
Поэтому остается потребность в разработке новых ингибиторов плазменного калликреина, которые будут полезными для лечения широкого ряда различных расстройств, в частности, для снижения ретинальной сосудистой проницаемости, ассоциированной с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком. Предпочтительные соединения должны иметь хороший фармакокинетический профиль и, в частности, должны быть подходящими в качестве лекарственных средств для пероральной доставки.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к ряду гетероциклических производных, которые являются ингибиторами плазменного калликреина. Эти соединения демонстрируют хорошую селективность в отношении плазменного калликреина и являются потенциально полезными в лечении снижения остроты зрения, диабетической ретинопатии, макулярного отека, наследственного ангионевротического отека, диабета, панкреатита, внутримозгового кровоизлияния, нефропатии, кардиомиопатии, нейропатии, воспалительного заболевания кишечника, артрита, воспаления, септического шока, гипотензии, рака, респираторного дистресс-синдрома взрослых, диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, операции в условиях искусственного кровообращения и кровотечения после хирургического вмешательства. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям таких ингибиторов, к применению композиций в качестве терапевтических средств и к способам лечения с использованием этих композиций.
В первом аспекте настоящее изобретение предоставляет соединения формулы I
Figure 00000001
Формула (I)
где
B представляет собой фенил, замещенный 1-4 заместителями, выбранными из алкилаb, алкокси, OH, галогена, CN, гетероарила, COOR8, NHCOR8, CONR8R9, OCF3 и CF3;
или B выбран из бензотиофенила, бензофуранила, бензоморфолинила и 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N, O и S; где указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо может быть ароматическим или неароматическим; и где указанный бензотиофенил, указанный бензофуранил, указанный бензоморфолинил или указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо является замещенным 1-3 заместителями, выбранными из алкилаb, алкокси, OH, оксо, галогена, CN, гетероарила, COOR8, NHCOR8, CONR8R9, OCF3 и CF3;
W представляет собой C, и X, Y и Z независимо выбраны из C, N, O и S, таким образом, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, представляет собой пяти-членный ароматический гетероцикл;
R5 и R6 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, алкила, циклоалкила, алкокси, галогена, OH, арила, гетероарила, N-связанного пирролидинила, N-связанного пиперидинила, N-связанного морфолинила, N-связанного пиперазинила, -NR8R9, CN, COOR8, CONR8R9, -NR8COR9 и CF3; где по меньшей мере один из R5 и R6 присутствует и не является H;
R7 представляет собой H;
A выбран из арила и гетероарила; где арил замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, метилендиокси, этилендиокси, OH, галогена, CN, гетероарила, -(CH2)0-3-O-гетероарила, арилаb, -O-арилаb, -(CH2)1-3-арилаb, -(CH2)1-3-гетероарила, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11, OCF3 и CF3; и гетероарил замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, OCF3, галогена, CN, арила, -(CH2)1-3-арила, -(CH2)0-3-NR10R11, гетероарилаb, -COOR10, -CONR10R11 и CF3;
R8 и R9 независимо выбраны из H и алкила;
алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, содержащий до 10 атомов углерода (C1-C10), или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 10 атомов углерода (C3-C10); алкил необязательно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C1-C6)алкокси, OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, фтора и NR10R11;
алкилb представляет собой линейный насыщенный углеводород, содержащий до 6 атомов углерода, или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-6); алкилb необязательно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C1-C6)алкокси, OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11 и фтора;
циклоалкил представляет собой моноциклический насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода;
алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный O-связанный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкокси необязательно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, фтора и NR10R11;
арил представляет собой фенил, бифенил или нафтил; арил необязательно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, метилендиокси, этилендиокси, OH, галогена, CN, гетероарила, -(CH2)0-3-O-гетероарила, арилаb, -O-арилаb, -(CH2)1-3-арилаb, -(CH2)1-3-гетероарила, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11, OCF3 и CF3;
арилb представляет собой фенил, бифенил или нафтил, который необязательно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, -COOR10, -CONR10R11, CF3 и NR10R11;
гетероарил представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1, 2, 3 или 4 кольцевых члена, независимо выбранных из N, NR8, S и O; гетероарил необязательно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, OCF3, галогена, CN, арила, -(CH2)1-3-арила, -(CH2)0-3-NR10R11, гетероарилаb, -COOR10, -CONR10R11 и CF3;
гетероарилb представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1, 2 или 3 кольцевых члена, независимо выбранных из N, NR8, S и O; где гетероарилb необязательно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, арила, -(CH2)1-3-арила, -COOR10, -CONR10R11, CF3 и NR10R11;
R10 и R11 независимо выбраны из H, алкила, арилаb и гетероарилаb, или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют углерод-содержащее 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N, S и O, которое может быть насыщенным или ненасыщенным с 1 или 2 двойными связями, и которое необязательно может быть моно- или ди-замещенным заместителями, выбранными из оксо, алкила, алкокси, OH, галогена и CF3;
и их таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает пролекарство соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает N-оксид соединения формулы (I), определенного в настоящей заявке, или его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.
Должно быть понятно, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в сольватированной, например, гидратированной, а также в несольватированной форме. Должно быть понятно, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы.
Еще в одном аспекте, также обеспечиваются соединения формулы (I), где:
B выбран из фенила, тиофенила, бензотиофенила и пиридила, каждый из который замещен 1-3 заместителями, выбранными из алкилаb, алкокси, галогена, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3 и CF3; где алкилb, алкокси, R8 и R9 имеют значения, определенные выше;
W представляет собой C, и X, Y и Z независимо выбраны из C и N, таким образом, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, представляет собой пяти-членный ароматический гетероцикл;
R5 и R6 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, CH2OCH3, циклоалкила, -NR8R9, -NR8COR9 и CF3; где по меньшей мере один из R5 и R6 присутствует и не является H;
R7 представляет собой H;
A выбран из:
Figure 00000002
где алкил, циклоалкил, алкокси, R8 и R9 имеют значения, определенные выше;
и их таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Еще в одном аспекте, также обеспечиваются соединения формулы (I), где:
B выбран из фенила и пиридила, каждый из который замещен 1-3 заместителями, выбранными из метила, этила, метокси, этокси, CF3, CN и F;
W представляет собой C, X представляет собой N, и Y и Z выбраны из C и N;
R7 представляет собой H, и R5 и R6 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, CH2OCH3, циклопропила, NH2 и CF3; где по меньшей мере один из R5 и R6 присутствует и не является H;
A выбран из:
Figure 00000003
и их таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Аспекты настоящего изобретения, описанные выше, также могут включать следующие отличительные признаки:
- B представляет собой фенил, замещенный 1-4 заместителями, выбранными из алкилаb, алкокси, OH, галогена, CN, гетероарила, COOR8, NHCOR8, CONR8R9, OCF3 и CF3; или B выбран из бензотиофенила, бензофуранила, бензоморфолинила и 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N, O и S; где указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо может быть ароматическим или неароматическим; и где указанный бензотиофенил, указанный бензофуранил, указанный бензоморфолинил или указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо является замещенным 1-3 заместителями, выбранными из алкилаb, алкокси, OH, оксо, галогена, CN, гетероарила, COOR8, NHCOR8, CONR8R9, OCF3 и CF3;
B представляет собой фенил, замещенный 1-4 заместителями, выбранными из алкилаb, алкокси, OH, галогена, CN, гетероарила, COOR8, NHCOR8, CONR8R9, OCF3 и CF3; или B выбран из бензотиофенила, бензофуранила и 5 или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N, O и S; где указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо может быть ароматическим или неароматическим; и где указанный бензотиофенил, указанный бензофуранил или указанное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо является замещенным 1-3 заместителями, выбранными из алкилаb, алкокси, OH, оксо, галогена, CN, гетероарила, COOR8, NHCOR8, CONR8R9, OCF3 и CF3; где алкилb, алкокси, R8 и R9 имеют значения, определенные выше.
B выбран из фенила, пиридила, пиримидона, пиримидина, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, тиофенила, бензотиофенила и фуранила, каждый из которых замещен, если это возможно, 1-3 заместителями, выбранными из алкилаb, алкокси, OH, оксо, галогена, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3 и CF3; где алкилb, алкокси, R8 и R9 имеют значения, определенные выше.
B выбран из фенила, пиридила, пиримидона, тиазолила, пиразолила, изоксазолила, тиофенила, бензотиофенила и фуранила, каждый из которых замещен, если это возможно, 1-3 заместителями, выбранными из алкилаb, алкокси, OH, оксо, галогена, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3 и CF3; где алкилb, алкокси, R8 и R9 имеют значения, определенные выше.
B выбран из фенила, тиофенила, бензотиофенила и пиридила, каждый из который замещен 1-3 заместителями, выбранными из алкилаb, алкокси, галогена, CN, COOR8, CONR8R9, OCF3 и CF3; где алкилb, алкокси, R8 и R9 имеют значения, определенные выше.
B выбран из фенила и пиридила, каждый из который замещен 1-3 заместителями, выбранными из алкилаb, алкокси, CN, CF3 и галогена; где алкилb и алкокси имеют значения, определенные выше.
B выбран из фенила и пиридила, каждый из который замещен 1-3 заместителями, выбранными из алкилаb, алкокси, CF3 и галогена; где алкилb и алкокси имеют значения, определенные выше.
B выбран из фенила и пиридила, каждый из который замещен 1-3 заместителями, выбранными из метила, этила, метокси, этокси, CF3, CN и F.
B выбран из фенила и пиридила, каждый из который замещен 1-3 заместителями, выбранными из метила, этила, метокси, этокси, CF3, Cl, CHF2 и F.
B выбран из фенила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из метила, этила, метокси, этокси, CN, CF3, Cl, CHF2 и F.
B выбран из фенила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из метила, этила, метокси, этокси, CF3, Cl, CHF2 и F.
- W представляет собой C, и X, Y и Z независимо выбраны из C и N, таким образом, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл.
W представляет собой C, и X, Y и Z независимо выбраны из C и N, таким образом, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, выбрано из пиррола, пиразола, имидазола и 1, 2, 3-триазола.
W представляет собой C, и X, Y и Z независимо выбраны из C и N, таким образом, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, выбрано из пиразола и имидазола.
W представляет собой C.
X представляет собой N.
W представляет собой C, X представляет собой N, и Y и Z выбраны из C и N.
W представляет собой C, X представляет собой N, Y представляет собой N, и Z представляет собой C.
W представляет собой C, X представляет собой N, Y представляет собой C, и Z представляет собой N.
R5 и R6 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, алкила, циклоалкила, алкокси, галогена, OH, арила, гетероарила, N-связанного пирролидинила, N-связанного пиперидинила, N-связанного морфолинила, N-связанного пиперазинила, -NR8R9, CN, COOR8, CONR8R9, -NR8COR9 и CF3; где по меньшей мере один из R5 и R6 присутствует и не является H; где алкил, циклоалкил, алкокси, арил, гетероарил, R8 и R9 имеют значения, определенные выше.
R5 и R6 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, алкила, циклоалкила, -NR8R9, CN, -NR8COR9 и CF3; где по меньшей мере один из R5 и R6 присутствует и не является H; где алкил, циклоалкил, R8 и R9 имеют значения, определенные выше.
R5 и R6 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, CH2OCH3, циклоалкила, CN, -NR8R9, -NR8COR9 и CF3; где по меньшей мере один из R5 и R6 присутствует и не является H; где циклоалкил, R8 и R9 имеют значения, определенные выше.
R5 и R6 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, циклоалкила, CN, -NR8R9, -NR8COR9 и CF3; где по меньшей мере один из R5 и R6 присутствует и не является H; где циклоалкил, R8 и R9 имеют значения, определенные выше.
R5 и R6 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, CH2OCH3, циклоалкила, CN, NR8R9 и CF3; где R8 и R9 представляют собой H, и циклоалкил имеет значение, определенное выше; и где по меньшей мере один из R5 и R6 присутствует и не является H.
R7 представляет собой H.
R7 представляет собой H, и R5 и R6 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, CH2OCH3, циклопропила, CN, NH2 и CF3; где по меньшей мере один из R5 и R6 присутствует и не является H.
R7 представляет собой H, и R5 и R6 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, CH2OCH3, циклопропила, NH2, CN и CF3; где по меньшей мере один из R5 и R6 присутствует и не является H.
R7 представляет собой H, и R5 и R6 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, CH2OCH3, циклопропила, NH2 и CF3; где по меньшей мере один из R5 и R6 присутствует и не является H.
R7 представляет собой H, R6 отсутствует, и R5 выбран из CH2OCH3, циклопропила, NH2 и CF3.
R7 представляет собой H, R6 отсутствует, и R5 представляет собой CH2OCH3.
- W представляет собой C, X представляет собой N, Y и Z выбраны из C и N, R7 представляет собой H, и R5 и R6 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, CH2OCH3, циклоалкила, NR8R9 и CF3; где R8 и R9 представляют собой H, и циклоалкил имеет значение, определенное выше.
W представляет собой C, X представляет собой N, Y представляет собой N, Z представляет собой C, R7 представляет собой H, R6 отсутствует, и R5 выбран из CH2OCH3, циклопропила, NH2 и CF3.
- A выбран из арила и гетероарила, каждый из которых является замещенным, как указано выше.
A представляет собой фенил, пиридил, тиофенил или хинолинил, каждый из который замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, CN, арилаb, -(CH2)1-3-арилаb, -(CH2)1-3-гетероарила, -(CH2)0-3-NR10R11 и CF3; где алкил, алкокси, гетероарил, арилb, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.
A представляет собой фенил или пиридил, каждый из который замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, -(CH2)1-3-арилаb, -(CH2)1-3-гетероарила, CF3 и -(CH2)0-3-NR10R11; где алкил, алкокси, гетероарил, арилb, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.
A представляет собой пиридил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гетероарилаb, CF3 и -NR10R11; где алкил, гетероарилb, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.
A представляет собой пиридил, замещенный гетероариломb или -NR10R11 и, необязательно, 1 или 2 дополнительными заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена и CF3; где алкил, гетероарилb, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.
A представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, -(CH2)1-3-гетероарила, CF3 и -(CH2)1-3-NR10R11; где алкил, гетероарил, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.
A представляет собой фенил, замещенный -(CH2)1-3-гетероарилом или -(CH2)1-3-NR10R11 и, необязательно, 1 или 2 дополнительными заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена и CF3; где алкил, гетероарил, R10 и R11 имеют значения, определенные выше.
A выбран из:
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
A выбран из:
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
A выбран из:
Figure 00000012
Figure 00000013
A выбран из:
Figure 00000014
A представляет собой:
Figure 00000015
A представляют собой:
Figure 00000016
- R8 и R9 независимо выбраны из H и алкила; где алкил имеет значение, определенное выше.
R8 и R9 независимо выбраны из H и метила, этила, н-пропила и изопропила.
R8 и R9 независимо выбраны из H и метила.
- R10 и R11 независимо выбраны из H, алкила, арилаb и гетероарилаb, или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют углерод-содержащее 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из N, S и O, которое может быть насыщенным или ненасыщенным с 1 или 2 двойными связями и которое необязательно может быть моно- или ди-замещенным заместителями, выбранными из оксо, алкила, алкокси, OH, галогена и CF3; где алкил, алкокси, арилb и гетероарилb имеют значения, определенные выше.
R10 и R11 независимо выбраны из H и алкила, или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют углерод-содержащее 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный N атом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным с 1 или 2 двойными связями и которое необязательно может быть моно- или ди-замещенным заместителями, выбранными из оксо, алкила, алкокси, OH, Cl, F и CF3; где алкил и алкокси имеют значения, определенные выше.
R10 и R11 независимо выбраны из H и алкила, или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное углеродсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный N атом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным с 1 или 2 двойными связями и необязательно моно- или ди-замещенным заместителями, выбранными из оксо, метила, Cl и F; где алкил имеет значение, определенное выше.
R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное углеродсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный N атом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным с 1 или 2 двойными связями и необязательно моно- или ди-замещенным заместителями, выбранными из оксо, метила, Cl и F.
R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 6-членное углеродсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный N атом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным с 1 или 2 двойными связями и необязательно может быть оксо-замещенным.
R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют углеродсодержащее 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо.
R10 и R11 независимо выбраны из H и алкилаb; где алкилb имеет значение, определенное выше.
Настоящее изобретение также охватывает, но не ограничивается этим, соединения, перечисленные ниже:
N-(3,5-диметоксибензил)-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)бензил)-1H-пиразол-4-карбоксамид;
2-фтор-3-метокси-бензиламид 3-амино-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)-бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты;
2-фтор-3-метокси-бензиламид 1-(7-хлор-хинолин-3-илметил)-3-метоксиметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(3-этоксифенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-N-{[3-(трифторметокси)фенил]метил}-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(4-метилфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-5-метоксифенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,4-диметоксифенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,6-дифтор-4-метоксифенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]метил}-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,6-дифторфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-хлор-6-фторфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил}-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(4-хлор-2,6-дифторфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(4-хлор-2-фторфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(3-хлор-2,6-дифторфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(3-хлор-2-фторфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(5-хлор-2-фторфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил}-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,6-дихлорфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,4-диметилфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,6-диметилфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)-N-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-4-карбоксамид;
N-[(3-фтор-2-метилфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-4-метилфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(4-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-N-{[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пиразол-4-карбоксамид;
3-(метоксиметил)-N-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(4-фтор-5-метоксипиридин-3-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(4-ацетамидопиридин-3-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[4-фтор-2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-N-{[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пиразол-4-карбоксамид;
3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-N-{[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пиразол-4-карбоксамид;
N-[(4-фторпиридин-3-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-(метоксиметил)-N-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-(метоксиметил)-N-[(6-метоксипиридин-2-ил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(3-фтор-4-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(3-хлортиофен-2-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(3-хлор-5-метилтиофен-2-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метил}пиразол-4-карбоксамид;
N-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-карбамоилфенил)метил]-3-циклопропил-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(3-карбамоилфенил)метил]-3-циклопропил-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(4-карбамоилфенил)метил]-3-циклопропил-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил}-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
3-циклопропил-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3,6-диметоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метиламино)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-(этиламино)-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(изопропиламино)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-амино-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-N-{[4-(трифторметокси)фенил]метил}пиразол-4-карбоксамид;
3-(диметиламино)-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-амино-N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метиламино)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фторфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-N-{[2-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-5-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-4-метилфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(3-хлор-5-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметил)-3-метоксифенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-амино-N-{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил}-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-ацетамидо-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(N-метилацетамидо)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(3-хлор-2,6-дифторфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метокси-4-метилфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-циано-5-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(5-хлор-2-цианофенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(6-циано-2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[3-метокси-2-(трифторметил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[5-метокси-2-(трифторметил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметил)-6-фторфенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметил)-5-метоксифенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[6-(дифторметил)-2-фтор-3-метоксифенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметил)-6-фтор-3-метоксифенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-хлор-5-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-карбамоил-6-фторфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-карбамоил-5-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
2-({[3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-ил]формамидо}метил)бензойная кислота
N-{[2-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-фтор-5-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[3-(дифторметокси)-2-фторфенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[3-(дифторметокси)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметил)-6-фтор-4-метилфенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,5-дифторфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(3-фтор-5-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,5-дифтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-6-метилфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(5-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(6-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-фтор-3-метокси-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-фтор-4-метил-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[4-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-циано-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-гидроксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-амино-N-[(2-фтор-3-гидроксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
метил 2-({[3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-ил]формамидо}метил)бензоат
N-[(3-этил-2-фторфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-(метоксиметил)-N-[(3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиразин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(4-фтор-2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(4-метил-2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
1-({4-[(5-фтор-2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(5-фтор-2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(4-этокси-2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(5-метокси-4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-{[5-(2-оксопиридин-1-ил)тиофен-3-ил]метил}пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({5-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]тиофен-3-ил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-амино-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
6-циано-2-фтор-3-метокси-бензиламид 3-метоксиметил-1-[4-(4-метил-пиразол-1-илметил)-бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты;
6-циано-2-фтор-3-метокси-бензиламид 3-метоксиметил-1-(2-пирролидин-1-ил-пиримидин-5-илметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты;
6-циано-2-фтор-3-метокси-бензиламид 1-(2-пирролидин-1-ил-пиримидин-5-илметил)-3-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-фтор-6-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоксамид;
1-({4-[(2-хлор-6-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({2-[(метиламино)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-{[2-(метиламино)пиридин-4-ил]метил}пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-{[2-(2,2,2-трифторэтил)фенил]метил}пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-{[2-(трифторметокси)фенил]метил}пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-2-метил-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)имидазол-4-карбоксамид;
2-амино-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)имидазол-4-карбоксамид;
2-циклопропил-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)имидазол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-2-(трифторметил)имидазол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-2-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)имидазол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метил}-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
3-амино-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метил}пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метил}пиразол-4-карбоксамид;
6-циано-2-фтор-3-метокси-бензиламид 3-метоксиметил-1-(6-пирролидин-1-ил-пиридин-3-илметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты;
6-циано-2-фтор-3-метокси-бензиламид 1-(6-пирролидин-1-ил-пиридин-3-илметил)-3-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты;
3-амино-N-[(7-хлор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-амино-N-[(7-хлор-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Настоящее изобретение также охватывает, но не ограничивается этим, соединения, перечисленные ниже:
2-фтор-3-метокси-бензиламид 3-амино-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)-бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-5-метоксифенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил}-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(4-хлор-2,6-дифторфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил}-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-4-метилфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(3-фтор-4-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил}-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
3-циклопропил-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3,6-диметоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-(диметиламино)-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-5-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-4-метилфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметил)-3-метоксифенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-амино-N-{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил}-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-ацетамидо-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(3-хлор-2,6-дифторфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(5-хлор-2-цианофенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(6-циано-2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[5-метокси-2-(трифторметил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметил)-6-фторфенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметил)-5-метоксифенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметил)-6-фтор-3-метоксифенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-карбамоил-6-фторфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-карбамоил-5-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[3-(дифторметокси)-2-фторфенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,5-дифтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-6-метилфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(6-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-амино-N-[(2-фтор-3-гидроксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(3-этил-2-фторфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-(метоксиметил)-N-[(3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(4-метил-2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(5-фтор-2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-2-метил-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)имидазол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-2-(трифторметил)имидазол-4-карбоксамид;
3-амино-N-[(7-хлор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-амино-N-[(7-хлор-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Настоящее изобретение также охватывает, но не ограничивается этим, соединения, перечисленные ниже:
2-фтор-3-метокси-бензиламид 3-амино-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)-бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты;
N-[(3-фтор-4-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил}-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид;
3-циклопропил-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3,6-диметоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-(диметиламино)-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-5-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-4-метилфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметил)-3-метоксифенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-амино-N-{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил}-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(5-хлор-2-цианофенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(6-циано-2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[5-метокси-2-(трифторметил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметил)-6-фторфенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметил)-5-метоксифенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметил)-6-фтор-3-метоксифенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-карбамоил-6-фторфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-карбамоил-5-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-{[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,5-дифтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(6-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-(метоксиметил)-N-[(3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(5-фтор-2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоксамид;
N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-2-метил-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)имидазол-4-карбоксамид;
3-амино-N-[(7-хлор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид;
3-амино-N-[(7-хлор-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Терапевтические применения
Как указано выше, соединения по настоящему изобретению являются сильными и селективными ингибиторами плазменного калликреина. Поэтому они являются полезными в лечении болезненных состояний, причинным фактором которых является чрезмерная активность плазменного калликреина.
