JP2007511485A - Pparアゴニストとしての置換ピラゾール - Google Patents
Pparアゴニストとしての置換ピラゾール Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007511485A JP2007511485A JP2006538823A JP2006538823A JP2007511485A JP 2007511485 A JP2007511485 A JP 2007511485A JP 2006538823 A JP2006538823 A JP 2006538823A JP 2006538823 A JP2006538823 A JP 2006538823A JP 2007511485 A JP2007511485 A JP 2007511485A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- pyrazol
- amino
- carbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims description 9
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 title description 18
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 title description 18
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 138
- -1 phenyl morpholino Chemical group 0.000 claims abstract description 113
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 101000741788 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Proteins 0.000 claims description 14
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 claims description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- BMCXRYMMKLEOTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-1-methylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(C)C(C=3C=CC(=CC=3)C(C)(C)C)=C2)=C1 BMCXRYMMKLEOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 5
- POJKJAGKSKBXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[1-benzyl-5-(4-tert-butylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(CC=3C=CC=CC=3)C(C=3C=CC(=CC=3)C(C)(C)C)=C2)=C1 POJKJAGKSKBXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AEXZSCUBUIJTHV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-butylphenyl)-1-methylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2,6-dimethylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC(C(=O)NCC=2C=C(C)C(OC(C)(C)C(O)=O)=C(C)C=2)=NN1C AEXZSCUBUIJTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OMPVSODEIZVPQA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound COCCN1N=C(C(=O)NCC=2C=C(C)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)C=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 OMPVSODEIZVPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SXMPFVUTKBRPST-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-1-prop-2-enylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(CC=C)C(C=3C=CC(=CC=3)C(C)(C)C)=C2)=C1 SXMPFVUTKBRPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HZIOXHZMCMSLJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-2-(2-methoxyethyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound COCCN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 HZIOXHZMCMSLJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SHADJSKBHZSPQD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-2-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)CCN2CCOCC2)=C1 SHADJSKBHZSPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RWSQTZOKSVLYSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-2-methylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methoxyphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(OC)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C)=C1 RWSQTZOKSVLYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QWVAVDLPTMWMGV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-2-methylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C)=C1 QWVAVDLPTMWMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MAOVVAJEAXSPFU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-2-methylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-prop-2-enylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(CC=C)=C1 MAOVVAJEAXSPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DZHZNVPNJXPNRR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-2-prop-2-enylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)CC=C)=C1 DZHZNVPNJXPNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IUVBHXFYFQQYNU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-2-prop-2-enylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=NN(CC=C)C(C(=O)NCC=2C=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=C1 IUVBHXFYFQQYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JIOKCDDFLAVCGR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-2-methylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(CC=3C=CC(=CC=3)C(C)(C)C)C=2)C)=C1 JIOKCDDFLAVCGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PHJROTQNLZGIOE-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-2-(2-phenylethyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC=C1CNC(=O)C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=NN1CCC1=CC=CC=C1 PHJROTQNLZGIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMURNEUIYATOSV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[1-methyl-5-(4-phenylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(C)C(C=3C=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=C2)=C1 SMURNEUIYATOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OBVBKFWKMJVFQB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[2-methyl-5-(3-phenylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(C=2)C=2C=C(C=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 OBVBKFWKMJVFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- FLKLKHZVPKKAHT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methoxy-4-[[[1-methyl-5-(4-propan-2-ylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(OC)=CC(CNC(=O)C2=NN(C)C(C=3C=CC(=CC=3)C(C)C)=C2)=C1 FLKLKHZVPKKAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DSQDXGANBLAVCL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methoxy-4-[[[1-methyl-5-[4-(2-methylpropyl)phenyl]pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(OC)=CC(CNC(=O)C2=NN(C)C(C=3C=CC(CC(C)C)=CC=3)=C2)=C1 DSQDXGANBLAVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZIKHPLAYCZPPPB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[2-[5-(4-tert-butylphenyl)-1-methylpyrazol-3-yl]acetyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)CC2=NN(C)C(C=3C=CC(=CC=3)C(C)(C)C)=C2)=C1 ZIKHPLAYCZPPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RHYXFZPDGPLDTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[2-[5-(4-tert-butylphenyl)-2-methylpyrazol-3-yl]acetyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)CC=2N(N=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C)=C1 RHYXFZPDGPLDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZQFFCRTYQIETBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[2-benzyl-5-(4-tert-butylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZQFFCRTYQIETBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IFNFZYFWAKNNLC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[3-(4-tert-butylphenyl)-1h-pyrazole-5-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NNC(=C2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1 IFNFZYFWAKNNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHIJGRIOJCKYQC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-1-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(CCN3CCOCC3)C(C=3C=CC(=CC=3)C(C)(C)C)=C2)=C1 WHIJGRIOJCKYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RRZTUCGMIFUIDD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-1-ethylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methoxyphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCN1N=C(C(=O)NCC=2C=C(OC)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)C=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 RRZTUCGMIFUIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RWNOJGMOKSIOJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-2-ethylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methoxyphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(OC)=C1 RWNOJGMOKSIOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OTOWLPBTZHONBE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-2-ethylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 OTOWLPBTZHONBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OPCCRUAQNXTYGB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-2-methylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2,6-dimethylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C)=C1 OPCCRUAQNXTYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MGQNNPJXCUIFFA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-2-methylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-propylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(CCC)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C)=C1 MGQNNPJXCUIFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MNZSYDYUUQTJOB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-2-methylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C=C1 MNZSYDYUUQTJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CBNBIAHEHQQVDG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[1-methyl-5-(3-piperidin-1-ylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(C)C(C=3C=C(C=CC=3)N3CCCCC3)=C2)=C1 CBNBIAHEHQQVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IOSMRGMGAZMMBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[1-methyl-5-(3-pyrrolidin-1-ylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(C)C(C=3C=C(C=CC=3)N3CCCC3)=C2)=C1 IOSMRGMGAZMMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DHHNCATZTSKAKM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[1-methyl-5-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(C)C(C=3C=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)=C2)=C1 DHHNCATZTSKAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VFDBFQYMWTVKKS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[1-methyl-5-(4-prop-2-enoxyphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(C)C(C=3C=CC(OCC=C)=CC=3)=C2)=C1 VFDBFQYMWTVKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFKREXXXYPUDAP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[1-methyl-5-(4-pyridin-4-ylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(C)C(C=3C=CC(=CC=3)C=3C=CN=CC=3)=C2)=C1 UFKREXXXYPUDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XYNWLLGKTZMMCR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[1-methyl-5-(4-thiophen-2-ylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(C)C(C=3C=CC(=CC=3)C=3SC=CC=3)=C2)=C1 XYNWLLGKTZMMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZKIWMZPDRGCSP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[1-methyl-5-[4-(2-methylpropyl)phenyl]pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NCC=2C=C(C)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=NN1C RZKIWMZPDRGCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFGQMVJKSOQAMR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[2-methyl-5-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(C=2)C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C)=C1 UFGQMVJKSOQAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAFYJKLGONVCNU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[2-methyl-5-(4-piperidin-1-ylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)N2CCCCC2)C)=C1 ZAFYJKLGONVCNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XGRRRLKUALPLQN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[2-methyl-5-(4-prop-2-enoxyphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(C=2)C=2C=CC(OCC=C)=CC=2)C)=C1 XGRRRLKUALPLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IHMYTWLHTOGGRA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[2-methyl-5-(4-propan-2-ylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NN(C)C(C(=O)NCC=2C=C(C)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=C1 IHMYTWLHTOGGRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QASOYNCNSYBPTE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[2-methyl-5-[4-(2-methylpropyl)phenyl]pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C1=NN(C)C(C(=O)NCC=2C=C(C)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=C1 QASOYNCNSYBPTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- STQUOPOPURPPAC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-6-methyl-4-[[[1-methyl-5-[4-(2-methylpropyl)phenyl]pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NCC=2C=C(Cl)C(OC(C)(C)C(O)=O)=C(C)C=2)=NN1C STQUOPOPURPPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKTGWVSKNNYTPC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methoxy-4-[[[2-methyl-5-(4-propan-2-ylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(OC)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)C)C)=C1 GKTGWVSKNNYTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUKXWOYKKNDADD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-1-ethylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCN1N=C(C(=O)NCC=2C=C(C)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)C=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 AUKXWOYKKNDADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ASNQEFKXXIMVQR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-1-methylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2,6-dimethylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(C)C(C=3C=CC(=CC=3)C(C)(C)C)=C2)=C1 ASNQEFKXXIMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VBJNROFWFNODQW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-1-methylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CN1N=C(C(=O)NCC=2C=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)C=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 VBJNROFWFNODQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APWBHRHPRDNQFL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-[4-(furan-2-yl)phenyl]-1-methylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(C)C(C=3C=CC(=CC=3)C=3OC=CC=3)=C2)=C1 APWBHRHPRDNQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMOANMMSPJBNRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-[4-(furan-3-yl)phenyl]-1-methylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(C)C(C=3C=CC(=CC=3)C3=COC=C3)=C2)=C1 XMOANMMSPJBNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HQQOFEIOQWARCX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[1-methyl-5-(4-morpholin-4-ylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(C)C(C=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)=C2)=C1 HQQOFEIOQWARCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSTDJUSSZHCXGB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[1-methyl-5-(4-piperidin-1-ylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(C)C(C=3C=CC(=CC=3)N3CCCCC3)=C2)=C1 JSTDJUSSZHCXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ICQSHZWOSZQXQP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[1-methyl-5-(4-propan-2-ylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NCC=2C=C(C)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=NN1C ICQSHZWOSZQXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPQLNXQUXRQYHE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[1-methyl-5-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(C)C(C=3C=CC(=CC=3)N3CCCC3)=C2)=C1 JPQLNXQUXRQYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BIPCJUYHEQBDLC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[1-methyl-5-[4-(2-methylphenyl)phenyl]pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(C)C(C=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C)=C2)=C1 BIPCJUYHEQBDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHJWPZBMWRTWTP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[2-methyl-5-(3-piperidin-1-ylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(C=2)C=2C=C(C=CC=2)N2CCCCC2)C)=C1 GHJWPZBMWRTWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPNFXFZPZROYOJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[2-methyl-5-(3-pyrrolidin-1-ylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(C=2)C=2C=C(C=CC=2)N2CCCC2)C)=C1 VPNFXFZPZROYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KTSNEFUVGDGYSM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[2-methyl-5-(4-morpholin-4-ylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C)=C1 KTSNEFUVGDGYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HUHYEXVSWOSGEP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[2-methyl-5-[4-(2-methylphenyl)phenyl]pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C)C)=C1 HUHYEXVSWOSGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims 6
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims 6
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 445
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 425
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 402
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 346
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 232
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 215
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 173
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 143
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 122
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 111
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 107
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 96
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 93
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 73
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 68
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 68
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 64
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 49
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 46
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 45
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 25
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 10
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 0 CC=CC(*C(*)=CC(C)=N)=CC Chemical compound CC=CC(*C(*)=CC(C)=N)=CC 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 6
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 5
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxy-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C([O-])=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFAAKYBHMFWXMQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-(4-tert-butylphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=NN(CC=2C=CC=CC=2)C(C(O)=O)=C1 OFAAKYBHMFWXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLMWFHGMHPPJLN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[[2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C)=C1 QLMWFHGMHPPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- UYFJYGWNYQCHOB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 UYFJYGWNYQCHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNXXHAMNAAFNOG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(4-tert-butylphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NN1CC1=CC=CC=C1 XNXXHAMNAAFNOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNWDBVOUQUOPMD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(4-prop-2-enoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1N=C(C(O)=O)C=C1C1=CC=C(OCC=C)C=C1 JNWDBVOUQUOPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIWABSZULRNMRE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-2-phenacylpyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C=2N(N=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)CC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 SIWABSZULRNMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIFJCSLFAFYRGK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N(C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BIFJCSLFAFYRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSNYPXXVGVQVQT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[4-(2-methylpropyl)phenyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C1=NN(C)C(C(O)=O)=C1 ZSNYPXXVGVQVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1O BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYGBSRJODQHNLQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC(C)=C1O UYGBSRJODQHNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJRWLNLUIAJTAD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1O QJRWLNLUIAJTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYLBIQHZWFWSMH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1C MYLBIQHZWFWSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTQOCIVSRQYCAK-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromophenyl)-2-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N(C)N=C1C1=CC=CC(Br)=C1 GTQOCIVSRQYCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHQBPENCMPTSCW-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-2-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N(C)N=C1C1=CC=C(Br)C=C1 KHQBPENCMPTSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOHPPEUDFGRZBK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-butylphenyl)-1-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NN1C SOHPPEUDFGRZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPCVHEULRHAWJE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound COCCN1N=C(C(O)=O)C=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 LPCVHEULRHAWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNWZMLIBQZATFQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenyl)-2-(2-methoxyethyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N(CCOC)N=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ZNWZMLIBQZATFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGVORJNLOUXEOD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-2-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N(C)N=C1CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 PGVORJNLOUXEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- SQVRZNHYILQWQX-OQLLNIDSSA-N ethyl 2-[4-[(e)-hydroxyiminomethyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(\C=N\O)C=C1C SQVRZNHYILQWQX-OQLLNIDSSA-N 0.000 description 2
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N ethyl isobutyrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- ZJKNRZBDZNVNRX-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)methylazanium;bromide Chemical compound Br.NCC1=CC=C(O)C=C1 ZJKNRZBDZNVNRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYAQYXOVOHJRCS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 JYAQYXOVOHJRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQESVSITPLILCO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-butylphenyl)ethanone Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 MQESVSITPLILCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDLCCNYKIIUWHA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-propan-2-ylphenyl)ethanone Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(C)=O)C=C1 PDLCCNYKIIUWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSNJERRVXUNQLS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 HSNJERRVXUNQLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAGRYYGYWZVPC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 KEAGRYYGYWZVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 1-butane boronic acid Chemical compound CCCCB(O)O QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDJNGAWVZJRAQE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1N=C(C(O)=O)C=C1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QDJNGAWVZJRAQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USXLRZUALGBJAK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(4-propan-2-ylphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NN1C USXLRZUALGBJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPLYUDDYWVUCBF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[4-(2-methylpropyl)phenyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NN1C LPLYUDDYWVUCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUZRXYDGQUNPII-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formyl-2,6-dimethylphenoxy)-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC(C)=C1OC(C)(C)C(O)=O JUZRXYDGQUNPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWXQPNXPXLSKCV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenyl)-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 FWXQPNXPXLSKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUAYXHSDAMWEDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenyl)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 RUAYXHSDAMWEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCGUCOLUZZBDIY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(aminomethyl)-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC(CN)=CC=C1OC(C)(C)C(O)=O YCGUCOLUZZBDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXXVQQWYZBGCPX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[[5-(4-tert-butylphenyl)-1-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazole-3-carbonyl]amino]methyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(CNC(=O)C2=NN(CCN3CCOCC3)C(C=3C=CC(=CC=3)C(C)(C)C)=C2)=C1 DXXVQQWYZBGCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAQNDUDZIIJGBO-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-tert-butylphenyl)-1-methylpyrazol-3-yl]acetic acid Chemical compound CN1N=C(CC(O)=O)C=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 MAQNDUDZIIJGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVKOYDHLHQVFDI-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-tert-butylphenyl)-2-methylpyrazol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)N=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SVKOYDHLHQVFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical group C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-M 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(Br)C([O-])=O XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(Br)C(O)=O XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSIAJHMUALKEKB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)CNC(=O)OC(C)(C)C)OC(C)(C)C(=O)O MSIAJHMUALKEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFXJJLMVNVNFEK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(4-propan-2-ylphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NN(C)C(C(O)=O)=C1 CFXJJLMVNVNFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGQNMUFPJIWQE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-phenylbutan-1-one Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 RAGQNMUFPJIWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKSQTHUPPONYBR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butylphenyl)-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=NNC(C(O)=O)=C1 YKSQTHUPPONYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSCNXWAIHZYLQH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-2,4-dioxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 NSCNXWAIHZYLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHBPMUWKAYRCHI-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-2-chloro-6-methylphenol;hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC(CN)=CC(Cl)=C1O PHBPMUWKAYRCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGJNTTHIDLWEAC-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(CN)=CC=C1O HGJNTTHIDLWEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJARUHMKYGWUQG-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-tert-butylphenyl)ethenyl]morpholine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=C)N1CCOCC1 GJARUHMKYGWUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXLVUAPKIAQHFL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 XXLVUAPKIAQHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFVFEYIMUBPCCM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-1-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1N=C(C(O)=O)C=C1C1=CC=C(Br)C=C1 ZFVFEYIMUBPCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJOBKJSBBATDEB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-2-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN(C)C(C(O)=O)=C1 SJOBKJSBBATDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZSMSKYTOMEWJU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenyl)-1-ethylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCN1N=C(C(O)=O)C=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 NZSMSKYTOMEWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JURQJDTUVXHNDT-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenyl)-1-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1N=C(C(O)=O)C=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 JURQJDTUVXHNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNSQSMMINYKHGN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenyl)-1-prop-2-enylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NN1CC=C FNSQSMMINYKHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZUAXPWQPHPIJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenyl)-2-(2-phenylethyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=NN(CCC=2C=CC=CC=2)C(C(O)=O)=C1 ZQZUAXPWQPHPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAQZPHJTRZPSPV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenyl)-2-ethylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N(CC)N=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 WAQZPHJTRZPSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRXRHNYYLQUYCU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenyl)-2-methyl-n-[(4-prop-2-enoxyphenyl)methyl]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(OCC=C)C=C1 YRXRHNYYLQUYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYALPJMVIVDSGN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenyl)-2-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N(C)N=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 QYALPJMVIVDSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRMFRLLVSCIOS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenyl)-2-phenacylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=NN(CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C(C(O)=O)=C1 LGRMFRLLVSCIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLTCYQCCLKSFOX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenyl)-2-prop-2-enylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=NN(CC=C)C(C(O)=O)=C1 GLTCYQCCLKSFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLOIPDKVUVNOT-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenyl)-n-[(4-hydroxy-3-prop-2-enylphenyl)methyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(O)C(CC=C)=C1 IHLOIPDKVUVNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFFYSOSWPYWFDJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-tert-butylphenyl)-n-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1C(=O)NCC1=CC=C(O)C=C1 UFFYSOSWPYWFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100024321 Alkaline phosphatase, placental type Human genes 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CJSHFUCVQFZMKH-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC.NCC1=CC(=C(C=C1)OC(C(=O)O)(C)C)C Chemical compound C(C)(=O)OCC.NCC1=CC(=C(C=C1)OC(C(=O)O)(C)C)C CJSHFUCVQFZMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUXIJQVAALTLMY-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.OC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)C(=O)O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.OC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)C(=O)O DUXIJQVAALTLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYSJHZFELRZSAU-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)OC(C)OC1=C(C=C(C=C1)CNC(=O)C1=NNC(=C1)C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C)C Chemical compound CC(C(=O)OC(C)OC1=C(C=C(C=C1)CNC(=O)C1=NNC(=C1)C1=CC=C(C=C1)C(C)(C)C)C)C ZYSJHZFELRZSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAKHPEWQALEFAJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(O)=O)OC1C(C)=CC=CC1 Chemical compound CC(C)(C(O)=O)OC1C(C)=CC=CC1 IAKHPEWQALEFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRKZKXVRXXPOEA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(O)=O)Oc1c(C)cc(CNC(CCl)=O)cc1 Chemical compound CC(C)(C(O)=O)Oc1c(C)cc(CNC(CCl)=O)cc1 BRKZKXVRXXPOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYMATXQLTLNEIC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(O)=O)Oc1ccc(CNC(c2cc(-c(cc3)ccc3O)n[n]2C)=O)cc1C Chemical compound CC(C)(C(O)=O)Oc1ccc(CNC(c2cc(-c(cc3)ccc3O)n[n]2C)=O)cc1C WYMATXQLTLNEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDIMRMAPSKDTRX-UHFFFAOYSA-N CCN1C(=CC(=N1)C(=O)NCC2=CC(=C(C=C2)OC(C)(C)C(=O)O)CCOC)C3=CC=C(C=C3)C(C)(C)C Chemical compound CCN1C(=CC(=N1)C(=O)NCC2=CC(=C(C=C2)OC(C)(C)C(=O)O)CCOC)C3=CC=C(C=C3)C(C)(C)C HDIMRMAPSKDTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHOQWGSQLSKBC-UHFFFAOYSA-N CCN1C(=CC(=N1)C2=CC=C(C=C2)C(C)(C)C)C(=O)NCC3=CC(=C(C=C3)OC(C)(C)C(=O)O)CCOC Chemical compound CCN1C(=CC(=N1)C2=CC=C(C=C2)C(C)(C)C)C(=O)NCC3=CC(=C(C=C3)OC(C)(C)C(=O)O)CCOC WBHOQWGSQLSKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFSUQJKUZJKID-UVTDQMKNSA-O CCOC(/C(/[OH2+])=C/C(c1ccc(C(C)(C)C)cc1)=O)=O Chemical compound CCOC(/C(/[OH2+])=C/C(c1ccc(C(C)(C)C)cc1)=O)=O LWFSUQJKUZJKID-UVTDQMKNSA-O 0.000 description 1
- CUKUBKYMMLSBRO-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C)(C)Oc(ccc(CNC(c1cc(-c2ccc(C(C)(C)C)cc2)n[n]1C)=O)c1)c1OC)=O Chemical compound CCOC(C(C)(C)Oc(ccc(CNC(c1cc(-c2ccc(C(C)(C)C)cc2)n[n]1C)=O)c1)c1OC)=O CUKUBKYMMLSBRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFFDVDLHXXYDEH-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C)(C)Oc1c(C)cc(CN=C)cc1)=O Chemical compound CCOC(C(C)(C)Oc1c(C)cc(CN=C)cc1)=O MFFDVDLHXXYDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHTHXXGTWXOBNA-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C)(C)Oc1c(C)cc(CNC(c2n[n](C)c(-c(cc3)ccc3Br)c2)=O)cc1)=O Chemical compound CCOC(C(C)(C)Oc1c(C)cc(CNC(c2n[n](C)c(-c(cc3)ccc3Br)c2)=O)cc1)=O QHTHXXGTWXOBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUWFCGZCHRMZJA-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C)(C)Oc1c(C)cc(CNC(c2n[n](C)c(-c3ccc(C(C)C)cc3)c2)=O)cc1)=O Chemical compound CCOC(C(C)(C)Oc1c(C)cc(CNC(c2n[n](C)c(-c3ccc(C(C)C)cc3)c2)=O)cc1)=O MUWFCGZCHRMZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLTSCYGDPCPUCA-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C)(C)Oc1c(C)cc(CNC(c2n[n](C)c(-c3ccc(CC(C)C)cc3)c2)=O)cc1)=O Chemical compound CCOC(C(C)(C)Oc1c(C)cc(CNC(c2n[n](C)c(-c3ccc(CC(C)C)cc3)c2)=O)cc1)=O KLTSCYGDPCPUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVGLRKTCYGKSU-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C)(C)Oc1ccc(CNC(c2cc(-c3ccc(C(C)(C)C)cc3)n[n]2CC=C)=O)cc1C)=O Chemical compound CCOC(C(C)(C)Oc1ccc(CNC(c2cc(-c3ccc(C(C)(C)C)cc3)n[n]2CC=C)=O)cc1C)=O QNVGLRKTCYGKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGDXNYAOVUEQTF-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1cc(Cc2ccc(C(C)(C)C)cc2)n[n]1C)=O Chemical compound CCOC(c1cc(Cc2ccc(C(C)(C)C)cc2)n[n]1C)=O DGDXNYAOVUEQTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTCFTUFJWUUZKD-UHFFFAOYSA-N CC[n](c(-c1ccc(C(C)(C)C)cc1)c1)nc1C(NCc1ccc2OC(C)(C(OCC)=O)[O](C)c2c1)=O Chemical compound CC[n](c(-c1ccc(C(C)(C)C)cc1)c1)nc1C(NCc1ccc2OC(C)(C(OCC)=O)[O](C)c2c1)=O XTCFTUFJWUUZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKQQGIUNGGGMDZ-UHFFFAOYSA-N CC[n](c(C(NCc(cc1OC)ccc1OC(C)(C)C(N)=O)=O)c1)nc1-c1ccc(C(C)(C)C)cc1 Chemical compound CC[n](c(C(NCc(cc1OC)ccc1OC(C)(C)C(N)=O)=O)c1)nc1-c1ccc(C(C)(C)C)cc1 OKQQGIUNGGGMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1)c1O Chemical compound Cc(cccc1)c1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXYXTGNQKORTPR-UHFFFAOYSA-N Cl.NCC1=CC(=C(OC(C(=O)O)(C)C)C(=C1)C)Cl Chemical compound Cl.NCC1=CC(=C(OC(C(=O)O)(C)C)C(=C1)C)Cl DXYXTGNQKORTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101001051093 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101000741778 Mus musculus Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- TXNSZCSYBXHETP-UHFFFAOYSA-N OCNC(CCl)=O Chemical compound OCNC(CCl)=O TXNSZCSYBXHETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 101710117029 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002293 adipogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBMKYEHUZJYSSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-5-(4-phenylmethoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CN1N=C(C(=O)OCC)C=C1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UBMKYEHUZJYSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLHMNXSNXOCNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-5-(4-propan-2-ylphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CN1N=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(C(C)C)C=C1 OHLHMNXSNXOCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WODIJWKLOPKMBV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-5-[4-(2-methylpropyl)phenyl]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CN1N=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 WODIJWKLOPKMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEYZAPAZNQLLAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxo-4-(4-propan-2-ylphenyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=C1 WEYZAPAZNQLLAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXAFOUVBWLSQHX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyanophenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(C#N)C=C1 CXAFOUVBWLSQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGFLIRUIOHPEKX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-formyl-2-methylphenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(C=O)C=C1C LGFLIRUIOHPEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDKIGIDOSXIQBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(aminomethyl)phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(CN)C=C1 UDKIGIDOSXIQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCCFFMDLBMJGCH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-(methylhydrazinylidene)acetate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)=NNC ZCCFFMDLBMJGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIFKBCLSNKELCE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-(4-propan-2-ylphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(C)C)=N1 DIFKBCLSNKELCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKZFCYPRBVJFQJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-tert-butylphenyl)-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=N1 CKZFCYPRBVJFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMNXHHLZEAEEDF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-butylphenyl)-2,4-dioxobutanoate Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(=O)CC(=O)C(=O)OCC)C=C1 VMNXHHLZEAEEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWYUCIVJQZDEF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-methoxyphenyl)-2,4-dioxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 JHWYUCIVJQZDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJQBCAKQPSSFLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(3-bromophenyl)-1-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CN1N=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=CC(Br)=C1 WJQBCAKQPSSFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFMXSENLHJLWTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-hydroxyphenyl)-1-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CN1N=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(O)C=C1 VFMXSENLHJLWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSOLPVPFNTAQF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=CC(O)=CC=2)=N1 IKSOLPVPFNTAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVRBXLNJNCVMJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-methoxyphenyl)-1-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CN1N=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(OC)C=C1 XCVRBXLNJNCVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSAJIZNBNZGVLY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-methoxyphenyl)-2-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=N1 CSAJIZNBNZGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVNIOCVPVNEQED-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-tert-butylphenyl)-1-ethylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCN1N=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 WVNIOCVPVNEQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSDPPLKOXINIMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-tert-butylphenyl)-1-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CN1N=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 VSDPPLKOXINIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEIUBIHJYPBKL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-tert-butylphenyl)-1-prop-2-enylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=CCN1N=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 USEIUBIHJYPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIMJGKRRCCIGDS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-tert-butylphenyl)-2,4-dioxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC(=O)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 NIMJGKRRCCIGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYYGIIQCDCEFSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-tert-butylphenyl)-2-(2-phenylethyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=NN1CCC1=CC=CC=C1 KYYGIIQCDCEFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJSXKLUSRQYIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-tert-butylphenyl)-2-ethylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCN1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=N1 AIJSXKLUSRQYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWENOAYXXHFBIX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-tert-butylphenyl)-2-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=N1 NWENOAYXXHFBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPDRTOPYXZFNNA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-tert-butylphenyl)-2-phenacylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=NN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 FPDRTOPYXZFNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVYIMFWUNDQCT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-tert-butylphenyl)-2-prop-2-enylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=CCN1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=N1 LEVYIMFWUNDQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MATYDLXSXGWEFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-tert-butylphenyl)-3,5-dioxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 MATYDLXSXGWEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJYRVFAOLZUAMP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate methylhydrazine Chemical compound CNN.C(C)OC(C)=O VJYRVFAOLZUAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CO1 PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N furan-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=COC=1 CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 102000054223 human PPARA Human genes 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- JIAJQKXNORRVEI-UHFFFAOYSA-J morpholine;titanium(4+);tetrachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ti+4].C1COCCN1 JIAJQKXNORRVEI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JWTUAQXEPMZDBZ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxy-3-methylphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(C=NO)C=C1C JWTUAQXEPMZDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- KPRZOPQOBJRYSW-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzylamine Natural products NCC1=CC=CC=C1O KPRZOPQOBJRYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940097411 palm acid Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 108010031345 placental alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Abstract
式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および加水分解可能なエステル[式中:pはOまたは1であり;qはOまたは1であり;R1およびR2は独立してHまたはC1−3アルキルであり;R3およびR4は独立してH、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、OH、C2−6アルケニルまたはCF3であり;R5はH、C1−6アルキル(1以上のハロゲン、−COフェニル、OC1−6アルキル、フェニル モルホリノにより置換されていてもよいまたはC2−6アルケニルであり、R6はC1−6アルキル、ハロゲン、−OCH2フェニル、フェニル(C1−3アルキルにより置換されていてもよい)、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオフェニル、フラニルピリジニルまたは−OC2−6アルケニルである]。これらの化合物は、hppar受容体のαおよびγサブタイプを活性化し、たとえば、糖尿病、脂質代謝異常、またはシンドロームXの治療に有用である。
Description
本発明は特定の新規化合物に関する。特に、本発明はヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のαおよびγサブタイプの両方を活性化する化合物に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法およびPPAR介在疾患または状態の予防または治療方法に関する。
いくつかの独立した危険因子が心血管疾患に関与している。これらには、高血圧、フィブリノーゲン濃度の増加、高レベルのトリグリセリド、高LDLコレステロール、高総コレステロール、および低レベルのHDLコレステロールを含む。HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(”スタチン系薬剤”)は高LDL−cレベルにより特徴付けられる疾患の治療に有用である。LDL−cの低下は、一部の患者(とりわけ、正常なLDL−cを有する患者)における心血管疾患リスクを減少させるのに十分ではないことが示されている。この母集団プールには、低HDL−cという独立したリスク因子が明らかにされている。低レベルのHDL−cが関与する心血管疾患のリスク増加には、薬物療法は対処に成功していない(すなわち、現在のところHDL−cを40%以上増加させるのに有用な薬物は市場には無い)(Bisgaier, C. L.; Pape, M. E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70)。
シンドロームX(代謝症候群を含む)は、高インスリン血症、肥満、高レベルのトリグリセリド、尿酸、フィブリノーゲン、小型で比重の高い(small dense)LDL−c粒子、およびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤1(PAI−1)、ならびに低レベルのHDL−cを含む異常の集合として大まかに定義されている。
NIDDMは、異常なグルコース放出および骨格筋によるグルコース取り込みをもたらすインスリン抵抗性として記載されている。これらの因子は、最終的に耐糖能異常(IGT)および高インスリン血症をもたらす。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)は、リガンド活性化転写因子のステロイド/レチノイド受容体スーパーファミリーに属するオーファン受容体である。例えば、Willson, T. M. and Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), Vol. 1, pp 235-241 を参照のこと。
3つの哺乳動物ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体が単離され、PPAR−α、PPAR−γ、およびPPAR−δ(NUC1またはPPAR−βとしても知られる)と名づけられた。これらのPPARは、DNA配列要素(PPAR応答要素(PPRE)と名づけられた)に結合することにより標的遺伝子の発現を調節する。今日まで、PPREは脂質代謝を調節する多くのタンパク質をコードする遺伝子のエンハンサー中に特定され、これはPPARが脂質生成シグナル伝達カスケードおよび脂質ホメオスタシスにおいて極めて重要な役割を果たしていることを示唆している(H. Keller and W. Wahli, Trends Endocrin. Met 291-296, 4 (1993))。
PPARの1以上を活性化または他の方法で相互作用する特定の化合物が、動物モデルにおけるトリグリセリドおよびコレステロールレベルの調節に関与している。例えば、WO01/40207、WO01/00603、WO97/31907、WO02/46174(Glaxo Group Ltdなど)を参照のこと。
[式中:
pはOまたは1であり;
qはOまたは1であり;
R1およびR2は独立してHまたはC1−3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、OH、C2−6アルケニルまたはCF3であり;
R5はH、C1−6アルキル(1以上のハロゲン、−COフェニル、OC1−6アルキル、フェニル、モルホリノにより置換されていてもよい)またはC2−6アルケニルであり;
R6はC1−6アルキル、ハロゲン、−OCH2フェニル、フェニル(C1−3アルキルにより置換されていてもよい)、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオフェニル、フラニル、ピリジニルまたは−OC2−6アルケニルである]を提供する。
pはOまたは1であり;
qはOまたは1であり;
R1およびR2は独立してHまたはC1−3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、OH、C2−6アルケニルまたはCF3であり;
R5はH、C1−6アルキル(1以上のハロゲン、−COフェニル、OC1−6アルキル、フェニル、モルホリノにより置換されていてもよい)またはC2−6アルケニルであり;
R6はC1−6アルキル、ハロゲン、−OCH2フェニル、フェニル(C1−3アルキルにより置換されていてもよい)、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオフェニル、フラニル、ピリジニルまたは−OC2−6アルケニルである]を提供する。
他の側面において、本発明は、好ましくは薬学的に許容される希釈剤または担体を加えた本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
他の側面において、本発明は、治療(特にヒト医学)における使用のための本発明の化合物を提供する。
他の側面において、本発明はヒトPPAR(”hPPAR”)介在疾患または状態の治療における使用のための本発明の化合物を提供する。
他の側面において、本発明は本発明の化合物の投与を含んでなる、hPPAR介在疾患または状態の予防または治療方法を開示する。
他の側面において、本発明はhPPAR介在疾患または状態の治療のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
hPPAR介在疾患または状態は、関連した糖尿病性脂質代謝異常および混合型脂質代謝異常を含む脂質代謝異常、肥満、シンドロームX(代謝症候群を含む本出願に記載のもの)、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、炎症、湿疹および乾癬を含む上皮細胞過剰増殖性疾患、ならびに肥満、過食症、および神経性食欲不振症などの疾患を患う対象における消化管や食欲および食物摂取に関連する疾患を含む。特に、本発明の化合物はアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高グリセリド血症、および混合型脂質代謝異常を含む心血管疾患および状態の治療および予防に有用である可能性がある。
発明の詳細な説明
本明細書においては、”本発明の化合物”は式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは加水分解可能なエステルを意味する。加水分解可能なエステルは本発明の範囲に含まれ、エステルは有用な化合物ではあるが、それが加水分解を受けて生成する酸が実際の活性化合物である可能性があることをデータが示しているので、酸が好ましい。容易に加水分解を受けるエステルは、アッセイ条件またはin vivoでカルボン酸を生成しうる。一般にカルボン酸は結合アッセイおよび一過性トランスフェクションアッセイの両方において活性を示すが、エステルは通常十分に結合しない一方、加水分解により一過性トランスフェクションアッセイにおいて活性を示すと推定される。好ましい加水分解可能なエステルは、アルキル基が直鎖または分枝鎖であることができるC1−6アルキルエステルである。メチルまたはエチルエステルがさらに好ましい。
本明細書においては、”本発明の化合物”は式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは加水分解可能なエステルを意味する。加水分解可能なエステルは本発明の範囲に含まれ、エステルは有用な化合物ではあるが、それが加水分解を受けて生成する酸が実際の活性化合物である可能性があることをデータが示しているので、酸が好ましい。容易に加水分解を受けるエステルは、アッセイ条件またはin vivoでカルボン酸を生成しうる。一般にカルボン酸は結合アッセイおよび一過性トランスフェクションアッセイの両方において活性を示すが、エステルは通常十分に結合しない一方、加水分解により一過性トランスフェクションアッセイにおいて活性を示すと推定される。好ましい加水分解可能なエステルは、アルキル基が直鎖または分枝鎖であることができるC1−6アルキルエステルである。メチルまたはエチルエステルがさらに好ましい。
本発明の化合物はPPARαおよびPPARγのモジュレーターである。1つの側面において、本発明の化合物は関連PPARのアゴニストまたは部分アゴニストである。
式(I)の化合物は、適切には、PPARαおよびγの選択的2重アゴニストである。本明細書においては、”アゴニスト”、または”活性化化合物”、または”活性化剤”などは、関連PPAR(例えば下記の結合アッセイにおけるhPPARα)に対して、少なくとも6.0、好ましくは少なくとも7.0のpKiを有し、下記のトランスフェクションアッセイにおいて、10−5Mまたはそれ以下の濃度で、適切な示された陽性対照と比較して、関連PPARの少なくとも50%活性化を達成する化合物を意味する。
部分アゴニストは、下記のタイプのトランスフェクションアッセイにおいて、対照のPPARαフルアゴニストと比較して、関連PPAR(例えばCV1細胞内のPPARα)を50%以下の活性化の倍率で転写活性化することができる化合物として定義できる。
本明細書においては、”選択的2重hPPARα/γアゴニスト”は、PPAR αおよびPPARγに対するEC50が、PPARδに対するEC50と比較して少なくとも10倍低いhPPAR α/γアゴニストである。EC50は、下記のトランスフェクションアッセイにおいて、その最大活性の50%を達成する化合物の濃度として定義される。
1つの実施形態においてpは0でありqは1である。他の実施形態においてpは1でありqは0である。他の実施形態において、pおよびqは0である。
1つの実施形態においてR1およびR2は独立してC1−3アルキルである。好ましくはR1およびR2は共にC1−3アルキルであり、さらに好ましくはR1およびR2は共にメチルである。
1つの実施形態においてR4はHである。
1つの実施形態においてR3はC1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルである。好ましくはR3はメチルまたは−OCH3である。R3は好ましくは、描かれた酸素に対してオルト位である。
1つの実施形態においてR5はメチルである。
1つの実施形態においてR6はC1−6アルキルであり、好ましくは三級ブチルである。好ましくはR6はフェニル環のパラ位にある。
[式中
R1およびR2は独立してHまたはC1−3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、OH、C2−6アルケニル、CF3であり;
R5はH、C1−6アルキルまたはCF3であり;
R6はC1−6アルキル(1以上のハロゲンにより置換されていてもよい)、ハロゲン、−OC1−6アルキルである]。
R1およびR2は独立してHまたはC1−3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、OH、C2−6アルケニル、CF3であり;
R5はH、C1−6アルキルまたはCF3であり;
R6はC1−6アルキル(1以上のハロゲンにより置換されていてもよい)、ハロゲン、−OC1−6アルキルである]。
1つの実施形態において、式(Ia)中のR1およびR2は独立してC1−3アルキルである。好ましくはR1およびR2は共にC1−3アルキルであり、さらに好ましくはR1およびR2は共にメチルである。
1つの実施形態においてR4はHである;
1つの実施形態においてR3はC1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルである。好ましくはR3はメチルまたは−OCH3である。R3は好ましくは描かれた酸素に対してオルト位である。
1つの実施形態においてR3はC1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルである。好ましくはR3はメチルまたは−OCH3である。R3は好ましくは描かれた酸素に対してオルト位である。
1つの実施形態においてR5はメチルである。
1つの実施形態においてR6はC1−6アルキルであり、好ましくは三級ブチルである。好ましくはR6はフェニル環のパラ位にある。
各可変基に関する実施形態は、一般に、各可変基に関して個別に上述してあるが、本発明は、式(I)中のいくつかまたはそれぞれの可変基が各可変基を含む実施形態に関する好ましいかさらに好ましい基を含む実施形態から選択される化合物を含む。従って、本発明は、好ましい、さらに好ましい、そして最も好ましい基を含む実施形態の全ての組み合わせを含むという意味で用いられる。
適切な本発明の化合物は以下を含む:
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(2−プロペン−1−イル)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−プロピルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−{[4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸;
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−({4−[({[5−(4−ビフェニリル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−({4−[({[3−(4−ビフェニリル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−{4−[({[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−{4−[({[3−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−{2−クロロ−4−[({[5−(4−イソブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−6−メチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−[4−({[(3−ビフェニル−3−イル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−5−(2’−メチルビフェニル−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−チエニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(3−フラニル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(4−ピリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(2−フラニル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−3−(2’−メチルビフェニル−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸;
2−{4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−{[4−({2−{4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−クロロ−6−メチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[3−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−3−(3−ピペリジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}アセチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}アセチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−{[4−({[(3−{[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−メチルフェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−({5−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸塩酸塩;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−{[2−メチル−4−({[(1−メチル−3−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロパン酸;
2−メチル−2−{[2−メチル−4−({[(1−メチル−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸。
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(2−プロペン−1−イル)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−プロピルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−{[4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸;
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−({4−[({[5−(4−ビフェニリル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−({4−[({[3−(4−ビフェニリル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−{4−[({[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−{4−[({[3−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−{2−クロロ−4−[({[5−(4−イソブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−6−メチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−[4−({[(3−ビフェニル−3−イル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−5−(2’−メチルビフェニル−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−チエニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(3−フラニル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(4−ピリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(2−フラニル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−3−(2’−メチルビフェニル−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸;
2−{4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−{[4−({2−{4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−クロロ−6−メチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[3−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−3−(3−ピペリジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}アセチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}アセチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−{[4−({[(3−{[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−メチルフェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−({5−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸塩酸塩;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−{[2−メチル−4−({[(1−メチル−3−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロパン酸;
2−メチル−2−{[2−メチル−4−({[(1−メチル−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸。
本発明の化合物がその薬学的に許容される塩または溶媒和物の形で用いることができることも当業者に認められるであろう。式(I)の化合物の生理学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機または有機の酸または塩基および酸四級アンモニウム付加塩から形成される通常の塩を含む。適切な酸塩のさらなる具体例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パーム酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロン酸、タンニン酸などを含む。シュウ酸などの他の酸は、それ自体薬学的に許容されるものではなくとも、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を製造する上で中間体として有用な塩の製造において有用であることができる。適切な塩基塩のさらなる具体例は、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミンおよびプロカイン塩を含む。以下に記載において、本発明の化合物というとき、本発明の化合物は式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
本発明の化合物およびその薬学的に許容される誘導体は、好都合には、医薬組成物の形で投与される。かかる組成物は、好都合には、通常の方法における使用のために、1以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して提供することができる。
本発明の化合物を原料のままの化学物質として治療のために投与することはできるが、活性成分を医薬組成物として提供することが好ましい。担体(単数または複数)は、製剤の他の成分と適合し、レシピエント自体に有害でないという意味で”許容される”ものでなければならない。
従って、本発明はさらに、1以上の薬学的に許容される担体および、所望による他の治療および/または予防成分とともに式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物を提供する。
本組成物は、経口、非経口(注射剤またはデポー剤などによる皮下、皮内、鞘内、デポー剤などによる筋肉内および静脈内を含む)、直腸および局所(皮膚、頬および舌下を含む)投与に適したものを含むが、最も適切な経路は例えばレシピエントの状態および疾患に応じて決めることができる。本組成物は、好都合には、単位製剤で提供することができ、製薬業界に公知のいずれの方法によっても製造できる。全ての方法は、化合物(”活性成分”)と1以上の補助成分を構成する担体とを混合するステップを含む。一般に本組成物は、活性成分と液体担体または微細固体担体もしくは両方とを均一かつ緊密に混合し、ついで必要に応じて、生産物を所望の組成物に成形することにより製造できる。
経口投与に適した組成物は、それぞれが;粉末または顆粒;水性液または非水性液体中の溶液またはサスペンジョン;または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして活性成分の所定量を含有する、カプセル、カシェ剤または錠剤(例えば特に小児投与用のチュアブル錠)などの個別単位として提供できる。
錠剤は、所望により1以上の補助成分と一緒に、圧縮または成形により製造できる。圧縮錠剤は、所望により結合剤(例えば、シロップ、アカシアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、デンプン糊またはポリビニルピロリドン)、増量剤(例えば、ラクトース、砂糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ)、崩壊剤(例えば、ポテトスターチまたはデンプングリコール酸ナトリウム)または湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウムなど)などの他の通常の賦形剤と混合した流動性形の活性成分を適切な機械中で圧縮することにより製造できる。成形錠剤は、適切な機械中で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより製造できる。錠剤は、所望によりコーティング錠または割線錠であることができ、錠剤中の活性成分の徐放性または放出制御を提供するために製剤化することができる。錠剤は当該技術分野で公知の方法に従ってコーティングできる。
あるいはまた、本発明の化合物は、例えば水性もしくは油性サスペンジョン、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシル剤などの経口液体製剤中に加えることができる。さらに、これらの化合物を含有する組成物は、使用前に水または他の適切なビヒクルを用いる再構成のための乾燥製品として提供できる。かかる液体製剤は、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは食用硬化油などの縣濁化剤;レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアゴムなどの乳化剤;アーモンドオイル、分留ココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの非水性ビヒクル(食用油を含むことができる);およびp−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの防腐剤などの通常の添加剤を含有することができる。かかる製剤は、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどの通常の座剤基剤を含有する座剤としても製剤化できる。
非経口投与のための本組成物は、抗酸化薬、緩衝液、静菌剤および被提供者の血液で製剤を等張にする溶質を含有することができる水性および非水性滅菌注射液;ならびに縣濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌サスペンジョンを含む。
本組成物は、投薬単位または密封アンプルおよびバイアルなどの複数回投与容器で提供でき、使用の直前に滅菌液体担体(例えば、注射用蒸留水)を加えることだけを必要とする、フリーズドライ(凍結乾燥)条件で保存できる。即座に使用できる注射液およびサスペンジョンは、前記の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造できる。
直腸投与のための組成物は、カカオバター、ハードファットまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を用いる座剤として提供できる。
口における局所投与(例えば頬または舌下)のための組成物は、ショ糖およびアカシアゴムまたはトラガントなどのフレーバーを付けた基剤中に活性成分を含んでなるロゼンジおよびゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアゴムなどの基剤中に活性成分を含んでなるトローチを含む。
本化合物はデポー剤としても製剤化できる。かかる長時間作用型組成物は、埋め込み(例えば皮下または筋肉内)または筋肉内注射により投与できる。従って、例えば、本化合物は適切な高分子物質または疎水性物質(例えば許容されるオイル中のエマルジョン)またはイオン交換樹脂、またはやや溶けにくい誘導体(例えば、やや溶けにくい塩)として製剤化できる。
上記に具体的に述べた成分に加えて、本組成物は、当該の製剤のタイプを考慮して、当業界で通常の他の薬剤を含有することができ、例えば経口投与に適した製剤は風味剤を含有することができる。
本明細書において治療というとき、予防ばかりでなく慢性疾患または症状にまで及ぶことは当業者に理解されるであろう。さらに、治療における使用に必要な本発明の化合物の量は、治療される疾患の性質ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には担当医師または獣医の判断によることも理解されるであろう。しかしながら、一般に、成人のヒトの治療に用いる投与量は、一般的に0.02〜5000mg/日の範囲であり、好ましくは1〜1500mg/日の範囲である。所望される投与量は、好都合には、単回投与または適切な間隔(例えば一日あたり、2、3または4もしくはそれ以上の分割投与回数)での分割量投与で提供できる。本発明記載の製剤は、0.1〜99%の活性成分を含有することができ、好都合には、錠剤およびカプセルのためには30〜95%、液体製剤のためには3〜50%を含有することができる。
本発明の化合物は、例えばスタチン系薬剤(HMG CoAレダクターゼ阻害剤)および/または他のMTP阻害剤およびLDLRアップレギュレーターなどの他の脂質低下薬といった他の治療剤と組み合わせて使用できる。本発明の化合物はまた、例えばメトホルミン、スルホニル尿素および/またはPPARγアゴニスト(例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン)などの抗糖尿病薬と組み合わせて使用できる。本化合物はまた、カルシウムチャンネルアンタゴニストおよびACE阻害剤などの降圧剤と組み合わせて使用することもできる。従ってさらなる側面において、本発明は、hPPAR介在疾患の治療において、式(I)の化合物と他の治療剤とを含んでなる組み合わせの使用を提供する。
本発明の化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する場合、本化合物は、任意の好都合な経路で、順次投与または同時投与のいずれかで投与できる。
上記の組み合わせは、好都合には医薬組成物の形での使用のために提供でき、従って所望により薬学的に許容される担体または賦形剤と共に上記で定義した組み合わせを含んでなる医薬組成物は、本発明のさらなる側面を含む。かかる組み合わせのそれぞれの成分は、分離または混合した医薬組成物で順次または同時のいずれかで投与できる。同一組成物中に組み合わせる場合、2つの化合物は安定かつお互いおよび組成物の他の成分と適合できる必要があり、投与のために製剤化できることが認められるであろう。分離して製剤化される場合、任意の好都合な組成物で提供でき、好都合には、当業界に公知の化合物と同様な方法で提供できる。
式(I)の化合物が同一のhPPAR介在疾患に対して有効な第2の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、その化合物が単独で使用される場合とは異なることができる。適切な投与量は、当業者には容易に認識されるであろう。
本発明の化合物は、好都合には、ペプチドカップリング反応またはエステル(C)を用いる(A)のアシル化により(A)のような部分をカップリングして酸(B)を得る一般的な方法により製造できる。式(C)中のRは、好ましくはC1−6アルキルである。この合成は、部分Aの酸性基をRにより保護して実施することが好ましいことに注意されたい。従って、RはHであることができるが、好ましくはRはC1−6アルキルであり、これを加水分解して式(I)の酸を得ることができ、あるいは容易に加水分解できる場合、得られたエステルを投与することもできる。
本発明のさらなる方法において、式(I)の化合物の他の合成経路が提供される。これは下記のスキーム3により示される。スキーム3は、上記のスキーム1および2と比較して、クロマトグラフィーにより分割する必要がある置換ピラゾール基の位置選択性を達成する方法を提供するという点でスキーム1および2よりも好都合である。
を適切な反応条件下(例えばDCC+NaOH)で反応させることにより製造できる。
式(II)の化合物は、下記のスキーム3aに従って製造できる。下記はR1およびR2がCH3であり、R3がCH3でありR4がHである場合の例である。
式(III)の化合物は、下記のスキーム3bに従って製造できる。スキーム3bにおいて、R6=C(CH3)3でありR5がCH3である場合を示す。
上記のスキームは例として示したものであって、当業者は、必要に応じて下記の具体例の種々教えるところを用いて、他のR1、R2、R3、R4、R5およびR6基を有し、pおよびqがゼロではない化合物を製造するために適合させることができると思われる。
ここで本発明を以下の実施例により説明するが、それが本発明を限定するものではないと解釈しなければならない。
(実施例)
本明細書においては、これらの方法、スキームおよび実施例において使用される記号および慣例は、例えば、Journal of the American Chemical Society またはJournal of Biological Chemistry などの最新の科学文献に使用されているものと一致する。特記しない限り、全ての出発物質は販売業者から入手し、さらに精製せずに用いた。特に、実施例および明細書中では、以下の略語を用いることができる:
g(グラム);mg(ミリグラム);L(リットル);mL(ミリリットル);μL(マイクロリットル);mM(ミリモル);mol(モル);mmol(ミリモル);rt(室温);min(分);h(時間);MeOH(メタノール);EtOH(エタノール);THF(テトラヒドロフラン);AcOEt(酢酸エチル);Ac(アセチル);HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);DMF(N,N−,ジメチルホルムアミド);HOAT(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール);HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);EDCI(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩));HATU(ヘキサフルオロリン酸0−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム);BINAP(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル。
本明細書においては、これらの方法、スキームおよび実施例において使用される記号および慣例は、例えば、Journal of the American Chemical Society またはJournal of Biological Chemistry などの最新の科学文献に使用されているものと一致する。特記しない限り、全ての出発物質は販売業者から入手し、さらに精製せずに用いた。特に、実施例および明細書中では、以下の略語を用いることができる:
g(グラム);mg(ミリグラム);L(リットル);mL(ミリリットル);μL(マイクロリットル);mM(ミリモル);mol(モル);mmol(ミリモル);rt(室温);min(分);h(時間);MeOH(メタノール);EtOH(エタノール);THF(テトラヒドロフラン);AcOEt(酢酸エチル);Ac(アセチル);HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);DMF(N,N−,ジメチルホルムアミド);HOAT(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール);HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);EDCI(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩));HATU(ヘキサフルオロリン酸0−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム);BINAP(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル。
中間体1
(2Z)−4−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ブテン酸エチル
3Lの頚フラスコ中、窒素雰囲気下0℃で1LのEtOHに7.91g(0.344mol)のNaを加えた。得られた溶液に55g(0.312mol)のp−tert−ブチルアセトフェノンのEtOH溶液(100mL)を滴下し、反応混合物を0℃で45min撹拌し、ついで50.2g(0.344mol)のシュウ酸エチルのEtOH溶液(100ml)を滴下した。反応混合物をrtで16h撹拌し、ついで80℃で4h撹拌した。反応の進展をLC/Msによりモニターした。反応混合物をrtで冷却し、減圧下で濃縮した。1Lの酢酸エチルを加え、有機層をブライン、HCl(1Nx2)、およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濾過し留去して、86gのオレンジ色オイルを得た。
(2Z)−4−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ブテン酸エチル
3Lの頚フラスコ中、窒素雰囲気下0℃で1LのEtOHに7.91g(0.344mol)のNaを加えた。得られた溶液に55g(0.312mol)のp−tert−ブチルアセトフェノンのEtOH溶液(100mL)を滴下し、反応混合物を0℃で45min撹拌し、ついで50.2g(0.344mol)のシュウ酸エチルのEtOH溶液(100ml)を滴下した。反応混合物をrtで16h撹拌し、ついで80℃で4h撹拌した。反応の進展をLC/Msによりモニターした。反応混合物をrtで冷却し、減圧下で濃縮した。1Lの酢酸エチルを加え、有機層をブライン、HCl(1Nx2)、およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濾過し留去して、86gのオレンジ色オイルを得た。
中間体2
5−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
86g(0.31mol)の中間体1のEtOH(1L)溶液に24.7ml(0.465mol)のメチルヒドラジンを加えた。反応混合物を90℃で16h加熱し、rtに冷却し、減圧下で濃縮した。1Lの酢酸エチルを加え、有機層をHCl(1Nx2)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濾過し留去した後、得られた固体をフラッシュシリカカラム(シクロヘキサン/AcOEt(95/5)で最初に溶出し、二番目にシクロヘキサン/AcOEt(80/20)で溶出した)で精製した。二番目に溶出したものが中間体2(19.7g)である。収率22%。
5−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
86g(0.31mol)の中間体1のEtOH(1L)溶液に24.7ml(0.465mol)のメチルヒドラジンを加えた。反応混合物を90℃で16h加熱し、rtに冷却し、減圧下で濃縮した。1Lの酢酸エチルを加え、有機層をHCl(1Nx2)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濾過し留去した後、得られた固体をフラッシュシリカカラム(シクロヘキサン/AcOEt(95/5)で最初に溶出し、二番目にシクロヘキサン/AcOEt(80/20)で溶出した)で精製した。二番目に溶出したものが中間体2(19.7g)である。収率22%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.3 (d, 2H) ; 7.1 (d, 2H) ; 6.6 (s, 1H) ; 4,2 (q, 3H) ; 3,7 (s, 3H) ; 1.2 (m, 12H).
