JP2017535568A - 血漿カリクレイン阻害剤としてのｎ−（（ヘタ）アリールメチル）−ヘテロアリール−カルボキサミド化合物 - Google Patents

血漿カリクレイン阻害剤としてのｎ−（（ヘタ）アリールメチル）−ヘテロアリール−カルボキサミド化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物：このような化合物を含む組成物、治療法における（例えば、血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態の処置または予防における）このような化合物の使用、およびこのような化合物により患者を処置する方法を提供し、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書において定義されている通りである。

Description

本発明は、血漿カリクレインの阻害剤である酵素阻害剤、ならびにこのような阻害剤を含有する医薬組成物およびこのような阻害剤の使用に関する。
本発明の複素環式誘導体は、血漿カリクレインの阻害剤であり、特に糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性の処置における、いくつかの治療用途を有する。
血漿カリクレインは、キニノゲンからキニンを遊離させることができる、トリプシン様セリンプロテアーゼである（Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、「Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−Ｋｉｎｉｎ Ｃａｓｃａｄｅ」、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４８３−４９３頁；Ｊ．Ｗ．Ｂｒｙａｎｔら、「Ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７巻、２３４−２５０頁、２００９年；Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ．、１９９２年、４４巻、１頁；およびＤ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、「Ｔｏｗａｒｄｓ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｋｉｎｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００年、３３巻、６６５−６７７頁を参照されたい。）。血漿カリクレインは、内因性血液凝固カスケードの必須のメンバーであるが、このカスケードにおける血漿カリクレインの役割は、ブラジキニンの放出または酵素による開裂に関与していない。血漿プレカリクレインは、単一遺伝子によってコードされ、肝臓内で合成される。血漿プレカリクレインは、高分子量キニノゲンに結合しているヘテロ二量体複合体として血漿中を循環する、不活性血漿プレカリクレインとして、肝細胞によって分泌され、不活性血漿プレカリクレインが活性化されると、活性血漿カリクレインが生じる。キニンは、Ｇタンパク質共役受容体を介して作用する、炎症の強力なメディエーターであり、キニンのアンタゴニスト（ブラジキニンアンタゴニストのような）は、既に、いくつかの障害の処置のための潜在的な治療剤として検討されてきた（Ｆ．ＭａｒｃｅａｕおよびＤ．Ｒｅｇｏｌｉ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００４年、３巻、８４５−８５２頁）。
血漿カリクレインは、いくつかの炎症性障害において役割を担っていると考えられる。主要な血漿カリクレインの阻害剤は、セルピンＣ１エステラーゼ阻害剤である。Ｃ１エステラーゼ阻害剤の遺伝子の欠損を有する患者は、顔面、手、咽喉、胃腸管および生殖器の断続的な腫れを起こす、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を患う。急性発症中に形成される水疱は、高分子量キニノゲンを開裂してブラジキニンを遊離させ、血管透過性の増大をもたらす、高レベルの血漿カリクレインを含有する。大型タンパク質の血漿カリクレイン阻害剤による処置は、血管透過性を増大させるブラジキニンの放出を阻止することによって、ＨＡＥを効果的に処置することが示されてきた（Ａ．Ｌｅｈｍａｎｎ「Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（ＤＸ−８８）、ａ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｌｏｓｓ ｉｎ ｏｎ−ｐｕｍｐ ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ」Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．８巻、１１８７−９９頁）。
血漿カリクレイン−キニン系は、糖尿病黄斑浮腫が進行した患者において、異常に豊富である。血漿カリクレインは、糖尿病ラットにおける網膜血管の機能不全に寄与することが、最近公開された（Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔら「Ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒａｔｓ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０１１年、６０巻、１５９０−９８頁）。さらに、血漿カリクレイン阻害剤であるＡＳＰ−４４０の投与は、糖尿病ラットにおいて網膜血管透過性の異常と網膜血流の異常の両方を緩和した。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を軽減するための処置薬として、有用性を有しているはずである。
脳出血、ネフロパチー、心筋症およびニューロパチーのような他の糖尿病の合併症は、これらのすべてが、血漿カリクレインとの関連を有するものであり、血漿カリクレイン阻害剤の標的であるとやはり考えられ得る。
合成の低分子血漿カリクレイン阻害剤は、既に、例えばＧａｒｒｅｔｔら（「Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｌｄｅｈｙｄｅ・・・」Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ．５２巻、６２−７１頁（１９９８年））、Ｔ．Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒら（「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｋｉｎｉｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ」Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １３７巻、６９２−７００頁（２００２年））、Ｅｖａｎｓ（「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」ＷＯ０３／０７６４５８）、Ｓｚｅｌｋｅら（「Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ９２／０４３７１）、Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓら（Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３２巻、１１５−１１６頁（１９９６年））、Ｓｚｅｌｋｅら（「Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ９５／０７９２１）、Ａｎｔｏｎｓｓｏｎら（「Ｎｅｗ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」ＷＯ９４／２９３３５）、Ｊ．Ｃｏｒｔｅら（「Ｓｉｘ ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ｕｓｅｆｕｌ ａｓ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２００５／１２３６８０）、Ｊ．Ｓｔｕｒｚｂｅｃｈｅｒら（Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ ２７巻、１９２９−３４頁（１９９４年））、Ｋｅｔｔｎｅｒら（ＵＳ５，１８７，１５７）、Ｎ．Ｔｅｎｏら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１巻、１０７９−１０９０頁（１９９３年））、Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇら（「Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１６巻、２０３４−２０３６頁（２００６年））、Ｏｋａｄａら（「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｌａｓｍｉｎ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ」Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８巻、１９６４−７２頁（２０００年））、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒら（「Ｔｒｙｐｓｉｎ−ｌｉｋｅ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ」ＷＯ０８／０４９５９５）、Ｚｈａｎｇら（「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２巻、５４５−５５３頁（２００６年））、Ｓｉｎｈａら（「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」ＷＯ０８／０１６８８３）、Ｓｈｉｇｅｎａｇａら（「Ｐｌａｓｍａ Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２０１１／１１８６７２）およびＫｏｌｔｅら（「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１年）、１６２巻（７号）、１６３９−１６４９頁）により記載されている。同様に、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒら（「Ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２０１２／００４６７８）は、ヒトプラスミンおよび血漿カリクレインの阻害剤である、環化ペプチド類縁体を記載している。
現在まで、低分子の合成血漿カリクレイン阻害剤は、医療的使用の承認を受けていない。公知技術において記載されている分子は、ＫＬＫ１、トロンビンおよび他のセリンプロテアーゼのような関連酵素に対する選択性に乏しく、また経口利用率に乏しいというような制限がある。大型タンパク質の血漿カリクレイン阻害剤は、エカランチドに関して報告されてきた通り、アナフィラキシー反応のリスクをもたらす。したがって、血漿カリクレインを選択的に阻害し、アナフィラキシーを誘導せず、経口により利用可能である、化合物の必要性が存在する。さらに、公知技術における分子の大多数は、極性が高く、イオン化可能なグアニジン官能基またはアミジン官能基を特徴としている。このような官能基が、消化器官の透過性を制限する恐れがあり、したがって、経口利用率を制限する恐れがあることは周知である。例えば、ベンズアミジンであるＡＳＰ−４４０は、経口利用率が乏しいことが、Ｔａｍｉｅ Ｊ．ＣｈｉｌｃｏｔｅおよびＳｕｋａｎｔｏ Ｓｉｎｈａ（「ＡＳＰ−６３４：Ａｎ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ Ｄｉａｂｅｔｉｃ ＭａｃｕｌａｒＥｄｅｍａ」、ＡＲＶＯ２０１２ ２０１２年５月６日−５月９日、Ｆｏｒｔ Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ、Ｆｌｏｒｉｄａ、Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ２２４０）によって報告されている。吸収が、ＡＳＰ−６３４のようなプロドラッグの創薬によって改善され得ることが、さらに報告されている。しかし、プロドラッグはいくつかの欠点、例えば、不活性担体または予想外の代謝産物に起因する乏しい化学的安定性および潜在毒性がある恐れがあることが周知である。別の報告において、インドールアミドが、乏しいまたは不十分なＡＤＭＥ−ｔｏｘおよび物理化学的特性を有する薬物に伴う課題を克服し得る化合物であるとして特許請求されているが、血漿カリクレインに対する阻害は、提示または特許請求されていない（Ｇｒｉｆｆｉｏｅｎら、「Ｉｎｄｏｌｅ ａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ」、ＷＯ２０１０，１４２８０１）。
ＢｉｏＣｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．は、経口により利用可能な血漿カリクレイン阻害剤ＢＣＸ４１６１の発見を報告している（「ＢＣＸ４１６１，Ａｎ Ｏｒａｌ Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｏｆ ａ Ｐｈａｓｅ １ Ｓｔｕｄｙ Ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３３巻、２号、増補版、２０１４年２月、ＡＢ３９頁および「Ａ Ｓｉｍｐｌｅ，Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ Ａｓｓａｙ ｔｏ Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｐｌａｓｍａ Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＢＣＸ４１６１ ｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐｌａｓｍａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１３３巻、２号、増補版２０１４年２月、ＡＢ４０頁）。しかし、ヒト用量は比較的多量であり、現在、概念実証検討において４００ｍｇの用量を１日に３回で試験されている。
グアニジン官能基またはアミジン官能基を特徴としない血漿カリクレイン阻害剤の報告はほとんど存在しない。一例は、アミノ−ピリジン官能基を特徴とする化合物を記載した、Ｂｒａｎｄｌら（「Ｎ−（（６−ａｍｉｎｏ−ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」ＷＯ２０１２／０１７０２０）である。ラットモデルにおける経口による効能は、３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇという比較的高い用量において実証されているが、薬物動態プロファイルは報告されていない。したがって、このような化合物が、臨床へと移行するのに十分な程、経口利用率または効能をもたらすかどうかは、依然として未知である。他の例は、Ｂｒａｎｄｌら（「Ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２０１３／１１１１０７）およびＦｌｏｈｒら（「５−ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２０１３／１１１１０８）である。しかし、これらの文献のいずれもが、インビボにおけるいかなるデータも報告しておらず、したがって、このような化合物が、臨床へと移行するのに十分な経口利用率または効能をもたらすかどうかは、依然として未知である。別の例は、Ａｌｌｅｎら「Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」ＷＯ２０１４／１０８６７９である。
国際公開第２００３／０７６４５８号 国際公開第９２／０４３７１号 国際公開第９５／０７９２１号 国際公開第９４／２９３３５号 国際公開第２００５／１２３６８０号 米国特許第５，１８７，１５７号明細書 国際公開第２００８／０４９５９５号 国際公開第２００８／０１６８８３号 国際公開第２０１１／１１８６７２号 国際公開第２０１２／００４６７８号 国際公開第２０１０／１４２８０１号 国際公開第２０１２／０１７０２０号 国際公開第２０１３／１１１１０７号 国際公開第２０１３／１１１１０８号 国際公開第２０１４／１０８６７９号
Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、「Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−Ｋｉｎｉｎ Ｃａｓｃａｄｅ」、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４８３−４９３頁 Ｊ．Ｗ．Ｂｒｙａｎｔら、「Ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７巻、２３４−２５０頁、２００９年 Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ．、１９９２年、４４巻、１頁 Ｄ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、「Ｔｏｗａｒｄｓ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｋｉｎｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００年、３３巻、６６５−６７７頁 Ｆ．ＭａｒｃｅａｕおよびＤ．Ｒｅｇｏｌｉ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００４年、３巻、８４５−８５２頁 Ａ．Ｌｅｈｍａｎｎ「Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（ＤＸ−８８）、ａ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｌｏｓｓ ｉｎ ｏｎ−ｐｕｍｐ ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ」Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．８巻、１１８７−９９頁 Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔら「Ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒａｔｓ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０１１年、６０巻、１５９０−９８頁 Ｇａｒｒｅｔｔら、「Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｌｄｅｈｙｄｅ・・・」Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ．５２巻、６２−７１頁（１９９８年） Ｔ．Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒら、「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｋｉｎｉｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ」Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １３７巻、６９２−７００頁（２００２年） Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓら、Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３２巻、１１５−１１６頁（１９９６年） Ｊ．Ｓｔｕｒｚｂｅｃｈｅｒら、Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ ２７巻、１９２９−３４頁（１９９４年） Ｎ．Ｔｅｎｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１巻、１０７９−１０９０頁（１９９３年） Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇら、「Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１６巻、２０３４−２０３６頁（２００６年） Ｏｋａｄａら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｌａｓｍｉｎ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ」Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８巻、１９６４−７２頁（２０００年） Ｚｈａｎｇら、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２巻、５４５−５５３頁（２００６年） Ｋｏｌｔｅら、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１年）、１６２巻（７号）、１６３９−１６４９頁 Ｔａｍｉｅ Ｊ．ＣｈｉｌｃｏｔｅおよびＳｕｋａｎｔｏ Ｓｉｎｈａ、「ＡＳＰ−６３４：Ａｎ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ Ｄｉａｂｅｔｉｃ ＭａｃｕｌａｒＥｄｅｍａ」、ＡＲＶＯ２０１２ ２０１２年５月６日−５月９日、Ｆｏｒｔ Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ、Ｆｌｏｒｉｄａ、Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ２２４０ 「ＢＣＸ４１６１，Ａｎ Ｏｒａｌ Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｏｆ ａ Ｐｈａｓｅ １ Ｓｔｕｄｙ Ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３３巻、２号、増補版、２０１４年２月、ＡＢ３９頁 「Ａ Ｓｉｍｐｌｅ，Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ Ａｓｓａｙ ｔｏ Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｐｌａｓｍａ Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＢＣＸ４１６１ ｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐｌａｓｍａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１３３巻、２号、増補版２０１４年２月、ＡＢ４０頁