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) для применения в медицине.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, которое непосредственно связано с активностью плазменного калликреина.
Настоящее изобретение также обеспечивает соединение формулы (I) для применения в лечении или профилактике заболевания или состояния, которое непосредственно связано с активностью плазменного калликреина.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения заболевания или состояния, которое непосредственно связано с активностью плазменного калликреина, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
В одном аспекте, заболевание или состояние, которое непосредственно связано с активностью плазменного калликреина, выбрано из снижения остроты зрения, диабетической ретинопатии, диабетического макулярного отека, наследственного ангионевротического отека, диабета, панкреатита, внутримозгового кровоизлияния, нефропатии, кардиомиопатии, нейропатии, воспалительного заболевания кишечника, артрита, воспаления, септического шока, гипотензии, рака, респираторного дистресс-синдрома взрослых, диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, операции в условиях искусственного кровообращения и кровотечения после хирургического вмешательства.
В предпочтительном аспекте, заболевание или состояние, которое непосредственно связано с активностью плазменного калликреина, представляет собой ретинальную сосудистую проницаемость, ассоциированную с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком.
Комбинированная терапия
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с другими терапевтическими средствами. Подходящие комбинированные терапии включают соединение формулы (I) в комбинации с одним или несколькими средствами, выбранными из средств, которые ингибируют тромбоцитарный фактор роста (PDGF), эндотелиальный фактор роста (VEGF), интегрин альфа5бета1, стероиды, другие средства, которые ингибируют плазменный калликреин, и другие ингибиторы воспаления. Конкретные примеры терапевтических средств, которые можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают средства, раскрытые в EP2281885A и S. Patel в Retina, 2009 Jun;29(6 Suppl):S45-8.
Когда используют комбинированную терапию, соединения по настоящему изобретению и указанные используемые в комбинации с ними средства могут присутствовать в одной и той же или в разных фармацевтических композициях, и их можно вводить отдельно, последовательно или одновременно.
В другом аспекте, соединения по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с лазерным лечением сетчатки. Комбинация лазерной терапии с интравитреальной инъекцией ингибитора VEGF для лечения диабетического макулярного отека известна (Elman M, Aiello L, Beck R, et al. ʺRandomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edemaʺ.Ophthalmology. 27 April 2010).
Определения
Термин "алкил" включает насыщенные углеводородные остатки, включая:
- линейные группы, содержащие до 10 атомов углерода (C1-C10) или до 6 атомов углерода (C1-C6) или до 4 атомов углерода (C1-C4). Примеры таких алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, C1 - метил, C2 - этил, C3 - пропил и C4- н-бутил,
- разветвленные группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода (C3-C10) или до 7 атомов углерода (C3-C7) или до 4 атомов углерода (C3-C4). Примеры таких алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, C3 - изопропил, C4 - втор-бутил, C4 - изобутил, C4 - трет-бутил и C5 - неопентил,
каждая из этих групп необязательно является замещенной, как указано выше.
Циклоалкил представляет собой моноциклический насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, или от 3 до 6 атомов углерода, или от 3 до 5 атомов углерода. Необязательно, циклоалкил может быть замещен заместителем, выбранным из алкила, алкокси и NR12R13; где R12 и R13 независимо выбраны из H и алкила, или R12 и R13 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или ненасыщенным с 1 или 2 двойными связями и которое необязательно может быть моно- или ди-замещенным заместителями, выбранными из оксо, алкила, алкокси, OH, F и CF3. Циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 7 атомов углерода, или от 3 до 6 атомов углерода, или от 3 до 5 атомов углерода, или от 3 до 4 атомов углерода. Примеры подходящих моноциклических циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин "алкокси" включает O-связанные углеводородные остатки, включая:
- линейные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6) или от 1 до 4 атомов углерода (C1-C4). Примеры таких алкокси групп включают, но не ограничиваются этим, C1 - метокси, C2 - этокси, C3 - н-пропокси и C4 - н-бутокси;
- разветвленные группы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6) или от 3 до 4 атомов углерода (C3-C4). Примеры таких алкокси групп включают, но не ограничиваются этим, C3 - изопропокси и C4 - втор-бутокси и трет-бутокси;
каждая из этих групп необязательно является замещенной, как указано выше.
Если не указано иное, галоген выбран из Cl, F, Br и I.
Арил имеет значение, определенное выше. Типично, арил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями. Необязательные заместители выбраны из заместителей, указанных выше. Примеры подходящих арильных групп включают фенил и нафтил (каждый из них необязательно является замещенным, как указано выше). Предпочтительно, арил выбран из фенила, замещенного фенила (где заместители выбраны из заместителей, указанных выше) и нафтила.
Гетероарил имеет значение, определенное выше. Типично, гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями. Необязательные заместители выбраны из заместителей, указанных выше. Примеры подходящих гетероарильных групп включают тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензимидазолил, бензотриазолил, хинолинил и изохинолинил (необязательно замещенные, как указано выше).
Термин "N-связанный", как в "N-связанном пирролидиниле", означает, что гетероциклоалкильная группа присоединена к остальной части молекулы через кольцевой атом азота.
Термин "O-связанный", как в "O-связанном углеводородном остаткн", означает, что углеводородный остаток присоединен к остальной части молекулы через атом кислорода.
В группах, таких как -(CH2)1-3-арил, "-" означает точку присоединения группы заместителя к остальной части молекулы.
"Фармацевтически приемлемая соль" означает физиологически или токсикологически приемлемую соль и включает, если это является подходящим, фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Например, (i) когда соединение по настоящему изобретению содержит одну или несколько кислотных групп, например, карбокси группы, фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли, которые могут быть образованы, включают натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые и аммониевые соли или соли с органическими аминами, такими как, диэтиламин, N-метил-глюкамин, диэтаноламин, или аминокислотами (например, лизином) и т.п.; (ii) когда соединение по настоящему изобретению содержит щелочную группу, такую как аминогруппа, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, которые могут быть образованы, включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, мезилаты, сукцинаты, оксалаты, фосфаты, эзилаты, тозилаты, бензолсульфонаты, нафталиндисульфонаты, малеаты, адипаты, фумараты, гиппураты, камфораты, ксинафоаты, п-ацетамидобензоаты, дигидроксибензоаты, гидроксинафтоаты, сукцинаты, аскорбаты, олеаты, бисульфаты и т.п.
Также могут быть образованы гемисоли кислот и оснований, например, гемисульфат и гемикальциевые соли.
Обзор подходящих солей см. в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
ʺПролекарствоʺ относится к соединению, которое может преобразовываться in vivo посредством метаболизма (например, в результате гидролиза, восстановления или окисления) в соединение по настоящему изобретению. Подходящие группы для образования пролекарств описаны в ʹThe Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561-585 (2003) и в F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной форме. Термин 'сольват' используется в настоящей заявке для описания молекулярного комплекса, включающего соединение по настоящему изобретению и стехиометрическое количество одной или нескольких молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин 'гидрат' используется, когда растворитель представляет собой воду.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в одной или нескольких геометрических, оптических, энантиомерных, диастереомерных и таутомерных формах, включая, но не ограничиваясь этим, цис- и транс-формы, E- и Z-формы, R-, S- и мезо-формы, кето- и енол-формы. Если не указано иное, ссылка на конкретное соединение включает все такие изомерные формы, включая их рацемические и другие смеси. Если необходимо, такие изомеры могут быть выделены из их смесей путем применения или адаптации известных способов (например, хроматографических способов и способов перекристаллизации). Если это является подходящим, такие изомеры можно получить путем применения или адаптации известных способов (например, асимметрического синтеза).
Если не указано иное, соединения по настоящему изобретению включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, где водород замещен дейтерием или тритием, или где углерод замещен 13C или 14C, охватываются объемом настоящего изобретения. Такие соединения являются полезными, например, в качестве аналитических инструментов или зондов в биологических анализах.
В контексте настоящего изобретения, ссылки на "лечение" включают ссылки на терапевтическое, паллиативное и профилактическое лечение.
Общие способы
Соединения формулы (I) необходимо оценить на их биофармацевтические свойства, такие как растворимость и стабильность в растворе (при различных значениях pH), проницаемость и т.д., чтобы выбрать наиболее подходящую лекарственную форму и путь введения для лечения предполагаемого показания. Их можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами (или в виде любой комбинации вышеуказанных). Как правило, их можно вводить в виде композиции в ассоциации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин ʹэксципиентʹ используется в настоящей заявке для описания любого ингредиента, отличного от соединения(соединений) по настоящему изобретению, который может придавать функциональную (т.е. контроль скорости высвобождения лекарственного средства) и/или не-функциональную (т.е. технологическая добавка или разбавитель) характеристику композициям. Выбор эксципиента в большой степени зависит от факторов, таких как конкретный путь введения, эффект эксципиента на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.
Соединения по настоящему изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде твердого вещества или жидкости, например, в виде таблетки, капсулы или раствора. Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по настоящему изобретению, и способы их получения должны быть очевидны специалистам в данной области техники. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в Remingtonʹs Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Для лечения состояний, таких как ретинальная сосудистая проницаемость, ассоциированная с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком, соединения по настоящему изобретению можно вводить в форме, подходящей для инъекции в область глаза пациента, в частности, в форме, подходящей для интравитреальной инъекции. Предполагается, что композиции, подходящие для такого применения, должны иметь форму стерильных растворов соединения по настоящему изобретению в подходящем водном носителе. Композиции можно вводить пациенту под наблюдением лечащего врача.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить непосредственно в кровоток, в подкожную ткань, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие пути для парентерального введения включают внутривенный, интраартериальный, интраперитонеальный, интратекальный, интравентрикулярный, интрауретральный, интрастернальный, интракраниальный, внутримышечный, интрасиновиальный и подкожный. Подходящие устройства для парентерального введения включают иглы (включая микроиглы) шприцы, безыгольные устройства для инъекций и инфузионные методы.
Парентеральные композиции типично представляют собой водные или масляные растворы. В случае водного раствора, используют эксципиенты, такие как сахара (включая, но не ограничиваясь этим, глюкозу, маннит, сорбит и т.д.), соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно для pH от 3 до 9), но для некоторых применений более подходящим являются композиции, сформулированные в виде стерильного неводного раствора или в виде высушенной формы для использования вместе с подходящим носителем, таким как стерильная апирогенная вода.
Парентеральные композиции могут включать импланты, образованные из разлагаемых полимеров, таких как полиэфиры (т.е. полимолочная кислота, полилактид, полилактид-ко-гликолид, поликапролактон, полигидроксибутират), полиортоэфиры и полиангидриды. Эти композиции можно вводить через хирургический разрез в подкожную ткань, мышечную ткань или непосредственно в определенные органы.
Получение парентеральных композиций в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, легко можно осуществить с использованием стандартных фармацевтических способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Растворимость соединений формулы (I), используемых для получения парентеральных растворов, можно повысить с использованием подходящих процедур формулирования, таких как включение сорастворителей и/или повышающих растворимость веществ, таких как поверхностно-активные вещества, мицеллярные структуры и циклодекстрины.
В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, чтобы, таким образом, соединение проходило в желудочно-кишечный тракт, и/или буккальное, лингвальное или сублингвальное введение, посредством которого соединение поступает в кровоток непосредственно из ротовой полости.
Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые прессованные массы, твердые микрочастицы, полутвердые вещества и жидкости (включая мультифазные или дисперсные системы), такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие множество обособленных частиц или наночастицы, жидкости, эмульсии или порошки; лекарственные леденцы (включая леденцы с жидким наполнением); жевательные формы; гели; быстродиспергируемые лекарственные формы; пленки; вагинальные суппозитории; спреи; и буккальные/мукоадгезивные пластыри.
Композиции, подходящие для перорального введения, также могут быть предназначены для доставки соединений по настоящему изобретению с обеспечением их немедленного высвобождения или замедленного высвобождения, где профиль высвобождения может быть отсроченным, импульсным, контролируемым, замедленным или отсроченным и замедленным, или может быть модифицирован таким образом, чтобы оптимизировать терапевтическую эффективность указанных соединений. Средства для доставки соединений с замедлением скорости их высвобождения известны в данной области техники и включают полимеры, обеспечивающие медленное высвобождение, которые можно сформулировать с указанными соединениями для контроля их высвобождении.
Примеры замедляющих скорость высвобождения полимеров включают разлагаемые и неразлагаемые полимеры, которые можно использовать для высвобождения указанных соединений путем диффузии или сочетания диффузии и разрушения полимера. Примеры замедляющих скорость высвобождения полимеров включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, ксантановую камедь, полиметакрилаты, полиэтиленоксид и полиэтиленгликоль.
Жидкие (включая мультифазные и дисперсные системы) композиции включают эмульсии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции могут быть представлены в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах (изготовленных, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) и типично включают носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или несколько эмульгаторов и/или суспендирующих веществ. Жидкие композиции также можно получить путем реструктурирования твердого вещества, например, из саше.
Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в быстрорастворимых лекарственных формах, лекарственных формах для рассасывания, таких как лекарственные формы, описанные в Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986.
Формулирование таблеток обсуждается в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Для введения пациенту, такому как человек, общая суточная доза соединений по настоящему изобретению типично находится в диапазоне от 0,01 мг до 1000 мг, или от 0,1 мг до 250 мг, или от 1 мг до 50 мг, конечно, в зависимости от способа введения.
Общую дозу можно вводить в виде разовой или дробных доз, и она может, по усмотрению лечащего врача, выходить за пределы типичного указанного выше диапазона. Эти дозы указаны в расчете на среднего субъекта-человека, имеющего массу тела примерно от 60 кг до 70 кг. Лечащий врач легко сможет определить дозы для субъектов с массой тела за пределами этого диапазона, таких как дети и пожилые люди.
Способы синтеза
Соединения по настоящему изобретению можно получить в соответствии с процедурами, показанными в следующих схемах и примерах, с использованием подходящих веществ, и они более подробно проиллюстрированы конкретными примерами, представленными в настоящей заявке ниже. Кроме того, с использованием процедур, описанных в настоящей заявке, специалисты в данной области техники легко смогут получить дополнительные соединения, которые подпадают под объем изобретения, заявленного в настоящей заявке. Соединения, проиллюстрированные в примерах, однако, не следует рассматривать как образующие единственный род, который рассматривается как изобретение. Примеры дополнительно иллюстрируют детали для получения соединений по настоящему изобретению. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что можно использовать известные изменения условий и осуществления следующих процедур получения для получения этих соединений.
Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в форме их фармацевтически приемлемых солей, таких как соли, описанные выше.
Может потребоваться защита реакционноспособных функциональных групп (например, гидрокси, амино, тио или карбокси) в промежуточных соединениях, используемых в получении соединений по настоящему изобретению, чтобы избежать их нежелательного участия в реакции, приводящей к образованию соединений. Можно использовать традиционные защитные группы, например, такие, которые описаны в T. W. Greene and P. G. M. Wuts ʺProtective Groups in Organic chemistryʺ John Wiley and Sons, 4th Edition, 2006. Например, традиционная амино-защитная группа, подходящая для применения в настоящем изобретении, представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc), которую легко удаляют путем обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористый водород, в органическом растворителе, таком как дихлорметан. Альтернативно, амино-защитная группа может представлять собой бензилоксикарбонильную (Z) группу, которую можно удалить путем гидрирования с использованием палладиевого катализатора в атмосфере водорода, или 9-флуоренилметилоксикарбонильную (Fmoc) группу, которую можно удалить путем растворения вторичных органических аминов, таких как диэтиламин или пиперидин, в органическом растворителе. Карбоксильные группы типично защищают в виде сложных эфиров, таких как метиловый, этиловый, бензиловый или трет-бутиловый, которые все можно удалить путем гидролиза в присутствии оснований, таких как гидроксид лития или натрия. Бензильные защитные группы также можно удалить путем гидрирования с использованием палладиевого катализатора в атмосфере водорода, тогда как трет-бутильные группы также можно удалить при помощи трифторуксусной кислоты. Альтернативно, защитную группу в виде трихлорэтилового эфира удаляют при помощи цинка в уксусной кислоте. Традиционная гидрокси-защитная группа, подходящая для применения в настоящем изобретении, представляет собой метиловый эфир, условия удаления защиты включают кипячение в 48% водном растворе HBr в течение 1-24 часов, или путем перемешивания с трибромидом бора в дихлорметане в течение 1-24 часов. Альтернативно, когда гидрокси-группу защищают в виде бензилового эфира, условия удаления защиты включают гидрирование с использованием палладиевого катализатора в атмосфере водорода.
Примеры способов синтеза, которые можно использовать для получения 4-карбоксиимидазолов, описаны в EP 1426364 A1 (ʺImidazole-derivatives as factor Xa inhibitorsʺ, p27-28).
Соединения в соответствии с общей формуой I можно получить с использованием традиционных способов синтеза, например, но не ограничиваясь этим, способом, показанным на Схеме 1. Амин 2 подвергают взаимодействию с кислотой 1 с получением соединения 3. Это сочетание типично осуществляют с использованием стандартных условий сочетания, таких как гидроксибензотриазол и карбодиимид, такой как водорастворимый карбодиимид, в присутствии органического основания. Другие стадартные способы сочетания включают реакции кислот с аминами в присутствии 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламиний гексафторфосфата, 2-(3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоуроний гексафторфосфата(V), бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидинo-фосфоний гексафторфосфата или бром-триспирролидино-фосфоний гексафторфосфата, в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, диизопропилэтиламин или N-метилморфолин. Альтернативно, образование амида может происходить через хлорангидрид кислоты в присутствии органического основания. Такие хлорангидриды кислот можно получить способами, хорошо известными из литературы, например, путем взаимодействия кислоты с оксалилхлоридом или тионилхлоридом.
Figure 00000017
Схема 1
Альтернативно, соединения в соответствии с общей формулой I можно получить с использованием способа, показанного на Схеме 2a. Кислоту 4 можно подвергнуть взаимодействию с амином 2 с использованием подходящих способов сочетания, как описано выше, с получением соединения 5. На типичной второй стадии азот гетероциклического кольца алкилируют при помощи соединения 6 с получением соединения 7. Алкилирование можно осуществить в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия, карбонат натрия или гидрид натрия, в этом случае удаляемая группа представляет собой галогенид или сульфонат. Альтернативно, алкилирование можно осуществить с использованием спирта в условиях реакции Мицунобу в присутствии трифенилфосфина.
Figure 00000018
Схема 2a
В варианте Схемы 2a соединения в соответствии с общей формулой I можно получить с использованием способа, показанного на Схеме 2b. Схема 2b отличается от Схемы 2a тем, что группа Y=N, поэтому можно использовать стратегию защитной группы, и стадии синтеза осуществляют в другом порядке. Пиразолкарбоновую кислоту, защищенную в виде сложного эфира (PG), как описано выше, соединение 8, подвергают алкилированию с использованием соединения 6. Алкилирование можно осуществить в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия, карбонат натрия или гидрид натрия, в этом случае удаляемая группа представляет собой галогенид или сульфонат. Альтернативно, алкилирование можно осуществить с использованием спирта в условиях реакции Мицунобу, в присутствии трифенилфосфина. В этом случае присутствуют два возможных азота для осуществления алкилирования, и поэтому существует возможность образования двух региоизомеров 9 и 10. Соединения 9 и 10 можно разделить на этой стадии или на последующей стадии синтеза с использованием способов разделения, хорошо известных специалистам в данной области техники, например, хроматографии или фракционированной кристаллизации. Защитную группу соединения 9 удаляют путем гидролиза с получением соответствующей кислоты 11, используя стандартные способы, описанные выше. Соединение 11 можно подвергнуть взаимодействию с амином 2 с использованием подходящих способов сочетания, как описано выше, с получением соединения 12.
Figure 00000019
Схема 2b
Альтернативно, соединения в соответствии с общей формулой I можно получить с использованием способа, показанного на Схеме 3. Пиррол 17 может быть образован в две стадии, из которых первая включает реакцию натриевой соли алкилкетоацетата 13, типично защищенной при помощи защитной группы (PG), как описано выше, с использованием хлоркетона 14, в присутствии основания, такого как карбонат калия, с получением соединения 15, которое на типичной второй стадии подвергают взаимодействию с амином 16 в присутствии кислоты, такой как, но не ограничиваясь этим, производные сульфоновых кислот, например, п-толуолсульфоновая кислота, с получением соединения 17, которое затем на типичной третьей стадии гидролизуют до соответствующей кислоты 18 с использованием стандартных способов, как описано выше. На типичной четвертой стадии кислоту 18 можно подвергнуть взаимодействию с амином 2 с использованием подходящих способов сочетания, как описано выше, с получением соединения 19.