中間体3
5−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
19.7g(68.7mmol)の中間体2のTHF(50ml)溶液に、300mLのEtOHおよび687mLの1N NaOHを加えた。反応混合物をrtで3h30撹拌し、EtOHおよびTHFを減圧下で留去した。反応混合物に1N HCL溶液を滴下して、クリーム色固体の沈殿物を得た。濾過後、得られた固体を減圧下で乾燥した。M=17.4g、収率:98%。
5−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
19.7g(68.7mmol)の中間体2のTHF(50ml)溶液に、300mLのEtOHおよび687mLの1N NaOHを加えた。反応混合物をrtで3h30撹拌し、EtOHおよびTHFを減圧下で留去した。反応混合物に1N HCL溶液を滴下して、クリーム色固体の沈殿物を得た。濾過後、得られた固体を減圧下で乾燥した。M=17.4g、収率:98%。
中間体4
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
86g(0.31mol)の中間体1のEtOH(1L)溶液に、24,7mL(0.465mol)のメチルヒドラジンを加えた。反応混合物を90℃で16h加熱し、rtに冷却し、減圧下で濃縮した。1Lの酢酸エチルを加え、有機層をブライン、(1N HCL)x2、およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した。減圧下で濾過し留去した後、得られた固体をフラッシュシリカカラム(最初にシクロヘキサン/AcOEt(95/5)で溶出し、ついでシクロヘキサン/AcOEt(80/20)で溶出した)で精製した。最初に溶出したものが中間体4(41.3g,収率47%)である。
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
86g(0.31mol)の中間体1のEtOH(1L)溶液に、24,7mL(0.465mol)のメチルヒドラジンを加えた。反応混合物を90℃で16h加熱し、rtに冷却し、減圧下で濃縮した。1Lの酢酸エチルを加え、有機層をブライン、(1N HCL)x2、およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した。減圧下で濾過し留去した後、得られた固体をフラッシュシリカカラム(最初にシクロヘキサン/AcOEt(95/5)で溶出し、ついでシクロヘキサン/AcOEt(80/20)で溶出した)で精製した。最初に溶出したものが中間体4(41.3g,収率47%)である。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.54 (d, 2H) ; 7.24 (d, 2H) ; 6.93 (s, 1H) ; 4,2 (q, 3H) ; 4.05 (s, 3H) ; 1.22 (t, 3H) ; 1.17 (s, 9H).
中間体5
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
4g(14mmol)の中間体4のTHF(25mL)溶液に、25mLのEtOHおよび42mLの1N NaOHを加えた。反応混合物をrtで2h30撹拌し、EtOHおよびTHFを減圧下で留去した。反応混合物に1N HCL溶液を加えて、白色固体の沈殿物を得た。濾過後、得られた固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥した。M=3.62g、収率:定量的。
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
4g(14mmol)の中間体4のTHF(25mL)溶液に、25mLのEtOHおよび42mLの1N NaOHを加えた。反応混合物をrtで2h30撹拌し、EtOHおよびTHFを減圧下で留去した。反応混合物に1N HCL溶液を加えて、白色固体の沈殿物を得た。濾過後、得られた固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥した。M=3.62g、収率:定量的。
中間体6
2−{4−[({[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
14.85g(57.6mmol)の中間体3の無水トルエン(700mL)懸濁液に、窒素雰囲気下で21mL(288mmol)のSOCl2を滴下した。反応混合物を80℃で3h30加熱した。トルエンおよびSOCl2を減圧下で留去し、残渣を400mLの無水CH2Cl2中に希釈し、16.56g(57.6mmol)の中間体10および24.2mL(173mmol)のEt3NのCH2Cl2(800mL)溶液に滴下した。反応混合物をrtで2h撹拌し、1N HCLで2度、ブラインで1度洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を濾過し、留去した後、得られたオイルをSiO2フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/AcOEt:95/5)で精製した。M:32gの黄色オイル、収率:96%。
2−{4−[({[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
14.85g(57.6mmol)の中間体3の無水トルエン(700mL)懸濁液に、窒素雰囲気下で21mL(288mmol)のSOCl2を滴下した。反応混合物を80℃で3h30加熱した。トルエンおよびSOCl2を減圧下で留去し、残渣を400mLの無水CH2Cl2中に希釈し、16.56g(57.6mmol)の中間体10および24.2mL(173mmol)のEt3NのCH2Cl2(800mL)溶液に滴下した。反応混合物をrtで2h撹拌し、1N HCLで2度、ブラインで1度洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を濾過し、留去した後、得られたオイルをSiO2フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/AcOEt:95/5)で精製した。M:32gの黄色オイル、収率:96%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.4 (d, 2H) ; 7.3 (d, 2H) ; 6.95-7.1 (m, 3H) ; 6.8 (s, 1H) ; 6.5 (d, 1H) ; 4.5 (d, 2H) ; 4.2 (q, 3H) ; 3.8 (s, 3H) ; 2.2 (s, 3H) ; 1.5 (s, 6H) ; 1.3 (s, 9H) ; 1.2 (t, 3H).
実施例1
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
70g(0.142mol)の中間体6のEtOH(250mL)溶液に、1Lの1N NaOHを滴下した。反応混合物を90℃で3H加熱した。EtOHを減圧下で留去し、500mlのH2Oを加え、ついでpH1になるまで1N HCLを加えた。白色沈殿物が析出したので、混合物をrtで12h放置し、沈殿を完了させた。白色沈殿物を濾過し、ついでAcOEtに溶解し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色粉末を酢酸イソプロピルで再結晶(1gの化合物を5mLの酢酸イソプロピルで)して53gの白色結晶を得た。収率:80%。Mp:136〜137℃。
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
70g(0.142mol)の中間体6のEtOH(250mL)溶液に、1Lの1N NaOHを滴下した。反応混合物を90℃で3H加熱した。EtOHを減圧下で留去し、500mlのH2Oを加え、ついでpH1になるまで1N HCLを加えた。白色沈殿物が析出したので、混合物をrtで12h放置し、沈殿を完了させた。白色沈殿物を濾過し、ついでAcOEtに溶解し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色粉末を酢酸イソプロピルで再結晶(1gの化合物を5mLの酢酸イソプロピルで)して53gの白色結晶を得た。収率:80%。Mp:136〜137℃。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.41 (m, 3H) ; 7.26 (d, 2H) ; 7.09 (s, 1H) ; 6.93 (d, 1H) ; 6.8 (s, 1H) ; 6.69 (d, 1H) ; 4,43 (d, 2H) ; 3,79 (s, 3H) ; 2.15 (s, 3H) ; 1.55 (s, 6H) 1.29 (s, 9H).
中間体7
4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド
3−メチル−4−(メチルオキシ)ベンズアルデヒド(150g,1mol)のCH2Cl2溶液に、0〜5℃、N2雰囲気下でBBr3(1.5L,1.5当量)を2hで滴下した。反応混合物を室温で48h撹拌した。溶媒を留去して200mLの溶液を得た。この残渣を15℃に冷却し、MeOH(500mL)を加えて黒色の懸濁液を得た。混合物を30min還流し、濃縮した。水(600mL)を加え、30min撹拌した。混合物をジエチルエーテル(3x600mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、活性炭で処理し、濃縮し、クロマトグラフィー(ジクロロメタンおよびジクロロメタン/メタノール98/2)で精製して表題化合物を黄色固体(94.87g)で得た。収率=70%。
4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド
3−メチル−4−(メチルオキシ)ベンズアルデヒド(150g,1mol)のCH2Cl2溶液に、0〜5℃、N2雰囲気下でBBr3(1.5L,1.5当量)を2hで滴下した。反応混合物を室温で48h撹拌した。溶媒を留去して200mLの溶液を得た。この残渣を15℃に冷却し、MeOH(500mL)を加えて黒色の懸濁液を得た。混合物を30min還流し、濃縮した。水(600mL)を加え、30min撹拌した。混合物をジエチルエーテル(3x600mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、活性炭で処理し、濃縮し、クロマトグラフィー(ジクロロメタンおよびジクロロメタン/メタノール98/2)で精製して表題化合物を黄色固体(94.87g)で得た。収率=70%。
1H NMR (DMSO): δ 10.55 (s, 1H); 9.75 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 7.60 (dd, 1H); 6.94 (d, 1H); 2.17 (s, 3H).
中間体8
2−[(4−ホルミル−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
中間体7(94.9g,0.70mol)のアセトン(1L)溶液にK2CO3(145g,1.5当量)を加えた。混合物を還流条件下で16h30撹拌した。ついで2−ブロモイソ酪酸エチル(155mL,1.5当量)を加えた。混合物を24h撹拌した。0.5当量のK2CO3および0.5当量の2−ブロモイソ酪酸エチルを加えた。20hの反応後、0.5当量のK2CO3および0.5当量の2−ブロモイソ酪酸エチルを加えた。60h後、0.5当量のK2CO3および0.5当量の2−ブロモイソ酪酸エチルを加えた。4h後、混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、濃縮した。残渣をCH2Cl2(800mL)で希釈し、NaOH(1N)、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して143.1g褐色オイルを得た(精製せずに次のステップに用いた)。収率=82%。
2−[(4−ホルミル−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
中間体7(94.9g,0.70mol)のアセトン(1L)溶液にK2CO3(145g,1.5当量)を加えた。混合物を還流条件下で16h30撹拌した。ついで2−ブロモイソ酪酸エチル(155mL,1.5当量)を加えた。混合物を24h撹拌した。0.5当量のK2CO3および0.5当量の2−ブロモイソ酪酸エチルを加えた。20hの反応後、0.5当量のK2CO3および0.5当量の2−ブロモイソ酪酸エチルを加えた。60h後、0.5当量のK2CO3および0.5当量の2−ブロモイソ酪酸エチルを加えた。4h後、混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、濃縮した。残渣をCH2Cl2(800mL)で希釈し、NaOH(1N)、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して143.1g褐色オイルを得た(精製せずに次のステップに用いた)。収率=82%。
1H NMR (CDCl3): δ 9.86 (s, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.60 (dd, 1H); 6.68 (d, 1H); 4.24 (quad, 2H); 2.30 (s, 3H); 1.69 (s, 6H); 1.23 (t, 3H).
中間体9
2−({4−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
中間体8(143.1g,0.57mol)のEtOH(1.7L)および水(0.5L)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(63.6g,1.6当量)および酢酸ナトリウム(140.86g,3当量)を加えた。混合物を室温で4h撹拌した。EtOHを留去した。残渣を酢酸エチル(3x500mL)で抽出し、水(1L)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して褐色オイル(149.8g)を得た。収率=99%。
2−({4−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
中間体8(143.1g,0.57mol)のEtOH(1.7L)および水(0.5L)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(63.6g,1.6当量)および酢酸ナトリウム(140.86g,3当量)を加えた。混合物を室温で4h撹拌した。EtOHを留去した。残渣を酢酸エチル(3x500mL)で抽出し、水(1L)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して褐色オイル(149.8g)を得た。収率=99%。
1H NMR (CDCl3): δ 8.06 (s, 1H); 7.39 (s, 1H); 7.24 (dd, 1H); 6.63 (d, 1H); 4.25 (quad, 2H); 2.26 (s, 3H); 2.15 (s, 1H); 1.64 (s, 6H); 1.25 (t, 3H).
中間体10
2−{[4−(アミノメチル)−2−メチルフェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル塩酸塩
中間体9(70g,0.264mol)の15mLの酢酸および420mLのEtOH溶液に、窒素雰囲気下で3.5gのPd/c(10%)を加えた。反応物を、室温で8h、水素雰囲気(1バール)下においた。混合物をWhatmann濾紙で濾過し、蒸発乾固し、H2O(1L)で希釈した。水層をジエチルエーテル(3x400mL)で洗浄した。有機層を水(400mL層)で洗浄した。pH=14になるまでNaOH(35%)を水層に加え、ジエチルエーテル(3x400mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、HClガスを通導し、15min撹拌し、濃縮して白色固体(79.7g)を得た。収率=52%。Mp=89℃。
2−{[4−(アミノメチル)−2−メチルフェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル塩酸塩
中間体9(70g,0.264mol)の15mLの酢酸および420mLのEtOH溶液に、窒素雰囲気下で3.5gのPd/c(10%)を加えた。反応物を、室温で8h、水素雰囲気(1バール)下においた。混合物をWhatmann濾紙で濾過し、蒸発乾固し、H2O(1L)で希釈した。水層をジエチルエーテル(3x400mL)で洗浄した。有機層を水(400mL層)で洗浄した。pH=14になるまでNaOH(35%)を水層に加え、ジエチルエーテル(3x400mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、HClガスを通導し、15min撹拌し、濃縮して白色固体(79.7g)を得た。収率=52%。Mp=89℃。
1H NMR (CDCl3): δ 8.12 (m, 2H); 7.08 (s, 1H); 6.99 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H); 3.96 (quad, 2H); 3.66 (m, 2H); 1.94 (s, 3H); 1.31 (s, 6H); 0.95 (t, 3H).
中間体10は、以下の経路によっても製造できる:
中間体10は、以下の経路によっても製造できる:
中間体(i)
3−メチル−4−(メチルオキシ)ベンズアルデヒドオキシム
4−メトキシ−3−メチルベンズアルデヒド(1当量,Acros)のEtOH(150mL)溶液に、H2NOH・HCl(1.6当量)、NaOAc(3当量)のH2O(150mL)溶液をrtで加え、反応物を2h撹拌する。EtOHを留去し、残渣をCH2Cl2(3x50mL)で抽出する。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し蒸発乾固して、表題化合物を白色固体で得る。
3−メチル−4−(メチルオキシ)ベンズアルデヒドオキシム
4−メトキシ−3−メチルベンズアルデヒド(1当量,Acros)のEtOH(150mL)溶液に、H2NOH・HCl(1.6当量)、NaOAc(3当量)のH2O(150mL)溶液をrtで加え、反応物を2h撹拌する。EtOHを留去し、残渣をCH2Cl2(3x50mL)で抽出する。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し蒸発乾固して、表題化合物を白色固体で得る。
中間体(ii)
{[3−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミン
中間体(中間体(i)(1当量))のMeOH(200mL)溶液にrtで[MeCO2]NH4(6当量)、Pd/C(0.01当量)およびモレキュラーシーブを加える。ついで反応物を18h加熱還流する。反応混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固し、HCl(1N)で処理する。水層をCH2Cl2で洗浄し、濾過し、pH>14に塩基性化し、CH2Cl2(3x50mL)で抽出する。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し蒸発乾固して表題化合物をオイルで得る。
{[3−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミン
中間体(中間体(i)(1当量))のMeOH(200mL)溶液にrtで[MeCO2]NH4(6当量)、Pd/C(0.01当量)およびモレキュラーシーブを加える。ついで反応物を18h加熱還流する。反応混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固し、HCl(1N)で処理する。水層をCH2Cl2で洗浄し、濾過し、pH>14に塩基性化し、CH2Cl2(3x50mL)で抽出する。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し蒸発乾固して表題化合物をオイルで得る。
中間体(iii)
4−(アミノメチル)−2−メチルフェノール
過剰の40%HBr/H2O(Aldrich)中の中間体(ii)(1当量)を18h還流する。ついで反応物を蒸発乾固して、表題化合物である臭化水素酸塩を灰色の固体(97%)で得る。
4−(アミノメチル)−2−メチルフェノール
過剰の40%HBr/H2O(Aldrich)中の中間体(ii)(1当量)を18h還流する。ついで反応物を蒸発乾固して、表題化合物である臭化水素酸塩を灰色の固体(97%)で得る。
中間体(iv)
[(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
CH2Cl2(300mL)中の中間体(iii)(1当量)に、0℃で、CH2Cl2(50mL)中のEt3N(3当量)、無水Boc(0.95当量)を滴下する。反応物を放置してrtに加温し、撹拌を18h続ける。HCl(1N)を加え、反応物をCH2Cl2(3x100mL)で抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体(96%)で得る。
[(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)メチル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチル
CH2Cl2(300mL)中の中間体(iii)(1当量)に、0℃で、CH2Cl2(50mL)中のEt3N(3当量)、無水Boc(0.95当量)を滴下する。反応物を放置してrtに加温し、撹拌を18h続ける。HCl(1N)を加え、反応物をCH2Cl2(3x100mL)で抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体(96%)で得る。
中間体(v)
2−({4−[({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
DMF(150mL)中の中間体(iv)(1当量)にK2CO3(3当量)を加え、反応物を70℃に加熱する。2−ブロモ−2−メチルプロピオン酸エチル(1.3当量)を滴下し、反応物を70℃で72h撹拌することができる。反応物を氷に注ぎ、CH2Cl2(3x150mL)で抽出する。合わせた有機層をNaOH(0.5N)、H2Oで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥する。溶液を濾過し、蒸発乾固して表題化合物をオイルで得る。
2−({4−[({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
DMF(150mL)中の中間体(iv)(1当量)にK2CO3(3当量)を加え、反応物を70℃に加熱する。2−ブロモ−2−メチルプロピオン酸エチル(1.3当量)を滴下し、反応物を70℃で72h撹拌することができる。反応物を氷に注ぎ、CH2Cl2(3x150mL)で抽出する。合わせた有機層をNaOH(0.5N)、H2Oで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥する。溶液を濾過し、蒸発乾固して表題化合物をオイルで得る。
中間体(10)
2−{[4−(アミノメチル)−2−メチルフェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
CH2Cl2(10mL)中の中間体(v)(1当量)に、rtでCF3COOH(7当量)を滴下し、反応物をrtで18h撹拌する。反応物を蒸発乾固し、飽和K2CO3溶液で処理し、CH2Cl2(3x150mL)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し蒸発乾固して、表題化合物をオイルで得る。
2−{[4−(アミノメチル)−2−メチルフェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
CH2Cl2(10mL)中の中間体(v)(1当量)に、rtでCF3COOH(7当量)を滴下し、反応物をrtで18h撹拌する。反応物を蒸発乾固し、飽和K2CO3溶液で処理し、CH2Cl2(3x150mL)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し蒸発乾固して、表題化合物をオイルで得る。
中間体11
2−{[4−(アミノメチル)−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル塩酸塩
9.8g(0.066mol)の4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾニトリルのアセトニトリル(100mL)溶液にK2CO3(18.16g,0.131mol)を加えた。混合物を80℃で1h撹拌し、2−ブロモイソ酪酸エチル(19.6mL,0.131mol)を滴下した。混合物を還流条件下で18h撹拌した(1h45の反応後、1当量のK2CO3および1当量の2−ブロモイソ酪酸エチルを加えた)。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をCH2Cl2(150ml)および水(150mL)で希釈し、CH2Cl2(150mL)で抽出し、1N NaOHで洗浄し、水で2度洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して結晶性オイルを得た。このオイル(16g)のEtOH(125mL)溶液に、濃塩酸(20mL)およびPd/c(10%,1.6g)を加えた。反応物を室温で42h、水素雰囲気下(15バール)においた。混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄し、濃縮乾固した。残渣をCH2Cl2で希釈し、2度留去して、18.5gの所望の生成物を得た。収率:93%。
2−{[4−(アミノメチル)−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル塩酸塩
9.8g(0.066mol)の4−ヒドロキシ−3−メトキシベンゾニトリルのアセトニトリル(100mL)溶液にK2CO3(18.16g,0.131mol)を加えた。混合物を80℃で1h撹拌し、2−ブロモイソ酪酸エチル(19.6mL,0.131mol)を滴下した。混合物を還流条件下で18h撹拌した(1h45の反応後、1当量のK2CO3および1当量の2−ブロモイソ酪酸エチルを加えた)。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をCH2Cl2(150ml)および水(150mL)で希釈し、CH2Cl2(150mL)で抽出し、1N NaOHで洗浄し、水で2度洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して結晶性オイルを得た。このオイル(16g)のEtOH(125mL)溶液に、濃塩酸(20mL)およびPd/c(10%,1.6g)を加えた。反応物を室温で42h、水素雰囲気下(15バール)においた。混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄し、濃縮乾固した。残渣をCH2Cl2で希釈し、2度留去して、18.5gの所望の生成物を得た。収率:93%。
1H NMR (DMSO): δ 8.48 (m, 2H); 7.27 (s, 1H); 6.91 (s, 1H); 6.71 (s, 1H); 4.12 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 3.72 (s, 3H); 1.41 (s, 6H); 1.16 (m, 3H).
中間体12
4−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−2,4−ジオキソブタン酸エチル
3L頚フラスコ中の350mLのEtOHに、窒素雰囲気下、0℃で3.4g(0.148mol)のNaを少量ずつ加えた。18.4g(0.114mol)のp−イソプロピルアセトフェノンのEtOH(50mL)溶液を滴下し、反応混合物を0℃で20min撹拌し、ついで50mLのEtOH中の21.6g(0.148mol)のシュウ酸エチルを滴下した。反応混合物を80℃で2h加熱した。反応混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮した。500mLの酢酸エチルを加え、有機層をブライン、HCl(1N)x2、およびブラインで順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した。減圧下で濾過し留去した後、得られた赤色オイルを分取クロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を赤色オイル(5.42g)で得た。収率:18%。
4−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−2,4−ジオキソブタン酸エチル
3L頚フラスコ中の350mLのEtOHに、窒素雰囲気下、0℃で3.4g(0.148mol)のNaを少量ずつ加えた。18.4g(0.114mol)のp−イソプロピルアセトフェノンのEtOH(50mL)溶液を滴下し、反応混合物を0℃で20min撹拌し、ついで50mLのEtOH中の21.6g(0.148mol)のシュウ酸エチルを滴下した。反応混合物を80℃で2h加熱した。反応混合物をrtに冷却し、減圧下で濃縮した。500mLの酢酸エチルを加え、有機層をブライン、HCl(1N)x2、およびブラインで順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した。減圧下で濾過し留去した後、得られた赤色オイルを分取クロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を赤色オイル(5.42g)で得た。収率:18%。
1H NMR (CDCl3): δ 7.86 (d,1H) ; 7.28 ( d, 2H) ; 6.99 (s, 1H) ; 4.33 ( q , 3H) ; 2.91 ( m, 1H) ; 1.34 (t, 3H) ; 1.21 (d, 1H).
中間体13
1−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
5.4g(20.6mmol)の中間体12のEtOH(200mL)溶液に、1.65mL(31mmol)のメチルヒドラジンを加えた。反応混合物を90℃で24h加熱し、rtで冷却し、エタノールの4分の3を減圧下で除去した。溶液を酢酸エチルで希釈し、1N HCLおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた固体を、シクロヘキサン/AcOEt(90/10)、シクロヘキサン/AcOEt(80/20)を順次用いるフラッシュシリカカラムで精製した。表題化合物をより極性の低い異性体として特定し、1−ブタノールから0℃で再結晶して、表題化合物を2.05gの無色結晶で得た。収率:36%。
1−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
5.4g(20.6mmol)の中間体12のEtOH(200mL)溶液に、1.65mL(31mmol)のメチルヒドラジンを加えた。反応混合物を90℃で24h加熱し、rtで冷却し、エタノールの4分の3を減圧下で除去した。溶液を酢酸エチルで希釈し、1N HCLおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた固体を、シクロヘキサン/AcOEt(90/10)、シクロヘキサン/AcOEt(80/20)を順次用いるフラッシュシリカカラムで精製した。表題化合物をより極性の低い異性体として特定し、1−ブタノールから0℃で再結晶して、表題化合物を2.05gの無色結晶で得た。収率:36%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.70 (d, 2H) ; 7.28 (d, 2H) ; 7.11 (s, 1H) ; 4,39 (q, 3H) ; 4.24 (s, 3H) ; 2.95 (hept, 1H) ; 1.43 (t, 3H) ; 1.29 (d, 6H).
中間体14
1−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
1g(3.7mmol)の中間体13のTHF(20mL)溶液に、20mLのEtOHおよび38mLの1N NaOHを加えた。反応混合物をrtで1h撹拌し、EtOHおよびTHFを減圧下で留去した。反応混合物に1N HCL溶液を加え、白色固体の沈殿物を得た。濾過後、得られた白色固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥した(m=0.71g)。収率:79%。
1−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
1g(3.7mmol)の中間体13のTHF(20mL)溶液に、20mLのEtOHおよび38mLの1N NaOHを加えた。反応混合物をrtで1h撹拌し、EtOHおよびTHFを減圧下で留去した。反応混合物に1N HCL溶液を加え、白色固体の沈殿物を得た。濾過後、得られた白色固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥した(m=0.71g)。収率:79%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.65 (d, 2H) ; 7.20 (d, 2H) ; 7.15 (s, 1H) ; 4.17 (s, 3H) ; 2.86 (hept, 1H) ; 1.20 (d, 6H).
中間体15
1−メチル−5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
5.4g(20.6mmol)の中間体12のEtOH(200mL)溶液に、1.65mL(31mmol)のメチルヒドラジンを加えた。反応混合物を90℃で24h加熱し、rtで冷却し、減圧下でエタノールの4分の3を除去した。溶液を酢酸エチルで希釈し、1N HCLおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた固体をシクロヘキサン/AcOEt(90/10)、シクロヘキサン/AcOEt(80/20)を順次用いるフラッシュシリカカラムで精製した。
1−メチル−5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
5.4g(20.6mmol)の中間体12のEtOH(200mL)溶液に、1.65mL(31mmol)のメチルヒドラジンを加えた。反応混合物を90℃で24h加熱し、rtで冷却し、減圧下でエタノールの4分の3を除去した。溶液を酢酸エチルで希釈し、1N HCLおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた固体をシクロヘキサン/AcOEt(90/10)、シクロヘキサン/AcOEt(80/20)を順次用いるフラッシュシリカカラムで精製した。
表題化合物をより極性の高い異性体として溶出し、石油エーテルから再結晶して、表題化合物を1gの無色結晶を得た。収率:18%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.15 (m, 4H) ; 6.65 (s, 1H) ; 4,25 (q, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 2.79 (hept, 1H) ; 1.23 (t, 3H) ; 1.11 (d, 6H).
中間体16
1−メチル−5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
260mg(0.95mmol)の中間体15のTHF(1mL)およびEtOH(3mL)溶液に、6mLの1N NaOHを加えた。反応混合物をrtで1h30撹拌し、EtOHおよびTHFを減圧下で留去した。HClの1N溶液で酸性化することによりカルボン酸を沈殿させた。濾過後、得られたベージュ色粉末を水で洗浄し、減圧下で乾燥した(M=219mg)。収率:94%。
1−メチル−5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
260mg(0.95mmol)の中間体15のTHF(1mL)およびEtOH(3mL)溶液に、6mLの1N NaOHを加えた。反応混合物をrtで1h30撹拌し、EtOHおよびTHFを減圧下で留去した。HClの1N溶液で酸性化することによりカルボン酸を沈殿させた。濾過後、得られたベージュ色粉末を水で洗浄し、減圧下で乾燥した(M=219mg)。収率:94%。
1H NMR (DMSO d6) : δ 7.48 (d, 2H) ; 7.38 (d, 2H) ; 6.79 (s, 1H) ; 3.90 (s, 3H) ; 2.96 (hept, 1H) ; 1.24 (d, 6H).
中間体17
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
中間体14(134mg,0.55mmol)を最小量のDMF(約5mL)に溶解し、HOBT(74mg,0.55mmol)、EDCI(105mg,0.55mmol)、Et3N(155μL,1.1mmol)中間体10(144mg,0.5mmol)を順次加えた。混合物をrtで26時間撹拌し、DMFを減圧下で留去した。残渣をEtAOcで希釈し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ついで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2CL2/AcOEt=95/5)で精製して、表題化合物を白色結晶(183mg)で得た。収率:77%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
中間体14(134mg,0.55mmol)を最小量のDMF(約5mL)に溶解し、HOBT(74mg,0.55mmol)、EDCI(105mg,0.55mmol)、Et3N(155μL,1.1mmol)中間体10(144mg,0.5mmol)を順次加えた。混合物をrtで26時間撹拌し、DMFを減圧下で留去した。残渣をEtAOcで希釈し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ついで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2CL2/AcOEt=95/5)で精製して、表題化合物を白色結晶(183mg)で得た。収率:77%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.60 (d, 2H) ; 7.17 (d, 2H) ; 7.06 (m, 1H) ; 6.94 (dd, 1H) ; 6.65 (s, 1H) ; 6.56 (d, 1H) ; 6.16 (t, 1H) ; 4.43 (d, 2H) ;4.18 (q, 2H) ; 4.17 (s, 3H) ; 2.85 (hept, 1H) ; 2.17 (s, 3H) ; 1.53 (s, 6H) ; 1.20 (t, 3H) ; 1.19 (d, 6H).
実施例2
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
中間体17(178mg,0.373mmol)を50mLのTHFに溶解し、1N NaOH(3.7mL,3.73mmol)を加えた。溶液を80℃で1時間加熱し、溶媒を減圧下で留去した。得られた黄白色生成物を水に溶解し、1N HCLで酸性化した。白色沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物を136mgの白色粉末で得た。収率=81%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
中間体17(178mg,0.373mmol)を50mLのTHFに溶解し、1N NaOH(3.7mL,3.73mmol)を加えた。溶液を80℃で1時間加熱し、溶媒を減圧下で留去した。得られた黄白色生成物を水に溶解し、1N HCLで酸性化した。白色沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物を136mgの白色粉末で得た。収率=81%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.60 (d, 2H) ; 7.17 (d, 2H) ; 7.09 (s, 1H) ; 7.00 (d, 1H) ; 6.74 (d, 1H) ; 6.66 (s, 1H) ; 6.25 (t, 1H) ; 4.43 (d, 2H) ; 4.16 (s, 3H) ; 2.85 (hept, 1H) ; 2.18 (s, 3H) ; 1.56 (s, 6H) ; 1.2 (s, 3H); 1.18 (s,3H).
中間体18
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−N−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
中間体5(500mg,1.9mmol)の無水トルエン(100mL)懸濁液に、3mL(10当量)のSOCl2を滴下し、反応混合物を90℃で2時間加熱した。トルエンおよびSOCl2を減圧下で留去し、残渣を50mLの無水CH2Cl2で希釈し、p−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩(887mg,4.3mmol)の1.35mLのEt3N(2.5当量)、50mLのCH2Cl2および5mLのDMF(溶解するために必要な量)の溶液に滴下した。反応混合物をrtで18時間撹拌し、蒸発乾固し、1N HCLに懸濁した。沈殿物を濾過により分離し、50mLのEtOHで希釈し、1N NaOH(10mL)で80℃、1時間加熱してフェノールエステルを除去した。溶媒を減圧下で除去し、飽和NH4Cl溶液を用いてフェノールを沈殿させ、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物をベージュ色粉末(530mg)で得た。収率:74%。
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−N−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
中間体5(500mg,1.9mmol)の無水トルエン(100mL)懸濁液に、3mL(10当量)のSOCl2を滴下し、反応混合物を90℃で2時間加熱した。トルエンおよびSOCl2を減圧下で留去し、残渣を50mLの無水CH2Cl2で希釈し、p−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩(887mg,4.3mmol)の1.35mLのEt3N(2.5当量)、50mLのCH2Cl2および5mLのDMF(溶解するために必要な量)の溶液に滴下した。反応混合物をrtで18時間撹拌し、蒸発乾固し、1N HCLに懸濁した。沈殿物を濾過により分離し、50mLのEtOHで希釈し、1N NaOH(10mL)で80℃、1時間加熱してフェノールエステルを除去した。溶媒を減圧下で除去し、飽和NH4Cl溶液を用いてフェノールを沈殿させ、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物をベージュ色粉末(530mg)で得た。収率:74%。
1H NMR (DMSO d6) : δ 8.99 (m, 1H) ; 7.66 (d, 2H) ; 7.44 (d, 2H) ; 7.26 (s, 1H) ; 7.13 (d, 2H) ; 6.73 (d, 2H) ; 4.33 (d, 2H) ; 4.10 (s, 3H); 1.29 (s, 9H).