したがって、広範囲の障害を処置するため、特に糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を軽減するための有用性を有する、新たな血漿カリクレイン阻害剤を開発する必要性が依然として存在する。好ましい化合物は、良好な薬物動態プロファイルを有し、特に、経口送達用の薬物として適している。
（発明の要旨）
本発明は、血漿カリクレインの阻害剤である、一連の複素環式誘導体に関する。これらの化合物は、血漿カリクレインに対する良好な選択性を実証しており、視力障害、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人型呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血の処置において潜在的に有用である。本発明は、上記の阻害剤の医薬組成物、治療剤としての該組成物の使用、およびこれらの組成物を用いた処置の方法にさらに関する。
第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2017535568
 （式中、
Ｂは、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される、１から４つの置換基により置換されているフェニルである、
または、Ｂは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾモルホリニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環から選択され、前記５員または６員の複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、前記ベンゾチオフェニル、前記ベンゾフラニル、前記ベンゾモルホリニルまたは前記５員もしくは６員の複素環式環は、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つから３つの置換基により置換されており、
ＷはＣであり、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が５員の芳香族複素環となるように、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して存在していない、またはＨ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｎ連結型ピロリジニル、Ｎ連結型ピペリジニル、Ｎ連結型モルホリニル、Ｎ連結型ピペラジニル、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は存在して、Ｈではなく、
Ｒ７は、Ｈであり、
Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−３−Ｏ−ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＦ３およびＣＦ３から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されており、ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびＣＦ３から独立して選択される、１つ、２つまたは３つの置換基により置換されており、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立して選択され、
アルキルは、最大１０個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０）を有する直鎖状飽和炭化水素または３から１０個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０）からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
アルキルｂは、最大６個の炭素原子を有する直鎖状飽和炭化水素または３から６個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
シクロアルキルは、３から６個の間の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、
アルコキシは、１から６個の間の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）のＯ連結型直鎖状炭化水素、または３から６個の間の炭素原子Ｃ３−Ｃ６）からなるＯ連結型分岐状炭化水素（であり、アルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−３−Ｏ−ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＦ３およびＣＦ３から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
アリールｂは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、可能な場合、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立して選択される１、２、３または４つの環員を含有する、５、６、９もしくは１０員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびＣＦ３から独立して選択される、１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
ヘテロアリールｂは、可能な場合、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立して選択される１、２または３つの環員を含有する、５、６、９もしくは１０員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールｂは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される、１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、アリールｂおよびヘテロアリールｂから独立して選択される、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい４員、５員、６員または７員の複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよい。）
ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物を含む）、医薬として許容される塩および溶媒和物
を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書において定義されている、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグまたは医薬として許容されるこの塩を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、本明細書において定義されている、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、またはこのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩を提供する。
本発明のある種の化合物は、溶媒和物形態、例えば水和物形態および非溶媒和物形態で存在し得ることが理解される。本発明は、このような溶媒和物形態をすべて包含することを理解されたい。
さらなる態様において、
Ｂが、フェニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニルおよびピリジルから選択され、それぞれが、アルキルｂ、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキルｂ、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上で定義されている通りであり、
ＷがＣであり、Ｘ、ＹおよびＺが、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が５員の芳香族複素環となるように、ＣおよびＮから独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６が、独立して存在していない、またはＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方が、存在しており、Ｈではなく、
Ｒ７が、Ｈであり、
Ａが、
Figure 2017535568
 から選択され、
アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９が、上記において定義されている通りである
式（Ｉ）の化合物、
ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩および溶媒和物も提供される。
さらなる態様において、
Ｂが、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれが、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ３、ＣＮおよびＦから選択される１つから３つの置換基により置換されており、
ＷがＣであり、ＸがＮであり、ＹおよびＺが、ＣおよびＮから選択され、
Ｒ７がＨであり、Ｒ５およびＲ６が、独立して存在していない、またはＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＮＨ２およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方が、存在しており、Ｈではなく、
Ａが、
Figure 2017535568
 から選択される
式（Ｉ）の化合物、
ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩および溶媒和物
も提供される。
上記の本発明の態様は、以下の特徴も含むことができる：
・ Ｂは、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される、１から４つの置換基により置換されているフェニルである、またはＢは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾモルホリニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環から選択され、前記５員または６員の複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、前記ベンゾチオフェニル、前記ベンゾフラニル、前記ベンゾモルホリニルまたは前記５員もしくは６員の複素環式環は、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つから３つの置換基により置換されている。
・ Ｂは、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される、１から４つの置換基により置換されているフェニルである、またはＢは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環から選択され、前記５員または６員の複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、前記ベンゾチオフェニル、前記ベンゾフラニル、または前記５員もしくは６員の複素環式環は、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキルｂ、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上で定義されている通りである。
・ Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミドン、ピリミジン、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニルおよびフラニルから選択され、それぞれは、可能な場合、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキルｂ、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上で定義されている通りである。
・ Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミドン、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニルおよびフラニルから選択され、それぞれは、可能な場合、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキルｂ、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上で定義されている通りである。
・ Ｂは、フェニル、チオフェニル、ベンゾチフェニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｐｈｅｎｙｌ）およびピリジルから選択され、それぞれは、アルキルｂ、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキルｂ、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上で定義されている通りである。
・ Ｂは、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれは、アルキルｂ、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびハロから選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキルｂおよびアルコキシは、上で定義されている通りである。
・ Ｂは、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれは、アルキルｂ、アルコキシ、ＣＦ３およびハロから選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキルｂおよびアルコキシは、上で定義されている通りである。
・ Ｂは、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれは、メチル、エチルメトキシ、エトキシ、ＣＦ３、ＣＮおよびＦから選択される１つから３つの置換基により置換されている。
・ Ｂは、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＣＨＦ２およびＦから選択される１つから３つの置換基により置換されている。
・ Ｂは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＣＨＦ２およびＦから選択される１つから３つの置換基により置換されているフェニルから選択される。
・ Ｂは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＣＨＦ２およびＦから選択される１つから３つの置換基により置換されているフェニルから選択される。
・ ＷはＣであり、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が５員の芳香族複素環となるように、ＣおよびＮから独立して選択される。
・ ＷはＣであり、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環がピロール、ピラゾール、イミダゾールおよび１，２，３−トリアゾールから選択されるように、ＣおよびＮから独立して選択される。
・ ＷはＣであり、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が、ピラゾールおよびイミダゾールから選択されるように、ＣおよびＮから独立して選択される。
・ ＷはＣである。
・ ＸはＮである。
・ ＷはＣであり、ＸはＮであり、ＹおよびＺは、ＣおよびＮから選択される。
・ ＷはＣであり、ＸはＮであり、ＹはＮであり、ＺはＣである。
・ ＷはＣであり、ＸはＮであり、ＹはＣであり、ＺはＮである。
・ Ｒ５およびＲ６は、独立して存在していない、またはＨ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｎ連結型ピロリジニル、Ｎ連結型ピペリジニル、Ｎ連結型モルホリニル、Ｎ連結型ピペラジニル、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は存在しており、Ｈではなく、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｒ８およびＲ９は、上で定義されている通りである。
・ Ｒ５およびＲ６は、独立して存在していない、またはＨ、アルキル、シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、−ＮＲ８ＣＯＲ９およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、存在しており、Ｈではなく、アルキル、シクロアルキル、Ｒ８およびＲ９は、上で定義されている通りである。
・ Ｒ５およびＲ６は、独立して存在していない、またはＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロアルキル、ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、存在しており、Ｈではなく、シクロアルキル、Ｒ８およびＲ９は、上で定義されている通りである。
・ Ｒ５およびＲ６は、独立して存在していない、またはＨ、シクロアルキル、ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、存在しており、Ｈではなく、シクロアルキル、Ｒ８およびＲ９は、上で定義されている通りである。
・ Ｒ５およびＲ６は、独立して存在していない、またはＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ８およびＲ９はＨであり、シクロアルキルは上で定義されている通りであり、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、存在しており、Ｈではない。
・ Ｒ７は、Ｈである。
・ Ｒ７はＨであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して存在していない、またはＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＣＮ、ＮＨ２およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、存在しており、Ｈではない。
・ Ｒ７はＨであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して存在していない、またはＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＮＨ２、ＣＮおよびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、存在しており、Ｈではない。
・ Ｒ７はＨであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して存在していない、またはＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＮＨ２およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、存在しており、Ｈではない。
・ Ｒ７はＨであり、Ｒ６は存在しておらず、Ｒ５は、ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＮＨ２およびＣＦ３から選択される。
・ Ｒ７はＨであり、Ｒ６は存在せず、Ｒ５はＣＨ２ＯＣＨ３である。
・ ＷはＣであり、ＸはＮであり、ＹおよびＺは、ＣおよびＮから選択され、Ｒ７はＨであり、Ｒ５およびＲ６は独立して存在していない、またはＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロアルキル、ＮＲ８Ｒ９およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ８およびＲ９は、Ｈであり、シクロアルキルは、上で定義されている通りである。
・ ＷはＣであり、ＸはＮであり、ＹはＮであり、ＺはＣであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ６は存在せず、Ｒ５は、ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＮＨ２およびＣＦ３から選択される。
・ Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それぞれは、上で指定されている通り置換されている。
・ Ａは、フェニル、ピリジル、チオフェニルまたはキノリニルであり、それぞれは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１およびＣＦ３から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されており、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリールｂ、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義されている通りである。