Figure 00000020
Схема 3
Амин, соединение 2, можно получить с использованием традиционных способов синтеза, например, но не ограничиваясь этим, путей, показанных на Схеме 4. Нитрил соединения 20 восстанавливают при помощи стандартных восстановителей, включая, но не ограничиваясь этим, литийалюминийгидрид, борогидрид натрия, борогидрид натрия и хлорид никеля, борогидрид натрия и хлорид кобальта, боран, и каталитическое гидрирование над катализатором, таким как палладий, платина или никель Ренея. В некоторых случаях, например, когда восстановитель представляет собой борогидрид натрия или когда используют каталитическое гидрирование, можно осуществить защиту полученной амино группы in situ, например, приводя к карбамату 21, например, трет-бутоксикарбамату. Это может быть полезным для осуществления, например, очистки хроматографией промежуточного соединения 21. Защитную группу затем удаляют с использованием стандартных условий, как описано выше, с получением соединения 2.
Figure 00000021
Схема 4
Примеры
Изобретение иллюстрируется следующими неограничивающими примерами, в которых используются следующие аббревиатуры и определения:
водн. Водный раствор
DCM Дихлорметан
DMF N,N-Диметилформамид
DMSO Диметилсульфоксид
EtOAc Этилацетат
HATU 2-(3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоуроний гексафторфосфат(V)
hrs часы
HOBt Гидроксибензотриазол
ЖХМС Жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
Me Метил
MeCN Ацетонитрил
MeOH Метанол
мин. минуты
МС Масс-спектр
ЯМР Спектр ядерного магнитного резонанса - ЯМР спектры регистрировали при частоте 400 МГц, если не указано иное
Пет.эфир Фракция петролейного эфира, кипящая при 60-80°C
Ph Фенил
SWFI Стерильная вода для инъекций
rt Комнатная температура
ТГФ Тетрагидрофуран
TFA Трифторуксусная кислота
Все реакции осуществляли в атмосфере азота, если не указано иное.
1H ЯМР спектры регистрировали на Bruker (400 МГц) спектрометре относительно дейтериевого растворителя и при комнатной температуре.
Молекулярные ионы получали с использованием ЖХМС, которую осуществляли с использованием Chromolith Speedrod RP-18e колонки, 50 × 4,6 мм, с использованием линейного градиента 10% до 90% 0,1% HCO2H/MeCN в 0,1% HCO2H/H2O в течение 13 мин, скорости потока 1,5 мл/мин, или с использованием Agilent, X-Select, кислотные условия, 5-95% MeCN/вода в течение 4 мин. Данные собирали с использованием масс-спектрометра Thermofinnigan Surveyor MSQ с электрораспылительной ионизацией вместе с системой Thermofinnigan Surveyor LC.
Когда продукты очищали флэш-хроматографией, ʹsilicaʹ означает хроматографию на силикагеле, 0,035-0,070 мм (220-440 меш) (например, Merck силикагель 60), и прилагаемое давление азота до 10 ф/дюйм2(0,703 кг/см2) ускоряло элюирование колонки. Очистки методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ осуществляли с использованием бинарной градиентой системы Waters 2525 при скорости потока типично 20 мл/мин с использованием фотодиодного матричного детектора Waters 2996.
Все растворители и коммерческие реагенты использовали в том виде, как они были получены.
Химические названия получали с использованием автоматической программы, такой как программа Autonom, обеспечиваемой как часть ISIS Draw пакета MDL Information Systems, или программы Chemaxon, обеспечиваемой в виде компонента MarvinSketch или в виде компонента IDBS E-WorkBook.
A. 1-(4-Гидроксиметил-бензил)-1H-пиридин-2-он
4-(Хлорметил)бензиловый спирт (5,0 г, 31,93 ммоль) растворяли в ацетоне (150 мл). Добавляли 2-гидроксипиридин (3,64 г, 38,3 ммоль) и карбонат калия (13,24 г, 95,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов, после этого растворитель удаляли в вакууме и остаток поглощали в хлороформ (100 мл). Этот раствор промывали водой (30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель), элюент 3% MeOH/97% CHCl3, с получением белого твердого вещества, идентифицированного как 1-(4-гидроксиметилбензил)-1H-пиридин-2-он (5,30 г, 24,62 ммоль, выход 77%).
[M+Na]+=238
B1. 1-(4-хлорметил-бензил)-1H-пиридин-2-он
1-(4-Гидроксиметил-бензил)-1H-пиридин-2-он (8,45 г, 39,3 ммоль), безводный DCM (80 мл) и триэтиламин (7,66 мл, 55,0 ммоль) охлаждали на ледяной бане. Добавляли метансульфонилхлорид (3,95 мл, 51,0 ммоль) и перемешивали на ледяной бане в течение 15 минут. Ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между DCM (100 мл) и насыщенным водным раствором NH4Cl (100 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным количеством DCM (2 × 50 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 1-(4-хлорметилбензил)-1H-пиридин-2-она (8,65 г, 36,6 ммоль, 93% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
[MH]+=234,1
B2. 1-(4-Бромметилбензил)-1H-пиридин-2-он
1-(4-Гидроксиметилбензил)-1H-пиридин-2-он (2,30 г, 6,97 ммоль) растворяли в DCM (250 мл). К этому раствору добавляли трибромид фосфора (5,78 г, 21,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и разбавляли при помощи CHCl3 (250 мл). Фильтрат промывали насыщенным раствором NaHCO3 (водн.) (30 мл), водой (30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое было идентифицировано как 1-(4-бромметилбензил)-1H-пиридин-2-он (2,90 г, 10,43 ммоль, 98%).
[M+H]+=277,7
C. Метил-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)бензил)-1H-пиразол-4-карбоксилат
Карбонат калия (519 мг, 3,76 ммоль) добавляли к раствору метил-3-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (320 мг, 1,88 ммоль; CAS no. 318496-66-1 (синтезированного в соответствии со способом, описанным в WO 2012/009009)) и 1-(4-(хлорметил)бензил)пиридин-2(1H)-она (527 мг, 2,26 ммоль) в DMF (5 мл) и нагревали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (2 × 100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (40 г колонка, 0-100% EtOAc в изогексане) с получением двух региоизомеров. Второй изомер, выходящий из колонки, собирали с получением метил-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)бензил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (378 мг, 1,01 ммоль, выход 53,7%) в виде бесцветной смолы.
[MH]+=368,2
D. 3-(Метоксиметил)-1-(4-((2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)бензил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота
К метил-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)бензил)-1H-пиразол-4-карбоксилату (3,77 г, 10,26 ммоль) в ТГФ (5 мл) и MeOH (5 мл) добавляли раствор 2M NaOH (15,39 мл, 30,8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1M HCl (50 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)бензил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,22 г, 3,45 ммоль, выход 33,6%) в виде белого порошка.
[MH]+=354,2
G. [4-(4-Метилпиразол-1-илметил)фенил]метанол
4-(Хлорметил)бензиловый спирт (5,47 г, 34,9 ммоль) растворяли в ацетоне (50 мл). Добавляли 4-метилпиразол (2,86 г, 34,9 ммоль) и карбонат калия (5,07 г, 36,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и при 60°C в течение 30 часов, после этого растворитель удаляли в вакууме и остаток поглощали в EtOAc (100 мл). Этот раствор промывали водой (30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель), с градиентным элюированием от 10 до 80% EtOAc в изогексане, фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, идентифицированного как [4-(4-метилпиразол-1-илметил)фенил]метанол (3,94 г, 18,90 ммоль, выход 54%).
[MH]+=203
H. 1-(4-хлорметилбензил)-4-метил-1H-пиразол
[4-(4-Метилпиразол-1-илметил)фенил]метанол (2,03 г, 10,04 ммоль) и триэтиламин (1,13 г, 11,54 ммоль) растворяли в DCM (40 мл). К этому раствору добавляли метансульфонилхлорид (1,26 г, 11,04 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и разбавляли при помощи CHCl3 (250 мл). Смесь промывали насыщенным раствором NH4Cl (30 мл), водой (30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель), с градиентным элюированием от 0 до 60% EtOAc в изогексане, фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, идентифицированного как 1-(4-хлорметилбензил)-4-метил-1H-пиразол (1,49 г, 6,62 ммоль, 60% выход).
[MH]+=221, 223
M. Этиловый эфир 3-амино-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)-бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
1-(4-Бромметил-бензил)-1H-пиридин-2-он (850 мг, 3,06 ммоль) растворяли в DMF (10 мл). Добавляли этиловый эфир 5-амино-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (522 мг, 3,36 ммоль) и карбонат цезия (1,99 г, 6,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 18 часов, после этого реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc (100 мл). Этот раствор промывали водой (30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель), с градиентным элюированием от 30% Петролейного эфир/70% EtOAc до 100% EtOAc, с получением двух региоизомеров. Второй выходящий из колонки изомер собирали с получением этилового эфира 3-амино-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (480 мг, 1,36 ммоль, выход 45%) в виде белого твердого вещества.
[MH]+=353,1
N. 3-амино-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)-бензил]-1H-пиразол-4-карбоновая кислота
Этиловый эфир 3-амино-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)-бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (480 мг, 1,36 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл) и воде (5 мл). Добавляли гидроксид лития (163 мг, 6,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 18 часов, после этого летучие вещества удаляли в вакууме и водный остаток промывали при помощи CHCl3 (150 мл). Водный слой подкисляли при помощи 1M HCl до pH7 и экстрагировали при помощи CHCl3 (3 × 50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, идентифицированного как 3-амино-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)бензил]-1H-пиразол-4-карбоновая кислота (370 мг, 1,14 ммоль выход, 84%).
[MH]+=325,2
P. трет-Бутиловый эфир (2-фтор-3-метоксибензил)-карбаминовой кислоты
2-Фтор-3-метоксибензонитрил (500 мг, 3,31 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл). Этот раствор охлаждали до 0°C. Добавляли хлорид никеля (II) гексагидрат (79 мг, 0,33 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,44 г, 6,62 ммоль), с последующим добавлением борогидрида натрия (876 мг, 23,16 ммоль) по порциям. Реакционную смесь перемешивали, давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. MeOH удаляли в вакууме. Остаток растворяли в CHCl3 (150 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (водн.) (50 мл), водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (силикагель), элюент 20% EtOAc/ 80% петролейного эфира, с получением белого твердого вещества, идентифицированного как трет-бутиловый эфир (2-фтор-3-метоксибензил)карбаминовой кислоты (540 мг, 0,2 ммоль, выход 64%).
[MH]+=255,8
Q. 2-Фтор-3-метоксибензиламин гидрохлорид
трет-Бутиловый эфир (2-фтор-3-метоксибензил)карбаминовой кислоты (600 мг, 2,35 ммоль) растворяли в 4M HCl в диоксане (40 мл). После выдерживания в течение 2 часов при комнатной температуре растворитель удаляли в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества, идентифицированного как 2-фтор-3-метоксибензиламин гидрохлорид (414 мг, 2,17 ммоль, выход 92%).
[MH]+=155,9
T. 1-трет-Бутил-4-этил-3-аминопиразол-1,4-дикарбоксилат
К этиловому эфиру 5-амино-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (250 мг, 1,61 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (352 мг, 1,61 ммоль) и диизопропилэтиламин (702 мкл, 521 мг, 4,03 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли при помощи DCM, добавляли воду, разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография давала 1-трет-бутил-4-этил-3-аминопиразол-1,4-дикарбоксилат в виде белого твердого вещества (122 мг, выход 30%).
[MH]+=256,2
U. Этил-3-ацетамидо-1H-пиразол-4-карбоксилат
Смесь 1-трет-бутил-4-этил-3-аминопиразол-1,4-дикарбоксилата и ацетилхлорида перемешивали при 0°C, затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыток ацетилхлорида удаляли в вакууме. Добавляли воду и полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Осадок собирали вакуумным фильтрованием и сушили с получением этил-3-ацетамидо-1H-пиразол-4-карбоксилата в виде белого твердого вещества (46 мг). Водный фильтрат экстрагировали при помощи DCM (4 × 15 мл) и объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением еще одной партии этил-3-ацетамидо-1H-пиразол-4-карбоксилата (48 мг) (общий выход 94 мг, 99%).
[MH]+=197,8
V. Эфир 5-диметиламино-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
Эфир 5-амино-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 6,45 ммоль) растворяли в метаноле (200 мл) и раствор продували азотом. Добавляли формальдегид (37% масс., 4,5 мл, 21,18 ммоль), с последующим добавлением 10% Pd/C (1,0 г). Реакционную смесь встряхивали в гидрогенизаторе Парра при 10 ф/дюйм2(0,703 кг/см2) в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит для удаления катализатора и остаток промывали метанолом (200 мл) и водой (20 мл). Объединенные фильтраты упаривали в вакууме. Неочищенный остаток растирали в порошок с метанолом/диэтиловым эфиром и фильтрат концентрировали с получением бесцветного масла, идентифицированного как указанное в заголовке соединение (1,1 г, 6,00 ммоль, выход 93%).
[MH]+= 183,7
Пример 1
N-(3,5-Диметоксибензил)-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)бензил)-1H-пиразол-4-карбоксамид
Figure 00000022
К смеси 3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)бензил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (80 мг, 0,226 ммоль), (3,5-диметоксифенил)метанамина (45,4 мг, 0,272 ммоль) и HATU (95 мг, 0,249 ммоль) в безводном DCM (1,5 мл) и безводном DMF (0,3 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (99 мкл, 0,566 ммоль) и смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией, загружая в DCM, элюируя с использованием градиента от 1 до 10% MeOH (содержащего 0,3% NH3)/DCM, с получением смолы. Это вещество растворяли в ацетонитриле (0,5 мл) и добавляли воду (3 мл), при этом происходило образование осадка. Это вещество обрабатывали ультразвуком, затем фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением N-(3,5-диметоксибензил)-3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)бензил)-1H-пиразол-4-карбоксамида (76 мг, 0,150 ммоль, выход 66,1%) в виде липкого бледно-желтого твердого вещества.
ЯМР (d6-DMSO) δ: 3,20 (3H, с), 3,71 (6H, с), 4,32 (2H, д, J=5,8Гц), 4,53 (2H, с), 5,07 (2H, с), 5,28 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=6,7, 1,4Гц), 6,37 (1H, т, J=2,3Гц), 6,40 (1H, дд, J=9,2, 1,4Гц), 6,44 (2H, д, J=2,3Гц), 7,20-7,29 (4H, м), 7,41 (1H, ддд, J=9,1, 6,6, 2,1Гц), 7,76 (1H, дд, J=6,8, 2,1Гц), 8,24 (1H, с), 8,32 (1H, т, J=5,9Гц).
[MH]+=503,3
Пример 2
2-Фтор-3-метокси-бензиламид 3-амино-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
Figure 00000023
3-амино-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)бензил]-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (75 мг, 0,23 ммоль) растворяли в DCM (20 мл) и DMF (1 мл). Этот раствор охлаждали до 0°C. Добавляли гидрохлорид 2-фтор-3-метоксибензиламина (53 мг, 0,28 ммоль), с последующим добавлением HOBt (34 мг, 0,25 ммоль) и триэтиламина (70 мг, 0,69 ммоль). Затем добавляли водорастворимый карбодиимид (53 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали, давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. Смесь разбавляли хлороформом (200 мл) и промывали NaHCO3 (водн.) (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель), элюент 4% MeOH/96% CHCl3, с получением белого твердого вещества, идентифицированного как 2-фтор-3-метокси-бензиламид 3-амино-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (92 мг, 0,20 ммоль, выход 86%).
[MH]+=462,2
1H ЯМР: (d6-DMSO) δ: 3,82 (3H, с), 4,36 (2H, д, J=5,7Гц), 5,04 (2H, с), 5,07 (2H, с), 5,38 (2H, с), 6,21-6,24 (1H, м), 6,39 (1H, т, J=0,7Гц), 6,86-6,87 (1H, м), 7,04-7,07 (2H, м), 7,20 (2H, д, J=8,1Гц), 7,26 (2H, д, J=8,1Гц), 7,39-7,43 (1H, м), 7,76 (1H, дд, J=6,6, 1,6Гц), 8,00 (1H, с), 8,27 (1H, т, J=5,9Гц).
Пример 3
2-Фтор-3-метокси-бензиламид 1-(7-хлорхинолин-3-илметил)-3-метоксиметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
Figure 00000024
(7-хлорхинолин-3-ил)метанол
7-Хлорхинолин-3-карбоновую кислоту (500 мг, 2,4 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл) и охлаждали до -20°C. К этому раствору добавляли триэтиламин (1,0 мл, 7,23 ммоль) и изобутилхлороформиат (0,38 мл, 2,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 20 минут и затем вливали в раствор борогидрида натрия (731 мг, 19 ммоль) в воде (2 мл) при 0°C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Смесь разбавляли при помощи EtOAc (50 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и упаривали в вакууме с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/петролейный эфир, с получением (7-хлор-хинолин-3-ил)-метанола в виде не совсем белого твердого вещества, 134 мг, выход 29%.
[MH]+=194,1
3-Бромметил-7-хлор-хинолин
(7-хлорхинолин-3-ил)-метанол (134 мг, 0,692 ммоль) растворяли в DCM (5 мл). Добавляли PBr3 (65 мкл, 0,692 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь гасили разбавленным NaHCO3 (водн.) (10 мл). Слои разделяли и органический слой промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества, идентифицированного как 3-бромметил-7-хлор-хинолин (78 мг, выход 44%).
[MH]+=257,6
Метиловый эфир 1-(7-хлорхинолин-3-илметил)-3-метоксиметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
Метил3-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (51 мг, 0,304 ммоль; CAS no. 318496-66-1 (синтезированный в соответствии со способом, описанным в WO 2012/009009)) поглощали в DMF (2 мл) и обрабатывали карбонатом калия (84 мг, 0,608 ммоль) и 3-бромметил-7-хлор-хинолином (78 мг, 0,304 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли EtOAc (60 мл) и воду (20 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали водой (3 × 10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией, элюируя смесью EtOAc/петролейный эфир, с получением двух изомерных продуктов. Более быстро выделяемый продукт был идентифицирован как нежелательный региоизомер. Более медленно выделяемый продукт давал желтое масло и был идентифицирован как метиловый эфир 1-(7-хлор-хинолин-3-илметил)-3-метоксиметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (53 мг, 50% выход).
[MH]+=345,8
1-(7-Хлорхинолин-3-илметил)-3-метоксиметил-1H-пиразол-4-карбоновая кислота
К метиловому эфиру 1-(7-хлорхинолин-3-илметил)-3-метоксиметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (53 мг, 0,153 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли гидроксид натрия (61 мг, 1,53 ммоль) и реакционную смесь нагревали при сильном кипении с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (5 мл), доводили до pH 3,6 при помощи 2M HCl и экстрагировали смесью 90% хлороформа/10% изопропилового спирта (6 × 15 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1-(7-хлорхинолин-3-илметил)-3-метоксиметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (50 мг, выход 98%).
[MH]+=332
2-Фтор-3-метокси-бензиламид 1-(7-хлорхинолин-3-илметил)-3-метоксиметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
1-(7-хлорхинолин-3-илметил)-3-метоксиметил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (25 мг, 0,075 ммоль) поглощали в DCM (5 мл) при 0°C. К раствору добавляли триэтиламин (52 мкл, 0,377 ммоль), HOBt (12 мг, 0,09 ммоль) и водорастворимый карбодиимид (20 мг, 0,106 ммоль). Через 15 минут добавляли гидрохлорид 2-фтор-3-метоксибензиламина (14 мг, 0,075 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение уикенда. Реакционную смесь разбавляли при помощи CHCl3 (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл), затем водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией, элюируя смесью 6% метанола/94% DCM, с получением белого твердого вещества (16 мг, 45% выход), идентифицированного как 2-фтор-3-метоксибензиламид 1-(7-хлорхинолин-3-илметил)-3-метоксиметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты.
[MH]+=469
1H ЯМР (DMSO): 3,20 (3H, с), 3,82 (3H, с), 4,41 (2H, д, J=5,8 Гц), 4,54 (2H, с), 5,57 (2H, с), 6,87-6,91 (1H, м), 7,03-7,09 (2H, м), 7,67 (1H, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,10 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,30 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,37 (1H, с), 8,39 (1H, т, J=5,8 Гц), 8,92 (1H, д, J=2,2 Гц)
Пример 41
3-Фтор-4-метоксипиридин-2-карбонитрил
В большой микроволновой сосуд к раствору 2-бром-3-фтор-4-метоксипиридина (1 г, 4,85 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли цианид меди (1,304 г, 14,56 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и EtOAc (20 мл). Вязкую суспензию обрабатывали ультразвуком, и требовалось дополнительное количество воды (40 мл) и EtOAc (2 × 50 мл) с обработкой ультразвуком для раздробления осажденного твердого вещества. Объединенные слои фильтровали через через пробку из целита и органический слой выделяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением бледно-зеленого твердого вещества, идентифицированного как целевое соединение 3-фтор-4-метоксипиридин-2-карбонитрил (100 мг, 0,578 ммоль, выход 12%)
трет-Бутиловый эфир (3-фтор-4-метоксипиридин-2-илметил)-карбаминовой кислоты
3-Фтор-4-метоксипиридин-2-карбонитрил (100 мг, 0,578 ммоль) растворяли в безводном метаноле (10 мл, 247 ммоль) и добавляли хлорид никеля гексагидрат (14 мг, 0,058 ммоль), с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (255 мг, 1,157 ммоль). Полученный бледно-зеленый раствор охлаждали на бане со льдом и солью до -5°C и затем добавляли по порциям борогидрид натрия (153 мг, 4,05 ммоль), поддерживая температуру реакционной смеси при ~0°C. Темно-коричневый раствор оставляли для перемешивания при 0°C и давали медленно нагреться до комнатной температуры и затем оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь упаривали досуха при 40°C с получением черного остатка, который разбавляли при помощи DCM (10 мл) и промывали гидрокарбонатом натрия (10 мл). Образовывалась эмульсия, и органические слои отделяли через фазоразделительный картридж и концентрировали. Неочищенную жидкость очищали хроматографией, элюируя смесью EtOAc/изогексан, с получением указанного в заголовке соединения, трет-бутилового эфира (3-фтор-4-метоксипиридин-2-илметил)карбаминовой кислоты, в виде прозрачного желтого масла (108 мг, выход 62%)
[MH]+=257
C-(3-Фтор-4-метоксипиридин-2-ил)метиламин, гидрохлоридная соль
трет-Бутиловый эфир (3-фтор-4-метоксипиридин-2-илметил)карбаминовой кислоты (108 мг, 0,358 ммоль) поглощали в изопропиловый спирт (1 мл) и затем добавляли HCl (6N в изопропиловом спирте) (1 мл, 0,578 ммоль) при комнатной температуре и оставляли для перемешивания при 40°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем растирали в порошок с диэтиловым эфиром, обрабатывали ультразвуком и затем декантировали с получением твердого вещества кремового цвета (75 мг, выход 55%), идентифицированного как гидрохлоридная соль C-(3-фтор-4-метоксипиридин-2-ил)-метиламина.