中間体19
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−N−{[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
中間体18(530mg,1.4mmol)を50mLのアセトンに溶解し、K2CO3(300mg,1.8mmol)を加え、ついで臭化アリル(200μL,1.4mmol)を加え、得られた混合物を70℃で18時間撹拌した。この段階で、さらなる3当量のK2CO3および2当量の臭化アリルを加え、反応混合物をさらに18時間加熱して反応を完結させた。溶媒を留去し、残渣をエーテル(50mL)に溶解し、水(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、表題化合物をベージュ色粉末(580mg)で得た。収率:99%。
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−N−{[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]メチル}−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
中間体18(530mg,1.4mmol)を50mLのアセトンに溶解し、K2CO3(300mg,1.8mmol)を加え、ついで臭化アリル(200μL,1.4mmol)を加え、得られた混合物を70℃で18時間撹拌した。この段階で、さらなる3当量のK2CO3および2当量の臭化アリルを加え、反応混合物をさらに18時間加熱して反応を完結させた。溶媒を留去し、残渣をエーテル(50mL)に溶解し、水(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、表題化合物をベージュ色粉末(580mg)で得た。収率:99%。
1H NMR (CDCl3) : δ 6.61 (d, 2H) ; 7.34 (d, 2H) ; 7.21 (d, 2H) ; 6.85 (d, 2H) ; 6.65 (s, 1H) ; 6.19 (t, 1H) ; 5.98 (m, 1H) ; 5.32 (dd, 2H) ; 5.22 (dd, 2H); 4.47 (m, 4H) ; 4.17 (s, 3H) ; 1.26 (s, 9H).
中間体20
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−N−{[4−ヒドロキシ−3−(2−プロペン−1−イル)フェニル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
中間体19(580mg,1.39mmol)を、密閉管中、30分、250℃、ニートで加熱した。冷却後、フェノールをさらに精製せずにベージュ色粉末(300mg)で分離した。収率:52%。
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−N−{[4−ヒドロキシ−3−(2−プロペン−1−イル)フェニル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
中間体19(580mg,1.39mmol)を、密閉管中、30分、250℃、ニートで加熱した。冷却後、フェノールをさらに精製せずにベージュ色粉末(300mg)で分離した。収率:52%。
1H NMR (DMSO d6) : δ 9.30 (s, 1H) ; 8.96 (t, 1H) ; 7.67 (d, 2H) ; 7.44 (d, 2H) ; 7.24 (m, 1H) ; 7.00 (m, 2H) ; 6.75 (d, 1H) ; 5.92 (m, 1H) ; 5.01 (m, 2H) ; 4.31 (d, 2H); 4.09 (s, 3H) ; 3.30 (m, 2H) ; 1.29 (s, 9H).
中間体21
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(2−プロペン−1−イル)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
中間体20(300mg,0.72mmol)を2−ブロモイソ酪酸エチル(300μL,2.1mmol)およびK2CO3(287mg,2.1mmol)と共に50mLのアセトンに溶解し、反応混合物を70℃で72時間加熱した。溶媒を留去後、残渣をエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、ついでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2CL2/MeOH=99.5/0.5〜98/2)で精製して、表題化合物をジイソプロピルエーテルから再結晶した白色粉末(220mg)で得た。収率:58%。
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(2−プロペン−1−イル)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
中間体20(300mg,0.72mmol)を2−ブロモイソ酪酸エチル(300μL,2.1mmol)およびK2CO3(287mg,2.1mmol)と共に50mLのアセトンに溶解し、反応混合物を70℃で72時間加熱した。溶媒を留去後、残渣をエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、ついでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2CL2/MeOH=99.5/0.5〜98/2)で精製して、表題化合物をジイソプロピルエーテルから再結晶した白色粉末(220mg)で得た。収率:58%。
1H NMR (DMSO d6) : δ 9.01 (t, 1H) ; 7.67 (d, 2H) ; 7.44 (d, 2H) ; 7.26 (s, 1H) ; 7.10 (m, 2H) ; 6.58 (d, 1H) ; 5.05 (m, 2H) ; 4.35 (m, 2H); 4.17 (q, 2H) ; 4.09 (s, 3H) ; 3.30 (m, 2H) ; 1.51 (s, 6H) ; 1.29 (s, 9H) ; 1.17 (q, 3H).
実施例3
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(2−プロペン−1−イル)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸
中間体21(220mg,0.41mmol)を50mLのエタノールおよび2mLの1N NaOH(2mmol)に溶解し、溶液を80℃で18時間加熱した。減圧下濃縮し、ついで1N HCLで酸性化し、沈殿物を濾過して、90mgの白色粉末を得た収率:45%。
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(2−プロペン−1−イル)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸
中間体21(220mg,0.41mmol)を50mLのエタノールおよび2mLの1N NaOH(2mmol)に溶解し、溶液を80℃で18時間加熱した。減圧下濃縮し、ついで1N HCLで酸性化し、沈殿物を濾過して、90mgの白色粉末を得た収率:45%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.47 (d, 2H) ; 7.24 (d, 2H) ; 6.94 (m, 2H) ; 6.57 (m, 2H) ; 6.13 (m, 1H) ; 5.79 (m, 1H) ; 4.92 (m, 2H) ; 4.35 (m, 2H) ; 4.04 (s, 3H) ; 3.23 (d, 2H) ; 1.46 (s, 6H) ; 1.15 (s, 9H).
実施例4
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−プロピルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
実施例3(90mg,0.18mmol)、ギ酸アンモニウム(120mg,1.9mmol)およびPd/C10%(50mg)を50mLのエタノール中、rtで2時間撹拌し、ついで60℃で18時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、得られた生成物を分取HPLCで精製して、表題化合物を淡いピンク色粉末(20mg)で得た。収率:22%。
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−プロピルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
実施例3(90mg,0.18mmol)、ギ酸アンモニウム(120mg,1.9mmol)およびPd/C10%(50mg)を50mLのエタノール中、rtで2時間撹拌し、ついで60℃で18時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、得られた生成物を分取HPLCで精製して、表題化合物を淡いピンク色粉末(20mg)で得た。収率:22%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.57 (d, 2H) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.04 (s, 1H) ; 6.92 (m, 1H) ; 6.66 (m, 2H) ; 6.45 (m, 1H) ; 4.41 (d, 2H) ; 4.13 (s, 3H) ; 2.49 (t, 2H) ; 1.53 (s, 6H); 1.20 (m, 11H) ; 0.87 (t, 3H).
中間体22
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
中間体1(76.2g,0.276mol)のエタノール(750mL)溶液に、窒素雰囲気下でヒドラジン水和物(13.4mL,0.276mol)を加え、混合物を90℃で3時間加熱した。黄色結晶を濾過により分離し、赤色濾液を冷却して黄色の2番晶を生成させ、これもまた濾過した。エタノールを留去し、残渣を最小量のCH2CL2で希釈して白色固体の沈殿を生成させ、濾過により分離し、CH2CL2で洗浄して、表題化合物を白色粉末(37.8g)で得た。収率:50%。
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
中間体1(76.2g,0.276mol)のエタノール(750mL)溶液に、窒素雰囲気下でヒドラジン水和物(13.4mL,0.276mol)を加え、混合物を90℃で3時間加熱した。黄色結晶を濾過により分離し、赤色濾液を冷却して黄色の2番晶を生成させ、これもまた濾過した。エタノールを留去し、残渣を最小量のCH2CL2で希釈して白色固体の沈殿を生成させ、濾過により分離し、CH2CL2で洗浄して、表題化合物を白色粉末(37.8g)で得た。収率:50%。
1H NMR (DMSO d6) : δ 7.76 (d, 2H) ; 7.46 (d, 2H) ; 7.18 (brs, 1H) ; 4,31 (q, 2H) ; 1.32 (t, 3H) ; 1.30 (s, 9H).
中間体23
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
中間体22(18.8g,69mmol)のアセトン(500mL)溶液に、K2CO3(28.7g,207mmol)およびヨウ化エチル(27.9mL,346mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、70℃で19h30加熱し、冷却後、無機塩を濾過し、濾液を蒸発乾固した。得られた固体をAcOEtおよび水で希釈し、有機層を分離し、1N HCLおよびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、ついでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc=90/10〜80/20)で精製して、表題化合物を最初に溶出する成分として得た(放置すると結晶化する黄色オイル(14.4g,収率:70%))。
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
中間体22(18.8g,69mmol)のアセトン(500mL)溶液に、K2CO3(28.7g,207mmol)およびヨウ化エチル(27.9mL,346mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、70℃で19h30加熱し、冷却後、無機塩を濾過し、濾液を蒸発乾固した。得られた固体をAcOEtおよび水で希釈し、有機層を分離し、1N HCLおよびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、ついでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc=90/10〜80/20)で精製して、表題化合物を最初に溶出する成分として得た(放置すると結晶化する黄色オイル(14.4g,収率:70%))。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.55 (d, 2H) ; 7.23 (d, 2H) ; 6.91 (s, 1H) ; 4,45 (q, 2H) ; 4,16 (q, 2H) ; 1.28 (t, 3H) ; 1.20 (t, 3H) ; 1.15 (s, 9H).
中間体24
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
中間体22(18.8g,69mmol)のアセトン(500mL)溶液に、K2CO3(28.7g,207mmol)およびヨウ化エチル(27.9mL,346mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、70℃で19h30加熱し、冷却後、無機塩を濾過し、濾液を蒸発乾固した。得られた固体をAcOEtおよび水で希釈し、有機層を分離し、1N HCLおよびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、ついでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc=90/10〜80/20)で精製して、表題化合物を2番目に溶出する成分として得た(黄色オイル(5.4g))。収率:26%。
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
中間体22(18.8g,69mmol)のアセトン(500mL)溶液に、K2CO3(28.7g,207mmol)およびヨウ化エチル(27.9mL,346mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、70℃で19h30加熱し、冷却後、無機塩を濾過し、濾液を蒸発乾固した。得られた固体をAcOEtおよび水で希釈し、有機層を分離し、1N HCLおよびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、ついでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc=90/10〜80/20)で精製して、表題化合物を2番目に溶出する成分として得た(黄色オイル(5.4g))。収率:26%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.46 (d, 2H) ; 7.30 (d, 2H) ; 6.77 (s, 1H) ; 4,41 (q, 2H) ; 4,23 (q, 2H) ; 1.41 (t, 3H) ; 1.39 (t, 3H) ; 1.34 (s, 9H).
中間体25
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
中間体23(8.5g,28.3mmol)を最小量のTHFおよび250mLのエタノールに溶解し、1N NaOH(283ml,283mmol)を加えた。溶液を80℃で1時間加熱し、減圧下で濃縮した。得られた白色固体を1N HCLで酸性化し、白色沈殿物を濾過により分離し、乾燥して表題カルボン酸を6.7gの白色粉末で得た。収率:87%。
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
中間体23(8.5g,28.3mmol)を最小量のTHFおよび250mLのエタノールに溶解し、1N NaOH(283ml,283mmol)を加えた。溶液を80℃で1時間加熱し、減圧下で濃縮した。得られた白色固体を1N HCLで酸性化し、白色沈殿物を濾過により分離し、乾燥して表題カルボン酸を6.7gの白色粉末で得た。収率:87%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.54 (d, 2H) ; 7.43 (d, 2H) ; 7.23 (s, 1H) ; 4,66 (q, 2H) ; 1.50 (t, 3H) ; 1.34 (s, 9H).
中間体26
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(中間体25)の製造法の手順に従って、中間体24(5.34g,17.8mmol)を鹸化し、表題化合物を白色粉末(3.46g)で得た。収率:71%。
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(中間体25)の製造法の手順に従って、中間体24(5.34g,17.8mmol)を鹸化し、表題化合物を白色粉末(3.46g)で得た。収率:71%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.48 (d, 2H) ; 7.32 (d, 2H) ; 6.84 (s, 1H) ; 4,25 (q, 2H) ; 1.45 (t, 3H) ; 1.35 (s, 9H).
中間体27
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
中間体25(197mg,0.72mmol)を最小量のDMF(約5mL)に溶解し、HOBT(98mg,0.72mmol)、EDCI(138mg,0.72mmol)、Et3N(203μL,1.45mmol)および中間体11(200mg,0.66mmol)を順次加えた。混合物をrtで26時間撹拌し、DMFを減圧下で留去した。残渣をAcOEtで希釈し、1N HCL(1x)、飽和NaHCO3溶液(3x)およびブライン(1x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ついでこれを濾過し、蒸発乾固した。ついで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2CL2/AcOEt=97/3)で精製して、表題化合物を黄色オイル(195mg)で得た。収率:57%。
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
中間体25(197mg,0.72mmol)を最小量のDMF(約5mL)に溶解し、HOBT(98mg,0.72mmol)、EDCI(138mg,0.72mmol)、Et3N(203μL,1.45mmol)および中間体11(200mg,0.66mmol)を順次加えた。混合物をrtで26時間撹拌し、DMFを減圧下で留去した。残渣をAcOEtで希釈し、1N HCL(1x)、飽和NaHCO3溶液(3x)およびブライン(1x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ついでこれを濾過し、蒸発乾固した。ついで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2CL2/AcOEt=97/3)で精製して、表題化合物を黄色オイル(195mg)で得た。収率:57%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.69 (d, 2H) ; 7.41 (d, 2H) ; 6.83 (m, 3H) ; 6.72 (s, 1H) ; 6.30 (t, 1H) ; 4.65 (q, 2H) ; 4.54 (d, 2H) ; 4.23 (q, 2H) ; 3.81 (s, 3H) ; 1.56 (s, 6H) ; 1.49 (t, 3H) ; 1.32 (s, 9H) ; 1.27 (t, 3H).
実施例5
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸
中間体27(190mg,0.36mmol)を最小量のTHFおよび3mLのエタノールに溶解し、3.6mLの1N NaOH(3.6mmol)を加えた。溶液を80℃で1時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、1N HCLで酸性化して白色沈殿物を濾過により分離し、乾燥して、表題カルボン酸を151mgの白色粉末で得た。収率:85%。
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸
中間体27(190mg,0.36mmol)を最小量のTHFおよび3mLのエタノールに溶解し、3.6mLの1N NaOH(3.6mmol)を加えた。溶液を80℃で1時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、1N HCLで酸性化して白色沈殿物を濾過により分離し、乾燥して、表題カルボン酸を151mgの白色粉末で得た。収率:85%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.69 (d, 2H) ; 7.41 (d, 2H) ; 6.99 (d, 1H) ; 6.94 (s, 1H) ; 6.90 (d, 1H) ; 6.74 (s, 1H) ; 6.37 (m, 1H) ; 4.65 (q, 2H) ;4.58 (d, 2H) ; 3.89 (s, 3H) ; 1.51 (s, 6H) ; 1.49 (t, 3H) ; 1.32 (s, 9H).
中間体28
2−{[4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
中間体26(197mg,0.72mmol)を最小量のDMF(約5mL)に溶解し、HOBT(98mg,0.72mmol)、EDCI(138mg,0.72mmol)、Et3N(203μL,1.45mmol)および中間体11(200mg,0.66mmol)を順次加えた。混合物をrtで26時間撹拌し、DMFを減圧下で留去した。残渣をAcOEtで希釈し、1N HCL(2x)、飽和NaHCO3溶液(3x)およびブライン(2x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ついで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2CL2/AcOEt=97/3)で精製し、表題化合物を白色オイル(257mg)で得た。収率:75%。
2−{[4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
中間体26(197mg,0.72mmol)を最小量のDMF(約5mL)に溶解し、HOBT(98mg,0.72mmol)、EDCI(138mg,0.72mmol)、Et3N(203μL,1.45mmol)および中間体11(200mg,0.66mmol)を順次加えた。混合物をrtで26時間撹拌し、DMFを減圧下で留去した。残渣をAcOEtで希釈し、1N HCL(2x)、飽和NaHCO3溶液(3x)およびブライン(2x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ついで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2CL2/AcOEt=97/3)で精製し、表題化合物を白色オイル(257mg)で得た。収率:75%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.47 (d, 2H) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.20 (t, 1H) ; 6.89 (s, 1H) ; 6.81 (brs, 3H) ; 4.56 (d, 2H) ; 4.23 (q, 2H) ; 4.13 (q, 2H) ; 3.80 (s, 3H) ; 1.55 (s, 6H) ; 1.41 (t, 3H) ; 1.35 (s, 9H) ; 1.27 (t, 3H).
実施例6
2−{[4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸
中間体28(257mg,0.49mmol)を最小量のTHFおよび4mLのエタノールに溶解し、4.9mL(4.9mmol)の1N NaOHを加えた。溶液をrtで2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、1N HCLで酸性化し、白色沈殿物を濾過により分離し、乾燥して、表題カルボン酸を205mgの黄色粉末で得た。収率:85%。
2−{[4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸
中間体28(257mg,0.49mmol)を最小量のTHFおよび4mLのエタノールに溶解し、4.9mL(4.9mmol)の1N NaOHを加えた。溶液をrtで2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、1N HCLで酸性化し、白色沈殿物を濾過により分離し、乾燥して、表題カルボン酸を205mgの黄色粉末で得た。収率:85%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.47 (d, 2H) ; 7.30 (d, 2H) ; 7.26 (m, 1H) ; 6.95 (m, 3H) ; 6.81 (s, 1H) ; 4.60 (d, 2H) ; 4.14 (q, 2H) ; 3.89 (s, 3H) ; 1.50 (s, 6H) ; 1.41 (t, 3H) ; 1.35 (s, 9H).
中間体29
4−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−2,4−ジオキソブタン酸エチル
窒素雰囲気下、0℃で、200mLの無水エタノール中にナトリウムエチラート(2.53g,0.11mol)を少量ずつ加えた。完全に溶解した後、0℃で4’−イソブチルアセトフェノン(17.6g,0.1mol)の無水エタノール(30mL)溶液を滴下した。添加完了後、混合物を0℃で30分撹拌し、シュウ酸エチル(16.06g,0.11mol)の無水エタノール(25mL)溶液を滴下した。混合物をrtで16時間撹拌し、減圧下で留去した。油状生成物をAcOEtに溶解し、1N HCL(2x)およびブライン(1x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ついでこれを濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をオレンジ色オイル(28g)で得た。粗生成物をさらに精製せず用いた(8%の出発物質が残存)。収率:定量的。
4−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−2,4−ジオキソブタン酸エチル
窒素雰囲気下、0℃で、200mLの無水エタノール中にナトリウムエチラート(2.53g,0.11mol)を少量ずつ加えた。完全に溶解した後、0℃で4’−イソブチルアセトフェノン(17.6g,0.1mol)の無水エタノール(30mL)溶液を滴下した。添加完了後、混合物を0℃で30分撹拌し、シュウ酸エチル(16.06g,0.11mol)の無水エタノール(25mL)溶液を滴下した。混合物をrtで16時間撹拌し、減圧下で留去した。油状生成物をAcOEtに溶解し、1N HCL(2x)およびブライン(1x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ついでこれを濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をオレンジ色オイル(28g)で得た。粗生成物をさらに精製せず用いた(8%の出発物質が残存)。収率:定量的。
1H NMR (CDCl3) : δ 15.31 (brs, 1H) ; 7.84 (d, 2H) ; 7.20 (d, 2H) ; 6.99 (s, 1H) ; 4.32 (q, 2H) ; 2.49 (m, 2H) ; 1.84 (m, 1H) ; 1.33 (t, 3H) ; 0.84 (d, 6H).
中間体30
1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
中間体29(10g,36mmol)のEtOH(300mL)溶液に、5g(109mmol)のメチルヒドラジンを加え、反応混合物を24時間加熱還流し、rtで冷却し、おおよそ70mLの量に濃縮した。混合物をAcOEtで希釈し、1N HCLおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で留去し、得られた赤色オイルをシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt=90/10〜80/20)にかけた。表題化合物は二番目の分画として溶出された(黄色油状生成物,2.25g)。収率:22%。
1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
中間体29(10g,36mmol)のEtOH(300mL)溶液に、5g(109mmol)のメチルヒドラジンを加え、反応混合物を24時間加熱還流し、rtで冷却し、おおよそ70mLの量に濃縮した。混合物をAcOEtで希釈し、1N HCLおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で留去し、得られた赤色オイルをシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt=90/10〜80/20)にかけた。表題化合物は二番目の分画として溶出された(黄色油状生成物,2.25g)。収率:22%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.30 (d, 2H) ; 7.23 (d, 2H) ; 6.82 (s, 1H) ; 4,41 (q, 2H) ; 3.94 (s, 3H) ; 2.52 (d, 2H) ; 1.90 (hept, 1H) ; 1.40 (t, 3H) ; 0.92 (s, 6H).
中間体31
1−メチル−3−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
中間体29(10g,36mmol)のEtOH(300mL)溶液に5gのメチルヒドラジンを加え、反応混合物を24時間加熱還流し、rtで冷却し、濃縮しておおよそ70mLの量にした。混合物をAcOEtで希釈し、1N HCLおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で留去し、得られた赤色オイルをシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt=90/10〜80/20)にかけた。表題化合物は最初の分画として溶出された(黄色油状生成物,5.79g)。収率:56%。
1−メチル−3−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
中間体29(10g,36mmol)のEtOH(300mL)溶液に5gのメチルヒドラジンを加え、反応混合物を24時間加熱還流し、rtで冷却し、濃縮しておおよそ70mLの量にした。混合物をAcOEtで希釈し、1N HCLおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で留去し、得られた赤色オイルをシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt=90/10〜80/20)にかけた。表題化合物は最初の分画として溶出された(黄色油状生成物,5.79g)。収率:56%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.68 (d, 2H) ; 7.17 (d, 2H) ; 7.09 (s, 1H) ; 4,36 (q, 2H) ; 4.21 (s, 3H) ; 2.49 (d, 2H) ; 1.87 (hept, 1H) ; 1.39 (t, 3H) ; 0.90 (s, 6H).
中間体32
1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
中間体30(1.1g,3.85mmol)を25mLのTHFおよび25mLのエタノールに溶解し、7.7mL(7.7mmol)の1N NaOHを加えた。溶液をrtで3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を10mLの水で希釈し、1N HCLで酸性化し、樹脂状生成物を濾過により分離し、ペンタンで粉末化し、乾燥して表題カルボン酸を980mgのベージュ色粉末で得た。収率:定量的。
1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
中間体30(1.1g,3.85mmol)を25mLのTHFおよび25mLのエタノールに溶解し、7.7mL(7.7mmol)の1N NaOHを加えた。溶液をrtで3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を10mLの水で希釈し、1N HCLで酸性化し、樹脂状生成物を濾過により分離し、ペンタンで粉末化し、乾燥して表題カルボン酸を980mgのベージュ色粉末で得た。収率:定量的。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.22 (d, 2H) ; 7.14 (d, 2H) ; 6.70 (s, 1H) ; 3.83 (s, 3H) ; 2.42 (d, 2H) ; 1.80 (hept, 1H) ; 0.92 (s, 6H).
中間体33
1−メチル−3−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
中間体32のために用いた手順に従って、中間体31(3g,10.5mmol)を鹸化して、ベージュ色粉末(2.52g)を得た。収率:93%。
1−メチル−3−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
中間体32のために用いた手順に従って、中間体31(3g,10.5mmol)を鹸化して、ベージュ色粉末(2.52g)を得た。収率:93%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.70 (d, 2H) ; 7.22 (s, 1H) ; 7.19 (d, 2H) ; 4.24 (s, 3H) ; 2.49 (d, 2H) ; 1.88 (hept, 1H) ; 0.91 (s, 6H).
中間体34
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
中間体32(142mg,0.55mmol)を3mLのDMFに溶解し、HOBT(75mg,0.55mmol)、EDCI(105mg,0.55mmol)、Et3N(155μL,1.1mmol)および中間体10(144mg,0.5mmol)を順次加えた。混合物をrtで24時間撹拌し、EtAOcで希釈し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ついで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2CL2/AcOEt=95/5)で精製し、140mgの表題化合物を得た。収率:57%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
中間体32(142mg,0.55mmol)を3mLのDMFに溶解し、HOBT(75mg,0.55mmol)、EDCI(105mg,0.55mmol)、Et3N(155μL,1.1mmol)および中間体10(144mg,0.5mmol)を順次加えた。混合物をrtで24時間撹拌し、EtAOcで希釈し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ついで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2CL2/AcOEt=95/5)で精製し、140mgの表題化合物を得た。収率:57%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.30 (d, 2H) ; 7.23 (d, 2H) ; 7.01-7.13 (m, 3H) ; 6.84 (s, 1H) ; 6.61 (d, 1H) ; 4.51 (d, 2H) ; 4.23 (q, 2H) ; 3.85 (s, 3H) ; 2.52 (d, 2H) ; 2.21 (s, 3H) ; 1.90 (hept, 1H) ; 1.57 (s, 6H) ; 1.25 (t, 3H) ; 0.93 (d, 6H).
実施例7
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
中間体34(130mg,0.26mmol)を2mLのTHFおよび5mLのエタノールに溶解し、2.6mLの1N NaOH(2.6mmol)を加えた。溶液を80℃で24時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を1N HCLで酸性化し、白色固体を濾過により分離し、50℃、減圧下で乾燥して、表題カルボン酸を116mgの白色粉末で得た。収率:96%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
中間体34(130mg,0.26mmol)を2mLのTHFおよび5mLのエタノールに溶解し、2.6mLの1N NaOH(2.6mmol)を加えた。溶液を80℃で24時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を1N HCLで酸性化し、白色固体を濾過により分離し、50℃、減圧下で乾燥して、表題カルボン酸を116mgの白色粉末で得た。収率:96%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.30 (d, 2H) ; 7.22 (d, 2H) ; 7.17 (s, 1H) ; 7.06 (dd, 1H) ; 6.85 (s, 1H) ; 6.78 (d, 1H) ; 4.52 (d, 2H) ; 3.85 (s, 3H) ; 2.51 (d, 2H) ; 2.23 (s, 3H) ; 1.90 (hept, 1H) ; 1.60 (s, 6H) ; 0.93 (d, 6H).
中間体35
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
中間体33(142mg,0.55mmol)を3mLのDMFに溶解し、HOBT(75mg,0.55mmol)、EDCI(105mg,0.55mmol)、Et3N(155μL,1.1mmol)および中間体10(144mg,0.5mmol)を順次加えた。混合物をrtで24時間撹拌し、AcOEtで希釈し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ついで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2CL2/AcOEt=95/5)で精製して205mgの表題化合物を得た。収率:83%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
中間体33(142mg,0.55mmol)を3mLのDMFに溶解し、HOBT(75mg,0.55mmol)、EDCI(105mg,0.55mmol)、Et3N(155μL,1.1mmol)および中間体10(144mg,0.5mmol)を順次加えた。混合物をrtで24時間撹拌し、AcOEtで希釈し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ついで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2CL2/AcOEt=95/5)で精製して205mgの表題化合物を得た。収率:83%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.63 (d, 2H) ; 7.14 (d, 2H) ; 7.11 (m, 1H) ; 7.01 (dd, 1H) ; 6.72 (s, 1H) ; 6.62 (d, 1H) ; 6.31 (t, 1H) ; 4.47 (d, 2H) ; 4.23 (q, 2H) ; 4.21 (s, 3H) ; 2.47 (d, 2H) ; 2.22 (s, 3H) ; 1.86 (hept, 1H) ; 1.58 (s, 6H) ; 1.25 (t, 3H) ; 0.89 (d, 6H).
実施例8
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
中間体35(202mg,0.41mmol)を2mLのTHFおよび15mLのエタノールに溶解し、4.1mL(4.1mmol)の1N NaOHを加えた。溶液を80℃で2.5時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を10mLの水で希釈し、1N HCLで酸性化し、白色固体を濾過により分離し、50℃、減圧下で乾燥して、表題カルボン酸を185mgの白色粉末で得た。収率:97%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
中間体35(202mg,0.41mmol)を2mLのTHFおよび15mLのエタノールに溶解し、4.1mL(4.1mmol)の1N NaOHを加えた。溶液を80℃で2.5時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を10mLの水で希釈し、1N HCLで酸性化し、白色固体を濾過により分離し、50℃、減圧下で乾燥して、表題カルボン酸を185mgの白色粉末で得た。収率:97%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.63 (d, 2H) ; 7.15 (m, 3H) ; 7.05 (m, 1H) ; 6.78 (m, 1H) ; 6.72 (s, 1H); 6.30 (t, 1H) ; 4.49 (d, 2H) ; 4.21 (s, 3H) ; 2.47 (d, 2H) ; 2.24 (s, 3H) ; 1.86 (hept, 1H); 1.62 (s, 6H) ; 0.89 (d, 6H).
中間体36
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸エチル
中間体16(105mg,0.43mmol)を3mLのDMFに溶解し、HOBT(58mg,0.43mmol)、EDCI(82mg,0.43mmol)、Et3N(120μL,0.86mmol)および中間体11(118mg,0.39mmol)を順次加えた。混合物をrtで24時間撹拌し、AcOEtで希釈し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ついで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2CL2/AcOEt=90/10)で精製して151mgの表題化合物を得た。収率:78%。
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸エチル
中間体16(105mg,0.43mmol)を3mLのDMFに溶解し、HOBT(58mg,0.43mmol)、EDCI(82mg,0.43mmol)、Et3N(120μL,0.86mmol)および中間体11(118mg,0.39mmol)を順次加えた。混合物をrtで24時間撹拌し、AcOEtで希釈し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ついで生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2CL2/AcOEt=90/10)で精製して151mgの表題化合物を得た。収率:78%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.63 (d, 2H) ; 7.14 (d, 2H) ; 7.11 (m, 1H) ; 7.01 (dd, 1H) ; 6.72 (s, 1H) ; 6.62 (d, 1H) ; 6.31 (t, 1H) ; 4.47 (d, 2H) ; 4.23 (q, 2H) ; 4.21 (s, 3H) ; 2.47 (d, 2H) ; 2.22 (s, 3H) ; 1.86 (hept, 1H) ; 1.58 (s, 6H) ; 1.25 (t, 3H) ; 0.89 (d, 6H).
実施例9
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸
145mg(0.29mmol)の中間体36のTHF(1mL)およびEtOH(5mL)溶液に、2.9mL(2.9mmol)のNaOH(1N)を加え、80℃で2h加熱した。
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸
145mg(0.29mmol)の中間体36のTHF(1mL)およびEtOH(5mL)溶液に、2.9mL(2.9mmol)のNaOH(1N)を加え、80℃で2h加熱した。
溶媒を留去後、残渣を水に溶解し、溶液をHCl(1N)で酸性化した。生成した白色固体を濾過により回収した(95mg)。収率=70%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.25 (s, 4H); 7.15 (m,1H); 6.93-6.80 (m; 3H); 6.78 (s, 1H); 4.53 (d; 2H); 3.81 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 2.89 (spt, 1H); 1.43 (s, 6H); 1.21 (d, 6H).
中間体37
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸エチル
134mg(0.55mmol)の中間体14のDMF(5mL)溶液に、74mg(0.55mmol)のHOBT、105mg(0.55mmol)のEDCI、155μLのEt3N(1.1mmol)および続いて152mg(0.5mmol)の中間体11を加えた。70h後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層にK2CO3、HCl(1N)およびブラインを順次加えた。得られた固体をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 90/10)により精製して153mgの所望の生成物を得た。収率=62%。
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸エチル
134mg(0.55mmol)の中間体14のDMF(5mL)溶液に、74mg(0.55mmol)のHOBT、105mg(0.55mmol)のEDCI、155μLのEt3N(1.1mmol)および続いて152mg(0.5mmol)の中間体11を加えた。70h後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層にK2CO3、HCl(1N)およびブラインを順次加えた。得られた固体をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 90/10)により精製して153mgの所望の生成物を得た。収率=62%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.55 (d, 2H) ; 7.12 (d, 2H) ; 6.91 (m, 1H) ; 6.80 (s, 1H) ; 6.72-6.60 (m, 3H) ; 4.40 (d, 2H) ; 4.18-4.07( q, 2H; s, 3H) ; 3.62 (s, 3H) ; 2.80 (m, 1H) ; 1.45( s, 6H) ; 1.21-1.11 (t, 3H; d, 6H)
実施例10
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸
64mg(0.130mmol)の中間体37のTHF溶液に、2mLのEtOHおよび1.3mLのNaOH(1N)を加えた。80℃で50min後、溶媒を留去した。得られた黄色固体を水に溶解し、HCl(1N)で白色固体が生成するまで酸性化した。固体を濾過し、クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;95/5〜80/20)で精製した。ついで残渣を酢酸エチルに溶解し、HCl(1N)およびブラインで洗浄し;Na2SO4で乾燥し、留去して白色粉末(32mg)を得た。収率:53%。
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸
64mg(0.130mmol)の中間体37のTHF溶液に、2mLのEtOHおよび1.3mLのNaOH(1N)を加えた。80℃で50min後、溶媒を留去した。得られた黄色固体を水に溶解し、HCl(1N)で白色固体が生成するまで酸性化した。固体を濾過し、クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール;95/5〜80/20)で精製した。ついで残渣を酢酸エチルに溶解し、HCl(1N)およびブラインで洗浄し;Na2SO4で乾燥し、留去して白色粉末(32mg)を得た。収率:53%。
1H NMR (CDCl3): δ 7.60 (d, 2H) ; 7.18 (d, 2H) ; 6.90 (m, 3H) ; 6.69 (s, 1H) ; 6.31 (t, 1H) ; 4.52 (d, 2H) ; 4.17 (s, 3H ) ; 3.84 (s, 3H) ; 2.85 (hept, 1H) ; 1.45 (s, 6H) ; 1.18 (d, 6H)
中間体38
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
3g(11.6mmol)中間体5のDMF(5mL)溶液に、1.57g(11.6mmol)のHOBT、2.22g(11.6mmol)のEDCI、3.25mL(23.2mmol)のEt3Nを順次加え、ついで3.12g(10.5mmol)の中間体10を加えた。溶液を24h撹拌後、有機層を酢酸エチルで抽出し、ブライン、NaOH(0.5N)およびブラインで洗浄した。得られた固体をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 95/5)で精製して白色固体(3.8g)を得た。収率=73%。
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
3g(11.6mmol)中間体5のDMF(5mL)溶液に、1.57g(11.6mmol)のHOBT、2.22g(11.6mmol)のEDCI、3.25mL(23.2mmol)のEt3Nを順次加え、ついで3.12g(10.5mmol)の中間体10を加えた。溶液を24h撹拌後、有機層を酢酸エチルで抽出し、ブライン、NaOH(0.5N)およびブラインで洗浄した。得られた固体をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 95/5)で精製して白色固体(3.8g)を得た。収率=73%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.81 (d, 2H) ; 7.55 (d,2H) ; 7.27 (s,1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 6.87 (s, 1H) ; 6.78 (d, 1H) ; 6.41 (m, 1H) ; 4.64 (d, 2H) ; 4.40 (quad, 2H) ; 4.37 (s, 3H) ; 2.38 (s, 3H) ; 1.74 (s, 6H) ; 1.47 (s,9H) ; 1.41 (t, 3H).
実施例11
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
3.69g(7.5mmol)の中間体38のTHF(50mL)およびEtOH(50mL)溶液に、73mLのNaOH(1N)を加えた。反応混合物を80℃で1h30加熱し、減圧下で濃縮した。30mLの水を加え、溶液にHCl(1N)を滴下して酸性化した。白色固体を濾過により回収し、50℃、減圧下で乾燥した(3.52g)。収率=定量的。
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
3.69g(7.5mmol)の中間体38のTHF(50mL)およびEtOH(50mL)溶液に、73mLのNaOH(1N)を加えた。反応混合物を80℃で1h30加熱し、減圧下で濃縮した。30mLの水を加え、溶液にHCl(1N)を滴下して酸性化した。白色固体を濾過により回収し、50℃、減圧下で乾燥した(3.52g)。収率=定量的。
1H NMR (CDCl3): d 7.58 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 7.08 (s,1H); 6.98 (d, 1H); 6.71 (d, 1H); 6.94 (s, 1H); 6.25 (m, 1H); 4.42 (d, 2H); 4.14 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 1.55 (s, 6H); 1.25 (s, 9H)
中間体39
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
220mg(0.85mmol)の中間体5のトルエン溶液に、310μL(4.25mmol)のSOCl2を加えた。反応混合物を100℃で3h加熱し、蒸発乾固した。残渣をトルエンで希釈し、再度留去した。得られた黄色オイルを無水CH2Cl2で希釈し、ついで窒素雰囲気下で、284mg(0.93mmol)の中間体11の370μL(2.55mmol)のEt3Nを加えたCH2Cl2溶液に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ついでHCl(1N)で2度、NaHCO3で1度洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を青白色オイル(435mg)で得た。収率=定量的。
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
220mg(0.85mmol)の中間体5のトルエン溶液に、310μL(4.25mmol)のSOCl2を加えた。反応混合物を100℃で3h加熱し、蒸発乾固した。残渣をトルエンで希釈し、再度留去した。得られた黄色オイルを無水CH2Cl2で希釈し、ついで窒素雰囲気下で、284mg(0.93mmol)の中間体11の370μL(2.55mmol)のEt3Nを加えたCH2Cl2溶液に撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ついでHCl(1N)で2度、NaHCO3で1度洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を青白色オイル(435mg)で得た。収率=定量的。
1H NMR (CDCl3) : d 7.60 (d, 2H) ; 7.33 (d, 2H) ; 6.79-6.67 (m, 4H) ; 6.48 (m, 1H) ; 4.44 (d, 2H) ; 4.16 (q, 2H) ; 4.15(s, 3H) ; 3.70 (s, 3H) ; 1.48 (s, 6H) ; 1.25 ( s, 9H) ; 1.20 (t, 3H)
実施例12
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸
435mg(0.85mmol)の中間体39のEtOH溶液に、1.3mLのNaOH(1N)を加えた。80℃で3h後、反応は完結していなかったので;1.3mLのNaOH(1N)を加え、溶液を85℃で1h加熱したが;反応はやはり完結していなかったので、1.3mLのNaOH(1N)を加え、同一温度で1h反応物を加熱した。反応混合物を留去し、HCl(1N)を加えた。粉末化してオフホワイトの沈殿物が生成し、濾過した(408mg)。収率=定量的。Mp=102〜105℃;樹脂状。
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸
435mg(0.85mmol)の中間体39のEtOH溶液に、1.3mLのNaOH(1N)を加えた。80℃で3h後、反応は完結していなかったので;1.3mLのNaOH(1N)を加え、溶液を85℃で1h加熱したが;反応はやはり完結していなかったので、1.3mLのNaOH(1N)を加え、同一温度で1h反応物を加熱した。反応混合物を留去し、HCl(1N)を加えた。粉末化してオフホワイトの沈殿物が生成し、濾過した(408mg)。収率=定量的。Mp=102〜105℃;樹脂状。
1H NMR (DMSO): δ 9.02 (m, 1H); 7.67 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.29 (s, 1H), 6.99 (s, 1H); 6.80 (s, 2H); 4.40 (d, 2H), 4.11 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 1.44 (s, 6H); 1.30 (s, 9H)
中間体40
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
208mg(0.765mmol)の中間体26のDMF溶液に、103mg(0.765mmol)のHOBT、146mg(0.765mmol)のEDCI、214μL(1.53mmol)のEt3Nおよび200mg(0.70mmol)の中間体10を順次加えた。5h撹拌後、混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3で2度洗浄し、HCl(1N)およびブラインで1度洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 99/1)で精製して、表題化合物をやや白色のオイル(263mg)で得た。収率=74%。
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
208mg(0.765mmol)の中間体26のDMF溶液に、103mg(0.765mmol)のHOBT、146mg(0.765mmol)のEDCI、214μL(1.53mmol)のEt3Nおよび200mg(0.70mmol)の中間体10を順次加えた。5h撹拌後、混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3で2度洗浄し、HCl(1N)およびブラインで1度洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 99/1)で精製して、表題化合物をやや白色のオイル(263mg)で得た。収率=74%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.40 (d, 2H) ; 7.24 (d, 2H) ; 7.09 (m, 2H) ; 6.97 (d, 1H) ; 6.74 (s, 1H) ; 6.56 (d , 1H) ; 4.46 (d, 2H) ; 4.17 (q, 2H) ; 4.07 (q, 2H) ; 2.15 (s, 3H) ; 1.51 (s, 6H) ; 1.34 (t, 3H) ; 1.29 (s, 9H) ; 1.19 (t, 3H)
実施例13
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
250mg(0.49mmol)の中間体40のTHF溶液に、EtOHを加え、ついで4.9mLのNaOH(1N)を加えた。混合物を80℃で1h30撹拌後、溶媒を減圧下除去して黄色固体を得、これに水を加え、HCl(1N)で酸性化して白色固体を得、これを濾過し、乾燥した(120mg)。収率=51%。
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
250mg(0.49mmol)の中間体40のTHF溶液に、EtOHを加え、ついで4.9mLのNaOH(1N)を加えた。混合物を80℃で1h30撹拌後、溶媒を減圧下除去して黄色固体を得、これに水を加え、HCl(1N)で酸性化して白色固体を得、これを濾過し、乾燥した(120mg)。収率=51%。
1H NMR (CDCl3): 7.26 (d, 2H); 7.95 (d, 3H); 6.97 (s, 1H); 6.82 (d, 1H); 6.65-6.52 (m, 2H); 4.31 (d, 2H), 4.93 (q, 2H); 2.02 (s, 3H); 1.40 (s, 6H); 1.23-1.10 (t, 3H; s, 9H)
中間体41
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸エチル
142mg(0.55mmol)の中間体32のDMF(1mL)溶液に、75mg(0.55mmol)のHOBT、105mg(0.55mmol)のEDCI、155μL(1.1mmol)のEt3Nおよび152mg(0.5mmol)の中間体11を順次加えた。24h撹拌後、有機層を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 90/10)で精製し、表題化合物を粘土が高いオイル(135mg)で得た。収率=53%。
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸エチル
142mg(0.55mmol)の中間体32のDMF(1mL)溶液に、75mg(0.55mmol)のHOBT、105mg(0.55mmol)のEDCI、155μL(1.1mmol)のEt3Nおよび152mg(0.5mmol)の中間体11を順次加えた。24h撹拌後、有機層を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 90/10)で精製し、表題化合物を粘土が高いオイル(135mg)で得た。収率=53%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.25 (d, 2H) ; 7.15 (d, 2H) ; 7.1 ( m, 1H) ; 6.8 (s, 1H) ; 6.78 (s, 1H); 6.75 (s, 2H) ; 4.45 (d, 2H) ; 4.15 (q, 2H) ; 3.8 (s, 3H) ; 3.7 (s, 3H) ; 2.55 (d, 2H) ; 1.8 (m, 1H) ; 1.5, (s, 6H) ; 1.2 (t, 3H) ; 0.9 (d, 6H)
実施例14
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸
135mg(0.266mmol)の中間体41のTHF(2mL)溶液に、5mLのEtOHおよび2.6mLのNaOH(1N)を加えた。80℃で24h撹拌後、混合物を濃縮し、HCl(1N)で酸性化し、濾過して白色固体を得、これを水で洗浄し、減圧下で乾燥した(119mg)。収率=93%。
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸
135mg(0.266mmol)の中間体41のTHF(2mL)溶液に、5mLのEtOHおよび2.6mLのNaOH(1N)を加えた。80℃で24h撹拌後、混合物を濃縮し、HCl(1N)で酸性化し、濾過して白色固体を得、これを水で洗浄し、減圧下で乾燥した(119mg)。収率=93%。
1H NMR (CDCl3): δ 7.23 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 6.92-6.80 (m, 3H); 6.78 (s, 1H); 4.52 (d, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 2.45 (d, 2H); 1.83 (m, 1H); 1.43 (s, 6H); 0.86 (d, 6H).