・ Ａは、フェニルまたはピリジルであり、それぞれは、アルキル、アルコキシ、ハロ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、ＣＦ３および−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されており、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリールｂ、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義されている通りである。
・ Ａは、アルキル、ハロ、ヘテロアリールｂ、ＣＦ３および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されているピリジルであり、アルキル、ヘテロアリールｂ、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義されている通りである。
・ Ａは、ヘテロアリールｂまたは−ＮＲ１０Ｒ１１により置換されているピリジルであって、アルキル、ハロおよびＣＦ３から独立して選択される、１つまたは２つの追加の置換基により置換されていてもよいピリジルであり、アルキル、ヘテロアリールｂ、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義されている通りである。
・ Ａは、アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、ＣＦ３および−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されているフェニルであり、アルキル、ヘテロアリール、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義されている通りである。
・ Ａは、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１０Ｒ１１により置換されているフェニルであって、アルキル、ハロおよびＣＦ３から独立して選択される、１つまたは２つの追加の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、アルキル、ヘテロアリール、Ｒ１０およびＲ１１は、上で定義されている通りである。
・ Ａは、
Figure 2017535568
Figure 2017535568
から選択される。
・ Ａは、
Figure 2017535568
 から選択される。
・ Ａは、
Figure 2017535568
 から選択される。
・ Ａは、
Figure 2017535568
 から選択される。
・ Ａは、
Figure 2017535568
 である。
・ Ａは、
Figure 2017535568
 である。
・ Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立して選択され、アルキルは上で定義されている。
・ Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ならびにメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから独立して選択される。
・ Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびメチルから独立して選択される。
・ Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、アリールｂおよびヘテロアリールｂから独立して選択される、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい４員、５員、６員または７員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよく、アルキル、アルコキシ、アリールｂおよびヘテロアリールｂは、上で定義されている通りである。
・ Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈおよびアルキルから独立して選択される、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、追加のＮ原子を含有してもよい、５員または６員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、Ｃｌ、ＦおよびＣＦ３から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよく、アルキルおよびアルコキシは、上で定義されている通りである。
・ Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈおよびアルキルから独立して選択される、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、追加のＮ原子を含有してもよい、５員または６員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、メチル、ＣｌおよびＦから選択される置換基により一置換または二置換されていてもよく、アルキルは、上で定義されている通りである。
・ Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、追加のＮ原子を含有してもよい、５員または６員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、メチル、ＣｌおよびＦから選択される置換基により一置換または二置換されていてもよい。
・ Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、追加のＮ原子を含有してもよい、６員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ置換されていてもよい。
・ Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員の飽和複素環式炭素含有環を形成する。
・ Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈおよびアルキルｂから独立して選択され、アルキルｂは、上で定義されている通りである。
本発明は、以下に限定されないが、以下に列挙されている化合物：
Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド；
１−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−エトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メチルフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−アセトアミドピリジン−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−Ｎ−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−Ｎ−［（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロチオフェン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロ−５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−カルバモイルフェニル）メチル］−３−シクロプロピル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−カルバモイルフェニル）メチル］−３−シクロプロピル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−カルバモイルフェニル）メチル］−３−シクロプロピル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−シクロプロピル−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３，６−ジメトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メチルアミノ）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（エチルアミノ）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（イソプロピルアミノ）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メチルアミノ）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−３−メトキシフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アセトアミド−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシ−４−メチルフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−シアノフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−５−メトキシフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［６−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−３−メトキシフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−３−メトキシフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−カルバモイル−６−フルオロフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−カルバモイル−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−（｛［３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド｝メチル）安息香酸
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−５−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−４−メチルフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，５−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［４−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−シアノ−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
メチル２−（｛［３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド｝メチル）ベンゾエート
Ｎ−［（３−エチル−２−フルオロフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピラジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチル−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−エトキシ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（５−メトキシ−４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−｛［５−（２−オキソピリジン−１−イル）チオフェン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛５−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］チオフェン−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−メトキシメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド；
３−メトキシメチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド；
１−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−フルオロ−６−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（｛４−［（２−クロロ−６−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛２−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−２−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−メトキシメチル−１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド；
１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド；
３−アミノ−Ｎ−［（７−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物も包含する。
本発明は、以下に限定されないが、以下に列挙されている化合物：
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−シクロプロピル−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３，６−ジメトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−３−メトキシフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アセトアミド−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−シアノフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−５−メトキシフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−３−メトキシフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−カルバモイル−６−フルオロフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−カルバモイル−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，５−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−エチル−２−フルオロフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチル−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（７−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物も包含する。
本発明は、以下に限定されないが、以下に列挙されている化合物：
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−シクロプロピル−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３，６−ジメトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−３−メトキシフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−シアノフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−５−メトキシフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−３−メトキシフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−カルバモイル−６−フルオロフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−カルバモイル−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，５−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（７−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物も包含する。
治療的用途
既に言及されている通り、本発明の化合物は、血漿カリクレインの強力で選択的な阻害剤である。したがって、本化合物は、血漿カリクレインの過剰活性が原因因子となる疾患状態の処置において有用である。
したがって、本発明は、医薬品における使用のための、式（Ｉ）化合物を提供する。
本発明はまた、血漿カリクレイン活性が関連する疾患もしくは状態の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
本発明はまた、血漿カリクレイン活性が関連する疾患もしくは状態の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物も提供する。
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態の処置を必要とする対象に投与することを含む処置方法も提供する。
一態様において、血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態は、視力障害、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人型呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血から選択される。
好ましい態様において、血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態は、糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である。
併用療法
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。適切な併用療法は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、インテグリンアルファ５ベータ１を阻害する薬剤、ステロイド、血漿カリクレインを阻害する他の薬剤、および他の炎症阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせられた、式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の化合物と組み合わされ得る治療剤の具体例は、ＥＰ２２８１８８５Ａにおいて開示された治療剤、および、Ｓ．ＰａｔｅｌによりＲｅｔｉｎａ、２００９年６月；２９巻（６号増刊）：Ｓ４５−８頁において開示されている治療剤を含む。
併用療法が使用される場合、本発明の化合物および前記の組合せ薬剤は、同じまたは異なる医薬組成物中に存在することができ、個別に投与されてもよく、逐次投与されてもよく、または同時に投与されてもよい。
別の態様において、本発明の化合物は、網膜のレーザー処置と組み合わせて投与されてもよい。糖尿病黄斑浮腫を処置するためのレーザー療法とＶＥＧＦ阻害剤の硝子体内注射との組合せが、公知である（Ｅｌｍａｎ Ｍ、Ａｉｅｌｌｏ Ｌ、Ｂｅｃｋ Ｒら「Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ ｐｌｕｓ ｐｒｏｍｐｔ ｏｒ ｄｅｆｅｒｒｅｄ ｌａｓｅｒ ｏｒ ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｐｌｕｓ ｐｒｏｍｐｔ ｌａｓｅｒ ｆｏｒ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍａｃｕｌａｒ ｅｄｅｍａ」、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１０年４月２７日）。
定義
用語「アルキル」は、以下を含めた、飽和炭化水素残基を含む。
・ 最大１０個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０）、または最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）、または最大４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４）からなる、直鎖状基。このようなアルキル基の例は、以下に限定されないが、Ｃ１−メチル、Ｃ２−エチル、Ｃ３−プロピルおよびＣ４−ｎ−ブチルを含む。
・ ３から１０個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０）、または最大７個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ７）、または最大４個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ４）からなる分岐状基。このようなアルキル基の例は、以下に限定されないが、Ｃ３−イソ−プロピル、Ｃ４−ｓｅｃ−ブチル、Ｃ４−イソ−ブチル、Ｃ４−ｔｅｒｔ−ブチルおよびＣ５−ネオ−ペンチルを含む。
上記の基のそれぞれは、上記の通り置換されていてもよい。
シクロアルキルは、３から７個の間の炭素原子、３から６個の炭素原子、または３から５個の炭素原子の単環式飽和炭化水素である。シクロアルキルは、アルキル、アルコキシおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択される置換基により置換されていてもよく、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈおよびアルキルから独立して選択される、またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和していてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよい、４員、５員、６員または７員の複素環式環であって、オキソ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＦおよびＣＦ３から選択される置換基によって一置換または二置換されていてもよい、複素環式環を形成する。シクロアルキル基は、３から７個の炭素原子、または３から６個の炭素原子、または３から５個の炭素原子、または３から４個の炭素原子を含有してもよい。適切な単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
用語「アルコキシ」は、以下を含めた、Ｏ連結型炭化水素残基を含む：
・ １から６個の間の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）、または１から４個の間の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４）からなる直鎖状基。このようなアルコキシ基の例は、以下に限定されないが、Ｃ１−メトキシ、Ｃ２−エトキシ、Ｃ３−ｎ−プロポキシおよびＣ４−ｎ−ブトキシを含む。
・ ３から６個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）、または３から４個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ４）からなる分岐状基。このようなアルコキシ基の例は、以下に限定されないが、Ｃ３−イソ−プロポキシ、ならびにＣ４−ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
上記の基のそれぞれは、上記の通り置換されていてもよい。
特に明記しない限り、ハロは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩから選択される。
アリールは、上で定義されている通りである。典型的には、アリールは、１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されていてもよい。任意選択の置換基は、上記のものから選択される。適切なアリール基の例は、フェニルおよびナフチル（それぞれが上記の通り、置換されていてもよい。）を含む。好ましくは、アリールは、フェニル、置換フェニル（前記置換基は、上記のものから選択される。）およびナフチルから選択される。
ヘテロアリールは、上で定義されている通りである。通常、ヘテロアリールは、１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されていてもよい。任意選択の置換基は、上記のものから選択される。適切なヘテロアリール基の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニル（上記の通り、置換されていてもよい）を含む。
「Ｎ連結型ピロリジニル」中にあるような「Ｎ連結型」という用語は、該ヘテロシクロアルキル基が、環窒素原子を介して、分子の残りに結合されていることを意味する。
「Ｏ連結型炭化水素残基」中にあるような「Ｏ連結型」という用語は、該炭化水素残基が、酸素原子を介して分子の残りに結合されていることを意味する。
−（ＣＨ２）１−３−アリールのような基において、「−」は、分子の残りへの置換基の結合点を表す。
「医薬として許容される塩」は、生理学的または毒物学的に耐容される塩を意味し、適切な場合、医薬として許容される塩基付加塩および医薬として許容される酸付加塩を含む。例えば、（ｉ）本発明の化合物が１つ以上の酸性基、例えばカルボキシ基を含有する場合、形成され得る医薬として許容される塩基付加塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩、またはジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミンもしくはアミノ酸（例えば、リシン）などのような有機アミンとの塩を含み、（ｉｉ）本発明の化合物がアミノ基のような塩基性基を含有する場合、形成され得る医薬として許容される酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、エシル酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン二スルホン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、ショウノウ酸塩、キシナホ酸塩、ｐ−アセトアミド安息香酸塩、ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩および重硫酸塩などを含む。
酸と塩基とのヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた、形成され得る。
適切な塩の総説に関して、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ、２００２年）による「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ」を参照されたい。
「プロドラッグ」とは、代謝手段（例えば、加水分解、還元または酸化）によって、インビボにおいて本発明の化合物に変換可能である、化合物を指す。プロドラッグを形成するのに適した基は、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版．５６１−５８５頁（２００３年）およびＦ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７年、１８巻、３７９頁に記載されている。
本発明の化合物は、非溶媒和物形態と溶媒和物形態の両方において存在することができる。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物、および化学量論量の１つ以上の医薬として許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む、分子複合体を記載するために本明細書において使用される。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に用いられる。
本発明の化合物が１つ以上の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー体および互変異性体で存在する場合、以下に限定されないが、シス体およびトランス体、Ｅ体およびＺ体、Ｒ体、Ｓ体およびメソ体、ケト体およびエノール体を含む。特に明記しない限り、特定の化合物への言及は、ラセミ混合物および他のこの混合物を含めた、すべてのこのような異性体を含む。適切である場合、このような異性体は、公知の方法（例えば、クロマトグラフィー技法および再結晶技法）の適用または適応により、これらの混合物から分離され得る。適切である場合、このような異性体は、公知の方法（例えば、不斉合成）の適用または適応によって調製され得る。
特に明記しない限り、本発明の化合物は、１個以上の同位体が豊富な原子の存在しか違いのない化合物を含む。例えば、水素が重水素またはトリチウムにより置きかえられている、または炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃにより置きかえられている化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
本発明の文脈において、本明細書において「処置」への言及は、治療的処置、緩和的処置および予防的処置への言及を含む。
一般法
式（Ｉ）の化合物は、提案されている適応症の処置に最も適した剤形および投与経路を選択するために、溶解度および溶液安定性（全ｐＨで）、透過性などのようなこのバイオ医薬品特性について評価すべきである。式（Ｉ）の化合物は、単独で投与されてもよく、または、１つ以上の他の本発明の化合物と組み合わせて投与されてもよく、または、１つ以上の別の薬物と組み合わせて（または、これらの任意の組合せとして）投与されてもよい。一般的に、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の医薬として許容される賦形剤と一緒に製剤として投与される。用語「賦形剤」は、機能的（すなわち、薬物放出速度を制御する）特性および／または非機能的（すなわち、加工助剤または希釈剤）特性を製剤に付与することができる、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために本明細書において使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与形式、溶解度および安定性に及ぼす賦形剤の効果、ならびに剤形の性質のような因子に大部分が依存する。
医薬品使用が意図されている本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤または溶液剤のような、固体または液体として投与されてもよい。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物、およびこの調製方法は、当業者に容易に明らかとなる。このような組成物、およびこの調製のための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）において見出され得る。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、および医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性のような状態の処置の場合、本発明の化合物は、患者の眼部領域への注射に適した形態で投与されてもよく、特に、硝子体内注射に適した形態で投与されてもよい。このような使用に適した製剤が、適切な水性ビヒクル中の本発明の化合物の滅菌溶液剤の形態をとることが想定される。本組成物は、担当医の管理下で患者に投与され得る。
本発明の化合物はまた、血流内、皮下組織内、筋肉内または内蔵器官内に直接投与されてもよい。非経腸投与に適した手段は、静脈内用、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内用、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内および皮下を含む。非経腸投与に適した器具は、有針型（マイクロニードルを含む）注射器、無針型注射器および注入技法を含む。
非経腸製剤は、通常、水性または油性溶液剤である。溶液剤が、糖（以下に制限されないが、グルコース、マンニトール、ソルビトールなどを含む）、塩、炭水化物および緩衝化剤（好ましくは、３から９のｐＨにする）のような水性賦形剤である場合、いくつかの用途の場合であるが、非経腸製剤は、より好適には、滅菌の非水溶液剤として製剤化されてもよく、または滅菌の発熱物質不含水のような適切なビヒクルと共に使用されることになる乾燥形態として製剤化されてもよい。
非経腸製剤は、ポリエステル（すなわち、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリカプロ−ラクトン、ポリヒドロキシブチレート）、ポリオルトエステルおよびポリ無水物のような分解性ポリマーに由来するインプラントを含むことができる。これらの製剤は、外科的切開によって皮下組織内に投与されてもよく、筋肉組織内に投与されてもよく、または、特定の器官内に直接投与されてもよい。
滅菌条件下における、例えば凍結乾燥による非経腸製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技法を用いて容易に達成され得る。
非経口溶液剤の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、共溶媒、ならびに／または界面活性剤、ミセル構造体およびシクロデキストリンのような溶解度を増大する作用剤の取込みのような、適切な製剤技法の使用によって向上されることがある。
一実施形態において、本発明の化合物は、経口投与されてもよい。経口投与は、本化合物が胃腸管に進入するような嚥下、および／または、本化合物が口から直接血流に入る口腔投与、舌投与もしくは舌下投与を含むことができる。
経口投与に適した製剤は、錠剤、多粒子もしくはナノ粒子、液剤、エマルション剤または散剤を含有する軟質または硬質カプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填済みのものを含む）、咀嚼剤、ゲル剤、急速分散性剤形、フィルム剤、膣剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレー剤、および口腔／粘膜粘着性パッチ剤のような、固形プラグ、固体微粒子、半固体および液体（多相または分散系を含む）を含む。
経口投与に適した製剤はまた、即時放出的にまたは速度持続的に本発明の化合物を送達するように設計されてもよく、この放出プロファイルは、前記化合物の治療的効能を最適化するように、遅延させることができ、パルス化させることができ、制御させることができ、持続させることができ、または、遅延させて持続させることができ、または改変させることができる。速度持続的に化合物を送達するための手段は、当分野において公知であり、前記化合物を用いて製剤化されて、この化合物の放出を制御することができる、徐放性ポリマーを含む。
速度持続性ポリマーの例は、拡散、または拡散とポリマー侵食との組合せによって前記化合物を放出するために使用され得る、分解性ポリマーおよび非分解性ポリマーを含む。速度持続性ポリマーの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコールを含む。
液体（多相および分散系を含む）製剤は、エマルション剤、溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。このような製剤は、軟質または硬質カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）中の充填剤として提供されてもよく、通常、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースもしくは適切なオイル、ならびに１つ以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、例えばサシェ（ｓａｃｈｅｔ）からの固体を再構成することによって調製されてもよい。
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、２００１年、１１巻（６号）、９８１−９８６頁に記載されているもののような、急速に溶解して急速に崩壊する剤形において、使用されてもよい。
錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０年）によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻において議論されている。
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の合計の１日用量は、当然ながら投与形式に応じて、通常、０．０１ｍｇから１０００ｍｇ、または０．１ｍｇから２５０ｍｇの間、または１ｍｇから５０ｍｇの間の範囲にある。
合計用量分は、単回用量で投与されてもよく、または分割用量で投与されてもよく、医師の裁量において、本明細書において示されている典型的な範囲に含まれないことがある。これらの投与量は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象を基準としている。医師は、小児および高齢者のような、体重がこの範囲に含まれない対象の場合の用量を容易に決定することができる。
合成方法
本発明の化合物は、適切な物質を使用し、以下のスキームおよび例の手順に従って調製することができ、本明細書中の以下に提示されている具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書に記載されている手順を利用することによって、当業者は、本明細書において特許請求されている本発明の範囲内に収まるさらなる化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例において例示されている化合物は、本発明と考えられる唯一の分類（ｇｅｎｕｓ）を形成するものとして、解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製に関する詳細をさらに例示するものである。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変形が、これらの化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解する。
本発明の化合物は、本明細書の上記において既に記載されているもののような医薬として許容されるこの塩の形態で単離されてもよい。
本発明の化合物の調製において使用される中間体中の反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ）を保護することが、本化合物を形成する反応において、これらの官能基の望ましくない関与を回避するために必要となることがある。従来の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓにより「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第４版、２００６年において記載されているものが使用され得る。例えば、本明細書における使用に適した一般的なアミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、これは、ジクロロメタンのような有機溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩化水素のような酸を用いる処理によって容易に除去される。あるいは、アミノ保護基は、水素雰囲気下でのパラジウム触媒による水素化によって除去され得るベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基であってもよく、または有機溶媒中のジエチルアミンまたはピペリジンのような有機二級アミンの溶液によって除去され得る９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基であってもよい。カルボキシル基は、通常、メチル、エチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルのようなエステルとして保護され、これらはすべて、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基の存在下での加水分解によって除去され得る。ベンジル保護基も、水素雰囲気下でのパラジウム触媒による水素化によって除去され得る一方、ｔｅｒｔ−ブチル基も、トリフルオロ酢酸によって除去され得る。あるいは、トリクロロエチルエステル保護基は、酢酸中の亜鉛によって除去される。本明細書における使用に適した一般的なヒドロキシ保護基は、メチルエーテルであり、脱保護条件は、水性４８％ＨＢｒにおいて１−２４時間、還流することを含む、または、ジクロロメタン中のボラントリブロマイド（ｂｏｒａｎｅ ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ）と一緒に１−２４時間、撹拌することによる。あるいは、ヒドロキシ基がベンジルエーテルとして保護される場合、脱保護条件は、水素雰囲気下でのパラジウム触媒による水素化を含む。
４−カルボキシイミダゾールを調製するために使用され得る合成法の例は、ＥＰ１４２６３６４Ａ１（「Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｆａｃｔｏｒ Ｘａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、２７−２８頁）において記載されている。
一般式Ｉによる化合物は、従来の合成方法、例えば、以下に限定されないが、スキーム１において概略されている経路を用いて調製され得る。アミン２は、酸１とカップリングされて、化合物３を与える。このカップリングは、通常、有機塩基の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび水溶性カルボジイミドのようなカルボジイミドのような標準的なカップリング条件を用いて実施される。他の標準的なカップリング方法は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはブロモ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で、酸とアミンとの反応を含む。あるいは、このアミド形成は、有機塩基の存在下において、酸塩化物を経由して行うことができる。このような酸塩化物は、文献において周知の方法、例えば、酸と塩化オキサリルまたは塩化チオニルとの反応によって形成され得る。
Figure 2017535568
あるいは、一般式Ｉによる化合物は、スキーム２ａにおいて概説されている経路を用いて調製され得る。酸４は、既に記載されている好適なカップリング法を使用して、アミン２とカップリングされて、化合物５を与えることができる。典型的な第２工程において、複素環式環の窒素は、化合物６によりアルキル化されて、化合物７を与える。このアルキル化は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で行うことができ、この場合、脱離基は、ハロゲン化物イオンまたはスルホン酸イオンである。あるいは、このアルキル化は、トリフェニルホスフィンの存在下、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でアルコールを使用して実施され得る。
Figure 2017535568
スキーム２ａの変形において、一般式Ｉによる化合物は、スキーム２ｂにおいて概説されている経路を用いて調製され得る。スキーム２ｂは、部分ＹがＮと同じである点で、スキーム２ａと異なり、したがって、保護基戦略が使用されて、合成工程は異なる順序で行われ得る。既に記載されているエステルとして保護（ＰＧ）されているピラゾールカルボン酸である化合物８は、化合物６によりアルキル化される。このアルキル化は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で行われ得、この場合、脱離基は、ハロゲン化物イオンまたはスルホン酸イオンである。あるいは、このアルキル化は、トリフェニルホスフィンの存在下、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でアルコールを使用して実施され得る。この場合、アルキル化は２つの窒素において起こる可能性があり、したがって、２つの位置異性体９および１０が形成する可能性がある。化合物９および１０は、本合成におけるこの段階においてまたはその後の段階において、当業者に周知の分離方法、例えば、クロマトグラフィーによってまたは分別結晶化によって分離され得る。化合物９の保護基は、既に記載されている標準法を使用して、加水分解により除去されて、対応する酸１１を与える。化合物１１は、既に記載されている好適なカップリング法を使用して、アミン２とカップリングされて、化合物１２を与えることができる。