[MH]+=157
(3-Фтор-4-метокси-пиридин-2-илметил)амид 3-метоксиметил-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
3-(Метоксиметил)-1-(4-((2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)бензил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (75 мг, 0,212 ммоль), гидрохлоридную соль C-(3-фтор-4-метокси-пиридин-2-ил)-метиламина (49 мг, 0,212 ммоль) и HATU (89 мг, 0,233 ммоль) суспендировали в безводном DCM (3 мл), к смеси добавляли триэтиламин (177 мкл, 1,270 ммоль), обрабатывали ультразвуком и затем оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток гасили раствором хлорида аммония (5 мл). Получали не совсем белое твердое вещество, которое обрабатывали ультразвуком, фильтровали при пониженном давлении, промывали водой и затем выдерживали в вакуумной печи при 40°C в течение ночи. Неочищенное вещество очищали хроматографией, элюируя смесью (1% аммиак-метанол)/DCM, с получением (3-фтор-4-метокси-пиридин-2-илметил)амида 3-метоксиметил-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (67 мг, выход 64%)
[MH]+=492
ЯМР (d6-DMSO) δ: 3,25 (3H, с), 3,92 (3H, с), 4,46-4,57 (4H, м), 5,07 (2H, с), 5,28 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=1,4, 6,7Гц), 6,39 (1H, ддд, J=0,7, 1,4, 9,2Гц), 7,17-7,28 (5H, м), 7,41 (1H, ддд, J=2,1, 6,6, 8,9Гц), 7,75 (1H, ддд, J=0,7, 2,1, 6,8Гц), 8,21-8,29 (2H, м), 8,42 (1H, т, J=5,4Гц)
Пример 77
6-Бром-2-фтор-3-метоксибензойная кислота
К суспензии 2-фтор-3-метоксибензойной кислоты (10 г, 58,8 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) и воде (50 мл) при комнатной температуре добавляли бром (6,06 мл, 118 ммоль) по каплям. Реакционную смесь затем нагревали до 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и белый осадок фильтровали. Твердое вещество промывали водой (200 мл) и изогексаном (50 мл) с получением 6-бром-2-фтор-3-метоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества, 12,098 г, 82% выход.
[MH]+=249/251
(6-Бром-2-фтор-3-метоксифенил)метанол
К перемешиваемому раствору 6-бром-2-фтор-3-метоксибензойной кислоты (4,13 г, 16,58 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 4-метилморфолин (1,914 мл, 17,41 ммоль) и затем изобутилхлороформиат (2,15 мл, 16,58 ммоль). Через 1 час реакционную смесь фильтровали для удаления каких-либо образовавшихся солей, твердое вещество промывали дополнительным количеством ТГФ (10 мл). Фильтрат и промывки объединяли и охлаждали до 0°C на ледяной бане и затем добавляли NaBH4 (0,659 г, 17,41 ммоль) в холодной воде (10 мл) одной порцией (происходило газовыделение), затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили путем осторожного добавления 1M HCl (30 мл) до получения кислотного pH. Продукт экстрагировали в диэтиловый эфир (150 мл). Органический слой затем промывали при помощи 2M NaOH (2 × 100 мл) для удаления исходной карбоновой кислоты, затем подкисляли путем промывки раствором 1M HCl (100 мл), затем насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией, элюируя смесью 0-50% EtOAc/изогексан, с получением (6-бром-2-фтор-3-метоксифенил)метанола в виде бесцветного масла, 1,37 г, выход 50%.
[MH]+=217/219
1-Бром-2-хлорметил-3-фтор-4-метоксибензол
Раствор (6-бром-2-фтор-3-метоксифенил)метанола (500 мг, 2,127 ммоль) в безводном DCM (4 мл) обрабатывали триэтиламином (415 мкл, 2,98 ммоль), затем метансульфонилхлоридом (214 мкл, 2,77 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между DCM (50 мл) и насыщенным водным раствором NH4Cl (40 мл). Органический слой собирали и водный слой экстрагировали дополнительным количеством DCM (40 мл). Объединенные органические слои промывали водой (40 мл), насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией, элюируя с использованием градиента от 0 до 30% EtOAc/изогексан, с получением 1-бром-2-хлорметил-3-фтор-4-метоксибензола (468 мг, выход 86%) в виде белого твердого вещества.
2-(6-Бром-2-фтор-3-метоксибензил)изоиндол-1,3-дион
К раствору 1-бром-2-хлорметил-3-фтор-4-метоксибензола (460 мг, 1,815 ммоль) в безводном DMF (5 мл) добавляли фталимид калия (403 мг, 2,178 ммоль) и смесь нагревали при 90°C в течение ночи. Смесь разбавляли при помощи EtOAc (75 мл) и промывали водой (3 × 35 мл), насыщенным солевым раствором (35 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией, элюируя с использованием градиента от 0 до 50% EtOAc/изогексан. Целевой продукт 2-(6-бром-2-фтор-3-метоксибензил)изоиндол-1,3-дион выделяли в виде белых игольчатых кристаллов, 372 мг, выход 56%.
[MH]+=364,0/366,0
6-Бром-2-фтор-3-метоксибензиламин
Суспензию 2-(6-бром-2-фтор-3-метоксибензил)изоиндол-1,3-диона (0,368 г, 1,011 ммоль) в метаноле (7,5 мл) обрабатывали гидразингидратом (0,064 мл, 1,314 ммоль) и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. Неочищенную смесь загружали непосредственно на SCX колонку (8 г), промывали при помощи MeOH и элюировали смесью 1% NH3/MeOH с получением 6-бром-2-фтор-3-метоксибензиламина (204 мг, 85% выход) в виде желтого масла
[MH]+=233,9/235,9
6-Бром-2-фтор-3-метокси-бензиламид 3-метоксиметил-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)-бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
В 25-мл колбу загружали 3-(метоксиметил)-1-(4-((2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)бензил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (130 мг, 0,368 ммоль), (6-бром-2-фтор-3-метоксибензиламин (86 мг, 0,368 ммоль), HATU (154 мг, 0,405 ммоль), безводный DCM (3 мл) и безводный DMF (0,5 мл). Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (160 мкл, 0,920 ммоль) и смесь оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума и снова растворяли в MeOH (4 мл), затем очищали при помощи SCX, промывая при помощи MeOH, элюируя смесью 1% NH3/MeOH. Остаток снова очищали хроматографией, элюируя с использованием градиента от 0 до 10% MeOH (содержащего 0,3% NH3)/DCM, с получением 6-бром-2-фтор-3-метоксибензиламида 3-метоксиметил-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (191 мг, 89% выход) в виде белого пенистого вещества.
[MH]+=569,2/571,2
6-Циано-2-фтор-3-метокси-бензиламид 3-метоксиметил-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)-бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
К дегазированному раствору дицианоцинка (24,13 мг, 0,205 ммоль) и 6-бром-2-фтор-3-метоксибензиламида 3-метоксиметил-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (90 мг, 0,158 ммоль) в диметилацетамиде (1,2 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (18,26 мг, 0,016 ммоль) и смесь нагревали до 110°C в течение ночи. Смесь очищали хроматографией, элюируя с использованием градиента от 0 до 10% (0,3% NH3/MeOH)/DCM, с получением 6-циано-2-фтор-3-метокси-бензиламида 3-метоксиметил-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого пенистого вещества, 21 мг, выход 25%.
[MH]+=516,3
1H ЯМР (d6-DMSO) δ: 3,21 (3H, с), 3,92 (3H, с), 4,47-4,55 (4H, м), 5,06 (2H, с), 5,27 (2H, с), 6,21 (1H, тд, J=6,7, 1,4Гц), 6,39 (1H, д, J=9,1Гц), 7,17-7,31 (5H, м), 7,40 (1H, ддд, J=8,9, 6,6, 2,1Гц), 7,67 (1H, дд, J=8,6, 1,5Гц), 7,75 (1H, дд, J=6,8, 2,1Гц), 8,20 (1H, с), 8,40 (1H, т, J=5,2Гц)
Пример 83
2-хлор-3-фтор-6-метоксибензальдегид
В охлаждаемую на бане со льдом и солью колбу, содержащую метанол (8 мл, 198 ммоль), медленно добавляли гидрид натрия (1,318 г, 33,0 ммоль). Как только добавление было завершено, охлаждающую баню удаляли и затем смеси давали нагреться до комнатной температуры. Во втором сосуде (250-мл колба), 2-хлор-3,6-дифторбензальдегид (5 г, 27,5 ммоль) растворяли в смеси безводного метанола (60 мл, 1483 ммоль) и ТГФ (25 мл, 305 ммоль) и нагревали до 60°C. Пока температура реакционной смеси была 60°C к смеси медленно добавляли раствор метоксида натрия. Как только добавление было завершено, реакционную смесь оставляли нагреваться при 60°C в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением ярко-желтого твердого вещества, которое гасили водой (100 мл), обрабатывали ультразвуком и затем оставляли для перемешивания в течение 30 минут. Полученное желтое твердое вещество фильтровали, промывали водой и затем оставляли высушиваться при пониженном давлении, после чего переносили в вакуумную печь при 40°C в течение ночи. Неочищенное вещество очищали хроматографией, элюируя смесью EtOAc/изогексан, с получением целевого соединения, 2-хлор-3-фтор-6-метоксибензальдегида, в виде не совсем белого твердого вещества, 3,19 г, выход 61%.
[MH]+=189/191
2-Хлор-3-дифторметил-1-фтор-4-метоксибензол
2-Хлор-3-фтор-6-метоксибензальдегид (2 г, 10,61 ммоль) растворяли в безводном DCM (30 мл, 466 ммоль) под баллоном с азотом и охлаждали на бане со льдом и солью. К раствору добавляли по каплям трифторид диэтиламиносеры (4,20 мл, 31,8 ммоль) с получением желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут и затем охлаждающую баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь медленно гасили в насыщенном растворе гидрокарбоната натрия (100 мл), органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили с использованием фазоразделительного картриджа. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением оранжевого масла, которое очищали хроматографией, элюируя смесью EtOAc/изогексан. 2-Хлор-3-дифторметил-1-фтор-4-метоксибензол (1,0 г, 43% выход) выделяли в виде бледно-желтого масла, которое отверждалось при выстаивании.
2-Дифторметил-6-фтор-3-метоксибензонитрил
2-Хлор-3-дифторметил-1-фтор-4-метоксибензол (1 г, 4,75 ммоль) растворяли в безводном диметилацетамиде (7 мл, 74,7 ммоль), к полученному раствору добавляли дицианоцинк (0,558 г, 4,75 ммоль). Реакционную смесь барботировали азотом в течение 20 минут, затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,087 г, 0,095 ммоль) и комплекс [1,1ʹбис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (0,139 г, 0,190 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°C в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили в воде (100 мл) и затем экстрагировали при помощи EtOAc (3 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3 × 200 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением темно-коричневого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией, элюируя смесью EtOAc/изогексан, с получением 2-дифторметил-6-фтор-3-метоксибензонитрила (182 мг, выход 17%) в виде коричневого твердого вещества.
[MH]+=202,1
трет-Бутиловый эфир (2-дифторметил-6-фтор-3-метоксибензил)карбаминовой кислоты
2-(Дифторметил)-6-фтор-3-метоксибензонитрил (182 мг, 0,778 ммоль) растворяли в безводном метаноле (5 мл, 124 ммоль), к полученному раствору добавляли хлорид никеля гексагидрат (19 мг, 0,078 ммоль), с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (343 мг, 1,556 ммоль). Полученный бледно-зеленый раствор охлаждали на бане со льдом и солью до -5°C и затем добавляли по порциям борогидрид натрия (206 мг, 5,45 ммоль), поддерживая температуру реакционной смеси при ~0°C. Темно-коричневый раствор оставляли для перемешивания при 0°C и давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и затем смесь распределяли между DCM (10 мл) и водой (10 мл). Водную фазу снова экстрагировали при помощи DCM (2 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили с использованием фазоразделительного картриджа и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией, элюируя смесью EtOAc/изогексан, с получением трет-бутилового эфира (2-дифторметил-6-фтор-3-метоксибензил)карбаминовой кислоты в виде белого воскообразного твердого вещества (158 мг, выход 63%).
[MNa]+=328
2-Дифторметил-6-фтор-3-метоксибензиламин гидрохлорид
трет-Бутиловый эфир (2-дифторметил-6-фтор-3-метоксибензил)карбаминовой кислоты (158 мг, 0,492 ммоль) поглощали в изопропиловый спирт (1 мл) и затем добавляли HCl (6N в изопропиловом спиртк) (1 мл, 0,778 ммоль) и перемешивали при 40°C в течение 1 часа. Происходило образование не совсем белого осадка и его собирали путем вакуумного фильтрования и промывали изопропиловым спиртом (1 мл), с получением целевого продукта 2-дифторметил-6-фтор-3-метоксибензиламин гидрохлорида в виде не совсем белого твердого вещества (43 мг, выход 22%).
[MH]+=206
2-Дифторметил-6-фтор-3-метоксибензиламид 3-метоксиметил-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
3-(Метоксиметил)-1-(4-((2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил)бензил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (58 мг, 0,162 ммоль), 2-дифторметил-6-фтор-3-метоксибензиламин гидрохлорид (40,2 мг, 0,163 ммоль) и HATU (68,3 мг, 0,180 ммоль) суспендировали в безводном DCM (3 мл), к смеси добавляли триэтиламин (91 мкл, 0,653 ммоль), обрабатывали ультразвуком и затем оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток гасили раствором хлорида аммония (5 мл), что приводило к образованию бледно-коричневого твердого вещества, которое оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение уикенда. Твердое вещество фильтровали при пониженном давлении, промывали водой, сушили при пониженном давлении и затем помещали в сушильный шкаф при 50°C на 3 часа. Целевой продукт, 2-дифторметил-6-фтор-3-метокси-бензиламид 3-,этоксиметил-1-[4-(2-оксо-2H-пиридин-1-илметил)-бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (74 мг, 83% выход), выделяли в виде свободнотекучего кремового твердого вещества.
[MH]+=541,2
ЯМР (d6-DMSO) δ 3,12 (3H, с), 3,83 (3H, с), 4,43 (2H, с), 4,52-4,59 (2H, м), 5,05 (2H, с), 5,25 (2H, с), 6,21 (1H, тд, J=1,4, 6,7Гц), 6,39 (1H, дт, J=1,0, 9,2Гц), 7,15-7,44 (8H, м), 7,75 (1H, ддд, J=0,7, 2,1, 6,8Гц), 8,08 (1H, т, J=4,9Гц), 8,22 (1H, с)
Пример 126
5-Бромметил-2-фторпиридин
2-Фтор-5-метилпиридин (5,0 г, 45 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (120 мл). К этому раствору добавляли N-бромсукцинимид (9,61 г, 54 ммоль) и азобисизобутиронитрил (739 мг, 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником (95°C) в течение 5 часов, затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли при помощи CHCl3 (50 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (1 × 20 мл), водой (1 × 20 мл), затем насыщенным солевым раствором (1 × 20 мл), сушили (Na2SO4) и фильтровали через PS бумагу и упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (силикагель), элюируя смесью 10% EtOAc, 90% петролейного эфира, с получением бесцветного масла, идентифицированного как 5-бромметил-2-фторпиридин, 5,9 г, выход 69%.
[MH]+=191,76
ЯМР (CDCl3): 4,46 (2H, с), 6,93 (1H, дд, J=8,4, 3,0 Гц), 7,84 (1H, тд, J=7,8, 2,6 Гц), 8,23 (1H, д, J=2,2 Гц)
Этиловый эфир 1-(6-фтор-пиридин-3-илметил)-3-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
Этил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоксилат (1,57 г, 7,53 ммоль) растворяли в DMF (20 мл), добавляли 5-бромметил-2-фтор-пиридин (1,3 г, 6,84 ммоль) и карбонат цезия (6,69 г, 20,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 18 часов, затем реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc (100 мл), промывали водой (1 × 30 мл), насыщенным солевым раствором (1 × 30 мл), сушили (Na2SO4) и фильтровали через PS бумагу и упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (силикагель), элюируя смесью 85% петролейного эфира, 15% EtOAc, с получением белого пенистого твердого вещества (1,26 г, 58% выход), идентифицированного как этиловый эфир 1-(6-фтор-пиридин-3-илметил)-3-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты.
[MMeCN]+=358,75
1-(6-Фторпиридин-3-илметил)-3-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновая кислота
Этиловый эфир 1-(6-фторпиридин-3-илметил)-3-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,26 г, 3,97 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл) и воде (5 мл), затем добавляли гидроксид лития (476 мг, 19,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 18 часов, после этого растворитель концентрировали в вакууме и остаток поглощали в EtOAc (50 мл). Водный слой экстрагировали и подкисляли при помощи 1M HCl до pH2 и экстрагировали при помощи CHCl3 (3 × 50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (1 × 30 мл), затем насыщенным солевым раствором (1 × 30 мл), сушили (Na2SO4) и фильтровали через PS бумагу и упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (силикагель), элюируя смесью 3% MeOH, 97% CHCl3, с получением бесцветного масла, идентифицированного как 1-(6-фторпиридин-3-илметил)-3-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, 946 мг, выход 82%.
[MH]+=289,82
1-(6-Пирролидин-1-илпиридин-3-илметил)-3-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновая кислота
1-(6-Фторпиридин-3-илметил)-3-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (300 мг, 1,04 ммоль) растворяли в диоксане (25 мл) и пирролидине (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов. После завершения реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc (100 мл), этот раствор промывали водой (1 × 30 мл), насыщенным солевым раствором (1 × 30 мл), сушили (Na2SO4) и фильтровали через PS бумагу и упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией, элюируя смесью 1% AcOH, 9% MeOH, 90% CHCl3, с получением белого пенистого твердого вещества (267 мг, 76% выход), идентифицированного как 1-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-илметил)-3-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновая кислота.
MH]+=340,72
2-Фтор-3-метоксибензиламид 1-(6-пирролидин-1-ил-пиридин-3-илметил)-3-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
2-Фтор-3-метоксибензиламин гидрохлорид (56 мг, 0,294 ммоль) и 1-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-илметил)-3-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (100 мг, 0,294 ммоль) объединяли и поглощали в DCM (10 мл) при 0°C. К раствору добавляли HOBt (48 мг, 0,353 ммоль), триэтиламин (205 мкл, 1,469 ммоль) и водорастворимый карбодиимид (79 мг, 0,411 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли при помощи CHCl3 (50 мл) и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл). Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией, элюируя смесью MeOH/DCM, с получением целевого продукта, 2-фтор-3-метоксибензиламида 1-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-илметил)-3-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, в виде белого твердого вещества, 95 мг, выход 68%.