中間体42
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
208mg(0.765mmol)の中間体25のDMF溶液に、103mg(0.765mmol)のHOBT、146mg(0.765mmol)のEDCI、214μL(1.53mmol)のEt3Nおよび200mg(0.70mmol)の中間体10を順次加えた。5h撹拌後、混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、NaHCO3で2度洗浄し、HCl(1N)およびブラインで1度洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 99/1)で精製して、表題化合物を白色結晶(291mg)で得た。収率=82%。
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
208mg(0.765mmol)の中間体25のDMF溶液に、103mg(0.765mmol)のHOBT、146mg(0.765mmol)のEDCI、214μL(1.53mmol)のEt3Nおよび200mg(0.70mmol)の中間体10を順次加えた。5h撹拌後、混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、NaHCO3で2度洗浄し、HCl(1N)およびブラインで1度洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 99/1)で精製して、表題化合物を白色結晶(291mg)で得た。収率=82%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.6 (d, 2H) ; 7.35 (d, 2H) ; 7.08 (s, 1H) ; 6.98 (d, 1H) ; 6.62 (s, 1H) ; 6.56 (d, 1H) ; 6.2 (m, 1H) ; 4.6 (q, 2H) ; 4.43 (d, 2H) ; 4.2 (q, 2H) ; 2.19 (s, 3H) ; 1.5 (s, 6H) ; 1.41 (t, 3H) ; 1.26 (s, 9H) ; 1.2 (t, 3H)
実施例15
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
279mg(0.55mmol)の中間体42のTHF溶液に、5mLの無水エタノールおよび5.5mLのNaOH(1N)を加えた。80℃で1h20撹拌後、混合物を濃縮して黄色固体を得、これを水に溶解し、HCl(1N)で酸性化し、濾過して黄白色固体後(210mg)を得た。収率=80%。
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
279mg(0.55mmol)の中間体42のTHF溶液に、5mLの無水エタノールおよび5.5mLのNaOH(1N)を加えた。80℃で1h20撹拌後、混合物を濃縮して黄色固体を得、これを水に溶解し、HCl(1N)で酸性化し、濾過して黄白色固体後(210mg)を得た。収率=80%。
1H NMR (CDCl3): δ 7.47 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 6.96 (s, 1H); 6.87 (d, 1H); 6.61 (d, 1H); 6.50 (s, 1H); 6.11 (m, 1H); 4.44 (q, 2H); 4.30 (d, 2H); 2.05 (s, 3H); 1.42 (s, 6H); 1.29 (t, 3H); 1.12 (s,9H)
中間体43
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
6.52g(0.025mol)の中間体5のCH2Cl2(165mL)およびDMF(165mL)溶液に、3.41g(1.2当量)のHOBT、4.84g(1.2当量)のEDCI、3.6mL(1.2当量)のEt3Nを加え、15分間撹拌した。5g(0.021mol)の中間体45のCH2Cl2(10mL)溶液をこの混合物に滴下し、室温で3日間撹拌した。ついで水を加え、有機層をCH2Cl2で2度抽出し、Na2CO3、水、HCl(1N)、水およびブラインで洗浄した。蒸発乾固後、残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 98/2)で精製して、表題化合物を黄色オイル(5.2g)で得た。収率=52%。
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
6.52g(0.025mol)の中間体5のCH2Cl2(165mL)およびDMF(165mL)溶液に、3.41g(1.2当量)のHOBT、4.84g(1.2当量)のEDCI、3.6mL(1.2当量)のEt3Nを加え、15分間撹拌した。5g(0.021mol)の中間体45のCH2Cl2(10mL)溶液をこの混合物に滴下し、室温で3日間撹拌した。ついで水を加え、有機層をCH2Cl2で2度抽出し、Na2CO3、水、HCl(1N)、水およびブラインで洗浄した。蒸発乾固後、残渣をクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 98/2)で精製して、表題化合物を黄色オイル(5.2g)で得た。収率=52%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.61 (d, 2H) ; 7.34 (d, 2H) ; 7.16 (d, 2H) ; 6.77 (d, 2H) ; 6.66 (s, 1H) ; 6.18 (m, 1H) ; 4.47 (d, 2H) ; 4.16 [(s, 3H) + (q, 2H)] ; 1.53 (s, 6H) ; 1.26 (s, 9H) ; 1.19 (t, 3H)
実施例16
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
5.2g(11mmol)の中間体43のEtOH(100mL)溶液に、21.8mLのNaOH(1N)を加えた。70℃で3h撹拌後、混合物を濃縮し、水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層を1N HCL溶液でpH=5まで酸性化し、150mLのCH2Cl2で抽出した。有機層中で生成した白色沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄した。有機層を濃縮乾固し、少量のEt2Oを加えた水で粉末化し、濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体を得た。両方の白色固体を合わせて、表題化合物(4.19g)の単一バッチを得た。収率=85%。Mp=154.6℃。
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
5.2g(11mmol)の中間体43のEtOH(100mL)溶液に、21.8mLのNaOH(1N)を加えた。70℃で3h撹拌後、混合物を濃縮し、水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層を1N HCL溶液でpH=5まで酸性化し、150mLのCH2Cl2で抽出した。有機層中で生成した白色沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄した。有機層を濃縮乾固し、少量のEt2Oを加えた水で粉末化し、濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体を得た。両方の白色固体を合わせて、表題化合物(4.19g)の単一バッチを得た。収率=85%。Mp=154.6℃。
1H NMR (DMSO): δ 9.02 (m, 1H); 7.68 (d, 2H); 7.45 (d,2H); 7.28 (s,1H); 7.24 (d, 2H); 6.81 (d, 2H); 4.39 (d, 2H); 4.11 (s, 3H); 1.50 (s, 6H); 1.30 (s, 9H)
中間体44
2−[(4−シアノフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
25.05g(0.210mol)の4−シアノフェノールのアセトニトリル(250mL)溶液に、56.66g(0.42mol)のK2CO3を加え、ついで混合物を1h還流した。この温度で、温度61.74mL(0.42mol)の2−ブロモイソ酪酸エチルを滴下した。還流条件下で2日後、2−ブロモイソ酪酸エチルを滴下し、ついで0.5当量のK2CO3を滴下した。還流条件下で24h後、混合物を濾過し、ついで蒸発乾固した。残渣に100mLのNaOH(1N)を加え、有機層を150mLのEt2Oで1度、75mLのEt2Oで2度抽出し、ついで100mLおよび50mLのNaOH(1N)で洗浄し、100mLのブラインで洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られたオイルを200mLのiPR2Oで希釈し、濾過して表題化合物を黄色オイル(63.1g)で得た。収率=定量的。
2−[(4−シアノフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
25.05g(0.210mol)の4−シアノフェノールのアセトニトリル(250mL)溶液に、56.66g(0.42mol)のK2CO3を加え、ついで混合物を1h還流した。この温度で、温度61.74mL(0.42mol)の2−ブロモイソ酪酸エチルを滴下した。還流条件下で2日後、2−ブロモイソ酪酸エチルを滴下し、ついで0.5当量のK2CO3を滴下した。還流条件下で24h後、混合物を濾過し、ついで蒸発乾固した。残渣に100mLのNaOH(1N)を加え、有機層を150mLのEt2Oで1度、75mLのEt2Oで2度抽出し、ついで100mLおよび50mLのNaOH(1N)で洗浄し、100mLのブラインで洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られたオイルを200mLのiPR2Oで希釈し、濾過して表題化合物を黄色オイル(63.1g)で得た。収率=定量的。
中間体45
2−{[4−(アミノメチル)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
63.1g(0.27mol)の中間体44の酢酸(80mL)およびEtOH(160mL)溶液に、窒素雰囲気下で、4.73g(7.5重量%)のPd/c10%を加え、3バール下においた。水素雰囲気下で6h後、反応は完結していなかった。混合物をWhatmann濾紙で濾過し、蒸発乾固し、同容量の溶媒に溶解し、同量のPd/cを加え、50℃、3バールの雰囲気下においた。水素雰囲気下で6h後、反応は完結した。混合物をWhatmann濾紙で濾過し、400mLのH2Oおよび400mLのAcOEtで希釈し、5分撹拌後、260mLのH2Oで抽出し、濃塩酸溶液で酸性化し、260mLのAcOEtで洗浄した。10℃で、pH=8になるまで水溶液にNaOH(37%)を加えた。この溶液に400mLのCH2Cl2を加え、これを5分間撹拌し、ついで200mLのCH2Cl2で2度抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して表題化合物を黄色オイル(9.8g)で得た。収率=15%。
2−{[4−(アミノメチル)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
63.1g(0.27mol)の中間体44の酢酸(80mL)およびEtOH(160mL)溶液に、窒素雰囲気下で、4.73g(7.5重量%)のPd/c10%を加え、3バール下においた。水素雰囲気下で6h後、反応は完結していなかった。混合物をWhatmann濾紙で濾過し、蒸発乾固し、同容量の溶媒に溶解し、同量のPd/cを加え、50℃、3バールの雰囲気下においた。水素雰囲気下で6h後、反応は完結した。混合物をWhatmann濾紙で濾過し、400mLのH2Oおよび400mLのAcOEtで希釈し、5分撹拌後、260mLのH2Oで抽出し、濃塩酸溶液で酸性化し、260mLのAcOEtで洗浄した。10℃で、pH=8になるまで水溶液にNaOH(37%)を加えた。この溶液に400mLのCH2Cl2を加え、これを5分間撹拌し、ついで200mLのCH2Cl2で2度抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して表題化合物を黄色オイル(9.8g)で得た。収率=15%。
1H NMR (CDCl3): δ 7.18 (d, 2H); 6.82 (d, 2H); 4.24 (q, 2H); 2.08 (s, 1H); 1.93 (s, 1H); 1.59(s, 6H); 1.26 (t, 3H)
中間体46
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
5.11g(20mmol)の中間体3の165mLのCH2Cl2および165mLのDMF溶液に、2.676g(20mmol)のHOBT、3.79g(20mmol)のEDCIおよび2.8mL(20mmol)のEt3Nを加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、ついで8mLのCH2Cl2で希釈した3.92g(16.5mmol)の中間体45を滴下した。
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
5.11g(20mmol)の中間体3の165mLのCH2Cl2および165mLのDMF溶液に、2.676g(20mmol)のHOBT、3.79g(20mmol)のEDCIおよび2.8mL(20mmol)のEt3Nを加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、ついで8mLのCH2Cl2で希釈した3.92g(16.5mmol)の中間体45を滴下した。
22℃で3日後、170mLの水を反応混合物に加えた。有機層を90mLのCH2Cl2で2度抽出し、ついで170mLのNa2CO3、170mLの水、170mLのHCl(1N)、170mLの水、170mLのブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。混合物をクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 99/1〜98/2)で精製して表題化合物(1.4g)を得た。収率=18%。
1H NMR (CDCl3): δ 7.51 (d, 2H); 7.37 (d, 2H); 7.29 (d, 2H); 6.84 (d, 2H); 4.59 (d, 2H); 4.25 (q, 2H); 3.89 (s, 3H); 1.61 (s, 6H); 1.38 (s, 9H); 1.28 (t, 3H)
実施例17
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
3.2g(6.7mmol)の中間体46のEtOH(64mL)溶液に、13.4mLのNaOH(1N)を加えた。70℃で1h10後、混合物を放置して室温にし、ついで50mLの水を加え、有機層を25mLのAcOEtで2度抽出した。水層をHCl(1N)で酸性化し、有機層を30mLのCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し濾過し、蒸発乾固して表題化合物を白色固体(2.64g)で得た。収率=88%。Mp=70℃(樹脂状)。
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
3.2g(6.7mmol)の中間体46のEtOH(64mL)溶液に、13.4mLのNaOH(1N)を加えた。70℃で1h10後、混合物を放置して室温にし、ついで50mLの水を加え、有機層を25mLのAcOEtで2度抽出した。水層をHCl(1N)で酸性化し、有機層を30mLのCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し濾過し、蒸発乾固して表題化合物を白色固体(2.64g)で得た。収率=88%。Mp=70℃(樹脂状)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.41 (m, 2H); 7.27 (d, 3H); 7.19 (s, 1H); 6.82 (m, 3H); 4.50 (m , 2H); 3.80 (s, 3H); 1.52 (s, 6H); 1.29 (s, 9H)
中間体47
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
105mg(0.43mmol)の中間体16のDMF(3mL)溶液に、58mg(0.43mmol)のHOBT、82mg(0.43mmol)のEDCI、120μL(0.86mmol)のEt3Nおよび113mg(0.39mmol)の中間体10を順次加えた。反応混合物を室温で24h撹拌し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 95/5)で精製して所望の生成物(145mg)を得た。収率=78%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
105mg(0.43mmol)の中間体16のDMF(3mL)溶液に、58mg(0.43mmol)のHOBT、82mg(0.43mmol)のEDCI、120μL(0.86mmol)のEt3Nおよび113mg(0.39mmol)の中間体10を順次加えた。反応混合物を室温で24h撹拌し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 95/5)で精製して所望の生成物(145mg)を得た。収率=78%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.25 (s, 4H) ; 7.07 (s, 1H); 7.04 (m, 1H); 6.96 (dd, 1H) ; 6.77 (s, 1H) ; 6.55 (d, 1H) ; 4.45 (d, 2H) ; 4.17 (quad, 2H), 3.78 (s, 3H) ; 2.89 (m, 1H) ; 2.14 ( s, 3H) ; 1.51 (s, 6H) ; 1.21 (d, 6H) ; 1.19 (t, 3H)
実施例18
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
140mg(0.29mmol)の中間体47のTHF(1mL)およびEtOH(5mL)溶液に、2.9mLのNaOH(1N)を加えた。反応混合物を80℃で2h加熱し、ついで蒸発乾固し、水に溶解し、HCl(1N)で酸性化して白色沈殿物が析出し、これを濾過した(115mg)。収率=88%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
140mg(0.29mmol)の中間体47のTHF(1mL)およびEtOH(5mL)溶液に、2.9mLのNaOH(1N)を加えた。反応混合物を80℃で2h加熱し、ついで蒸発乾固し、水に溶解し、HCl(1N)で酸性化して白色沈殿物が析出し、これを濾過した(115mg)。収率=88%。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.15 (m, 1H); 7.12 (s, 4H) ; 6.96 (s, 1H) ; 6.82 (dd, 1H) ; 6.65 (s, 1H) ; 6.57 (d, 1H) ; 4.31 (d, 2H) ; 3.65 (s, 3H) ; 2.76 (m, 1H) ; 2.02 (s, 3H) ; 1.41 (s, 6H) ; 1.08 (d, 6H)
中間体48
4−(4−ブロモフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチル
400mLの無水エタノール溶液に、0℃、窒素雰囲気下で、ナトリウム(2.53g,0.11mol)を注意深く加え;完全に溶解した後、4−ブロモアセトフェノン(19.9g,0.1mol)のエタノール(50mL)溶液を滴下した。反応混合物を10℃で1h撹拌し、ついでシュウ酸エチル(16.06g,0.11mol)のエタノール(50mL)溶液を滴下し、さらに1h30撹拌し、沈殿物が現れた。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、HCl(1N)、ブラインで2度洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固してオレンジ色オイルを得、これは低温(31.4g)で結晶化した。収率=定量的。
4−(4−ブロモフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチル
400mLの無水エタノール溶液に、0℃、窒素雰囲気下で、ナトリウム(2.53g,0.11mol)を注意深く加え;完全に溶解した後、4−ブロモアセトフェノン(19.9g,0.1mol)のエタノール(50mL)溶液を滴下した。反応混合物を10℃で1h撹拌し、ついでシュウ酸エチル(16.06g,0.11mol)のエタノール(50mL)溶液を滴下し、さらに1h30撹拌し、沈殿物が現れた。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、HCl(1N)、ブラインで2度洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固してオレンジ色オイルを得、これは低温(31.4g)で結晶化した。収率=定量的。
中間体49
3−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
中間体50
5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
中間体48(31.4g,0.105mol)の熱エタノール(70℃,500mL)溶液に、2倍量のメチルヒドラジン(5.85mL,0.11mol)を加え、ついでこれを90℃で2h撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルに溶解し、HCl(1N)、ブラインで洗浄し、Na2SO4を乾燥し、蒸発乾固し、ついでフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 90/10〜70/30)で精製して、2つの生成物を得た(中間体49が最初に溶出し、ついで中間体50が溶出した):
*最初に溶出したものをヘプタンで粉末化して結晶を得た:12.9gの中間体49。収率:40%。
3−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
中間体50
5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
中間体48(31.4g,0.105mol)の熱エタノール(70℃,500mL)溶液に、2倍量のメチルヒドラジン(5.85mL,0.11mol)を加え、ついでこれを90℃で2h撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルに溶解し、HCl(1N)、ブラインで洗浄し、Na2SO4を乾燥し、蒸発乾固し、ついでフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 90/10〜70/30)で精製して、2つの生成物を得た(中間体49が最初に溶出し、ついで中間体50が溶出した):
*最初に溶出したものをヘプタンで粉末化して結晶を得た:12.9gの中間体49。収率:40%。
1H NMR (CDCl3) δ : 7.49 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 6.91 (s, 1H); 4.19 (quad, 2H); 4.03 (s, 3H); 1.22 (t, 3H)
*2番目に溶出したもの(12.1g):中間体50。収率:37%。
*2番目に溶出したもの(12.1g):中間体50。収率:37%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.55 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 6.78 (s, 1H); 4.36 (quad, 2H); 3.87 (s, 3H); 1.34 (t, 3H)
中間体51
5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
中間体50(5g,16mmol)のTHF(10mL)溶液に、50mLのエタノールおよび80mLのNaOH(1N)を加え、ついで反応混合物を室温で1h撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、150mLの水で処理し、100mLのHCl(1N)の滴下により酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離し、減圧下で乾燥して白色固体(4.46g)を得た。収率=99%。
5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
中間体50(5g,16mmol)のTHF(10mL)溶液に、50mLのエタノールおよび80mLのNaOH(1N)を加え、ついで反応混合物を室温で1h撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、150mLの水で処理し、100mLのHCl(1N)の滴下により酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離し、減圧下で乾燥して白色固体(4.46g)を得た。収率=99%。
中間体52
2−({4−[({[5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
中間体51(4.4g,15.7mmol)のトルエン(100mL)懸濁液に、SOCl2(5.7mL,78.5mmol)を加え、得られた混合物を110℃で3h加熱した。ついで反応混合物をトルエンで2度留去して、過剰のSOCl2を除去して中間体Bを得た。中間体153(4.51g,15.7mmol)およびEt3N(6.6mL,47mmol)の無水CH2Cl2(100mL)溶液に、0℃で、50mLのCH2Cl2で希釈した中間体Bを加えた。得られた混合物を2h撹拌し、ついで飽和NaHCO3、HCl(1N)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。得られた固体をヘプタンで粉末化し、白色固体の表題化合物(3.6g)を得た。収率=89%。
2−({4−[({[5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
中間体51(4.4g,15.7mmol)のトルエン(100mL)懸濁液に、SOCl2(5.7mL,78.5mmol)を加え、得られた混合物を110℃で3h加熱した。ついで反応混合物をトルエンで2度留去して、過剰のSOCl2を除去して中間体Bを得た。中間体153(4.51g,15.7mmol)およびEt3N(6.6mL,47mmol)の無水CH2Cl2(100mL)溶液に、0℃で、50mLのCH2Cl2で希釈した中間体Bを加えた。得られた混合物を2h撹拌し、ついで飽和NaHCO3、HCl(1N)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。得られた固体をヘプタンで粉末化し、白色固体の表題化合物(3.6g)を得た。収率=89%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.54 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.07 (s, 1H); 7 (m, NH); 6.96 (dd, 1H); 6.79 (s, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.18 (quad, 2H); 3.78 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.19 (t, 3H)
中間体53
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
チューブ中に、BINAP(47mg,0.075mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2CO3(228mg,0.7mmol)、中間体52(257mg,0.5mmol)、2mLのDMEおよびモルホリン(65mg,0.75mmol)を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で100℃で16h撹拌し、ついでCH2Cl2を用いてセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 90/10〜80/20)で精製して、非晶質固体(220mg)を得た。収率=84%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
チューブ中に、BINAP(47mg,0.075mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2CO3(228mg,0.7mmol)、中間体52(257mg,0.5mmol)、2mLのDMEおよびモルホリン(65mg,0.75mmol)を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で100℃で16h撹拌し、ついでCH2Cl2を用いてセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 90/10〜80/20)で精製して、非晶質固体(220mg)を得た。収率=84%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.25 (d, 2H); 7.07 (s, 1H); 7.04 (m, NH); 6.96 (d, 1H); 6.90 (d, 2H); 6.74 (s, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.18 (quad, 2H); 3.81 (m, 4H); 3.78 (s, 3H); 3.16 (m, 4H); 2.15 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.19 (t, 3H)
実施例19
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
中間体53(200mg,0.38mmol)のTHF(5mL)およびEtOH(20mL)溶液に、20mLのNaOH(1N)を加え、反応混合物を90℃で2h撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、水(10mL)および7.6mLのHCl(1N)で処理し、濾過してクリーム色固体を得、これを減圧下で乾燥した(145mg)。収率=77%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
中間体53(200mg,0.38mmol)のTHF(5mL)およびEtOH(20mL)溶液に、20mLのNaOH(1N)を加え、反応混合物を90℃で2h撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、水(10mL)および7.6mLのHCl(1N)で処理し、濾過してクリーム色固体を得、これを減圧下で乾燥した(145mg)。収率=77%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.28 (m, NH); 7.23 (d, 2H); 7.08 (s, 1H); 6.92 (m, 3H); 6.74 (s, 1H); 6.68 (d, 1H); 4.42 (d, 2H); 3.81 (m, 4H); 3.76 (s, 3H); 3.16 (m, 4H); 2.14 (s, 3H); 1.53 (s, 6H)
中間体54
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
チューブ中に、BINAP(47mg,0.075mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2CO3(228mg,0.7mmol)、中間体52(257mg,0.5mmol)、2mLのDMEおよびピペリジン(1.5〜3当量)を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で16h撹拌し、ついでCH2Cl2を用いてセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 95/5)で精製して生成物(195mg)を得た。収率=75%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
チューブ中に、BINAP(47mg,0.075mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2CO3(228mg,0.7mmol)、中間体52(257mg,0.5mmol)、2mLのDMEおよびピペリジン(1.5〜3当量)を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で16h撹拌し、ついでCH2Cl2を用いてセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 95/5)で精製して生成物(195mg)を得た。収率=75%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.19 (s, 4H); 7.07 (s, 1H); 7.03 (m, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.73 (s, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.18 (quad, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.18 (m, 4H); 2.15 (s, 3H); 1.51 (s, 12H); 1.20 (t, 3H)
中間体55
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
チューブ中に、BINAP(47mg,0.075mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2CO3(228mg,0.7mmol)、中間体52(257mg,0.5mmol)、2mLのDMEおよびピロリジン(1.5〜3当量)を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で16h撹拌し、ついでCH2Cl2を用いてセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 95/5)で精製して生成物(163mg)を得た。収率=65%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
チューブ中に、BINAP(47mg,0.075mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2CO3(228mg,0.7mmol)、中間体52(257mg,0.5mmol)、2mLのDMEおよびピロリジン(1.5〜3当量)を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で16h撹拌し、ついでCH2Cl2を用いてセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 95/5)で精製して生成物(163mg)を得た。収率=65%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.19 (d, 2H); 7.07 (s, 1H); 7.03 (m, NH); 6.97 (dd, 1H); 6.70 (s, 1H); 6.55 (d, 3H); 4.45 (d, 2H); 4.17 (quad, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.26 (m, 4H); 2.15 (s, 3H); 1.96 (m, 4H); 1.51 (s, 6H); 1.19 (t, 3H)
中間体56
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−3−(3−ピロリジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸エチル
チューブ中に、BINAP(47mg,0.075mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2CO3(228mg,0.7mmol)、中間体62(257mg,0.5mmol)、2mLのDMEおよびピペリジン(1.5〜3当量)を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で16h撹拌し、ついでCH2Cl2を用いてセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 93/7)で精製して生成物(150mg)を得た。収率=59%。
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−3−(3−ピロリジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸エチル
チューブ中に、BINAP(47mg,0.075mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2CO3(228mg,0.7mmol)、中間体62(257mg,0.5mmol)、2mLのDMEおよびピペリジン(1.5〜3当量)を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で16h撹拌し、ついでCH2Cl2を用いてセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 93/7)で精製して生成物(150mg)を得た。収率=59%。
1H NMR (CDCl3) d: 7.22-7.13 (m, 3H); 7.06 (s, 1H); 6.95 (d, 2H); 6.67 (s, 1H); 6.57 (d, 1H); 6.16 (m, 1H); 4.42 (d, 2H); 4.18 (t, 2H); 4.17 (s, 3H); 3.28 (m, 4H); 2.17 (s, 3H); 1.96 (m, 4H); 1.53 (s, 6H); 1.19 (t, 3H).
実施例20
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
中間体55(164mg,0.32mmol)のメタノール(10mL)溶液に、1.6mLのNaOH(1N)を加え、90℃で2h30撹拌した。1.6mLのHCl(1N)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH95/5)で精製して、オフホワイト粉末(100mg)を得た。収率=65%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
中間体55(164mg,0.32mmol)のメタノール(10mL)溶液に、1.6mLのNaOH(1N)を加え、90℃で2h30撹拌した。1.6mLのHCl(1N)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH95/5)で精製して、オフホワイト粉末(100mg)を得た。収率=65%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.29 (m, 1H); 7.17 (d, 2H); 7.10 (s, 1H); 6.95 (dd, 1H); 6.69 (s, 1H; d, 1H); 6.54 (d, 2H); 4.43 (d, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.25 (m, 4H); 2.14 (s, 3H); 1.96 (m, 4H); 1.53 (s, 6H)
実施例21
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
中間体54(1.52g,2.93mmol)のEtOH(15mL)溶液に、5.86mLのNaOH(1N)を加え、80℃で2h撹拌した。得られた混合物を留去し、15mLの水、7.5mLのHCl(1N)で処理した。有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、留去して表題化合物をクリーム色固体(1.25g)で得た。収率=87%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
中間体54(1.52g,2.93mmol)のEtOH(15mL)溶液に、5.86mLのNaOH(1N)を加え、80℃で2h撹拌した。得られた混合物を留去し、15mLの水、7.5mLのHCl(1N)で処理した。有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、留去して表題化合物をクリーム色固体(1.25g)で得た。収率=87%。
1H NMR (DMSO) δ 8.53 (m, 1H) ; 7.35 (d, 2H) ; 7.10 (s, 1H) ; 7.02 (d, 3H) ; 6.65 (m, 2H) ; 4.31 (d, 2H) ; 3.87 (s, 3H) ; 3.33 (m, 4H) ; 2.13 (s, 3H) ; 1.59 (m, 6H) ;1.49 (s, 6H)
中間体57
2−({4−[({[5−(4−ビフェニリル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
中間体52(257mg,0.5mmol)のトルエン(6mL)溶液にPd(PPh3)4(29mg,2.5mmol)を加え、10min撹拌した。ついで、EtOH(2〜3mL)中のNa2CO3(2M)(0.65mL,1.3mmol)およびフェニルボロン酸(67mg,0.55mmol)を加え、ついで反応混合物を還流条件下で終夜撹拌した。反応混合物に3mLの水を加え、これをセライトで濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルで処理し、NaHCO3、水で洗浄し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 95/5)で精製して、所望の生成物(186mg)を得た。収率=73%。
2−({4−[({[5−(4−ビフェニリル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
中間体52(257mg,0.5mmol)のトルエン(6mL)溶液にPd(PPh3)4(29mg,2.5mmol)を加え、10min撹拌した。ついで、EtOH(2〜3mL)中のNa2CO3(2M)(0.65mL,1.3mmol)およびフェニルボロン酸(67mg,0.55mmol)を加え、ついで反応混合物を還流条件下で終夜撹拌した。反応混合物に3mLの水を加え、これをセライトで濾過し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルで処理し、NaHCO3、水で洗浄し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 95/5)で精製して、所望の生成物(186mg)を得た。収率=73%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (d, 2H); 7.56 (d, 2H); 7.41 (m, 4H); 7.32 (m, NH); 7.09 (m, 2H); 6.97 (m, 1H); 6.85 (s, 1H); 6.56 (d, 1H); 4.47 (d, 2H); 4.18 (quad, 2H); 3.85 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.52 (s, 6H); 1.20 (t, 3H)
実施例22
2−({4−[({[5−(4−ビフェニリル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
中間体57(186mg,0.36mmol)のエタノール(4mL)溶液に、4mLのNaOH(2N)を加え、室温で3〜4h撹拌した。得られた混合物を留去し、水およびHCl(5N)で処理した。有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、蒸発乾固した。残渣をNaOH(1N)で希釈し、ついでHCl(1N)で酸性化して沈殿物を得、これを濾過により分離し、水で洗浄して、白色固体の表題化合物(125mg)を得た。収率=71%。
2−({4−[({[5−(4−ビフェニリル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
中間体57(186mg,0.36mmol)のエタノール(4mL)溶液に、4mLのNaOH(2N)を加え、室温で3〜4h撹拌した。得られた混合物を留去し、水およびHCl(5N)で処理した。有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、蒸発乾固した。残渣をNaOH(1N)で希釈し、ついでHCl(1N)で酸性化して沈殿物を得、これを濾過により分離し、水で洗浄して、白色固体の表題化合物(125mg)を得た。収率=71%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.62 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.40 (m, 4H); 7.32 (m, 2H); 7.09 (s, 1H); 6.96 (d, 1H); 6.86 (s, 1H); 6.70 (d, 1H); 4.44 (d, 2H); 3.83 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.55 (s, 6H)
中間体58
4−(3−ブロモフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチル
200mLの無水エタノールに、窒素雰囲気下、0℃でナトリウム(2.53g,0.11mol)を注意深く加え;完全に溶解した後、10℃で3−ブロモアセトフェノン(19.9g,0.1mol)のエタノール(50mL)溶液を滴下した。反応混合物を10℃で2h撹拌し、ついでシュウ酸エチル(16.06g,0.11mol)のエタノール(50mL)溶液をrtで滴下し、ついで1h30撹拌すると、黄色沈殿が析出した。得られた混合物に500mLの酢酸エチルを加えた。ついでHCl(1N)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固して黄色オイル(30g)を得た。収率=定量的。
4−(3−ブロモフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチル
200mLの無水エタノールに、窒素雰囲気下、0℃でナトリウム(2.53g,0.11mol)を注意深く加え;完全に溶解した後、10℃で3−ブロモアセトフェノン(19.9g,0.1mol)のエタノール(50mL)溶液を滴下した。反応混合物を10℃で2h撹拌し、ついでシュウ酸エチル(16.06g,0.11mol)のエタノール(50mL)溶液をrtで滴下し、ついで1h30撹拌すると、黄色沈殿が析出した。得られた混合物に500mLの酢酸エチルを加えた。ついでHCl(1N)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固して黄色オイル(30g)を得た。収率=定量的。
1H NMR (CDCl3) d: 7.98 (s, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 6.88 (s, 1H); 4.27 (quad, 2H); 1.28 (t, 3H)
中間体59
3−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
中間体60
5−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
中間体58(30g,0.1mol)のエタノール(500mL)溶液に、60℃で5.85mL(0.11mol)のメチルヒドラジンを加えた。反応混合物を90℃で2h30撹拌し、ついで蒸発乾固し、酢酸エチルで処理し、HCl(1N)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/シクロヘキサン:2/8)で精製して中間体59(最初に溶出)および中間体60を得た。中間体59:m=6.5g(ヘプタンで再結晶した白色結晶)。収率=21%。
3−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
中間体60
5−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
中間体58(30g,0.1mol)のエタノール(500mL)溶液に、60℃で5.85mL(0.11mol)のメチルヒドラジンを加えた。反応混合物を90℃で2h30撹拌し、ついで蒸発乾固し、酢酸エチルで処理し、HCl(1N)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/シクロヘキサン:2/8)で精製して中間体59(最初に溶出)および中間体60を得た。中間体59:m=6.5g(ヘプタンで再結晶した白色結晶)。収率=21%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.98 (s, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.13 (s, 1H); 4.39 (quad, 2H); 4.24 (s, 3H); 1.43 (t, 3H)
中間体60:m=11g。収率=35%。
中間体60:m=11g。収率=35%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.45 (m, 2H); 7.23 (m, 2H); 6.73 (s, 1H); 4.29 (quad, 2H); 3.83 (s, 3H); 1.28 (t, 3H)
中間体61
3−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
中間体59(5g,16mmol)のTHF(5mL)およびエタノール(50mL)溶液に、80mLのNaOH(1N)を加え、rtで3h撹拌した。得られた混合物を留去し、100mLの水で処理し、100mLのHCl(1N)を滴下し、1h撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥した(4.3g)。収率=96%。
3−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
中間体59(5g,16mmol)のTHF(5mL)およびエタノール(50mL)溶液に、80mLのNaOH(1N)を加え、rtで3h撹拌した。得られた混合物を留去し、100mLの水で処理し、100mLのHCl(1N)を滴下し、1h撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥した(4.3g)。収率=96%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.91 (s, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 4.19 (s, 3H)
中間体62
2−({4−[({[3−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
中間体61(2.2g,7.8mmol)のトルエン(100mL)溶液に、5mL(68mmol)のSOCl2を加え、120℃で3h撹拌した。ついで反応混合物をトルエンで2度留去して、過剰のSOCl2を除き、中間体Cを得た。中間体10(2.24g,7.8mmol)および3.27mL(23.4mmol)のEt3Nの無水CH2Cl2(150mL)溶液に中間体C(100mLのCH2Cl2で希釈した)を加え、ついでrtで16h撹拌した。得られた混合物を150mLのHCl(1N)で処理し、有機層を150mLのNaOH(1N)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で乾燥して非晶質固体(3.5g)を得た。収率=87%。
2−({4−[({[3−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
中間体61(2.2g,7.8mmol)のトルエン(100mL)溶液に、5mL(68mmol)のSOCl2を加え、120℃で3h撹拌した。ついで反応混合物をトルエンで2度留去して、過剰のSOCl2を除き、中間体Cを得た。中間体10(2.24g,7.8mmol)および3.27mL(23.4mmol)のEt3Nの無水CH2Cl2(150mL)溶液に中間体C(100mLのCH2Cl2で希釈した)を加え、ついでrtで16h撹拌した。得られた混合物を150mLのHCl(1N)で処理し、有機層を150mLのNaOH(1N)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で乾燥して非晶質固体(3.5g)を得た。収率=87%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.83 (s, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.05 (s, 1H); 6.94 (d, 1H); 6.68 (s, 1H); 6.56 (d, 1H); 6.25 (m, NH); 4.41 (d, 2H); 4.22-4.11 (quad, 2H; s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.52 (s, 6H); 1.19 (t, 3H)
実施例23
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
中間体56(150mg,0.298mmol)のメタノール(10mL)溶液に、3mLのNaOH(1N)を加えた。ついでこれを90℃で3h撹拌した。得られた混合物に3mLのHCl(1N)を加え、ついで有機層を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をトルエンで結晶化し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を白色粉末(100mg)で得た。収率=70%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
中間体56(150mg,0.298mmol)のメタノール(10mL)溶液に、3mLのNaOH(1N)を加えた。ついでこれを90℃で3h撹拌した。得られた混合物に3mLのHCl(1N)を加え、ついで有機層を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をトルエンで結晶化し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を白色粉末(100mg)で得た。収率=70%。
1H NMR (CDCl3) δ: 6.94 (s, 2H); 6.83 (dd, 2H); 6.57 (s, 2H); 6.41 (m, 1H); 6.20 (m, 1H); 4.27 (d, 2H); 4.01 (s, 3H); 3.16 (m, 4H); 2.02 (s, 3H); 1.82 (m, 4H); 1.40 (s, 6H)
中間体63
3−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
中間体49(5g,16mmol)のTHF(10mL)およびエタノール(150mL)溶液に、80mLのNaOH(1N)を加えた。反応混合物をrtで3h撹拌し、蒸発乾固し、ついで水で処理し、HCl(1N)で酸性化して白色沈殿物を得、これを濾過により分離した(4.5g)。定量的収率。
3−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
中間体49(5g,16mmol)のTHF(10mL)およびエタノール(150mL)溶液に、80mLのNaOH(1N)を加えた。反応混合物をrtで3h撹拌し、蒸発乾固し、ついで水で処理し、HCl(1N)で酸性化して白色沈殿物を得、これを濾過により分離した(4.5g)。定量的収率。
中間体64
2−({4−[({[3−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
中間体63(2.2g,7.8mmol)のトルエン(100mL)溶液に、2.86mL(40mmol)のSOCl2を加え、110℃で3h撹拌した。ついで反応混合物をトルエンで2度留去し、過剰のSOCl2を除去して中間体Dを得た。中間体153(2.25g,7.8mmol)および3.3mL(23.5mmol)のEt3Nの無水CH2Cl2(100mL)溶液に、50mLのCH2Cl2で希釈した中間体Dを滴下した。得られた混合物をrtで2h撹拌し、HCl(1N)、NaOH(1N)およびブラインで洗浄し、ついでこれをNa2SO4で乾燥し、留去してオフホワイトの固体(3.6g)を得た。収率=89%。
2−({4−[({[3−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
中間体63(2.2g,7.8mmol)のトルエン(100mL)溶液に、2.86mL(40mmol)のSOCl2を加え、110℃で3h撹拌した。ついで反応混合物をトルエンで2度留去し、過剰のSOCl2を除去して中間体Dを得た。中間体153(2.25g,7.8mmol)および3.3mL(23.5mmol)のEt3Nの無水CH2Cl2(100mL)溶液に、50mLのCH2Cl2で希釈した中間体Dを滴下した。得られた混合物をrtで2h撹拌し、HCl(1N)、NaOH(1N)およびブラインで洗浄し、ついでこれをNa2SO4で乾燥し、留去してオフホワイトの固体(3.6g)を得た。収率=89%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.49 (d, 2H); 7.37 (d, 2H); 6.99 (s, 1H); 6.88 (d, 1H); 6.60 (s, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.14 (m, NH); 4.35 (d, 2H); 4.18-4.06 (quad, 2H; s, 3H); 2.10 (s, 3H); 1.46 (s, 6H); 1.13 (t, 3H)
中間体65
2−({4−[({[3−(4−ビフェニリル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
中間体64(257mg,0.5mmol)のトルエン(6mL)溶液にPd(PPh3)4(29mg,0.025mmol)を加え、10min撹拌した。ついでエタノール(3mL)中のNa2CO3(2M)(0.65mL,1.3mmol)およびフェニルボロン酸(91mg,0.75mmol)を加え、反応混合物に加え、これを還流条件下で2日撹拌した。得られた混合物に3mLの水を加え、これをセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、蒸発乾固し、ついで酢酸エチルで処理し、NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 95/5)で精製して、所望の生成物(146mg)を得た。収率=60%。
2−({4−[({[3−(4−ビフェニリル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
中間体64(257mg,0.5mmol)のトルエン(6mL)溶液にPd(PPh3)4(29mg,0.025mmol)を加え、10min撹拌した。ついでエタノール(3mL)中のNa2CO3(2M)(0.65mL,1.3mmol)およびフェニルボロン酸(91mg,0.75mmol)を加え、反応混合物に加え、これを還流条件下で2日撹拌した。得られた混合物に3mLの水を加え、これをセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、蒸発乾固し、ついで酢酸エチルで処理し、NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 95/5)で精製して、所望の生成物(146mg)を得た。収率=60%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.78 (d, 2H); 7.60-7.54 (m, 4H); 7.38 (t, 2H); 7.28 (d, 1H); 7.07 (s, 1H); 6.97 (d, 1H); 6.73 (s, 1H); 6.58 (d, 1H); 6.21 (m, NH); 4.44 (d, 2H); 4.24-4.13 (s, 3H; quad, 2H); 2.18 (s, 3H); 1.53 (s, 6H); 1.20 (t, 3H)
実施例24
2−({4−[({[3−(4−ビフェニリル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
中間体65(146mg,0.28mmol)のエタノール(4mL)溶液に、4mLのNaOH(2N)を加え、rtで終夜撹拌した。得られた混合物を留去し、水で処理し、HCl(5N)で酸性化し、5min撹拌した。ついでこれを濾過により分離し、水およびヘキサンで洗浄して表題化合物を白色粉末(102mg)で得た。収率=74%。Mp=90〜95℃(樹脂化)。
2−({4−[({[3−(4−ビフェニリル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
中間体65(146mg,0.28mmol)のエタノール(4mL)溶液に、4mLのNaOH(2N)を加え、rtで終夜撹拌した。得られた混合物を留去し、水で処理し、HCl(5N)で酸性化し、5min撹拌した。ついでこれを濾過により分離し、水およびヘキサンで洗浄して表題化合物を白色粉末(102mg)で得た。収率=74%。Mp=90〜95℃(樹脂化)。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.76 (d, 2H); 7.59-7.52 (m, 4H); 7.37 (t, 2H), 7.29 (d, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.02 (d, 1H); 6.73 [(d, 1H) + (s, 1H)]; 6.26 (m, NH); 4.45 (d, 2H); 4.18 (s, 3H); 2.19 (s, 3H); 1.56 (s, 6H).