Figure 2017535568
あるいは、一般式Ｉによる化合物は、スキーム３において概説されている経路を用いて調製され得る。ピロール１７は、２工程において形成され得、この第１工程は、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、既に記載されている保護基（ＰＧ）により、通常、保護されているアルキルケト酢酸のナトリウム塩１３とクロロケトン１４との反応により、化合物１５を与えることを含み、この化合物１５は、典型的な第２工程において、以下に限定されないが、スルホン酸誘導体、例えばｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下で、アミン１６と反応して、化合物１７を与え、この化合物１７は、続いて、典型的な第３工程において、既に記載されている標準法を使用して対応する酸１８に加水分解される。典型的な第４工程において、酸１８は、既に記載されている好適なカップリング法を使用して、アミン２とカップリングされて、化合物１９を与えることができる。
Figure 2017535568
化合物２であるアミンは、従来の合成方法、例えば、以下に限定されないが、スキーム４において概略されている経路を用いて調製され得る。化合物２０のニトリルは、以下に限定されないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケル、水素化ホウ素ナトリウムと塩化コバルト、ボラン、およびパラジウム、白金またはラネーニッケルのような触媒上での接触水素化を含む、標準的な還元剤により還元される。ある場合、例えば、還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、または接触水素化が使用される場合、得られたアミノ基のインシチュでの保護を実施すること、例えば、カルバメート２１、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルバメートにすることが可能である。これは、例えば、中間化合物２１のクロマトグラフィーによる精製を可能にする一助となり得る。続いて、この保護基は、以前に記載されている標準条件を使用して除去され、化合物２を与える。
Figure 2017535568
本発明は、以下の非限定例によって例示され、以下の略語および定義が使用される。
Figure 2017535568
特に指定しない限り、反応はすべて、窒素雰囲気下で実施した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、室温において、重水素化溶媒を基準に用いて、Ｂｒｕｋｅｒ（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。
分子イオンは、１．５ｍＬ／分の流速において、１３分間かけた、０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＨＣＯ２Ｈ／ＭｅＣＮを１０％から９０％までの直線グラジエントにより、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｓｐｅｅｄｒｏｄ ＲＰ−１８ｅカラム、５０×４．６ｍｍを使用して実施されるＬＣＭＳを使用して、または４分間にわたりＡｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、酸性、５−９５％ＭｅＣＮ／水を使用して実施されるＬＣＭＳを使用して得た。データを、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＬＣ システムと接続した、エレクトロスプレーイオン化によるＴｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＭＳＱ質量分析計を使用して採取した。
生成物がフラッシュクロマトグラフィーによって精製された場合、「シリカ」とは、クロマトグラフィー用の０．０３５−０．０７０ｍｍ（２２０−４４０メッシュ）（例えば、Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０）のシリカゲルを指し、最大１０ｐ．ｓ．ｉの窒素を適用した圧力により、カラム溶出を加速した。逆相分取ＨＰＬＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ２９９６光ダイオードアレイ検出器を使用し、通常２０ｍＬ／分の流速において、Ｗａｔｅｒｓ２５２５バイナリーグラジエントポンプ送液システムを使用して実施した。
溶媒および市販試薬はすべて、入手してそのまま使用した。
化学名は、ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＩＳＩＳ Ｄｒａｗパッケージの一部として提供されている、Ａｕｔｏｎｏｍソフトウェアのような自動化ソフトウェア、またはＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈの構成要素としてまたはＩＤＢＳ Ｅ−ＷｏｒｋＢｏｏｋの構成要素として提供されているＣｈｅｍａｘｏｎソフトウェアを使用して生成した。
Ａ． １−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（５．０ｇ、３１．９３ｍｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解した。２−ヒドロキシピリジン（３．６４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．２４ｇ、９５．７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃において３時間、撹拌し、この後、溶媒を真空において除去し、残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して真空において溶媒蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液３％ＭｅＯＨ／９７％ＣＨＣｌ３）により残留物を精製すると、１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンと同定された白色固体が得られた（５．３０ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ、７７％収率）。
［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２３８
Ｂ１． １−（４−クロロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８．４５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、脱水ＤＣＭ（８０ｍＬ）およびトリエチルアミン（７．６６ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル（３．９５ｍｌ、５１．０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間、氷浴中で撹拌した。氷浴を取り除き、室温において一晩、撹拌を継続した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）との間に分配した。水層をさらなるＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出し、あわせた有機物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮すると、１−（４−クロロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８．６５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、９３％収率）が淡黄色固体として得られた。
［ＭＨ］＋＝２３４．１
Ｂ２．１−（４−ブロモメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．３０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に三臭化リン（５．７８ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温において１８時間、撹拌し、ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）により希釈した。このろ液を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して真空において溶媒蒸発させると、１−（４−ブロモメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンと同定された白色固体が得られた（２．９０ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ、９８％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．７
Ｃ． メチル３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
メチル３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号３１８４９６−６６−１（ＷＯ２０１２／００９００９に記載されている方法に従って合成した。））および１−（４−（クロロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５２７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（５１９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃において一晩、加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）により洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空において減量した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、イソヘキサン中の０−１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、２つの位置異性体が得られた。カラムを出た第２の異性体を採取すると、メチル３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３７８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５３．７％収率）が無色ガム状物として得られた。
［ＭＨ］＋＝３６８．２
Ｄ． ３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３．７７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）に、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１５．３９ｍｌ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温において一晩、撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空において減量すると、３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．２２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、３３．６％収率）が白色粉末として得られた。
［ＭＨ］＋＝３５４．２
Ｇ． ［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル］−メタノール
４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（５．４７ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解した。４−メチルピラゾール（２．８６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．０７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温において１８時間、および６０℃において３０時間、撹拌し、この時間の後、溶媒を真空において除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）して真空において溶媒蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（イソ−ヘキサン中の１０から８０％のＥｔＯＡｃの溶離液のグラジエント）により精製し、フラクションをあわせて真空において溶媒蒸発させると、［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル］−メタノールと同定された白色固体（３．９４ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ、５４％収率）が得られた。
［ＭＨ］＋＝２０３
Ｈ． １−（４−クロロメチル−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル］−メタノール（２．０３ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１３ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩化メタンスルホニル（１．２６ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温において１８時間、撹拌し、ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）により希釈した。この混合物を飽和水ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して真空において溶媒蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（イソ−ヘキサン中の０から６０％のＥｔＯＡｃの溶離液のグラジエント）により精製し、フラクションをあわせて真空において溶媒蒸発させると、１−（４−クロロメチル−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾールと同定した白色固体（１．４９ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、６０％収率）が得られた。
［ＭＨ］＋＝２２１、２２３
Ｍ． ３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−（４−ブロモメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８５０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５２２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９９ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃において１８時間、撹拌し、この時間の後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈した。この溶液を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して真空において溶媒蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（３０％石油エーテル／７０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃへの溶離液のグラジエント）により精製すると、２つの位置異性体が得られた。カラムを出た第２の異性体を採取すると、白色固体として、３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、４５％収率）が得られた。
［ＭＨ］＋＝３５３．１
Ｎ． ３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（１６３ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃において１８時間、撹拌し、この時間の後、揮発物を真空において除去し、水性残留物をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）により洗浄した。水層を１Ｍ ＨＣｌにより酸性してｐＨ７とし、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）により抽出した。あわせた抽出物を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して真空において溶媒蒸発させると、３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と同定した白色固体（３７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、８４％収率）が得られた。
［ＭＨ］＋＝３２５．２
Ｐ． （２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却した。塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（７９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（１．４４ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（８７６ｍｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。この反応混合物を撹拌し、室温まで温め、３日間、撹拌した。ＭｅＯＨを真空において除去した。この残留物を、ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して真空において溶媒蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ／８０％石油エーテル）により精製すると、（２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、６４％収率）と同定された白色固体が得られた。
［ＭＨ］＋＝２５５．８
Ｑ． ２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩
（２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）に溶解した。室温において２時間後、溶媒を真空において除去すると、２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩（４１４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、９２％収率）と同定された淡黄色固体が得られた。
［ＭＨ］＋＝１５５．９
Ｔ． １−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル３−アミノピラゾール−１，４−ジカルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３５２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７０２μＬ、５２１ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温において一晩、撹拌した。反応混合物をＤＣＭにより希釈し、水を加えて分離してブラインにより洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル３−アミノピラゾール−１，４−ジカルボキシレートが白色固体として得られた（１２２ｍｇ、３０％収率）。
［ＭＨ］＋＝２５６．２
Ｕ． エチル３−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル３−アミノピラゾール−１，４−ジカルボキシレートと塩化アセチルからなる混合物を０℃において撹拌し、次に、２時間、加熱して還流した。過剰の塩化アセチルを真空において除去した。水を加え、得られた混合物を室温において１８時間、撹拌した。この沈殿物を真空ろ過により採取して乾燥すると、エチル３−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートが白色固体（４６ｍｇ）として得られた。この水性ろ液をＤＣＭ（４×１５ｍＬ）により抽出し、あわせた有機層を脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空において濃縮すると、さらなる収穫物となるエチル３−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４８ｍｇ）（総収率９４ｍｇ、９９％）が得られた。
［ＭＨ］＋＝１９７．８
Ｖ． ５−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エステル
５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エステル（１．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、この溶液に窒素をパージした。ホルムアルデヒド（３７重量％、４．５ｍＬ、２１．１８ｍｍｏｌ）、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加えた。この反応混合物を１０ｐｓｉにおいて１８時間、Ｐａｒｒ水素化用反応器（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）で震とうした。この反応混合物をセライトによりろ過して触媒を除去し、この残留物をメタノール（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）により洗浄した。あわせたろ液を真空において溶媒蒸発させた。粗製残留物をメタノール／ジエチルエーテルにより粉末にし、このろ液を濃縮すると、表題化合物と同定された無色油状物が得られた（１．１ｇ、６．００ｍｍｏｌ、９３％収率）。
［ＭＨ］＋＝１８３．７
［実施例１］
Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017535568
無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、（３，５−ジメトキシフェニル）メタンアミン（４５．４ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９９μｌ、０．５６６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温において一晩、撹拌した。この反応物を真空において濃縮し、残留物を、ＤＣＭにロードし、１％から１０％までのＭｅＯＨ（０．３％ＮＨ３を含有）／ＤＣＭとなるグラジエントにより溶出した、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、ガム状物が得られた。これをアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、水（３ｍＬ）を加えると、沈殿物が形成した。これを超音波処理し、次に、ろ過して真空下で乾燥すると、Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（７６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、６６．１％収率）が粘着性淡黄色固体として得られた。
NMR (d6-DMSO) δ: 3.20 (3H, s), 3.71 (6H, s), 4.32 (2H, d, J = 5.8Hz), 4.53 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.22 (1H, td, J = 6.7, 1.4Hz), 6.37 (1H, t, J = 2.3Hz), 6.40 (1H, dd, J = 9.2, 1.4Hz), 6.44 (2H, d, J = 2.3Hz), 7.20-7.29 (4H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 9.1, 6.6, 2.1Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.8, 2.1Hz), 8.24 (1H, s), 8.32 (1H, t, J = 5.9Hz).
［ＭＨ］＋＝５０３．３
［実施例２］
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド
Figure 2017535568
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却した。２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、水溶性カルボジイミド（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を撹拌し、室温まで温め、３日間、撹拌した。この混合物を、クロロホルム（２００ｍＬ）により希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性）（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して真空において溶媒蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液は４％ＭｅＯＨ／９６％ＣＨＣｌ３）により精製すると、３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミドと同定された白色固体（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、８６％収率）が得られた。
［ＭＨ］＋＝４６２．２
1H NMR: (d6-DMSO) δ: 3.82 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.7Hz), 5.04 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.21-6.24 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 0.7Hz), 6.86-6.87 (1H, m), 7.04-7.07 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.39-7.43 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 6.6, 1.6Hz), 8.00 (1H, s), 8.27 (1H, t, J = 5.9Hz).
［実施例３］
１−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド
Figure 2017535568
 （７−クロロ−キノリン−３−イル）−メタノール
７−クロロキノリン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．３８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−２０℃において２０分間、撹拌し、次に、０℃において、水素化ホウ素ナトリウム（７３１ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）に注ぎ入れた。この反応混合物を室温まで温め、１８時間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、層を分離した。この有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、真空において溶媒蒸発させると、黄色固体が得られた。この固体をＥｔＯＡｃ／石油エーテルにより溶出した、シリカ上のクロマトグラフィーによって精製すると、（７−クロロ−キノリン−３−イル）−メタノールが、オフホワイトの固体（１３４ｍｇ、２９％収率）として得られた。
［ＭＨ］＋＝１９４．１
３−ブロモメチル−７−クロロ−キノリン
（７−クロロ−キノリン−３−イル）−メタノール（１３４ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ＰＢｒ３（６５μＬ、０．６９２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温において３時間、撹拌した。完了時に、この反応混合物を希ＮａＨＣＯ３（水性）（１０ｍＬ）によりクエンチした。層を分離し、有機物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）により洗浄した。有機層を脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空において濃縮すると、３−ブロモメチル−７−クロロ−キノリン（７８ｍｇ、４４％収率）と同定された黄色固体（７８ｍｇ、４４％収率）が得られた。
［ＭＨ］＋＝２５７．６
１−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
メチル３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３１８４９６−６６−１（ＷＯ２０１２／００９００９において記載されている方法に従って合成））をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）および３−ブロモメチル−７−クロロ−キノリン（７８ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）により処理した。この反応物を室温において一晩、撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。この有機層を水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空において溶媒蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／石油エーテルにより溶出したクロマトグラフィーによって残留物を精製すると２つの異性体生成物が得られた。より速く移動する生成物は、望ましくない位置異性体と同定された。より遅く移動した生成物は、黄色油状物を与え、１−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５３ｍｇ、５０％収率）として同定された。
［ＭＨ］＋＝３４５．８
１−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（１０ｍＬ）中の１−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム（６１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４．５時間、加熱して激しく還流した。この混合物を冷却し、真空において濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）により希釈し、２Ｍ ＨＣｌによりｐＨ３．６に調節し、９０％クロロフロム（ｃｈｌｏｒｏｆｒｏｍ）／１０％イソ−プロピルアルコール（６×１５ｍＬ）により抽出した。あわせた有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して真空において濃縮すると、１−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸が淡黄色固体（５０ｍｇ、９８％収率）として得られた。
［ＭＨ］＋＝３３２
１−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド
０℃において、１−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（５２μＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（２０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩（１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温まで温め、週末にかけて撹拌した。この反応物をＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）により希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、次いで水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）により洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して真空において濃縮した。６％メタノール／９４％ＤＣＭにより溶出したクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、１−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミドと同定された白色固体（１６ｍｇ、４５％収率）が得られた。
［ＭＨ］＋＝４６９
1H NMR (DMSO): 3.20 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.54 (2H, s), 5.57 (2H, s), 6.87-6.91 (1H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.37 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.2 Hz)
［実施例４１］
３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
大型のマイクロ波用バイアルに、２−ブロモ−３−フルオロ−４−メトキシピリジン（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、シアノ銅（１．３０４ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応用バイアルを密封し、１６時間、１００℃に加熱した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈した。濃厚な懸濁液を超音波処理し、沈殿した固体を細かくするため超音波処理する場合、さらなる水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）が必要であった。あわせた層をセライトのプラグによりろ過し、単離した有機層をブラインに（５０ｍＬ）より洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去すると、所望の化合物である３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、１２％収率）と同定された淡緑色固体が得られた。
（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）に溶解し、塩化ニッケル六水和物（１４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２５５ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡緑色溶液を氷−塩浴中において−５℃に冷却し、次に、反応温度を約０℃に維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。暗褐色溶液を０℃において撹拌し、ゆっくりと室温まで温め、次に、室温において３時間、撹拌した。この反応混合物を４０℃において蒸発乾固すると、黒色残留物が得られ、この残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈して炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）により洗浄した。こうしてエマルションが形成し、有機物を相分離カートリッジにより分離して濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンにより溶出したクロマトグラフィーにより粗製液体を精製すると、表題化合物である（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが透明な黄色油状物（１０８ｍｇ、６２％収率）として得られた。
［ＭＨ］＋＝２５７
Ｃ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩
（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をイソ−プロピルアルコール（１ｍＬ）に溶解し、次に、ＨＣｌ（イソ−プロピルアルコール中６Ｎ）（１ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）を室温において加え、４０℃において２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次にエーテルにより粉末にして、超音波処理し、次に、デカンテーションすると、Ｃ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩と同定されたクリーム色固体（７５ｍｇ、５５％収率）が得られた。
［ＭＨ］＋＝１５７
３−メトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中に３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、Ｃ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩（４９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を懸濁し、ここにトリエチルアミン（１７７μＬ、１．２７０ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理し、次に、室温において４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）により得られた残留物をクエンチした。得られたオフホワイトの固体を超音波処理し、減圧下でろ過して水により洗浄し、次に、４０℃の真空オーブン中に一晩、置いた。（１％アンモニア−メタノール）／ＤＣＭにより溶出したクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、３−メトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミドが白色固体（６７ｍｇ、６４％収率）として得られた。
［ＭＨ］＋＝４９２
NMR (d6-DMSO) δ: 3.25 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.46-4.57 (4H, m), 5.07 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.22 (1H, td, J = 1.4, 6.7Hz), 6.39 (1H, ddd, J = 0.7, 1.4, 9.2Hz), 7.17-7.28 (5H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 2.1, 6.6, 8.9Hz), 7.75 (1H, ddd, J = 0.7, 2.1, 6.8Hz), 8.21-8.29 (2H, m), 8.42 (1H, t, J = 5.4Hz)
［実施例７７］
６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−安息香酸
酢酸（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（１０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温において臭素（６．０６ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、この反応物を１時間、６０℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、白色沈殿物をろ過した。この固体を水（２００ｍＬ）およびイソ−ヘキサン（５０ｍＬ）により洗浄すると、６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−安息香酸が白色固体（１２．０９８ｇ、８２％収率）として得られた。
［ＭＨ］＋＝２４９／２５１
（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノール
６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−安息香酸（４．１３ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、４−メチルモルホリン（１．９１４ｍＬ、１７．４１ｍｍｏｌ）、次に、クロロギ酸イソブチル（２．１５ｍＬ、１６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応混合物をろ過して、いかなる生成塩も除去し、固体をさらなるＴＨＦ（１０ｍＬ）により洗浄した。ろ液および洗液をあわせて、氷浴中において０℃に冷却し、次に、冷水（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（０．６５９ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）を１回で加え（ガスの発生）、次に、室温まで温め、２時間、撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を注意深く添加することにより、酸性ｐＨが得られるまで、この反応混合物をクエンチした。生成物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に抽出した。次に、有機層を２Ｍ ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）により洗浄して、原料カルボン酸を除去し、次に、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）により洗浄することによって酸性にし、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、溶媒を真空において除去した。０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンにより溶出したクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノールが無色油状物（１．３７ｇ、５０％収率）として得られた。
［ＭＨ］＋＝２１７／２１９
１−ブロモ−２−クロロメチル−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン
（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノール（５００ｍｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液をトリエチルアミン（４１５μＬ、２．９８ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（２１４μＬ、２．７７ｍｍｏｌ）により処理した。この混合物を周囲温度において一晩、撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）との間に分配した。有機層を採取し、この水層をさらにＤＣＭ（４０ｍＬ）により抽出した。あわせた有機物を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。０から３０％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンとなるグラジエントにより溶出したクロマトグラフィーにより粗製物質を精製すると、１−ブロモ−２−クロロメチル−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（４６８ｍｇ、８６％収率）が白色固体として得られた。
２−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン
１−ブロモ−２−クロロメチル−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（４６０ｍｇ、１．８１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、フタルイミドカリウム（４０３ｍｇ、２．１７８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃において一晩、加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）により希釈し、水（３×３５ｍＬ）、ブライン（３５ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると黄色固体になった。０から５０％のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンとなるグラジエントにより溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製した。所望の生成物である２−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオンが、白色針状物（３７２ｍｇ、５６％収率）として単離された。
［ＭＨ］＋＝３６４．０／３６６．０
６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン
２−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．３６８ｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍＬ）中懸濁液を、ヒドラジン水和物（０．０６４ｍＬ、１．３１４ｍｍｏｌ）により処理し、反応混合物を５時間、加熱して還流した。この粗製混合物をＳＣＸカラム（８ｇ）に直接、ロードし、ＭｅＯＨにより洗浄して、１％ＮＨ３／ＭｅＯＨにより溶出すると、６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン（２０４ｍｇ、８５％収率）が黄色油状物として得られた。
［ＭＨ］＋＝２３３．９／２３５．９
３−メトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド
２５ｍＬのフラスコに、３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン（８６ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を投入した。Ｎ，Ｎ−ディソプロピルエチルアミン（ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（１６０μＬ、０．９２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度において一晩、撹拌した。この反応物を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に再溶解し、次に、ＭｅＯＨにより洗浄し、１％ＮＨ３／ＭｅＯＨにより溶出したＳＣＸにより精製した。０から１０％のＭｅＯＨ（０．３％ＮＨ３を含有）／ＤＣＭとなるグラジエントにより溶出したクロマトグラフィーによりこの残留物をさらに精製すると、３−メトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド（１９１ｍｇ、８９％収率）が白色泡状物として得られた。
［ＭＨ］＋＝５６９．２／５７１．２
３−メトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド
ジシアノ亜鉛（２４．１３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）および３−メトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド（９０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の脱気したジメチルアセトアミド（１．２ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．２６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩、１１０℃に加熱した。０から１０％の（０．３％ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭとなるグラジエントにより溶出したクロマトグラフィーによりこの混合物を精製すると、３−メトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミドが淡黄色泡沫（２１ｍｇ、２５％収率）として得られた。
［ＭＨ］＋＝５１６．３
1H NMR (d6-DMSO) δ: 3.21 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.47-4.55 (4H, m), 5.06 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.21 (1H, td, J = 6.7, 1.4Hz), 6.39 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.17-7.31 (5H, m), 7.40 (1H, ddd, J = 8.9, 6.6, 2.1Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.6, 1.5Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.8, 2.1Hz), 8.20 (1H, s), 8.40 (1H, t, J = 5.2Hz)
［実施例８３］
２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド
氷−塩により冷却したメタノール（８ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水素化ナトリウム（１．３１８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加が一旦、完了すると、冷却浴を取り除き、次に、室温まで温めた。第２の容器（２５０ｍＬフラスコ）において、２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（６０ｍＬ、１４８３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）からなる混合物に溶解し、６０℃まで温めた。６０℃の間に、この反応混合物にナトリウムメトキシド溶液をゆっくりと加えた。添加を一旦完了すると、この反応混合物を一晩、６０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去すると、薄黄色固体が得られ、この固体を水（１００ｍＬ）によりクエンチし、超音波処理し、次に、３０分間、撹拌した。得られた黄色固体をろ過して水により洗浄し、次に、減圧下で乾燥した後、４０℃の真空オーブン一晩に移行した。ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンにより溶出したクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、所望の化合物である２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒドがオフホワイトの固体（３．１９ｇ、６１％収率）として得られた。
［ＭＨ］＋＝１８９／１９１
２−クロロ−３−ジフルオロメチル−１−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン
窒素を充填したバルーン下、２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド（２ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３０ｍＬ、４６６ｍｍｏｌ）に溶解し、塩−氷浴において冷却した。この溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４．２０ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えると、黄色溶液を形成した。この反応物を０℃において５分間、撹拌し、次に、冷却浴を取り除き、この反応物を一晩、室温まで温めた。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）中にゆっくりとクエンチし、有機層を分離してブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、相分離カートリッジを使用して乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、オレンジ色油状物が得られ、これをＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンにより溶出したクロマトグラフィーにより精製した。２−クロロ−３−ジフルオロメチル−１−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（１．０ｇ、４３％収率）が淡黄色油状物として単離され、この油状物は静置すると固化した。
２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾニトリル
２−クロロ−３−ジフルオロメチル−１−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルアセトアミド（７ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）に溶解し、ここにジシアノ亜鉛（０．５５８ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に窒素を２０分間、通気し、次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０８７ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（０．１３９ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、この反応混合物を一晩、１５０℃に加熱した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）中にクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出した。あわせた有機物をブライン（３×２００ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して減圧下で溶媒蒸発させると、暗褐色油状物が得られた。ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンにより溶出したクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（１８２ｍｇ、１７％収率）が褐色固体として得られた。
［ＭＨ］＋＝２０２．１
（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（１８２ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）に溶解し、ここに、塩化ニッケル六水和物（１９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３４３ｍｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡緑色溶液を氷−塩浴中において−５℃に冷却し、次に、反応温度を約０℃に維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム（２０６ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。暗褐色溶液を０℃において撹拌し、ゆっくりと室温まで一晩、温めた。溶媒を減圧下で除去し、次に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。水層（ａｑｕｅｏｕｓ）をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）により再抽出した。あわせた有機物をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、相分離カートリッジを使用して乾燥し、真空において濃縮した。ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンにより溶出したクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルがワックス状白色固体（１５８ｍｇ、６３％収率）として得られた。
［ＭＮａ］＋＝３２８
２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩
（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５８ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）をイソ−プロピルアルコール（１ｍＬ）に溶解し、次に、ＨＣｌ（イソ−プロピルアルコール中６Ｎ）（１ｍＬ、０．７７８ｍｍｏｌ）を加え、４０℃において１時間、撹拌した。形成したオフホワイトの沈殿物を、吸引ろ過により採取し、イソ−プロピルアルコール（１ｍＬ）により洗浄すると、所望の生成物である２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩がオフホワイト固体（４３ｍｇ、２２％収率）として得られた。
［ＭＨ］＋＝２０６
３−メトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中に３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩（４０．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６８．３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を懸濁させ、ここにトリエチルアミン（９１μＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理し、次に、室温において３時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）によりクエンチすると、淡褐色固体が得られ、これを室温において週末にかけて撹拌した。この固体を減圧下でろ過し、水により洗浄し、減圧下で乾燥して、５０℃のデシケータ中に３時間、置いた。所望の生成物である３−，エトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド（７４ｍｇ、８３％収率）が、自由流動性のクリーム色固体として単離された。
［ＭＨ］＋＝５４１．２
NMR (d6-DMSO) δ 3.12 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.52-4.59 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.21 (1H, td, J = 1.4, 6.7Hz), 6.39 (1H, dt, J = 1.0, 9.2Hz), 7.15-7.44 (8H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 0.7, 2.1, 6.8Hz), 8.08 (1H, t, J = 4.9Hz), 8.22 (1H, s)
［実施例１２６］
５−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン
２−フオロ（ｆｕｏｒｏ）−５−メチルピリジン（５．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．６１ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（７３９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５時間、還流（９５℃）して撹拌し、次に、この反応物を室温まで冷却した。この反応混合物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）、次いでブライン（１×２０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してＰＳ紙によりろ過し、真空において溶媒蒸発させた。残留物を１０％ＥｔＯＡｃ、９０％石油エーテルにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、５−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン（５．９ｇ、６９％収率）と同定された無色油状物が得られた。
［ＭＨ］＋＝１９１．７６
NMR (CDCl3): 4.46 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 7.84 (1H, td, J = 7.8, 2.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz)
１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エチル３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．５７ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、５−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン（１．３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．６９ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃において１８時間、撹拌し、この時間の後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、この溶液を水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ＰＳ紙によりろ過して、真空下で溶媒蒸発させた。８５％石油エーテル、１５％ＥｔＯＡｃにより溶出したクロマトグラフィー（シリカ）により残留物を精製すると、１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと同定された白色泡状固体（１．２６ｇ、５８％収率）が得られた。
［ＭＭｅＣＮ］＋＝３５８．７５
１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．２６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、次に、水酸化リチウム（４７６ｍｇ、１９．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃において１８時間、撹拌し、この時間の後、溶媒を真空において濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。水層を抽出し、１Ｍ ＨＣｌによりｐＨ２へと酸性にし、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）により抽出した。あわせた抽出物を水（１×３０ｍＬ）、次いでブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）してＰＳ紙によりろ過し、真空において溶媒蒸発させた。この残留物を３％ＭｅＯＨ、９７％ＣＨＣｌ３により溶出したクロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と同定された無色油状物（９４６ｍｇ、８２％収率）が得られた。
［ＭＨ］＋＝２８９．８２
１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）およびピロリジン（２ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を８０℃において１８時間、撹拌した。完了時に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、この溶液を水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄して脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、ＰＳ紙によりろ過して、真空下で溶媒蒸発させた。１％ＡｃＯＨ、９％ＭｅＯＨ、９０％ＣＨＣｌ３により溶出したクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と同定された白色泡状固体（２６７ｍｇ、７６％収率）が得られた。
［ＭＨ］＋＝３４０．７２
１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド
２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩（５６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）および１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をあわせ、０℃においてＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＨＯＢｔ（４８ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０５μＬ、１．４６９ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（７９ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで温め、３日間、撹拌した。この反応物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）により希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離して脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出したクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、所望の生成物である、１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミドが白色固体（９５ｍｇ、６８％収率）として得られた。
［ＭＨ］＋＝４７８．０
1H NMR (DMSO) δ: 1.90-1.94 (4H,m), 3.31-3.37 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.26 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 7.03-7.10 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.36 (1H, d, J = 0.6Hz), 8.74 (1H, t, J = 5.8Hz)
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生物学的方法
血漿カリクレインを阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、以下の生物学的アッセイを用いて測定され得る。
血漿カリクレインに関するＩＣ５０の決定
インビトロにおける血漿カリクレイン阻害活性を、公開されている標準的な方法（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１９８６年、８巻、１８５頁；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２年、４３巻、１２０９頁；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２年、３７３巻、１０２５頁を参照されたい。）を用いて決定した。ヒト血漿カリクレイン（Ｐｒｏｔｏｇｅｎ）を、蛍光性基質Ｈ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＦＣおよび様々な濃度の試験化合物を一緒にして、２５℃においてインキュベートした。残存酵素活性（初期反応速度）は、４１０ｎｍにおける光学的吸光度の変化を測定することによって決定し、試験化合物のＩＣ５０値を決定した。
これらのアッセイから取得したデータは、表１４に示されている。
選択された化合物は、関連酵素であるＫＬＫ１に対する阻害活性についてさらにスクリーニングした。ＫＬＫ１を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、以下の生物学的アッセイを用いて決定することができる。
ＫＬＫ１のＩＣ５０の決定
インビトロでのＫＬＫ１阻害活性を、公開されている標準的な方法（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１９８６年、８巻、１８５頁；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２年、４３巻、１２０９頁；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２年、３７３巻、１０２５頁を参照されたい。）を用いて決定した。ヒトＫＬＫ１（Ｃａｌｌｂｉｏｃｈｅｍ）を、蛍光性基質Ｈ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＦＣおよび様々な濃度の試験化合物と一緒にして、２５℃においてインキュベートした。残存酵素活性（初期反応速度）は、４１０ｎｍにおける光学的吸光度の変化を測定することによって決定し、試験化合物のＩＣ５０値を決定した。
このアッセイから取得したデータが、表１４に示されている。
選択された化合物は、関連酵素であるＦＸＩａに対する阻害活性についてさらにスクリーニングした。ＦＸＩａを阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、以下の生物学的アッセイを用いて決定することができる。
ＦＸＩａの％阻害の決定
インビトロでのＦＸＩａ阻害活性を公開されている標準的な方法（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１９８６年、８巻、１８５頁；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２年、４３巻、１２０９頁；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２年、３７３巻、１０２５頁を参照されたい。）を用いて決定した。ヒトＦＸＩａ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、蛍光性基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＦＣおよび４０μＭの試験化合物と一緒にして、２５℃においてインキュベートした。残留酵素活性（反応の初期速度）は、４１０ｎｍにおける光学的吸光度の変化を測定することにより決定した。
このアッセイから取得したデータが、表１４に示されている。
Figure 2017535568
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薬物動態
表１５中の化合物の薬物動態検討を実施して、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける単回経口用量後の薬物動態を評価した。２匹のラットに、ビヒクル中の試験化合物を２ｍｇ／ｍＬ（１０ｍｇ／ｋｇ）の名目組成で、５ｍＬ／ｋｇとなる単回経口用量を与えた。投与後、血液試料を２４時間にわたり採取した。試料時間は、５分、１５分および３０分、次いで１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および１２時間とした。採取後、血液試料を遠心分離にかけ、ＬＣＭＳによって試験化合物の濃度に関して、血漿フラクションを分析した。これらの検討から取得した経口曝露データが下記に示されている。
Figure 2017535568

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2017535568
     （式中、
    Ｂは、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つから４つの置換基により置換されているフェニルである、
    または、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾモルホリニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環から選択され、５員または６員の複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾモルホリニル、または５員もしくは６員の複素環式環は、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つから３つの置換基により置換されており、
    ＷはＣであり、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が５員の芳香族複素環となるように、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択され、
    Ｒ５およびＲ６は、独立して存在していない、またはＨ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｎ連結型ピロリジニル、Ｎ連結型ピペリジニル、Ｎ連結型モルホリニル、Ｎ連結型ピペラジニル、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９およびＣＦ３から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は存在しており、Ｈではなく、
    Ｒ７は、Ｈであり、
    Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−３−Ｏ−ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＦ３およびＣＦ３から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されており、ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびＣＦ３から独立して選択される、１つ、２つまたは３つの置換基により置換されており、
    Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立して選択され、
    アルキルは、最大１０個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０）を有する直鎖状飽和炭化水素または３から１０個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１０）からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
    アルキルｂは、最大６個の炭素原子を有する直鎖状飽和炭化水素または３から６個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）からなる分岐状飽和炭化水素であり、アルキルｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびフルオロから独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
    シクロアルキルは、３から６個の間の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、
    アルコキシは、１から６個の間の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）のＯ連結型直鎖状炭化水素、または３から６個の間の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）のＯ連結型分岐状炭化水素であり、アルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
    アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−３−Ｏ−ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＦ３およびＣＦ３から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
    アリールｂは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
    ヘテロアリールは、可能な場合、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立して選択される１、２、３または４つの環員を含有する、５、６、９もしくは１０員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−（ＣＨ２）０−３−ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびＣＦ３から独立して選択される、１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
    ヘテロアリールｂは、可能な場合、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立して選択される１、２または３つの環員を含有する、５、６、９もしくは１０員の単環式または二環式芳香族環であり、ヘテロアリールｂは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される、１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル、アリールｂおよびヘテロアリールｂから独立して選択される、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい４員、５員、６員または７員の複素環式炭素含有環を形成し、この複素環式炭素含有環は、飽和していてもよく、または１つもしくは２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロおよびＣＦ３から選択される置換基により一置換または二置換されていてもよい）
    ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体（この鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容される塩および溶媒和物。
  2. Ｂが、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される、１つから４つの置換基により置換されているフェニルから選択される、またはＢが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式環から選択され、５員または６員の複素環式環は、芳香族性または非芳香族性であってもよく、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、または５員もしくは６員の複素環式環は、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキルｂ、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９が請求項１において定義されている通りである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｂが、フェニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニルおよびピリジルから選択され、それぞれが、アルキルｂ、アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキルｂ、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９が請求項１において定義されている通りである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｂが、フェニルおよびピリジルから選択され、それぞれが、アルキルｂ、アルコキシ、ＣＦ３およびハロから選択される１つから３つの置換基により置換されており、アルキルｂおよびアルコキシが、請求項１に定義されている通りである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ＷがＣであり、Ｘ、ＹおよびＺが、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が５員の芳香族複素環となるように、ＣおよびＮから独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ＷがＣであり、ＸがＮであり、ＹおよびＺが、ＣおよびＮから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ５およびＲ６が、独立して存在していない、またはＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロアルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、ＣＮおよびＣＦ３から独立して選択され、シクロアルキル、Ｒ８およびＲ９が請求項１において定義されている通りであり、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方が、存在しており、Ｈではない、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ａが、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１０Ｒ１１により置換されているフェニルであって、アルキル、ハロおよびＣＦ３から独立して選択される、１つまたは２つの追加の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、アルキル、ヘテロアリール、Ｒ１０およびＲ１１が請求項１に定義されている通りである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ａが、ヘテロアリールｂまたは−ＮＲ１０Ｒ１１により置換されているピリジルであって、アルキル、ハロおよびＣＦ３から独立して選択される、１つまたは２つの追加の置換基により置換されていてもよいピリジルであり、アルキル、ヘテロアリールｂ、Ｒ１０およびＲ１１が請求項１に定義されている通りである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. ３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    ３−シクロプロピル−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−３，６−ジメトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    ３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−３−メトキシフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    ３−アセトアミド−Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（５−クロロ−２−シアノフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−５−メトキシフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−３−メトキシフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−カルバモイル−６−フルオロフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−カルバモイル−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２，５−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３−エチル−２−フルオロフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    ３−（メトキシメチル）−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチル−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾール−４−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（７−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
    ３−アミノ−Ｎ−［（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびに医薬として許容されるこれらの塩および溶媒和物。
  11. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、および医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
  12. 医薬において使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは状態の処置または予防のための医薬製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  14. 治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を、血漿カリクレイン活性に関連する疾患または状態の処置を必要とする対象に投与することを含む処置方法。
  15. 血漿カリクレイン活性に関連する疾患または状態の処置方法において使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態が、視力障害、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人型呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血から選択される、請求項１３に記載の使用、請求項１４に記載の方法、または請求項１５に記載の使用のための化合物。
  17. 血漿カリクレイン活性が関連する疾患または状態が、糖尿病網膜症および糖尿病黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である、請求項１３に記載の使用、請求項１４に記載の方法、または請求項１５に記載の使用のための化合物。
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