ES2858082T3 - Compuestos N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inhibidores de la calicreína plasmática - Google Patents

Compuestos N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inhibidores de la calicreína plasmática Download PDF

Info

Publication number
ES2858082T3
ES2858082T3 ES19182383T ES19182383T ES2858082T3 ES 2858082 T3 ES2858082 T3 ES 2858082T3 ES 19182383 T ES19182383 T ES 19182383T ES 19182383 T ES19182383 T ES 19182383T ES 2858082 T3 ES2858082 T3 ES 2858082T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
fluoro
plasma kallikrein
pyrazole
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19182383T
Other languages
English (en)
Inventor
Rebecca Louise Davie
Hannah Joy Edwards
David Michael Evans
Simon Teanby Hodgson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52349552&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2858082(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kalvista Pharmaceuticals Ltd filed Critical Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2858082T3 publication Critical patent/ES2858082T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática, en donde la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática se selecciona de agudeza visual deteriorada, retinopatía diabética, edema macular diabético, angioedema hereditario, diabetes, pancreatitis, hemorragia cerebral, nefropatía, cardiomiopatía, neuropatía, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, inflamación, shock séptico, hipotensión, cáncer, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, coagulación intravascular diseminada, cirugía de derivación cardiopulmonar y hemorragia de una cirugía posoperatoria, y en donde el compuesto de fórmula (I) es: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inhibidores de la calicreína plasmática
Antecedentes de la invención
Los derivados heterocíclicos divulgados en la presente y usados como se expone en las reivindicaciones adjuntas son inhibidores de la calicreína plasmática y tienen una serie de aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento de la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y edema macular diabético.
Calicreína plasmática es una serina proteasa similar a la tripsina que puede liberar cininas de quininógenos (ver KD Bhoola et al, " Kallikrein-Kinin Cascade", Encyclopedia of Respiratory Medicine, p483-493; J. W. Bryant et a/., "Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters" Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, p234-250, 2009; K. D. Bhoola et al., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; and D. J. Campbell, "Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides", Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677). Es un miembro esencial de la cascada de coagulación sanguínea intrínseca, aunque su papel en esta cascada no implica la liberación de bradiquinina o escisión enzimática. La precalicreína plasmática está codificada por un solo gen y se sintetiza en el hígado. Se secreta por los hepatocitos como una precalicreína de plasma inactivo que circula en plasma como un complejo de heterodímero unido a un cininógeno de alto peso molecular que se activa para dar la calicreína plasmática activa. Las cininas son potentes mediadores de la inflamación que actúan a través de los receptores acoplados a la proteína G y los antagonistas de las cininas (como los antagonistas de la bradiquinina) se han investigado previamente como posibles agentes terapéuticos para el tratamiento de varios trastornos (F. Marceau y D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852). Se cree calicreína plasmática para jugar un papel en una serie de trastornos inflamatorios. El principal inhibidor de la calicreína plasmática es el inhibidor de la estearasa C1 esterasa. Los pacientes que presentan una deficiencia genética en el inhibidor de la C1 esterasa padecen angioedema hereditario (AEH) que provoca una inflamación intermitente de la cara, las manos, la garganta, el tracto gastrointestinal y los genitales. Las ampollas formadas durante los episodios agudos contienen altos niveles de calicreína plasmática que escinde la bradiquinina liberadora de quininógeno de alto peso molecular que conduce a un aumento de la permeabilidad vascular. Se ha demostrado que el tratamiento con una proteína grande, un inhibidor de la calicreína plasmática, trata eficazmente la HAE mediante la prevención de la liberación de bradiquinina, que provoca un aumento de la permeabilidad vascular (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther. 8, p1187-99).
El sistema de calicreína-quinina plasmática es anormalmente abundante en pacientes con edema macular diabético avanzado. Se ha publicado recientemente que la calicreína plasmática contribuye a las disfunciones vasculares de la retina en ratas diabéticas (A. Clermont et al. "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats" Diabetes, 2011, 60, p1590-98). Además, la administración del inhibidor de la calicreína plasmática ASP-440 mejoró tanto la permeabilidad vascular retiniana como las anomalías del flujo sanguíneo retiniano en ratas diabéticas. Por lo tanto, un inhibidor de la calicreína plasmática debería tener utilidad como tratamiento para reducir la permeabilidad vascular de la retina asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
Otras complicaciones de la diabetes tales como hemorragia cerebral, nefropatía, cardiomiopatía y neuropatía, todas las cuales tienen asociaciones con calicreína plasmática, también pueden ser consideradas como dianas para un inhibidor de la calicreína plasmática.
Los inhibidores de la calicreína plasmática molécula sintética y pequeñas han sido descritos previamente, por ejemplo por Garrett et al. ("Peptide aldehyde...." J. Peptide Res. 52, p62-71 (1998)), T. Griesbacher et al. ("Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats" British Journal of Pharmacology 137, p692-700 (2002)), Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein" WO03/076458), Szelke et al. ("Kininogenase inhibitors" WO92/04371), D. M. Evans et al. (Immunolpharmacology, 32, p115-116 (1996)), Szelke et al. ("Kininogen inhibitors" WO95/07921), Antonsson et al. ("New peptides derivatives" WO94/29335), J. Corte et al. ("Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors" WO2005/123680), J. Stürzbecher et al. (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, p1929-34 (1994)), Kettner et al. (US 5,187,157), N. Teno et al. (Chem. Pharm. Bull. 41, p1079-1090 (1993)), W. B. Young et al. ("Small molecule inhibitors of plasma kallikrein" Bioorg. Med. Chem. Letts. 16 , p2034-2036 (2006)), Okada et al. ("Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship" Chem. Pharm. Bull.
48, p1964-72 (2000)), Steinmetzer et al. ("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use" WO08/049595), Zhang et al. ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors" Medicinal Chemistry 2, p545-553 (2006)), Sinha et al. ("Inhibitors of plasma kallikrein" WO08/016883), Shigenaga et al. ("Plasma Kallikrein Inhibitors" WO2011/118672), y Kolte et al. ("Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor", British Journal of Pharmacology (2011), 162(7), 1639-1649). También, Steinmetzer et al. ("Serine protease inhibitors"WO2012/004678) describen análogos de péptidos ciclados que son inhibidores de la plasmina humana y la calicreína plasmática.
Hasta la fecha, no ha sido ensayado para uso médico ningún pequeño inhibidor de la calicreína plasmática sintética molecular. Las moléculas descritas en la técnica conocida tienen limitaciones tales como escasa selectividad sobre enzimas relacionadas tales como KLK1, trombina y otras serina proteasas y escasa disponibilidad oral. Los grandes inhibidores de la proteína de la calicreína plasmática presentan riesgos de reacciones anafilácticas, como se ha informado para Ecalantida. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de compuestos que inhiban selectivamente la calicreína plasmática, que no induzcan anafilaxia y que estén disponibles por vía oral. Además, la gran mayoría de las moléculas en la técnica conocida presentan una funcionalidad de guanidina o amidina altamente polar e ionizable. Es bien sabido que tales funcionalidades pueden limitar la permeabilidad intestinal y, por lo tanto, la disponibilidad oral. Por ejemplo, ha sido reportado por Tamie J. Chilcote y Sukanto Sinha ("ASP-634: An Oral Drug Candidate for Diabetic MacularEdema", ARVO 2012, 6 de mayo a 9 de mayo de 2012, Fort Lauderdale, Florida, Presentation 2240) que ASP-440, una benzamidina, tiene una mala disponibilidad oral. Además, se informa que la absorción puede mejorarse creando un profármaco como ASP-634. Sin embargo, es bien sabido que los profármacos pueden sufrir varios inconvenientes, por ejemplo, una estabilidad química deficiente y una toxicidad potencial del portador inerte o de metabolitos inesperados. En otro informe, las amidas de indol se reivindican como compuestos que podrían superar los problemas asociados con los medicamentos que poseen propiedades de ADME-tox y toxoquímicas inadecuadas o inadecuadas, aunque no se presenta ni se reivindica ninguna inhibición contra la calicreína plasmática (Griffioen et al, " Indole amide derivatives and related compounds for use in the treatment of neurodegenerative diseases", WO2010, 142801).
BioCryst Pharmaceuticals Inc. han informado del descubrimiento de la BCX4161 inhibidor de la calicreína plasmática disponible por vía oral ("BCX4161, An Oral Kallikrein Inhibitor: Safety and Pharmacokinetic Results Of a Phase 1 Study In Healthy Volunteers", Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 133, Número 2, Suplemento, febrero de 2014, página AB39 y " A Simple, Sensitive and Selective Fluorogenic Assay to Monitor Plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161 in Activated Plasma", Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volumen 133, Número 2, Suplemento de febrero 2014, página AB40). Sin embargo, las dosis en humanos son relativamente grandes, actualmente se están probando en estudios de prueba de concepto a dosis de 400 mg tres veces al día.
Hay pocos informes de inhibidores de la calicreína plasmática que no cuentan con funcionalidades de guanidina o amidina. Un ejemplo es Brandl et al. ("N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein" WO2012/017020), que describe compuestos que presentan una funcionalidad de aminopiridina. La eficacia oral en un modelo de rata se demuestra con dosis relativamente altas de 30 mg/kg y 100 mg/kg, pero no se informa el perfil farmacocinético. Por lo tanto, aún no se sabe si dichos compuestos proporcionarán suficiente disponibilidad oral o eficacia para la progresión a la clínica. Otros ejemplos son Brandl et al. ("Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors" WO2013/111107) y Flohr et al. ("5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors" WO2013/111108). Sin embargo, ninguno de estos documentos informa datos in vivo y, por lo tanto, aún no se sabe si tales compuestos proporcionarán suficiente disponibilidad oral o eficacia para la progresión a la clínica. Otro ejemplo es Allen et al. "Benzylamine derivatives" WO2014/108679. Otros inhibidores de la calicreína plasmática se describen el documento WO2014/188211.
Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de desarrollar nuevos inhibidores de la calicreína plasmática que tendrán utilidad para tratar una amplia gama de trastornos, en particular para reducir la permeabilidad vascular de la retina asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético. Los compuestos preferidos tendrán un buen perfil farmacocinético y, en particular, serán adecuados como fármacos para administración oral.