[MH]+=478,0
1H ЯМР (DMSO) δ: 1,90-1,94 (4H, м), 3,31-3,37 (4H, м), 3,82 (3H, с), 4,39 (2H, д, J=5,6Гц), 5,26 (2H, с), 6,44 (1H, д, J=8,6Гц), 6,85-6,90 (1H, м), 7,03-7,10 (2H, м), 7,50 (1H, дд, J=8,8, 2,4Гц), 8,14 (1H, д, J=2,3Гц), 8,36 (1H, д, J=0,6Гц), 8,74 (1H, т, J=5,8Гц)
Таблица 1
Figure 00000025
Номер примера R14 R15 R16 R17 18 Свободное основание мол.масса [M+H] +
4 F OMe H H H 501,5 501,8
5 H OMe H H H 483,5 484,1
6 H OEt H H H 497,5 497,6
7 H OCF3 H H H 537,5 537,8
8 H H Me H H 467,5 468,1
9 H OMe H H F 501,5 501,9
10 OMe H OMe H H 513,5 513,8
11 F H OMe H F 519,5 520,0
12 CF3 H OMe H H 551,5 551,8
13 F H H H F 489,4 490,0
14 F H H H Cl 505,9 506,0
15 F H H H CF3 539,4 540,0
16 F H Cl H F 523,9 523,9
17 F H Cl H H 505,9 506,0
18 F Cl H H F 523,9 523,9
19 F Cl H H H 505,9 505,9
20 F H H Cl H 505,9 505,8
21 F Cl H H CF3 573,9 573,8
22 Cl H H H Cl 522,4 593,9
23 H H Cl H CF3 555,9 555,8
24 Me H Me H H 481,5 481,9
25 Me H H H Me 481,5 481,9
26 Me H Me H Me 495,5 496,1
27 Me F H H H 485,5 485,9
28 F H Me H H 485,5 486,1
Таблица 2
Figure 00000026
Номер примера R14 R15 Свободное основание
Мол.масса 		[M+H] +
29 F H 472,4 472,9
30 H Cl 488,9 488,9
Таблица 3
Figure 00000027
Номер примера R14 R15 R16 R18 Свободное основание
Мол.масса 		[M+H] +
31 CF3 H H H 511,5 512,0
32 H H Me H 457,5 458,3
33 F OMe H H 491,5
34 NHCOMe H H H 500,5
35 F H H CF3 529,5
36 H H H CF3 511,5 512,3
37 CF3 H H H 511,5 512,0
38 F H H H 461,5
39 H H Me H 457,5 458,3
Таблица 4
Figure 00000028
Номер примера R14 R15 R17 Свободное основание
Мол.масса 		[M+H] +
40 H H OMe 473,5 474,0
41 F OMe H 491,5 492,0
42 F H OMe 491,5 492,3
Таблица 5
Figure 00000029
Номер примера R14 R16 Свободное основание
Мол.масса
43 Cl H 483,0
44 Cl Me 497,0
Таблица 6
Figure 00000030
Номер примера A Свободное основание
Мол.масса 		[M+H] +
45
Figure 00000031
 533,0 533,0
46
Figure 00000032
 496,0 495,9
47
Figure 00000033
 520,0 520,0
Таблица 7
Figure 00000034
Номер примера R5 R14 R15 R16 R17 R18 Свободное основание
Мол.масса 		[M+H] +
48
Figure 00000035
 CONH2 H H H H 481,5 482,0
49
Figure 00000036
 H CONH2 H H H 481,5 481,6
50
Figure 00000037
 H H CONH2 H H 481,5 481,7
51 CF3 F H H H CF3 552,4 552,9
52
Figure 00000038
 F OMe H H H 486,5 486,8
53 CH2OMe F OMe H H H 490,5 491,0
54 CH2OMe F OMe H H OMe 520,6 521,2
55 NHMe F OMe H H H 475,5
56 NHCH2CH3 F OMe H H H 489,5
57 NHCH(M)2 F OMe H H H 503,6
58 NH2 H H OCF3 H H 497,5 497,6
59 NMe2 F OMe H H H 489,5 490,2
60 NH2 F OMe H H F 479,5
61 NHMe F OMe H H F 493,5
62 CH2OMe F H H H H 460,5 461,2
63 CH2OMe CF3 H H H H 510,5 511,3
64 CH2OMe F H H OMe H 490,5 491,3
65 CH2OMe F H Me H H 474,5 475,3
66 CH2OMe F OMe H H F 508,5 509,0
67 CH2OMe H Cl H OMe H 507,0 507,0
68 CH2OMe CHF2 H H H H 492,5 493,0
69 CH2OMe CHF2 OMe H H H 522,5 523,0
70 NH2 F H H H CF3 499,5 500,0
71 NHCOMe F OMe H H H 503,5 504,0
72 NMeCOMe F OMe H H H 517,6 518,0
73 CH2OMe F Cl H H F 512,9 513,2
74 CH2OMe F OMe Me H H 504,6
75 CH2OMe CN H H OMe H 497,5
76 CH2OMe CN H H Cl H 502,0 502,2
77 CH2OMe F OMe H H CN 515,5 516,3
78 CH2OMe CF3 OMe H H H 540,5 541,1
79 CH2OMe CF3 H H OMe H 540,5 541,1
80 CH2OMe CHF2 H H H F 510,5 511,2
81 CH2OMe CHF2 H H OMe H 522,5 523,1
82 CH2OMe CHF2 H H OMe F 540,5
83 CH2OMe CHF2 OMe H H F 540,5 541,2
84 CH2OMe Cl H H OMe H 507,0
85 CH2OMe CONH2 H H H F 503,5 504,3
86 CH2OMe CONH2 H H OMe H 515,6 516,3
87 CH2OMe COOH H H H H 486,5 487,1
88 CH2OMe
Figure 00000039
 H H H F 528,5
89 CH2OMe H
Figure 00000040
 H H F 528,5
90 CH2OMe F OCHF2 H H H 526,5 527,2
91 CH2OMe H OCHF2 H H H 508,5 509,2
92 CH2OMe F H H H OCF2 526,5 527,3
93 CH2OMe F H Me H CH2 524,5
94 CH2OMe F H H F H 478,5 479,0
95 CH2OMe H OMe H F H 490,5 491,3
96 CH2OMe F OMe H F H 508,5 509,0
97 CH2OMe F H H H Me 474,5 475,0
98 CH2OMe F OMe H Cl H 525,0
99 CH2OMe F OMe H H Cl 525,0 525,0
100 CH2OMe F OMe H H CF3 558,5
101 CH2OMe F H Me H CF3 542,5
102 CH2OMe F H Cl H CF3 562,9
103 CN F OMe H H H 471,5
129 CH2OMe F OH H H H 476,5 477,0
130 NH2 F OH H H H 447,5 447,9
131 CH2OMe COOMe H H H H 500,6 501,1
132 CH2OMe F CH2Me H H H 488,6 489,3
133 CHOMe H OMe H H H 472,5 473,1
Таблица 8
Figure 00000041
Номер примера A R5 R18 Свободное основание
Мол.масса 		[M+H] +
104
Figure 00000042
 CH2OMe H 491,5 492,0
105
Figure 00000043
 CH2OMe F 526,5
106
Figure 00000044
 CH2OMe F 522,5 523,0
107
Figure 00000045
 CH2OMe H 508,5
108
Figure 00000046
 CH2OMe F 526,5 527,0
109
Figure 00000047
 CH2OMe F 552,6 553,0
110
Figure 00000048
 CH2OMe H 507,6
111
Figure 00000049
 CH2OMe H 482,5
112
Figure 00000050
 CH2OMe H 496,6
113
Figure 00000051
 NH2 H 448,5
134
Figure 00000052
 CH2OMe CN 502,5
135
Figure 00000053
 CH2OMe CN 479,5
136
Figure 00000054
 CF3 CN 503,5
114
Figure 00000055
 CH2OMe H 508,5
115
Figure 00000056
 CH2OMe H 525,0
116
Figure 00000057
 CH2OMe F 444,5
117
Figure 00000058
 CH2OMe H 431,4
118
Figure 00000059
 CH2OMe H 465,4
119
Figure 00000060
 CH2OMe H 467,4
Таблица 9
Figure 00000061
Номер примера R5 Свободное основание
Мол.масса 		[M+H] +
121 Me 460,5 461,0
122 NH2 461,5
123
Figure 00000062
 486,5
124 CF3 514,5 515,0
125 CH2OMe 490,5
Таблица 10
Figure 00000063
Номер примера R5 R18 Свободное основание
Мол.масса 		[M+H] +
126 CF3 H 477,5 478,0
127 NH2 H 424,5
128 CH2OMe H 453,5
137 CH2OMe CN 478,5
138 CF3 CN 502,5
Таблица 11
Figure 00000064
Номер примера T Свободное основание
Мол.масса 		[M+H] +
139 Me 519,0 519,1
140 H 505,0 505,1
Таблица 12
Названия соединений
Номер примера Название
4 N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
5 N-[(3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
6 N-[(3-этоксифенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
7 1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-N-{[3-(трифторметокси)фенил]метил}-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
8 N-[(4-метилфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
9 N-[(2-фтор-5-метоксифенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
10 N-[(2,4-диметоксифенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
11 N-[(2,6-дифтор-4-метоксифенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
12 N-{[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]метил}-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
13 N-[(2,6-дифторфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
14 N-[(2-хлор-6-фторфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
15 N-{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил}-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
16 N-[(4-хлор-2,6-дифторфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
17 N-[(4-хлор-2-фторфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
18 N-[(3-хлор-2,6-дифторфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
19 N-[(3-хлор-2-фторфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
20 N-[(5-хлор-2-фторфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
21 N-{[3-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил}-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
22 N-[(2,6-дихлорфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
23 N-{[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]метил}-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
24 N-[(2,4-диметилфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
25 N-[(2,6-диметилфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
26 1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)-N-[(2,4,6-триметилфенил)метил]пиразол-4-карбоксамид
27 N-[(3-фтор-2-метилфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
28 N-[(2-фтор-4-метилфенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
29 N-[(3-фторпиридин-2-ил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
30 N-[(4-хлорпиридин-2-ил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
31 3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-N-{[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пиразол-4-карбоксамид
32 3-(метоксиметил)-N-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
33 N-[(4-фтор-5-метоксипиридин-3-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
34 N-[(4-ацетамидопиридин-3-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
35 N-{[4-фтор-2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
36 3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-N-{[2-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пиразол-4-карбоксамид
37 3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-N-{[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}пиразол-4-карбоксамид
38 N-[(4-фторпиридин-3-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
39 3-(метоксиметил)-N-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
40 3-(метоксиметил)-N-[(6-метоксипиридин-2-ил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
41 N-[(3-фтор-4-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
42 N-[(3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
43 N-[(3-хлортиофен-2-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
44 N-[(3-хлор-5-метилтиофен-2-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
45 N-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
46 N-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метил}пиразол-4-карбоксамид
47 N-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
48 N-[(2-карбамоилфенил)метил]-3-циклопропил-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
49 N-[(3-карбамоилфенил)метил]-3-циклопропил-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
50 N-[(4-карбамоилфенил)метил]-3-циклопропил-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
51 N-{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил}-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
52 3-циклопропил-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
53 N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
54 N-[(2-фтор-3,6-диметоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
55 N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метиламино)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
56 3-(этиламино)-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
57 N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(изопропиламино)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
58 3-амино-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-N-{[4-(трифторметокси)фенил]метил}пиразол-4-карбоксамид
59 3-(диметиламино)-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
60 3-амино-N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
61 N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метиламино)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
62 N-[(2-фторфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
63 3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-N-{[2-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-карбоксамид
64 N-[(2-фтор-5-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
65 N-[(2-фтор-4-метилфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
66 N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
67 N-[(3-хлор-5-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
68 N-{[2-(дифторметил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
69 N-{[2-(дифторметил)-3-метоксифенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
70 3-амино-N-{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил}-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
71 3-ацетамидо-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
72 N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(N-метилацетамидо)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
73 N-[(3-хлор-2,6-дифторфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
74 N-[(2-фтор-3-метокси-4-метилфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
75 N-[(2-циано-5-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
76 N-[(5-хлор-2-цианофенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
77 N-[(6-циано-2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
78 N-{[3-метокси-2-(трифторметил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
79 N-{[5-метокси-2-(трифторметил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
80 N-{[2-(дифторметил)-6-фторфенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
81 N-{[2-(дифторметил)-5-метоксифенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
82 N-{[6-(дифторметил)-2-фтор-3-метоксифенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
83 N-{[2-(дифторметил)-6-фтор-3-метоксифенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
84 N-[(2-хлор-5-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
85 N-[(2-карбамоил-6-фторфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
86 N-[(2-карбамоил-5-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
87 2-({[3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-ил]формамидо}метил)бензойная кислота
88 N-{[2-фтор-6-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
89 N-{[2-фтор-5-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
90 N-{[3-(дифторметокси)-2-фторфенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
91 N-{[3-(дифторметокси)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
92 N-{[2-(дифторметокси)-6-фторфенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
93 N-{[2-(дифторметил)-6-фтор-4-метилфенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
94 N-[(2,5-дифторфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
95 N-[(3-фтор-5-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
96 N-[(2,5-дифтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
97 N-[(2-фтор-6-метилфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
98 N-[(5-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
99 N-[(6-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
100 N-{[2-фтор-3-метокси-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
101 N-{[2-фтор-4-метил-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
102 N-{[4-хлор-2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
103 3-циано-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
129 N-[(2-фтор-3-гидроксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
130 3-амино-N-[(2-фтор-3-гидроксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
131 метил 2-({[3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-ил]формамидо}метил)бензоат
132 N-[(3-этил-2-фторфенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
133 3-(метоксиметил)-N-[(3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
104 N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиразин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
105 N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(4-фтор-2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоксамид
106 N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(4-метил-2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
107 1-({4-[(5-фтор-2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоксамид
108 N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(5-фтор-2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоксамид
109 N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(4-этокси-2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоксамид
110 N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(5-метокси-4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоксамид
111 N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-{[5-(2-оксопиридин-1-ил)тиофен-3-ил]метил}пиразол-4-карбоксамид
112 N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({5-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]тиофен-3-ил}метил)пиразол-4-карбоксамид