中間体66
2−(4−ホルミル−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
8.16g(0.053mol)の4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンズアルデヒドおよび14.72g(0.106mol)のK2CO3のアセトン(80mL)溶液を30min還流した。ついで反応混合物に12mL(0.08mol)の2−ブロモ−2−メチルプロパン酸エチルを加え、これを還流条件下で65h撹拌した。還流中、3当量のK2CO3および3.5当量のブロモ誘導体を徐々に加えた。得られた混合物を濾過により分離し、アセトンで洗浄し、蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2で希釈し、NaOH(1N)で洗浄し;エマルジョンが生成し、これをセライトで濾過し、水で洗浄し、再度セライトで濾過し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固して暗色オイルを得、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2100%)で精製して暗色オイル(5.3g)を得た。収率:37%。
2−(4−ホルミル−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
8.16g(0.053mol)の4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンズアルデヒドおよび14.72g(0.106mol)のK2CO3のアセトン(80mL)溶液を30min還流した。ついで反応混合物に12mL(0.08mol)の2−ブロモ−2−メチルプロパン酸エチルを加え、これを還流条件下で65h撹拌した。還流中、3当量のK2CO3および3.5当量のブロモ誘導体を徐々に加えた。得られた混合物を濾過により分離し、アセトンで洗浄し、蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2で希釈し、NaOH(1N)で洗浄し;エマルジョンが生成し、これをセライトで濾過し、水で洗浄し、再度セライトで濾過し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固して暗色オイルを得、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2100%)で精製して暗色オイル(5.3g)を得た。収率:37%。
1H NMR (DMSO= 2.51) δ: 9.87 (s, CHO); 7.60 (s, 2H); 4.20 (quad, 2H); 2.21 (s, 6H); 1.42 (s, 6H); 1.26 (t, 3H)
中間体67
2−{4−[(Z)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
5.31g(0.02mol)の中間体66のエタノール(50mL)および水(16mL)溶液に、2.3g(0.032mol)のヒドロキシルアミン塩酸塩および4.94g(0.06mol)の酢酸ナトリウムを加えた。反応混合物をrtで18h撹拌し、留去した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固してオレンジ色オイル(5.56g)を得た。収率:99%。
2−{4−[(Z)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
5.31g(0.02mol)の中間体66のエタノール(50mL)および水(16mL)溶液に、2.3g(0.032mol)のヒドロキシルアミン塩酸塩および4.94g(0.06mol)の酢酸ナトリウムを加えた。反応混合物をrtで18h撹拌し、留去した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで2度抽出し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固してオレンジ色オイル(5.56g)を得た。収率:99%。
1H NMR (DMSO): 11.07 (s, OH); 8.00 (s, 1H); 7.24 (s, 2H); 4.18 (quad, 2H); 2.14 (s, 6H); 1.39 (s, 6H); 1.25 (t, 3H)
中間体68
2−[4−(アミノメチル)−2,6−ジメチルフェノキシ]−2−メチルプロパン酸エチル塩酸塩
5.55g(0.02mol)の中間体67のエタノール(70mL)溶液に、窒素雰囲気下で1.14mLの酢酸(1当量)および555mgのPd/C10%(10重量%)を加え、これを水素でパージした。15バールの水素圧、rtで3日間反応を続けた。得られた混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、蒸発乾固した。残渣を75mLの水で希釈し、30mLのジエチルエーテルで2度洗浄した。有機層を30mLの水で洗浄した。水層を合わせ、NaOH(30%)をpH=10になるまで加えた。ついで30mLのジエチルエーテルで3度抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過した。得られた溶液にHClガスを数分間通導させた。溶液を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2100%〜CH2Cl2/MeOH90/10)で精製し、粘着性のあるクリーム色固体(800mg)を得た。収率:13%。
2−[4−(アミノメチル)−2,6−ジメチルフェノキシ]−2−メチルプロパン酸エチル塩酸塩
5.55g(0.02mol)の中間体67のエタノール(70mL)溶液に、窒素雰囲気下で1.14mLの酢酸(1当量)および555mgのPd/C10%(10重量%)を加え、これを水素でパージした。15バールの水素圧、rtで3日間反応を続けた。得られた混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、蒸発乾固した。残渣を75mLの水で希釈し、30mLのジエチルエーテルで2度洗浄した。有機層を30mLの水で洗浄した。水層を合わせ、NaOH(30%)をpH=10になるまで加えた。ついで30mLのジエチルエーテルで3度抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過した。得られた溶液にHClガスを数分間通導させた。溶液を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2100%〜CH2Cl2/MeOH90/10)で精製し、粘着性のあるクリーム色固体(800mg)を得た。収率:13%。
1H NMR (DMSO): 8.37 (s, NH2); 7.15 (s, 2H); 4.19 (quad, 2H); 3.88 (s, 2H); 2.13 (s, 6H); 1.38 (s, 6H); 1.26 (t, 3H)
中間体69
2−{4−[({[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
43mg(0.165mmol)の中間体3のトルエン(30mL)および60μL(0.825mmol)のSOCl2の溶液を110℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、トルエンで希釈し、再度留去して対応する酸塩化物を得た。50mg(0.165mmol)の中間体68の20mLのCH2Cl2および71μL(0.49mmol)のEt3Nの溶液に、酸塩化物(10MLのCH2Cl2で希釈した)を加えた。反応混合物をrtで16h撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2で希釈し、HCl(1N)、NaHCO3で2度洗浄し、ブラインで1度洗浄し、蒸発乾固して青白色オイル(70mg)を得た。収率:84%。
2−{4−[({[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
43mg(0.165mmol)の中間体3のトルエン(30mL)および60μL(0.825mmol)のSOCl2の溶液を110℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、トルエンで希釈し、再度留去して対応する酸塩化物を得た。50mg(0.165mmol)の中間体68の20mLのCH2Cl2および71μL(0.49mmol)のEt3Nの溶液に、酸塩化物(10MLのCH2Cl2で希釈した)を加えた。反応混合物をrtで16h撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2で希釈し、HCl(1N)、NaHCO3で2度洗浄し、ブラインで1度洗浄し、蒸発乾固して青白色オイル(70mg)を得た。収率:84%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.41 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 7.1 (m, NH); 6.9 (s, 2H); 6.8 (s, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.22 (quad, 2H); 3.8 (s, 3H); 2.1 (s, 6H); 1.4 (s, 6H); 1.39 (s, 9H); 1.38 (t, 3H)
実施例25:
2−{4−[({[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸
70mg(0.138mmol)の中間体69のエタノールおよび1.4mLのNaOH(1N)の溶液を80℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、冷(0℃)HCl(1N)で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離し、水およびペンタンで洗浄し、ついで減圧下で乾燥して白色固体(70mg)を得た。定量的収率。Mp:>102℃(樹脂化)。
2−{4−[({[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸
70mg(0.138mmol)の中間体69のエタノールおよび1.4mLのNaOH(1N)の溶液を80℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、冷(0℃)HCl(1N)で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離し、水およびペンタンで洗浄し、ついで減圧下で乾燥して白色固体(70mg)を得た。定量的収率。Mp:>102℃(樹脂化)。
LC−TOF:MNa+計算値=500,2526;MNa+実測値=500.2511;δ=3ppm
1H NMR (CDCl3) δ: 7.43 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 7.22 (m, NH); 6.93 (s, 2H); 6.81(s, 1H); 4.46 (d, 2H); 3.83 (s, 3H); 2.15 (s, 6H); 1.43 (s, 6H); 1.29 (s, 9H)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.43 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 7.22 (m, NH); 6.93 (s, 2H); 6.81(s, 1H); 4.46 (d, 2H); 3.83 (s, 3H); 2.15 (s, 6H); 1.43 (s, 6H); 1.29 (s, 9H)
中間体70
2−{4−[({[3−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
43mg(0.165mmol)の中間体5のトルエン(30mL)およびSOCl2(60μL,0.825mmol)の溶液を110℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、トルエンで希釈し、再度留去して、対応する酸塩化物を得た。50mg(0.165mmol)の中間体68のCH2Cl2(20mL)およびEt3N(71μL,0.49mmol)の溶液に、酸塩化物(10MLのCH2Cl2で希釈した)を加えた。反応混合物をrtで16h撹拌した。
2−{4−[({[3−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
43mg(0.165mmol)の中間体5のトルエン(30mL)およびSOCl2(60μL,0.825mmol)の溶液を110℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、トルエンで希釈し、再度留去して、対応する酸塩化物を得た。50mg(0.165mmol)の中間体68のCH2Cl2(20mL)およびEt3N(71μL,0.49mmol)の溶液に、酸塩化物(10MLのCH2Cl2で希釈した)を加えた。反応混合物をrtで16h撹拌した。
得られた混合物をCH2Cl2で希釈し、HCl(1N)、NaHCO3で2度洗浄し、ブラインで1度洗浄し、蒸発乾固して黄白色オイル(50mg)を得た。収率:60%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.6 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 6.88 (s, 2H); 6.7 (s, 1H); 6.3 (m, NH); 4.4 (d, 2H); 4.2 (quad, 2H); 4.15 (s, 3H); 2.1 (s, 6H); 1.4 (s, 6H); 1.26 (t, 3H); 1.25 (s, 9H)
実施例26
2−{4−[({[3−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸
50mg(0.1mol)の中間体70のエタノールおよびNaOH(1mL,1N)の溶液を80℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、冷(0℃)HCl(1N)で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離し、水およびペンタンで洗浄し、ついで減圧下で乾燥して白色粉末(50mg)を得た。定量的収率。Mp:>122℃(樹脂化)。
2−{4−[({[3−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸
50mg(0.1mol)の中間体70のエタノールおよびNaOH(1mL,1N)の溶液を80℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、冷(0℃)HCl(1N)で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により分離し、水およびペンタンで洗浄し、ついで減圧下で乾燥して白色粉末(50mg)を得た。定量的収率。Mp:>122℃(樹脂化)。
LC−TOF:MH+計算値=478.2706;MH+実測値=478.2704;δ=0.4ppm
1H NMR (CDCl3) δ: 7.49 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 6.79 (s, 2H); 6.55 (s, 1H); 6.10 (m, NH); 4.31(d, 2H); 4.05 (s, 3H); 2.05 (s, 6H); 1.33 (s, 6H); 1.14 (s; 9H)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.49 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 6.79 (s, 2H); 6.55 (s, 1H); 6.10 (m, NH); 4.31(d, 2H); 4.05 (s, 3H); 2.05 (s, 6H); 1.33 (s, 6H); 1.14 (s; 9H)
中間体71
{[3−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミン塩酸塩
4−メトキシ−3−メチルベンズアルデヒド(10g,66.6mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.87g,111.2mmol)およびEt3N(63ml,440mmol)をCH2Cl2(250ml)中、rtで18h撹拌した。混合物を水(150ml)でクエンチし、この水層をCH2Cl2(150ml)および酢酸エチル(150ml)で抽出した。有機層を留去して生成物Aを得た。10.6g(280mmol)のNaBH4の無水DME(150mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃でTiCl4(15.3ml,140mmol)を滴下し、ついで温度を0℃に維持しながら、50mLのDMEで希釈した生成物Aを滴下した。得られた混合物をrtで終夜撹拌した。0℃で、200mLの水を徐々に加えて混合物をクエンチし、ついでNaOH(25%)で塩基性化した。紺青色の沈殿物が生成した。有機層を酢酸エチルで3回抽出し、濾過し、留去した。得られた黄色オイルを無水ジエチルエーテルで希釈し、0℃で50mLのHCl(2Nジエチルエーテル溶液)を加えて白色沈殿物を得、これを濾過により分離した(10.9g)。収率:87%。
{[3−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミン塩酸塩
4−メトキシ−3−メチルベンズアルデヒド(10g,66.6mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.87g,111.2mmol)およびEt3N(63ml,440mmol)をCH2Cl2(250ml)中、rtで18h撹拌した。混合物を水(150ml)でクエンチし、この水層をCH2Cl2(150ml)および酢酸エチル(150ml)で抽出した。有機層を留去して生成物Aを得た。10.6g(280mmol)のNaBH4の無水DME(150mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃でTiCl4(15.3ml,140mmol)を滴下し、ついで温度を0℃に維持しながら、50mLのDMEで希釈した生成物Aを滴下した。得られた混合物をrtで終夜撹拌した。0℃で、200mLの水を徐々に加えて混合物をクエンチし、ついでNaOH(25%)で塩基性化した。紺青色の沈殿物が生成した。有機層を酢酸エチルで3回抽出し、濾過し、留去した。得られた黄色オイルを無水ジエチルエーテルで希釈し、0℃で50mLのHCl(2Nジエチルエーテル溶液)を加えて白色沈殿物を得、これを濾過により分離した(10.9g)。収率:87%。
中間体72
4−(アミノメチル)−2−クロロ−6−メチルフェノール臭化水素酸塩
中間体71(2g,10.8mmol)の氷酢酸(20mL)溶液に、T<30℃で2.57mL(3当量)のSO2Cl2を滴下した。反応混合物をrtで2h撹拌した。ついで100mLのHBr(48%)を加え、得られた混合物を90℃で18h加熱した。混合物を留去し、トルエンで希釈し、再度留去して褐色の固体を得た。収率:生成物を次のステップに直接用いた。
4−(アミノメチル)−2−クロロ−6−メチルフェノール臭化水素酸塩
中間体71(2g,10.8mmol)の氷酢酸(20mL)溶液に、T<30℃で2.57mL(3当量)のSO2Cl2を滴下した。反応混合物をrtで2h撹拌した。ついで100mLのHBr(48%)を加え、得られた混合物を90℃で18h加熱した。混合物を留去し、トルエンで希釈し、再度留去して褐色の固体を得た。収率:生成物を次のステップに直接用いた。
中間体73
(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチルベンジル)カルバミン酸tert−ブチル
中間体72のCH2Cl2、THFおよびEt3N(4.77mL)溶液に6.19mLのBoc2Oを加え、これをrtで18h撹拌した。3mLのBoc2Oを加え、4h撹拌した。得られた混合物を留去し、CH2Cl2で希釈し、水/NaOH(1N)で処理し、分離した。水層をHCl(1N)/H2Oで中和した。得られた溶液を留去し、生成した沈殿物を濾過し、ペンタンで洗浄してクリーム色粉末(1.64g)を得た。収率:55.8%。
(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチルベンジル)カルバミン酸tert−ブチル
中間体72のCH2Cl2、THFおよびEt3N(4.77mL)溶液に6.19mLのBoc2Oを加え、これをrtで18h撹拌した。3mLのBoc2Oを加え、4h撹拌した。得られた混合物を留去し、CH2Cl2で希釈し、水/NaOH(1N)で処理し、分離した。水層をHCl(1N)/H2Oで中和した。得られた溶液を留去し、生成した沈殿物を濾過し、ペンタンで洗浄してクリーム色粉末(1.64g)を得た。収率:55.8%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.01(s, 1H); 6.88 (s, 1H); 5.51 (m, 1H); 4.72 (m, 1H); 4.10 (d, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.39 (s, 9H)
中間体74
2−(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−2−クロロ−6−メチルフェノキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
1.64g(6.03mmol)の中間体73のアセトン溶液に、2.5g(3当量)のK2CO3および2.68mL(3当量)の2−ブロモ−2−メチルプロパン酸エチルを加えた。反応混合物を120h還流した。3当量のブロモ誘導体を、24h、72hおよび96hに加えた。得られた混合物を留去し、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/CH2Cl2 80/20〜CH2Cl2100%)および自動クロマトグラフィー(CH2Cl2100%)で精製して、無色オイル(1.3g)を得た。収率:59%。
2−(4−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−2−クロロ−6−メチルフェノキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
1.64g(6.03mmol)の中間体73のアセトン溶液に、2.5g(3当量)のK2CO3および2.68mL(3当量)の2−ブロモ−2−メチルプロパン酸エチルを加えた。反応混合物を120h還流した。3当量のブロモ誘導体を、24h、72hおよび96hに加えた。得られた混合物を留去し、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/CH2Cl2 80/20〜CH2Cl2100%)および自動クロマトグラフィー(CH2Cl2100%)で精製して、無色オイル(1.3g)を得た。収率:59%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.02 (d, 1H); 6.88 (d, 1H); 4.21 (quad, 2H); 4.13 (d, 2H); 2.14 (s, 3H); 1.44 (s, 6H); 1.39 (s, 9H); 1.28 (t, 3H)
中間体75
2−[4−(アミノメチル)−2−クロロ−6−メチルフェノキシ]−2−メチルプロパン酸エチル塩酸塩
1.3g(3.38mmol)の中間体74のCH2Cl2溶液を水/氷浴で冷却しながら1.04mL(4当量)のトリフルオロ酢酸を加え、rtで18h撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、ジエチルエーテルで希釈した。沈殿物が生成し、これを濾過して樹脂状残渣を得た。これを水中に入れ、混合物がpH=8〜9になるまでNaOH(1N)を加えた。有機層をジエチルエーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、留去した。残渣を少量のジエチルエーテルで希釈し、ついでHCl飽和ジエチルエーテルを加えて沈殿物を得、これを濾過し、デシケーター中で乾燥して、クリーム色固体(600mg)を得た。収率:55%。
2−[4−(アミノメチル)−2−クロロ−6−メチルフェノキシ]−2−メチルプロパン酸エチル塩酸塩
1.3g(3.38mmol)の中間体74のCH2Cl2溶液を水/氷浴で冷却しながら1.04mL(4当量)のトリフルオロ酢酸を加え、rtで18h撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、ジエチルエーテルで希釈した。沈殿物が生成し、これを濾過して樹脂状残渣を得た。これを水中に入れ、混合物がpH=8〜9になるまでNaOH(1N)を加えた。有機層をジエチルエーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、留去した。残渣を少量のジエチルエーテルで希釈し、ついでHCl飽和ジエチルエーテルを加えて沈殿物を得、これを濾過し、デシケーター中で乾燥して、クリーム色固体(600mg)を得た。収率:55%。
1H NMR (DMSO) δ: 7.44(s, 1H); 7.28 (s, 1H); 4.14 (quad, 2H); 3.90 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.39 (s, 6H); 1.21 (t, 3H)
中間体76
2−{2−クロロ−4−[({[5−(4−イソブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−6−メチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
200mg(0.77mmol)の中間体32のトルエン溶液に280μL(3.85mmol)のSOCl2を加え、110℃で4h加熱した。得られた混合物を留去した。273mg(0.85mmol)の中間体75のCH2Cl2(50mL)溶液に245μL(1.7mmol)のEt3Nを加え、この残渣(10mLの無水CH2Cl2で希釈した)を滴下した。rtで4h撹拌後、得られた混合物を50mLのCH2Cl2で希釈し、HCl(0.5N)、NaHCO3および水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2〜CH2Cl2/MeOH99/1)で精製して無色オイル(210mg)を得た。収率:52%。
2−{2−クロロ−4−[({[5−(4−イソブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−6−メチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
200mg(0.77mmol)の中間体32のトルエン溶液に280μL(3.85mmol)のSOCl2を加え、110℃で4h加熱した。得られた混合物を留去した。273mg(0.85mmol)の中間体75のCH2Cl2(50mL)溶液に245μL(1.7mmol)のEt3Nを加え、この残渣(10mLの無水CH2Cl2で希釈した)を滴下した。rtで4h撹拌後、得られた混合物を50mLのCH2Cl2で希釈し、HCl(0.5N)、NaHCO3および水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2〜CH2Cl2/MeOH99/1)で精製して無色オイル(210mg)を得た。収率:52%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.25 (d, 2H); 7.17 (d, 2H); 7.11 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 6.79 (s, 1H); 4.46 (d, 2H); 4.22 (quad, 2H); 3.81 (s, 3H); 2.46 (d, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.83 (m, 1H); 1.45 (s, 6H); 1.28 (t, 3H); 0.87 (d, 6H)
実施例27
2−{2−クロロ−4−[({[5−(4−イソブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−6−メチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸
210mg(0.4mmol)の中間体76のエタノール(50mL)およびNaOH(1N,2mL)溶液を、60℃で5h加熱した。得られた混合物を留去し、5mLの水で希釈し、HCl(1N)を滴下してpH=4に酸性化した。得られた固体を濾過し、CH2Cl2で希釈し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で留去して白色フォーム(184mg)を得た。収率:87%。Mp:75〜80℃(樹脂化)。
2−{2−クロロ−4−[({[5−(4−イソブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−6−メチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸
210mg(0.4mmol)の中間体76のエタノール(50mL)およびNaOH(1N,2mL)溶液を、60℃で5h加熱した。得られた混合物を留去し、5mLの水で希釈し、HCl(1N)を滴下してpH=4に酸性化した。得られた固体を濾過し、CH2Cl2で希釈し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で留去して白色フォーム(184mg)を得た。収率:87%。Mp:75〜80℃(樹脂化)。
LC−TOF:MH+計算値=498.2159;MH+実測値=498.2126;δ=6.7ppm
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.21 (m, 3H); 7.16 (m, 2H); 7.04 (s, 1H); 6.80 (s, 1H); 4.48 (d, 2H); 3.82 (s, 3H); 2.46 (d, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.84 (m, 1H); 1.51 (s, 6H); 0.87 (d, 6H)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35-7.21 (m, 3H); 7.16 (m, 2H); 7.04 (s, 1H); 6.80 (s, 1H); 4.48 (d, 2H); 3.82 (s, 3H); 2.46 (d, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.84 (m, 1H); 1.51 (s, 6H); 0.87 (d, 6H)
中間体77
2−[4−({[(3−ビフェニル−3−イル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
270mg(0.52mmol)の中間体62のトルエン(6.3mL)溶液に、30mg(0.026mmol)のPd(PPh3)4を加え、10min撹拌した。ついでNa2CO3(2N)水溶液(0.7mL)およびエタノール(2〜3mL)中の96mg(0.78mmol)のp−フェニルボロン酸を反応混合物に加えた。得られた混合物を終夜還流し、ついで3mLの水を加え、10min撹拌し、セライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去し、シリカゲル(CH2Cl2/AcOEt 95/5)で精製した。収率:生成物を次のステップに直接用いた。
2−[4−({[(3−ビフェニル−3−イル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
270mg(0.52mmol)の中間体62のトルエン(6.3mL)溶液に、30mg(0.026mmol)のPd(PPh3)4を加え、10min撹拌した。ついでNa2CO3(2N)水溶液(0.7mL)およびエタノール(2〜3mL)中の96mg(0.78mmol)のp−フェニルボロン酸を反応混合物に加えた。得られた混合物を終夜還流し、ついで3mLの水を加え、10min撹拌し、セライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去し、シリカゲル(CH2Cl2/AcOEt 95/5)で精製した。収率:生成物を次のステップに直接用いた。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.92 (s, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.57 (d, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.43-7.33 (m, 3H); 7.29 (d, 1H); 7.07 (s, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.58 (d, 1H); 6.17 (m, NH); 4.43 (d, 2H); 4.22-4.13 (s, 3H; quad, 2H); 2.17 (s, 3H); 1.53 (s, 6H); 1.20 (t, 3H)
実施例28
2−[4−({[(3−ビフェニル−3−イル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]−2−メチルプロパン酸
中間体77のエタノール(3〜4mL)およびNaOH(2N)(4mL)溶液をrtで終夜撹拌した。得られた混合物を留去し、ついで水で希釈し、HCl(5N)でpH=1まで酸性化し、30min撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して白色固体(153mg)を得た。収率:63%(中間体62から)。Mp:88℃(樹脂化)。
2−[4−({[(3−ビフェニル−3−イル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]−2−メチルプロパン酸
中間体77のエタノール(3〜4mL)およびNaOH(2N)(4mL)溶液をrtで終夜撹拌した。得られた混合物を留去し、ついで水で希釈し、HCl(5N)でpH=1まで酸性化し、30min撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して白色固体(153mg)を得た。収率:63%(中間体62から)。Mp:88℃(樹脂化)。
LC−TOF:MH+実測値=484.2194;MH+計算値=484.2236;δ=8.4ppm
1H NMR (CDCl3) δ: 7.91 (s, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.42-7.33 (m, 3H); 7.29 (d, 1H); 7.08 (s, 1H); 6.99 (d, 1H); 6.75 (s, 1H); 6.71 (d, 1H); 6.30 (m, NH); 4.43 (d, 2H); 4.18 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 1.55 (s, 6H)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.91 (s, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.42-7.33 (m, 3H); 7.29 (d, 1H); 7.08 (s, 1H); 6.99 (d, 1H); 6.75 (s, 1H); 6.71 (d, 1H); 6.30 (m, NH); 4.43 (d, 2H); 4.18 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 1.55 (s, 6H)
中間体78
2−({4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
257mg(0.5mmol)の中間体52のトルエン(6mL)溶液に、0.029g(0.025mmol)のPd(PPh3)4を加え、10min撹拌した。ついでNa2CO3(2N)水溶液(0.65mL,1.3mmol)および2〜3mLのエタノールに溶解した76mg(0.75mmol)のブチルボロン酸を加えた。反応混合物を終夜還流した。ついで3mLの水を加え、溶液をセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去し、シリカゲル(CH2Cl2/AcOEt 95/5)で精製した。収率:生成物を次のステップに直接用いた。
2−({4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
257mg(0.5mmol)の中間体52のトルエン(6mL)溶液に、0.029g(0.025mmol)のPd(PPh3)4を加え、10min撹拌した。ついでNa2CO3(2N)水溶液(0.65mL,1.3mmol)および2〜3mLのエタノールに溶解した76mg(0.75mmol)のブチルボロン酸を加えた。反応混合物を終夜還流した。ついで3mLの水を加え、溶液をセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去し、シリカゲル(CH2Cl2/AcOEt 95/5)で精製した。収率:生成物を次のステップに直接用いた。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.28-7.20 (m, 4H); 7.08 (s, 1H); 6.97 (d, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.46 (d, 2H); 4.18 (quad, 2H); 3.79 (s, 3H); 2.59 (t, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.57 (m, 2H); 1.51 (s, 6H); 1.32 (m, 2H); 1.20 (t, 3H); 0.88 (t, 3H)
実施例29
2−({4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
中間体78のエタノールおよびNaOH(2N)溶液をrtで終夜撹拌した。得られた混合物を留去し、HCl(5N)でpH=1まで酸性化し、30min撹拌した。ついで沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。残渣は精製しなかった(24mg)。収率:10%(中間体78から)。Mp:112℃。
2−({4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
中間体78のエタノールおよびNaOH(2N)溶液をrtで終夜撹拌した。得られた混合物を留去し、HCl(5N)でpH=1まで酸性化し、30min撹拌した。ついで沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。残渣は精製しなかった(24mg)。収率:10%(中間体78から)。Mp:112℃。
RMN (CDCl3) δ: 7.27-7.20 (m, 4H); 7.12 (s, 1H); 7.00 (d, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.72 (d, 1H); 4.46 (d, 2H); 3.79 (s, 3H); 2.59 (t, 2H); 2.16 (s, 3H); 1.57 (m, 2H); 1.54 (s, 6H); 1.32 (m, 2H); 0.88 (t, 3H)
実施例30
2−({4−[({[5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
30mg(0.06mmol)の中間体52のエタノール(3mL)およびNaoH(2N)(3mL)溶液をrtで終夜撹拌し、ついでエタノールを留去した。水溶液をHCl(5N)でpH=1まで酸性化し、30min撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して白色粉末(15mg)を得た。収率:53%。Mp:84〜92℃(樹脂化)。
2−({4−[({[5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
30mg(0.06mmol)の中間体52のエタノール(3mL)およびNaoH(2N)(3mL)溶液をrtで終夜撹拌し、ついでエタノールを留去した。水溶液をHCl(5N)でpH=1まで酸性化し、30min撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して白色粉末(15mg)を得た。収率:53%。Mp:84〜92℃(樹脂化)。
LC−TOF:MH+=486.1045;MH+計算値=486.1028;δ=3.5ppm
1H NMR (CDCl3) d: 7.54 (d, 2H); 7.22 (s, 2H); 7.11 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.72 (d, 1H); 4.45 (d, 2H); 3.78 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.53 (s, 6H)
1H NMR (CDCl3) d: 7.54 (d, 2H); 7.22 (s, 2H); 7.11 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.72 (d, 1H); 4.45 (d, 2H); 3.78 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.53 (s, 6H)
実施例31
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−5−(2’−メチルビフェニル−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸
150mg(0.3mmol)の中間体51のトルエン(3.5mL)溶液に、17mgのPd(PPh3)4(0.0145mmol)を加え、これを10min撹拌した。ついで、0.4mL(0.78mmol)のNa2CO3(2M)水溶液およびエタノール(2mL)中の50mg(0.37mmol)の2−メチルフェニルボロン酸を加え、反応混合物を終夜還流した。ついで3mLの水を加え、得られた溶液をセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3、水で洗浄し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2100%)で精製して所望の生成物を得た。51mgのこの生成物のエタノール(2mL)およびNaOH(2N)(2mL)溶液を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(5N)でpH=1まで酸性化した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して白色粉末(29mg)を得た。収率:20%。Mp:90〜96℃(樹脂化)。
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−5−(2’−メチルビフェニル−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸
150mg(0.3mmol)の中間体51のトルエン(3.5mL)溶液に、17mgのPd(PPh3)4(0.0145mmol)を加え、これを10min撹拌した。ついで、0.4mL(0.78mmol)のNa2CO3(2M)水溶液およびエタノール(2mL)中の50mg(0.37mmol)の2−メチルフェニルボロン酸を加え、反応混合物を終夜還流した。ついで3mLの水を加え、得られた溶液をセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3、水で洗浄し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2100%)で精製して所望の生成物を得た。51mgのこの生成物のエタノール(2mL)およびNaOH(2N)(2mL)溶液を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(5N)でpH=1まで酸性化した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して白色粉末(29mg)を得た。収率:20%。Mp:90〜96℃(樹脂化)。
1H NMR (DMSO) d: 8.70 (m, NH); 7.72 (d, 2H); 7.56 (d, 2H); 7.36 (m, 4H); 7.18 (s, 1H); 7.10 (d, 1H); 6.91 (s, 1H); 6.72 (d, 1H); 4.39 (d, 2H); 4.03 ( s, 3H); 3.39 (d, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.20 (s, 3H); 1.56 (s, 6H)
中間体79
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−チエニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
150mg(0.3mmol)の中間体51のトルエン(3.5mL)溶液に、17mgのPd(PPh3)4(0.0145mmol)を加え、これを10min撹拌した。ついでNa2CO3(2M)水溶液(0.4mL)および2mLのエタノール中の46mg(0.36mmol)の2−メチルフェニルボロン酸を加え、反応混合物を終夜還流したが、反応は完結しなかった。17mgのPd触媒、0.4mLのNa2CO3水溶液および45mgのボロン酸誘導体を加え、得られた混合物を終夜還流した。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−チエニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
150mg(0.3mmol)の中間体51のトルエン(3.5mL)溶液に、17mgのPd(PPh3)4(0.0145mmol)を加え、これを10min撹拌した。ついでNa2CO3(2M)水溶液(0.4mL)および2mLのエタノール中の46mg(0.36mmol)の2−メチルフェニルボロン酸を加え、反応混合物を終夜還流したが、反応は完結しなかった。17mgのPd触媒、0.4mLのNa2CO3水溶液および45mgのボロン酸誘導体を加え、得られた混合物を終夜還流した。
ついで3mLの水を加え、得られた溶液をセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3、水で洗浄し、乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2100%〜CH2Cl2/酢酸エチル 80/20)で精製し、メタノールで再結晶して所望の生成物(116mg)を得た。収率:37%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.64 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.06 (m, 3H); 6.96 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.48 (d, 2H); 4.15 (quad, 2H); 3.81 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.50 (s, 6H); 1.20 (t, 3H)
実施例32
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−チエニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
57mg(0.11mmol)の中間体79のエタノールおよび2.5mLのNaOH(2N)の溶液を78℃で3h加熱した。ついでエタノールを留去した。残渣を5mLの水で希釈し、HCl(1N)で酸性化し、生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して白色粉末(46mg)を得た。収率:85%。Mp:92℃(樹脂化)。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−チエニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
57mg(0.11mmol)の中間体79のエタノールおよび2.5mLのNaOH(2N)の溶液を78℃で3h加熱した。ついでエタノールを留去した。残渣を5mLの水で希釈し、HCl(1N)で酸性化し、生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して白色粉末(46mg)を得た。収率:85%。Mp:92℃(樹脂化)。
LC−TOF:M+22実測値=512.1594;δ=5.2ppm
1H NMR (CDCl3) δ: 7.65 (d, 2H); 7.37 (d, 2H); 7.34 (s, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.07-6.97 (m; 2H); 6.84 (s, 1H); 6.73 (1H); 4.47 (d, 2H); 3.83 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 1.54 (6H)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.65 (d, 2H); 7.37 (d, 2H); 7.34 (s, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.07-6.97 (m; 2H); 6.84 (s, 1H); 6.73 (1H); 4.47 (d, 2H); 3.83 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 1.54 (6H)
中間体80
2−[(4−{[({5−[4−(3−フラニル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
250mg(0.486mmol)の中間体52のトルエン(6mL)溶液に、28mgのPd(PPh3)4(0.024mmol)を加え、これを10min撹拌した。ついでNa2CO3(2M)水溶液(0.65mL)、3mLのエタノールで希釈した109mg(1mmol)の3−フラニルボロン酸を加え、ついでこれを終夜還流した。得られた混合物に6mLの水を加え、これをセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去し、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をメタノールで再結晶した(153mg)。収率:59%
1H NMR (CDCl3) δ: 7.73 (s, 1H); 7.52 (d, 2H); 7.44 (m, 1H); 7.36 (d, 2H); 7.09-7.00 (m, 2H); 6.97 (d, 1H); 6.82 (s, 1H); 6.97 (s, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.46(d, 2H); 4.18 (quad, 2H); 3.82 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.20 (t, 3H)
2−[(4−{[({5−[4−(3−フラニル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
250mg(0.486mmol)の中間体52のトルエン(6mL)溶液に、28mgのPd(PPh3)4(0.024mmol)を加え、これを10min撹拌した。ついでNa2CO3(2M)水溶液(0.65mL)、3mLのエタノールで希釈した109mg(1mmol)の3−フラニルボロン酸を加え、ついでこれを終夜還流した。得られた混合物に6mLの水を加え、これをセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去し、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をメタノールで再結晶した(153mg)。収率:59%
1H NMR (CDCl3) δ: 7.73 (s, 1H); 7.52 (d, 2H); 7.44 (m, 1H); 7.36 (d, 2H); 7.09-7.00 (m, 2H); 6.97 (d, 1H); 6.82 (s, 1H); 6.97 (s, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.46(d, 2H); 4.18 (quad, 2H); 3.82 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.20 (t, 3H)
実施例33
2−[(4−{[({5−[4−(3−フラニル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
153mg(0.3mmol)の中間体80のエタノール(5mL)およびNaOH(2N)(5mL)溶液を終夜撹拌した。ついでエタノールを留去した。残渣をHCl(5N)で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、留去した。ついでこれを分取LCで精製して淡黄色粉末(5mg)を得た。収率:3.46%。Mp:102℃(樹脂化)。
2−[(4−{[({5−[4−(3−フラニル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
153mg(0.3mmol)の中間体80のエタノール(5mL)およびNaOH(2N)(5mL)溶液を終夜撹拌した。ついでエタノールを留去した。残渣をHCl(5N)で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、留去した。ついでこれを分取LCで精製して淡黄色粉末(5mg)を得た。収率:3.46%。Mp:102℃(樹脂化)。
LC−TOF:MH+実測値=474.1971;MH+計算値=474.2029;δ=12.2ppm
1H NMR (DMSO) δ: 8.44 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 6.92 (s, 1H); 6.88 (s, 1H); 6.83 (d, 1H); 6.64 (s, 1H); 6.49 (d, 1H); 4.14 (d, 2H); 3.76 (s, 1H); 1.96 (s, 3H); 1.31 (s, 6H).
1H NMR (DMSO) δ: 8.44 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 6.92 (s, 1H); 6.88 (s, 1H); 6.83 (d, 1H); 6.64 (s, 1H); 6.49 (d, 1H); 4.14 (d, 2H); 3.76 (s, 1H); 1.96 (s, 3H); 1.31 (s, 6H).