Resumen de la invención
El alcance de la invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier ejemplo o realización que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas se describe con fines de referencia.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección en donde está implicada la actividad de la calicreína plasmática, en donde la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática se selecciona de alteración de la agudeza visual, retinopatía diabética, edema macular diabético, angioedema hereditario, diabetes, pancreatitis, hemorragia cerebral, nefropatía, miocardiopatía, neuropatía, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, inflamación, choque séptico, hipotensión, cáncer, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, coagulación intravascular diseminada, cirugía de derivación cardiopulmonar y hemorragia por cirugía posoperatoria, y en donde el compuesto de fórmula (I) es:
Figure imgf000004_0001
Se divulgan compuestos de la formula I
Figure imgf000004_0002
en donde
B es fenilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre alquilob, alcoxi, OH, halo, CN, heteroarilo, COOR8, NHCOR8, CONR8R9, OCF3 y CF3;
o B se selecciona de benzotiofenilo, benzofuranilo, benzomorfolinilo y un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; en donde dicho anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros puede ser aromático o no aromático; y en donde dicho benzotiofenilo, dicho benzofuranilo, dicho benzomorfolinilo o dicho anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilob, alcoxi, OH, oxo, halo, CN, heteroarilo, COOR8, NHCOR8, CONR8R9, OCF3 y CF3;
W es C y X, Y y Z se seleccionan independientemente de C, N, O y S, de modo que el anillo que contiene W, X, Y y Z es un heterociclo aromático de cinco miembros;
R5 y R6 están independientemente ausentes o se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halo, OH, arilo, heteroarilo, pirrolidinilo unido a N, piperidinilo unido a N, morfolinilo unido a N, piperazinilo unido a N, -NR8R9, CN, COOR8, CONR8R9, -NR8COR9 y CF3; en donde al menos uno de R5 y R6 está presente y no es H; R7 es H;
A se selecciona de arilo y heteroarilo; en donde arilo está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, OH, halo, CN, heteroarilo, -(CH2)0-3-O-heteroarilo, arilb, -O-arilb, -(CH2)1-3-arilb, -(CH2)1-3-heteroarilo, -COOR10, -CONR10R11, -(CH2)o-3-NR10R11, OCF3 and CF3; y heteroarilo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, OCF3, halo, CN, aril, -(CH2)1-3-aril, -(CH2)0-3-NR10R11, heteroar¡lb, -COOR10, -CONR10R11 and CF3;
R8 y R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo;
alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10); alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi (C1-C6), OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, flúor y NR10R11;
el alquilob es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 6 átomos de carbono o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); alquilob puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de (C1-C6) alcoxi, OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11 y fluoro;
cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 6 átomos de carbono;
alcoxi es un hidrocarburo unido por O lineal de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo unido por O ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, CF3, COOR10, CONR10R11, fluoro y NR10R11;
arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; arilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, OH, halo, CN, heteroarilo, -(CH2)0-3-O-heteroarilo, arilb, -O-arilb, -(CH2)1-3-arilb-(CH2)1-3-heteroarilo, -COOR10, - CONR10R11, -(CH2)0-3-NR10R11, OCF3 y CF3;
arilob es fenilo, bifenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11;
heteroarilo es un anillo aromático mono- o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo seleccionados independientemente de N, NR8, S y O; heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, OCF3, halo, CN, arilo,-(CH2)1-3-aril, -(CH2)0-3-NR10R11, heteroarilob, -COOR10, -CONR10R11 y CF3;
heteroarilob es un anillo aromático mono o bicíclico de 5, 6, 9 o 10 miembros, que contiene, cuando es posible, 1,2 o 3 miembros de anillo seleccionados independientemente de N, NR8, S y O; en el que heteroarilob puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, arilo,-(CH2)1-3, -arilo, -COOR10, -CONR10R11, CF3 y NR10R11;
R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, alquilo, arilob y heteroarilob o R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene carbono, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O, que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 dobles enlaces y que puede estar opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo, alcoxi, Oh, halo y CF3;
y tautómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos), sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos;
También se divulga un profármaco de un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se divulga un N-óxido de un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente, o un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se entenderá que ciertos compuestos divulgados en la presente y como se usan en la presente invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas, pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como no solvatadas. Debe entenderse que la divulgación de la presente y los usos de acuerdo con la presente invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas, abarcan todas estas formas solvatadas.
Aplicaciones Terapéuticas
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos divulgados en la presente y como se usan de acuerdo con la presente invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas, son inhibidores potentes y selectivos de la calicreína plasmática. Por lo tanto, son útiles en el tratamiento de estados de enfermedad en las que la sobreactividad de la calicreína plasmática es un factor causante.
Por consiguiente, se divulga un compuesto de fórmula (I) para su uso en medicina.
Como se define en las reivindicaciones adjuntas, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática, en donde la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática. se selecciona de agudeza visual deteriorada, retinopatía diabética, edema macular diabético, angioedema hereditario, diabetes, pancreatitis, hemorragia cerebral, nefropatía, cardiomiopatía, neuropatía, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, inflamación, shock séptico, hipotensión, cáncer, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, coagulación intravascular diseminada, cirugía de bypass cardiopulmonar, y hemorragia de cirugía postoperatoria.
En un aspecto preferido, la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática es la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
Terapia de combinación
Los compuestos divulgados en la presente y usados de acuerdo con la presente invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas, pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos. Las terapias de combinación adecuadas incluyen un compuesto de fórmula (I), como se define en las reivindicaciones adjuntas, combinado con uno o más agentes seleccionados entre agentes que inhiben el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento endotelial (VEGF), integrina alfa5beta1, esteroides, otros agentes que inhiben la calicreína plasmática y otros inhibidores de la inflamación. Los ejemplos específicos de agentes terapéuticos que pueden combinarse con los compuestos de la presente invención incluyen los divulgados en la EP2281885Ay por S. Patel en Retina, junio de 2009; 29 (suplemento 6): S45-8 .
Cuando se emplea una terapia de combinación, los compuestos divulgados en la presente o usados de acuerdo con la presente invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas, y dichos agentes de combinación pueden existir en la misma o diferentes composiciones farmacéuticas y pueden administrarse por separado, secuencial o simultáneamente.
En otro aspecto, el compuesto para su uso de acuerdo con la presente invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas, puede administrarse en combinación con tratamiento láser de la retina. Se conoce la combinación de la terapia con láser con la inyección intravítrea de un inhibidor de VEGF para el tratamiento del edema macular diabético (Elman M, Aiello L, Beck R, et al. "Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema". Ophthalmology. 27 de abril de 2010).
Definiciones
El término "alquilo" incluye residuos de hidrocarburos saturados que incluyen:
- Grupos lineales de hasta 10 átomos de carbono (C1-C10), o de hasta 6 átomos de carbono (C1-C6), o de hasta 4 átomos de carbono (C1-C4). Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen, pero no se limitan, a C1 - metilo, C2 - etilo, C3 - propilo y C4 - n-butilo.
- grupos ramificados de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10), o de hasta 7 átomos de carbono (C3-C7), o de hasta 4 átomos de carbono (C3-C4). Ejemplos de tales grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, C3 - iso-propilo, C4 - sec-butilo, C4 - iso-butilo, C4 -terc.-butilo y C5 - neo-pentilo.
cada uno opcionalmente sustituido como se indicó anteriormente.
El cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono, o entre 3 y 6 átomos de carbono, o entre 3 y 5 átomos de carbono. Opcionalmente, el cicloalquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo, alcoxi y NR12R13; en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente de H y alquilo o R12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede estar saturado o insaturado con 1 o 2 dobles enlaces y que puede estar opcionalmente mono- o di-sustituido con sustituyentes seleccionados de oxo, alquilo, alcoxi, OH, F y CF3. Los grupos cicloalquilo pueden contener de 3 a 7 átomos de carbono, o de 3 a 6 átomos de carbono, o de 3 a 5 átomos de carbono, o de 3 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "alcoxi" incluye residuos de hidrocarburos O-ligados que incluyen:
- Grupos lineales de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6), o de entre 1 y 4 átomos de carbono (C1-C4).
Ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, C1 - metoxi, C2- etoxi, C3 - n-propoxi y C4-n-butoxi.
- Grupos ramificados de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) o de entre 3 y 4 átomos de carbono (C3-C4).
Ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, C3 - iso-propoxi, y C4- sec-butoxi y tercbutoxi.
cada uno opcionalmente sustituido como se indicó anteriormente.
A menos que se indique lo contrario, el halo se selecciona de Cl, F, Br y I.
Arilo es como se define arriba. Típicamente, arilo estará opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes. Sustituyentes opcionales se seleccionan de los indicados anteriormente. Los ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo (cada uno opcionalmente sustituido como se indica anteriormente). Preferiblemente, arilo se selecciona de fenilo, fenilo sustituido (en el que dichos sustituyentes se seleccionan de los indicados anteriormente) y naftilo.
El heteroarilo es como se define anteriormente. Típicamente, el heteroarilo estará opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes. Los sustituyentes opcionales se seleccionan de los indicados anteriormente. Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazoílo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo (opcionalmente sustituidos como se indica anteriormente).
El término "N-ligado", en el sentido de "pirrolidinilo N-ligado", significa que el grupo heterocicloalquilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno del anillo.
El término "O-ligado", en el sentido de "residuo de hidrocarburo O-ligado", significa que el residuo de hidrocarburo está unido al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno.
En los grupos tales como -(CH2) i-3-arilo, "-" indica el punto de unión del grupo sustituyente al resto de la molécula.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal fisiológica o toxicológicamente tolerable e incluye, cuando sea apropiado, sales de adición de base farmacéuticamente aceptables y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo (i) cuando un compuesto de la invención contiene uno o más grupos ácidos, por ejemplo grupos carboxi, las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables que pueden formarse incluyen sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y amonio, o sales con aminas orgánicas, tales como, dietilamina, W-metil-glucamina, dietanolamina o aminoácidos (p. ej., lisina) y similares; (ii) cuando un compuesto de la invención contiene un grupo básico, tal como un grupo amino, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables que pueden formarse incluyen clorhidratos, hidrobromuros, sulfatos, fosfatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, mesilatos, succinatos, oxalatos, fosfatos, esilatos, tosilatos, bencenosulfonatos, naftalenodisulfonatos, maleatos, adipatos, fumaratos, hipuratos, alcanforados, xinafoatos, p-acetamidobenzoatos, dihidroxibenzoatos, hidroxiftoatos, succinatos, ascorbatos, oleatos, bisulfatos, y similares. También se pueden formar hemisaltos de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicálcico.
Para una revisión de las sales adecuadas, consulte el "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
"Profármaco" se refiere a un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (p. ej., por hidrólisis, reducción u oxidación). Los grupos adecuados para formar profármacos se describen The Practice of Medicinal Chemistry, 2a Ed. pp.56l-585 (2003) y en FJ Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
Los compuestos divulgados en la presente o usados de acuerdo con la invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando el disolvente es agua.
Cuando existen compuestos de la invención en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas y tautoméricas, incluyendo pero no limitados a cis y trans, -formas E - y formas Z-, R-, S - y mesoformas, ceto- y enol-formas. A menos que se indique lo contrario, una referencia a un compuesto particular incluye todas estas formas isómeras, incluidas las racémicas y otras mezclas de las mismas. Cuando sea apropiado, tales isómeros pueden separarse de sus mezclas mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos (p. ej., técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización). Cuando sea apropiado, tales isómeros se pueden preparar mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos (p. ej., síntesis asimétrica).
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención incluyen compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos con isótopos. Por ejemplo, los compuestos en los que el hidrógeno se reemplaza por deuterio o tritio, o donde el carbono se reemplaza por 13C o 14C, están dentro del alcance de la presente invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
En el contexto de la presente descripción, las referencias en este documento a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Métodos generales
Los compuestos de fórmula (I), divulgados en la presente o usados de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas, se deben evaluar por sus propiedades biofarmacéuticas, tales como solubilidad y estabilidad en solución (a través del pH), permeabilidad, etc., con el fin de seleccionar la forma de dosificación más apropiada y vía de administración para el tratamiento de la indicación propuesta. Se pueden administrar solos o en combinación con uno o más de los otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). En general, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del (de los) Compuesto(s) de la invención que puede impartir una característica funcional (es decir, controlar la velocidad de liberación del fármaco) y/o no funcional (es decir, un auxiliar de procesamiento o un diluyente) de las formulaciones. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Los compuestos divulgados en la presente o usados de acuerdo con la invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas, que están destinados a uso farmacéutico pueden administrarse como un sólido o líquido, como un comprimido, cápsula o solución. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos divulgados en la presente o usados de acuerdo con la presente invención, que se define en las reivindicaciones adjuntas, y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a edición (Mack Publishing Company, 1995).
Por consiguiente, se divulga una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Para el tratamiento de condiciones tales como la permeabilidad vascular de la retina asociadas con la retinopatía diabética y edema macular diabético, los compuestos de la invención pueden administrarse en una forma adecuada para la inyección en la región ocular de un paciente, en particular, en una forma adecuada para inyección intravítrea. Se prevé que las formulaciones adecuadas para tal uso tomarán la forma de soluciones estériles de un compuesto de la invención en un vehículo acuoso adecuado. Las composiciones pueden administrarse al paciente bajo la supervisión del médico a cargo.
Los compuestos divulgados en la presente o usados de acuerdo con la invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas, también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el tejido subcutáneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas o aceitosas. Cuando la solución es acuosa, excipientes como azúcares (incluidos, entre otros, glucosa, manitol, sorbitol, etc.), sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de manera más adecuada como una solución no acuosa estéril o como una forma seca para usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril, libre de pirógenos.