113 3-амино-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(4-метилпиразол-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
134 6-циано-2-фтор-3-метокси-бензиламид 3-метоксиметил-1-[4-(4-метил-пиразол-1-илметил)-бензил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
135 6-циано-2-фтор-3-метокси-бензиламид 3-метоксиметил-1-(2-пирролидин-1-ил-пиримидин-5-илметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
136 6-циано-2-фтор-3-метокси-бензиламид 1-(2-пирролидин-1-ил-пиримидин-5-илметил)-3-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
114 N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-фтор-6-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоксамид
115 1-({4-[(2-хлор-6-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)пиразол-4-карбоксамид
116 N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({2-[(метиламино)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
117 N-[(2,6-дифтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-{[2-(метиламино)пиридин-4-ил]метил}пиразол-4-карбоксамид
118 N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-{[2-(2,2,2-трифторэтил)фенил]метил}пиразол-4-карбоксамид
119 N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-{[2-(трифторметокси)фенил]метил}пиразол-4-карбоксамид
121 N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-2-метил-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)имидазол-4-карбоксамид
122 2-амино-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)имидазол-4-карбоксамид
123 2-циклопропил-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)имидазол-4-карбоксамид
124 N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)-2-(трифторметил)имидазол-4-карбоксамид
125 N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-2-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)имидазол-4-карбоксамид
126 N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метил}-3-(трифторметил)пиразол-4-карбоксамид
127 3-амино-N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метил}пиразол-4-карбоксамид
128 N-[(2-фтор-3-метоксифенил)метил]-3-(метоксиметил)-1-{[6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]метил}пиразол-4-карбоксамид
137 6-циано-2-фтор-3-метокси-бензиламид 3-метоксиметил-1-(6-пирролидин-1-ил-пиридин-3-илметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
138 6-циано-2-фтор-3-метокси-бензиламид 1-(6-пирролидин-1-ил-пиридин-3-илметил)-3-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
139 3-амино-N-[(7-хлор-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-2-ил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
140 3-амино-N-[(7-хлор-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метил]-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамид
Таблица 13
ЯМР данные примеров (растворитель d6 DMSO)
Номер примера Химический сдвиг
4 1,98 (3H, с), 3,82 (3H, с), 4,39 (2H, д, J=5,7Гц), 5,22 (2H, с), 5,40 (2H, с), 6,86-6,90 (1H, м), 7,04-7,10 (2H, м), 7,19-7,29 (5H, м), 7,53 (1H, с), 8,43 (1H, с), 8,74 (1H, т, J=5,7Гц)
5 1,87 (3H, с), 3,72 (3H, с), 4,35 (2H, д, J =5,9Гц), 5,22 (2H, с), 5,41 (2H, с), 6,80-6,86 (3H, м), 7,20 (2H, д, J =8,2Гц), 7,23-7,29 (4H, м), 7,53 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,75 (1H, шир.с)
6 1,30 (3H, т, J=6,9Гц), 1,98 (3H, с), 3,99 (2H, кв., J=7,0Гц), 4,34 (2H, д, J=5,9Гц), 5,22 (2H, с), 5,41 (2H, с), 6,78-6,84 (3H, м), 7,19-7,27 (6H, м), 7,53 (1H, с), 8,43 (1H, с), 8,75 (1H, т, J=5,8Гц)
7 1,98 (3H, с), 4,42 (2H, д, J=6,0Гц), 5,22 (2H, с), 5,41(2H, с), 7,19-7,33 (8H, м), 7,46 (1H, т, J=7,7Гц), 7,53 (1H, с), 8,43 (1H, с), 8,86 (1H, т, J=5,9Гц)
8 1,98 (3H, с), 2,27 (3H, с), 4,32 (2H, д, J=5,8 Гц), 5,22 (2H, с), 5,40 (2H, с), 7,11-7,23 (9H, м), 7,54 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,75 (1H, т, J=5,9 Гц)
9 1,98 (3H, с), 3,70 (3H, с), 4,37 (2H, д, J=5,7Гц), 5,23 (2H, с), 5,41 (2H, с), 6,84-6,87 (2H, м), 7,09-7,13 (1H, м), 7,21-7,29 (5H, м), 7,54 (1H, с), 8,44 (1H, с), 8,77 (1H, т, J=5,7Гц)
10 1,98 (3H, с), 3,74 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,25 (2H, д, J=5,6Гц), 5,23 (2H, с), 5,40 (2H, с), 6,47 (1H, дд, J=8,4, 2,4Гц), 6,54 (1H, д, J=2,3Гц), 7,09 (1H, д, J=8,3Гц), 7,20 (2H, д, J=8,2Гц), 7,24 (1H, с), 7,28 (2H, д, J=8,1Гц), 7,54 (1H, с), 8,44 (1H, д, J=0,6), 8,51 (1H, т, J =5,6Гц)
11 1,98 (3H, с), 3,77 (3H, с), 4,33 (2H, д, J= 5,0Гц), 5,22 (2H, с), 5,38 (2H, с), 6,74 (2H, д, J= 9,7Гц), 7,19 (2H, д, J=8,1Гц), 7,24 (2H, д, J=3,7Гц), 7,26 (1H, с), 7,54 (1H, с), 8,37 (1H, с), 8,55 (1H, т, J=5,0Гц)
12 1,98 (3H, с), 3,81 (3H, с), 4,47 (2H, д, J=5,2Гц), 5,23 (2H, с), 5,42 (2H, с), 7,20-7,24 (5H, м), 7,29 (2H, д, J=8,0Гц), 7,44 (1H, д, J=8,2Гц), 7,54 (1H, с), 8,46 (1H, с), 8,78 (1H, т, J=4,8Гц)
13 1,98 (3H, с), 4,42 (2H, д, J=5,1Гц), 5,22 (2H, с), 5,38 (2H, с), 7,06-7,09 (2H, м), 7,10-7,13 (2H, м), 7,18-7,26 (3H, м), 7,37-7,44 (1H, м), 7,54 (1H, с), 8,38 (1H, с), 8,65 (1H, т, J=5,1Гц)
14 1,98 (3H, с), 4,49-4,50 (2H, м), 5,21 (2H, с), 5,38 (2H, с), 7,18 (2H, д, J=8,2Гц), 7,23-7,27 (4H, м), 7,34-7,43 (2H, м), 7,54 (1H, с), 8,38 (1H, с), 8,55 (1H, т, J=4,8Гц)
15 1,98 (3H, с), 4,52 (2H, д, J=3,9Гц), 5,21 (2H,s), 5,38 (2H, с), 7,18 (2H, д, J=8,1Гц), 7,23-7,25 (3H, м), 7,53 (1H, с), 7,58-7,63 (3H, м), 8,35 (1H, с), 8,51 (1H, т, J= 4,3Гц)
16 1,98 (3H, с), 4,38 (2H, д, J=5,1Гц), 5,22 (2H, с), 5,39 (2H, с), 7,18 (1H, с), 7,20 (1H, с), 7,24 (2H, д, J=4,5Гц), 7,27 (1H, с), 7,38 (2H, д, J=7,4Гц), 7,54 (1H, с), 8,36 (1H, с), 8,67 (1H, т, J=5,1Гц)
17 1,98 (3H, с), 4,38 (2H, д, J=5,6Гц), 5,23 (2H, с), 5,41 (2H, с), 7,19 (1H, с), 7,21 (1H, с), 7,24 (1H, с), 7,26-7,29 (3H, м), 7,37 (1H, т, J=8,2Гц), 7,43 (1H, дд, J=10,0, 2,0Гц), 7,55 (1H, с), 8,44 (1H, с), 8,82 (1H, т, J=5,8Гц)
18 1,98 (3H, с), 4,44 (2H, д, J=5,2 Гц), 5,22 (2H, с), 5,39 (2H, с), 7,18-7,27 (6H, м), 7,53 (1H, с), 7,58-7,62 (1H, м), 8,46 (1H, с), 8,71 (1H, т, J=5,2Гц)
19 1,98 (3H, с), 4,44 (2H, д, J=5,6Гц), 5,23 (2H, с), 5,41 (2H, с), 7,19-7,23 (4H, м), 7,27-7,32 (3H, м), 7,47-7,51 (1H, м), 7,53 (1H, с), 8,44 (1H,s), 8,82 (1H, т, J= 5,6Гц)
20 1,98 (3H, с), 4,39 (2H, д, J=5,7Гц), 5,23 (2H, с), 5,41 (2H, с), 7,19-7,30 (6H, м), 7,36-7,40 (2H, м), 7,54 (1H, с), 8,45 (1H, с), 8,80 (1H, т, J=5,7Гц)
21 1,98 (3H, с), 4,56 (2H, д, J=3,7 Гц), 5,21 (2H, с), 5,39 (2H, с), 7,19 (2H, д, J=8,1Гц), 7,24 (2H, д, J=2,8Гц), 7,26 (1H, с), 7,53 (1H, с), 7,65 (1H, д, J=8,6Гц), 7,82 (1H, т, J=7,8Гц), 8,35 (1H, с), 8,54 (1H, т, J=4,2Гц)
22 1,98 (3H, с), 4,61 (2H, д, J=4,4Гц), 5,21 (2H, с), 5,38 (2H, с), 7,18 (2H, д, J=8,2Гц), 7,22-7,26 (3H, м), 7,38-7,40 (1H, м), 7,49-7,53 (3H, м), 8,38 (1H, с), 8,45 (1H, т, J= 4,3Гц)
23 1,98 (3H, с), 4,54 (2H, д, J=5,6Гц), 5,23 (2H, с), 5,44 (2H, с), 7,20-7,24 (3H, м), 7,30 (2H, д, J=8,1Гц), 7,53 (2H, д, J=5,5Гц), 7,57 (1H, д, J=8,5Гц), 7,77 (1H, д, J=8,4Гц), 8,49 (1H, с), 8,90 (1H, т, J=5,8Гц)
24 1,98 (3H, с), 2,24 (6H, с), 4,31 (2H, д, J=5,6 Гц), 5,22 (2H, с), 5,40 (2H, с), 6,95 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,98 (1H, с), 7,10 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,18-7,29 (5H, м), 7,54 (1H, с), 8,44 (1H, с), 8,60 (1H, т, J=5,6 Гц)
25 1,97 (3H, с), 2,31 (6H, с), 4,38 (2H, д, J=4,7 Гц), 5,21 (2H, с), 5,36 (2H, с), 7,01 (1H, с), 7,03 (1H, с), 7,07-7,11 (1H, м), 7,16 (1H, с), 7,18 (1H, с), 7,23 (2H, д, J=3,5 Гц), 7,25 (1H, с), 7,53 (1H, с), 8,26 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,38 (1H, с)
26 1,97 (3H, с), 2,20 (3H, с), 2,26 (6H, с), 4,34 (2H, д, J=4,8Гц), 5,21 (2H, с), 5,36 (2H, с), 6,84 (2H, с), 7,17 (2H, д, J=8,1Гц), 7,23-7,25 (3H, м), 7,53 (1H, с), 8,20 (1H, т, J=4,7Гц), 8,38 (1H, с)
27 1,98 (3H, с), 2,19 (3H, д, J=1,7Гц), 4,38 (2H, д, J=5,6Гц), 5,22 (2H, с), 5,40 (2H, с), 7,04-7,09 (2H, м), 7,16-7,29 (6H, м), 7,53 (1H, с), 8,44 (1H, с), 8,68 (1H, т, J=5,2Гц)
28 1,98 (3H, с), 2,29 (3H, с), 4,35 (2H, д, J=5,7 Гц), 5,23 (2H, с), 5,40 (2H, с), 6,98 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,01 (1H, д, J=11,6 Гц), 7,19-7,22 (3H, м), 7,24 (1H, с), 7,27 (1H s), 7,29 (1H, с), 7,55 (1H, с), 8,44 (1H, с), 8,75 (1H, т, J=5,7 Гц)
29 1,99 (3H, с), 4,55 (2H, дд, J=5,5, 1,4Гц), 5,23 (2H, с), 5,41 (2H, с), 7,19-7,24 (3H, м), 7,28 (2H, д, J= 8,2Гц), 7,38-7,43 (1H, м), 7,54 (1H, с), 7,67-7,72 (1H, м), 8,36-8,38 (1H, m), 8,44 (1H, с), 8,76 (1H, т, J=4,2Гц)
30 1,99 (3H, с), 4,49 (2H, д, J=5,9Гц), 5,24 (2H, с), 5,43 (2H, с), 7,20-7,25 (3H, м), 7,30-7,31 (2H, м), 7,49-7,50 (2H, м), 7,55 (1H, с), 8,52 (2H, д, J=5,8Гц), 8,97 (1H, д, J= 5,9Гц)
31 3,20 (3H, м), 4,53 (2H, д, J=2,9Гц), 4,59 (2H, д, J=5,2Гц), 5,06 (2H, с), 5,30 (2H, с), 6,19-6,27 (1H, м), 6,40 (1H, д, J=9,2Гц), 7,18-7,34 (4H, м), 7,36-7,47 (1H, м), 7,76 (2H, т, J=6,4Гц), 8,24-8,37 (1H, с), 8,54 (1H, с), 8,74-8,86 (2H, м)
32 2,73 (3H, с), 3,22 (3H, с), 4,46-4,58 (4H, м), 5,08 (2H, с), 5,30 (2H, с), 6,20-6,27 (1H, м), 6,40 (1H, д, J=9,1Гц), 7,20-7,32 (4H, м), 7,42 (1H, ддд, J=2,1, 6,6, 8,8Гц), 7,78 (1H, дд, J=1,5, 6,8Гц), 7,88 (1H, д, J=8,3Гц), 8,30 (1H, с), 8,39 (1H, дд, J=2,0, 8,3Гц), 8,64-8,76 (2H, м)
36 3,21 (3H, с), 4,54 (2H, с), 4,58 (2H, д, J=5,7Гц), 5,07 (2H, с), 5,30 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=6,7, 1,4Гц), 6,39 (1H, д, J=9,2Гц), 7,20-7,31 (4H, м), 7,41 (1H, ддд, J=8,9, 6,6, 2,1Гц), 7,70 (1H, дд, J=7,9, 4,7Гц), 7,76 (1H, дд, J=6,8, 2,1Гц), 7,97 (1H, д, J=7,8Гц), 8,28 (1H, с), 8,50 (1H, т, J=5,8Гц), 8,62 (1H, д, J=4. 9Гц)
37 3,20 (3H, m ), 4,53 (2H, д, J=2,9Гц), 4,59 (2H, д, J=5,2Гц), 5,06 (2H, с), 5,30 (2H, с), 6,19-6,27 (1H, м), 6,40 (1H, д, J=9,2Гц), 7,18-7,34 (4H, м), 7,36-7,47 (1H, м), 7,76 (2H, т, J=6,4Гц), 8,24-8,37 (1H, с), 8,54 (1H, с), 8,74-8,86 (2H, м)
39 2,73 (3H, с), 3,22 (3H, с), 4,46-4,58 (4H, м), 5,08 (2H, с), 5,30 (2H, с), 6,20-6,27 (1H, м), 6,40 (1H, д, J=9,1Гц), 7,20-7,32 (4H, м), 7,42 (1H, ддд, J=2,1, 6,6, 8,8Гц), 7,78 (1H, дд, J=1,5, 6,8Гц), 7,88 (1H, д, J=8,3Гц), 8,30 (1H, с), 8,39 (1H, дд, J=2,0, 8,3Гц), 8,64-8,76 (2H, м)
40 3,21 (3H, с), 3,83 (3H, с), 4,40 (2H, д, J=5,8Гц), 4,55 (2H, с), 5,07 (2H, с), 5,30 (2H, с), 6,22 (1H, дт, J=1,4, 6,6Гц), 6,40 (1H, ддд, J=0,7, 1,4, 9,1Гц), 6,67 (1H, дд, J=0,8, 8,2Гц), 6,88 (1H, дд, J=0,8, 7,3Гц), 7,22-7,29 (4H, м), 7,41 (1H, ддд, J=2,1, 6,6, 9,2Гц), 7,65 (1H, дд, J=7,3, 8,2Гц), 7,76 (1H, ддд, J=0,8, 2,1, 6,8Гц), 8,28 (1H, с), 8,42 (1H, т, J=5,8Гц)
41 3,25 (3H, с), 3,92 (3H, с), 4,46-4,57 (4H, м), 5,07 (2H, с), 5,28 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=1,4, 6,7 Гц), 6,39 (1H, ддд, J=0,7, 1,4, 9,2 Гц), 7,17-7,28 (5H, м), 7,41 (1H, ддд, J=2,1, 6,6, 8,9 Гц), 7,75 (1H, ддд, J=0,7, 2,1, 6,8 Гц), 8,21-8,29 (2H, м), 8,42 (1H, т, J=5,4 Гц)
42 3,21 (3H, с), 3,79 (3H, с), 4,49 (2H, дд, J=2,0, 5,5Гц), 4,54 (2H, с), 5,07 (2H, с), 5,29 (2H, с), 6,23 (1H, тд, J=1,4, 6,7Гц), 6,38-6,43 (1H, м), 6,77 (1H, дд, J=3,0, 8,9Гц), 7,20-7,25 (2H, м), 7,25-7,30 (2H, м), 7,41 (1H, ддд, J=2,1, 6,6, 8,9Гц), 7,65 (1H, т, J=8,9Гц), 7,76 (1H, дд, J=1,5, 6,8Гц), 8,26 (1H, с), 8,31 (1H, т, J=5,5Гц)
45 3,17 (3H, с), 4,53 (2H, с), 4,61 (2H, д, J=5,7Гц), 5,06 (2H, с), 5,27 (2H, с), 6,21 (1H, дт, J=6,8, 1,3Гц), 6,39 (1H, д, J=9,3Гц), 7,22 (2H, д, J=8,2Гц), 7,26 ( 2H, д, J=8,3Гц), 7,38-7,42 (2H, м), 7,69 (1H, с), 7,75 (1H, дд, J=6,8, 1,8Гц), 7,99 (1H, д, J=2,0Гц), 8,02 (1H, д, J=8,6Гц), 8,22 (1H, с), 8,36-8,43 (1H, м)
46 1,91-1,93 (4H, м), 3,19 ( 3H, с), 3,31-3,36 (4H, м), 4,54 (2H, с), 4,61 (2H, д, J=5,7Гц), 5,12 (2H, с), 6,40 (1H, д, J=8,7Гц), 7,40 (1H, дд, J=8,6, 2,0Гц), 7,43 (1H, дд, J=8,7, 2,4Гц), 7,68 (1H, с), 7,98 (1H, д, J=2,0Гц), 8,01 (1H, с), 8,03 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=2,2Гц), 8,14 (1H, с), 8,38 (1H, т, J=5,2Гц)
47 1,98 (3H, с), 3,17 (3H, с), 4,53 (2H, с), 4,61 (2H, д, J=5,6Гц), 5,20 (2H, с), 5,27 (2H, с), 7,17 (2H, д, J=8,2Гц), 7,21 (2H, д, J=8,2Гц), 7,22 (1H, с), 7,41 (1H, дд, J=8,6, 2,0Гц), 7,52 (1H, с), 7,69 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=2,0Гц), 8,03 (1H, д, J=8,6Гц), 8,22 (1H, с), 8,40 (1H, т, J=5,7Гц)
48 0,72-0,75 (2H, м), 0,80-0,84 (2H, м), 2,50-2,55 (1H, м), 4,52 (2H, д, J=5,9Гц), 5,06 (2H, с), 5,19 (2H, с), 6,21-6,25 (1H, м), 6,39 (1H, д, J=9,0Гц), 7,18 (2H, д, J=8,2Гц), 7,25 (2H, д, J=8,2Гц), 7,27-7,30 (1H, м), 7,35-7,49 (4H, м), 7,77 (1H, дд, J=1,9, 6,8Гц), 7,80 (1H, с), 7,98 (1H, с), 8,14 (1H, с), 8,31 (1H, т, J=6,0Гц)
49 0,72-0,76 (2H, м), 0,79-0,84 (2H, м), 2,52-2,64 (1H, м), 4,40 (2H, д, J=5,9Гц), 5,06 (2H, с), 5,19 (2H, с), 6,20-6,24 (1H, м), 6,39 (1H, д, J=8,8Гц), 7,18 (2H, д, J=8,2Гц), 7,25 (2H, д, J=8,1Гц), 7,38-7,44 (4H, м), 7,72-7,77 (2H, м), 7,80 (1H, с), 7,95 (1H, с), 8,11 (1H, с), 8,40 (1H, т, J=5,9Гц)
50 0,73-0,76 (2H, м), 0,79-0,84 (2H, м), 2,57-2,62 (1H, м), 4,41 (2H, д, J=5,9Гц), 5,07 (2H, с), 5,19 (2H, с), 6,21-6,24 (1H, м), 6,39 (1H, д, J=8,8Гц), 7,18 (2H, д, J=8,2Гц), 7,25 (2H, д, J=8,1Гц), 7,27-7,35 (4H, м), 7,39-7,43 (1H, м), 7,76 (1H, дд, J=1,9, 6,5Гц), 7,81 (1H, д, J=8,2Гц), 7,91 (1H, с), 8,11 (1H, с), 8,20 (1H, т, J=6,0Гц)
51 4,52 (2H, д, J=3,9Гц), 5,06 (2H, с), 5,31 (2H, с), 6,20-6,24 (1H, м), 6,38 (1H, т, J=9,0Гц), 7,26 (4H, с), 7,39-7,45 (1H, м), 7,63 (3H, т, J=2,0Гц), 7,76 (1H, дд J=4,8, 1,9Гц), 8,35 (1H, с), 8,51 (1H, т, J=4,5Гц)
52 0,72-0,75 (2H, м), 0,79-0,82 (2H, м), 2,56-2,62 (1H, м), 3,82 (3H, с), 4,39 (2H, д, J=5,7Гц), 5,06 (2H, с), 5,18 (2H, с), 6,21-6,24 (1H, м), 6,39 (1H, д, J=8,9Гц), 6,86-6,90 (1H, м), 7,04-7,07 (2H, м), 7,18 (2H, д, J=8,1Гц), 7,25 (2H, д, J=8,1Гц), 7,39-7,43 (1H, м), 7,76 (1H, кв., J=5,1Гц), 8,12 (1H, с), 8,35 (1H, т, J=5,9Гц)
53 3,2 (3H, с), 3,82 (3H, с), 4,41 (2H, д, J=5,6Гц), 4,52 (2H, с), 5,07 (2H, с), 5,28 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=6,7, 1,4Гц), 6,39 (1H, д, J=9,8Гц), 6,86-6,90 (1H, м), 7,05-7,10 (2H, м), 7,22-7,27 (4H, м), 7,39-7,43 (1H, м), 7,76 (1H, дд, J=6,8, 1,9Гц), 8,24 (1H, с), 8,34 (1H, т, J=5,7Гц)
54 3,16 (3H, с), 3,77 (6H, д, J=1,8Гц), 4,39 (2H, дд, J=1,6, 5,2Гц), 4,45 (2H, с), 5,05 (2H, с), 5,25 (2H, с), 6,21 (1H, тд, J=1,4, 6,7Гц), 6,36-6,40 (1H, м), 6,76 (1H, дд, J=1,7, 9,1 Гц), 7,05 (1H, т, J=9,4Гц), 7,17-7,27 (4H, м); 7,40 (1H, ддд, J=2,1, 6,6, 8,9Гц), 7,74 (1H, дд, J=2,1, 6,8Гц), 7,95 (1H, т, J=5,1Гц), 8,21 (1H, с)
58 4,36 (2H, д, J=5,9Гц), 5,04 (2H, с), 5,07 (2H, с), 5,37 (2H, с), 6,21-6,24 (1H, м), 6,39 (1H, д, J=9,1Гц), 7,20 (2H, д, J=8,1Гц), 7,26 (2H, д, J=8,1Гц), 7,27-7,31 (2H, м), 7,38-7,43 (3H, м), 7,76 (1H, дд, J=2,0, 6,8Гц), 7,97 (1H, с), 8,35 (1H, т, J=5,9Гц)
59 2,72 (6H, с), 3,82 (3H, с), 4,41 (2H, д, J=5,6Гц), 5,07 (2H, с), 5,17 (2H, с), 6,21-6,25 (1H, м), 6,40 (1H, д, J=8,8Гц), 6,86-6,89 (1H, м), 7,04-7,07 (2H, м), 7,21-7,25 (4H, м), 7,39-7,41 (1H, м), 7,76 (1H, дд, J=6,9, 1,6Гц), 8,07 (1H, с), 8,35 (1H, т, J=5,8Гц)
62 3,20 (3H, с), 4,42 (2H, J=5,7Гц), 4,53 (2H, с), 5,07 (2H, с), 5,28 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=6,7, 1,4Гц), 6,39 (1H, д, J=9,2Гц), 7,13-7,38 (8H, м), 7,41 (1H, ддд, J=8,9, 6,6, 2,1Гц), 7,76 (1H, дд, J=6,8, 2,1Гц), 8,25 (1H, с), 8,35 (1H, т, J=5,8Гц)
63 3,20 (3H, с), 4,53 (2H, с), 4,57 (2H, д, J=5,7Гц), 5,07 (2H, с), 5,30 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=6,7, 1,4Гц), 6,40 (1H, д, J=9,1Гц), 7,22-7,31 (4H, м), 7,41 (1H, ддд, J=8,9, 6,5, 2,1Гц), 7,47 (1H, т, J=7,6Гц), 7,54 (1H, д, J=7,7Гц), 7,65 (1H, т, J=7,6Гц), 7,72 (1H, д, J=7,7Гц), 7,76 (1H, дд, J=6,8, 2,1Гц), 8,29 (1H, с), 8,43 (1H, т, J=5,8Гц)
64 3,20 (3H, с), 3,70 (3H, с), 4,38 (2H, д, J=5,7Гц), 4,52 (2H, с), 5,07 (2H, с), 5,28 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=6,7, 1,4Гц), 6,39 (1H, д, J=9,1Гц), 6,80-6,81 (2H, м), 7,10 (1H, дд, J=9,6, 8,9Гц), 7,20-7,30 (4H, м), 7,41 (1H, ддд, J=9,2, 6,6, 2,1Гц), 7,76 (1H, дд, J=6,8, 2,1Гц), 8,25 (1H, с), 8,33 (1H, т, J=5,7Гц)
65 2,28 (3H, с), 3,20 (3H, с), 4,37 (2H, д, J=5,7Гц), 4,52 (2H, с), 5,06 (2H, с), 5,28 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=6,7, 1,4Гц), 6,39 (1H, д, J=9,1Гц), 6,93-7,04 (2H, м), 7,18-7,30 (5H, м), 7,41 (1H, ддд, J=9,2, 6,6, 2,1Гц), 7,75 (1H, дд, J=6,8, 2,1Гц), 8,24 (1H, с), 8,30 (1H, т, J=5,7Гц),
66 3,20 (3H, с), 3,81 (3H, с), 4,43 (2H, д, J=5,3Гц), 4,49 (2H, с), 5,06 (2H, с), 5,26 (2H, с), 6,21 (1H, дт, J=1,4, 6,7Гц), 6,39 (1H, ддд, J=0,7, 1,4, 9,1Гц), 7,02 (1H, дт, J=1,9, 9,2Гц), 7,12 (1H, дт, J=5,3, 9,3Гц), 7,18-7,27 (4H, м), 7,40 (1H, ддд, J=2,1, 6,6, 9,2Гц), 7,75 (1H, ддд, J=0,7, 2,1, 6,8Гц), 8,21 (1H, с), 8,24 (1H, т, J=5,3Гц)
67 3,21 (3H, с), 3,75 (3H, с), 4,35 (2H, д, J=5,9Гц), 4,54 (2H, с), 5,07 (2H, с), 5,29 (2H, с), 6,22 (1H, дт, J=1,4, 6,7Гц), 6,40 (1H, ддд, J=0,7, 1,4, 9,2Гц), 6,82 (1H, дд, J=1,4, 2,4Гц), 6,87-6,93 (2H, м), 7,21-7,31 (4H, м), 7,41 (1H, ддд, J=2,1, 6,6, 9,2Гц), 7,76 (1H, ддд, J=0,7, 2,1, 6,8Гц), 8,24 (1H, с), 8,39 (1H, т, J=5,9Гц)
68 3,18 (3H, д, J=0,7Гц), 4,53 (4H, д, J=8,8Гц), 5,07 (2H, с), 5,29 (2H, с), 6,22 (1H, tt, J=1,0, 6,7Гц), 6,39 (1H, д, J=9,2Гц), 7,13-7,45 (8H, м), 7,51 (1H, т, J=7,5Гц), 7,58 (1H, д, J=7,7Гц), 7,76 (1H, дд, J=2,0, 6,8Гц), 8,25 (1H, с), 8,39 (1H, т, J=5,9Гц)
69 3,19 (3H, с), 3,83 (3H, с), 4,52 (2H, с), 4,59 (2H, д, J=5,8 Гц), 5,07 (2H, с), 5,29 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=1,4, 6,7Гц), 6,39 (1H, дт, J=1,0, 9,1Гц), 7,01 (1H, д, J=7,8Гц), 7,06 (1H, д, J=8,4Гц), 7,14-7,48 (7H, м), 7,76 (1H, ддд, J=0,7, 2,1, 6,8Гц), 8,27 (1H, с), 8,34 (1H, т, J=5,9Гц)
70 4,14 (2H, д, J=6,2Гц), 4,55 (2H, шир.с), 5,04 (2H, с), 6,20 (1H, тд, J=6,7, 1,3Гц), 6,38 (1H, д, J=9,2Гц), 7,20-7,29 (4H, м), 7,37-7,42 (1H, м), 7,57 (1H, д, J=3,8Гц), 7,60 (3H, шир.с), 7,74 (2H, дд, J=6,7, 1,9Гц), 8,40 (1H, шир.с), 12,01 -12,19 (1H, м)
71 1,98 (3H, с), 3,83 (3H, с), 4,41 (2H, д, J=5,8Гц), 5,04 (2H, с), 5,59 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=6,7, 1,4Гц), 6,39 (1H, дд, J=9,1, 0,5Гц), 6,79-6,83 (1H, м), 7,03-7,05 (2H, м), 7,08-7,10 (2H, м), 7,19 (1H, с), 7,21 (1H, с), 7,22 (1H, с), 7,39-7,43 (1H, м), 7,74 (1H, дд, J=6,7, 1,9Гц), 9,13 (1H, т, J=5,9Гц), 10,53 (1H, с)
72 1,93 (3H, с), 3,10 (3H, с), 3,83 (3H, с), 4,42 (2H, д, J=4,8Гц), 5,05 (2H, с), 5,64 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=6,7, 1,3Гц), 6,40 (1H, д, J=9,5Гц), 6,79-6,81 (1H, м), 6,87 (1H, шир.с), 7,03-7,06 (2H, м), 7,07-7,11 (2H, м), 7,18-7,21 (2H, м), 7,39-7,44 (1H, м), 7,75 (1H, дд, J=6,8, 1,9Гц), 9,08 (1H, шир.с)
73 3,22 (3H, с), 4,46 (2H, д, J=5,3Гц), 4,51 (2H, с), 5,07 (2H, с), 5,27 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=1,4, 6,7Гц), 6,40 (1H, д, J=8,5Гц), 7,15-7,29 (5H, м), 7,38-7,46 (1H, м), 7,54-7,64 (1H, м), 7,76 (1H, дд, J=1,5, 6,8Гц), 8,20 (1H, с), 8,34 (1H, т, J=5,4Гц)
76 3,22 (3H, с), 4,54 (4H, м), 5,07 (2H, с), 5,30 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=1,4, 6,7Гц), 6,40 (1H, ддд, J=0,7, 1,4, 9,1Гц), 7,20-7,30 (4H, м), 7,41 (1H, ддд, J=2,1, 6,6, 9,2Гц), 7,52-7,59 (2H, м), 7,76 (1H, ддд, J=0,7, 2,1, 6,8Гц), 7,84-7,91 (1H, м), 8,26 (1H, с), 8,58 (1H, т, J=5,7Гц)
77 3,21 (3H, с), 3,92 (3H, с), 4,47-4,55 (4H, м), 5,06 (2H, с), 5,27 (2H, с), 6,21 (1H, тд, J=6,7, 1,4Гц), 6,39 (1H, д, J=9,1Гц), 7,17-7,31 (5H, м), 7,40 (1H, ддд, J=8,9, 6,6, 2,1Гц), 7,67 (1H, дд, J=8,6, 1,5Гц), 7,75 (1H, дд, J=6,8, 2,1Гц), 8,20 (1H, с), 8,40 (1H, т, J=5,2Гц)
78 3,20 (3H, с), 3,86 (3H, с), 4,49-4,56 (4H, м), 5,07 (2H, с), 5,29 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=1,4, 6,7Гц), 6,39 (1H, ддд, J=0,7, 1,4, 9,2Гц), 7,07 (1H, д, J=7,8Гц), 7,18 (1H, д, J=8,4Гц), 7,22-7,29 (4H, м), 7,39-7,44 (1H, м), 7,55 (1H, т, J=8,1Гц), 7,76 (1H, ддд, J=0,7, 2,1, 6,8Гц), 8,27 (1H, с), 8,34 (1H, т, J=5,8Гц)
79 3,20 (3H, с), 3,79 (3H, с), 4,53 (4H, м), 5,07 (2H, с), 5,30 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=1,4, 6,7Гц), 6,40 (1H, дт, J=1,0, 9,1Гц), 6,96-7,05 (2H, м), 7,22-7,31 (4H, м), 7,41 (1H, ддд, J=2,1, 6,6, 8,9Гц), 7,66 (1H, д, J=8,6Гц), 7,76 (1H, ддд, J=0,7, 2,1, 6,8Гц), 8,29 (1H, с), 8,40 (1H, т, J=5,8Гц)
80 3,16 (3H, с), 4,43-4,52 (4H, м), 5,05 (2H, с), 5,26 (2H, с), 6,21 (1H, тд, J=1,4, 6,7Гц), 6,39 (1H, дт, J=1,0, 9,2Гц), 7,23 (4H, кв., J=8,3Гц), 7,31-7,62 (5H, м), 7,75 (1H, ддд, J=0,7, 2,1, 6,8Гц), 8,22 (1H, с), 8,33 (1H, т, J=5,4Гц)
81 3,18 (3H, с), 3,76 (3H, с), 4,51 (4H, м), 5,07 (2H, с), 5,29 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=1,4, 6,7Гц), 6,40 (1H, дт, J=1,2, 9,0Гц), 6,88-6,98 (2H, м), 7,03-7,33 (5H, м), 7,41 (1H, ддд, J=2,1, 6,6, 8,9Гц), 7,51 (1H, д, J=9,1Гц), 7,76 (1H, ддд, J=0,7, 2,1, 6,8Гц), 8,26 (1H, с), 8,38 (1H, т, J=5,8Гц)
83 3,12 (3H, с), 3,83 (3H, с), 4,43 (2H, с), 4,52-4,59 (2H, м), 5,05 (2H, с), 5,25 (2H, с), 6,21 (1H, тд, J=1,4, 6,7Гц), 6,39 (1H, дт, J=1,0, 9,2Гц), 7,15-7,44 (8H, м), 7,75 (1H, ддд, J=0,7, 2,1, 6,8Гц), 8,08 (1H, т, J=4,9Гц), 8,22 (1H, с)
85 3,17 (3H, с), 4,44 (2H, с), 4,54 (2H, д, J=5,2 Гц), 5,05 (2H, с), 5,25 (2H, с), 6,21 (1H, тд, J=6,7, 1,4Гц), 6,39 (1H, д, J=9. 2Гц), 7,14-7,32 (6H, м), 7,34-7,44 (2H, м), 7,60 (1H, с), 7,75 (1H, дд, J=6,8, 2,1Гц), 8,07-8,18 (2H, м), 8,21 (1H, с)
86 3,21 (3H, с), 3,74 (3H, с), 4,50 (2H, с), 4,55 (2H, д, J=5,9Гц), 5,06 (2H, с), 5,28 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=6,7, 1,4Гц), 6,39 (1H, д, J=9,1Гц), 6,82-6,91 (2H, м), 7,18-7,33 (5H, м), 7,41 (1H, ддд, J=8,9, 6,6, 2,1Гц), 7,49 (1H, д, J=8,4Гц), 7,76 (1H, д, J=6,8, 2,1Гц), 7,81 (1H, шир.с), 8,25 (1H, с), 8,30 (1H, т, J=6,0Гц)
87 3,21 (3H, с), 4,50 (2H, с), 4,70 (2H, д, J=5,9Гц), 5,06 (2H, с), 5,28 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=1,4, 6,7Гц), 6,39 (1H, дд, J=1,3, 9,1 Гц), 7,21-7,28 (4H, м), 7,32-7,44 (3H, м), 7,51 (1H, тд, J=1,5, 7,5 Гц), 7,76 (1H, дд, J=2,1, 6,8 Гц), 7,86 (1H, дд, J=1,4, 7,8 Гц), 8,26 (1H, с), 8,34 (1H, т, J=5,9 Гц), 13,08 (1H, шир.с)
90 3,21 (3H, с), 4,45 (2H, д, J=5,8Гц), 4,53 (2H, с), 5,07 (2H, с), 5,29 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=6,7, 1,4Гц), 6,39 (1H, д, J=9,2Гц), 7,16-7,31 (7H, м), 7,24 (1H, т, J=72Гц), 7,38-7,44 (1H, м), 7,77 (1H, дд, J=6,8, 2,1Гц), 8,26 (1H, с), 8,45 (1H, т, J=5,8Гц)
91 3,20 (3H, с), 4,40 (2H, д, J=5,9Гц), 4,54 (2H, с), 5,07 (2H, с), 5,29 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=6,7, 1,4Гц), 6,39 (1H, д, J=9,1Гц), 7,02-7,10 (2H, м), 7,16 (1H, д, J=7,7Гц), 7,20 (1H, т, J=72Гц), 7,21-7,29 (4H, м), 7,35-7,43 (2H, м), 7,76 (1H, дд, J=6,8, 2,1 Гц), 8,24 (1H, с), 8,41 (1H, т, J=5,9Гц)
92 3,18 (3H, с), 4,43 (2H, д, J=5,3Гц), 4,47 (2H, с), 5,05 (2H, с), 5,25 (2H, с), 6,21 (1H, тд, J=6,6, 1,4Гц), 6,39 (1H, д, J=9,2Гц),7,07 (1H, д, J=8,3Гц), 7,14 (1H, т, J=8,5Гц), 7,20 (2H, д, J=8,2Гц), 7,24 (1H, т, J=72Гц), 7,25 (2H, д, J=8,3Гц), 7,36-7,47 (2H, м), 7,75 (1H, дд, J=6,8, 2,1Гц), 8,11 (1H, т, J=5,1Гц), 8,20 (1H, с)
94 3,21 (3H, с), 4,40 (2H, д, J=5,8Гц), 4,53 (2H, с), 5,07 (2H, с), 5,29 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=1,4, 6,7Гц), 6,39 (1H, дт, J=1,0, 9,1Гц), 7,15 (2H, дд, J=4,9, 8,4Гц), 7,20-7,30 (5H, м), 7,41 (1H, ддд, J=2,1, 6,6, 8,9Гц), 7,76 (1H, ддд, J=0,7, 2,1, 6,8Гц), 8,25 (1H, с), 8,40 (1H, т, J=5,8Гц)
95 3,21 (3H, с), 3,75 (3H, с), 4,36 (2H, д, J=5,9Гц), 4,55 (2H, с), 5,08 (2H, с), 5,30 (2H, с), 6,19-6,27 (1H, м), 6,40 (1H, дд, J=0,6, 9,2Гц), 6,65-6,75 (3H, м), 7,22-7,31 (4H, м), 7,41 (1H, ддд, J=2,1, 6,6, 9,0Гц), 7,73-7,81 (1H, м), 8,25 (1H, с), 8,39 (1H, т, J=5,9Гц)
96 3,21 (3H, с), 3,84 (3H, с), 4,39 (2H, д, J=5,7Гц), 4,53 (2H, с), 5,07 (2H, с), 5,28 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=6,7, 1,4Гц), 6,39 (1H, д, J=9,1Гц), 6,68 (1H, ддд, J=9,0, 4,9, 3,1Гц), 7,02 (1H, ддд, J=10,1, 6,8, 3,1Гц), 7,19-7,30 (4H, м), 7,41 (1H, ддд, J=8,9, 6,6, 2,1Гц), 7,76 (1H, дд, J=6,8, 2,1Гц), 8,25 (1H, с), 8,39 (1H, т, J=5,8 Гц)
97 2,37 (3H, с), 3,15 (3H, с), 4,42 (2H, дд, J=1,7, 5,1Гц), 4,48 (2H, с), 5,05 (2H, с), 5,25 (2H, с), 6,21 (1H, тд, J=1,4, 6,7Гц), 6,39 (1H, дт, J=0,9, 9,2Гц), 7,02 (2H, дд, J=8,0, 11,8Гц), 7,16-7,29 (5H, м), 7,40 (1H, ддд, J=2,1, 6,6, 8,9Гц), 7,74 (1H, ддд, J=0,7, 2,1, 6,8Гц), 8,04 (1H, т, J=5,2Гц), 8,22 (1H, с)
99 3,18 (3H, с), 3,84 (3H, с), 4,49 (4H, д, J=4,9Гц), 5,06 (2H, с), 5,26 (2H, с), 6,21 (1H, дт, J=1,4, 6,7Гц), 6,39 (1H, ддд, J=0,7, 1,4, 9,1Гц), 7,12-7,28 (6H, м), 7,40 (1H, ддд, J=2,1, 6,6, 8,9Гц), 7,75 (1H, ддд, J=0,7, 2,1, 6,7Гц), 8,14 (1H, т, J=5,1Гц), 8,21 (1H, с)
129 3,20 (3H, с), 4,38 (2H, д, J=5,6Гц), 4,52 (2H, с), 5,07 (2H, с), 5,28 (2H, с), 6,21 (1H, дт, J=6,6, 1,2Гц), 6,39 (1H, д, J=9,1Гц), 6,73 (1H, дт, J=6,4, 1,4Гц), 6,83 (1H, дт, J=8,2, 1,7Гц), 6,91 (1H, т, J=7,9Гц), 7,23 (2H, д, J=8,3Гц), 7,26 (2H, д, J=8,2Гц), 7,38-7,43 (1H, м), 7,75 (1H, дд, J=6,8, 1,7Гц), 8,24 (1H, с), 8,28 (1H, т, J=5,1Гц), 9,73 (1H, шир.с)
130 4,35 (2H, д, J=5,7Гц), 5,03 (2H, с), 5,07 (2H, с), 5,36 (2H, шир.с), 6,22 (1H, дт, J=6,6, 1,2 Гц), 6,39 (1H, д, J=8,8Гц), 6,70 (1H, дт, J=7,6, 1,4Гц), 6,82 (1H, дт, J=8,3, 1,6Гц), 6,90 (1H, т, J=7,8Гц), 7,20 (2H, д, J=8,1Гц), 7,26 (2H, д, J=8,1Гц),7,38-7,43 (1H, м), 7,75 (1H, дд, J=7,0, 1,8Гц), 7,99 (1H, с), 8,20 (1H, т, J=5,6Гц), 9,70 (1H, шир.с)
131 3,20 (3H, с), 3,84 (3H, с), 4,50 (2H, с), 4,68 (2H, д, J=5,8Гц), 5,06 (2H, с), 5,28 (2H, с), 6,22 (1H, дт, J=1,4, 6,7Гц), 6,39 (1H, ддд, J=0,6, 1,3, 9,1Гц), 7,22-7,28 (4H, м), 7,36-7,43 (2H, м), 7,45 (1H, дд, J=1,2, 7,9Гц), 7,56 (1H, дт, J=1,5, 7,5Гц), 7,77 (1H, ддд, J=0,7, 2,1, 6,8Гц), 7,86 (1H, дд, J=1,4, 7,8Гц), 8,26 (1H, с), 8,32 (1H, т, J=5,9Гц)
132 1,16 (3H, т, J=7,5Гц), 2,62 (2H, кв., J=7,6Гц), 3,20 (3H, с), 4,41 (2H, д, J=5,7Гц), 4,52 (2H, с), 5,06 (2H, с), 5,28 (2H, с), 6,22 (1H, тд, J=6,7, 1,4Гц), 6,39 (1H, д, J=9,2Гц), 7,07 (1H, т, J=7,5Гц), 7,13-7,30 (6H, м), 7,41 (1H, ддд, J=8,9, 6,6, 2,1Гц), 7,77 (1H, дд, J=6,8, 2,1Гц), 8,26 (1H, с), 8,35 (1H, т, J=5,8Гц)
133 3,19 (3H, с), 3,72 (3H, с), 4,35 (2H, д, J=5,8Гц), 4,53 (2H, с), 5,06 (2H, с), 5,28 (2H, с), 6,22 (1H, дт, J=1,4, 6,7Гц), 6,39 (1H, дт, J=1,0, 9,1Гц), 6,78-6,83 (1H, м), 6,83-6,88 (2H, м), 7,18-7,30 (5H, м), 7,41 (1H, ддд, J=2,1, 6,6, 8,9Гц), 7,77 (1H, ддд, J=0,7, 2,1, 6,7Гц), 8,25 (1H, с), 8,36 (1H, т, J=5,9Гц)
104 3,20 (3H, с), 3,82 (3H, с), 4,41(2H, д, J=5,7Гц), 4,52 (2H, с), 5,05 (2H, с), 5,29 (2H, с), 6,87-6,90 (1H, м), 7,04-7,10 (2H, м), 7,25(2H, д, J=8,1Гц), 7,30-7,35 (3H, м), 7,76 (1H, дд, J=4,3, 1,0Гц), 8,02 (1H, д, J=1,2Гц), 8,26 (1H, с), 8,36 (1H, т, J=5,7Гц)
106 2,10 (3H, д, J=0,6Гц), 3,20 (3H, с), 3,81 (3H, с), 4,43 (2H, д, J=5,3Гц), 4,49 (2H, с), 5,01 (2H, с), 5,25 (2H, с), 6,07 (1H, дд, J=6,9, 1,9Гц), 6,20 (1H, с), 7,01 (1H, тд, J=9,2, 1,7Гц), 7,09-7,15 (1H, м), 7,18-7,24 (4H, м), 7,61 (1H, д, J=6,9Гц), 8,20 (1H, с), 8,23 (1H, т, J=5,0Гц)
108 3,20 (3H, с), 3,81 (3H, с), 2,50 (2H, д, J=3,6Гц), 4,49 (2H, с), 5,00 (2H, с), 5,26 (2H, с), 6,43 (1H, дд, J=10,0, 5,4Гц), 7,01 (1H, тд, J=9,2, 1,7Гц), 7,09-7,15 (1H, м), 7,21 (2H, д, J=8,2Гц), 7,27 (2H, д, J=8,2Гц), 7,53-7,58 (1H, м), 8,01 (1H, дд, J=4,6, 3,4Гц), 8,21 (1H, с), 8,23 (1H, т, J=5,2Гц)
109 2,50 (3H, т, J=1,8Гц), 3,20 (3H, с), 3,81 (3H, с), 3,98 (2H, кв., J=7,0Гц), 4,43 (2H, д, J=5,1Гц), 4,49 (2H, с), 4,98 (2H, с), 5,25 (2H, с), 5,77 (1H, д, J=2,7Гц), 5,92 (1H, дд, J=7,6, 2,9Гц), 7,01 (1H, тд, J=9,2, 1,7Гц), 7,09-7,15 (1H, м), 7,18-7,23 (4H, м), 7,61 (1H, д, J=7,6Гц), 8,20 (1H, с), 8,23 (1H, т, J=5,1Гц)
121 2,26 (3H, с), 3,81 (3H, с), 4,41 (2H, д, J=6,3Гц), 5,07 (2H, с), 5,16 (2H, с), 6,22 (1H, ддд, J=6,6, 6,6, 1,4Гц), 6,40 (1H, д, J=8,8Гц), 6,81-6,85 (1H, м), 7,00-7,07 (2H, м), 7,17 (2H, д, J=8,2Гц), 7,27 (2H, д, J=8,1Гц), 7,41 (1H, ддд, J=8,9, 6,5, 2,0Гц), 7,64 (1H, с), 7,76 (1H, дд, J=6,7, 2,0Гц), 8,31 (1H, т, J=6,0Гц)
124 3,82 (3H, с), 4,44 (2H, д, J=6,2Гц), 5,08 (2H, с), 5,40 (2H, с), 6,22 (1H, дт, J=6,6, 1,4Гц), 6,40 (1H, д, J=8,9Гц), 6,85 (1H, дт, J=6,6, 1,8Гц), 7,01-7,08 (2H, с), 7,19 (2H, д, J=8,1Гц), 7,28 (2H, д, J=8,1Гц), 7,41 (1H, ддд, J=8,8. 6,6, 2,1Гц), 7,75 (1H, дд, J=6,6, 1,7Гц), 8,09 (1H, с), 8,68 (1H, шир.с)
126 1,90-1,94 (4H, м), 3,31-3,37 (4H, м), 3,82 (3H, с), 4,39 (2H, д, J=5,6Гц), 5,26(2H,s), 6,44 (1H, д, J=8,6Гц), 6,85-6,90 (1H, м), 7,03-7,10 (2H, м), 7,50 (1H, дд, J=8,8,2,4Гц), 8,14 (1H, д, J=2,3Гц), 8,36 (1H, д, J=0,6Гц), 8,74 (1H, т, J=5,8Гц)
139 2,81 (3H, с), 2,98 (1H, дд, J=12,0, 7,3Гц), 3,26 (1H, дд, J=12,0, 2,6Гц), 3,35-3,45 (2H, м), 4,26-4,28 (1H, м), 5,04 (2H, с), 5,07 (2H, с), 5,37 (2H, шир.с), 6,22 (1H, тд, J=6,6, 1,3Гц), 6,40 (1H, д, J=8,8Гц), 6,68 (1H, д, J=8,7Гц), 6,73 (1H, д, J=2,4Гц), 6,80 (1H, дд, J=8,6, 2,4Гц), 7,21 (2H, д, J=8,2Гц), 7,27 (2H, д, J=8,1Гц), 7,39-7,43 (1H, м), 7,76 (1H, дд, J=7,0, 1,9Гц), 7,99 (1H, с), 8,00 (1H, т, J=5,7Гц)
140 2,96-3,02 (1H, м), 3,29-3,34 (1H, м), 3,34-3,43 (2H, м), 4,07-4,12 (1H, м), 5,04 (2H, с), 5,07 (2H, с), 5,36 (2H, шир.с), 5,93 (1H, шир.с), 6,22 (1H, тд, J=6,7, 1,4Гц), 6,40 (1H, д, J=9,9Гц), 6,55-6,58 (1H, м), 6,68-6,71 (2H, м), 7,21 (2H, д, J=8,1Гц), 7,27 (2H, д, J=8,2Гц), 7,39-7,43 (1H, м), 7,76 (1H, дд, J=7,0, 2,0Гц), 7,98 (1H, т, J=5,8Гц), 7,99 (1H, с)
Биологические методы
Способность соединений формулы (I) ингибировать плазменный калликреин можно определить с использованием следующих биологических анализов:
Определение IC 50 для плазменного калликреина
Ингибиторную активность в отношении плазменного калликреина in vitro определяли с использованием стандартных опубликованных способов (см., например, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Человеческий плазменный калликреин (Protogen) инкубировали при 25°C с флуорогенным субстратом H-DPro-Phe-Arg-AFC и различными концентрациями испытываемого соединения. Остаточную ферментативную активность (начальная скорость реакции) определяли путем измерения изменения оптического поглощения при 410 нм и определяли IC50 значение для испытываемого соединения.
Данные этих анализов показаны в Таблице 14.
Выбранные соединения затем скринировали на ингибиторную активность против родственного фермента KLK1. Способность соединений формулы (I) ингибировать KLK1 можно определить с использованием следующего биологического анализа:
Определение IC 50 для KLK1
Ингибиторную активность в отношении KLK1 in vitro определяли с использованием стандартных опубликованных способов (см., например, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Человеческий KLK1 (Callbiochem) инкубировали при 25°C с флуорогенным субстратом H-DVal-Leu-Arg-AFC и различными концентрациями испытываемого соединения. Остаточную ферментативную активность (начальная скорость реакции) определяли путем измерения изменения оптического поглощения при 410 нм и определяли IC50 значение для испытываемого соединения.
Данные этого анализа показаны в Таблице 14.
Выбранные соединения затем скринировали на ингибиторную активность против родственного фермента FXIa. Способность соединений формулы (I) ингибировать FXIa можно определить с использованием следующего биологического анализа:
Определение % ингибирования для FXIa
Ингибиторную активность в отношении FXIa in vitro определяли с использованием стандартных опубликованных способов (см., например, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Человеческий FXIa (Enzyme Research Laboratories) инкубировали при 25°C с флуорогенным субстратом Z-Gly-Pro-Arg-AFC и 40 мкМ испытываемого соединения. Остаточную ферментативную активность (начальная скорость реакции) определяли путем измерения изменения оптического поглощения при 410 нм.