中間体81
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(4−ピリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
250mg(0.486mmol)の中間体52のトルエン(6mL)溶液に、28mgのPd(PPh3)4(0.024mmol)を加え、これを10min撹拌した。ついで0.65mLのNa2CO3(2M)水溶液、3mLのエタノールで希釈した120mg(1mmol)の4−ピリジンボロン酸を加え、ついでこれを終夜還流した。得られた混合物に6mLの水を加え、ついでこれをセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去し、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2100%〜CH2Cl2/酢酸エチル 90/10)で精製して所望の生成物(175mg)を得た。収率:70%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(4−ピリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
250mg(0.486mmol)の中間体52のトルエン(6mL)溶液に、28mgのPd(PPh3)4(0.024mmol)を加え、これを10min撹拌した。ついで0.65mLのNa2CO3(2M)水溶液、3mLのエタノールで希釈した120mg(1mmol)の4−ピリジンボロン酸を加え、ついでこれを終夜還流した。得られた混合物に6mLの水を加え、ついでこれをセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去し、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2100%〜CH2Cl2/酢酸エチル 90/10)で精製して所望の生成物(175mg)を得た。収率:70%。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.65 (d, 2H); 7.69 (d, 2H); 4.48 (m, 4H); 7.09-7.03 (m, 2H); 6.98 (d, 1H); 6.87 (s, 1H); 6.56 (d, 1H); 4.47 (d, 2H); 4.18 (quad; 2H); 3.86 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.52 (s, 6H); 1.20 (t, 3H)
実施例34
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(4−ピリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
189mg(0.37mmol)の中間体81のエタノール(6mL)およびNaOH(2N)(6mL)溶液をrtで終夜撹拌した。ついでエタノールを留去し、得られた溶液に水を加えた。HCl(5N)を加えて酸を沈殿させ、これを濾過し、乾燥して白色粉末(111mg)を得た。収率:62%。Mp:264℃(分解)。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(4−ピリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
189mg(0.37mmol)の中間体81のエタノール(6mL)およびNaOH(2N)(6mL)溶液をrtで終夜撹拌した。ついでエタノールを留去し、得られた溶液に水を加えた。HCl(5N)を加えて酸を沈殿させ、これを濾過し、乾燥して白色粉末(111mg)を得た。収率:62%。Mp:264℃(分解)。
LC−TOF:MH+実測値=485.2197;MH+計算値=485.2189;δ=1.6ppm
1H NMR (DMSO) δ: 8.75 (m, 3H); 8.04 (d, 2H); 7.87 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.09 (d, 1H); 6.95 (s, 1H); 6.72 (d, 1H); 4.40 (d, 2H); 4.04 (s, 3H); 2.21 (s, 3H); 1.56 (s, 6H)
1H NMR (DMSO) δ: 8.75 (m, 3H); 8.04 (d, 2H); 7.87 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.09 (d, 1H); 6.95 (s, 1H); 6.72 (d, 1H); 4.40 (d, 2H); 4.04 (s, 3H); 2.21 (s, 3H); 1.56 (s, 6H)
中間体82
2−[(4−{[({5−[4−(2−フラニル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
250mg(0.486mmol)の中間体52のトルエン(6mL)溶液に28mgのPd(PPh3)4(0.024mmol)を加え、これを10min撹拌した。ついで0.65mLのNa2CO3(2M)水溶液、3mLのエタノールで希釈した109mg(1mmol)の2−フラニルボロン酸を加え、ついでこれを終夜還流した。得られた混合物に6mLの水を加え、ついでこれをセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去し、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2100%〜CH2Cl2/酢酸エチル 90/10)で精製して所望の生成物(175mg)を得た。収率:72%。
2−[(4−{[({5−[4−(2−フラニル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
250mg(0.486mmol)の中間体52のトルエン(6mL)溶液に28mgのPd(PPh3)4(0.024mmol)を加え、これを10min撹拌した。ついで0.65mLのNa2CO3(2M)水溶液、3mLのエタノールで希釈した109mg(1mmol)の2−フラニルボロン酸を加え、ついでこれを終夜還流した。得られた混合物に6mLの水を加え、ついでこれをセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去し、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2100%〜CH2Cl2/酢酸エチル 90/10)で精製して所望の生成物(175mg)を得た。収率:72%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.70 (d, 2H); 7.44 (s, 1H); 7.37 (d, 2H); 7.09-7.01 (m, 2H); 6.97 (d, 1H); 6.83 (s, 1H); 6.68 (d, 1H); 6.56 (d, 1H); 6.44 (m, 1H); 4.46 (d, 2H); 4.18 (quad, 2H); 3.82 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.20 (t, 3H)
実施例35
2−[(4−{[({5−[4−(2−フラニル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
175mg(0.35mmol)の中間体82のエタノール(6mL)およびNaOH(2N)(6mL)溶液をrtで終夜撹拌した。ついでエタノールを留去し、得られた溶液に水を加えた。HCl(5N)を加えて酸を沈殿させ、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥して白色粉末(142mg)を得た。収率:86%。Mp:96℃(樹脂化)。
2−[(4−{[({5−[4−(2−フラニル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
175mg(0.35mmol)の中間体82のエタノール(6mL)およびNaOH(2N)(6mL)溶液をrtで終夜撹拌した。ついでエタノールを留去し、得られた溶液に水を加えた。HCl(5N)を加えて酸を沈殿させ、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥して白色粉末(142mg)を得た。収率:86%。Mp:96℃(樹脂化)。
LC−TOF:MH+実測値=474.2057;MH+計算値=474.2029;δ=5.9ppm
1H NMR (CDCl3) d: 7.69 (d, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.36 (d, 2H); 7.26 (m, 1H); 7.10 (d, 1H); 6.96 (d, 1H); 6.84 (s, 1H); 6.70 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 6.44 (m, 1H); 4.45 (d, 2H); 3.82 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.55 (s, 6H)
1H NMR (CDCl3) d: 7.69 (d, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.36 (d, 2H); 7.26 (m, 1H); 7.10 (d, 1H); 6.96 (d, 1H); 6.84 (s, 1H); 6.70 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 6.44 (m, 1H); 4.45 (d, 2H); 3.82 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.55 (s, 6H)
実施例36
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−3−(2’−メチルビフェニル−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸
200mg(0.39mmol)の中間体64のトルエン(5mL)溶液に22.4mgのPd(PPh3)4(0.02mmol)を加え、これを10mi撹拌した。ついでNa2CO3(2M)水溶液および2.5mLのエタノールで希釈した106mg(0.8mmol)の2−メチルフェニルボロン酸を加え、これを終夜還流した。ついで水を加え、これをセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3、水で洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2〜CH2Cl2/酢酸エチル 95/5)で精製した。この生成物のエタノール(4mL)溶液およびNaOH(2N)(4mL)をrtで終夜撹拌した。これを濾過し、エタノールを留去し、得られた溶液を水で希釈した。ついで水溶液をHCl(5N)でpH=1まで酸性化して沈殿物を生成させ、これを濾過し、水で洗浄し、水で洗浄し、乾燥して白色粉末(181mg)を得た。収率:93%。Mp:90〜100℃(樹脂化)。
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−3−(2’−メチルビフェニル−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸
200mg(0.39mmol)の中間体64のトルエン(5mL)溶液に22.4mgのPd(PPh3)4(0.02mmol)を加え、これを10mi撹拌した。ついでNa2CO3(2M)水溶液および2.5mLのエタノールで希釈した106mg(0.8mmol)の2−メチルフェニルボロン酸を加え、これを終夜還流した。ついで水を加え、これをセライトで濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3、水で洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2〜CH2Cl2/酢酸エチル 95/5)で精製した。この生成物のエタノール(4mL)溶液およびNaOH(2N)(4mL)をrtで終夜撹拌した。これを濾過し、エタノールを留去し、得られた溶液を水で希釈した。ついで水溶液をHCl(5N)でpH=1まで酸性化して沈殿物を生成させ、これを濾過し、水で洗浄し、水で洗浄し、乾燥して白色粉末(181mg)を得た。収率:93%。Mp:90〜100℃(樹脂化)。
LC−TOF:MH+実測値=498.2384;MH+計算値=498.2393;δ=1.8ppm
1H NMR (DMSO) δ: 8.88 (m, NH); 7.68 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 7.23 (s, 1H); 7.18-7.09 (m, 4H); 7.01 (s,1H); 6.94 (d, 1H); 6.54 (d, 1H); 4.23 (d, 2H); 4.00 (s, 1H); 2.13 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 1.37 (s, 6H)
1H NMR (DMSO) δ: 8.88 (m, NH); 7.68 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 7.23 (s, 1H); 7.18-7.09 (m, 4H); 7.01 (s,1H); 6.94 (d, 1H); 6.54 (d, 1H); 4.23 (d, 2H); 4.00 (s, 1H); 2.13 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 1.37 (s, 6H)
中間体83
4−(4−ブチルフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチル
1.44g(62.6mmol)のナトリウムを窒素雰囲気下で115mLのエタノール溶液に溶解した。溶液を0〜5℃に冷却した。ついで20mLのエタノールで希釈した10g(56.7mmol)の1−(4−ブチルフェニル)エタノンを滴下し、これを30min撹拌した。15mLのエタノールで希釈した8.5mL(62.6mmol)のエタン二酸ジエチルを滴下し、反応混合物をrtで20h30撹拌した。ついでこれを留去し、酢酸エチルで希釈し、1N HCL、水で2度洗浄し、ブラインで1度洗浄し、MgSO4で乾燥し、留去してオレンジ色オイル(14.37g)を得た。収率:92%。スペクトルはケトエノール平衡を示す。
4−(4−ブチルフェニル)−2,4−ジオキソブタン酸エチル
1.44g(62.6mmol)のナトリウムを窒素雰囲気下で115mLのエタノール溶液に溶解した。溶液を0〜5℃に冷却した。ついで20mLのエタノールで希釈した10g(56.7mmol)の1−(4−ブチルフェニル)エタノンを滴下し、これを30min撹拌した。15mLのエタノールで希釈した8.5mL(62.6mmol)のエタン二酸ジエチルを滴下し、反応混合物をrtで20h30撹拌した。ついでこれを留去し、酢酸エチルで希釈し、1N HCL、水で2度洗浄し、ブラインで1度洗浄し、MgSO4で乾燥し、留去してオレンジ色オイル(14.37g)を得た。収率:92%。スペクトルはケトエノール平衡を示す。
1H NMR (DMSO= 2.50) δ: 8.02-7.86 (2d, 2H); 7.24-7.35 (2d, 2H); 7.11 (s, 0.7 H エノール形); 4.36-4.18 (2 quad, 2H); 2.68 (t, 2H); 2.55 (s, 0.2H ケトン 体); 1.58 (m, 2H); 1.34 (m, 5H); 0.9 (t, 3H)
中間体84
5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
14.37g(52mmol)の中間体83のエタノール(150mL)溶液に、8.3mL(156mmol)のメチルヒドラジンを加え、これを19h還流した。得られた混合物を留去し、酢酸エチルおよび水で希釈し、1N HCL、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 80/20〜70/30)で精製して、所望の生成物を得られた二番目の分画として得た(黄色オイル3.3g)。収率:22%。
5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
14.37g(52mmol)の中間体83のエタノール(150mL)溶液に、8.3mL(156mmol)のメチルヒドラジンを加え、これを19h還流した。得られた混合物を留去し、酢酸エチルおよび水で希釈し、1N HCL、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 80/20〜70/30)で精製して、所望の生成物を得られた二番目の分画として得た(黄色オイル3.3g)。収率:22%。
1H NMR (DMSO=2.50) δ: 7.48 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 6.85 (s, 1H); 4.28 (quad, 2H); 3.91 (s, 3H); 2.64 (t, 2H); 1.59 (m, 2H); 1.40-1.28 (t+m, 5H); 0.92 (t, 3H)
中間体85
5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
3.3g(11.5mmol)の中間体84のエタノール(50mL)および1N NaOH(23mL)溶液を80℃で2h15加熱した、ついでこれを留去し、水で希釈し、1N HCLでpH=1まで酸性化し、水層からチューインガム様残渣を分離し、CH2Cl2に溶解し、MgSO4で乾燥し、留去してクリーム色固体(2.80g)を得た。収率:94%。
5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
3.3g(11.5mmol)の中間体84のエタノール(50mL)および1N NaOH(23mL)溶液を80℃で2h15加熱した、ついでこれを留去し、水で希釈し、1N HCLでpH=1まで酸性化し、水層からチューインガム様残渣を分離し、CH2Cl2に溶解し、MgSO4で乾燥し、留去してクリーム色固体(2.80g)を得た。収率:94%。
1H NMR (DMSO) δ : 7.47 (d, 2H) ; 7.33 (d, 2H) ; 6.76 (s, 1H) ; 3.88 (s, 3H) ; 2.64 (t, 2H) ; 1.59 (m, 2H) ; 1.33 (m, 2H) ; 0.90 (t, 3H)
中間体86
2−{4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
43mg(0.166mmol)の中間体85の60μL(0.83mmol)のSOCl2を加えたトルエン(3mL)溶液を110℃で3h加熱した。ついで60μLのSOCl2を加え、これを1h加熱したところさらに変化しなかった。得られた混合物を留去し、10mLのトルエンで希釈し、留去した(2回)。残渣を1mLのCH2Cl2で希釈し、0℃、窒素雰囲気下で、50mg(0.166mmol)の中間体68の62μL(0.45mmol)のEt3Nを加えたCH2Cl2(2mL)溶液に加えた。反応混合物をこの温度で2h撹拌した。これをNaHCO3、1N HCLおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、留去した(63mg)。収率:75%。
2−{4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
43mg(0.166mmol)の中間体85の60μL(0.83mmol)のSOCl2を加えたトルエン(3mL)溶液を110℃で3h加熱した。ついで60μLのSOCl2を加え、これを1h加熱したところさらに変化しなかった。得られた混合物を留去し、10mLのトルエンで希釈し、留去した(2回)。残渣を1mLのCH2Cl2で希釈し、0℃、窒素雰囲気下で、50mg(0.166mmol)の中間体68の62μL(0.45mmol)のEt3Nを加えたCH2Cl2(2mL)溶液に加えた。反応混合物をこの温度で2h撹拌した。これをNaHCO3、1N HCLおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、留去した(63mg)。収率:75%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.25 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.07 (m, NH); 6.89 (s, 2H); 6.79 (s, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.22 (quad, 2H); 3.80 (s, 3H); 2.59 (t, 2H); 2.12 (s, 6H); 1.57 (m, 2H); 1.39 (s, 6H); 1.35-1.25 (m, 5H); 0.88 (t, 3H)
実施例37
2−{4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸
63mg(0.12mmol)の中間体86のエタノール(4mL)およびNaOH(2N)(4mL)溶液をrtで終夜撹拌した。ついでこれを留去し、水で希釈し、1N HCLでpH=1まで酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して淡褐色粉末(41mg)を得た。収率:69%。Mp:72℃(樹脂化)。
2−{4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸
63mg(0.12mmol)の中間体86のエタノール(4mL)およびNaOH(2N)(4mL)溶液をrtで終夜撹拌した。ついでこれを留去し、水で希釈し、1N HCLでpH=1まで酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して淡褐色粉末(41mg)を得た。収率:69%。Mp:72℃(樹脂化)。
LC−TOF:MH+実測値=478.2708;MH+計算値=478.2706;δ=0.4ppm
1H NMR (CDCl3) δ: 7.25 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.14 (m, NH); 6.94 (s, 2H); 6.79 (s, 1H); 4.46 (d, 2H); 3.81 (s, 3H); 2.60 (t, 2H); 2.15 (s, 6H); 1.57 (m, 2H); 1.44 (s, 6H); 1.32 (m, 2H); 0.88 (t, 3H)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.25 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.14 (m, NH); 6.94 (s, 2H); 6.79 (s, 1H); 4.46 (d, 2H); 3.81 (s, 3H); 2.60 (t, 2H); 2.15 (s, 6H); 1.57 (m, 2H); 1.44 (s, 6H); 1.32 (m, 2H); 0.88 (t, 3H)
中間体87
2−[4−(アミノメチル)−2−クロロ−6−メチルフェノキシ]−2−メチルエチルトリフルオロ酢酸塩
4.43g(11.48mmol)の中間体74のCH2Cl2(45mL)溶液に、0℃で、3.54mL(46mmol)のトリフルオロ酢酸を加え、反応混合物をrtで28h撹拌した。ついで2当量のトリフルオロ酢酸を加え、これを24h撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、トルエンで3回希釈および留去して、白色綿状固体(4.08g)を得た。収率:89%。
2−[4−(アミノメチル)−2−クロロ−6−メチルフェノキシ]−2−メチルエチルトリフルオロ酢酸塩
4.43g(11.48mmol)の中間体74のCH2Cl2(45mL)溶液に、0℃で、3.54mL(46mmol)のトリフルオロ酢酸を加え、反応混合物をrtで28h撹拌した。ついで2当量のトリフルオロ酢酸を加え、これを24h撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、トルエンで3回希釈および留去して、白色綿状固体(4.08g)を得た。収率:89%。
1H NMR (DMSO) δ: 7.43 (s, 1H); 7.28 (s, 1H); 4.18 (quad, 2H); 3.97 (s, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.44 (s, 6H); 1.25 (t, 3H)
中間体88
2−{4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−クロロ−6−メチルフェノキシ}−2−メチルエチル
50mg(0.193mmol)の中間体85の70μL(0.965mmol)のSOCl2を加えたトルエン(3.5mL)溶液を110℃で3h加熱した。溶液をトルエンで3回共沸除去した。1.5mLのCH2Cl2で希釈した残渣を0℃、窒素雰囲気下で、70μL(0.521mmol)のEt3Nを加えた78mg(0.193mmol)の中間体87の溶液に加えた。得られた混合物を2h撹拌し、NaHCO3、HCl(1N)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去した(92mg)。収率:90%。
2−{4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−クロロ−6−メチルフェノキシ}−2−メチルエチル
50mg(0.193mmol)の中間体85の70μL(0.965mmol)のSOCl2を加えたトルエン(3.5mL)溶液を110℃で3h加熱した。溶液をトルエンで3回共沸除去した。1.5mLのCH2Cl2で希釈した残渣を0℃、窒素雰囲気下で、70μL(0.521mmol)のEt3Nを加えた78mg(0.193mmol)の中間体87の溶液に加えた。得られた混合物を2h撹拌し、NaHCO3、HCl(1N)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去した(92mg)。収率:90%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.26 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.13 (m, NH); 7.11 (s, 1H); 6.98 (s, 1H); 6.79 (s, 1H); 4.46 (d, 2H); 4.22 (quad, 2H); 3.81 (s, 3H); 2.60 (t, 2H); 2.16 (s, 3H); 1.57 (m, 2H); 1.45 (s, 6H); 1.24-1.37 (m, 2H; t, 3H); 0.88 (t, 3H)
実施例38
2−{4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−クロロ−6−メチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸
92mg(0.17mmol)の中間体88のエタノール(5mL)およびNaOH(2N)(8mL)溶液をrtで終夜撹拌し、ついで80℃で2h30加熱した。ついでこれを留去し、水で希釈し、1N HCLでpH=1まで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、留去した(22mg)。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH95/5)で精製した。収率:25%。Mp:74℃(樹脂化)。
2−{4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−クロロ−6−メチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸
92mg(0.17mmol)の中間体88のエタノール(5mL)およびNaOH(2N)(8mL)溶液をrtで終夜撹拌し、ついで80℃で2h30加熱した。ついでこれを留去し、水で希釈し、1N HCLでpH=1まで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、留去した(22mg)。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH95/5)で精製した。収率:25%。Mp:74℃(樹脂化)。
LC−TOF:MH+実測値=498.2162;MH+計算値=498.2159;δ=0.6ppm
1H NMR (CDCl3) δ: 7.28-7.19 (m, 4H); 7.16 (s, 1H); 7.04 (s, 1H); 6.79 (s, 1H); 4.48 (d, 2H); 3.82 (s, 3H); 2.60 (t, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.56 (m, 2H); 1.51 (s, 6H); 1.31 (m, 2H); 0.88 (t, 3H)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.28-7.19 (m, 4H); 7.16 (s, 1H); 7.04 (s, 1H); 6.79 (s, 1H); 4.48 (d, 2H); 3.82 (s, 3H); 2.60 (t, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.56 (m, 2H); 1.51 (s, 6H); 1.31 (m, 2H); 0.88 (t, 3H)
中間体89
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
チューブ中に、BINAP(47mg,0.075mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2CO3(228mg,0.7mmol)、中間体64(257mg,0.5mmol)、2mLのDMEおよびモルホリン(1.5〜3当量)を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で16h撹拌し、ついでCH2Cl2を用いセライトで濾過し、蒸発乾固した(80mg)。収率=30%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
チューブ中に、BINAP(47mg,0.075mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2CO3(228mg,0.7mmol)、中間体64(257mg,0.5mmol)、2mLのDMEおよびモルホリン(1.5〜3当量)を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で16h撹拌し、ついでCH2Cl2を用いセライトで濾過し、蒸発乾固した(80mg)。収率=30%。
1H NMR (CDCl3) d: 7.60 (d, 2H); 7.06 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 6.86 (d, 2H); 6.60 (s, 1H); 6.57 (d, 1H); 6.15 (m, NH); 4.42 (d, 2H); 4.23-4.13 (quad, 2H; s, 3H); 3.80 (m, 4H); 3.12 (m, 4H); 2.17 (s, 3H); 1.53 (s, 6H); 1.20 (t, 3H)
実施例39
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
50mg(0.15mmol)の中間体89の770μLのNaOH(1N)を加えたメタノール(10mL)溶液を90℃で2h30加熱した。rtで冷却後、得られた混合物を1.6mLのHCl(1N)で酸性化し、ついでこれを酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/メタノール95/5)で精製してオフホワイト粉末(60mg)を得た。収率:81%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
50mg(0.15mmol)の中間体89の770μLのNaOH(1N)を加えたメタノール(10mL)溶液を90℃で2h30加熱した。rtで冷却後、得られた混合物を1.6mLのHCl(1N)で酸性化し、ついでこれを酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/メタノール95/5)で精製してオフホワイト粉末(60mg)を得た。収率:81%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.59 (d, 2H); 7.08 (s, 1H); 6.99 (d, 1H); 6.87 (d, 2H); 6.71 (d, 1H); 6.62 (s, 1H); 6.28 (m, NH); 4.43 (d, 2H); 4.14 (s, 3H); 3.81 (m, 4H); 3.13 (m, 4H); 2.17 (s, 3H); 1.55 (s, 6H)
中間体90
2−({4−[({[5−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルエチル
2.2g(7.8mmol)の中間体157のトルエン(100mL)および5mL(68mmol)のSOCl2の懸濁液を120℃で3h加熱した。SOCl2をトルエンで2度共沸除去した。残渣を50mLのCH2Cl2に溶解し、2.24g(7.8mmol)の中間体10の無水CH2Cl2(150mL)および3.27mL(23.4mmol)のEt3Nの溶液に滴下した。反応混合物をrtで16h撹拌し、ついで溶液をHCl(1N)、NaOH(1N)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して褐色オイル(4.02g)を得た。定量的収率。
2−({4−[({[5−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルエチル
2.2g(7.8mmol)の中間体157のトルエン(100mL)および5mL(68mmol)のSOCl2の懸濁液を120℃で3h加熱した。SOCl2をトルエンで2度共沸除去した。残渣を50mLのCH2Cl2に溶解し、2.24g(7.8mmol)の中間体10の無水CH2Cl2(150mL)および3.27mL(23.4mmol)のEt3Nの溶液に滴下した。反応混合物をrtで16h撹拌し、ついで溶液をHCl(1N)、NaOH(1N)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して褐色オイル(4.02g)を得た。定量的収率。
1H NMR (CDCl3=) δ: 7.59 (d, 2H); 7.37 (d, 2H); 7.17 (s, 1H); 7.12 (m, NH); 7.05 (d, 1H); 6.89 (s, 1H); 6.64 (d, 1H); 4.54 (d, 2H); 4.27 (quad, 2); 3.88 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 1.60 (s, 6H); 1.28 (t, 3H)
中間体91
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[3−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
チューブ中に、BINAP(47mg,0.075mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2CO3(228mg,0.7mmol)、中間体90(257mg,0.5mmol)、2mLのDMEおよびピペリジン(1.5〜3当量)を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で16h撹拌し、ついでCH2Cl2を用いセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 95/5)で精製して110mgの黄色固体を得た。収率=42%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[3−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
チューブ中に、BINAP(47mg,0.075mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2CO3(228mg,0.7mmol)、中間体90(257mg,0.5mmol)、2mLのDMEおよびピペリジン(1.5〜3当量)を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で16h撹拌し、ついでCH2Cl2を用いセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 95/5)で精製して110mgの黄色固体を得た。収率=42%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.24 (t, 1H); 7.08 (s, 1H); 7.03 (m, 1H); 6.97 (d, 1H); 6.91 (d, 1H); 6.85 (m, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.74 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.47 (quad, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.13 (m, 4H); 2.15 (s, 3H); 1.64 (m, 4H); 1.51 (s, 6H); 1.51 (m, 2H); 1.19 (t, 3H)
実施例40
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[3−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
110mg(0.21mmol)の中間体91のメタノール(5mL)およびNaOH(1N)(2.1mL)溶液を90℃で2h30加熱した。rtで冷却後、得られた混合物を2.1mLのHCl(1N)で酸性化し、ついでこれを50mLの酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/メタノール95/5)で精製して、トルエンで再結晶後、白色粉末(60mg)を得た。収率:58%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[3−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
110mg(0.21mmol)の中間体91のメタノール(5mL)およびNaOH(1N)(2.1mL)溶液を90℃で2h30加熱した。rtで冷却後、得られた混合物を2.1mLのHCl(1N)で酸性化し、ついでこれを50mLの酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/メタノール95/5)で精製して、トルエンで再結晶後、白色粉末(60mg)を得た。収率:58%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.27 (m, 2H); 7.10 (m, 2H); 6.93 (d, 2H); 6.80 (s, 1H); 6.70 (d, 1H); 4.44 (d, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.14 (m, 4H); 2.16 (s, 3H); 1.65 (m, 4H); 1.54 (s, 8H)
中間体92
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
チューブ中に、BINAP(47mg,0.075mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2CO3(228mg,0.7mmol)、中間体90(257mg,0.5mmol)、2mLのDMEおよびピロリジン(1.5〜3当量)を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で16h撹拌し、ついでCH2Cl2を用いセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 95/5)で精製した(210mg)。収率=83%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
チューブ中に、BINAP(47mg,0.075mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2CO3(228mg,0.7mmol)、中間体90(257mg,0.5mmol)、2mLのDMEおよびピロリジン(1.5〜3当量)を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で16h撹拌し、ついでCH2Cl2を用いセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 95/5)で精製した(210mg)。収率=83%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.20 (d, 1H); 7.10-7.01 (m, 2H); 6.97 (d, 1H); 6.79 (s, 1H); 6.61-6.50 (m, 3H); 6.48 (s, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.17 (quad, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.22 (m, 4H); 2.15 (s, 3H); 1.95 (m, 4H); 1.51 (s, 6H); 1.19 (t, 3H)
実施例41
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
210mg(0.41mmol)の中間体92のメタノール(10mL)およびNaOH(1N)(4.1mL)溶液を90℃で2h30加熱した。rtで冷却後、得られた混合物を4.1mLのHCl(1N)で酸性化し、ついでこれを酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/メタノール95/5)で精製した。得られた固体をトルエン/ヘキサンで再結晶して白色粉末(50mg)を得た。収率:26%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
210mg(0.41mmol)の中間体92のメタノール(10mL)およびNaOH(1N)(4.1mL)溶液を90℃で2h30加熱した。rtで冷却後、得られた混合物を4.1mLのHCl(1N)で酸性化し、ついでこれを酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/メタノール95/5)で精製した。得られた固体をトルエン/ヘキサンで再結晶して白色粉末(50mg)を得た。収率:26%。
1H NMR (CDCl3) δ: 720-7.12 (m, 2H); 7.04 (s, 2H); 6.91 (d, 1H); 6.72 (s, 1H); 6.64 (d, 1H); 6.60-6.46 (m, 2H); 4.38 (d, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.18 (m, 4H); 2.08 (s, 3H); 1.90 (m, 4H); 1.46 (s, 6H)
中間体93
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−3−(3−ピペリジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸エチル
チューブ中に、BINAP(47mg,0.075mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2CO3(228mg,0.7mmol)、中間体62(257mg,0.5mmol)、2mLのDMEおよびピペリジン(1.5〜3当量)を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で16h撹拌し、ついでCH2Cl2を用いセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 90/10)で精製した(75mg)。収率=29%。
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−3−(3−ピペリジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸エチル
チューブ中に、BINAP(47mg,0.075mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2CO3(228mg,0.7mmol)、中間体62(257mg,0.5mmol)、2mLのDMEおよびピペリジン(1.5〜3当量)を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で16h撹拌し、ついでCH2Cl2を用いセライトで濾過し、蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 90/10)で精製した(75mg)。収率=29%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.29 (s, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.06 (s, 1H); 6.96 (d, 1H); 6.83 (d, 1H); 6.66 (s, 1H); 6.57 (d, 1H); 6.20 (s, NH); 4.41 (d, 2H); 4.22-4.13 (quad, 2H; s, 3H); 3.13 (m, 4H); 2.16 (s, 3H); 1.64 (m, 4H); 1.52 (s, 6H); 1.50 (m, 2H); 1.19 (t, 3H)
実施例42
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−3−(3−ピペリジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸
70mg(0.135mmol)の中間体93のメタノール(5mL)およびNaOH(1N)(1.35mL)溶液を90℃で3h加熱した。rtで冷却後、得られた混合物を1.35mLのHCl(1N)で酸性化し、ついでこれを酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去した。得られた固体をトルエンで再結晶し、ヘキサンで洗浄してクリーム色固体(35mg)を得た。収率:53%。
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−3−(3−ピペリジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸
70mg(0.135mmol)の中間体93のメタノール(5mL)およびNaOH(1N)(1.35mL)溶液を90℃で3h加熱した。rtで冷却後、得られた混合物を1.35mLのHCl(1N)で酸性化し、ついでこれを酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去した。得られた固体をトルエンで再結晶し、ヘキサンで洗浄してクリーム色固体(35mg)を得た。収率:53%。
LCTOF:MH+計算値=491.2658;MH+実測値=491.2620;δ=−7.8ppm
1H NMR (CDCl3) δ: 7.53 (s, 1H); 7.28-7.20 (m, 2H); 7.03 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 6.86 (d, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.62 (d, 1H); 4.35 (d, 2H); 4.14 (s, 3H); 3.17 (m, 4H); 2.13 (s, 3H); 1.74 (m, 4H); 1.53 (s, 6H); 1.53 (m, 2H)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.53 (s, 1H); 7.28-7.20 (m, 2H); 7.03 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 6.86 (d, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.62 (d, 1H); 4.35 (d, 2H); 4.14 (s, 3H); 3.17 (m, 4H); 2.13 (s, 3H); 1.74 (m, 4H); 1.53 (s, 6H); 1.53 (m, 2H)
中間体94
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−3,5−ジオキソペンタン酸エチル
2.2g(0.055mol)のNaH(前もって石油エーテルで2度洗浄)の無水THF懸濁液を0℃で、6.4mL(0.05mol)の3−オキソブタン酸エチルを滴下し、得られた混合物をこの温度で20min撹拌した。ついで0℃で34.4mL(0.055mol)のBuLi(1.6Mヘキサン溶液)を滴下し、これを10min撹拌した。その後、11g(0.05mol)の4−(1,1−ジメチルエチル)−N−メチル−N−(メチルオキシ)ベンズアミドの無水THF(30mL)溶液を滴下した。得られた溶液をrtで2h撹拌し、HCl(1N)でpHが酸性になるまでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固してオレンジ色オイル(14.85g)を得た。定量的収率。スペクトルはケトエノール平衡を示す。
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−3,5−ジオキソペンタン酸エチル
2.2g(0.055mol)のNaH(前もって石油エーテルで2度洗浄)の無水THF懸濁液を0℃で、6.4mL(0.05mol)の3−オキソブタン酸エチルを滴下し、得られた混合物をこの温度で20min撹拌した。ついで0℃で34.4mL(0.055mol)のBuLi(1.6Mヘキサン溶液)を滴下し、これを10min撹拌した。その後、11g(0.05mol)の4−(1,1−ジメチルエチル)−N−メチル−N−(メチルオキシ)ベンズアミドの無水THF(30mL)溶液を滴下した。得られた溶液をrtで2h撹拌し、HCl(1N)でpHが酸性になるまでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固してオレンジ色オイル(14.85g)を得た。定量的収率。スペクトルはケトエノール平衡を示す。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.75 (d, 2H); 7.4(d, 2H); 6.2 (s, 1H); 4.16 (quad, 2H); 3.40 (s, 2H); 1.25 (s, 9H); 1.22 (t, 3H)
中間体95
{3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}酢酸エチル
14.85g(50mmol)の中間体94のエタノール(150mL)溶液に3.2mL(60mmol)のメチルヒドラジンを加え、これを70℃で2h撹拌した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、HCl(1N)で2度洗浄し、ブラインで1度洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2100%)で精製した(6g)。収率:40%。
{3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}酢酸エチル
14.85g(50mmol)の中間体94のエタノール(150mL)溶液に3.2mL(60mmol)のメチルヒドラジンを加え、これを70℃で2h撹拌した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、HCl(1N)で2度洗浄し、ブラインで1度洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2100%)で精製した(6g)。収率:40%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.71 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 6.48 (s, 1H); 4.22 (quad, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.72 (s, 2H); 1.35 (s, 9H); 1.30 (t, 3H)
中間体96
{3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}酢酸
6g(20mmol)の中間体95のメタノール(100mL)およびNaOH(1N)(100mL)溶液を70℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、HCl(1N)で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固してオフホワイト粉末(5g)を得た。収率:92%。
{3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}酢酸
6g(20mmol)の中間体95のメタノール(100mL)およびNaOH(1N)(100mL)溶液を70℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、HCl(1N)で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固してオフホワイト粉末(5g)を得た。収率:92%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.45 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 6.27 (s, 1H); 3.66 (s, 3H); 3.53 (s, 2H); 1.10 (s, 9H)
中間体97
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}アセチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルエチル
299mg(1.1mmol)の中間体96のDMF(5mL)溶液に、149mg(1.1mmol)HOBT、210mg(1.1mmol)のEDCI、288mg(1mmol)の中間体10および280μL(2mmol)のEt3Nを加え、これをrtで16h撹拌した。ついでDMFを留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、HCl(1N)、NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/AcOEt 80/20)で精製して無色オイル(380mg)を得た。収率:75%。
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}アセチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルエチル
299mg(1.1mmol)の中間体96のDMF(5mL)溶液に、149mg(1.1mmol)HOBT、210mg(1.1mmol)のEDCI、288mg(1mmol)の中間体10および280μL(2mmol)のEt3Nを加え、これをrtで16h撹拌した。ついでDMFを留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、HCl(1N)、NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/AcOEt 80/20)で精製して無色オイル(380mg)を得た。収率:75%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.59 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 6.91 (s, 1H); 6.81 (dd, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.36 (s, 1H); 5.78 (m, NH); 4.23 (d, 2H); 4.15 (quad, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.58 (s, 2H); 2.11 (s, 3H); 1.49 (s, 6H); 1.26 (s, 9H); 1.16 (t, 3H);
実施例43
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}アセチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
370mg(0.73mmol)の中間体97のエタノール(10mL)およびNaOH(1N)(7.3mL)溶液を70℃で2h撹拌した。得られた混合物を留去し、20mLの水で希釈し、HCl(1N)をpHが酸性になるまで滴下して酸性化し白色沈殿物を得、これを濾過し、減圧下乾燥した(285mg)。収率:82%。
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}アセチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
370mg(0.73mmol)の中間体97のエタノール(10mL)およびNaOH(1N)(7.3mL)溶液を70℃で2h撹拌した。得られた混合物を留去し、20mLの水で希釈し、HCl(1N)をpHが酸性になるまで滴下して酸性化し白色沈殿物を得、これを濾過し、減圧下乾燥した(285mg)。収率:82%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.57 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 6.92 (s, 1H); 6.78 (d, 1H); 6.61 (d, 1H); 6.35 (s, 1H); 6.09 (m, NH); 4.21 (d, 2H); 3.66 (s, 3H); 3.58 (s, 2H); 2.11 (s, 3H); 1.52 (s, 6H); 1.25 (s, 9H)
中間体98
{5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}酢酸エチル
14.85g(50mmol)の中間体94のエタノール(150mL)溶液に3.2mL(60mmol)のメチルヒドラジンを加え、これを70℃で2h撹拌した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、HCl(1N)で2度洗浄し、ブラインで1度洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2100%〜CH2Cl2/AcOEt 95/5)で精製して、表題化合物を二番目の分画で得た(1.1g)。収率:7%。
{5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}酢酸エチル
14.85g(50mmol)の中間体94のエタノール(150mL)溶液に3.2mL(60mmol)のメチルヒドラジンを加え、これを70℃で2h撹拌した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、HCl(1N)で2度洗浄し、ブラインで1度洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2100%〜CH2Cl2/AcOEt 95/5)で精製して、表題化合物を二番目の分画で得た(1.1g)。収率:7%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.40 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 6.19 (s, 1H); 4.13 (quad, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.62 (s, 2H); 1.29 (s, 9H); 1.21 (t, 3H)
中間体99
{5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}酢酸
1g(3.3mmol)の中間体98のメタノール(100mL)およびNaOH(1N)(33mL)溶液を70℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、HCl(1N)で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、ヘプタンで粉末化してオフホワイト粉末(0.85g)を得た。収率:95%。
{5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}酢酸
1g(3.3mmol)の中間体98のメタノール(100mL)およびNaOH(1N)(33mL)溶液を70℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、HCl(1N)で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固し、ヘプタンで粉末化してオフホワイト粉末(0.85g)を得た。収率:95%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.41 (d, 2H); 7.27 (d, 2H); 6.18 (s, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.71 (s, 2H); 1.29 (s, 9H)
中間体100
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}アセチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルエチル
299mg(1.1mmol)の中間体99のDMF(5mL)溶液に148.5mg(1.1mmol)のHOBT、210mg(1.1mmol)のEDCI、288mg(1mmol)の中間体10および280μL(2mmol)のEt3Nを加え、これをrtで16h撹拌した。ついでDMFを留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、HCl(1N)、NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/AcOEt 65/35)で精製して無色オイル(310mg)を得た。収率:61%。
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}アセチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルエチル
299mg(1.1mmol)の中間体99のDMF(5mL)溶液に148.5mg(1.1mmol)のHOBT、210mg(1.1mmol)のEDCI、288mg(1mmol)の中間体10および280μL(2mmol)のEt3Nを加え、これをrtで16h撹拌した。ついでDMFを留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、HCl(1N)、NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/AcOEt 65/35)で精製して無色オイル(310mg)を得た。収率:61%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.40 (d, 2H); 7.26 (d, 2H); 6.96 (s, 1H); 6.86 (dd, 1H); 6.71 (m, NH); 6.52 (d, 1H); 6.13 (s, 1H); 4.30 (d, 2H); 4.16 (quad, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.59 (s, 2H); 2.13 (s, 3H); 1.50 (s, 6H); 1.29 (s, 9H); 1.18 (t, 3H)
実施例44
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}アセチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
300mg(0.59mmol)の中間体100のエタノール(10mL)およびNaOH(1N)(5.9mL)溶液を70℃で2h撹拌した。得られた混合物を留去し、20mLの水で希釈し、HCl(1N)をpHが酸性になるまで滴下して酸性化して白色沈殿物を得、これを濾過し、減圧下で乾燥した(m=240mg)。収率:85%。
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}アセチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
300mg(0.59mmol)の中間体100のエタノール(10mL)およびNaOH(1N)(5.9mL)溶液を70℃で2h撹拌した。得られた混合物を留去し、20mLの水で希釈し、HCl(1N)をpHが酸性になるまで滴下して酸性化して白色沈殿物を得、これを濾過し、減圧下で乾燥した(m=240mg)。収率:85%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.25 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 6.93 (m, 1H); 6.80 (s, 1H); 6.63 (d, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.05 (s, 1H); 4.09 (d, 2H); 3.58 (s, 3H); 3.41 (s, 2H); 1.96 (s, 3H); 1.35 (s, 6H); 1.13 (s, 9H)
中間体101
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
チューブ中に、BINAP(47mg,0.075mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2CO3(228mg,0.7mmol)、中間体64(257mg,0.5mmol)、2mLのDMEおよびピペリジン(2当量)を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で16h撹拌し、ついでセライトで濾過し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、シリカゲルで精製した(少量の分解が見られた)(m=90mg)。収率=35%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
チューブ中に、BINAP(47mg,0.075mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Cs2CO3(228mg,0.7mmol)、中間体64(257mg,0.5mmol)、2mLのDMEおよびピペリジン(2当量)を順次加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で16h撹拌し、ついでセライトで濾過し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、シリカゲルで精製した(少量の分解が見られた)(m=90mg)。収率=35%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.56 (d, 2H); 7.05 (s, 1H); 6.98-6.78 (m, 3H); 6.58 (s, 1H); 6.56 (d, 1H); 6.14 (m, NH); 4.41 (d, 2H); 4.17 (quad, 2H); 4.14 (s, 3H); 3.12 (m, 4H); 2.16 (s, 3H); 1.64 (m, 4H); 1.52 (s, 6H); 1.49 (m, 2H); 1.19 (t, 3H)
実施例45
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
85mg(0.164mmol)の中間体101のメタノール(3mL)およびNaOH(1N)(1.65mL)溶液を70℃で3h加熱した。メタノールを留去し、これを2mLの水および1.65mLのHCl(1N)で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/AcOEt 95/5)で精製して明るいピンク色の固体(19mg)を得た。収率:24%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
85mg(0.164mmol)の中間体101のメタノール(3mL)およびNaOH(1N)(1.65mL)溶液を70℃で3h加熱した。メタノールを留去し、これを2mLの水および1.65mLのHCl(1N)で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/AcOEt 95/5)で精製して明るいピンク色の固体(19mg)を得た。収率:24%。
LCTOF:MH+計算値=491.2658;MH+実測値=491.2586;δ=−14.7ppm
1H NMR (CDCl3) δ: 7.55 (d, 2H); 7.05 (d, 1H); 6.98-6.91 (m, 3H); 6.97 (s, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.55 (m, 1H); 4.39 (d, 2H); 4.11 (s, 3H); 3.13 (m, 4H); 2.14 (s, 3H); 1.69 (m, 4H); 1.54 (s, 6H +2H)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.55 (d, 2H); 7.05 (d, 1H); 6.98-6.91 (m, 3H); 6.97 (s, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.55 (m, 1H); 4.39 (d, 2H); 4.11 (s, 3H); 3.13 (m, 4H); 2.14 (s, 3H); 1.69 (m, 4H); 1.54 (s, 6H +2H)
中間体102
2−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−N−メチル−N−(メチルオキシ)アセトアミド
5g(26mmol)の[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]酢酸のトルエン(40mL)およびSOCl2(9.5mL,130mmol)溶液を90℃で2h加熱した。溶液をトルエンで共沸除去した。30mLのCH2Cl2で希釈した残渣を、2.79g(28.6mmol)のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩および10.9mL(78mmol)のEt3NのCH2Cl2溶液に滴下した。得られた混合物をrtで24h撹拌した。ついでHCl(1N)を加え、各層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt 75/25)で精製した(m=2.95g)。収率:48%。
2−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−N−メチル−N−(メチルオキシ)アセトアミド
5g(26mmol)の[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]酢酸のトルエン(40mL)およびSOCl2(9.5mL,130mmol)溶液を90℃で2h加熱した。溶液をトルエンで共沸除去した。30mLのCH2Cl2で希釈した残渣を、2.79g(28.6mmol)のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩および10.9mL(78mmol)のEt3NのCH2Cl2溶液に滴下した。得られた混合物をrtで24h撹拌した。ついでHCl(1N)を加え、各層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt 75/25)で精製した(m=2.95g)。収率:48%。
1H NMR (CDCl3= 7.14) δ: 7.22 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 3.62 (s, 2H); 3.51 (s, 3H); 3.07 (s, 3H); 1.18 (s, 9H)
中間体103
1−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−2−プロパノン
2.94g(12.5mmol)の中間体102の無水THF溶液に0℃で19mL(57mmol)のメチル臭化マグネシウム(3M Et2O溶液)を滴下し、溶液をこの温度で1h30撹拌した。反応物をメタノールを滴下してクエンチし、ついでHCl(1N)を加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固して黄色オイル(2.4g)をえた。定量的収率。
1−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−2−プロパノン
2.94g(12.5mmol)の中間体102の無水THF溶液に0℃で19mL(57mmol)のメチル臭化マグネシウム(3M Et2O溶液)を滴下し、溶液をこの温度で1h30撹拌した。反応物をメタノールを滴下してクエンチし、ついでHCl(1N)を加えた。有機層を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固して黄色オイル(2.4g)をえた。定量的収率。
中間体104
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−2,4−ジオキソペンタン酸エチル
0℃で、30mLのエタノールに320mg(13.9mmol)のナトリウムを加え、これをNaが完全に溶解するまで撹拌した。0℃でエタノール(5mL)中の2.4g(12.6mmol)の中間体103をシリンジで加え、溶液を1h撹拌した。0℃でメタノール(5mL)中の1.89mL(13.9mmol)のシュウ酸エチルを加えた。得られた混合物をrtで16h撹拌し;ついでHCl(1N)でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、HCl(1N)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 90/10)で精製して黄色オイル(1.55g)を得た。収率:42%。
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−2,4−ジオキソペンタン酸エチル
0℃で、30mLのエタノールに320mg(13.9mmol)のナトリウムを加え、これをNaが完全に溶解するまで撹拌した。0℃でエタノール(5mL)中の2.4g(12.6mmol)の中間体103をシリンジで加え、溶液を1h撹拌した。0℃でメタノール(5mL)中の1.89mL(13.9mmol)のシュウ酸エチルを加えた。得られた混合物をrtで16h撹拌し;ついでHCl(1N)でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、HCl(1N)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 90/10)で精製して黄色オイル(1.55g)を得た。収率:42%。
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.30 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 4.26 (quad, 2H); 3.68 (s, 2H); 2.09 (s, 2H); 1.28 (t, 3H); 1.24 (s, 9H)
中間体105
3−{[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
1.52g(5.24mmol)の中間体104のエタノール(20mL)溶液に420μL(7.9mmol)のメチルヒドラジンを加え、ついでこれを90℃で3h加熱した。溶液を酢酸エチルで抽出し、HCl(1N)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 90/10〜70/30)で精製して、所望の異性体を最初に溶出した分画として得た(990mg)。収率:50%。
3−{[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
1.52g(5.24mmol)の中間体104のエタノール(20mL)溶液に420μL(7.9mmol)のメチルヒドラジンを加え、ついでこれを90℃で3h加熱した。溶液を酢酸エチルで抽出し、HCl(1N)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 90/10〜70/30)で精製して、所望の異性体を最初に溶出した分画として得た(990mg)。収率:50%。
所望の精製生成物の1H NMR (CDCl3= 7.17) δ: 7.24 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 6.51 (s, 1H); 4.21 (quad, 2H); 4.05 (s, 3H); 3.85 (s, 2H); 1.25 (t, 3H); 1.22 (s, 9H)
中間体106
3−{[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
940mg(3.1mmol)の中間体105のエタノール(20mL)およびNaOH(1N)(31mL)溶液を90℃で4h加熱した。溶液を5mLの酢酸エチルで洗浄した。水層を30mLの容量まで濃縮し、ついで10mLの水、HCl(1N)を順次加えて白色沈殿物を得、これを濾過し、減圧下で乾燥して白色粉末(640mg)を得た。収率:76%。
3−{[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
940mg(3.1mmol)の中間体105のエタノール(20mL)およびNaOH(1N)(31mL)溶液を90℃で4h加熱した。溶液を5mLの酢酸エチルで洗浄した。水層を30mLの容量まで濃縮し、ついで10mLの水、HCl(1N)を順次加えて白色沈殿物を得、これを濾過し、減圧下で乾燥して白色粉末(640mg)を得た。収率:76%。
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.25 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 6.62 (s, 1H); 4.07 (s, 3H); 3.88 (s, 2H); 1.23 (s, 9H)
中間体107
2−{[4−({[(3−{[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−メチルフェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
150mg(0.55mmol)の中間体106のDMF(5mL)溶液に、75mg(0.55mmol)のHOBT、105mg(0.55mmol)のEDCI、155μL(1.1mmol)のEt3Nおよび144mg(0.5mmol)の中間体10を加えた。反応混合物をrtで24h撹拌した。ついで生成物を酢酸エチルで抽出し、HCl(1N)、NaOH(1N)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去して粘性の無色オイルを得、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/AcOEt 95/5)で精製した(m=120mg)。収率:47%。
2−{[4−({[(3−{[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−メチルフェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル
150mg(0.55mmol)の中間体106のDMF(5mL)溶液に、75mg(0.55mmol)のHOBT、105mg(0.55mmol)のEDCI、155μL(1.1mmol)のEt3Nおよび144mg(0.5mmol)の中間体10を加えた。反応混合物をrtで24h撹拌した。ついで生成物を酢酸エチルで抽出し、HCl(1N)、NaOH(1N)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去して粘性の無色オイルを得、これをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/AcOEt 95/5)で精製した(m=120mg)。収率:47%。
1H NMR (CDCl3= 7.19 ) δ: 7.24 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 6.99 (m, 1H); 6.89 (d, 1H); 6.53 (d, 1H); 6.10 (s, 1H); 6.02 (m, NH); 4.35 (d, 2H); 4.17 (quad, 2H); 4.08 (s, 3H); 3.84 (s, 2H); 2.14 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.22 (s, 9H) 1.18 (t, 3H)
実施例46
2−{[4−({[(3−{[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−メチルフェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸
120mg(0.24mmol)の中間体107のメタノール(5mL)およびNaOH(1N)(2.4mL)溶液を90℃で3h加熱した。ついで5mLの水を加え、pHが酸性になるまでHCl(1N)を加えて粘性物質を生成させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、NaOH(1N)で希釈し、ゆっくりHCl(1N)で酸性化して白色沈殿物を得、これを濾過し、50℃、減圧下で乾燥した(m=100g)。収率:87%。
2−{[4−({[(3−{[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−メチルフェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸
120mg(0.24mmol)の中間体107のメタノール(5mL)およびNaOH(1N)(2.4mL)溶液を90℃で3h加熱した。ついで5mLの水を加え、pHが酸性になるまでHCl(1N)を加えて粘性物質を生成させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、NaOH(1N)で希釈し、ゆっくりHCl(1N)で酸性化して白色沈殿物を得、これを濾過し、50℃、減圧下で乾燥した(m=100g)。収率:87%。
1H NMR (CDCl3= 7.19) δ: 7.23 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 7.02 (s, 1H); 6.91 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 6.13 (s, 1H + NH); 4.34 (m, 2H); 4.08 (s, 3H); 3.84 (s, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.54 (s, 6H); 1.21 (s, 9H)
中間体108
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
500mg(1.8mmol)の中間体22のアセトン溶液に760mg(3当量)のK2CO3および320μL(2当量)の3−ブロモ−1−プロペンを加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。混合物をフラッシュマスター(Flash Master)(シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30およびCH2Cl2)で精製して、最初に溶出した分画として所望の異性体(オフホワイト固体,m=450mg)を得た。収率:80%。
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
500mg(1.8mmol)の中間体22のアセトン溶液に760mg(3当量)のK2CO3および320μL(2当量)の3−ブロモ−1−プロペンを加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。混合物をフラッシュマスター(Flash Master)(シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30およびCH2Cl2)で精製して、最初に溶出した分画として所望の異性体(オフホワイト固体,m=450mg)を得た。収率:80%。
1H NMR (CDCl3= 7.12) δ: 7.64 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.02 (s, 1H); 6.02-5.87 (m, 1H); 5.11 (m, 2H); 5.08-4.94 (m, 2H), 4.23 (quad, 2H); 1.26 (t, 3H); 1.22 (s, 9H).