Las formulaciones parenterales pueden incluir implantes derivados de polímeros degradables tales como poliésteres (es decir, ácido poliláctico, polilactida, poliláctido-co-glicólido, policapro-lactona, polihidroxibutirato), poliortoésteres y polianhidruros. Estas formulaciones pueden administrarse mediante incisión quirúrgica en el tejido subcutáneo, el tejido muscular o directamente en órganos específicos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los expertos en la técnica.
La solubilidad de compuestos de fórmula (I), divulgados en la presente o como se usan en las reivindicaciones adjuntas, que se utilizan en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse por el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de co-disolventes y/o agentes de mejora de solubilidad tales como surfactantes, estructuras micelares y ciclodextrinas.
En una realización, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de modo que el compuesto ingrese al tracto gastrointestinal y/o la administración bucal, lingual o sublingual por medio de la cual el compuesto ingrese al torrente sanguíneo directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen tapones sólidos, micropartículas sólidas, semisólidas y líquidas (que incluyen múltiples fases o sistemas dispersos) tales como tabletas; cápsulas blandas o duras que contienen partículas múltiples o nanopartículas, líquidos, emulsiones o polvos; pastillas (incluidas las llenas de líquido); geles; formas de dosificación de dispersión rápida; peliculas; óvulos; sprays y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral también pueden diseñarse para administrar los compuestos de la invención de una manera de liberación inmediata o de una forma de sostenimiento de la velocidad, en donde el perfil de liberación puede retrasarse, pulsarse, controlarse, mantenerse o retrasarse y mantenerse. o modificatdr de tal manera que optimice la eficacia terapéutica de dichos compuestos. Los medios para administrar compuestos de una manera de mantener la velocidad son conocidos en la técnica e incluyen polímeros de liberación lenta que pueden formularse con dichos compuestos para controlar su liberación.
Los ejemplos de polímeros que sostienen la velocidad incluyen polímeros degradables y no degradables que pueden usarse para liberar dichos compuestos por difusión o una combinación de difusión y erosión de polímeros. Los ejemplos de polímeros que sostienen la velocidad incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, goma de xantum, polimetacrilatos, óxido de polietileno y polietilenglicol.
Las formulaciones líquidas (que incluyen múltiples fases y sistemas dispersos) incluyen emulsiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden presentarse como rellenos en cápsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre.
Los compuestos divulgados en la presente o usados de acuerdo con la invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas, también pueden usarse en formas de dosificación de disolución rápida, de disgregación rápida, tales como las descritas en Liang y Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986.
La formulación de comprimidos se analiza en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, por H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos divulgados en la presente o usados de acuerdo con la invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas, está típicamente en el intervalo de 0,01 mg y 1.000 mg, o entre 0,1 mg y 250 mg, o entre 1 mg y 50 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración.
La dosis total puede administrarse en dosis únicas o divididas y puede, a discreción del médico, caer fuera del intervalo típico dado en el presente documento. Estas dosis se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para los sujetos cuyo peso está fuera de este rango, como los bebés y los ancianos.
Métodos sintéticos
El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones adjuntas. Cualquiera de los siguientes ejemplos que no caigan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas se describe con propósitos de referencia.
Los compuestos divulgados en la presente o usados de acuerdo con la presente invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de los siguientes esquemas y ejemplos, usando materiales apropiados, y se ejemplifican adicionalmente mediante los ejemplos específicos proporcionados en la presente a continuación. Además, utilizando los procedimientos descritos en la presente, un experto en la técnica puede preparar fácilmente compuestos adicionales que caen dentro del alcance de la presente invención reivindicada en la presente. Sin embargo, no debe interpretarse que los compuestos ilustrados en los ejemplos forman el único género que se considera como la invención, que está definido por las reivindicaciones adjuntas. Los ejemplos ilustran además detalles para la preparación de los compuestos divulgados en la presente o usados de acuerdo con la presente invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar cualquiera de los compuestos divulgados en la presente o usados de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.
Los compuestos divulgados en la presente o usados de acuerdo con la invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas, pueden aislarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, como las descritas anteriormente en la presente.
Puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos (p. ej, hidroxi, amino, tio o carboxi) en compuestos intermedios utilizados en la preparación de compuestos de la invención para evitar su participación no deseada en una reacción que conduce a la formación de los compuestos. Se pueden usar grupos protectores convencionales, por ejemplo los descritos por TW Greene y PGM Wuts en "Protective groups in organic chemistry", John Wiley and Sons, 4a edición, 2006. Por ejemplo, un grupo protector de amino común adecuado para uso en este documento es tercbutoxi carbonilo (Boc), que se elimina fácilmente por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno en un disolvente orgánico tal como diclorometano. Alternativamente, el grupo protector de amino puede ser un grupo benciloxicarbonilo (Z) que puede eliminarse mediante hidrogenación con un catalizador de paladio en una atmósfera de hidrógeno o un grupo de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) que puede eliminarse mediante soluciones de aminas orgánicas secundarias, como dietilamina o piperidina. En un disolvente orgánico. Los grupos carboxilo se protegen típicamente como ésteres tales como metilo, etilo, bencilo o terc-butilo, que pueden eliminarse todos por hidrólisis en presencia de bases tales como hidróxido de litio o sodio. Los grupos protectores de bencilo también se pueden eliminar por hidrogenación con un catalizador de paladio bajo una atmósfera de hidrógeno, mientras que los grupos terc-butilo también se pueden eliminar con ácido trifluoroacético. Alternativamente, un grupo protector de éster tricloroetílico se elimina con cinc en ácido acético. Un grupo protector de hidroxi común adecuado para su uso en la presente invención es un éter metílico, las condiciones de desprotección comprenden el reflujo en una solución acuosa de 48% HBr durante 1-24 horas, o agitando con tribromuro de borano en diclorometano durante 1-24 horas. Alternativamente, cuando un grupo hidroxi está protegido como un éter bencílico, las condiciones de desprotección comprenden hidrogenación con un catalizador de paladio bajo una atmósfera de hidrógeno.
Los ejemplos de métodos sintéticos que se pueden usar para preparar 4-Carboxiimidazoles se describen el documento EP 1426364 A1 ("Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors", p27-28).
Los compuestos según la fórmula general I se pueden preparar usando métodos sintéticos convencionales, por ejemplo pero no limitados a la ruta descrita en el Esquema 1. La amina 2 se acopla a un ácido 1 para dar el compuesto 3. Este acoplamiento se lleva a cabo típicamente usando condiciones de acoplamiento estándar tales como hidroxibenzotriazol y una carbohidrimida, tal como carbodiimida soluble en agua, en presencia de una base orgánica. Otros métodos de acoplamiento estándar incluyen la reacción de ácidos con aminas en presencia de hexaflufosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio, 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio hexafluorofosfato (V), benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio hexafluorofosfato o bromohexafluorofosfato de trispirolidino-fosfo en presencia de bases orgánicas como trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. Alternativamente, la formación de amida puede tener lugar a través de un cloruro de ácido en presencia de una base orgánica. Dichos cloruros de ácido pueden formarse por métodos bien conocidos en la bibliografía, por ejemplo, reacción del ácido con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo.
Figure imgf000010_0001
Esquema 1
Alternativamente, compuestos según la fórmula general I se pueden preparar usando la ruta descrita en el Esquema 2a. El ácido 4 se puede acoplar a una amina 2 usando métodos de acoplamiento adecuados como se describió previamente para dar el compuesto 5. En una segunda etapa típica, el nitrógeno del anillo heterocíclico se alquila con el compuesto 6 para dar el compuesto 7. La alquilación se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio o hidruro de sodio, en cuyo caso el grupo saliente es un haluro o sulfonato. Alternativamente, la alquilación se puede llevar a cabo utilizando un alcohol en condiciones de Mitsunobu en presencia de trifenilfosfina.
Figure imgf000011_0001
Esquema 2a
En una variación de los compuestos de Esquema 2a según la fórmula general I se pueden preparar usando la ruta descrita en el Esquema 2b. El Esquema 2b se diferencia del Esquema 2a en que el resto Y es igual a N, por lo tanto, se puede emplear una estrategia de grupo protector y las etapas sintéticas se llevan a cabo en un orden diferente. El ácido pirazol carboxílico, protegido como un éster (PG) como se describe anteriormente, el compuesto 8, se alquila con el compuesto 6. La alquilación se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio o hidruro de sodio, en cuyo caso el grupo saliente es un haluro o sulfonato. Alternativamente, la alquilación se puede llevar a cabo utilizando un alcohol en condiciones de Mitsunobu en presencia de trifenilfosfina. En este caso, existen dos posibles nitrógenos para que ocurra la alquilación, por lo que existe la posibilidad de que se formen dos regioisómeros 9 y 10. los compuestos 9 y 10 pueden separarse en esta etapa o en una etapa posterior de la síntesis usando métodos de separación bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o por cristalización fraccionada. El grupo protector del compuesto 9 se elimina por hidrólisis para dar el correspondiente ácido 11 usando métodos estándar como se describió anteriormente. el compuesto 11 se puede acoplar a una amina 2 usando métodos de acoplamiento adecuados como se describió previamente para dar el compuesto 12.
Figure imgf000012_0001
Esquema 2b
Alternativamente, compuestos según la fórmula general I se pueden preparar usando la ruta descrita en el Esquema 3. El pirrol 17 se puede formar en dos etapas la primera de las cuales implica la reacción de la sal de sodio de un cetoacetato de alquilo 13, típicamente protegido con un grupo protector (PG) como se describió anteriormente, con una clorocetona 14 en presencia de una base tal como carbonato de potasio para dar el compuesto 15 que en una segunda etapa típica reacciona con la amina 16 en presencia de un ácido tal como pero no limitado a derivados de ácido sulfónico, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico para producir el compuesto 17, que en una tercera etapa típica se hidroliza posteriormente al ácido correspondiente 18 utilizando métodos estándar como se describió anteriormente. En una cuarta etapa típica, el ácido 18 se puede acoplar a una amina 2 usando métodos de acoplamiento adecuados como se describió previamente para dar el compuesto 19.
Figure imgf000013_0001
Esquema 3
La amina, el compuesto 2 se puede preparar usando métodos sintéticos convencionales, por ejemplo, pero no limitado a, las rutas descritas en el Esquema 4. El nitrilo del compuesto 20 se reduce por agentes reductores estándar, incluyendo pero no limitado a hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, borohidruro de sodio y cloruro de níquel, borohidruro de sodio y cloruro de cobalto, borano e hidrogenación catalítica sobre un catalizador tal como paladio, platino o níquel Raney. En algunos casos, por ejemplo, cuando el agente reductor es borohidruro de sodio o se emplea hidrogenación catalítica, es posible llevar a cabo la protección in situ del grupo amino resultante, por ejemplo, dando como resultado el carbamato 21, por ejemplo el terc-butoxi carbamato. Esto puede ser útil para permitir, por ejemplo, la purificación por cromatografía del compuesto intermedio 21. El grupo protector se elimina posteriormente usando condiciones estándar como se describió anteriormente para dar el compuesto 2.
Figure imgf000014_0001
Esquema 4
Ejemplos
La invención, que se define por las reivindicaciones adjuntas, se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos en los que se utilizan las siguientes abreviaturas y definiciones:
Figure imgf000014_0002
Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno a menos que se especifique lo contrario. Los espectros de 1H RMN se registraron en un espectrómetro Bruker(400 MHz) con referencia al disolvente de deuterio y a temperatura ambiente.
Los iones moleculares se obtuvieron usando LCMS que se llevó a cabo usando una columna RP-18e Chromolith Speedrod, 50 x 4,6 mm, con un gradiente lineal de 10% a 90% 0,1% HCO2H/MeCN en 0,1% HCO2H/H2O durante 13 min, caudal de 1,5 ml/min, o utilizando Agilent, X-Select, ácido, 5-95% de MeCN/agua durante 4 min. Los datos se recopilaron utilizando un espectrómetro de masas Thermofinnigan Surveyor MSQ con ionización electroaspirada junto con un sistema Thermofinnigan Surveyor LC.