Данные этого анализа показаны в Таблице 14
Таблица 14
Номер примера IC 50 (человеческий PKal) нМ IC50 (человеческий KLK1) нМ % Ингибирования @ 40мкМ (человеческий FXIa)
1 698 >10000 0
2 8,7 >10000 8
3 2580 >10000 3
4 136 >10000
5 364 >10000
6 2360 >10000 0
7 >10000 >10000
8 539 >10000
9 239 >10000
10 1270 >10000
11 456 >10000
12 746 >10000
13 439 >10000
14 514 >10000
15 219 >10000
16 263 >10000
17 865 >10000
18 373 >10000
19 1130 >10000
20 740 >10000
21 257 >10000
22 1350 >10000
23 1060 >10000
24 717 >10000
25 1840 >10000
26 1340 >10000
27 >10000 >10000
28 280 >10000
29 2190 >10000
30 915 >10000
31 392 >10000
32 7870 >10000
36 4170 >10000 0
37 392 >10000 0
39 7870 >10000 0
40 3700 >10000 1
41 3,3 >40000 0
42 831 >10000 1
45 144 >10000
46 2400 >10000
47 753 >10000
48 647 >10000 2
49 5450 >10000 0
50 1800 >10000
51 48,9 >40000
52 23,3 >40000 1
53 20,2 >10000
54 2,1 >40000 17
58 5780 >10000 0
59 73,4 >10000 0
62 572 >10000 0
63 342 >10000 0
64 35,2 >10000 0
65 43,3 >10000 0
66 4,6 >10000 4
67 393 >10000 0
68 81,1 >10000 6
69 16,8 >40000 0
70 26,7 >10000 6
71 300 >10000 0
72 6610 >10000 1
73 120 >10000 8
76 28,3 >40000 5
77 0,6 >40000 28
78 612 >10000 0
79 14,7 >40000 2
80 20,4 >40000
81 2,3 >40000 1
83 6,8 >40000 14
85 79,2 >40000 46
86 8,7 >40000
87 >10000 >10000 2
90 154 >40000 2
91 523 >10000 0
92 16,0 >10000 4
94 780 >10000 0
95 308 >40000 1
96 75,0 >40000 0
97 153 >10000 0
99 6,4 >10000 4
129 437 >40000 0
130 174 >40000 0
131 1510 >10000 0
132 135 >40000 0
133 90,2 >10000 1
104 691 >10000 0
106 140 >10000 2
108 5,5 >10000
109 2980 >10000 2
121 43,9 >10000 0
124 191 >10000 0
126 742 >10000 10
139 64,7 >40000 33
140 10,6 >40000 9
Фармакокинетика
Фармакокинетические исследования соединений, представленных в Таблице 15, осуществляли для оценки фармакокинетики после введения разовой пероральной дозы самцам крыс Sprague-Dawley. Двум крысам вводили одну пероральную дозу 5 мл/кг номинальной 2 мг/мл (10 мг/кг) композиции испытываемого соединения в носителе. После введения собирали образцы крови в течение 24-часового периода. Время взятия образцов 5, 15 и 30 минут, затем 1, 2, 4, 6, 8 и 12 часов. После сбора образцы крови центрифугировали и фракцию плазмы анализировали на концентрацию испытываемого соединения методом ЖХМС. Данные содержания лекарственного вещества в плазме крови при пероральном введении, полученные в этих исследованиях, показаны ниже:
Таблица 15
Данные содержания лекарственного вещества в плазме при пероральном введении
Номер примера Носитель Доза п/о (мг/кг) Cmax
(нг/мл) 		Tmax (мин)
2 10% DMSO/10% кремофор/80% SWFI 9,5 351 60
41 10% DMSO/10% кремофор/80% SWFI 10,5 1534 180
51 5% кремофор/5% этанол/90% фосфатно-солевой буферный раствор 13,7 101 15
52 10% DMSO/10% кремофор/80% SWFI 17,9 1472 45
53 10% DMSO/10% кремофор/80% SWFI 8,6 1031 15
66 10% DMSO/10% кремофор/80% SWFI 11,3 2892 60
77 10% DMSO/10% кремофор/80% SWFI 5,5 397 30

Claims (11)

1. Соединение, выбранное из:
Figure 00000065
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать плазменный калликреин, содержащая (i) терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по п. 1; и (ii) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
3. Применение соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, которое связано с активностью плазменного калликреина.
4. Способ лечения заболевания или состояния, которое связано с активностью плазменного калликреина, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1.
5. Применение соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в способе лечения заболевания или состояния, которое связано с активностью плазменного калликреина.
6. Применение по п. 3 или 5, где заболевание или состояние, которое связано с активностью плазменного калликреина, выбрано из снижения остроты зрения, диабетической ретинопатии, диабетического макулярного отека, наследственного ангионевротического отека, диабета, внутримозгового кровоизлияния, воспалительного заболевания кишечника, артрита, воспаления, респираторного дистресс-синдрома взрослых, диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, коагуляции крови при операции в условиях искусственного кровообращения и кровотечения после хирургического вмешательства.
7. Применение по п. 3 или 5, где заболевание или состояние, которое связано с активностью плазменного калликреина, представляет собой ретинальную сосудистую проницаемость, ассоциированную с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком.
8. Применение по п. 3 или 5, где заболевание или состояние, которое связано с активностью плазменного калликреина, представляет собой наследственный ангионевротический отек.
9. Применение по п. 3 или 5, где заболевание или состояние, которое связано с активностью плазменного калликреина, представляет собой диабетический макулярный отек.
RU2017122364A 2014-11-27 2015-11-26 N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина RU2707870C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1421083.5 2014-11-27
GBGB1421083.5A GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2014-11-27 Enzyme inhibitors
PCT/GB2015/053615 WO2016083820A1 (en) 2014-11-27 2015-11-26 N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors,

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019131174A Division RU2821520C2 (ru) 2014-11-27 2015-11-26 N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017122364A RU2017122364A (ru) 2018-12-27
RU2017122364A3 RU2017122364A3 (ru) 2019-06-19
RU2707870C2 true RU2707870C2 (ru) 2019-12-02

Family

ID=52349552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017122364A RU2707870C2 (ru) 2014-11-27 2015-11-26 N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина

Country Status (37)

Country Link
US (6) US10364238B2 (ru)
EP (4) EP3224256B1 (ru)
JP (4) JP6653702B2 (ru)
KR (2) KR102496404B1 (ru)
CN (2) CN107108576B (ru)
AR (2) AR102850A1 (ru)
AU (2) AU2015352193B2 (ru)
BR (1) BR112017010882B1 (ru)
CA (1) CA2967894C (ru)
CL (1) CL2017001362A1 (ru)
CO (1) CO2017006230A2 (ru)
CY (3) CY1122255T1 (ru)
DK (3) DK3567037T3 (ru)
EC (1) ECSP17039127A (ru)
ES (3) ES2908303T3 (ru)
GB (1) GB201421083D0 (ru)
HK (1) HK1244268A1 (ru)
HR (3) HRP20220314T1 (ru)
HU (3) HUE057647T2 (ru)
IL (2) IL278182B (ru)
LT (3) LT3556752T (ru)
MA (3) MA41014B1 (ru)
MD (3) MD3556752T2 (ru)
ME (1) ME03514B (ru)
MX (2) MX2020013038A (ru)
MY (1) MY176853A (ru)
NZ (1) NZ731945A (ru)
PH (1) PH12017500901A1 (ru)
PL (3) PL3556752T3 (ru)
PT (3) PT3224256T (ru)
RS (3) RS61497B1 (ru)
RU (1) RU2707870C2 (ru)
SG (2) SG10201907819WA (ru)
SI (3) SI3224256T1 (ru)
TW (2) TWI686383B (ru)
UA (1) UA123087C2 (ru)
WO (1) WO2016083820A1 (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) * 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
CN108289893B (zh) 2015-10-01 2022-04-12 拜奥克里斯特制药公司 人类血浆激肽释放酶抑制剂
GB201609519D0 (en) * 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
LT3464271T (lt) 2016-05-31 2020-09-10 Kalvista Pharmaceuticals Limited Pirazolo dariniai kaip plazmos kalikreino inhibitoriai
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
US11168080B2 (en) 2017-04-26 2021-11-09 Mitobridge, Inc. Dynamin-1-like protein inhibitors
TW201925188A (zh) * 2017-11-29 2019-07-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 酶抑制劑
GB201721515D0 (en) * 2017-12-21 2018-02-07 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Dosage forms comprising a plasma kallikrein inhibtor
IL274557B2 (en) 2017-11-29 2024-09-01 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Dosage forms containing a plasma kallikrein inhibitor
GB201719882D0 (en) * 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201719881D0 (en) * 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
US10730874B2 (en) 2018-03-13 2020-08-04 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE
GB201910116D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of hereditary angioedema
GB201910125D0 (en) * 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of angioedema
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
JP2022549601A (ja) 2019-09-18 2022-11-28 武田薬品工業株式会社 ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビター
PT4031547T (pt) 2019-09-18 2024-08-27 Takeda Pharmaceuticals Co Inibidores de calicreína plasmática e utilizações dos mesmos
CN113004286B (zh) * 2019-12-20 2022-08-12 成都康弘药业集团股份有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的三环类化合物及其用途
TW202144331A (zh) * 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
JP7245397B2 (ja) * 2020-03-04 2023-03-23 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 複素環化合物
TW202228686A (zh) 2020-10-15 2022-08-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 血管性水腫之治療
US20230381162A1 (en) 2020-10-23 2023-11-30 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of angioedema
US20240122909A1 (en) 2021-02-09 2024-04-18 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
WO2023002219A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
WO2023185634A1 (zh) * 2022-03-30 2023-10-05 南京明德新药研发有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂环类化合物
WO2023209381A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Kalvista Pharmaceuticals Limited Formulations of a plasma kallikrein inhibitor
WO2024025907A1 (en) * 2022-07-29 2024-02-01 Rezolute, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
WO2024180100A1 (en) 2023-02-27 2024-09-06 Kalvista Pharmaceuticals Limited New solid form of a plasma kallikrein inhibitor

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005049578A1 (en) * 2003-11-17 2005-06-02 Smithkline Beecham Corporation Substituted pyrazoles as ppar agonists
RU2260592C2 (ru) * 1999-04-15 2005-09-20 Бристол-Маерс Сквибб Ко. Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ
WO2007113289A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Glaxo Group Limited Benzofuran compounds as ep1 receptor antagonists
WO2012017020A1 (en) * 2010-08-04 2012-02-09 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein
WO2013111108A1 (en) * 2012-01-27 2013-08-01 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
WO2014108679A1 (en) * 2013-01-08 2014-07-17 Kalvista Pharmaceuticals Limited Benzylamine derivatives

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
SE9301911D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptide derivatives
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
US5786328A (en) 1995-06-05 1998-07-28 Genentech, Inc. Use of kunitz type plasma kallikrein inhibitors
US7101878B1 (en) 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
PT1441734E (pt) 2001-10-26 2007-05-31 Isti Di Ric Di Bio Moleco P An Di-hidroxipirimidinocarboxamidas inibidoras da integrase do vih
CA2465207C (en) 2001-11-01 2011-01-04 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides
GB0205527D0 (en) 2002-03-08 2002-04-24 Ferring Bv Inhibitors
NZ535886A (en) 2002-04-26 2007-07-27 Lilly Co Eli Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
EP1426364A1 (en) 2002-12-04 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland GmbH Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
US20040192728A1 (en) 2003-02-03 2004-09-30 Ellen Codd Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
KR101471732B1 (ko) 2003-08-27 2014-12-16 옵쏘테크 코포레이션 안구의 혈관신생성 장애를 치료하기 위한 조합 치료법
GB0403155D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Vernalis Res Ltd Chemical compounds
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2006025714A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Yuhan Corporation PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF
EP2500031A3 (en) 2005-02-24 2012-12-26 Joslin Diabetes Center, Inc. Compositions and Methods for Treating Vascular Permeability
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
KR101142363B1 (ko) 2005-06-27 2012-05-21 주식회사유한양행 피롤로피리딘 유도체를 포함하는 항암제 조성물
WO2007011328A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Jackson Kenneth A A method for disabling a hypodermic needle after use
BRPI0613429A2 (pt) 2005-07-14 2009-02-10 Takeda San Diego Inc inibidores de histona desacetilase
US20070254894A1 (en) 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
US20070258976A1 (en) 2006-05-04 2007-11-08 Ward Keith W Combination Therapy for Diseases Involving Angiogenesis
WO2008003697A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Glaxo Group Limited Substituted n-phenylmethyl -5-oxo-proline-2-amides as p2x7-receptor antagonists and their methods of use
AU2007281220B2 (en) 2006-07-31 2013-08-15 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
TWI405571B (zh) 2006-12-29 2013-08-21 Abbott Gmbh & Co Kg 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
US20100119512A1 (en) 2007-01-25 2010-05-13 Joslin Diabetes Center Methods of diagnosing, treating, and preventing increased vascular permeability
MX2009009552A (es) 2007-03-07 2009-09-28 Alantos Pharm Holding Inhibidores de metaloproteasa que contienen una porcion heterociclica.
WO2008121670A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Sanofi-Aventis Pyrimidine hydrazide compounds as pgds inhibitors
WO2008119825A2 (en) 2007-04-03 2008-10-09 Glaxo Group Limited Imidazolidine carboxamide derivatives as p2x7 modulators
RU2010106393A (ru) 2007-07-26 2011-09-10 Зингента Партисипейшнс Аг (Ch) Новые микробиоциды
WO2009026407A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Allergan, Inc. Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
WO2009083553A1 (en) 2007-12-31 2009-07-09 Rheoscience A/S Azine compounds as glucokinase activators
US8658685B2 (en) 2008-01-31 2014-02-25 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of kallikrein-related disorders
WO2009106980A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Pfizer Inc. Indazole derivatives
US8324199B2 (en) 2008-03-13 2012-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
TWI435875B (zh) 2008-07-08 2014-05-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 含氮芳香族雜環化合物
US8324385B2 (en) 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2011075684A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
JP2011157349A (ja) 2010-01-07 2011-08-18 Daiichi Sankyo Co Ltd 含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物を含有する医薬組成物
CA2788417C (en) 2010-01-28 2017-02-14 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use
JP2013121919A (ja) 2010-03-25 2013-06-20 Astellas Pharma Inc 血漿カリクレイン阻害剤
WO2012004678A2 (en) 2010-07-07 2012-01-12 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Serine protease inhibitors
US20130210809A1 (en) 2010-07-14 2013-08-15 Christelle Boléa Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2458315B1 (de) 2010-11-25 2017-01-04 Balcke-Dürr GmbH Regenerativer Wärmetauscher mit zwangsgeführter Rotordichtung
WO2012142308A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
WO2012174362A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Research Triangle Institute Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
GB2494851A (en) 2011-07-07 2013-03-27 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitors
EP2760829B1 (en) 2011-09-27 2016-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
US9249096B2 (en) 2011-09-27 2016-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
EP2807156A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
CA2862289C (en) 2012-02-10 2019-11-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9846160B2 (en) 2012-02-27 2017-12-19 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Ganglioside GD2 as a marker and target on cancer stem cells
GB201212081D0 (en) 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
AR094378A1 (es) 2013-01-08 2015-07-29 Savira Pharmaceuticals Gmbh Derivados de pirimidona y su uso en el tratamiento, mejora o prevención de una enfermedad viral
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
CA3209608A1 (en) 2013-01-20 2014-07-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Evaluation and treatment of pkal-mediated disorders
PL2968297T3 (pl) 2013-03-15 2019-04-30 Verseon Corp Wielopodstawione związki aromatyczne jako inhibitory protezy serynowej
KR102276700B1 (ko) 2013-05-23 2021-07-12 칼비스타 파마슈티컬즈 리미티드 헤테로사이클릭 유도체
JP6527147B2 (ja) 2013-08-14 2019-06-05 カルヴィスタ ファーマシューティカルズ リミテッド 血漿カリクレインの阻害薬
GB2517908A (en) 2013-08-14 2015-03-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Bicyclic inhibitors
US9611252B2 (en) 2013-12-30 2017-04-04 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
JP6759100B2 (ja) 2013-12-30 2020-09-23 ライフサイ ファーマシューティカルズ，インク． 治療用阻害化合物
AU2015226855C1 (en) 2014-03-07 2021-02-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Human plasma kallikrein inhibitors
WO2015171526A2 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Tricyclic pyrazolopyridine compounds
US9695166B2 (en) 2014-05-05 2017-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Pyrazolopyridine pyrazolopyrimidine and related compounds
CN107072985B (zh) 2014-07-16 2020-02-07 莱福斯希医药公司 治疗性抑制化合物
EP3182962B1 (en) 2014-08-22 2023-06-07 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compositions and uses of amidine derivatives
RU2017112739A (ru) 2014-09-17 2018-10-17 Версеон Корпорейшн Пиразолил-замещенные пиридоновые соединения как ингибиторы сериновых протеаз
GB201421088D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
SG10201907699YA (en) 2015-02-27 2019-09-27 Verseon Corp Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
US10981893B2 (en) 2015-07-01 2021-04-20 Attune Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
US20190263818A1 (en) 2015-07-01 2019-08-29 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
EP3368524B1 (en) 2015-10-27 2021-08-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP3368529B1 (en) 2015-10-27 2022-04-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
LT3464271T (lt) 2016-05-31 2020-09-10 Kalvista Pharmaceuticals Limited Pirazolo dariniai kaip plazmos kalikreino inhibitoriai
GB201609519D0 (en) 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609601D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucana Biomed Ltd Phosphoramidate compounds
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609602D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Chemical compounds
WO2018011628A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
TW201925188A (zh) 2017-11-29 2019-07-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 酶抑制劑
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201719882D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2260592C2 (ru) * 1999-04-15 2005-09-20 Бристол-Маерс Сквибб Ко. Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ
WO2005049578A1 (en) * 2003-11-17 2005-06-02 Smithkline Beecham Corporation Substituted pyrazoles as ppar agonists
WO2007113289A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Glaxo Group Limited Benzofuran compounds as ep1 receptor antagonists
WO2012017020A1 (en) * 2010-08-04 2012-02-09 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein
WO2013111108A1 (en) * 2012-01-27 2013-08-01 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
WO2014108679A1 (en) * 2013-01-08 2014-07-17 Kalvista Pharmaceuticals Limited Benzylamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RS61497B1 (sr) 2021-03-31
CN107108576A (zh) 2017-08-29
PT3556752T (pt) 2022-04-14
CY1122255T1 (el) 2020-11-25
EP3567037A1 (en) 2019-11-13
MA47217A (fr) 2019-11-13
KR20170090451A (ko) 2017-08-07
HUE057647T2 (hu) 2022-05-28
CY1125214T1 (el) 2023-06-09
ES2908303T3 (es) 2022-04-28
DK3224256T3 (da) 2019-09-23
HUE047425T2 (hu) 2020-04-28
HRP20210350T1 (hr) 2021-04-16
ES2745815T3 (es) 2020-03-03
PT3567037T (pt) 2021-02-23
AR121273A2 (es) 2022-05-04
RU2019131174A (ru) 2019-10-10
US11084809B2 (en) 2021-08-10
HK1244268A1 (zh) 2018-08-03
SI3224256T1 (sl) 2019-12-31
BR112017010882B8 (pt) 2023-10-31
CY1124046T1 (el) 2022-05-27
MY176853A (en) 2020-08-24
KR102267623B1 (ko) 2021-06-18
UA123087C2 (uk) 2021-02-17
US10364238B2 (en) 2019-07-30
PH12017500901A1 (en) 2017-12-18
CN107108576B (zh) 2020-03-10
DK3567037T3 (da) 2021-02-08
EP3567037B1 (en) 2020-12-23
US20200361923A1 (en) 2020-11-19
US20190300517A1 (en) 2019-10-03
IL252287B (en) 2020-11-30
EP3224256B1 (en) 2019-07-03
US20180319782A1 (en) 2018-11-08
EP4039681A1 (en) 2022-08-10
US20200199116A1 (en) 2020-06-25
ME03514B (me) 2020-04-20
JP6995101B2 (ja) 2022-01-14
PL3556752T3 (pl) 2022-05-02
CA2967894A1 (en) 2016-06-02
NZ731945A (en) 2021-07-30
JP2017535568A (ja) 2017-11-30
AR102850A1 (es) 2017-03-29
HRP20191524T1 (hr) 2019-11-29
AU2015352193A1 (en) 2017-06-08
TW202026285A (zh) 2020-07-16
US10611758B2 (en) 2020-04-07
MX2020013038A (es) 2022-12-09
EP3224256A1 (en) 2017-10-04
EP3556752B1 (en) 2022-01-05
IL278182A (en) 2020-11-30
CL2017001362A1 (es) 2018-02-09
MX2017006823A (es) 2017-09-27
SI3556752T1 (sl) 2022-05-31
EP3556752A1 (en) 2019-10-23
RU2017122364A3 (ru) 2019-06-19
HUE053317T2 (hu) 2021-06-28
SI3567037T1 (sl) 2021-04-30
JP7148683B2 (ja) 2022-10-05
RU2017122364A (ru) 2018-12-27
MA52063B1 (fr) 2022-01-31
PL3224256T3 (pl) 2020-01-31
MD3556752T2 (ro) 2022-07-31
MA52063A (fr) 2021-05-26
MD3567037T2 (ro) 2021-05-31
JP2021185138A (ja) 2021-12-09
TWI741377B (zh) 2021-10-01
RS59395B1 (sr) 2019-11-29
RS63155B1 (sr) 2022-05-31
US11001578B2 (en) 2021-05-11
CA2967894C (en) 2024-01-30
MA41014A (fr) 2017-10-04
IL252287A0 (en) 2017-07-31
PL3567037T3 (pl) 2021-06-14
US20190330200A1 (en) 2019-10-31
US20220289729A1 (en) 2022-09-15
CN110577519A (zh) 2019-12-17
KR20210075227A (ko) 2021-06-22
MA47217B1 (fr) 2021-04-30
CO2017006230A2 (es) 2017-09-11
JP2020033357A (ja) 2020-03-05
BR112017010882B1 (pt) 2023-10-31
AU2019240616A1 (en) 2019-10-17
DK3556752T3 (da) 2022-03-07
WO2016083820A1 (en) 2016-06-02
HRP20220314T1 (hr) 2022-05-13
SG10201907819WA (en) 2019-09-27
NZ770256A (en) 2021-11-26
LT3567037T (lt) 2021-02-25
MA41014B1 (fr) 2019-09-30
GB201421083D0 (en) 2015-01-14
SG11201703988PA (en) 2017-06-29
JP6653702B2 (ja) 2020-02-26
LT3224256T (lt) 2019-09-25
PT3224256T (pt) 2019-09-23
AU2019240616B2 (en) 2021-07-29
MD3224256T2 (ro) 2019-12-31
JP2022180520A (ja) 2022-12-06
ES2858082T3 (es) 2021-09-29
TW201625548A (zh) 2016-07-16
IL278182B (en) 2022-09-01
US11198691B2 (en) 2021-12-14
LT3556752T (lt) 2022-03-10
KR102496404B1 (ko) 2023-02-06
TWI686383B (zh) 2020-03-01
AU2015352193B2 (en) 2019-10-10
ECSP17039127A (es) 2017-12-01
BR112017010882A2 (pt) 2017-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2707870C2 (ru) N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина
RU2712621C2 (ru) Азотсодержащие гетероциклические производные, полезные в качестве ингибитора калликреина плазмы
RU2821520C2 (ru) N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина
NZ770256B2 (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
BR122020026459B1 (pt) Compostos de n-((het)-arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inibidores de calicreína plasmática, seus usos, e composição farmacêutica