中間体109
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
450mg(1.44mmol)の中間体108のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体(440mg)を得た。定量的収率。
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
450mg(1.44mmol)の中間体108のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体(440mg)を得た。定量的収率。
1H NMR (CDCl3= 7.13 ) δ: 7.63 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.32 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.12 (s, 1H); 6.01-5.86 (m, 1H); 5.11 (m, 2H); 5.09-4.95 (m, 2H); 1.22 (s, 9H)
中間体110
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
220mg(0.77mmol)の中間体109、340mg(1.5当量)の中間体10、440mg(1.5当量)のHATUおよび300μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液をrtで18h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)および水で洗浄し、乾燥し、留去し、フラッシュマスター(CH2Cl2+0.5%のMeOH)で精製して白色固体(50mg)を得た。収率:80%。
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
220mg(0.77mmol)の中間体109、340mg(1.5当量)の中間体10、440mg(1.5当量)のHATUおよび300μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液をrtで18h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)および水で洗浄し、乾燥し、留去し、フラッシュマスター(CH2Cl2+0.5%のMeOH)で精製して白色固体(50mg)を得た。収率:80%。
1H NMR (CDCl3= 7.18 ) δ: 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.32 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.02 (d, 1H, J = 1.9 Hz); 6.91 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.1 Hz); 6.70 (s, 1H); 6.54 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 6.37 (m, NH); 5.99 (m, 1H); 5.15 (d, 2H); 5.10-4.97 (m, 2H); 4.38 (d, 2H); 4.16 (quad, 2H); 2.14 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.24 (s, 9H); 1.18 (t, 3H)
実施例47
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
340mg(0.67mmol)の中間体110のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄し、トルエンで再結晶して白色固体(130mg)を得た。収率:40%。
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
340mg(0.67mmol)の中間体110のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄し、トルエンで再結晶して白色固体(130mg)を得た。収率:40%。
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.62(d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.33 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.07 (d, 1H, J = 1.7 Hz); 6.98 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 1.9 Hz); 6.72 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 6.69 (s, 1H); 6.29 (m, NH); 6.00 (m, 1H); 5.17 (d, 2H); 5.12-5.00 (m, 2H); 4.42 (d, 2H); 2.17 (s, 3H); 1.55 (s, 6H); 1.25 (s, 9H)
Mp=170℃。
Mp=170℃。
中間体111
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
500mg(1.8mmol)の中間体22のアセトン溶液に、770mg(3当量)のK2CO3および350μL(2当量)の2−ブロモエチルメチルエーテルを加えた。反応混合物を70℃で18hを加熱した。反応混合物をフラッシュマスター(シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30およびCH2Cl2)で精製して、最初に溶出する分画として所望の異性体(オイル,m=210mg)を得た。収率:35%。
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
500mg(1.8mmol)の中間体22のアセトン溶液に、770mg(3当量)のK2CO3および350μL(2当量)の2−ブロモエチルメチルエーテルを加えた。反応混合物を70℃で18hを加熱した。反応混合物をフラッシュマスター(シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30およびCH2Cl2)で精製して、最初に溶出する分画として所望の異性体(オイル,m=210mg)を得た。収率:35%。
1H NMR (CDCl3= 7.15) δ: 7.66 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 7.34 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 7.01 (s, 1H); 4.71 (t, 2H); 4.27 (quad, 2H); 3.72 (t, 2H); 3.23 (s, 3H); 1.30 (t, 3H); 1.25 (s, 9H)
中間体112
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
210mg(0.63mmol)の中間体111のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を、50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体(190mg)を得た。定量的収率。
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
210mg(0.63mmol)の中間体111のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を、50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体(190mg)を得た。定量的収率。
1H NMR (CDCl3=7.19 ) δ: 7.67 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.15 (s, 1H); 4.76 (t, 2H); 3.79 (t, 2H); 3.29 (s, 3H); 1.27 (s, 9H)
中間体113
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
290mg(0.96mmol)の中間体112、330mg(1.2当量)の中間体10、550mg(1.5当量)のHATUおよび400μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液をrtで18h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)および水で洗浄し、乾燥し、留去し、フラッシュマスター(CH2Cl2+0.5%のMeOH)で精製した(m=280mg)。収率:54%。
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
290mg(0.96mmol)の中間体112、330mg(1.2当量)の中間体10、550mg(1.5当量)のHATUおよび400μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液をrtで18h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)および水で洗浄し、乾燥し、留去し、フラッシュマスター(CH2Cl2+0.5%のMeOH)で精製した(m=280mg)。収率:54%。
1H NMR (CDCl3=7.10 ) δ: 7.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.24 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 6.96 (m, 1H); 6.90-6.74 (m,1H); 6.67 (s, 1H); 6.47 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 4.51 (t, 2H); 4.31 (d, 2H); 4.08 (quad, 2H); 3.65 (t, 2H); 3.05 (s, 3H); 2.06 (s, 3H); 1.42 (s, 6H); 1.16 (s, 9H); 1.10 (t, 3H)
実施例48
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
280mg(0.52mmol)の中間体113のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄し、トルエンで再結晶して白色粉末(170mg)を得た。収率:64%。
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
280mg(0.52mmol)の中間体113のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄し、トルエンで再結晶して白色粉末(170mg)を得た。収率:64%。
1H NMR (CDCl3= 7.16 ) δ: 7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.32 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.11 (m, NH); 7.06 (s, 1H); 6.97 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 6.74 (s, 1H); 6.70 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 4.58 (t, 2H); 4.40 (d, 2H); 3.73 (t, 2H); 3.12 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.52 (s, 6H); 1.23 (s, 9H)
Mp=112℃。
Mp=112℃。
中間体114
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
500mg(1.8mmol)の中間体22のアセトン溶液に380mg(1.5当量)のK2CO3および390mg(1.1当量)の2−ブロモ−1−フェニルエタノンを得た。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュマスター(シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30およびCH2Cl2)で精製して最初に溶出する分画として所望の異性体(m=460mg)を得た。収率:65%。
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
500mg(1.8mmol)の中間体22のアセトン溶液に380mg(1.5当量)のK2CO3および390mg(1.1当量)の2−ブロモ−1−フェニルエタノンを得た。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュマスター(シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30およびCH2Cl2)で精製して最初に溶出する分画として所望の異性体(m=460mg)を得た。収率:65%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.87 (d, 2H); 7.67 (d, 2H); 7.48 (m, 1H); 7.40-7.30 (m, 4H); 7.13 (s, 1H); 5.93 (s, 2H); 4.46 (quad, 2H); 1.24 (s, 9H); 1.19 (t, 3H)
中間体115
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
460mg(1.18mmol)の中間体114のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を、50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して黄色固体(390mg)を得た。収率:91%。
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
460mg(1.18mmol)の中間体114のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を、50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して黄色固体(390mg)を得た。収率:91%。
1H NMR (CDCl3= 7.17) δ: 7.87 (d, 2H, J = 7.9 Hz); 7.63 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.51 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 7.42-7.32 (m, 4H); 7.15 (s, 1H); 5.95 (s, 2H); 1.25 (s, 9H)
中間体116
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
200mg(0.55mmol)の中間体115、240mg(1.5当量)の中間体10、320mg(1.5当量)のHATUおよび230μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液をrtで18h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)および水で洗浄し、乾燥し、留去し、フラッシュマスター(CH2Cl2+0.5%のMeOH)で精製して白色固体(340mg)を得た。定量的収率。
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
200mg(0.55mmol)の中間体115、240mg(1.5当量)の中間体10、320mg(1.5当量)のHATUおよび230μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液をrtで18h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)および水で洗浄し、乾燥し、留去し、フラッシュマスター(CH2Cl2+0.5%のMeOH)で精製して白色固体(340mg)を得た。定量的収率。
1H NMR (CDCl3= 7.18) δ: 7.93 (d, 2H, J = 7.2 Hz); 7.59 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.53 (d, 1H, J = 7.4 Hz); 7.42 (t, 2H); 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 6.97 (d, 1H, J = 1.9 Hz); 6.86 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 8.3 Hz); 6.82 (s, 1H); 6.50-6.55 (m, NH; d, 1H); 6.07 (s, 2H); 4.24 (d, 2H); 4.15 (quad, 2H); 2.11 (s, 3H); 1.49 (s, 6H); 1.24 (s, 9H); 1.17 (t, 3H).
実施例49
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
340mg(0.6mmol)の中間体116のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄しトルエンで再結晶してオフホワイト固体(130mg)を得た。収率:38%。
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
340mg(0.6mmol)の中間体116のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄しトルエンで再結晶してオフホワイト固体(130mg)を得た。収率:38%。
1H NMR (CDCl3= 7.11) δ: 7.84 (d, 2H, J = 7.2 Hz); 7.52 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.45 (d, 1H, J = 7.3 Hz); 7.34 (t, 2H, J = 7.8 Hz, 7.3 Hz); 7.24 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 6.94 (d, 1H, J = 1.9 Hz); 6.83 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.1 Hz); 6.71 (s, 1H); 6.58 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 6.37 (m, NH); 5.99 (s, 2H); 4.23 (d, 2H); 2.05 (s, 3H); 1.44 (s, 6H); 1.17 (s, 9H).
Mp=116℃。
Mp=116℃。
中間体117
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
500mg(1.8mmol)の中間体22のアセトン溶液に380mg(1.5当量)のK2CO3および250μL(1.1当量)の(ブロモメチル)ベンゼンを加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュマスター(シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30およびCH2Cl2)で精製して、二番目に溶出する分画として所望の異性体(オイル,m=40mg)を得た。収率:6%。
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
500mg(1.8mmol)の中間体22のアセトン溶液に380mg(1.5当量)のK2CO3および250μL(1.1当量)の(ブロモメチル)ベンゼンを加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュマスター(シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30およびCH2Cl2)で精製して、二番目に溶出する分画として所望の異性体(オイル,m=40mg)を得た。収率:6%。
NMR (CDCl3) δ: 7.31 (d, 2H, J = 8.1 Hz); 7.19-7.15 (m,H); 7.12 (s, 1H); 6.95 (dd, 2H, J = 7.6 Hz, 2.3 Hz); 6.80 (s, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.36 (quad, 2H); 1.33 (t, 3H); 1.25 (s, 9H).
中間体118
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
40mg(0.11mmol)の中間体117のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄してクリーム色固体(30mg)を得た。収率:81%。
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
40mg(0.11mmol)の中間体117のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄してクリーム色固体(30mg)を得た。収率:81%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.22-7.14 (m, 5H); 6.98 (d, 2H, J = 7.5 Hz); 6.86 (s, 1H); 5.37 (s, 2H); 1.27 (s, 9H).
中間体119
2−({4−[({[5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
30mg(0.09mmol)の中間体118、40mg(1.5当量)の中間体10、52mg(1.5当量)のHATUおよび40μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液をrtで18h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)および水で洗浄し、留去し、フラッシュマスター(CH2Cl2+0.5%のMeOH)で精製して無色オイル(70mg)を得た。定量的収率。
2−({4−[({[5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
30mg(0.09mmol)の中間体118、40mg(1.5当量)の中間体10、52mg(1.5当量)のHATUおよび40μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液をrtで18h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)および水で洗浄し、留去し、フラッシュマスター(CH2Cl2+0.5%のMeOH)で精製して無色オイル(70mg)を得た。定量的収率。
1H NMR (CDCl3= 7.18 ) δ: 7.33 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.21 (d, 2H, J = 7.6 Hz); 7.17 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.13-7.05 (m, 2H); 6.98-6.90 (m, 3H); 6.84 (s, 1H); 6.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 5.25 (s, 2H); 4.44 (d, 2H); 4.16 (quad, 2H); 2.14 (s, 3H); 1.50 (s, 6H); 1.25 (s, 9H);1.18 (t, 3H)
実施例50
2−({4−[({[5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
70mg(0.12mmol)の中間体119のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を、50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄し、トルエンで再結晶して白色固体(60mg)を得た。収率:88%。
2−({4−[({[5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
70mg(0.12mmol)の中間体119のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を、50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄し、トルエンで再結晶して白色固体(60mg)を得た。収率:88%。
1H NMR (CDCl3= 7.19) δ: 7.34 (d, 2H, J = 8.5 Hz) 7.23 (d, 4H, J = 7.2 Hz); 7.16 (s, 1H); 7.11 (m, 1H); 7.01-6.92 (m, 3H); 6.85 (s, 1H); 6.71 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 5.27 (s, 2H); 4.45 (d, 2H); 2.16 (s, 3H); 1.52 (s, 6H); 1.26 (s, 9H)
Mp=88℃。
Mp=88℃。
中間体120
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
500mg(1.8mmol)の中間体22のアセトン溶液に70mg(1.5当量)のNaHおよび250μL(1.1当量)の(2−ブロモエチル)ベンゼンを加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュマスター(シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30およびCH2Cl2)で精製して、最初に溶出する分画として所望の異性体(無色オイル,220mg)を得た。収率:32%。
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
500mg(1.8mmol)の中間体22のアセトン溶液に70mg(1.5当量)のNaHおよび250μL(1.1当量)の(2−ブロモエチル)ベンゼンを加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュマスター(シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30およびCH2Cl2)で精製して、最初に溶出する分画として所望の異性体(無色オイル,220mg)を得た。収率:32%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.67 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.37 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.24-7.11 (m, 5H); 6.99 (s, 1H); 4.74 (m, 2H); 4.23 (quad, 2H); 3.09 (t, 2H); 1.29 (t, 3H); 1.27 (s, 9H).
中間体121
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
220mg(0.6mmol)の中間体120のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体(180mg)を得た。収率:88%。
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
220mg(0.6mmol)の中間体120のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体(180mg)を得た。収率:88%。
1H NMR (CDCl3=7.15) δ: 7.69 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.39 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.25-7.10 (m, 6H); 4.78 (t, 2H); 3.13 (t, 2H); 1.28 (s, 9H)
中間体122
2−({5−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
180mg(0.51mmol)の中間体121、225mg(1.5当量)の中間体10、300mg(1.5当量)のHATUおよび220μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液をrtで18h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)および水で洗浄し、乾燥し、留去し、フラッシュマスター(CH2Cl2+0.5%のMeOH)で精製して白色固体(240mg)を得た。収率:85%。
2−({5−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
180mg(0.51mmol)の中間体121、225mg(1.5当量)の中間体10、300mg(1.5当量)のHATUおよび220μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液をrtで18h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)および水で洗浄し、乾燥し、留去し、フラッシュマスター(CH2Cl2+0.5%のMeOH)で精製して白色固体(240mg)を得た。収率:85%。
実施例51
2−({5−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
240mg(0.43mmol)の中間体122のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄し、トルエンで再結晶して白色粉末(100mg)を得た。収率:44%。
2−({5−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
240mg(0.43mmol)の中間体122のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄し、トルエンで再結晶して白色粉末(100mg)を得た。収率:44%。
1H NMR (CDCl3=7.39) δ: 7.82 (d,2H, J = 8.5 Hz); 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.40-7.25 (m, 6H); 7.16 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz); 6.93 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 6.77 (s, 1H); 6.12 (m, NH); 4.95 (t, 2H); 4.53(d, 2H); 3.31 (t, 2H); 2.38 (s, 3H); 1.75 (s, 6H); 1.46 (s, 9H)
Mp=213℃。
Mp=213℃。
中間体123
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
500mg(1.8mmol)の中間体22のアセトン溶液に770mg(3当量)のK2CO3および350μL(2当量)の2−ブロモエチルメチルエーテルを加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュマスター(シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30およびCH2Cl2)で精製して、二番目に溶出する分画として所望の異性体(オイル,80mg)を得た。収率:13%。
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
500mg(1.8mmol)の中間体22のアセトン溶液に770mg(3当量)のK2CO3および350μL(2当量)の2−ブロモエチルメチルエーテルを加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュマスター(シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30およびCH2Cl2)で精製して、二番目に溶出する分画として所望の異性体(オイル,80mg)を得た。収率:13%。
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.38 (dd; 4H, J = 8.7 Hz, 7.1 Hz); 6.72 (s, 1H); 4.36 (quad, 2H); 4.25 (t, 2H); 3.79 (t, 2H); 3.20 (s, 3H); 1.33 (t, 3H); 1.29 (s, 9H)
中間体124
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
80mg(0.24mmol)の中間体123のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄した(50mg)。収率:68%。
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
80mg(0.24mmol)の中間体123のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄した(50mg)。収率:68%。
中間体125
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
50mg(0.16mmol)の中間体124、60mg(1.2当量)の中間体10、100mg(1.5当量)のHATUおよび100μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液をrtで18h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)および水で洗浄し、乾燥し、留去し、フラッシュマスター(CH2Cl2+0.5%のMeOH)で精製した(m=90mg)。定量的収率。
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
50mg(0.16mmol)の中間体124、60mg(1.2当量)の中間体10、100mg(1.5当量)のHATUおよび100μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液をrtで18h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)および水で洗浄し、乾燥し、留去し、フラッシュマスター(CH2Cl2+0.5%のMeOH)で精製した(m=90mg)。定量的収率。
1H NMR (CDCl3=7.20) δ: 7.41 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 7.13 (m, 1H); 7.08 (d, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.73 (s, 1H); 6.55 (d, 1H); 4.44 (d, 2H); 4.16 (quad, 2H; t, 2H); 3.71 (t, 2H); 3.20 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.28 (s, 9H); 1.19 (t, 3H).
実施例52
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
50mg(0.1mmol)の中間体125のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して、白色粉末(70mg)を得た。定量的収率。
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
50mg(0.1mmol)の中間体125のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して、白色粉末(70mg)を得た。定量的収率。
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.41 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.34 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.12 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 6.98 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz); 6.76 (s, 1H); 6.72 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 4.46 (d, 2H); 4.17 (t, 2H); 3.71 (t, 2H); 3.20 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 1.54 (s, 6H); 1.29 (s, 9H)
Mp=65℃(樹脂化)。
Mp=65℃(樹脂化)。
中間体126
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1.5g(5.4mmol)の中間体22のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体(1.30g)を得た。収率:96%。
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
1.5g(5.4mmol)の中間体22のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体(1.30g)を得た。収率:96%。
1H NMR (DMSO=2.55 ) δ: 7.80 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.19 (s, 1H); 1.35 (s, 9H).
中間体127
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
500mg(2mmol)の中間体126のトルエン溶液および750μL(5当量)のSOCl2を80℃で3h加熱した。得られた溶液を留去し、トルエンで希釈し、再度留去した。CH2Cl2で希釈した残渣を650mg(1.1当量)の中間体10、900μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液に加え、rtで2h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)、NaOH(1N)、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去した(m=1g)。定量的収率。
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
500mg(2mmol)の中間体126のトルエン溶液および750μL(5当量)のSOCl2を80℃で3h加熱した。得られた溶液を留去し、トルエンで希釈し、再度留去した。CH2Cl2で希釈した残渣を650mg(1.1当量)の中間体10、900μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液に加え、rtで2h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)、NaOH(1N)、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去した(m=1g)。定量的収率。
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.05 (s, 1H); 6.98 (s, 1H); 6.94 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 6.53 (d, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.16 (quad, 2H); 2.11 (s, 3H); 1.50 (s, 6H); 1.25 (s, 9H); 1.17 (t, 3H).
実施例53
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
80mg(0.17mmol)の中間体127のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を、50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色粉末(60mg)を得た。収率:80%。
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
80mg(0.17mmol)の中間体127のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を、50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色粉末(60mg)を得た。収率:80%。
1H NMR (CDCl3=7.49) δ: 7.81 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.69 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.37 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.23 (d, 1H, J = 6.6 Hz); 6.92 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 4.73 (d, 2H); 2.42 (s, 3H); 1.83 (s, 6H); 1.56 (s, 9H)
Mp=100℃(樹脂化)。
Mp=100℃(樹脂化)。
中間体128
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
250mg(0.52mmol)の中間体127のアセトン溶液に180mg(2.5当量)のK2CO3および150mg(1.5当量)の4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩を加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュマスター(シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30およびCH2Cl2)で精製して、最初に溶出する分画として所望の異性体(60mg)を得た。収率:20%。
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
250mg(0.52mmol)の中間体127のアセトン溶液に180mg(2.5当量)のK2CO3および150mg(1.5当量)の4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩を加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュマスター(シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30およびCH2Cl2)で精製して、最初に溶出する分画として所望の異性体(60mg)を得た。収率:20%。
1H NMR (CDCl3= 7.19) d: 7.40 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 7.30 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.08 (m, 2H); 6.97 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2.3 Hz); 6.73 (s, 1H); 6.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 4.45 (d, 2H); 4.16 (t, 2H); 4.15 (quad, 2H); 3.49 (t, 4H); 2.68 (t, 2H); 2.23 (t, 4H); 2.15 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.28 (s, 9H)
実施例54
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸塩酸塩
60mg(0.11mmol)の中間体128のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄しトルエンで再結晶して灰色の固体(130mg)を得た。定量的収率。
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸塩酸塩
60mg(0.11mmol)の中間体128のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄しトルエンで再結晶して灰色の固体(130mg)を得た。定量的収率。
1H NMR (DMSO=2.38) δ: 8.57 (m, 1H); 7.45 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 7.38 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 7.00 (d, 1H, J = 1.9 Hz); 6.92 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 1.9 Hz); 6.70 (s, 1H); 6.53 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 4.48 (m, 2H); 4.24 (d, 2H); 3.83 (m, 2H); 3.60 (m, 4H); 3.30 (m, 4H); 2.02 (s, 3H); 1.37 (s, 6H); 1.21 (s, 9H)
Mp=150℃。
Mp=150℃。
中間体129
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
250mg(0.52mmol)の中間体127のアセトン溶液に180mg(2.5当量)のK2CO3および150mg(1.5当量)の4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩を加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュマスター(シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30およびCH2Cl2)で精製して、二番目に溶出する分画として所望の異性体(50mg)を得た。収率:20%。
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸エチル
250mg(0.52mmol)の中間体127のアセトン溶液に180mg(2.5当量)のK2CO3および150mg(1.5当量)の4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩を加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュマスター(シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30およびCH2Cl2)で精製して、二番目に溶出する分画として所望の異性体(50mg)を得た。収率:20%。
1H NMR (CDCl3=7.10) δ: 7.53 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.25 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.20 (m, 1H); 6.97 (d, 1H, J = 1.4 Hz); 6.86 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 2 Hz); 6.64 (s, 1H); 6.48 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 4.50 (t, 2H); 4.34 (d, 2H); 4.09 (quad, 2H); 3.38 (t, 4H); 2.68 (t, 2H); 2.23 (t, 4H); 2.07 (s, 3H); 1.43 (s, 6H); 1.17 (s, 9H); 1.10 (t, 3H)
実施例55
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
50mg(0.09mmol)の中間体129のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄し、トルエンで再結晶して灰色の粉末(40mg)を得た。定量的収率。
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
50mg(0.09mmol)の中間体129のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄し、トルエンで再結晶して灰色の粉末(40mg)を得た。定量的収率。
1H NMR (DMSO=2.63) δ: 9.34 (m, 1H); 7.83 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.57 (s, 1H); 7.27 (d, 1H, J = 1.9 Hz); 7.20 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2.1 Hz); 6.79 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 5.09 (m, 2H); 4.50 (d, 2H); 4.10 (m, 2H); 4.00-3.55 (m, 6H); 3.30 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 1.63 (s, 6H); 1.43 (s, 9H);
Mp=140℃。
Mp=140℃。
中間体130
4−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2,4−ジオキソブタン酸エチル
1.7g(1.1当量)のナトリウムを室温でエタノールに溶解した。ついで10g(66.6mmol)の1−[4−(メチルオキシ)フェニル]エタノンを滴下し、この溶液を30min撹拌した。エタノールで希釈した10mL(1.1当量)のエタン二酸ジエチルを滴下し、これをrtで1h撹拌し、ついで80℃で2h加熱し、次にrtで一晩撹拌した。得られた混合物を留去し、HCl(1N)で酸性になるまで酸性化し、ついでこれをジエチルエーテルで抽出し、HCl(1N)および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去してオレンジ色オイル(16.7g)を得た。定量的収率。
4−[4−(メチルオキシ)フェニル]−2,4−ジオキソブタン酸エチル
1.7g(1.1当量)のナトリウムを室温でエタノールに溶解した。ついで10g(66.6mmol)の1−[4−(メチルオキシ)フェニル]エタノンを滴下し、この溶液を30min撹拌した。エタノールで希釈した10mL(1.1当量)のエタン二酸ジエチルを滴下し、これをrtで1h撹拌し、ついで80℃で2h加熱し、次にrtで一晩撹拌した。得られた混合物を留去し、HCl(1N)で酸性になるまで酸性化し、ついでこれをジエチルエーテルで抽出し、HCl(1N)および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去してオレンジ色オイル(16.7g)を得た。定量的収率。
1H NMR (CDCl3=7.10) δ: 7.83 (d, 2H); 6.87 (s, 1H); 6.82 (d, 2H); 4.23 (quad, 2H); 3.73 (s, 2H); 1.25 (t, 3H). 生成物は溶液中でエノラート誘導体であった。
中間体131
1−メチル−3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
16.7g(70mmol)の中間体130のエタノール溶液に4mL(1.05当量)のメチルヒドラジンを加えた。反応溶液を80℃で2h加熱した。ついでこれを留去し、ジエチルエーテルで抽出し、HCl(1N)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/ジクロロメタン 70/30〜ジクロロメタン100%)で精製して最初に溶出する分画として所望の異性体(9.9g)を得た。収率:57%(白色固体)。
1−メチル−3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
16.7g(70mmol)の中間体130のエタノール溶液に4mL(1.05当量)のメチルヒドラジンを加えた。反応溶液を80℃で2h加熱した。ついでこれを留去し、ジエチルエーテルで抽出し、HCl(1N)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/ジクロロメタン 70/30〜ジクロロメタン100%)で精製して最初に溶出する分画として所望の異性体(9.9g)を得た。収率:57%(白色固体)。
1H NMR (CDCl3= 7.31) δ: 7.78 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 7.10 (s, 1H); 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 4.42 (quad, 2H); 4.26 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 1.45 (t, 3H);
中間体132
1−メチル−3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
500mg(1.8mmol)の中間体131のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体(0.5g)を得た。定量的収率。
1−メチル−3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
500mg(1.8mmol)の中間体131のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体(0.5g)を得た。定量的収率。
1H NMR (CDCl3=7.21) δ: 7.64 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 7.01 (s, 1H); 6.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 4.14 (s, 3H); 3.75 (s, 3H).
中間体133
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
500mg(2.1mmol)の中間体132のトルエン溶液および770μL(5当量)のSOCl2を80℃で3h加熱した。得られた溶液を留去し、トルエンで希釈し、再度留去した。残渣をCH2Cl2で希釈し、750mg(1.2当量)の中間体10および900μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液に加え、これをrtで2h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)、NaOH(1N)、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去した(m=830mg)。収率:85%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
500mg(2.1mmol)の中間体132のトルエン溶液および770μL(5当量)のSOCl2を80℃で3h加熱した。得られた溶液を留去し、トルエンで希釈し、再度留去した。残渣をCH2Cl2で希釈し、750mg(1.2当量)の中間体10および900μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液に加え、これをrtで2h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)、NaOH(1N)、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去した(m=830mg)。収率:85%。
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.59 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 7.04 (d, 1H, J = 1.8 Hz); 6.93 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 2.3 Hz); 6.84 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 6.62 (s, 1H); 6.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 6.32 (m, 1H); 4.40 (d, 2H); 4.17 (quad, 2H); 4.13 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.52 (s, 6H); 1.19 (t, 3H).
中間体134
2−({4−[({[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
700mg(1.5mmol)の中間体133のCH2Cl2溶液に、BBr3(1MCH2Cl2溶液)を加えた。溶液を18h撹拌した。ついでHCl(1N)およびジエチルエーテルを加え、得られた混合物を15min撹拌した。各層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥し、留去し、CH2Cl2に加えて沈殿物を生成させ、これを濾過し、CH2Cl2で洗浄した。収率:63%(m=400mg,灰色の固体)。
2−({4−[({[3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
700mg(1.5mmol)の中間体133のCH2Cl2溶液に、BBr3(1MCH2Cl2溶液)を加えた。溶液を18h撹拌した。ついでHCl(1N)およびジエチルエーテルを加え、得られた混合物を15min撹拌した。各層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥し、留去し、CH2Cl2に加えて沈殿物を生成させ、これを濾過し、CH2Cl2で洗浄した。収率:63%(m=400mg,灰色の固体)。
1H NMR (DMSO=2.70) δ: 7.75 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 7.35 (s, 1H); 7.32 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 7.25 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 1.9 Hz); 7.00 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 6.86 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 4.54 (d, 2H); 4.27 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 1.69 (s, 6H).
中間体135
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸2−プロペン−1−イル
100mg(0.24mmol)の中間体134のアセトン溶液に、170mg(5当量)のK2CO3および55μL(2.5当量)の3−ブロモ−1−プロペンを加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュマスター(シクロヘキサン/CH2Cl2 70/30およびCH2Cl2)で精製して所望の生成物を得た(m=70mg)。収率:59%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸2−プロペン−1−イル
100mg(0.24mmol)の中間体134のアセトン溶液に、170mg(5当量)のK2CO3および55μL(2.5当量)の3−ブロモ−1−プロペンを加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュマスター(シクロヘキサン/CH2Cl2 70/30およびCH2Cl2)で精製して所望の生成物を得た(m=70mg)。収率:59%。
1H NMR (CDCl3= 7.19) δ: 7.59 (d, 2H, J = 8.9 Hz); 7.04 (s, 1H); 6.94 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2.1 Hz); 6.86 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 6.61 (s, 1H); 6.56 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 6.23 (m, 1H); 5.99 (m, 1H); 5.82 (m, 1H); 5.35 (d, 1H); 5.28-5.14 (m, 3H); 4.61 (d, 2H); 4.48 (d, 2H); 4.41 (d, 2H); 4.14 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.54 (s, 6H)
実施例56
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
70mg(0.14mmol)の中間体135のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄した(m=40mg)。収率:62%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
70mg(0.14mmol)の中間体135のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄した(m=40mg)。収率:62%。
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.60 (d, 2H); 7.09 (s, 1H);6.99 (d, 1H); 6.86 (d, 2H); 6.72 (d, 1H); 6.62 (s, 1H); 6.30 (m, 1H); 5.99 (m, 1H); 5.35(d, 1H); 5.23 (d, 1H); 4.48 (d, 2H); 4.43 (d, 2H); 4.15 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 1.56 (s, 6H).
Mp=70℃(樹脂化)。
Mp=70℃(樹脂化)。
中間体136
3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
2.1g(7.8mmol)の中間体131のCH2Cl2溶液に、二倍量の15mL(2当量)のBBr3(1M CH2Cl2溶液)を加え、これをrtで18h撹拌した。ついでHCl(1N)およびジエチルエーテルを加え、得られた混合物を15min撹拌した。各層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥し、留去し、CH2Cl2に加えて沈殿物を生成させ、これを濾過し、CH2Cl2で洗浄した(m=2g)。定量的収率。
3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
2.1g(7.8mmol)の中間体131のCH2Cl2溶液に、二倍量の15mL(2当量)のBBr3(1M CH2Cl2溶液)を加え、これをrtで18h撹拌した。ついでHCl(1N)およびジエチルエーテルを加え、得られた混合物を15min撹拌した。各層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥し、留去し、CH2Cl2に加えて沈殿物を生成させ、これを濾過し、CH2Cl2で洗浄した(m=2g)。定量的収率。
1H NMR (DMSO=2.51) δ: 9.58 (m, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.18 (s, 1H); 6.80 (d, 2H); 4.33 (quad, 2H); 4.11 (s, 3H); 1.33 (t, 3H)
中間体137
1−メチル−3−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
300mg(1.2mmol)の中間体136のアセトン溶液に510mg(3当量)のK2CO3および160μL(1.1当量)の臭化ベンジルを加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2+0.5%MeOH)で精製してクリーム色固体(380mg)を得た。収率:93%。
1−メチル−3−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
300mg(1.2mmol)の中間体136のアセトン溶液に510mg(3当量)のK2CO3および160μL(1.1当量)の臭化ベンジルを加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2+0.5%MeOH)で精製してクリーム色固体(380mg)を得た。収率:93%。
1H NMR (CDCl3= 7.18) δ: 7.65 (d, 2H); 7.40-7.24 (m, 5H); 6.97 (s, 1H); 6.94 (d, 2H); 5.02 (s, 2H); 4.29 (quad, 2H); 4.13 (s, 3H); 1.32 (t, 3H)
中間体138
1−メチル−3−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
380mg(1.13mmol)の中間体137のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄した(m=220mg)。収率:55%。
1−メチル−3−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
380mg(1.13mmol)の中間体137のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄した(m=220mg)。収率:55%。
1H NMR (DMSO=2.29) δ: 7.56 (d, 2H); 7.28-7.10 (m, 5H); 6.99 (s, 1H); 6.84 (d, 2H); 4.93 (s, 2H); 3.89 (s, 3H)
中間体139
2−メチル−2−{[2−メチル−4−({[(1−メチル−3−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロパン酸エチル
220mg(0.65mmol)の中間体138、226mg(1.2当量)の中間体10、375mg(1.5当量)のHATUおよび300μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液をrtで18h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)および水で洗浄し、乾燥し、留去した(m=350mg)。収率:99%。
2−メチル−2−{[2−メチル−4−({[(1−メチル−3−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロパン酸エチル
220mg(0.65mmol)の中間体138、226mg(1.2当量)の中間体10、375mg(1.5当量)のHATUおよび300μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液をrtで18h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)および水で洗浄し、乾燥し、留去した(m=350mg)。収率:99%。
1H NMR (CDCl3= 7.25) δ: 7.67 (d, 2H); 7.47-7.37 (m, 5H); 7.12 (s, 1H); 7.01 (d, 1H); 6.99 (d, 2H); 6.74 (s, 1H); 6.66 (m, NH); 6.64 (d, 1H); 5.05 (s, 2H); 4.46 (d, 2H); 4.26 (quad, 2H); 4.21 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 1.61 (s, 6H); 1.28 (t, 3H)
実施例57
2−メチル−2−{[2−メチル−4−({[(1−メチル−3−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロパン酸
350mg(0.65mmol)の中間体139のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄した(m=200mg)。収率:60%。
2−メチル−2−{[2−メチル−4−({[(1−メチル−3−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロパン酸
350mg(0.65mmol)の中間体139のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄した(m=200mg)。収率:60%。
1H NMR (CDCl3= 7.28) δ: 7.68 (d, 2H); 7.50-7.31 (m, 5H); 7.17 (s, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.00 (d, 2H); 6.79 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 6.39 (m, NH); 5.09 (s, 2H); 4.50 (d, 2H); 4.22 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 1.64 (s, 6H)
Mp=72℃。
Mp=72℃。
中間体140
1−メチル−5−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
16.7g(70mmol)の中間体130のエタノール溶液に4mL(1.05当量)のメチルヒドラジンを加えた。反応溶液を80℃で2h加熱した。ついでこれを留去し、ジエチルエーテルおよびHCl(1N)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/ジクロロメタン 70/30〜ジクロロメタン100%)で精製して、二番目に溶出する分画として所望の異性体(黄色固体,m=4.25g)を得た。収率:24%。
1−メチル−5−[4−(メチルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
16.7g(70mmol)の中間体130のエタノール溶液に4mL(1.05当量)のメチルヒドラジンを加えた。反応溶液を80℃で2h加熱した。ついでこれを留去し、ジエチルエーテルおよびHCl(1N)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/ジクロロメタン 70/30〜ジクロロメタン100%)で精製して、二番目に溶出する分画として所望の異性体(黄色固体,m=4.25g)を得た。収率:24%。
1H NMR (CDCl3= 7.19) δ: 7.27 (d, 2H); 6.93 (d, 2H); 6.73 (s, 1H); 4.36 (quad, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 1.34 (t, 3H)
中間体141
5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
4.1g(15.7mmol)の中間体140のCH2Cl2溶液に2当量のBBr3(1M CH2Cl2溶液)を加えた。反応混合物をrtで18h撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルおよびエタノールに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去した。残渣にHCl飽和エタノールを加え、酸出発物質のエステルおよび所望の生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して褐色固体(600mg)を得た。収率:15%。
5−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
4.1g(15.7mmol)の中間体140のCH2Cl2溶液に2当量のBBr3(1M CH2Cl2溶液)を加えた。反応混合物をrtで18h撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルおよびエタノールに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去した。残渣にHCl飽和エタノールを加え、酸出発物質のエステルおよび所望の生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して褐色固体(600mg)を得た。収率:15%。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.65 (m, 1H); 7.19 (d, 2H); 6.94 (d, 2H); 6.73 (s, 1H); 4.33 (quad, 2H); 3.84 (s, 3H); 1.30 (t, 3H)
中間体142
1−メチル−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
200mg(0.81mmol)の中間体141のアセトン溶液に340mg(3当量)のK2CO3および110μL(1.1当量)の臭化ベンジルを加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/CH2Cl2 70/30ついでCH2Cl2)で精製した(m=250mg)。収率:91%。
1−メチル−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
200mg(0.81mmol)の中間体141のアセトン溶液に340mg(3当量)のK2CO3および110μL(1.1当量)の臭化ベンジルを加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/CH2Cl2 70/30ついでCH2Cl2)で精製した(m=250mg)。収率:91%。
1H NMR (CDCl3=7.18) δ: 7.40-7.16 (m, 7H); 6.96 (d, 2H); 6.70 (s, 1H); 5.00 (s, 2H); 4.31 (quad, 2H); 3.81 (s, 3H); 1.30 (t, 3H)
中間体143
1−メチル−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
250mg(0.74mmol)の中間体142のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄した(m=230mg)。定量的収率。
1−メチル−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
250mg(0.74mmol)の中間体142のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄した(m=230mg)。定量的収率。
中間体144
2−メチル−2−{[2−メチル−4−({[(1−メチル−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロパン酸エチル
230mg(0.75mmol)の中間体143のトルエン溶液および272μL(5当量)のSOCl2を80℃で3h加熱した。得られた溶液を留去し、トルエンで希釈し、再度留去した。CH2Cl2で希釈した残渣を260mg(1.2当量)の中間体10および320μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液に加え、これをrtで2h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)、NaOH(1N)、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去した(m=200mg)。収率:49%。
2−メチル−2−{[2−メチル−4−({[(1−メチル−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロパン酸エチル
230mg(0.75mmol)の中間体143のトルエン溶液および272μL(5当量)のSOCl2を80℃で3h加熱した。得られた溶液を留去し、トルエンで希釈し、再度留去した。CH2Cl2で希釈した残渣を260mg(1.2当量)の中間体10および320μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液に加え、これをrtで2h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)、NaOH(1N)、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去した(m=200mg)。収率:49%。
1H NMR (CDCl3= 7.10) δ: 7.29-7.08 (m, 8H); 7.01 (m, NH); 6.97 (s, 1H); 6.85 (d, 2H); 6.64 (s, 1H); 6.45 (d, 1H); 4.92 (s, 2H); 4.34 (d, 2H); 4.06 (quad, 2H); 3.64 (s, 3H); 2.04 (s, 3H); 1.41 (s, 6H); 1.08 (t, 3H)
実施例58
2−メチル−2−{[2−メチル−4−({[(1−メチル−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロパン酸
200mg(0.37mmol)の中間体144のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色粉末(240mg)を得た。定量的収率。
2−メチル−2−{[2−メチル−4−({[(1−メチル−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロパン酸
200mg(0.37mmol)の中間体144のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色粉末(240mg)を得た。定量的収率。
1H NMR (CDCl3= 7.10) d: 7.32-7.14 (m, 8H); 7.03-7.01 (m, 2H); 6.90 (d, 2H); 6.67 (s, 1H); 6.62 (d, 1H); 4.96 (s, 2H); 4.36 (d, 2H); 3.68 (s, 3H); 2.07 (s, 3H); 1.45 (s, 6H)
Mp=120℃。
Mp=120℃。
中間体145
1−メチル−5−[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
200mg(0.81mmol)の中間体141のアセトン溶液に340mg(3当量)のK2CO3および175μL(2.5当量)の3−ブロモ−1−プロペンを加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/CH2Cl2 70/30ついでCH2Cl2)で精製した(m=160mg)。収率:65%。
1−メチル−5−[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
200mg(0.81mmol)の中間体141のアセトン溶液に340mg(3当量)のK2CO3および175μL(2.5当量)の3−ブロモ−1−プロペンを加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/CH2Cl2 70/30ついでCH2Cl2)で精製した(m=160mg)。収率:65%。
1H NMR (CDCl3=7.20) δ: 7.25 (d, 2H); 6.92 (d, 2H); 6.71 (s, 1H); 5.99 (m, 1H); 5.35 (d, 1H); 5.22 (d, 1H); 4.50 (d, 2H); 4.33 (quad, 2H); 3.85 (s, 3H); 1.32 (t, 3H)
中間体146
1−メチル−5−[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
160mg(0.53mmol)の中間体145のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を、50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体(140mg)を得た。収率:97%。
1−メチル−5−[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
160mg(0.53mmol)の中間体145のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を、50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体(140mg)を得た。収率:97%。
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.28 (d, 2H); 6.95 (d, 2H); 6.80 (s, 1H); 6.01 (m, 1H); 5.40 (d, 1H); 5.28 (d, 1H); 4.53 (d, 2H); 3.89 (s, 3H)
中間体147
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
140mg(0.51mmol)の中間体146のトルエン溶液および200μL(5当量)のSOCl2を80℃で3h加熱した。得られた溶液を留去し、トルエンで希釈し、再度留去した。CH2Cl2で希釈した残渣を180mg(1.2当量)の中間体10および220μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液に加え、これをrtで2h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)、NaOH(1N)、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去した(m=210mg)。収率:85%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
140mg(0.51mmol)の中間体146のトルエン溶液および200μL(5当量)のSOCl2を80℃で3h加熱した。得られた溶液を留去し、トルエンで希釈し、再度留去した。CH2Cl2で希釈した残渣を180mg(1.2当量)の中間体10および220μL(3当量)のEt3NのCH2Cl2溶液に加え、これをrtで2h撹拌した。得られた混合物をHCl(1N)、NaOH(1N)、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去した(m=210mg)。収率:85%。
1H NMR (CDCl3=7.19) δ: 7.25 (d, 2H); 7.09-6.89 (m, 4H+ NH); 6.74 (s, 1H); 6.54 (d, 1H); 5.99 (m, 1H); 5.37 (d, 1H); 5.25 (d, 1H); 4.51 (d, 2H); 4.45 (d, 2H); 4.17 (quad, 2H); 3.76 (s, 3H); 2.14 (s, 3H); 1.50(s, 6H); 1.19 (t, 3H);
実施例59
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
210mg(0.43mmol)の中間体147のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体(120mg)を得た。収率:61%。
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
210mg(0.43mmol)の中間体147のエタノール溶液および過剰量(5当量)のNaOH(1N)を50℃で4h加熱した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄して白色固体(120mg)を得た。収率:61%。
1H NMR (CDCl3=7.13) δ: 7.18 (d, 3H); 7.04 (s, 1H); 6.92-6.83 (m, 3H); 6.69 (s, 1H); 6.64 (d, 1H); 5.94 (m, 1H); 5.31 (d, 1H); 5.19 (d, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.38 (d, 2H); 3.70 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 1.47 (s, 6H)
Mp=138℃。
Mp=138℃。
中間体148
2−{[4−(アミノメチル)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル塩酸塩
14.125g(61mmol)の中間体44のエタノール(100mL)溶液および19.5mLの濃塩酸に、窒素雰囲気下で、1.41gのPd/C10%(10重量%)を加えた。反応物を15バールの水素圧下に2日おいた。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、蒸発乾固し、CH2Cl2で共沸除去し、減圧下で乾燥した。残渣を再度CH2Cl2で共沸除去し、減圧下で乾燥して暗色固体(17.05g)を得た。定量的収率。
2−{[4−(アミノメチル)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル塩酸塩
14.125g(61mmol)の中間体44のエタノール(100mL)溶液および19.5mLの濃塩酸に、窒素雰囲気下で、1.41gのPd/C10%(10重量%)を加えた。反応物を15バールの水素圧下に2日おいた。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、蒸発乾固し、CH2Cl2で共沸除去し、減圧下で乾燥した。残渣を再度CH2Cl2で共沸除去し、減圧下で乾燥して暗色固体(17.05g)を得た。定量的収率。
1H NMR (DMSO=2.49) δ: 8.29 (s, NH2); 7.37 (d, 2H); 6.79 (d, 2H); 4.15 (d, 2H); 3.91 (s, 2H); 1.51 (s, 6H); 1.15 (t, 3H)
中間体149
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
2g(7.03mmol)の中間体109のDMF(15mL)溶液に、1.05g(7.71mmol)のHOAT、1.5g(7.8mmol)のEDCI、3.1mL(22.2mmol)のEt3Nおよび15mLので希釈したDMF3.9g(14.3mmol)の中間体148を加えた。反応混合物をrtで18h30撹拌した。得られた混合物を留去し、酢酸エチルで希釈し、水で2度洗浄し、ブラインで1度洗浄し、MgSO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 80/20)で精製してクリーム色固体(1.82g)を得た。収率:51%。
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
2g(7.03mmol)の中間体109のDMF(15mL)溶液に、1.05g(7.71mmol)のHOAT、1.5g(7.8mmol)のEDCI、3.1mL(22.2mmol)のEt3Nおよび15mLので希釈したDMF3.9g(14.3mmol)の中間体148を加えた。反応混合物をrtで18h30撹拌した。得られた混合物を留去し、酢酸エチルで希釈し、水で2度洗浄し、ブラインで1度洗浄し、MgSO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 80/20)で精製してクリーム色固体(1.82g)を得た。収率:51%。
1H NMR (DMSO=2.51) d: 9.05 (m, NH); 7.68 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.30 (s, 1H); 7.23 (d, 2H); 6.77 (d, 2H); 6.01 (m, 1H); 5.18 (d, 2H); 5.12 (d, 1H); 4.99 (d, 1H); 4.38 (d, 2H); 4.16 (quad, 2H); 1.51 (s, 6H); 1.30 (s, 9H); 1.25 (t, 3H)
実施例60
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
1.82g(3.61mmol)の中間体149のエタノール(20mL)懸濁液および7.3mLのNaOH(1N)を80℃で1h15加熱した。得られた溶液を留去し、水で希釈し、HCl(1N)でpH=1まで酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、P2O5の存在下、減圧下で乾燥した(m=1.71g)。定量的収率。
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
1.82g(3.61mmol)の中間体149のエタノール(20mL)懸濁液および7.3mLのNaOH(1N)を80℃で1h15加熱した。得られた溶液を留去し、水で希釈し、HCl(1N)でpH=1まで酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、P2O5の存在下、減圧下で乾燥した(m=1.71g)。定量的収率。
1H NMR (DMSO=2.50) δ: 9.04 (m, NH); 7.68 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.30 (s, 1H); 7.22 (d, 2H); 6.78 (d, 2H); 6.00 (m, 1H); 5.19-4.95 (m, 4H); 4.38 (d, 2H); 1.49 (s, 6H); 1.30 (s, 9H)
中間体150
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
3g(11.02mmol)の中間体22のアセトン溶液に3.05g(22.06mmol)のK2CO3を加えた。ついでこれを15min撹拌した。ついで2.62mL(22.04mmol)の(ブロモメチル)ベンゼンを滴下した。反応混合物を終夜還流した。得られた混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95/5)で精製して、最初に溶出する分画として所望の異性体(3.59g)を得た。収率:90%。
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
3g(11.02mmol)の中間体22のアセトン溶液に3.05g(22.06mmol)のK2CO3を加えた。ついでこれを15min撹拌した。ついで2.62mL(22.04mmol)の(ブロモメチル)ベンゼンを滴下した。反応混合物を終夜還流した。得られた混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 95/5)で精製して、最初に溶出する分画として所望の異性体(3.59g)を得た。収率:90%。
1H NMR (DMSO=2.50) δ: 7.81 (d, 2H); 7.44 (d, 2H); 7.39 (s, 1H); 7.36-7.27 (m, 3H); 7.18 (d, 2H); 5.77 (s, 2H); 4.30 (quad, 2H); 1.30 [(s, 9H) + (t, 3H)]
中間体151
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
3.59g(9.90mmol)の中間体150のエタノール(40mL)溶液および20mLのNaOH(1N)を80℃で1h30加熱した。得られた溶液を留去し、水で希釈し、HCl(1N)でpH=1まで酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、P2O5の存在下、減圧下で乾燥した(m=3.05g)。収率:92%。
3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
3.59g(9.90mmol)の中間体150のエタノール(40mL)溶液および20mLのNaOH(1N)を80℃で1h30加熱した。得られた溶液を留去し、水で希釈し、HCl(1N)でpH=1まで酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、P2O5の存在下、減圧下で乾燥した(m=3.05g)。収率:92%。
1H NMR (DMSO=2.51) δ: 7.77 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.35-7.26 (m, 4H); 7.17 (d, 2H); 5.78 (s, 2H); 1.29 (s, 9H)
中間体152
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
4.3g(13.8mmol)の中間体10のDMF(20mL)溶液に、1.37g(10.1mmol)のHOAT、1.94g(10.1mmol)のEDCI、4mL(28.7mmol)のEt3Nおよび3.05g(9.12mmol)の20mLのDMFで希釈した中間体152を加えた。反応混合物をrtで67h30撹拌した。得られた混合物を留去し、酢酸エチルおよび水で希釈した。各層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 80/20)で精製した(黄白色固体,m=2.86g)。収率:41%。
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
4.3g(13.8mmol)の中間体10のDMF(20mL)溶液に、1.37g(10.1mmol)のHOAT、1.94g(10.1mmol)のEDCI、4mL(28.7mmol)のEt3Nおよび3.05g(9.12mmol)の20mLのDMFで希釈した中間体152を加えた。反応混合物をrtで67h30撹拌した。得られた混合物を留去し、酢酸エチルおよび水で希釈した。各層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 80/20)で精製した(黄白色固体,m=2.86g)。収率:41%。
1H NMR (DMSO=2.50) δ: 9.02 (m, 1H); 7.72 (d, 2H); 7.69 (d, 2H); 7.49-7.17 (m, 7H); 7.09 (d, 1H); 6.95 (d, 1H); 5.78 (s, 2H); 4.33 (d, 2H); 4.18 (quad, 2H); 2.13 (s, 3H); 1.51 (s, 6H); 1.30 (s, 9H); 1.18 (t, 3H).
実施例61
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
1.585g(2.79mmol)の中間体152のエタノール(30mL)懸濁液および5.6mLのNaOH(1N)を80℃で1h30加熱した。得られた溶液を留去し、水で希釈し、HCl(1N)でpH=1まで酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、P2O5の存在下、減圧下で乾燥した(白色固体,m=1.34g)。収率:89%。
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
1.585g(2.79mmol)の中間体152のエタノール(30mL)懸濁液および5.6mLのNaOH(1N)を80℃で1h30加熱した。得られた溶液を留去し、水で希釈し、HCl(1N)でpH=1まで酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、P2O5の存在下、減圧下で乾燥した(白色固体,m=1.34g)。収率:89%。
1H NMR (DMSO= 2.50) δ: 9.03 (m, NH); 7.69 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.03-7.25 (m, 6H); 7.07 (s, 1H); 6.92 (d, 1H); 6.64 (d, 1H); 5.78 (s, 2H); 4.33 (d, 2H); 2.12 (s, 3H); 1.49 (s, 6H); 1.30 (s, 9H)
中間体153
2−{[4−(アミノメチル)−2−メチルフェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル酢酸塩
22.76g(85.84mmol)の中間体9のエタノール(85mL)溶液および4.95mLの酢酸に、窒素雰囲気下で、2.3gのPd/c(10%)を加えた。反応物を15バールの水素圧下に64h30おいた。得られた混合物をセライトフィルターで濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール80/20)で精製して黄色オイル(18.93g)を得た。収率:71%。
2−{[4−(アミノメチル)−2−メチルフェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸エチル酢酸塩
22.76g(85.84mmol)の中間体9のエタノール(85mL)溶液および4.95mLの酢酸に、窒素雰囲気下で、2.3gのPd/c(10%)を加えた。反応物を15バールの水素圧下に64h30おいた。得られた混合物をセライトフィルターで濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール80/20)で精製して黄色オイル(18.93g)を得た。収率:71%。
1H NMR (DMSO= 2.50) δ: 7.15 (s, 1H); 7.04 (d, 1H); 6.56 (d, 1H); 4.18 (quad, 2H); 3.65 (s, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.50 (s, 6H); 1.18 (t, 3H)
中間体154
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
25.79g(94.8mmol)の中間体22のアセトン(210mL)溶液に、26.2g(0.19mol)のK2CO3を加え、これを20min撹拌した。ついで16.5mL(0.19mol)の3−ブロモ−1−プロペンを加えて、反応混合物を20h還流した。得られた混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 90/10〜80/20)で精製して二番目に溶出する分画として所望の異性体(黄色オイル,5.9g)を得た。収率:20%。
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
25.79g(94.8mmol)の中間体22のアセトン(210mL)溶液に、26.2g(0.19mol)のK2CO3を加え、これを20min撹拌した。ついで16.5mL(0.19mol)の3−ブロモ−1−プロペンを加えて、反応混合物を20h還流した。得られた混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 90/10〜80/20)で精製して二番目に溶出する分画として所望の異性体(黄色オイル,5.9g)を得た。収率:20%。
1H NMR (DMSO=2.50) δ: 7.70 (m, NH); 7.53 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 6.88 (s, 1H); 6.01 (m, 1H); 5.21 (d, 1H); 4.92 (d, 1H); 4.84 (d, 2H); 4.29 (quad, 2H); 1.33 [(t, 3H) + (s, 9H)]
中間体155
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
5.9g(18.9mmol)の中間体154のエタノール(80mL)溶液および38mLのNaOH(1N)を1h30還流した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、P2O5の存在下、減圧下で乾燥してクリーム色固体(4.67g)を得た。収率:87%。
5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
5.9g(18.9mmol)の中間体154のエタノール(80mL)溶液および38mLのNaOH(1N)を1h30還流した。得られた混合物を留去し、水で希釈し、HCl(1N)で酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、P2O5の存在下、減圧下で乾燥してクリーム色固体(4.67g)を得た。収率:87%。
1H NMR (DMSO=2.50) δ: 7.53 (d, 2H); 7.44 (d, 2H); 6.82 (s, 1H); 6.02 (m, 1H); 5.19 (d, 1H); 4.90 (d, 1H); 4.82 (d, 2H); 1.32 (s, 9H)
中間体156
2−({4−[({[5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
2.5g(8.8mmol)の中間体155のDMF(20mL)溶液に1.32g(9.7mmol)のHOAT、1.86g(9.7mmol)のEDCI、3.8mL(27.3mmol)のEt3Nおよび20mLのDMFで希釈した4.11g(13.2mmol)の中間体153を加えた。反応混合物をrtで終夜撹拌した。得られた混合物を留去し、酢酸エチルおよび水で希釈した。各層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、水で3回洗浄し、ブラインで1度洗浄し、MgSO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30)で精製して黄色オイル(2.34g)を得た。収率:51%。
2−({4−[({[5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
2.5g(8.8mmol)の中間体155のDMF(20mL)溶液に1.32g(9.7mmol)のHOAT、1.86g(9.7mmol)のEDCI、3.8mL(27.3mmol)のEt3Nおよび20mLのDMFで希釈した4.11g(13.2mmol)の中間体153を加えた。反応混合物をrtで終夜撹拌した。得られた混合物を留去し、酢酸エチルおよび水で希釈した。各層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、水で3回洗浄し、ブラインで1度洗浄し、MgSO4で乾燥し、留去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 70/30)で精製して黄色オイル(2.34g)を得た。収率:51%。
1H NMR (DMSO=2.5) δ: 7.53 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.12 (s, 1H); 7.02 (d, 1H); 6.77 (s, 1H); 6.56 (d, 1H); 6.0 (m, 1H); 5.19 (d, 1H); 4.89 (d, 1H); 4.81 (d, 2H); 4.32 (d, 2H); 4.15 (quad, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.5 (s, 6H); 1.33 (s, 9H); 1.18 (t, 3H)
実施例62
2−({4−[({[5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
2.34g(4.52mmol)の中間体156のエタノール(30mL)溶液および9mLのNaOH(1N)を2h還流した。得られた溶液を留去し、水で希釈し、HCl(1N)でpH1になるまで酸性化した。生成した樹脂状残渣を濾過し、CH2Cl2で希釈し、MgSO4で乾燥し、留去した黄色固体(1.75g)を得た。収率:79%。
2−({4−[({[5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸
2.34g(4.52mmol)の中間体156のエタノール(30mL)溶液および9mLのNaOH(1N)を2h還流した。得られた溶液を留去し、水で希釈し、HCl(1N)でpH1になるまで酸性化した。生成した樹脂状残渣を濾過し、CH2Cl2で希釈し、MgSO4で乾燥し、留去した黄色固体(1.75g)を得た。収率:79%。
1H NMR (DMSO=2.5) δ: 8.58 (m, NH); 7.53 (d, 2H); 7.44 (d, 2H); 7.12 (s, 1H); 7.03 (d, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.05 (m, 1H); 5.2 (d, 1H); 4.90 (d, 1H); 4.8 (d, 2H); 3.34 (d, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.5 (s, 6H); 1.2 (s, 9H)
中間体157
2−({4−[({[5−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
5g(16mmol)の中間体60のTHF(5mL)溶液、50mLのエタノールおよび80mLのNaOH(1N)をrtで3h撹拌した。得られた溶液を留去し、100mLの水に溶解し、HCl(1N)を滴下して酸性化し、白色沈殿物を得た。得られた混合物をrtで1h撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥して白色固体(4.62g)を得た。定量的収率。
2−({4−[({[5−(3−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸エチル
5g(16mmol)の中間体60のTHF(5mL)溶液、50mLのエタノールおよび80mLのNaOH(1N)をrtで3h撹拌した。得られた溶液を留去し、100mLの水に溶解し、HCl(1N)を滴下して酸性化し、白色沈殿物を得た。得られた混合物をrtで1h撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥して白色固体(4.62g)を得た。定量的収率。
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸
この化合物は、以下のスキーム3に示した方法によっても製造される。
この化合物は、以下のスキーム3に示した方法によっても製造される。
中間体a
メチルヒドラゾノ]酢酸エチルエステル
メチルヒドラジン(50mL,0.94mol,1.0当量)をトルエンに溶解し、10℃に冷却した。温度を25℃以下に維持しながら、グリオキシル酸エチル(50%トルエン溶液,200.5gの溶液,1.03mol,1.1当量)を滴下した。THF(50mL)を用いて滴下ロートを洗浄し、反応混合物に加えた。反応物を50℃で5h加熱した。この温度で、THFおよび任意の揮発物(すなわちメチルヒドラジンまたはトルエン)を留去し、反応混合物にヘプタンを加えた。反応物を5〜10℃に冷却し、その最中に固体が析出し始めた。0℃で1h維持した後、反応物を濾過し、ケーキをtbme/ヘプタンで洗浄した。生成物はピンク〜紫色の固体であった(93gを単離,収率77%,HPLC純度96%)
メチルヒドラゾノ]酢酸エチルエステル
メチルヒドラジン(50mL,0.94mol,1.0当量)をトルエンに溶解し、10℃に冷却した。温度を25℃以下に維持しながら、グリオキシル酸エチル(50%トルエン溶液,200.5gの溶液,1.03mol,1.1当量)を滴下した。THF(50mL)を用いて滴下ロートを洗浄し、反応混合物に加えた。反応物を50℃で5h加熱した。この温度で、THFおよび任意の揮発物(すなわちメチルヒドラジンまたはトルエン)を留去し、反応混合物にヘプタンを加えた。反応物を5〜10℃に冷却し、その最中に固体が析出し始めた。0℃で1h維持した後、反応物を濾過し、ケーキをtbme/ヘプタンで洗浄した。生成物はピンク〜紫色の固体であった(93gを単離,収率77%,HPLC純度96%)
中間体b
ブロモ[メチルヒドラゾノ]酢酸エチルエステル
中間体(25g,0.19mol,1.0当量)の酢酸エチル(125mL)スラリーを、25℃未満に温度を維持しながら、N−ブロモスクシンイミド(34.2g,0.19mol,1.0当量)を少量ずつ固体のままで加えた。反応物を5〜10℃で1h撹拌した。反応が完結したと思われるころ、これを濾過し、ケーキを酢酸エチル(75mL)で洗浄し、これを濾液に加えた。合わせた濾液および洗液を、次のステップに使用するためにボトル中に5〜10℃で保存した。収率は>95%であった(HPLCによる溶液収率)。
ブロモ[メチルヒドラゾノ]酢酸エチルエステル
中間体(25g,0.19mol,1.0当量)の酢酸エチル(125mL)スラリーを、25℃未満に温度を維持しながら、N−ブロモスクシンイミド(34.2g,0.19mol,1.0当量)を少量ずつ固体のままで加えた。反応物を5〜10℃で1h撹拌した。反応が完結したと思われるころ、これを濾過し、ケーキを酢酸エチル(75mL)で洗浄し、これを濾液に加えた。合わせた濾液および洗液を、次のステップに使用するためにボトル中に5〜10℃で保存した。収率は>95%であった(HPLCによる溶液収率)。
中間体c
4−[1−(4−tert−ブチル−フェニル)−ビニル]−モルホリン
トルエン(60mL)および硫酸ナトリウム(50g,研磨剤および綿状沈殿物として役立つ)のスラリーに5℃でモルホリンを加えた。四塩化チタニウム(30mL,0.34mol,6.0当量を滴下して薄緑色スラリーを形成させた(四塩化チタニウム−モルホリン錯体)。ヒューニッヒ塩基(48mL,0.28mol,5.0当量)を加え、ついでt−ブチルアセトフェノン(10.0g,0.056mol,1.0当量)を加えた。氷浴をはずし、反応物を70℃で3h加熱した。反応が完結したと思われるころ、これを20℃に冷却し、濾過した。ケーキをトルエンで洗浄し、これを濾液に加えた。濾液(中間体cを含む)を次のステップで使用するために保存した。ケーキを水でクエンチし、廃棄した。水性濾液もまた廃棄した。溶液収率は>95%(GCによる)であった。
4−[1−(4−tert−ブチル−フェニル)−ビニル]−モルホリン
トルエン(60mL)および硫酸ナトリウム(50g,研磨剤および綿状沈殿物として役立つ)のスラリーに5℃でモルホリンを加えた。四塩化チタニウム(30mL,0.34mol,6.0当量を滴下して薄緑色スラリーを形成させた(四塩化チタニウム−モルホリン錯体)。ヒューニッヒ塩基(48mL,0.28mol,5.0当量)を加え、ついでt−ブチルアセトフェノン(10.0g,0.056mol,1.0当量)を加えた。氷浴をはずし、反応物を70℃で3h加熱した。反応が完結したと思われるころ、これを20℃に冷却し、濾過した。ケーキをトルエンで洗浄し、これを濾液に加えた。濾液(中間体cを含む)を次のステップで使用するために保存した。ケーキを水でクエンチし、廃棄した。水性濾液もまた廃棄した。溶液収率は>95%(GCによる)であった。
中間体d
1−メチル−5−(4−tert−ブチルフェニル)−2H−ピラゾール−3−(カルボン酸エチルエステル)
前記ステップからのt−ブチルアセトフェノンエナミン中間体c(0.14mol,34.8g,1.0当量)のトルエン溶液を、モルホリンおよびヒューニッヒ塩基含量が中間体cに対してそれぞれ<10mol%になるまで減圧下で留去した。得られた中間体cの濃縮溶液に、周囲温度で酢酸エチル(210mL)およびトリエチルアミン(115mL,0.82mol,5.8当量)を加えた。混合物を40℃に加熱し、ついで30分間かけて、中間体b(43.0g,0.21mmol,1.45当量)の酢酸エチル(210mL)溶液を滴下した。反応物を、さらに3.5h、40℃に維持した。反応が完結したと思われるころ、反応物を0〜5℃に冷却し、温度を30℃未満に維持しながら4N HCL(284mL,1.1mol,8.0当量)を滴下した。酸性化を完了した後、混合物を20℃でさらに1時間撹拌した。各層を分離させ、水層を廃棄した。有機層を新たな水(150mL)で洗浄し、ついで層カットにより分離した。加水分解ステップに備えて、有機層を減圧下で留去して酢酸エチルを除去した。溶液収率はおおよそ80〜85%であった。あるいはまた、中間体dは、トルエン/酢酸エチル /ヘプタンから沈殿させることにより有機層から分離することができる。
1−メチル−5−(4−tert−ブチルフェニル)−2H−ピラゾール−3−(カルボン酸エチルエステル)
前記ステップからのt−ブチルアセトフェノンエナミン中間体c(0.14mol,34.8g,1.0当量)のトルエン溶液を、モルホリンおよびヒューニッヒ塩基含量が中間体cに対してそれぞれ<10mol%になるまで減圧下で留去した。得られた中間体cの濃縮溶液に、周囲温度で酢酸エチル(210mL)およびトリエチルアミン(115mL,0.82mol,5.8当量)を加えた。混合物を40℃に加熱し、ついで30分間かけて、中間体b(43.0g,0.21mmol,1.45当量)の酢酸エチル(210mL)溶液を滴下した。反応物を、さらに3.5h、40℃に維持した。反応が完結したと思われるころ、反応物を0〜5℃に冷却し、温度を30℃未満に維持しながら4N HCL(284mL,1.1mol,8.0当量)を滴下した。酸性化を完了した後、混合物を20℃でさらに1時間撹拌した。各層を分離させ、水層を廃棄した。有機層を新たな水(150mL)で洗浄し、ついで層カットにより分離した。加水分解ステップに備えて、有機層を減圧下で留去して酢酸エチルを除去した。溶液収率はおおよそ80〜85%であった。あるいはまた、中間体dは、トルエン/酢酸エチル /ヘプタンから沈殿させることにより有機層から分離することができる。
中間体e
1−メチル−5−(4−tert−ブチルフェニル)−2H−ピラゾール−3−(カルボン酸)
ピラゾールエステル中間体dのトルエン溶液にTHF(150mL)を加えた。LiOH(17.9g,0.43mol,4当量)の水溶液(180mL)を加え、反応物を60℃で4〜6h加熱した。反応が完了したころ、THF(150〜200mL)を留去した。TbMe(150mL)を加え、水(100mL)を加え、撹拌し、層をカットした。水層(中間体eのリチウム塩を含有する)を、新たなtbMe(120mL,残りの有機不純物をいずれも除くため)で洗浄し、ついで層をカットした。イソプロパノール(30mL)を水層に加え、これを6N HCL(85mL)でpH=1まで酸性化した。酸性化中に、白色/黄色固体の沈殿物が析出した。濾過後、ケーキを水(100mL)で洗浄し、ついでtBME/ヘプタン(10:90)で洗浄した。単離収率は21.0gであり、中間体dからは〜81%であった。
1−メチル−5−(4−tert−ブチルフェニル)−2H−ピラゾール−3−(カルボン酸)
ピラゾールエステル中間体dのトルエン溶液にTHF(150mL)を加えた。LiOH(17.9g,0.43mol,4当量)の水溶液(180mL)を加え、反応物を60℃で4〜6h加熱した。反応が完了したころ、THF(150〜200mL)を留去した。TbMe(150mL)を加え、水(100mL)を加え、撹拌し、層をカットした。水層(中間体eのリチウム塩を含有する)を、新たなtbMe(120mL,残りの有機不純物をいずれも除くため)で洗浄し、ついで層をカットした。イソプロパノール(30mL)を水層に加え、これを6N HCL(85mL)でpH=1まで酸性化した。酸性化中に、白色/黄色固体の沈殿物が析出した。濾過後、ケーキを水(100mL)で洗浄し、ついでtBME/ヘプタン(10:90)で洗浄した。単離収率は21.0gであり、中間体dからは〜81%であった。
クレゾールを、NaOHの存在下でα−ブロモイソ酪酸と反応させ、ついでこれをHOAc/H2SO4中、N−ヒドロキシメチルセルロースクロロアセトアミドを用いてアミドメチル化して酸−アミド2を得た。このアミドをHClガスを用いてエタノール中、アルコール分解し、同時にエステル生成して所望の生成物中間体fを得た。
結合アッセイおよびトランスフェクションアッセイ
結合アッセイ:
シンチレーション近接アッセイ(SPA)を用い、hPPARγ、PPARαまたはPPARδに結合する化合物の能力を試験した。大腸菌内でポリHisタグ融合タンパク質としてPPARリガンド結合ドメイン(LBD)を発現させ、精製した。ついでLBDをビオチン標識し、ストレプトアビジン修飾シンチレーション近接ビーズに固定した。ついでこのビーズを、一定量の適切な放射性リガンド(PPARγに対しては、5−{4−[2−(メチル−ピリジン−2−イル−アミノ)−エトキシ]−ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(J.Med.Chem. 1994, 37(23), 3977)、PPARαおよびPPARδに対しては、標識化GW2433(このリガンドの構造および合成に関しては、Brown, P. J et al . Chem. Biol., 4, 909-918 (1997) 参照))および種々の濃度の試験化合物でインキュベートし、平衡後、ビーズに結合した放射能をシンチレーションカウンターで測定した。対応する非標識リガンドを50μM含有する対照ウェルにより算出される非特異的結合の量を、各データポイントから減じた。各試験化合物に関して、リガンド濃度対結合した放射性リガンドのプロットを作成し、単純な競合結合を仮定したデータの非線形最小2乗フィットから見かけのKI値を算出した。このアッセイの詳細は、他(Blanchard, S. G. et. al. Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem., 257, 112-119 (1998)を参照)に報告されている。
結合アッセイ:
シンチレーション近接アッセイ(SPA)を用い、hPPARγ、PPARαまたはPPARδに結合する化合物の能力を試験した。大腸菌内でポリHisタグ融合タンパク質としてPPARリガンド結合ドメイン(LBD)を発現させ、精製した。ついでLBDをビオチン標識し、ストレプトアビジン修飾シンチレーション近接ビーズに固定した。ついでこのビーズを、一定量の適切な放射性リガンド(PPARγに対しては、5−{4−[2−(メチル−ピリジン−2−イル−アミノ)−エトキシ]−ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン(J.Med.Chem. 1994, 37(23), 3977)、PPARαおよびPPARδに対しては、標識化GW2433(このリガンドの構造および合成に関しては、Brown, P. J et al . Chem. Biol., 4, 909-918 (1997) 参照))および種々の濃度の試験化合物でインキュベートし、平衡後、ビーズに結合した放射能をシンチレーションカウンターで測定した。対応する非標識リガンドを50μM含有する対照ウェルにより算出される非特異的結合の量を、各データポイントから減じた。各試験化合物に関して、リガンド濃度対結合した放射性リガンドのプロットを作成し、単純な競合結合を仮定したデータの非線形最小2乗フィットから見かけのKI値を算出した。このアッセイの詳細は、他(Blanchard, S. G. et. al. Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem., 257, 112-119 (1998)を参照)に報告されている。
トランスフェクションアッセイ:
PPARサブタイプを活性化する化合物の能力に関して、CV−1細胞の一過性トランスフェクションアッセイ(転写活性化アッセイ)における有効性をスクリーニングした。同一の標的遺伝子上の受容体サブタイプの相対転写活性の比較を可能にし、結果の説明を複雑にする内因性の受容体活性化を防ぐために、すでに確立したキメラ受容体系を用いた。例えば、Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma), Biol. Chem., 270, 12953-6 (1995) を参照のこと。マウスおよびヒトのPPARα、PPARγ、およびPPARδのリガンド結合ドメインを、それぞれ、酵母転写因子GAL4DNA結合ドメインと縮合させた。CV−1細胞を、それぞれのPPARキメラの発現ベクターと共に、分泌胎盤アルカリホスファターゼ(SPAP)およびβ−ガラクトシダーゼの発現を促進する5コピーのGAL4DNA結合部位を含むレポーターベクターを一過性にトランスフェクトした。16時間後、培地を、10%脱脂ウシ胎児血清および適切な濃度の試験化合物を加えたDME培地に交換した。さらに24時間後、細胞抽出物を調製し、アルカリホスファターゼおよびβ−ガラクトシダーゼ活性をアッセイした。β−ガラクトシダーゼ活性を内部標準に用いて、アルカリホスファターゼ活性のトランスフェクション効率を補正した(例えば、Kliewer, S. A., et. al. Cell 83, 813-819 (1995) を参照)。hPPARγアッセイにおいて、ロシグリタゾン(BRL49653)を陽性対照に用いた。hPPARαアッセイにおける陽性対照には、2−4−[2−(3−[4−フルオロフェニル]−1−ヘプチルウレイド)エチル]−フェノキシ−(2−メチルプロピオン酸(WO97/36579)を用いた。PPARδアッセイのための陽性対照には、2−{2−メチル−4−[({4−メチル−2−{トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}酢酸(WO01/00603)を用いた。PPARγの陽性対照には(5−{4−[2−(メチル−ピリジン−2−イル−アミノ)−エトキシ]−ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオンを用いた(J.Med.Chem. 1994, 37(23), 3977)。
PPARサブタイプを活性化する化合物の能力に関して、CV−1細胞の一過性トランスフェクションアッセイ(転写活性化アッセイ)における有効性をスクリーニングした。同一の標的遺伝子上の受容体サブタイプの相対転写活性の比較を可能にし、結果の説明を複雑にする内因性の受容体活性化を防ぐために、すでに確立したキメラ受容体系を用いた。例えば、Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma), Biol. Chem., 270, 12953-6 (1995) を参照のこと。マウスおよびヒトのPPARα、PPARγ、およびPPARδのリガンド結合ドメインを、それぞれ、酵母転写因子GAL4DNA結合ドメインと縮合させた。CV−1細胞を、それぞれのPPARキメラの発現ベクターと共に、分泌胎盤アルカリホスファターゼ(SPAP)およびβ−ガラクトシダーゼの発現を促進する5コピーのGAL4DNA結合部位を含むレポーターベクターを一過性にトランスフェクトした。16時間後、培地を、10%脱脂ウシ胎児血清および適切な濃度の試験化合物を加えたDME培地に交換した。さらに24時間後、細胞抽出物を調製し、アルカリホスファターゼおよびβ−ガラクトシダーゼ活性をアッセイした。β−ガラクトシダーゼ活性を内部標準に用いて、アルカリホスファターゼ活性のトランスフェクション効率を補正した(例えば、Kliewer, S. A., et. al. Cell 83, 813-819 (1995) を参照)。hPPARγアッセイにおいて、ロシグリタゾン(BRL49653)を陽性対照に用いた。hPPARαアッセイにおける陽性対照には、2−4−[2−(3−[4−フルオロフェニル]−1−ヘプチルウレイド)エチル]−フェノキシ−(2−メチルプロピオン酸(WO97/36579)を用いた。PPARδアッセイのための陽性対照には、2−{2−メチル−4−[({4−メチル−2−{トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}酢酸(WO01/00603)を用いた。PPARγの陽性対照には(5−{4−[2−(メチル−ピリジン−2−イル−アミノ)−エトキシ]−ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオンを用いた(J.Med.Chem. 1994, 37(23), 3977)。
Claims (27)
- 式(I):
pはOまたは1であり;
qはOまたは1であり;
R1およびR2は独立してHまたはC1−3アルキルであり;
R3およびR4は独立してH、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、OH、C2−6アルケニルまたはCF3であり;
R5はH、C1−6アルキル(1以上のハロゲン、−COフェニル、OC1−6アルキル、フェニル モルホリノにより置換されていてもよいまたはC2−6アルケニルであり;
R6はC1−6アルキル、ハロゲン、−OCH2フェニル、フェニル(C1−3アルキルにより置換されていてもよい)、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、チオフェニル、フラニル ピリジニルまたは−OC2−6アルケニルである]
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および加水分解可能なエステル。 - hPPARα/γ選択的アゴニストである、請求項1記載の化合物。
- pが0である、請求項1記載の化合物。
- qが0である、請求項1記載の化合物。
- pおよびqが0である、請求項1〜3記載の化合物。
- R1およびR2が独立してC1−3アルキルである、請求項1〜5記載の化合物。
- R1およびR2が共にC1−3アルキルである、請求項6記載の化合物。
- R1およびR2が共にメチルである、請求項7記載の化合物。
- R4がHである、請求項1〜8記載の化合物。
- R3が−C1−3アルキルまたは−OC1−3アルキルである、請求項1〜9記載の化合物。
- R3がメチルまたは−OCH3である、請求項10記載の化合物。
- R3が、描かれた酸素に対してオルト位にある、請求項1〜11記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項1〜9記載の化合物。
- R6がC1−6アルキルである、請求項1〜10記載の化合物。
- R6がパラ位にある、請求項1〜11記載の化合物。
- 以下から選択される化合物:
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(2−プロペン−1−イル)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−プロピルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−{[4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸;
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−3−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−{[4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−{[4−{[({1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−(メチルオキシ)フェニル]オキシ}プロパン酸;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−({4−[({[5−(4−ビフェニリル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−({4−[({[3−(4−ビフェニリル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−{4−[({[5−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−{4−[({[3−(4−tert−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−{2−クロロ−4−[({[5−(4−イソブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−6−メチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−[4−({[(3−ビフェニル−3−イル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−メチルフェノキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−5−(2’−メチルビフェニル−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−チエニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(3−フラニル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(4−ピリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(2−フラニル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−3−(2’−メチルビフェニル−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸;
2−{4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2,6−ジメチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−{[4−({2−{4−[({[5−(4−ブチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−クロロ−6−メチルフェノキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(4−モルホリニル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[3−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−{2−メチル−4−[({[1−メチル−3−(3−ピペリジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル}アセチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}アセチル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−{[4−({[(3−{[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−メチルフェニル]オキシ}−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−({5−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸塩酸塩;
2−[(4−{[({3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−3−[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−メチル−2−{[2−メチル−4−({[(1−メチル−3−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロパン酸;
2−メチル−2−{[2−メチル−4−({[(1−メチル−5−{4−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]オキシ}プロパン酸;
2−メチル−2−[(2−メチル−4−{[({1−メチル−5−[4−(2−プロペン−1−イルオキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸;
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(フェニルメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸;
2−({4−[({[5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−(2−プロペン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−2−メチルフェニル}オキシ)−2−メチルプロパン酸。 - 2−[(4−{[({5−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−2−メチルフェニル)オキシ]−2−メチルプロパン酸;
- 治療における使用のための、請求項1〜18記載の化合物。
- hPPAR介在疾患または状態の治療における使用のための請求項1〜18記載の化合物。
- 脂質代謝異常、シンドロームX、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満、食欲不振過食症および神経性食欲不振症の治療における使用のための、請求項1〜18記載の化合物。
- 請求項1〜18記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
- さらに薬学的に許容される担体を含んでなる、請求項22記載の医薬組成物。
- hPPAR疾患または状態の治療のための医薬の製造のための、請求項1〜18のいずれか記載の化合物の使用。
- hPPAR介在疾患または状態が脂質代謝異常、シンドロームX、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満、食欲不振過食症および神経性食欲不振症である、請求項24記載の使用。
- 請求項1〜18記載の化合物の治療的有効量を投与することを含んでなる、患者におけるhPPAR介在疾患または状態の治療方法。
- hPPAR介在疾患または状態が脂質代謝異常、シンドロームX、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満、食欲不振過食症および神経性食欲不振症である、請求項26に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0326747A GB0326747D0 (en) | 2003-11-17 | 2003-11-17 | Chemical compounds |
GB0329462A GB0329462D0 (en) | 2003-12-19 | 2003-12-19 | Chemical compounds |
PCT/EP2004/012965 WO2005049578A1 (en) | 2003-11-17 | 2004-11-15 | Substituted pyrazoles as ppar agonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007511485A true JP2007511485A (ja) | 2007-05-10 |
JP2007511485A5 JP2007511485A5 (ja) | 2007-08-09 |
Family
ID=34621661
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006538823A Pending JP2007511485A (ja) | 2003-11-17 | 2004-11-15 | Pparアゴニストとしての置換ピラゾール |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080021030A1 (ja) |
EP (1) | EP1685113B1 (ja) |
JP (1) | JP2007511485A (ja) |
AR (1) | AR046625A1 (ja) |
AT (1) | ATE402926T1 (ja) |
DE (1) | DE602004015498D1 (ja) |
ES (1) | ES2311179T3 (ja) |
TW (1) | TW200526588A (ja) |
WO (1) | WO2005049578A1 (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013513635A (ja) * | 2009-12-15 | 2013-04-22 | バイエル・クロップサイエンス・アーゲー | 1−アルキル−/1−アリール−5−ピラゾールカルボン酸誘導体を調製する方法 |
JP2013518823A (ja) * | 2010-02-08 | 2013-05-23 | バイオウタ サイエンティフィック マネジメント プロプライエタリー リミテッド | 呼吸器合胞体ウイルス感染症を治療するための化合物 |
JP2016155812A (ja) * | 2010-03-30 | 2016-09-01 | ヴァーセオン コーポレイション | トロンビンの阻害剤としての多置換芳香族化合物 |
US9687479B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-06-27 | Verseon Corporation | Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors |
JP2017535568A (ja) * | 2014-11-27 | 2017-11-30 | カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド | 血漿カリクレイン阻害剤としてのn−((ヘタ)アリールメチル)−ヘテロアリール−カルボキサミド化合物 |
US9951025B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-24 | Verseon Corporation | Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin |
US10189810B2 (en) | 2014-09-17 | 2019-01-29 | Verseon Corporation | Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors |
US10532995B2 (en) | 2015-02-27 | 2020-01-14 | Verseon Corporation | Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006004027A1 (ja) * | 2004-07-01 | 2006-01-12 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | ピラゾール誘導体 |
MX2007010511A (es) * | 2005-02-28 | 2007-11-07 | Nippon Chemiphar Co | Activador para el receptor ( activador del proliferador peroxisoma. |
ES2525217T3 (es) | 2005-06-27 | 2014-12-19 | Exelixis Patent Company Llc | Moduladores de LXR basados en imidazol |
SI2014652T1 (sl) | 2006-04-18 | 2014-12-31 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Aktivacijsko sredstvo za peroksisomski proliferatorski aktivirani receptor |
US7998995B2 (en) | 2006-12-08 | 2011-08-16 | Exelixis Patent Company Llc | LXR and FXR modulators |
WO2008125600A2 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | Glaxo Group Limited | Pyrazole derivatives as p2x7 modulators |
CN102083810B (zh) | 2008-04-15 | 2014-10-29 | 日本化学医药株式会社 | 过氧化物酶体增殖剂活化受体的活化剂 |
EP2386546B1 (en) * | 2008-11-21 | 2015-08-19 | RaQualia Pharma Inc | Novel pyrazole-3-carboxamide derivate having 5-ht2b receptor antagonist activity |
TW201109335A (en) | 2009-08-04 | 2011-03-16 | Takeda Pharmaceutical | Heterocyclic compounds |
CN101870676B (zh) * | 2010-06-24 | 2011-09-07 | 山东大学 | 1-(2-肟基-2-苯基乙基)-3-苯基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物及其制备与应用 |
TWI636047B (zh) | 2013-08-14 | 2018-09-21 | 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 | 雜環衍生物 |
GB201421085D0 (en) | 2014-11-27 | 2015-01-14 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | New enzyme inhibitors |
CN113387933A (zh) | 2016-05-31 | 2021-09-14 | 卡尔维斯塔制药有限公司 | 作为血浆激肽释放酶抑制剂的吡唑衍生物 |
GB201609603D0 (en) | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide |
GB201609607D0 (en) | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts |
EP3500286A4 (en) | 2016-08-16 | 2020-03-25 | Stealth BioTherapeutics Corp | N-CARBOXYANHYDRIDE-BASED ELAMIPRETIDE SCALE SYNTHESIS |
WO2018224455A1 (en) | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Basf Se | Substituted cyclopropyl derivatives |
US11234939B2 (en) | 2017-11-29 | 2022-02-01 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Dosage forms comprising a plasma kallikrein inhibitor |
GB201719881D0 (en) | 2017-11-29 | 2018-01-10 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof |
TWI805699B (zh) | 2018-03-01 | 2023-06-21 | 日商日本煙草產業股份有限公司 | 甲基內醯胺環化合物及其用途 |
AU2019249560B2 (en) | 2018-04-04 | 2023-10-05 | Japan Tobacco Inc. | Heteroaryl-substituted pyrazole compound and medicinal use thereof |
CA3103929A1 (en) * | 2018-06-18 | 2019-12-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl substituted pyrazoles as modulators of roryt |
CN114206852A (zh) | 2019-08-09 | 2022-03-18 | 卡尔维斯塔制药有限公司 | 血浆激肽释放酶抑制剂 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62226971A (ja) * | 1986-03-13 | 1987-10-05 | ドクトル カ−ル ト−メ− ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツンク | 新規な置換チアゾ−ルおよびオキサゾ−ル化合物 |
JP2003515597A (ja) * | 1999-12-02 | 2003-05-07 | グラクソ グループ リミテッド | Hpparアルファアクチベーターとしての置換オキサゾールおよびチアゾール誘導体 |
JP2003137865A (ja) * | 1999-11-10 | 2003-05-14 | Takeda Chem Ind Ltd | 含窒素5員複素環化合物 |
WO2003074495A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Hppars activators |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9604242D0 (en) * | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
IL135177A0 (en) * | 1997-10-02 | 2001-05-20 | Sankyo Co | Amidocarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
JP3372923B2 (ja) * | 2000-02-25 | 2003-02-04 | エヌイーシーマイクロシステム株式会社 | 半導体集積回路 |
-
2004
- 2004-11-12 TW TW093134800A patent/TW200526588A/zh unknown
- 2004-11-15 ES ES04818779T patent/ES2311179T3/es active Active
- 2004-11-15 AR ARP040104209A patent/AR046625A1/es unknown
- 2004-11-15 WO PCT/EP2004/012965 patent/WO2005049578A1/en active IP Right Grant
- 2004-11-15 DE DE602004015498T patent/DE602004015498D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-15 JP JP2006538823A patent/JP2007511485A/ja active Pending
- 2004-11-15 AT AT04818779T patent/ATE402926T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-11-15 EP EP04818779A patent/EP1685113B1/en active Active
- 2004-11-15 US US10/595,868 patent/US20080021030A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62226971A (ja) * | 1986-03-13 | 1987-10-05 | ドクトル カ−ル ト−メ− ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツンク | 新規な置換チアゾ−ルおよびオキサゾ−ル化合物 |
JP2003137865A (ja) * | 1999-11-10 | 2003-05-14 | Takeda Chem Ind Ltd | 含窒素5員複素環化合物 |
JP2003515597A (ja) * | 1999-12-02 | 2003-05-07 | グラクソ グループ リミテッド | Hpparアルファアクチベーターとしての置換オキサゾールおよびチアゾール誘導体 |
WO2003074495A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Hppars activators |
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013513635A (ja) * | 2009-12-15 | 2013-04-22 | バイエル・クロップサイエンス・アーゲー | 1−アルキル−/1−アリール−5−ピラゾールカルボン酸誘導体を調製する方法 |
JP2013518823A (ja) * | 2010-02-08 | 2013-05-23 | バイオウタ サイエンティフィック マネジメント プロプライエタリー リミテッド | 呼吸器合胞体ウイルス感染症を治療するための化合物 |
US9963440B2 (en) | 2010-03-30 | 2018-05-08 | Verseon Corporation | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin |
JP2016155812A (ja) * | 2010-03-30 | 2016-09-01 | ヴァーセオン コーポレイション | トロンビンの阻害剤としての多置換芳香族化合物 |
US10653674B2 (en) | 2010-03-30 | 2020-05-19 | Verseon Corporation | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin |
US9687479B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-06-27 | Verseon Corporation | Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors |
US9951025B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-24 | Verseon Corporation | Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin |
US10058541B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-28 | Verseon Corporation | Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors |
US10251872B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-09 | Verseon Corporation | Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors |
US10189810B2 (en) | 2014-09-17 | 2019-01-29 | Verseon Corporation | Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors |
JP2017535568A (ja) * | 2014-11-27 | 2017-11-30 | カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド | 血漿カリクレイン阻害剤としてのn−((ヘタ)アリールメチル)−ヘテロアリール−カルボキサミド化合物 |
JP2021185138A (ja) * | 2014-11-27 | 2021-12-09 | カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド | 血漿カリクレイン阻害剤としてのn−((ヘタ)アリールメチル)−ヘテロアリール−カルボキサミド化合物 |
JP7148683B2 (ja) | 2014-11-27 | 2022-10-05 | カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド | 血漿カリクレイン阻害剤としてのn-((ヘタ)アリールメチル)-ヘテロアリール-カルボキサミド化合物 |
US10532995B2 (en) | 2015-02-27 | 2020-01-14 | Verseon Corporation | Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1685113B1 (en) | 2008-07-30 |
WO2005049578A1 (en) | 2005-06-02 |
ES2311179T3 (es) | 2009-02-01 |
EP1685113A1 (en) | 2006-08-02 |
DE602004015498D1 (de) | 2008-09-11 |
AR046625A1 (es) | 2005-12-14 |
ATE402926T1 (de) | 2008-08-15 |
TW200526588A (en) | 2005-08-16 |
US20080021030A1 (en) | 2008-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007511485A (ja) | Pparアゴニストとしての置換ピラゾール | |
JP3490704B2 (ja) | チアゾールおよびオキサゾール誘導体ならびにそれらの医薬的使用 | |
KR100706735B1 (ko) | hPPAR 알파 활성제로서 치환된 옥사졸 및 티아졸유도체 | |
JP3255930B2 (ja) | PPAR―γに対するアゴニスト活性を有する置換4―ヒドロキシフェニルアルカン酸誘導体 | |
JP4234431B2 (ja) | ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の活性化剤としてのチアゾール及びオキサゾール誘導体 | |
WO2001060819A1 (fr) | Nouveaux composes d'isoxazole et de thiazole et leur utilisation en tant que medicaments | |
KR20040007633A (ko) | 심혈관 질환 및 이와 관련된 질환의 치료에 유용한 티아졸또는 옥사졸 유도체 | |
JP2004518702A (ja) | Ppar関連障害治療用のチアゾール誘導体 | |
JP2002531444A (ja) | ベンズアミド誘導体およびapoB‐100分泌阻害剤としてのそれらの使用 | |
KR20070004769A (ko) | 대사 장애의 치료에 사용되는 화합물, 약제학적 조성물 및그 사용방법 | |
BRPI0616217A2 (pt) | tiazolinonas e oxazolinonas e seus usos como inibidores da ptp1b | |
JPH09505043A (ja) | 置換フェニル化合物 | |
JP2003535900A (ja) | ベンズアミド誘導体の治療薬としての使用 | |
WO2007129745A1 (ja) | ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体 | |
WO2002002542A1 (en) | Five-membered-ring compound | |
WO2005026127A1 (ja) | プラスミノゲンアクチベータインヒビター-1阻害剤 | |
JP2004517100A (ja) | hPPARアルファアゴニストとしての置換オキサゾールおよびチアゾール | |
ES2300587T3 (es) | Derivados del acido feniloaxialcanoico como activadores de hppar. | |
TWI245760B (en) | Chemical compounds that activate the alpha subtype of the human peroxisome proliferators activated receptor (hPPAR alpha) and pharmaceutical compositions comprising them for treating hPPAR alpha mediated diseases or conditions | |
JP2003192591A (ja) | 5員環化合物からなる医薬 | |
JP2007508270A (ja) | I.a.ジスリピデミアの治療におけるhppar作用物質として使用するためのチアゾール−2−カルボキシアミド誘導体 | |
MXPA01001419A (en) | SUBSTITUTED OXAZOLES AND THIAZOLES DERIVATIVES AS hPPAR GAMMA AND hPPAR ALPHA ACTIVATORS | |
MXPA06009793A (en) | Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070622 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070622 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101124 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110419 |