Cuando los productos se purificaron por cromatografía flash, 'sílice' se refiere a gel de sílice para cromatografía, 0,035 a 0,070 mm (220 a 440 mesh) (p. ej, gel de sílice Merck 60), y una presión aplicada de nitrógeno con elución de la columna de hasta 10 psi acelerado. Las purificaciones por HPLC preparativas de fase inversa se llevaron a cabo utilizando un sistema de bombeo de gradiente binario Waters 2525 a velocidades de flujo de típicamente 20 ml/min usando un detector de matriz de fotodiodos Waters 2996.
Se utilizaron todos los disolventes y reactivos comerciales tal como se recibieron.
Los nombres químicos se generaron utilizando software automatizado tal como el software Autonom proporcionado como parte del paquete ISIS Draw de MDL Information Systems o el software Chemaxon proporcionado como componente de MarvinSketch o como componente de IDBS E-WorkBook.
A. 1-(4-Hidroximetil-bencil)-1H-piridin-2-ona
4-(Clorometil)bencilalcohol (5,0 g, 31,93 mmol) se disolvió en acetona (150 ml). Se añadieron 2-hidroxipiridina (3,64 g, 38,3 mmol) y carbonato de potasio (13,24 g, 95,78 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 horas, tiempo después de lo cual se eliminó el disolvente a vacío y se recogió el residuo en cloroformo (100 ml). Esta solución se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice), eluyente 3% de MeOH/97% CHCh, para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de 1-(4-hidroximetil-bencil)-1H-piridin-2-ona (5,30 g, 24,62 mmol, 77% de rendimiento).
[M+Na]+ = 238
B1. 1-(4-Clorometil-bencil)-1H-piridin-2-ona
Se enfriaron 1-(4-hidroximetil-bencil)-1H-piridin-2-ona (8,45 g, 39,3 mmol), DCM seco (80 ml) y trietilamina (7,66 ml, 55,0 mmol) en un baño de hielo. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,95 ml, 51,0 mmol) y se agitó en un baño de hielo durante 15 min. Se retiró el baño de hielo y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (100 ml) y una solución acuosa saturada de NH4Cl (100 ml). La capa acuosa se extrajo con más d Cm (2 x 50 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 1-(4-clorometil-bencil)-1H-piridin-2-ona (8,65 g, 36,6 mmol, rendimiento del 93%) como un sólido amarillo pálido.
[MH]+ = 234,1
B2. 1-(4-Bromometil-bencil)-1H-piridin-2-ona
Se disolvió 1-(4-hidroximetil-bencil)-1H-piridin-2-ona (2,30 g, 6,97 mmol) en DCM (250 ml). A esta solución se le añadió tribromuro de fósforo (5,78 g, 21,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h y se diluyó con CHCl3 (250 ml). El filtrado se lavó con una solución sat. NaHCO3 (ac) (30 ml), agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco que fue identificado como 1-(4-Bromometil-bencil)-1H-piridin-2-ona (2,90 g, 10,43 mmol, 98%).
[M+H]+ = 277,7
C. 3-(Metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1 (2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo
Se añadió carbonato potásico (519 mg, 3,76 mmol) a una solución de 3-(metoximetil)-1H-pirazol-4 carboxilato de metilo (320 mg, 1,88 mmol;. CAS no 318496-66-1 (sintetizado de acuerdo al método descrito en el documento WO 2012/009009) y 1-(4-(clorometil)bencil)piridin-2(1H)-ona (527 mg, 2,26 mmol) en DMF (5 ml) y se calienta a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se redujo al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía flash (columna de 40 g, EtOAc al 0-100% en isohexanos) para proporcionar dos regioisómeros. El segundo isómero de la columna se recogió para proporcionar 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (378 mg, 1,01 mmol, 53,7% de rendimiento) como una goma incolora.
[MH]+ = 368,2
D. 3-(Metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1 (2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-ácido carboxílico
A 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (3,77 g, 10,26 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (5 ml) se añadió solución de NaOH 2M (15,39 ml, 30,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió 1 M HCl (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se redujo al vacío para dar 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metilo)bencil)-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (1,22 g, 3,45 mmol, 33,6% de rendimiento) como un polvo blanco.
[MH]+ = 354,2
G. [4-(4-Metil-pirazol-1-ilmetil)-fenil]-metanol
4-(Clorometil)bencilalcohol (5,47 g, 34,9 mmol) se disolvió en acetona (50 ml). Se añadieron 4-metilpirazol (2,86 g, 34,9 mmol) y carbonato de potasio (5,07 g, 36,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a 60°C durante 30 horas, tiempo después de lo cual se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se recogió en EtOAc (100 ml). Esta solución se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice), gradiente de eluyente de 10 a 80% de EtOAc en isohexano, se combinaron las fracciones y se evaporaron al vacío para dar un sólido blanco identificado como [4-(4-metilpirazol-1-ilmetilo.)-fenil]-metanol (3,94 g, 18,90 mmol, 54% de rendimiento).
[MH]+ = 203
H. 1-(4-Clorometil-bencil)-4-metil-1H-pirazol
Se disolvió [4-(4-metil-pirazol-1-ilmetil)-fenil]-metanol (2,03 g, 10,04 mmol) y trietilamina (1,13 g, 11,54 mmol) en DCM (40 ml). A esta solución se le añadió cloruro de metanosulfonilo (1,26 g, 11,04 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h y se diluyó con CHCk (250 ml). La mezcla se lavó con solución saturada de NH4Cl (30 ml), agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice), gradiente de eluyente de 0 a 60% de EtOAc en iso-hexano, se combinaron las fracciones y se evaporaron al vacío para dar un sólido blanco identificado como 1-(4-clorometil-bencil)-4-metilo-1H-pirazol (1,49 g, 6,62 mmol, 60% de rendimiento).
[MH]+ = 221,223
M. Éster etílico del 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-ácido carboxílico
Se disolvió 1-(4-bromometil-bencil)-1H-piridin-2-ona (850 mg, 3,06 mmol) en DMF (10 ml). Se añadieron éster etílico del 5-amino-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (522 mg, 3,36 mmol) y carbonato de cesio (1,99 g, 6,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 18 horas, tiempo después del cual la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml). Esta solución se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice), gradiente de eluyente del 30% de TEP éter/70% de EtOAc a 100% de EtOAc, para proporcionar dos regioisómeros. El segundo isómero de la columna se recogió para proporcionar el 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-ácido carboxílico éster etílico (480 mg, 1,36 mmol, 45% de rendimiento) como un sólido blanco.
[MH]+ = 353,1
N. 3-Amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-ácido carboxílico
El éster etílico del 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (480 mg, I , 36 mmol) se disolvió en THF (50 ml) y agua (5 ml). Se añadió hidróxido de litio (163 mg, 6,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 18 horas, tiempo después del cual los compuestos volátiles se eliminaron a vacío y el residuo acuoso se lavó con CHCk (150 ml). La capa acuosa se acidificó con 1 M HCl a pH 7 y se extrajo con CHCk (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a vacío para dar un sólido blanco identificado como 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (370 mg, 1,14 mmol, rendimiento del 84%).
[MH]+ = 325,2
P. (2-fluoro-3-metoxi-bencil)-ácido carbámico éster terc-butílico
2-Fluoro-3-metoxibenzonitrilo (500 mg, 3,31 mmol) se disolvió en metanol (40 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadieron hexahidrato de cloruro de níquel (ii) (79 mg, 0,33 mmol) y dicarbonato de di-tercbutilo (1,44 g, 6,62 mmol) seguido de borohidruro de sodio (876 mg, 23,16 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. El MeOH se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en CHCk (150 ml), se lavó con NaHCO3 (ac) (50 ml), agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice), eluyente, 20% de EtOAc/80% de Pet. Éter, para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del (2-fluoro-3-metoxi-bencil)-ácido carbámico (540 mg, 0,2 mmol, rendimiento del 64%).
[MH]+ = 255,8
Q. H idrocloruro de 2-fluoro-3-metoxi-bencilamina
El éster terc-butílico del (2-fluoro-3-metoxi-bencil)-ácido carbámico (600 mg, 2,35 mmol) se disolvió en 4M HCl en dioxano (40 ml). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente a vacío para dar un sólido amarillo pálido identificado como hidrocloruro de 2-fluoro-3-metoxi-bencilamina (414 mg, 2,17 mmol, rendimiento del 92%).
[MH]+ = 155,9
T. 1-terc-Butilo 4-etil-3-aminopirazol-1,4-dicarboxilato
A 5-amino-1H-pirazol-4-ácido carboxílico de ester etílico (250 mg, 1,61 mmol) en DCM (10 ml) se añadió diterc-butil dicarbonato (352 mg, 1,61 mmol) y diisopropiletilamina (702 j L, 521 mg, 4,03 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se añadió agua, se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía flash proporcionó 1 -terc-butil 4-etil-3-aminopirazol-1,4-dicarboxilato en forma de un sólido blanco (122 mg, 30% de rendimiento).
[MH]+ = 256,2
U. 3-Acetamido-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Una mezcla de 1 -terc-butil 4-etil 3-aminopirazol-1,4-dicarboxilato y cloruro de acetilo se agitó a 0°C luego se calentó a reflujo durante 2 h. El exceso de cloruro de acetilo se eliminó al vacío. Se añadió agua y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración al vacío y se secó para proporcionar 3-acetamido-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco (46 mg). El filtrado acuoso se extrajo con DCM (4 x 15 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un cultivo adicional de 3-acetamido-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (48 mg) (rendimiento global 94 mg, 99%).
[MH]+ = 197,8
V. 5-Dimetilamino-1H-pirazol-4-ácido carboxílico éster
5-Amino-1H-pirazol-4-ácido carboxílico éster (1,0 g, 6,45 mmol) se disolvió en metanol (200 ml) y la solución se purgó con nitrógeno. Se añadió formaldehído (37% en peso, 4,5 ml, 21,18 mmol) seguido de Pd/C al 10% (1,0 g). La mezcla de reacción se agitó en un hidrogenador Parr a 10 psi durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite para eliminar el catalizador y el residuo se lavó con metanol (200 ml) y agua (20 ml). Los filtrados combinados se evaporaron al vacío. El residuo bruto se trituró con metanol/éter dietílico y el filtrado se concentró para proporcionar un aceite incoloro identificado como el compuesto del título (1,1 g, 6,00 mmol, rendimiento del 93%). [MH]+ = 183,7
Ejemplo 1
N-(3.5-D¡metox¡benc¡l)-3-(metox¡met¡n-1-(4-((2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)met¡l)benc¡n-1H-p¡razol-4-carboxamida
Figure imgf000017_0001
A una mezcla de 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (80 mg, 0,226 mmol), (3,5-dimetoxifenil)metanamina (45,4 mg, 0,272 mmol) y HATU (95 mg, 0,2499 mmol) en d Cm anhidro (1,5 ml) y DMF anhidro (0,3 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (99 j L, 0,566 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida de carga en DCM, eluyendo con un gradiente de 1 a 10% MeOH (que contiene 0,3% de NH3)/DCM, para dar una goma. Este se disolvió en acetonitrilo (0,5 ml) y se añadió agua (3 ml), formando un precipitado. Esto se sonicó, luego se filtró y se secó al vacío para proporcionar N-(3,5-dimetoxibencil)-3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-carboxamida (76 mg, 0,150 mmol, rendimiento del 66,1%) como un sólido amarillo pálido pegajoso.
RMN (d6-DMSO) 8: 3,20 (3H, s), 3,71 (6H, s), 4,32 (2H, d, J = 5,8Hz), 4,53 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 6,7, 1,4Hz), 6,37 (1H, t, J = 2,3Hz), 6,40 (1H, dd, J = 9,2, 1,4Hz), 6,44 (2H, d, J = 2,3Hz), 7,20-7,29 (4H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 9,1, 6,6, 2,1Hz), 7,76 (1H, dd, J = 6,8, 2,1Hz), 8,24 (1H, s), 8,32 (1H, t, J = 5,9 Hz).
[MH]+ = 503,3
Ejemplo 2
3-Amino-1-r4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencill-1H-pirazol-4-ácido arboxílico 2-fluoro-3-metoxi-bencilamida
Figure imgf000018_0001
Se disolvió 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (75 mg, 0,23 mmol) en DCM. (20 ml) y DMF (1 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió clorhidrato de 2-fluoro-3-metoxibencilamina (53 mg, 0,28 mmol) seguido de HOBt (34 mg, 0,25 mmol) y trietilamina (70 mg, 0,69 mmol). Luego se añadió carbodiimida soluble en agua (53 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La mezcla se diluyó con cloroformo (200 ml) y se lavó con NaHCO3 (ac) (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice), eluyente MeOH al 4%/96% CHCh, para dar un sólido blanco identificado como 3-amino-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil) 2-fluoro-3-metoxi-bencilamida-bencil]-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (92 mg, 0,20 mmol, rendimiento del 86%).
[MH]+ = 462,2
1H RMN: (d6-DMSO) 8: 3,82 (3H, s), 4,36 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,04 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,21-6,24 (1H, m), 6,39 (1H, t, J = 0,7Hz), 6,86-6,87 (1H, m), 7,04-7,07 (2H, m), 7,20 (2H, m) d, J = 8,1Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1Hz), 7,39-7,43 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 6,6, 1,6Hz), 8,00 (1H, s), 8,27 (1H, t, J = 5,9 Hz).
Ejemplo 3
1-(7-Cloro-quinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico 2-fluoro-3-metoxi-bencilamida
Figure imgf000018_0002
(7-cloro-quinolin-3-il)-metanol
7-Cloroquinolina-3-ácido carboxílico (500 mg, 2,4 mmol) se disolvió en THF anhidro (20 ml) y se enfrió a -20°C. A esta solución se le añadió trietilamina (1,0 ml, 7,23 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0,38 ml, 2,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 20 minutos y luego se vertió en una solución de borohidruro de sodio (731 mg, 19 mmol) en agua (2 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a vacío para dar un sólido amarillo. El sólido se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo con EtoAc/Pet Éter para proporcionar (7-cloro-quinolin-3-il)-metanol en forma de un sólido blanquecino, 134 mg, rendimiento del 29%.
[MH]+ = 194,1
3-Bromometil-7-cloro-quinolina
Se disolvió (7-cloro-quinolin-3-il)-metanol (134 mg, 0,692 mmol) en DCM (5 ml). Se añadió PBr3 (65 pl, 0,692 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Al finalizar, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 (ac) diluida (10 ml). Las capas se separaron y el orgánico se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío para dar un sólido amarillo identificado como 3-bromometil 7-cloro-quinolina (78 mg, 44% de rendimiento).
[MH]+ = 257,6
1-(7-Cloro-quinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico éster metílico
Se obtuvo 3-(metoximetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (51 mg, 0,304 mmol;. CAS n° 318496-66-1 (sintetizado de acuerdo con el método descrito en el documento WO 2012/009009)) se recogió en DMF (2 ml) y se trató con carbonato de potasio (84 mg, 0,608 mmol) y 3-bromometil-7-cloro-quinolina (78 mg, 0,304 mmol). La reacción se agitó durante la noche a ta. Se agregaron EtOAc (60 ml) y agua (20 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con EtOAc/Pet.Éter para proporcionar dos productos isómeros. El producto de funcionamiento más rápido se identificó como el regioisómero no deseado. El producto de funcionamiento más lento produjo un aceite amarillo y se identificó como éster metílico del 1-(7-cloro-quinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (53 mg, 50% de rendimiento).
[MH]+ = 345,8
1-(7-Cloro-quinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico
A 1-(7-cloro-quinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico éster metílico (53 mg, 0,153 mmol) en etanol (10 ml) se añadió hidróxido de sodio (61 mg, 1,53 mmol) y la reacción se calentó a reflujo vigoroso durante 4,5 horas. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (5 ml), se ajustó a pH 3.6 con 2M HCl y se extrajo con cloroformo al 90%/alcohol isopropílico al 10% (6 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para dar 1-(7-cloro-quinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico como un amarillo pálido sólido (50 mg, 98% de rendimiento).
[MH]+ = 332
1-(7-Cloro-quinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico 2-fluoro-3-metoxibencilamida
El 1-(7-cloro-quinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (25 mg, 0,075 mmol) se recogió en DCM (5 ml) a 0°C. A la solución se le añadió trietilamina (52 ml, 0,377 mmol), HOBt (12 mg, 0,09 mmol) y carbodiimida soluble en agua (20 mg, 0,106 mmol). Después de 15 minutos, se añadió clorhidrato de 2-fluoro-3-metoxibencilamina (14 mg, 0,075 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante el fin de semana. La reacción se diluyó con CHCh (50 ml) y se lavó con solución sat. aq. NaHCO3 (20 ml) seguido de agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía eluyendo con 6% de metanol/94% de DCM para dar un sólido blanco (16 mg, 45% de rendimiento) identificado como 1-(7-cloro-quinolin-3-ilmetil)-3-metoximetil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico 2-fluoro-3-metoxi-bencilamida.
[MH]+ = 469
1H RMN (DMSO): 3,20 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,41 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,54 (2H, s), 5,57 (2H, s), 6,87-6,91 (1H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (1H, m) d, J = 1,9 Hz), 8,30 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8,37 (1H, s), 8,39 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,2 Hz)
Ejemplo 41
3-Fluoro-4-metoxi-piridina-2-carbonitrilo
Para un gran vial de microondas, se añadió cianocobre (1,304 g, 14,56 mmol) a una solución de 2-bromo-3-fluoro-4-metoxipiridina (1 g, 4,85 mmol) en DMF (5 ml). El vial de reacción se selló y se calentó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). La suspensión espesa se sometió a sonicación y requirió agua adicional (40 ml) y EtOAc (2 x 50 ml) con sonicación para romper el sólido precipitado. Las capas combinadas se filtraron a través de un tapón de celite y la capa orgánica se aisló, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar un sólido verde pálido identificado como el compuesto deseado 3-fluoro-4-metoxi-piridina-2-carbonitrilo (100 mg, 0,578 mmol, 12% de rendimiento).
(3-Fluoro-4-metoxi-piridin-2-ilmetil)-ácido carbámico éster terc-butílico
Se disolvió 3-fluoro-4-metoxi-piridina-2-carbonitrilo (100 mg, 0,578 mmol) en metanol anhidro (10 ml, 247 mmol) y se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (14 mg, 0,058 mmol) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (255 mg, 1,157 mmol). La solución de color verde pálido resultante se enfrió en un baño de hielo-sal a -5°C y después se añadió borohidruro de sodio (153 mg, 4,05 mmol) en porciones manteniendo la temperatura de reacción ~ 0°C. La solución de color marrón oscuro se dejó agitar a 0°C y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y luego se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a 40°C para proporcionar un residuo negro que se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con hidrógeno carbonato de sodio (10 ml). Se formó una emulsión de modo que los compuestos orgánicos se separaron mediante un cartucho de separación de fase y se concentraron. El líquido bruto se purificó por cromatografía eluyendo con EtOAc / iso-hexano para proporcionar el compuesto del título, (3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-ilmetil)-ácido carbámico éster terc-butílico en forma de un aceite amarillo transparente (108 mg), 62% de rendimiento)
[MH]+ = 257
Sal de clorhidrato de C-(3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-il)-metilamina
El (3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-ilmetil)-ácido carbámico éster terc-butílico (108 mg, 0,358 mmol) se recogió en alcohol isopropílico (1 ml) y luego HCl (6N en alcohol iso-propílico (1 ml, 0,578 mmol) se añadió a temperatura ambiente y se dejó agitar a 40°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y luego se trituró con éter, se sonicó y luego se decantó para dar un sólido de color crema (75 mg, 55% de rendimiento) identificado como C-(3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-il)-metilamina sal de clorhidrato.
[MH]+ = 157
3-metoximetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-ilmetilo)-amida
3-(Metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (75 mg, 0,212 mmol), C-(3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-il)-metilamina sal de clorhidrato (49 mg, 0,212 mmol) y HATU (89 mg, 0,233 mmol) se suspendieron en DCM anhidro (3 ml) al cual se colocó trietilamina (177 pL, 1,270 mmol) se añadió, se sonicó y luego se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se inactivó con una solución de cloruro de amonio (5 ml). Se obtuvo un sólido blanquecino que se trató con ultrasonidos, se filtró a presión reducida, se lavó con agua y luego se colocó en el horno de vacío a 40°C durante la noche. El material bruto se purificó por cromatografía eluyendo con (1% de amoniaco-metanol)/DCM para proporcionar el 3-metoximetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (3-fluoro-4-metoxi-piridin-2-ilmetil)-amida como un sólido blanco (67 mg, 64% de rendimiento)
[MH]+ = 492
RMN (d6-DMSO) 8: 3,25 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,46-4,57 (4H, m), 5,07 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,22 (1H, td, J = 1,4, 6,7Hz), 6,39 (1H, ddd, J = 0,7, 1,4, 9,2Hz), 7,17-7,28 (5H, m), 7,41 (1H, ddd, J = 2,1, 6,6, 8,9Hz), 7,75 (1H, ddd, J = 0,7, 2,1, 6,8Hz), 8,21-8,29 (2H, m), 8,42 (1H, t, J = 5,4Hz)
Ejemplo 77
6-Bromo-2-fluoro-3-metoxi-ácido benzoico
A una suspensión de ácido 2-fluoro-3-metoxibenzoico (10 g, 58,8 mmol) en ácido acético (50 ml) y agua (50 ml) a ta se añadió bromo (6,06 ml, 118 mmol) gota a gota. La reacción se calentó luego a 60°C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado blanco se filtró. El sólido se lavó con agua (200 ml) y iso-hexano (50 ml) para dar 6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-ácido benzoico como un sólido blanco, 12,098 g, 82% de rendimiento.
[MH]+ = 249/251
(6-Bromo-2-fluoro-3-metoxi-fenil)-metanol
A una solución agitada de 6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-ácido benzoico (4,13 g, 16,58 mmol) en THF (20 ml) se añadió 4-metilmorfolina (1,914 ml, 17,41 mmol) y luego cloroformiato de isobutilo (2,15 ml, 16,58 mmol). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se filtró para eliminar cualquier sal generada, el sólido se lavó con THF adicional (10 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se enfriaron a 0°C en un baño de hielo y luego se añadió NaBH4 (0,659 g, 17,41 mmol) en agua fría (10 ml) en una porción (gas desprendido), luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de 1 M HCl (30 ml) hasta que se obtuvo un pH ácido. El producto se extrajo en éter dietílico (150 ml). La capa orgánica se lavó luego con NaOH2M (2 x 100 ml) para eliminar el ácido carboxílico de partida, luego se acidificó lavando con 1 M HCl (100 ml), seguido de salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó el disolvente en vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía eluyendo con EtOAc/iso-hexano al 0-50% para proporcionar (6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-fenil)-metanol como un aceite incoloro, 1,37 g, 50% de rendimiento.
[MH]+ = 217/219
1-Bromo-2-clorometil-3-fluoro-4-metoxi-benceno
Se trató una solución de (6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-fenil)-metanol (500 mg, 2,127 mmol) en DCM anhidro (4 ml) con trietilamina (415 pL, 2,98 mmol). seguido de cloruro de metanosulfonilo (214 pL, 2,77 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (50 ml) y se NH4Cl sat. ac. (40 mL). La capa orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo con d Cm adicional (40 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía eluyendo con un gradiente de 0 a 30% de EtOAc/iso-hexano para proporcionar 1-bromo-2-clorometil-3-fluoro-4-metoxi-benceno (468 mg, 86% de rendimiento) como un sólido blanco.
2- (6-Bromo-2-fluoro-3-metoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona
En una solución de 1-bromo-2-clorometil-3-fluoro-4-metoxi-benceno (460 mg, 1,815 mmol) en DMF anhidra (5 ml) se añadió ftalimida de potasio (403 mg, 2,178 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (75 ml) y se lavó con agua (3 x 35 ml), salmuera (35 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta un sólido amarillo. El material bruto se purificó por cromatografía flash, eluyendo con un gradiente de 0 a 50% de EtOAc/iso-hexano. El producto deseado 2-(6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona se aisló como agujas blancas, 372 mg, 56% de rendimiento.
[MH]+ = 364,0/366,0
6-Bromo-2-fluoro-3-metoxi-bencilamina
Una suspensión de 2-(6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-bencil)-1,3-diona isoindol (0,368 g, 1,011 mmol) en metanol (7,5 ml) se trató con hidrato de hidrazina (0,064 ml, 1,314 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla en bruto se cargó directamente en una columna SCX (8 g), se lavó con MeOH y se eluyó con 1% de NH3/MeOH para dar 6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-bencilamina (204 mg, 85% de rendimiento) como un aceite amarillo.
[MH]+ = 233,9/235,9
6-Metoximetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-ácido carboxílico 6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-bencilamida
Un matraz de 25 ml se cargó con 3-(metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil) ácido 4-Carboxílico-1H-pirazol (130 mg, 0,368 mmol), (6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-bencilamina (86 mg, 0,368 mmol), HaTU (154 mg, 0,405 mmol), DCM anhidro (3 ml) y DMf anhidro (0,5 ml). Se añadió N,N-disopropiletilamina (160 ml, 0,920 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró al vacío y se volvió a disolver en MeOH (4 ml) y luego se purificó por SCX, se lavó con MeOH y se eluyó. con 1% de NH3/MeOH. El residuo se cromatografía purificarse adicionalmente eluyendo con un gradiente de 0 a 10% MeOH (que contiene 0,3% de NH3)/DCM, para dar 3-metoximetil-1-[4-(2-oxo-2H 6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-bencilamida del ácido piridin-1 -ilmetil)-1H-pirazol-4-Carboxílico (191 mg, 89% de rendimiento) como una espuma blanca.
[MH]+ = 569,2/571,2
3- metoximetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-ácido carboxílico 6-ciano-2-fluoro-3-metoxibencilamida
A una solución desgasificada de dicianozinc (24,13 mg, 0,205 mmol) y 3-metoximetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1 ilmetil)bencil]-1H-pirazol-4-ácido carboxílico 6-bromo-2-fluoro-3-metoxi-bencilamida (90 mg, 0,158 mmol) en dimetilacetamida (1,2 ml) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (18,26 mg, 0,016 mmol) y la mezcla se calentó a 110°C durante la noche. La mezcla se purificó por cromatografía eluyendo con un gradiente de 0 a 10% (0,3% NH3/MeOH)/DCM para dar 3-metoximetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-ácido carboxílico 6-ciano-2-fluoro-3-metoxi-bencilamida como una espuma de color amarillo pálido, 21 mg, 25% de rendimiento.
[MH]+ = 516,3
1H RMN (d6-DMSO) 8: 3,21 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,47-4,55 (4H, m), 5,06 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,21 (1H, td, J = 6,7, 1,4Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,1Hz), 7,17-7,31 (5H, m), 7,40 (1H, ddd, J = 8,9, 6,6, 2,1Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,6, 1,5Hz), 7,75 (1H, dd, J = 6,8, 2,1Hz), 8,20 (1H, s), 8,40 (1H, t, J = 5,2Hz)
Ejemplo 83
2-Cloro-3-fluoro-6-metoxi-benzaldehído
Para un matraz enfriado hielo-sal que contenía metanol (8 ml, 198 mmol) se añadió lentamente hidruro de sodio (1,318 g, 33,0 mmol). Una vez que se completó la adición, se retiró el baño de enfriamiento y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. En un segundo recipiente (matraz de 250 ml), se disolvió 2-cloro-3,6-difluorobenzaldehído (5 g, 27,5 mmol) en una mezcla de metanol anhidro (60 ml, 1483 mmol) y THF (25 ml, 305 mmol) y se calienta a 60°C. Mientras que a 60°C, la solución de metóxido de sodio se añadió lentamente a la mezcla de reacción. Una vez que se completó la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a 60°C durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un sólido amarillo brillante que se inactivó con agua (100 ml), se sonicó y luego se dejó agitar durante 30 min. El sólido amarillo resultante se filtró, se lavó con agua y luego se dejó secar a presión reducida antes de transferir a un horno de vacío a 40°C durante la noche. El producto en bruto se purificó por cromatografía eluyendo con EtOAc/iso-hexano para proporcionar el compuesto deseado 2-cloro-3-fluoro-6-metoxi-benzaldehído en forma de un sólido blanquecino, 3,19 g, 61% de rendimiento.
[MH]+ = 189/191
2-Cloro-3-difluorometil-1-fluoro-4-metoxi-benceno
Se disolvió 2-cloro-3-fluoro-6-metoxi-benzaldehído (2 g, 10,61 mmol) en DCM anhidro (30 ml, 466 mmol) en un globo lleno de nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo salado. A la solución se le añadió gota a gota trifluoruro de dietilaminosulfuro (4,20 ml, 3 l,8 mmol) para formar una solución amarilla. La reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos y luego se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó lentamente en hidrogenocarbonato de sodio saturado (100 ml), la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml) y se secó usando un cartucho de separación de fases. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un aceite naranja, que se purificó por cromatografía eluyendo con EtOAc/iso-hexano. El 2-cloro-3-difluorometil-1-fluoro-4-metoxibenceno (1,0 g, 43% de rendimiento) se aisló como un aceite amarillo pálido que se solidificó al dejarlo en reposo.
2- difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-benzonitrilo
2- Cloro-3-difluorometil-1-fluoro-4-metoxi-benceno (1 g, 4,75 mmol) se disolvió en dimetilacetamida anhidra (7 ml, 74,7 mmol) en la que se disolvió dicianozinc (0,558 g, 4,75 mmol) fue añadido. Se burbujeó nitrógeno en la mezcla de reacción durante 20 minutos y luego tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,087 g, 0,095 mmol) y complejo de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (ii) con diclorometano (0,139 g, 0,190 mmol) fueron añadidos. La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se inactivó en agua (100 ml) y luego se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite marrón oscuro. El producto bruto se purificó por cromatografía eluyendo con EtOAc/iso-hexano para proporcionar 2-difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-benzonitrilo (182 mg, 17% de rendimiento) como un sólido marrón.
[MH]+ = 202,1
(2-Difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-bencil)-ácido carbámico éster terc-butílico
Se disolvió 2-(difluorometil)-6-fluoro-3-metoxi-benzonitrilo (182 mg, 0,778 mmol) en metanol anhidro (5 ml, 124 mmol) a la que estaba el cloruro de níquel hexahidratado (19 mg, 0,078 mmol) añadido seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (343 mg, 1,556 mmol). La solución de color verde pálido resultante se enfrió en un baño de hielo-sal a -5°C y después se añadió borohidruro de sodio (206 mg, 5,45 mmol) se añadió en porciones, manteniendo la temperatura de reacción ~0°C. La solución de color marrón oscuro se dejó agitar a 0°C y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y luego se repartió entre DCM
(10 ml) y agua (10 ml). El acuoso se volvió a extraer con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron utilizando un cartucho de separación de fases y se concentraron al vacío.
El producto bruto se purificó por cromatografía eluyendo con EtOAc/iso-hexano para dar el (2-difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-bencil)-ácido carbámico éster terc-butílico en forma de un sólido blanco ceroso (158 mg, 63% de rendimiento).
[MNa]+ = 328
Hidrocloruro de 2-difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-bencilamina
El (2-difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-bencil)-ácido carbámico éster terc-butílico (158 mg, 0,492 mmol) se recogió en alcohol iso-propílico (1 ml) y luego HCI (6N en alcohol isopropílico) (1 ml, 0,778 mmol) se añadió y se agitó a 40°C durante 1 hora. Se formó un precipitado blanquecino y se recogió por filtración al vacío y se lavó con alcohol isopropílico (1 ml) para dar el producto deseado clorhidrato de 2-difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-bencilamina como un sólido blanquecino (43 mg, 22% de rendimiento).
[MH]+ = 206
3- metoximetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-ácido carboxílico 2-difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-bencilamida
3- (Metoximetil)-1-(4-((2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)bencil)-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (58 mg, 0,162 mmol), sal de clorhidrato de 2-difluorometil-6-fluoro-3-metoxi-bencilamina (40,2 mg, 0,163 mmol) y HATU (68,3 mg, 0,180 mmol) se suspendieron en DCM anhidro (3 ml) a la que estaba la trietilamina (91 ml, 0,653 mmol) se añadió, se sonicó y luego se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se inactivó con una solución de cloruro de amonio (5 ml), dando como resultado un sólido marrón pálido que se dejó agitar durante el fin de semana. El sólido se filtró a presión reducida, se lavó con agua, se secó a presión reducida y luego se colocó en el desecador a 50°C durante 3 horas. El producto deseado, 3-,etoximetil-1-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-ilmetil)-bencil]-1H-pirazol-4-ácido carboxílico 2-difluorometil-6-fluoro-3-metox-bencilamida (74 mg, 83% de rendimiento) se aisló en forma de un sólido de crema que fluye libremente.
[MH]+ = 541,2
RMN (d3 *6-DMSO) 83,12 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,43 (2H, s), 4,52-4,59 (2H, m), 5,05 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,21 (1H, td, J = 1,4, 6,7Hz), 6,39 (1H, dt, J = 1,0, 9,2Hz), 7,15-7,44 (8H, m), 7,75 (1H, ddd), J = 0,7, 2,1, 6,8Hz), 8,08 (1H, t, J = 4,9Hz), 8,22 (1H, s)
Ejemplo 126
5-Bromometil-2-fluoro-piridina
Se disolvió 2-fluoro-5-metilpiridina (5,0 g, 45 mmol) en 1,2-dicloroetano (120 ml). A esta solución se le añadió N-bromosuccinimida (9,61 g, 54 mmol) y azobisisobutironitrilo (739 mg, 4,5 mmol). La reacción se agitó a reflujo (95°C) durante 5 horas, luego la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CHCh (50 ml) y se lavó con solución sat. NaHCO3 (1 x 20 ml), agua (1 x 20 ml), seguido de salmuera (1 x 20 ml), se secó (Na2SO4) y se filtró a través de papel PS y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice), eluyendo con 10% de EtOAc, 90% de Pet. Éter, para dar un aceite incoloro identificado como 5-bromometil-2-fluoropiridina, 5,9 g, 69% de rendimiento.
[MH]+ = 191,76
RMN (CDCh): 4,46 (2H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,4, 3,0 Hz), 7,84 (1H, td, J = 7,8, 2,6 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,2 Hz)
1-(6-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico éster etílico
3-Trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,57 g, 7,53 mmol) se disolvió en DMF (20 ml), 5-bromometil-2-fluoro-piridina (1,3 g, 6,84mmol) y se añadió carbonato de cesio (6,69 g, 20,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 18 horas, tiempo después del cual la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), esta solución se lavó con agua (1 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml). se secó (Na2SO4) y se filtró a través de papel PS y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice), eluyendo con 85% de Pet. Éter, EtOAc al 15% para dar un sólido espumoso blanco (1,26 g, 58% de rendimiento) identificado como 1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico éster etílico.
[MMeCN]+ = 358,75
1-(6-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico
1-(6-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico éster etílico (1,26 g, 3,97 mmol) se disolvió en THF (50 ml) y agua (5 mL) luego se añadió hidróxido de litio (476 mg, 19,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 18 horas, tiempo después del cual el disolvente se concentró al vacío y el residuo se recogió en EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo y se acidificó con 1 M HCl a pH2y se extrajo con CHCh (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (1 x 30 ml) seguido de salmuera (1 x 30 ml), se secaron (Na2SO4) y se filtraron a través de papel PS y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice), eluyendo con 3% de MeOH, 97% CHCh, para dar un aceite incoloro identificado como 1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico, 946 mg, 82% de rendimiento.
[MH]+ = 289,82
1-(6-Pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico
1-(6-Fluoro-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (300 mg, 1,04 mmol) se disolvió en dioxano (25 ml) y pirrolidina (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 18 h. Al finalizar la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), esta solución se lavó con agua (1 x 30 ml), salmuera (1 x 30 ml), se secó (Na2SO4) y se filtró a través de papel PS y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con AcOH al 1%, 9% de MeOH, 90% CHCh para dar un sólido espumoso blanco (267 mg, 76% de rendimiento) identificado como 1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico.
MH]+ = 340,72
1-(6-Pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico 2-fluoro-3-metoxibencilamida
Hidrocloruro de 2-fluoro-3-metoxi-bencilamina (56 mg, 0,294 mmol) y 1-(6-pirrolidin-1-ilpiridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico (100 mg, 0,294 mmol) se combinó y se recogió en DCM (10 ml) a 0°C. A la solución se le añadió HOBt (48 mg, 0,353 mmol), trietilamina (205 ml, 1,469 mmol) y carbodiimida soluble en agua (79 mg, 0,411 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La reaccion fue diluida con CHCl3 (50 ml) y NaHCO3 sat. ac. (20 ml) se añadió. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía eluyendo con MeOH/DCM para proporcionar el producto deseado 1-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico 2-fluoro-3-metoxibencilamida como un sólido blanco, 95 mg, 68% de rendimiento.
[MH]+ = 478,0
1H RMN(DMSO) 8: 1,90-1,94 (4H, m), 3,31-3,37 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,39 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,26 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 8,6Hz), 6,85-6,90 (1H, m), 7,03-7,10 (2H, m), 7,50 (1H, dd, J = 8,8, 2,4Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,36 (1H, d, J = 0,6Hz), 8,74 (1H, t, J = 5,8Hz)
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Tabla 2
Figure imgf000026_0002
Tabla 3
Figure imgf000026_0001
Tabla 4
Figure imgf000027_0001
Tabla 5
Figure imgf000027_0002
Tabla 6
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Tabla 9
Figure imgf000039_0001
Tabla 10
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
Tabla 12: Nombres compuestos
Figure imgf000041_0001
(continúa)
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
(continúa)
Figure imgf000044_0001
(continúa)
irazol-
Figure imgf000045_0001
Tabla 13: Datos de RMN de ejemplos (solvente d6 DMSO)
Figure imgf000046_0001
(continúa)
Figure imgf000047_0001
(continúa)
=
= J = 8,2Hz),
Figure imgf000048_0001
(continúa)
Figure imgf000049_0001
(continúa)
Figure imgf000050_0001
(continúa)
Figure imgf000051_0001
Métodos biológicos
La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir la calicreína plasmática se puede determinar usando los siguientes ensayos biológicos:
Determinación de la CI50 para la calicreína plasmática.
La actividad inhibidora de calicreína plasmática in vitro se determinó usando métodos estándar publicados (véase, por ejemplo Johansen et al, Int J. Tiss Reac 1986, 8, 185;. Shori et al, Biochem Pharmacol, 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al, Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). La calicreína plasmática humana (Protogen) se incubó a 25°C con el sustrato fluorogénico H-DPro-Phe-Arg-AFC y varias concentraciones del compuesto de ensayo. La actividad enzimática residual (velocidad de reacción inicial) se determinó midiendo el cambio en la absorbancia óptica a 410 nm y se determinó el valor de CI50 para el compuesto de ensayo.
Los datos adquiridos a partir de estos ensayos se muestran en la Tabla 14.
Los compuestos seleccionados se cribaron adicionalmente para la actividad inhibidora contra la enzima relacionada KLK1. La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir KLK1 se puede determinar usando el siguiente ensayo biológico:
Determinación de la CI50 para KLK1
La actividad inhibitoria de KLK1 in vitro se determinó utilizando métodos estándar publicados (véase, por ejemplo, Johansen y otros, Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori y otros, Biochem. Pharmacol, 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al, Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). KLK1 humano (Callbiochem) se incubó a 25°C con el sustrato fluorogénico H-DVal-Leu-Arg-AFC y varias concentraciones del compuesto de ensayo. La actividad enzimática residual (velocidad de reacción inicial) se determinó midiendo el cambio en la absorbancia óptica a 410 nm y se determinó el valor de CI50 para el compuesto de ensayo.
Los datos adquiridos a partir de este ensayo se muestran en la Tabla 14.
Los compuestos seleccionados se cribaron adicionalmente para la actividad inhibidora contra la enzima relacionada FXIa. La habilidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir FXIa se puede determinar usando el siguiente ensayo biológico:
Determinación del % de inhibición para FXIa
La actividad inhibitoria de FXIa in vitro se determinó utilizando métodos estándar publicados (véase, por ejemplo, Johansen y otros, Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori y otros, Biochem. Pharmacol, 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al, Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Human FXIa (Enzyme Research Laboratories) se incubó a 25°C con el sustrato fluorogénico Z-Gly-Pro-Arg-AFC y 40 pm del compuesto de ensayo. La actividad enzimática residual (velocidad inicial de reacción) se determinó midiendo el cambio en la absorbancia óptica a 410 nm.
Los datos adquiridos de este ensayo se muestran en la Tabla 14.
Tabla 14
Figure imgf000052_0001
(continúa)
Figure imgf000053_0001
(continúa)
Figure imgf000054_0001
Farmacocinética
Los estudios farmacocinéticos de los compuestos de la Tabla 15 se realizaron para evaluar la farmacocinética después de una dosis oral única en ratas Sprague-Dawley macho. Dos ratas recibieron una dosis única de 5 ml/kg de una composición nominal de 2 mg/ml (10 mg/kg) del compuesto de ensayo en el vehículo. Después de la dosificación, se recogieron muestras de sangre durante un período de 24 horas. Los tiempos de muestra fueron 5, 15 y 30 minutos, luego 1,2, 4, 6, 8 y 12 horas. Tras la recogida, se centrifugaron las muestras de sangre y la fracción plasmática se analizó para determinar la concentración del compuesto de ensayo mediante LCMS. Los datos de exposición oral adquiridos de estos estudios se muestran a continuación:
Tabla 15: Datos de exposición oral
Figure imgf000054_0002

Claims (1)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática, en donde la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática se selecciona de agudeza visual deteriorada, retinopatía diabética, edema macular diabético, angioedema hereditario, diabetes, pancreatitis, hemorragia cerebral, nefropatía, cardiomiopatía, neuropatía, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, inflamación, shock séptico, hipotensión, cáncer, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, coagulación intravascular diseminada, cirugía de derivación cardiopulmonar y hemorragia de una cirugía posoperatoria, y en donde el compuesto de fórmula (I) es:
Figure imgf000055_0001
ES19182383T 2014-11-27 2015-11-26 Compuestos N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inhibidores de la calicreína plasmática Active ES2858082T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1421083.5A GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2014-11-27 Enzyme inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2858082T3 true ES2858082T3 (es) 2021-09-29

Family

ID=52349552

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19182383T Active ES2858082T3 (es) 2014-11-27 2015-11-26 Compuestos N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inhibidores de la calicreína plasmática
ES15804210T Active ES2745815T3 (es) 2014-11-27 2015-11-26 Compuestos N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inhibidores de la calicreína plasmática
ES19176610T Active ES2908303T3 (es) 2014-11-27 2015-11-26 Compuestos de N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inhibidores de la calicreína plasmática

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15804210T Active ES2745815T3 (es) 2014-11-27 2015-11-26 Compuestos N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inhibidores de la calicreína plasmática
ES19176610T Active ES2908303T3 (es) 2014-11-27 2015-11-26 Compuestos de N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inhibidores de la calicreína plasmática

Country Status (37)

Country Link
US (6) US10364238B2 (es)
EP (4) EP4039681A1 (es)
JP (4) JP6653702B2 (es)
KR (2) KR102267623B1 (es)
CN (2) CN107108576B (es)
AR (2) AR102850A1 (es)
AU (2) AU2015352193B2 (es)
BR (1) BR112017010882B8 (es)
CA (1) CA2967894C (es)
CL (1) CL2017001362A1 (es)
CO (1) CO2017006230A2 (es)
CY (3) CY1122255T1 (es)
DK (3) DK3224256T3 (es)
EC (1) ECSP17039127A (es)
ES (3) ES2858082T3 (es)
GB (1) GB201421083D0 (es)
HK (1) HK1244268A1 (es)
HR (3) HRP20220314T1 (es)
HU (3) HUE047425T2 (es)
IL (2) IL278182B (es)
LT (3) LT3567037T (es)
MA (3) MA47217B1 (es)
MD (3) MD3556752T2 (es)
ME (1) ME03514B (es)
MX (2) MX2020013038A (es)
MY (1) MY176853A (es)
NZ (1) NZ731945A (es)
PH (1) PH12017500901A1 (es)
PL (3) PL3556752T3 (es)
PT (3) PT3556752T (es)
RS (3) RS63155B1 (es)
RU (1) RU2707870C2 (es)
SG (2) SG10201907819WA (es)
SI (3) SI3567037T1 (es)
TW (2) TWI686383B (es)
UA (1) UA123087C2 (es)
WO (1) WO2016083820A1 (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
SI3355890T1 (sl) 2015-10-01 2022-04-29 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Inhibitorji kalikreina človeške plazme
GB201609519D0 (en) * 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
EP3464271B1 (en) * 2016-05-31 2020-05-13 Kalvista Pharmaceuticals Limited Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201609607D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
WO2018200674A1 (en) * 2017-04-26 2018-11-01 Mitobridge, Inc. Dynamin-1-like protein inhibitors
GB201719882D0 (en) * 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
TW201925188A (zh) * 2017-11-29 2019-07-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 酶抑制劑
GB201719881D0 (en) * 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
HRP20220367T1 (hr) * 2017-11-29 2022-05-27 Kalvista Pharmaceuticals Limited Oblici za doziranje koji sadrže plazmatski kalikrein inhibitor
GB201721515D0 (en) * 2017-12-21 2018-02-07 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Dosage forms comprising a plasma kallikrein inhibtor
CA3093802A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Substituted imidazopyridines as inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
GB201910125D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of angioedema
GB201910116D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of hereditary angioedema
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
CN114728962A (zh) 2019-09-18 2022-07-08 武田药品工业有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂及其用途
US11370803B2 (en) 2019-09-18 2022-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
WO2021121396A1 (zh) * 2019-12-20 2021-06-24 成都康弘药业集团股份有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的三环类化合物及其用途
TW202144331A (zh) * 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
CN115210230A (zh) * 2020-03-04 2022-10-18 南京明德新药研发有限公司 杂环类化合物
WO2022079446A1 (en) 2020-10-15 2022-04-21 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of angioedema
EP4232031A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of angioedema
EP4291186A1 (en) 2021-02-09 2023-12-20 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
WO2023002219A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
WO2023185634A1 (zh) * 2022-03-30 2023-10-05 南京明德新药研发有限公司 作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂环类化合物
EP4288036A1 (en) 2022-04-27 2023-12-13 Kalvista Pharmaceuticals Limited Formulations of a plasma kallikrein inhibitor
WO2024025907A1 (en) * 2022-07-29 2024-02-01 Rezolute, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
SE9301911D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptide derivatives
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
US5786328A (en) 1995-06-05 1998-07-28 Genentech, Inc. Use of kunitz type plasma kallikrein inhibitors
US7101878B1 (en) 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
ES2391550T3 (es) 1999-04-15 2012-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores cíclicos de la proteína tirosina quinasa
PT1441734E (pt) 2001-10-26 2007-05-31 Isti Di Ric Di Bio Moleco P An Di-hidroxipirimidinocarboxamidas inibidoras da integrase do vih
CA2465207C (en) 2001-11-01 2011-01-04 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides
GB0205527D0 (en) 2002-03-08 2002-04-24 Ferring Bv Inhibitors
ATE384053T1 (de) 2002-04-26 2008-02-15 Lilly Co Eli Triazolderivate als tachykininrezeptor- antagonisten
EP1426364A1 (en) 2002-12-04 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland GmbH Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
US20040192728A1 (en) 2003-02-03 2004-09-30 Ellen Codd Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor
NZ617083A (en) 2003-08-27 2015-04-24 Ophthotech Corp Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
TW200526588A (en) * 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0403155D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Vernalis Res Ltd Chemical compounds
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
BRPI0514843A (pt) 2004-09-03 2008-06-24 Yuhan Corp derivados de pirrolo[3,2-c] piridina e processos para a preparação dos mesmos
WO2006091459A2 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Joslin Diabetes Center, Inc. Compositions and methods for treating vascular permeability
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
KR101142363B1 (ko) 2005-06-27 2012-05-21 주식회사유한양행 피롤로피리딘 유도체를 포함하는 항암제 조성물
WO2007011328A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Jackson Kenneth A A method for disabling a hypodermic needle after use
CA2615105A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20070254894A1 (en) 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
GB0606876D0 (en) * 2006-04-05 2006-05-17 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070258976A1 (en) 2006-05-04 2007-11-08 Ward Keith W Combination Therapy for Diseases Involving Angiogenesis
EP2049478B1 (en) 2006-07-06 2012-05-30 Glaxo Group Limited Substituted n-phenylmethyl -5-oxo-proline-2-amides as p2x7-receptor antagonists and their methods of use
JP5322935B2 (ja) 2006-07-31 2013-10-23 アクティベサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 血漿カリクレインの阻害薬
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
ES2381879T3 (es) 2006-12-29 2012-06-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína
WO2008091692A2 (en) 2007-01-25 2008-07-31 Joslin Diabetes Center, Inc. Methods of diagnosing, treating, and preventing increased vascular permeability
CA2680173A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
SG179437A1 (en) 2007-03-30 2012-04-27 Sanofi Aventis Pyrimidine hydrazide compounds as pgds inhibitors
AU2008234855B2 (en) 2007-04-03 2011-01-20 Glaxo Group Limited Imidazolidine carboxamide derivatives as P2X7 modulators
RU2010106393A (ru) 2007-07-26 2011-09-10 Зингента Партисипейшнс Аг (Ch) Новые микробиоциды
BRPI0815668A2 (pt) 2007-08-22 2017-05-23 Allergan Inc compostos pirrol tendo atividade biológica antagonista e agonista de receptor de esfingosina-1-fosfato.
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
WO2009083553A1 (en) 2007-12-31 2009-07-09 Rheoscience A/S Azine compounds as glucokinase activators
US8658685B2 (en) 2008-01-31 2014-02-25 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of kallikrein-related disorders
WO2009106980A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Pfizer Inc. Indazole derivatives
JP5537442B2 (ja) 2008-03-13 2014-07-02 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ｘｉａ因子阻害剤としてのピリダジン誘導体
US8648103B2 (en) 2008-07-08 2014-02-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Nitrogen-containing aromatic heterocyclyl compound
US8324385B2 (en) 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
EA201200917A1 (ru) 2009-12-18 2012-12-28 Эктивсайт Фармасьютикалз, Инк. Пролекарства ингибиторов плазменного калликреина
JP2011157349A (ja) 2010-01-07 2011-08-18 Daiichi Sankyo Co Ltd 含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物を含有する医薬組成物
US8598206B2 (en) 2010-01-28 2013-12-03 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use
JP2013121919A (ja) 2010-03-25 2013-06-20 Astellas Pharma Inc 血漿カリクレイン阻害剤
EP2590945B1 (en) 2010-07-07 2014-04-30 The Medicines Company (Leipzig) GmbH Serine protease inhibitors
WO2012009009A2 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Addex Pharma S.A. Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
US9290485B2 (en) * 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
EP2458315B1 (de) 2010-11-25 2017-01-04 Balcke-Dürr GmbH Regenerativer Wärmetauscher mit zwangsgeführter Rotordichtung
US8691861B2 (en) 2011-04-13 2014-04-08 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
US9133128B2 (en) 2011-06-17 2015-09-15 Research Triangle Institute Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
GB2494851A (en) 2011-07-07 2013-03-27 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitors
EP2760828B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
EP2760829B1 (en) 2011-09-27 2016-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
EP2807156A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP2807157A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
US9085583B2 (en) 2012-02-10 2015-07-21 Constellation—Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013130603A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Ganglioside gd2 as a marker and target on cancer stem cells
GB201212081D0 (en) 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
AU2014204889A1 (en) 2013-01-08 2015-06-11 European Molecular Biology Laboratory Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
KR102523810B1 (ko) 2013-01-20 2023-04-21 다케다 파머수티컬 컴패니 리미티드 브래디키닌 매개 장애의 평가 및 치료
EP2968297B1 (en) 2013-03-15 2018-09-26 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors
HUE057851T2 (hu) 2013-05-23 2022-06-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plazma-kallikrein inhibitorai
MX366498B (es) 2013-08-14 2019-07-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Inhibidores de calicreina plasmatica.
GB2517908A (en) 2013-08-14 2015-03-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Bicyclic inhibitors
AU2014373735B2 (en) 2013-12-30 2020-03-12 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
US9611252B2 (en) 2013-12-30 2017-04-04 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
EA036251B1 (ru) 2014-03-07 2020-10-20 Байокрист Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы калликреина плазмы человека
WO2015171526A2 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Tricyclic pyrazolopyridine compounds
US9695166B2 (en) 2014-05-05 2017-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Pyrazolopyridine pyrazolopyrimidine and related compounds
EA035410B1 (ru) 2014-07-16 2020-06-09 Лайфсай Фармасьютикалс, Инк. Терапевтические соединения-ингибиторы
CA2959026C (en) 2014-08-22 2023-10-24 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compositions and uses of amidine derivatives
WO2016044662A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421088D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
WO2016138532A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
WO2017001926A2 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Lifesci Pharmaceuticals, Inc Therapeutic inhibitory compounds
EP3317241A4 (en) 2015-07-01 2019-01-23 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. THERAPEUTIC INHIBITOR COMPOUNDS
JP6855477B2 (ja) 2015-10-27 2021-04-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 血漿カリクレイン阻害薬としてのヘテロアリールカルボキサミド誘導体
JP6917988B2 (ja) 2015-10-27 2021-08-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 血漿カリクレイン阻害薬としてのヘテロアリールカルボキサミド誘導体
EP3464271B1 (en) 2016-05-31 2020-05-13 Kalvista Pharmaceuticals Limited Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201609519D0 (en) 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609602D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Chemical compounds
GB201609601D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucana Biomed Ltd Phosphoramidate compounds
EP3481391A4 (en) 2016-07-11 2020-03-11 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. THERAPEUTIC INHIBITOR COMPOUNDS
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
TW201925188A (zh) 2017-11-29 2019-07-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 酶抑制劑
GB201719882D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NZ770256A (en) 2021-11-26
WO2016083820A1 (en) 2016-06-02
DK3567037T3 (da) 2021-02-08
IL278182B (en) 2022-09-01
LT3224256T (lt) 2019-09-25
AR121273A2 (es) 2022-05-04
BR112017010882B1 (pt) 2023-10-31
MA41014A (fr) 2017-10-04
TWI686383B (zh) 2020-03-01
RU2017122364A (ru) 2018-12-27
US20200199116A1 (en) 2020-06-25
KR20170090451A (ko) 2017-08-07
CY1122255T1 (el) 2020-11-25
AU2015352193A1 (en) 2017-06-08
HUE057647T2 (hu) 2022-05-28
JP6653702B2 (ja) 2020-02-26
ES2908303T3 (es) 2022-04-28
PH12017500901A1 (en) 2017-12-18
JP2017535568A (ja) 2017-11-30
SG10201907819WA (en) 2019-09-27
PL3556752T3 (pl) 2022-05-02
US11084809B2 (en) 2021-08-10
US11198691B2 (en) 2021-12-14
KR102267623B1 (ko) 2021-06-18
ME03514B (me) 2020-04-20
MD3224256T2 (ro) 2019-12-31
RS59395B1 (sr) 2019-11-29
RS63155B1 (sr) 2022-05-31
SG11201703988PA (en) 2017-06-29
CN107108576B (zh) 2020-03-10
PL3567037T3 (pl) 2021-06-14
US10611758B2 (en) 2020-04-07
HUE047425T2 (hu) 2020-04-28
AU2015352193B2 (en) 2019-10-10
CA2967894C (en) 2024-01-30
HRP20220314T1 (hr) 2022-05-13
US20190300517A1 (en) 2019-10-03
TW202026285A (zh) 2020-07-16
MY176853A (en) 2020-08-24
IL252287A0 (en) 2017-07-31
SI3556752T1 (sl) 2022-05-31
JP2020033357A (ja) 2020-03-05
PT3567037T (pt) 2021-02-23
EP3556752B1 (en) 2022-01-05
CN107108576A (zh) 2017-08-29
MA52063B1 (fr) 2022-01-31
PL3224256T3 (pl) 2020-01-31
US20220289729A1 (en) 2022-09-15
US20190330200A1 (en) 2019-10-31
MX2017006823A (es) 2017-09-27
EP3567037A1 (en) 2019-11-13
ECSP17039127A (es) 2017-12-01
ES2745815T3 (es) 2020-03-03
PT3224256T (pt) 2019-09-23
EP3224256B1 (en) 2019-07-03
JP2022180520A (ja) 2022-12-06
LT3567037T (lt) 2021-02-25
MX2020013038A (es) 2022-12-09
AR102850A1 (es) 2017-03-29
US11001578B2 (en) 2021-05-11
CO2017006230A2 (es) 2017-09-11
TWI741377B (zh) 2021-10-01
HRP20210350T1 (hr) 2021-04-16
MA47217B1 (fr) 2021-04-30
US20180319782A1 (en) 2018-11-08
KR102496404B1 (ko) 2023-02-06
JP2021185138A (ja) 2021-12-09
HRP20191524T1 (hr) 2019-11-29
US10364238B2 (en) 2019-07-30
DK3224256T3 (da) 2019-09-23
LT3556752T (lt) 2022-03-10
BR112017010882A2 (pt) 2017-12-26
NZ731945A (en) 2021-07-30
JP7148683B2 (ja) 2022-10-05
BR112017010882B8 (pt) 2023-10-31
HK1244268A1 (zh) 2018-08-03
MA41014B1 (fr) 2019-09-30
IL252287B (en) 2020-11-30
CA2967894A1 (en) 2016-06-02
HUE053317T2 (hu) 2021-06-28
CN110577519A (zh) 2019-12-17
PT3556752T (pt) 2022-04-14
AU2019240616A1 (en) 2019-10-17
GB201421083D0 (en) 2015-01-14
CL2017001362A1 (es) 2018-02-09
RU2707870C2 (ru) 2019-12-02
IL278182A (en) 2020-11-30
TW201625548A (zh) 2016-07-16
DK3556752T3 (da) 2022-03-07
EP3567037B1 (en) 2020-12-23
RU2017122364A3 (es) 2019-06-19
MA52063A (fr) 2021-05-26
EP3556752A1 (en) 2019-10-23
MD3567037T2 (ro) 2021-05-31
AU2019240616B2 (en) 2021-07-29
CY1124046T1 (el) 2022-05-27
UA123087C2 (uk) 2021-02-17
SI3224256T1 (sl) 2019-12-31
KR20210075227A (ko) 2021-06-22
SI3567037T1 (sl) 2021-04-30
CY1125214T1 (el) 2023-06-09
EP3224256A1 (en) 2017-10-04
US20200361923A1 (en) 2020-11-19
MA47217A (fr) 2019-11-13
RU2019131174A (ru) 2019-10-10
JP6995101B2 (ja) 2022-01-14
EP4039681A1 (en) 2022-08-10
MD3556752T2 (ro) 2022-07-31
RS61497B1 (sr) 2021-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2858082T3 (es) Compuestos N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inhibidores de la calicreína plasmática
ES2805027T3 (es) Derivados de pirazol como inhibidores de la calicreína plasmática
ES2674088T3 (es) Inhibidores de la calicreína plasmática
ES2909885T3 (es) Inhibidores de la calicreína plasmática
ES2691084T3 (es) Inhibidores bicíclicos de plasma calicreína
ES2908585T3 (es) Compuestos de N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inhibidores de la calicreína plasmática
NZ770256B2 (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors