ES2391550T3 - Inhibidores cíclicos de la proteína tirosina quinasa - Google Patents

Inhibidores cíclicos de la proteína tirosina quinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2391550T3
ES2391550T3 ES00922102T ES00922102T ES2391550T3 ES 2391550 T3 ES2391550 T3 ES 2391550T3 ES 00922102 T ES00922102 T ES 00922102T ES 00922102 T ES00922102 T ES 00922102T ES 2391550 T3 ES2391550 T3 ES 2391550T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
methyl
chloro
methylphenyl
thiazolecarboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00922102T
Other languages
English (en)
Inventor
Jagabandhu Das
Ramesh Padmanabha
Ping Chen
Derek J. Norris
Arthur M. P. Doweyko
Joel C. Barrish
John Wityak
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22440334&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2391550(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2391550T3 publication Critical patent/ES2391550T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Abstract

Un compuesto cíclico de la siguiente fórmula II o una de sus sales: en la que: X3 es oxígeno o azufre; R5 es un grupo arilo que está sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo y halo; R6 es: arilo o heteroarilo que está sustituido con Z1, Z2 y uno o más grupos Z3, en el que a) dicho arilo está sustituido con al menos un grupo Z1, en el que Z3 es -Z4-NZ7Z8, en el que Z4 es un enlace, Z7 es hidrógeno o alquilo y Z8 es alquilo sustituido con heterociclo; o b) dicho heteroarilo está sustituido con al menos un grupo Z3, en el que Z3 es -Z4-NZ7Z8, en el que Z4 es un enlace, Z7 es hidrógeno o alquilo y Z8 es alquilo sustituido con heterociclo; o c) dicho heteroarilo está sustituido con al menos un grupo Z3, en el que Z3 es alquilo; Z1, Z2 y Z3 son cada uno independientemente: (1) hidrógeno o Z6, en el que Z6 es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) que está sustituido con uno o más grupos iguales o diferentes (i); o (iii) un grupo (i) o (ii) que está sustituido con uno o más de los siguientes grupos (2) a (16) de la definición de Z1, Z2 y Z3; (2) -OH o -OZ6; (3) -SH o -SZ6; (4) -C(O)qH, -O(O)qZ6 o -O-C(O)qZ6, en la que q es 1 ó 2; (5) -SO3H, -S(O)qZ6; o S(O)qN(Z9)Z6; (6) halo; (7) ciano; (8) nitro; (9) -Z4-NZ7Z8; (10) -Z4-N(Z9-Z5-NZ7Z8; (11) -Z4-N(Z10)Z5-Z6; (12) -Z4-N(Z10)-Z5-H; (13) oxo; (14) -O-C(O)-Z6; (15) dos cualquiera de Z1, Z2 y Z3 pueden ser conjuntamente alquileno o alquenileno, formando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos.

Description

Inhibidores ciclicos de la proteina tirosina quinasa.
Campo de la invenci6n
La presente invencion se refiere a compuestos ciclicos y a sus sales, a dichos compuestos para su uso en el 5 tratamiento de trastornos asociados con la proteina tirosina quinasa tales como trastornos inmunologicos y oncologicos, y a composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos.
Antecedentes de la invenci6n
Las proteinas tirosina quinasas (PTK) son enzimas que, en combinacion con el ATP como sustrato, fosforilan los residuos de tirosina en los peptidos y las proteinas. Estas enzimas son elementos clave en la regulacion de la 10 sefalizacion celular, incluyendo la proliferacion celular y la diferenciacion celular. Las PTK comprenden, entre otras, tirosina quinasas receptoras (RPTK), que incluyen miembros de la familia de quinasas del factor de crecimiento epidermico (por ejemplo, HER1 y HER2), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y quinasas que desempefan un papel en la angiogenesis (Tie-2 y KDR); y, ademas, tirosina quinasas no receptoras, que incluyen miembros de las familias Syk, JAK y Src (por ejemplo, Src, Fyn, Lyn, Lck y Blk) (vease Bolen, J. B., Rowley, R. B.,
15 Spana, C. y Tsygankov, A. Y., "The src family of tyrosine protein kinases in hemopoietic signal transduction", FASFB J., 6, 3403-3409 (1992); Ullrich, A. y Schlessinger, J., "Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity", Cell, 61, 203-212 (1990); e Ihle, J. N., "The Janus protein tyrosine kinases in hematopoetic cytokine signaling", Sem. Immunol., 7, 247-254 (1995)).
El aumento de la actividad de las PTK ha estado implicado en una variedad de enfermedades proliferativas malignas
20 y no malignas. Ademas, las PTK desempefan un papel fundamental en la regulacion de las celulas del sistema inmune. Asi pues, los inhibidores de las PTK pueden afectar a una amplia variedad de trastornos oncologicos e inmunologicos. Dichos trastornos se pueden mejorar mediante la inhibicion selectiva de una determinada PTK receptora o no receptora, tal como Lck, o debido a la homologia entre las clases de PTK, mediante la inhibicion de mas de una PTK por parte de un inhibidor.
25 Una PTK particularmente interesante es la Lck, que se encuentra en los linfocitos T, en los que participa en la fosforilacion de sustratos proteicos clave. Es necesaria para la sefalizacion productiva de receptores antigenicos y la activacion celular. En ausencia de la actividad Lck, la cadena ceta del receptor de linfocitos T (TCR) no se fosforila, la quinasa ZAP-70 no se activa y la movilizacion del Ca2+, esencial para la activacion de los linfocitos T, no tiene lugar (vease Weiss, A. y Littman, D. R., "Signal transduction by lymphocyte antigen receptors", Cell, 76, 263-274
30 (1994); Iwashima, M., Irving, B. A., van Oers, N. S. C., Chan, A. C., y Weiss, A, "Sequential interactions of the TCR with two distinct cytoplasmic tyrosine kinases", Science, 263, 1136-1139 (1994); y Chan, A. C., Dalton, M., Johnson, R., Kong, G., Wang, T., Thoma, R. y Kurosaki, T., "Activation of ZAP-70 kinase activity by phosphorylation of tyrosine 493 is required for lymphocyte antigen receptor function", EMBO J., 14, 2499-2508 (1995)). Por lo tanto, los inhibidores de Lck son utiles en el tratamiento de trastornos mediados por los linfocitos T tales como enfermedades
35 cronicas con un importante componente de linfocitos T, por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis multiple y lupus, asi como enfermedades agudas en las que se sabe que los linfocitos T desempefan un papel esencial, por ejemplo, reacciones de rechazo agudo a un trasplante y de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH).
El documento EP 0 275 312 (A1) describe un derivado de tiazol de formula general:
40 en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1-C6, R3 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6, R2 y R3 pueden formar combinadamente un grupo -(CH2)
4-, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un atomo de hidrogeno o de halogeno, o un alquilo C1-C20, fenilo, feniltio, alquiltio C1-C6 o alquiltio C1C6-alquilo C1-C6, nitro, alcoxi C1-C6-carbonilalquenilo C2-C6, carboxialquenilo C2-C6, carbazoilo, carboxilo, carboxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, piperidincarbonilo, N,N-di(alquil C1
45 C6)-aminocarbonilo, N-fenilaminocarbonilo o grupo hidroxialquilo C1-C6, y A es un grupo imino, un atomo de oxigeno
o azufre, o un grupo sulfinilo, sulfonilo o alquileno C1-C6, excluyendo los casos en los que R3 es un atomo de hidrogeno, R4 es un grupo alquilo C1-C6 o fenilo, R5 es un atomo de hidrogeno y A es un grupo imino; y sus sales.
Resumen de la invenci6n
La presente invencion se refiere a un compuesto de tiazol de formula II o una de sus sales, a dicho compuesto o sal 50 del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con la proteina tirosina quinasa y a una
en la que:
5 N3 es oxigeno o azufre; R5 es un grupo arilo que esta sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo y halo; R6 es:
arilo o heteroarilo que esta sustituido con Z1, Z2 y uno o mas grupos Z3, en el que a) dicho arilo esta sustituido con al menos un grupo Z3, en el que Z3 es -Z4-NZ7Z8, en el que Z4 es un enlace, 10 Z7 es hidrogeno o alquilo y Z8 es alquilo sustituido con heterociclo; o
b) dicho heteroarilo esta sustituido con al menos un grupo Z3, en el que Z3 es -Z4-NZ7Z8, en el que Z4 es un enlace, Z7 es hidrogeno o alquilo y Z8 es alquilo sustituido con heterociclo; o c) dicho heteroarilo esta sustituido con al menos un grupo Z3, en el que Z3 es alquilo;
Z1, Z2 y Z3 son cada uno independientemente: 15 (1) hidrogeno o Z6, en el que Z6 es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) que esta sustituido con uno o mas grupos iguales o diferentes (i); o (iii) un grupo (i) o (ii) que esta sustituido con uno o mas de los siguientes grupos (2) a (16) de la definicion de Z1, Z2 y Z3;
(2)
-OH o -OZ6; 20 (3) -SH o -SZ6;
(4)
-C(O)qH, -O(O)qZ6 o -O-C(O)qZ6, en la que q es 1 o 2;
(5)
-SO3H, -S(O)qZ6; o S(O)qN(Z9)Z6;
(6)
halo;
(7)
ciano; 25 (8) nitro;
(9)
-Z4-NZ7Z8;
(10)
-Z4-N(Z9-Z5-NZ7Z8;
(11)
-Z4-N(Z10)Z5-Z6;
(12)
-Z4-N(Z10)-Z5-H; 30 (13) oxo;
(14)
-O-C(O)-Z6;
(15)
dos cualquiera de Z1, Z2 y Z3 pueden ser conjuntamente alquileno o alquenileno, formando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los atomos a los que estan unidos; o
(16)
dos cualquiera de Z1, Z2 y Z3 pueden ser conjuntamente -O-(CH2)r-O-, en el que r es 1 a 5, formando un 35 anillo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros junto con los atomos a los que estan unidos;
Z4 y Z5 son cada uno independientemente:
(1)
un enlace simple;
(2)
-Zn-S(O)q-Z12-;
(3)
-Z11-C(O)-Z12-;
(4) -Z11-C(S)-Z12; 5 (5) -Z11-O-Z12;
(6)
-Z11-S-Z12;
(7)
-Z11-O-C(O)-Z12; o
(8)
-Z-C(O)-O-Z12-;
Z7, Z8, Z9 y Z10:
10 (1) son cada uno independientemente hidrogeno o Z6;
(2)
Z7 y Z8 o Z6 y Z10, pueden ser conjuntamente alquileno o alquenileno, formando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los atomos a los que estan unidos, anillo que no esta sustituido o esta sustituido con Z1, Z2 y Z3; o
(3)
Z7 o Z8, junto con Z9, pueden ser alquileno o alquenileno que forman un anillo saturado o insaturado de 3 a
15 8 miembros junto con los atomos de nitrogeno a los que estan unidos, anillo que no esta sustituido o esta sustituido con Z1, Z2 y Z3;
Z11 y Z12 son cada uno independientemente:
(1) un enlace simple;
(2) alquileno; 20 (3) alquenileno; o
(4) alquinileno.
En la presente memoria, tambien se describen compuestos ciclicos de la siguiente formula I y sales de los mismos para su uso como inhibidores de la proteina tirosina quinasa:
25 en la que: Q es:
(1)
un anillo heteroarilo de 5 miembros;
(2)
un anillo heteroarilo de 6 miembros; o
(3)
un anillo arilo;
30 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos R1; Z es:
(1)
un enlace simple;
(2)
-R16C=CH-; o
(3)
-(CH2)m-, en la que m es 1 a 2;
(1)
hidrogeno o R6,
en el que R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta sustituido con Z1, Z2 y uno o mas (preferentemente, uno o dos) grupos Z3;
(2)
-OH o -OR6;
(3)
-SH o -SR6;
(4)
-C(O)2H, -C(O)qR6 o -O-C(O)qR6, en los que q es 1 o 2;
(5)
-SO3H o -S(O)qR6;
(6)
halo;
(7)
ciano;
(8)
nitro;
(9)
-Z4-NR7R8;
(10)
-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11;
(11)
-Z4-N(R12)-Z5-R6;
(12)
-P(O)(O)2; R2 y R3 son cada uno independientemente:
(1)
hidrogeno o R6;
(2)
-Z4-R6; o
(3)
-Z13-NR7R8; R4 y R5:
(1)
son cada uno independientemente hidrogeno o R6;
(2)
-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11;
(3)
-N(R9)Z4R6; o
(4)
junto con al atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterociclico saturado o insaturado de 3 a 8 miembros que no esta sustituido o esta sustituido con Z1, Z2 y Z3, anillo heterociclico que, opcionalmente, puede tener condensado al mismo un anillo de benceno no sustituido o sustituido con Z1, Z2 y Z3;
R7, R8, R9, R10, R11 y R12:
(1)
son cada uno independientemente hidrogeno o R6;
(2)
R, y R8 pueden ser conjuntamente alquileno, alquenileno o heteroalquilo, formando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, anillo que no esta sustituido o esta sustituido con Z1, Z2 y Z3; o
(3)
dos cualquiera de R9, R10 y R11 pueden ser conjuntamente alquileno o alquenileno, formando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los atomos de nitrogeno a los que estan unidos, anillo que no esta sustituido o esta sustituido con Z1, Z2 y Z3;
R13 es:
(1)
ciano;
(2)
nitro;
(3)
-NH2;
(4)
-NHOalquilo;
(5)
-OH;
(6)
-NHOarilo;
(7)
-NHCOOalquilo;
(8)
-NHCOOarilo;
(9)
-NHSO2alquilo;
(10)
-NHSO2arilo;
(11)
arilo;
(12)
heteroarilo;
(13)
-Oalquilo; o
(14)
-Oarilo;
R14 es:
(1)
-NO2;
(2)
-COOalquilo; o
(3)
-COOarilo;
R15 es:
(1)
hidrogeno;
(2)
alquilo;
(3)
arilo;
(4)
arilalquilo; o
(5) cicloalquilo; Z1, Z2 y Z3 son cada uno independientemente:
(1)
hidrogeno o Z6, siendo Z6 (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) que esta sustituido con uno o mas grupos iguales o diferentes (i); o (iii) un grupo (i) o (ii) que esta sustituido con uno o mas de los siguientes grupos (2) a (16) de la definicion de Z1, Z2 y Z3;
(2)
-OH o -OZ6;
(3)
-SH o -SZ6;
(4)
-C(O)qH, -C(O)qZ6 o -O-C(O)qZ6;
(5)
-SO3H, -S(O)qZ6; o S(O)qN(Z9)Z6;
(6)
halo;
(7)
ciano;
(8)
nitro;
(9)
-Z4-NZ7Z8;
(10)
-Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8;
(11)
-Z4-N(Z10)-Z5-Z6;
(12)
-Z4-N(Z10)-Z5-H;
(13)
oxo;
(14)
-O-C(O)-Z6;
(15)
dos cualquiera de Z1, Z2, y Z3 pueden ser conjuntamente alquileno o alquenileno que forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los atomos a los que estan unidos; o
(16)
dos cualquiera de Z1, Z2, y Z3 pueden ser conjuntamente -O-(CH2)r-O-, en el que r es 1 a 5, formando un anillo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros junto con los atomos a los que estan unidos;
Z4 y Z5 son cada uno independientemente:
(1)
un enlace simple;
(2)
-Z11-S(O)q-Z12-;
(3)
-Z11-C(O)-Z12;
(4)
-Z11-C(S)-Z12-;
(5)
-Z11-O-Z12-;
(6)
-Z11-S-Z12-;
(7)
-Z11-O-C(O)-Z12 ; o
(8)
-Z11-C(O)-O-Z12-;
Z7, Z8, Z9 y Z10:
(1)
son cada uno independientemente hidrogeno o Z6;
(2)
Z7 y Z8 o Z6 y Z10, pueden ser conjuntamente alquileno o alquenileno, formando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los atomos a los que estan unidos, anillo que no esta sustituido o esta sustituido con Z1, Z2 y Z3; o
(3)
Z7 o Z8, junto con Z9, pueden ser alquileno o alquenileno, formando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los atomos de nitrogeno a los que estan unidos, anillo que no esta sustituido o esta sustituido con Z1, Z2 y Z3;
Z11 y Z12 son cada uno independientemente:
(1)
un enlace simple;
(2)
alquileno;
(3)
alquenileno; o
(4)
alquinileno; y
Z13 es:
(1)
un enlace simple;
(2)
-Z11-S(O)q-Z12-;
(3)
-Z11-C(O)-Z12;
(4)
-Z11-C(S)-Z12-;
(5)
-Z11-O-Z12-;
(6)
-Z11-S-Z12-;
(7)
-Z11-O-C(O)-Z12-;
(8)
-Z11-C(O)-O-Z12-;
(9)
-C(NR13)-;
(10)
-C(CHR14)-; o
(11)
-C(C(R14)2)-.
Descripci6n detallada de la invenci6n
Las siguientes son definiciones de las expresiones y los terminos usados en la presente memoria. La definicion inicial proporcionada para un grupo o termino o expresion en la presente memoria se aplica a ese grupo o termino o expresion a lo largo de la presente memoria, individualmente o como parte de otro grupo, a no ser que se indique lo contrario.
El termino "alq" o "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo, de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 12 atomos de carbono, preferentemente, de 1 a 8 atomos de carbono. La expresion "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo de 1 a 4 atomos de carbono.
El termino "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo, de cadena lineal o ramificada, de 2 a 10, preferentemente, de 2 a 4 atomos de carbono que tienen al menos un enlace doble. Cuando un grupo alquenilo esta unido a un atomo de nitrogeno, se prefiere que dicho grupo no este unido directamente a traves de un carbono que tenga un enlace doble.
El termino "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo, de cadena lineal o ramificada, de 2 a 10, preferentemente, de 2 a 4 atomos de carbono que tienen al menos un enlace triple. Cuando un grupo alquinilo esta unido a un atomo de nitrogeno, se prefiere que dicho grupo no este unido directamente a traves de un carbono que tenga un enlace triple.
El termino "alquileno" se refiere a un puente de cadena lineal, de 1 a 5 atomos de carbono, conectado mediante enlaces simples (por ejemplo, -(CH2)x-, en el que x es de 1 a 5), que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior.
El termino "alquenileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 atomos de carbono que tiene uno o dos enlaces dobles que esta conectado mediante enlaces simples y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior. Los ejemplos de grupos alquenileno son -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C(CH3)2CH=CH- y -CH(C2H5)-CH=CH-.
El termino "alquinileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 atomos de carbono que tiene un enlace triple en el mismo, esta conectado mediante enlaces simples y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior. Los ejemplos de grupos alquenileno son -C:C-, -CH2-C:C-, -CH(CH3)-C:C- y -C:C-CH(O2H5)CH2.
Los terminos "ar" o "arilo" se refieren a grupos ciclicos aromaticos (por ejemplo, sistemas de anillos monociclicos de 6 miembros, biciclicos de 10 miembros o triciclicos de 14 miembros) que contienen de 6 a 14 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo y antraceno.
Los terminos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se refieren a grupos hidrocarburo ciclicos de 3 a 12 atomos de carbono.
Los terminos "halogeno" y "halo" se refieren a fluor, cloro, bromo y yodo.
El termino "anillo insaturado" incluye anillos parcialmente insaturados y aromaticos.
Los terminos "heterociclo" o "heterociclico" se refieren a grupos ciclicos, completamente saturados o insaturados, incluyendo grupos ciclicos aromaticos (es decir "heteroarilo"), por ejemplo, sistemas de anillos monociclicos de 4 a 7 miembros, biciclicos de 7 a 11 miembros o triciclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo que contiene un atomo de carbono. Cada anillo del grupo heterociclico que contiene un heteroatomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrogeno, atomos de oxigeno y/o atomos de azufre, en el que los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroatomos de nitrogeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterociclico puede estar unido a cualquier heteroatomo o atomo de carbono del anillo o del sistema de anillos.
Los ejemplos de grupos heterociclicos monociclicos incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo oxazolilo oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfoxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, triazolilo, triazinilo y similares.
Los ejemplos de grupos heterociclicos biciclicos incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo y similares.
El termino "heteroarilo" se refiere a grupos heterociclicos aromaticos.
Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazolilo, triazinilo y similares.
Cuando q es 1 o 2, "-C(O)qH" denota -C(O)-H o -C(O)-OH; "-C(O)qR6" o "-C(O)qZ6" denotan, respectivamente, -C(O)-R6 o -C(O)-OR6 o -C(O)-Z6 o -C(O)-OZ6; "-O-C(O)qR6" o "-O-C(O)qZ6" denotan, respectivamente, -O-C(O)-R6 o -OC(O)-R6 o -O-C(O)-Z6 o -O-C(O)-OZ6; y "-S(O)qR6" o "-S(O)qZ6" denotan, respectivamente, -SO-R6 o -SO2-R6 o -SOZ6 o -SO2-Z6.
Los compuestos de la formula I pueden, en algunos casos, formar sales. Se entiende que la referencia a un compuesto de la formula I, en la presente memoria, incluye una referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El termino "sal" o "sales", como se emplea en la presente memoria, denota sales acidas y/o basicas formadas con acidos y bases inorganicos y/u organicos. Los Zwiteriones (sales internas o interiores) estan incluidos dentro del termino "sal" o "sales", como se usa en la presente memoria, (y se puede formar, por ejemplo, cuando los sustituyentes R comprenden un resto acido tal como un grupo carboxilo). Tambien se incluyen en la presente memoria las sales de amonio cuaternario tales como sales de alquilamonio. Se prefieren las sales farmaceuticamente aceptables (es decir, no toxicas, fisiologicamente aceptables), aunque hay otras sales utiles, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificacion, que se pueden emplear durante una preparacion. Las sales de los compuestos de la formula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto I con una cantidad de acido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipite o en un medio acuoso seguido de una liofilizacion.
Los ejemplos de sales de adicion de acido incluyen acetatos (tales como los formados con acido acetico o acido trihaloacetico, por ejemplo, acido trifluoroacetico), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con acido sulfurico), sulfonatos (tales como los mencionados en la presente memoria), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos, undecanoatos y similares.
Los ejemplos de sales basicas (formadas, por ejemplo, cuando los sustituyentes de R comprenden un resto acido, tal como un grupo carboxilo) incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinoterreos, tales como sales calcio y magnesio, sales con bases organicas (por ejemplo, aminas organicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas, N-metil-D-glucaminas, N-metilD-glucamidas, t-butilaminas y sales con acidos amino tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrogeno basico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todos los estereoisomeros de los presentes compuestos, incluyendo las formas enantiomerica y diastereomerica, se contemplan en la presente descripcion. Los estereoisomeros individuales de los compuestos de la invencion pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isomeros o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos o con otros estereoisomeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invencion pueden tener la configuracion S o R, segun lo definido por las Recomendaciones IUPAC 1974.
En la memoria, los grupos y sus sustituyentes se seleccionan para proporcionar fracciones y compuestos estables.
Procedimientos de preparacion
Los compuestos de la formula I se pueden preparar mediante procedimientos tales como los ilustrados en los siguientes Esquemas A a E e I a NI. Cualquier experto en la tecnica puede seleccionar facilmente los disolventes, las temperaturas, las presiones y otras condiciones de reaccion. Los materiales de partida se encuentran disponibles comercialmente o son facilmente preparados por un experto habitual en la tecnica. Los constituyentes de los compuestos son como se definen en otra parte de la memoria o como se definen especificamente en un esquema.
Los procedimientos descritos en la presente memoria se pueden llevar a cabo con reactivos y/o materiales de partida en disolucion o, alternativamente, cuando sea apropiado, con uno o mas reactivos o materiales de partida unidos a un soporte solido (vease (1) Thompson, L. A., Ellman, J. A., Chemical Reviews, 96, 555-600 (1996); (2) Terrett, N. K., Gardner, M., Gordon, D. W., Kobylecki, R. J., Steele, J., Tetrahedron, 51, 8135-8173 (1995); (3) Gallop, M. A., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A., Gordon, E. M., "Journal of Medicinal Chemistry", 37, 1233-1251 (1994); (4) Gordon, E. M., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A., Gallop, M. A., "Journal of Medicinal Chemistry", 37, 1385-1401 (1994); (5) Balkenhohl, F., von dem Bussche-Hunnefeld, Lansky, A., Zechel, C., "Angewandte Chemie International Edition in English", 35, 2288-2337 (1996); (6) Balkenhohl, F., von dem Bussche-Hunnefeld, Lansky, A., Zechel, C., "Angewandte Chemie", 108, 2436-2487 (1996); y (7) Sofia, M. J.," Drugs Discovery Today", 1, 27-34 (1996)).
El Esquema A ilustra un procedimiento general para formar un compuesto Ia, que es un compuesto de formula I, en la que N1 y N2 forman conjuntamente =O. Como se muestra en el Esquema A, el compuesto Ia, en el que R2 y R3 son hidrogeno, se puede formar mediante saponificacion de i, (R' es un grupo protector carboxilo, tal como alquilo o arilalquilo) seguida de l reaccion con amina iii mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Como alternativa, i 10 se puede hacer reaccionar con R2L, en el que L es un grupo saliente, tal como halogeno (por ejemplo, en porciones equimolares), tras lo que, opcionalmente, se puede hacer reaccionar con R3L (por ejemplo, en porciones equimolares) para formar ii. Como otra alternativa, i se puede someter a aminacion reductora usando el aldehido o la cetona apropiados para formar ii. A continuacion, el compuesto ii se puede saponificar y se puede hacer reaccionar con amina iii, en condiciones conocidas por los expertos en la tecnica, para formar Ia, en el que R2 y/o R3
15 son diferentes de hidrogeno.
Los procedimientos para preparar los sustituyentes preferidos en los compuestos I se ilustran en los siguientes Esquemas I a NI.
El Esquema B ilustra un procedimiento general para formar un compuesto Ib, que es un compuesto de formula I, en la que Z es -CH=CH-, y N1 y N2, conjuntamente, forman =O. Como se muestra en el Esquema B, se puede preparar un compuesto 2-halo vi haciendo reaccionar un compuesto 2-amino ia, sustituido apropiadamente, con haluro de 5 cobre (II) y un nitrito de alquilo, tal como nitrito de terc-butilo en un disolvente aprotico, tal como acetonitrilo, para formar compuesto 2-halo iv (vease J. Het. Chem. 22, 1621 (1985)). El compuesto iv se puede reducir con un agente reductor, tal como borohidruro de sodio en etanol o tetrahidrofurano acuoso para formar un alcohol, que se puede oxidar con un agente oxidante, tal como clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio para formar aldehido v. El compuesto v se puede hacer reaccionar con un acetato de alquil(trifenilfosforilideno) para formar caboxilato vi. El 10 compuesto vi se puede saponificar y luego hacer reaccionar con una amina iii mediante procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica para formar vii. El compuesto vii se puede hacer reaccionar con una amina R2R3NH para formar Ib, en el que Z es -CH=CH- y N1, N2, conjuntamente, forman =O. Como alternativa, los compuestos de la formula Ib, en la que R2 y R son H, se pueden formar haciendo reaccionar un compuesto vii con una bencilamina sustituida apropiadamente, tal como 4-metilxibencilamina, para formar el compuesto ix, que se puede hidrogenar o 15 tratar con un acido, tal como acido trifluorometanosulfonico y acido trifluoroacetico en presencia de anisol, para
formar Ib, en el que R2 y R3 son hidrogeno.
El Esquema C ilustra un procedimiento general para formar un compuesto Ic, que es un compuesto de formula I, en
5 la que Z es -R15C=CH- y N1 y N2, conjuntamente, forman =O. Como se muestra en el Esquema C, se puede hacer reaccionar un compuesto 2-amino ia con un cloroformiato o bicarbonato para formar x, que se puede saponificar y tratar con un reactivo de organolitio para formar un compuesto xi. El compuesto xi se puede hacer reaccionar con un acetato de alquil(trifenilfosforilideno), tras lo que se desprotege el grupo protector carbamato para formar xii. Como alternativa, el compuesto Ic, en el que R2 y R3 son hidrogeno, se puede formar mediante saponificacion de xii,
10 seguida de la reaccion con una amina R4R6NH mediante procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. Como alternativa, el compuesto xii se puede hacer reaccionar con R2L, en el que L es un grupo saliente, tal como halogeno (por ejemplo, en porciones equimolares), tras lo que, opcionalmente, se puede hacer reaccionar con R3L (por ejemplo, en porciones equimolares) para formar xiii, que se puede saponificar y hacer reaccionar con una amina Los procedimientos para preparar los sustituyentes preferidos en los compuestos I se ilustran en los siguientes Esquemas I a NI.
El Esquema D ilustra un procedimiento general para formar un compuesto Id, que es un compuesto de formula I, en la que N1 y N2, conjuntamente, forman =S. Los compuestos de la formula Ia obtenidos en el Esquema A se pueden convertir en la tioamida Id correspondiente usando un reactivo, tal como el reactivo de Lawesson (2,4-bis(4metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (vease Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 223 (1978)).
10 Los procedimientos para preparar los sustituyentes preferidos en los compuestos I se ilustran en los siguientes Esquema I a NI.
El Esquema E ilustra un procedimiento general para formar un compuesto Ie, que es un compuesto de formula I, en la que N1 y N2 son cada uno hidrogeno. Como se muestra en el Esquema E, el compuesto de formula Id obtenido en
15 el Esquema D se puede convertir en la amina Ie correspondiente mediante reduccion, por ejemplo, mediante la reaccion con niquel Raney.
Los procedimientos para preparar los sustituyentes preferidos en los compuestos I se ilustran en los siguientes Esquemas I a NI.
Como se muestra en el Esquema I, se puede hacer reaccionar el carboxilato i con un cloroformiato o bicarbonato para formar 1. El compuesto 1 se puede tratar con una base, tal como hidruro de sodio, hexametildisilazida de
sodio/potasio o diisopropilamida de litio (LDA) y un agente alquilante R2N, en el que N es halogeno y R2 es preferentemente alquilo, arilalquilo o cicloalquilo y, luego, saponificar con una base acuosa, tal como hidroxido de potasio para dar �. Alternativamente, 1 se puede someter a aminacion reductora usando la cetona o el aldehido apropiado y saponificarlo con una base acuosa, tal como hidroxido de potasio para dar �. Alternativamente, el
5 compuesto 1, se puede simplemente saponificar con una base acuosa, tal como hidroxido de potasio para dar �, en el que R2 es hidrogeno.
El acido � se puede hacer reaccionar con una amina iii usando condiciones de reaccion ampliamente conocidas en la tecnica de sintesis de enlaces peptidicos (vease, por ejemplo, Bodanszky y Bodanszky, The Practice of Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1984; Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, 1984) para dar el 10 compuesto Id, que es un compuesto de formula I, en la que N1 y N2, conjuntamente, forman =O, R3 es COOR6, y debido a que � es el material de partida, R2 es preferentemente alquilo, arilalquilo o cicloalquilo. Por ejemplo, los reactivos que activan el grupo carboxilo de � para una reaccion con la amina iv incluyen cloruro bis-(2-oxo-3oxazolidinil)fosfinico (cloruro BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamin)fosfonio (reactivo BOP), hexafluorofosfato de [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] (HATU) y carbodiimidas, tales como 15 diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 3-etil-3'-(dimetilamino)propilcarbodiimida (EDCI), bien solos o en combinacion con un hidroxibenzotriazol. Como alternativa, se puede aislar el ester intermedio activado, y luego tratarlo con la amina iv apropiada en un disolvente no protico, tal como tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) en presencia de una base, por ejemplo, una base organica tal como hexametildisilazida de sodio/potasio, trietilamina, diisopropiletilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), o una base inorganica tal como carbonato de sodio,
20 potasio o cesio, o hidruro de sodio o potasio. Alternativamente, el haluro de acido de � se puede preparar, por ejemplo, mediante la reaccion con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, seguida de una reaccion posterior con amina iii para proporcionar un compuesto If, que es un compuesto de formula I, en la que R3 es COOR6, N1 y N2, conjuntamente, forman =O y R2 es alquilo, arilalquilo o cicloalquilalquilo.
Se pueden usar reacciones similares a las empleadas anteriormente para la conversion de � en If para convertir � en 25 If, en el que R3 es COOR6, N1 y N2, conjuntamente, forman =O y R2 es hidrogeno.
Como se muestra en el Esquema II, el acido �, en el que R2 y R3 no son hidrogeno y se seleccionan de modo que el hidrogeno al que estan unidos no sea basico, se reduce al aldehido § mediante procedimientos ampliamente
conocidos en la tecnica (Vease March, "Advanced Organic Chemistry", Wiley, 1985). Por ejemplo, el acido se puede convertir en su ester correspondiente, tras lo que se reduce con hidruro de diisobutilaluminio. Como alternativa, el acido se puede reducir al alcohol primario correspondiente, por ejemplo, mediante tratamiento con borano/THF, LiAlH4 o por medio de una reduccion de un anhidrido mixto, seguida de una oxidacion posterior en el
5 aldehido § usando Cr (VI) (por ejemplo, clorocromato de piridinio, "PCC") o en condiciones de Swern o Moffatt (por ejemplo, (COCl)2/dimetilsulfoxido). El acido inicial se puede obtener, por ejemplo, mediante la saponificacion de ii.
Una aminacion reductora (vease Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry", Wiley, 1984) del aldehido § con amina iii en presencia de un agente redactor, tal como NaBH3CN, NaBH(OAc)3 (Ac = acetilo) o hidrogeno, y un catalizador de paladio, produce el compuesto de amina Ig, que es un compuesto de formula I en la que N1 y N2 son cada uno
10 hidrogeno, y R2 y R3 no son hidrogeno.
Como se muestra en el Esquema III, la reduccion del acido en un alcohol primario (por ejemplo, mediante un tratamiento con borano/tetrahidrofurano, LiAlH4 o mediante la reduccion de un anhidrido mixto), seguida de una conversion mediante procedimientos bien conocidos en la tecnica (vease, "March, Advanced Organic Chemistry",
15 Wiley, 1985), proporciona § que contiene un grupo saliente, tal como un haluro, tosilato (OTs), mesilato (OMs) o triflato (OTf). Los grupos R2 y R3 se seleccionan de manera que el nitrogeno resultante al que estan unidos no sea basico. A continuacion, se puede convertir el compuesto § en el compuesto Ih, que es un compuesto de formula I, en el que N1 y N2 son cada uno hidrogeno, y R2 y R3 no son hidrogeno, mediante una reaccion de desplazamiento con amina iii, preferentemente, en la que la amina iii se usa en exceso.
20 El Esquema IV ilustra procedimientos que se pueden usar para la preparacion de los compuestos Ij, Ik, Il, Im e In. Ij, Ik, Il, Im e In son compuestos de formula I, en la que R2 es cualquier grupo definido, R3 es un grupo acilo o tioacilo, N1 y N2 no son hidrogeno, y R1 no es una amina primaria ni secundaria. Ij, lk,ll, lm e in tienen otros sustituyentes
5 particulares que son especificos de este esquema y de los siguientes. El compuesto inicial Ii se puede preparar mediante procedimientos adecuados descritos en los Esquemas A y D.
La amida Ij se puede preparar mediante el tratamiento de un compuesto de amina li con un acido carboxilico Z en presencia de reactivos que activan el grupo carboxilo para una reaccion segun lo descrito anteriormente, por ejemplo, un reactivo BOP, HATU y carbodiimidas tales como DCC o EDCI, bien solos o en combinacion con un
10 hidroxibenzotriazol. Como alternativa, el haluro de acido . se puede hacer reaccionar con un compuesto de amina Ii en presencia de un barredor de acidos tal como diisopropiletilamina. La tioamida Ik correspondiente se puede preparar mediante el tratamiento de una amida Ii (en la que N1, N2 f O) con reactivo de Lawesson, como se ha descrito anteriormente.
El carbamato Il se puede preparar mediante un tratamiento con un compuesto de amina Ii con un cloroformiato ! o 15 dicarbonato 10, en presencia de un barredor de acidos, tal como diisopropiletilamina.
La urea Im se puede preparar mediante un tratamiento con un compuesto de amina Ii con cualquiera de: 1) un cloroformiato !, tal como fenilcloroformiato, seguido de la reaccion con una amina 11; 2) un cloruro de carbamoilo 1� Ra se selecciona de los grupos incluidos en la definicion de R6, de modo que el grupo -C(=A)-Ra es un grupo acilo o tioacilo dentro de la definicion de R3. Rb y Rc se seleccionan de los grupos incluidos en las definiciones de R7 y R8, de manera que el grupo -C(=A)-N(Rb)(Rc) es un grupo acilo o tioacilo dentro de la definicion de R3.
El Esquema V ilustra un procedimiento que se puede usar para la preparacion de Ip, que es un compuesto de formula I, en la que R2 es cualquier grupo segun lo definido diferente de acilo, y que se selecciona de modo que el
10 nitrogeno al que esta unido sea basico, R3 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo o heterociclo saturado, y N1 y N2 no son hidrogeno. Los compuestos iniciales Io e Iq se pueden preparar mediante procedimientos adecuados descritos en los Esquemas A y D.
Como se muestra en el Esquema V, el compuesto de amina Io se hace reaccionar con aldehido o cetona 1� en condiciones de aminacion reductora descritas anteriormente, para dar la amina Ip. El compuesto Ip tambien se
15 puede preparar mediante el tratamiento de un compuesto de amina Iq, en el que R2 y R3 son hidrogeno, con nitrito de t-butilo o nitrito de sodio en presencia de un haluro de cobre (II) para dar el compuesto 1§ sustituido con halo, seguido del desplazamiento con amina 1§ en presencia de una base, tal como hidruro de sodio o potasio o similar (vease Lee et al., J. Heterocyclic Chemistry, 22, 1621 (1985)).
Como se muestra en el Esquema VI, cuando R2 es cualquier grupo segun lo definido diferente de acilo, y se selecciona de modo que el nitrogeno al que esta unido es basico, R3 es arilo o heteroarilo, y N1 y N2 no son hidrogeno, el compuesto de amina Ir se puede hacer reaccionar con un grupo haloheteroaromatico o halofenilo 1Z en presencia de un catalizador de paladio (0) (vease J. Am. Chem. Soc., 118, 7215 (1996)) para dar la amina Is, que
10 es un compuesto de formula I que tiene los sustituyentes particulares descritos en el presente esquema. El compuesto inicial Ir se puede preparar mediante procedimientos adecuados descritos en los Esquemas A y D.
Como se muestra en el Esquema VII, cuando R2 es cualquier grupo segun lo definido y R3 es un grupo heteroaromatico, se puede hacer reaccionar el compuesto de amina It, en presencia de una base si es necesario,
15 con un compuesto heteroaromatico 2-halosustituido 1Z, en el que Q1, conjuntamente con los atomos a los que esta unido, forma un grupo heteroaromatico monociclico de 5 o 6 miembros o biciclico de 10 a 12 miembros (de manera que forma 2-cloropiridina o 2-cloropirimidina) para dar la amina Iu, en la que Iu es un compuesto de formula I que tiene los sustituyentes particulares descritos en el presente esquema. El compuesto inicial It se puede preparar mediante procedimientos adecuados descritos en los Esquemas A y D.
Como se muestra en el Esquema VIII, el compuesto tiourea In (en el que N1 y N2 no son hidrogeno) se puede hacer reaccionar con la amina apropiada en presencia de cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazoliclinil)fosfinico (cloruro de BOP) hexafluorofosfato de bnezotriazol-1-iloxi-tris(imetilamino)fosfonio (reactivo BOP), hexafluorofosfato de [O-(7
5 azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametil-uronio] (HATU) y carbodiimida, tal como diciclohexil carbodiimida (DCC) o 3etil-3'-(dimetilamino)propil carbodiimida (EDCI) o diisopropil carbodiimida (DIC) en presencia de una base organica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o dimetilaminopiridina en disolventes tales como dimetilformamida, diclorometano o tetrahidrofurano para formar un compuesto Iv, que es un compuesto de la formula I que tiene los sustituyentes particulares descritos en este Esquema.
10 Como alternativa, el compuesto In se puede hacer reaccionar con la amina apropiada en presencia de una sal de mercurio (II), tal como cloruro de mercurio o mediante otros procedimientos conocidos en la literatura, para formar Iv.
Como se muestra en el Esquema IN, la amina Ir (en la que N1 y N2 no son hidrogeno) se puede hacer reaccionar con difenilcianocarbonimidato, bien solo o en presencia de una base tal como hidruro de sodio, hexametildisilazida de sodio o dimetilaminopiridina en acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente o a temperatura elevada para formar el compuesto intermedio Iw. El compuesto Iw se puede hacer reaccionar con una amina R7R8NH para formar un compuesto Iv, que es un compuesto de formula I que tiene los sustituyentes particulares descritos en el presente esquema.
Como se muestra en el Esquema N, el compuesto Ir (en el que N1 y N2 no son hidrogeno) se puede hacer reaccionar con 1. o 1!, bien solo o en presencia de una base tal como hidruro de sodio, hexametildisilazida de sodio o 10 dimetilaminopiridina en dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperatura ambiente o a temperatura superior para formar los compuestos Ix o Iy, respectivamente, que se pueden hacer reaccionar con una amina R7R8NH a temperatura ambiente o a temperatura elevada para formar los compuestos Iz o Iz', respectivamente. El compuesto Iz es un compuesto de formula I que tiene los sustituyentes particulares descritos en el presente esquema. El compuesto Iz' es un compuesto de formula I que tiene los sustituyentes particulares descritos en el presente
15 esquema.
Como se muestra en el Esquema NI, los compuestos de formula I tambien se pueden preparar a partir de 15 mediante un tratamiento con la amina definida en presencia de un catalizador acido (por ejemplo, vease: Gunzenhauser et al., Helv. Chim. Acta, 71, 33 (1988)).
Utilidad
Los compuestos de la presente invencion inhiben las proteinas tirosina quinasas, especialmente las quinasas de la familia Src tales como Lck, Fyn, Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr y Blk, y por tanto, son utiles en el tratamiento, incluyendo la prevencion y la terapia, de trastornos asociados con la proteina tirosina quinasa tales como trastornos inmunologicos y oncologicos. Los compuestos inhiben tambien las tirosina quinasas receptoras, incluyendo HER1 y HER2 y, por lo tanto, son utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como psoriasis y cancer. La capacidad de estos compuestos de inhibir a HER1 y a otras quinasas receptoras tambien permitira su uso como agentes antiangiogenicos para tratar trastornos tales como cancer y retinopatia diabetica. Los "trastornos asociados con la proteina tirosina quinasa" son aquellos trastornos que se producen como consecuencia de una actividad anomala de las tirosina quinasas y/o que mejoran mediante la inhibicion de una o mas de estas enzimas. Por ejemplo, los inhibidores de Lck son valorados en el tratamiento de una serie de dichos trastornos (por ejemplo, el tratamiento de enfermedades autoinmunes), ya que la inhibicion de Lck bloquea la activacion de los linfocitos T. El tratamiento de enfermedades mediadas por los linfocitos T, incluyendo la inhibicion de la proliferacion y activacion de los linfocitos T, es particularmente preferido. Los compuestos que bloquean selectivamente la proliferacion y la activacion de los linfocitos T son preferidos. Los compuestos de la presente invencion que bloquean la activacion de las PTK de celulas endoteliales mediante estres oxidativo, limitando asi la expresion superficial de moleculas de adhesion que inducen la union neutrofila, y que inhiben las PTK necesarias para la activacion neutrofila son utiles, por ejemplo, en el tratamiento del dafo por isquemia y reperfusion.
Por lo tanto, la presente invencion proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con la proteina tirosina quinasa, mediante la administracion a un sujeto que lo necesita de al menos un compuesto de la formula I en una cantidad eficaz. Se pueden emplear otros agentes terapeuticos, tales como los descritos mas adelante, con los compuestos de la invencion en los presentes procedimientos. Dicho/s otro/s agente/s terapeutico/s se puede/n administrar, previamente a o simultaneamente con o despues de la administracion del/ de los compuesto/s de la presente invencion.
El uso de los compuestos de la presente invencion en el tratamiento de trastornos asociados con la proteina tirosina quinasa se ejemplifica mediante el tratamiento de una seleccion de trastornos tales como: rechazo a trasplante (tal como trasplante de organo, trasplante agudo o heteroinjerto u homoinjerto (tal como el empleado en un tratamiento de quemaduras)); proteccion de la lesion por isquemia o por reperfusion, tal como dafo isquemico o por reperfusion como resultado de un trasplante de organo, infarto de miocardio, apoplejia u otras causas; induccion de tolerancia a trasplante; artritis (tal como artritis reumatoide, artritis psoriasica u osteoartritis); esclerosis multiple; enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), tal como enfisema; enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; lupus (lupus eritematoso sistemico); enfermedad injerto contra huesped; enfermedades de hipersensibilidad mediadas por los linfocitos T, incluyendo hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retardado y enteropatia sensible al gluten (enfermedad celiaca); psoriasis; dermatitis de contacto (incluyendo la debida a la hiedra venenosa); tiroiditis de Hashimoto; Sindrome de Sjogren; hipertiroidismo autoinmune, tal como la enfermedad de Graves; enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune de las glandulas suprarrenales); enfermedad poliglandular autoinmune (conocida tambien como sindrome poliglandular autoinmune); alopecia autoinmune; anemia perniciosa; vitiligo; hipopituitarismo autoinmune; sindrome de Guillain-Barre; otras enfermedades autoinmunes; canceres, incluyendo canceres en los que Lck y otras quinasas de la familia Src, tales como Src, son activadas o sobreexpresadas, tal como timoma y carcinoma de colon, y canceres en los que la actividad de las quinasas de la familia Src facilita la supervivencia o el crecimiento tumoral; glomerulonefritis; enfermedad del suero; urticaria; enfermedades alergicas tales como alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alergica) o alergias cutaneas; esclerodermia; micosis fungica; respuestas inflamatorias agudas (tales como sindrome de fatiga respiratoria y dafo por isquemia/reperfusion); dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actinica cronica; eccema; enfermedad de Behcet; pustulosis palmoplantar; pioderma gangrenoso; sindrome de Sezary; dermatitis atopica; esclerosis sistemica y morfea. La presente invencion tambien proporciona compuestos para el uso en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados tales como dermatitis atopica mediante la administracion de cualquier compuesto capaz de inhibir la proteina tirosina quinasa.
Las quinasas de la familia Src, diferentes de Lck, tales como Hck y Fgr, son importantes en las respuestas de los receptores Fc gamma de monocitos y macrofagos. Los compuestos de la presente invencion inhiben la produccion, dependiente de Fc gamma de TNF alfa en la linea celular de monocitos THP-1, que no expresa Lck. La capacidad de inhibir las respuestas de macrofago y monocito dependientes de receptor Fc gamma, provoca una actividad antiinflamatoria adicional para los presentes compuestos mas alla de sus efectos sobre los linfocitos T. Esta actividad es de un valor especial, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis o enfermedad inflamatoria intestinal. Particularmente, los compuestos se valoran para el tratamiento de la glomerulonefritis autoinmune y otros ejemplos de glomerulonefritis inducida mediante deposicion de complejos inmunes en el rifon que generan las respuestas del receptor Fc gamma que conducen a un dafo renal.
Ademas, las quinasas de la familia Src, diferentes de Lck, tales como Lyn y Src, son importantes en la desgranulacion de mastocitos y basofilos inducida por el receptor Fc epsilon, que desempefa un papel importante en el asma, la rinitis alergica y otras enfermedades alergicas. Los receptores Fc epsilon son estimulados por los complejos IgE-antigeno. Los compuestos de la presente memoria inhiben las respuestas de desgranulacion inducidas por Fc epsilon, incluyendo la linea celular basofila RBL, que no expresa Lck. La capacidad de inhibir las respuestas de los mastocitos y basofilos dependientes del receptor Fc epsilon produce una actividad antiinflamatoria adicional para los presentes compuestos mas alla de su efecto sobre los linfocitos T. Particularmente, los compuestos son valorados para el tratamiento de asma, rinitis alergica y otros ejemplos de enfermedad alergica.
La actividad combinada de los presentes compuestos hacia monocitos, macrofagos, linfocitos T, etc., puede ser de valor en el tratamiento de cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente.
En una realizacion particular, los compuestos de la presente invencion son utiles para el tratamiento de los trastornos ejemplares anteriormente mencionados independientemente de su etiologia, por ejemplo, para el tratamiento del rechazo a trasplantes, artritis reumatoide, esclerosis multiple, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus, enfermedad injerto contra huesped, enfermedad de hipersensibilidad mediada por los linfocitos T, psoriasis, tiroiditis de Hashimoto, sindrome Guillain-Barre, cancer, dermatitis de contacto, enfermedad alergica tal como rinitis alergica, dafo por isquemia o reperfusion, o dermatitis aguda, asociada o no con las PTK.
En virtud de su capacidad para inhibir las quinasas HER1 y HER2, los compuestos de la presente memoria tambien se pueden usar para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo la psoriasis y el cancer. Se ha observado que la quinasa receptora HER1 se expresa y se activa en muchos tumores solidos incluyendo cancer de pulmon de celulas no pequefas, cancer colorrectal y cancer de mama. De manera similar, se ha demostrado que la quinasa receptora HER2 se sobreexpresa en cancer de mama, de ovario, de pulmon y gastrico. Los anticuerpos monoclonales que infrarregulan la abundancia del receptor HER2 o inhiben la sefalizacion por el receptor HER1 han mostrado una eficacia antitumoral en estudios preclinicos y clinicos. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de las quinasas HER1 y HER2 sean eficaces en el tratamiento de tumores que dependen de la sefalizacion de cualquiera de los dos receptores. Se espera que estos compuestos sean eficaces, bien como agentes unicos o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos tales como placlitaxel (Taxol), clorhidrato de doxorrubicina (adriamicina) y cisplatino (Platinol). Veanse los siguientes documentos y referencias citadas en los mismos: Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L. Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., y Slamon, D. J., "Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. of Clin. Oncol. 17 (9), p. 2639-2648 (1999); Baselga, J., Pfister, D., Cooper,
M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., y Mendelsohn, J., "Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin", J. Clin. Oncol. 18 (4), p. 904-914 (2000).
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la formula II capaz de tratar un trastorno asociado a la proteina tirosina quinasa en una cantidad eficaz para ello, y un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invencion pueden contener otros agentes terapeuticos como se describe a continuacion, y se pueden formular, por ejemplo, mediante el empleo de los vehiculos convencionales solidos o liquidos o diluyentes, asi como aditivos farmaceuticos de un tipo apropiado para el modo de administracion deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromatizantes, etc.) segun tecnicas tales como las ampliamente conocidas en el campo de la Los compuestos de la formula II se pueden administrar por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por via oral, tal como en forma de comprimidos, capsulas, granulos o polvos; sublingual; bucalmente; parenteral, tal como por via subcutanea, intravenosa, intramuscular, o por tecnicas de inyeccion o infusion intrasternal (por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables esteriles acuosas o no acuosas); por via nasal tal como por pulverizado de inhalacion; via topica, tal como en forma de crema o pomada; o por via rectal tal como en forma de supositorios; en formulaciones unitarias de dosificacion que contienen vehiculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables no toxicos. Los presentes compuestos se pueden administrar, por ejemplo, en una forma adecuada para su liberacion inmediata o liberacion prolongada. La liberacion inmediata o liberacion prolongada se puede lograr mediante el uso de composiciones farmaceuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos o, particularmente, en el caso de la liberacion prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutaneos o bombas osmoticas. Los presentes compuestos tambien se pueden administrar liposomalmente.
Las composiciones ejemplares para una administracion oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para conferir carga, acido alginico o alginato de sodio como agente de suspension, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad, y edulcorantes o agentes aromatizantes tales como los conocidos en la tecnica; y comprimidos de liberacion inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicalcico, almidon, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extendedores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en la tecnica; Los presentes compuestos tambien se pueden administrar por la cavidad oral mediante administracion sublingual y/o bucal. Los comprimidos moldeados, comprimidos o comprimidos liofilizados son formas ejemplares que pueden usarse. Las composiciones ejemplares incluyen aquellas que formulan el/los presente/s compuesto/s con diluyentes de disolucion rapida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. Tambien se incluyen en dichas formulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (avicel) o polietilenglicoles (PEG). Dichas formulaciones tambien pueden incluir un excipiente para potenciar la adhesion mucosa tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sodica (SCMC), copolimero de anhidrido maleico (por ejemplo, Gantrez) y agentes para controlar la liberacion tales como copolimero poliacrilico (por ejemplo, Carbopol 934). Tambien se pueden afadir lubricantes, deslizantes, aromatizantes, agentes colorantes y estabilizadores para facilitar la fabricacion y el uso.
Las composiciones ejemplares para aerosol nasal o administracion por inhalacion incluyen soluciones en solucion salina que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencilico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorcion para mejorar la biodisponibilidad, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la tecnica.
Las composiciones ejemplares para la administracion parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes parenteralmente aceptables no toxicos adecuados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solucion de Ringer, solucion isotonica de cloruro de sodio, u otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension, incluyendo mono-o digliceridos, y acidos grasos, incluyendo acido oleico.
Las composiciones ejemplares para la administracion rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, esteres de gliceridos sinteticos o polietilenglicoles, que sean solidos a temperatura ambiente, pero que se licuen y/o disuelvan en la cavidad rectal para liberar el farmaco.
Las composiciones ejemplares para la administracion topica incluyen un vehiculo topico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).
La cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion puede ser determinada por un experto habitual en la tecnica, e incluye cantidades de dosificacion ejemplares para un ser humano adulto de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo al dia, que se pueden administrar en una sola dosis o en forma de dosis divididas individuales, tales como de 1 a 4 veces al dia. Se entendera que el nivel de dosis especifico y la frecuencia de dosificacion para cualquier sujeto en particular puede variar y dependera de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabolica y la duracion de accion de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del sujeto, el modo y el momento de la administracion, la velocidad de excrecion, la combinacion de farmacos y la gravedad de la afeccion en particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, mas preferentemente, especies de mamiferos tales como seres humanos, y animales domesticos tales como perros, gatos y similares, que padecen trastornos asociados con las proteinas tirosina quinasas.
Los compuestos de la presente invencion se pueden emplear solos o en combinacion unos con otros y/o otros agentes terapeuticos adecuados utiles en el tratamiento de trastornos asociados con las proteinas tirosina quinasas tales como inhibidores de las PTK distintos de los de la presente invencion, antiinflamatorios, antiproliferativos, agentes quimioterapeuticos, inmunosupresores, agentes anticancerosos y agentes citotoxicos.
Los ejemplos de dichos otros agentes terapeuticos incluyen los siguientes: ciclosporinas (por ejemplo, ciclosporina A), CTLA4-Ig, anticuerpos tales como anti-ICAM-3, receptor anti-IL-2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, anticuerpo monoclonal OKT-3, agentes que bloquean la interaccion entre CD40 y gp39, tales como anticuerpos especificos de CD40 y/o gp39 (es decir, CD154), proteinas de fusion construidas a partir de CD40 y gp39 (CD40Ig y CD8gp39), inhibidores, tales como inhibidores de la translocacion nuclear, de la funcion NF-kappa B, tales como desoxiespergualina (DSG), farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, esteroides tales como prednisona o dexametasona, compuestos de oro, agentes antiproliferativos, tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato mofetil, farmacos citotoxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida, inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble tales como etanercept (Enbrel), rapamicina (sirolimus o Rapamune), leflunimida (Arava) e inhibidores de ciclooxigenasa-2 (CON-2) tales como celecoxib (Celebrex) y rofecoxib (Vioxx) o derivados de los mismos, y los inhibidores de PTK descritos en las siguientes solicitudes de patente de estadounidenses: n.D de serie 60/056.770, presentada 25/8/97 (n.D de expediente QA202'), n.D de serie 60/069.159, presentada 9/12/97 (n.D de expediente QA202a'), n.D de serie 09/097.338, presentada 15/6/98 (n.D de expediente QA202b), n.D de serie 60/056.797, presentada 25/8/97 (n.D de expediente QA205'), n.D de serie 09/094.797, presentada 15/6/98 (n.D de expediente QA205a), n.D de serie 60/065.042, presentada 10/11/97 (n.D de expediente QA207'), n.D de serie 09/173.413, presentada 15/10/98 (n.D de expediente QA207a), n.D de serie 60.076.789, presentada 4/3/98 (n.D de expediente QA208') y n.D de serie 09.262.525, presentada 4/3/99 (n.D de expediente QA208a). Veanse los siguientes documentos y referencias citadas en los mismos: Hollenbaugh, D., Douthwright, J., McDonald, V., y Aruffo, A., "Cleavable CD40Ig fusion proteins and the binding to sgp39", J. Immunol. Methods (Paises Bajos), 188(1), p. 1-7 (15 de diciembre de 1995); Hollenbaugh, D., Grosmaire, L. S., Kullas, C. D., Chalupny, N. J., Braesch-Andersen, S., Noelle, R. J., Stamenkovic, I., Ledbetter, J. A., y Aruffo, A., "The human T cell antigen gp39, a member of the TNF gene family, is a ligand for the CD40 receptor: expression of a soluble form of gp39 with B cell co-stimulatory activity", EMBO J (Inglaterra), 11(12), p 4313-4321 (Diciembre de 1992); y Moreland, L. W. et al., "Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein", New England
J. of Medicine, 337(3), p. 141-147 (1997).
Los ejemplos de clases de agentes anticancerigenos y agentes citotoxicos incluyen agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas, alquilsulfonatos, nitrosoureas, etileniminas y triazenos; antimetabolitos tales como antagonistas de folato, analogos de purina y analogos de la pirimidina; antibioticos tales como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina y plicamicina; enzimas tales como L-asparaginasa; inhibidores de la proteina farnesil-transferasa; agentes hormonales tales como glucocorticoides, estrogenos/antiestrogenos, androgenos/antiandrogenos, progestinas y antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante, acetato de octreotida; agentes disruptores de microtubulos tales como ecteinascidinas o sus analogos y derivados; agentes estabilizadores de microtubulos tales como paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®), y epotilonas AF, o sus analogos o derivados; productos derivados de plantas tales como alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas, taxanos; e inhibidores de topoisomerasa; inhibidores de la proteina prenil transferasa; y agentes miscelaneos tales como, hidroxiurea, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, complejos de coordinacion de platino tales como cisplatino y carboplatino; otros agentes usados como agentes contra el cancer y citotoxicos tales como modificadores de la respuesta biologica, factores de crecimiento; moduladores inmunes y anticuerpos monoclonales. Los compuestos de la invencion tambien se pueden usar en combinacion con la terapia de radiacion.
Los ejemplos representativos de estas clases de agentes anticancerigenos y citotoxicos incluyen clorhidrato de mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalan, ifosfamida, busulfan, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, tiotepa, dacarbazina, metotrexato, tioguanina, mercaptopurina, fludarabina, pentastatina, cladribina, citarabina, fluorouracilo, clorhidrato de doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, sulfato de bleomicina, mitomicina C, actinomicina D, safracinas, saframicinas, quinocarcinas, discodermolidas, vincristina, vinblastina, tartrato de vinorelbina, etoposido, teniposido, paclitaxel, tamoxifeno, estramustina, fosfato sodico de estramustina, flutamida, buserelina, leuprolide, pteridinas, dineses, levamisol, aflacon, interferon, interleucinas, aldesleuquina, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoina, clorhidrato de irinotecan, betametosona, clorhidrato de gemcitabina, altretamina y topoteca, y cualquiera de sus analogos o derivados de los mismos.
Los miembros preferidos de estas clases incluyen paclitaxel, cisplatino, carboplatino, doxorrubicina, carminomicina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5fluorouracilo, 6-mercaptopurina, gemcitabina , arabinosido de citosina, podofilotoxina o derivados de podofilotoxina tales como etoposido, fosfato de etoposido o teniposido, melfalan, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina y leurosina.
Los ejemplos de agentes anticancerigenos u otros agentes citotoxicos incluyen los siguientes: derivados de epotilona como se encuentran en el documento estadounidense n.D de serie 09/506.481 presentado el 17 de febrero de 2000 (n.D de expediente LD186); Patente alemana n.D 4138042.8; WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 y WO 00/00485; inhibidores de la quinasa dependientes de la ciclina tales como los que se encuentran en el documento WO 99/24416, e inhibidores de la proteina de prenil transferasa encontrados en el documento WO 97/30992 y WO 98/54966.
Los siguientes ensayos se pueden emplear en la determinacion del grado de actividad de un compuesto ("compuesto de prueba") como inhibidor de PTK.
Los compuestos descritos en los siguientes ejemplos se han probado en uno o mas de estos ensayos, y han mostrado actividad.
Analisis enzimatico con el uso de Lck, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Blk o Yes
El siguiente analisis se ha llevado a cabo usando las proteinas tirosina quinasas Lck, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Blk y Yes.
Se incuba la proteina tirosina quinasa de interes en tampon para quinasas (MOPS 20mM, pH 7, MgCl2 10mM) en presencia del compuesto de prueba. La reaccion se inicia mediante la adicion de sustratos a la concentracion final de ATP 11M, 3,3 1Ci/ml de [33P]gamma-ATP y 0,1 mg/ml de enolasa desnaturalizada con acido (preparada segun lo descrito en Cooper, J. A., Esch, F. S., Taylor, S. S., y Hunter, T., "Phosphorylation sites in enolase and lactate dehydrogenase utilized by tyrosine protein kinases in vivo and in vitro", J. Biol. Chem., 259, 7835-7841 (1984)). Se detiene la reaccion tras 10 minutos mediante la adicion de acido tricloroacetico al 10%, pirofosfato sodico 100mM seguido de 2 mg/ml de albumina de suero bovino. Se hace precipitar el sustrato de proteina enolasa marcado a 4 grados, se recoge sobre placas Unifilter de Packard y se realiza el recuento con un contador de centello Topcount para determinar la actividad inhibidora de la proteina tirosina quinasa del compuesto de prueba (actividad inversamente proporcional a la cantidad de proteina enolasa marcada obtenida). Se pueden variar la concentracion exacta de los reactivos y la cantidad de marcador segun las necesidades.
Este analisis es ventajoso cuando se emplea un sustrato exogeno (enolasa) para cineticas enzimaticas mas exactas, y se puede realizar en un formato de 96 pocillos, que se automatiza con facilidad. Ademas, las proteinas tirosina quinasas marcadas con His (descritas mas adelante) ofrecen rendimientos de produccion y pureza mucho mayores que la proteina de fusion de GST-proteina tirosina quinasa.
La proteina tirosina quinasa se puede obtener de proveedores comerciales o mediante procedimientos recombinantes descritos en la presente memoria. Para la preparacion de Lck recombinante, se preparo Lck humana en forma de proteina de fusion marcada con His usando el vector baculoviral pFastBac Hta de Life Technologies (Gibco) (comercialmente disponible) en celulas de insecto. Se inserto un ADNc codificante de Lck humana aislado mediante PCR (reaccion en cadena de la polimerasa) en el vector y se expreso la proteina mediante los procedimientos descritos por el fabricante. La Lck se purifico mediante cromatografia de afinidad. Para la produccion de Lck en celulas de insecto usando baculovirus, vease Spana, C. O'Rourke, E. C., Bolen, J. B. y Fargnoli, J., "Analysis of the tyrosine kinase p56lck expressed as a glutathione S-transferase protein in Spodoptera frugiperda cells", Protein expression y purification, Vol. 4, p. 390-397 (1993). Se pueden usar procedimientos similares para la produccion recombinante de otras quinasas de la familia Src
Analisis enzimatico con el uso de HER1 o HER2
Los compuestos de interes se analizaron en un tampon de quinasa que contenia Tris.HCl 20mM, pH 7,5, MnCl2 10mM, ditiotreitol 0,5mM, albumina de suero bovino a 0,1 mg/ml, poli(glu/tyr, 4:1) a 0,1 mg/ml, ATP 11M y 4 1Ci/ml de [gamma-33P]ATP. Poly(glu/tIr, 4:1) es un polimero sintetico que sirve como aceptor de fosforilo y se puede adquirir en Sigma Chemicals. Se inicia la reaccion de las quinasas mediante la adicion de enzima y se incuban las mezclas de reaccion a 26DC durante 1 h. Se finaliza la reaccion mediante la adicion de EDTA a 50mM y se hacen precipitar las proteinas mediante la adicion de acido tricloroacetico al 5%. Se recogen las proteinas precipitadas mediante filtracion sobre placas Unifilter de Packard y se mide la cantidad de radiactividad incorporada en un contador de centelleo Topcount.
Para la preparacion de HER1 recombinante, se expreso la secuencia citoplasmatica del receptor en celulas de insecto en forma de una proteina de fusion de GST, que se purifico mediante cromatografia de afinidad segun lo descrito anteriormente para Lck. Se subclono la secuencia citoplasmatica de HER2 en el vector de expresion baculoviral pBlueBac4 (Invitrogen) y se expreso en forma de una proteina sin marcar en celulas de insecto. La proteina recombinante se purifico parcialmente mediante cromatografia de intercambio ionico.
Analisis celulares
(1) Fosforilacion celular de la tirosina
Se incuban celulas Jurkat T con el compuesto de prueba y luego se estimulan mediante la adicion de anticuerpo contra CD3 (anticuerpo monoclonal G19-4). Se lisan las celulas tras 4 minutos o en el momento que se desee mediante la adicion de un tampon de lisis que contiene detergente NP-40. La fosforilacion de las proteinas se detecta mediante inmunotransferencia contra la fosfotirosina La deteccion de la fosforilacion de determinadas proteinas de interes tales como ZAP-70 se realiza mediante inmunoprecipitacion con anticuerpo contra ZAP-70 seguida de inmunotransferencia contra la fosfotirosina. Dichos procedimientos se describen en Schieven, G. L., Mittler, R. S., Nadler, S. G., Kirihara, J. M., Bolen, J. B., Kanner, S. B. y Ledbetter, J. A., "ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2 induced T cell signal transduction", J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994), y las referencias incorporadas en dichos documentos. Los inhibidores de Lck inhiben la fosforilacion de la tirosina de proteinas celulares inducidas por anticuerpos contra CD3.
Para la preparacion de G19-4, vease Hansen, J. A., Martin, P. J., Beatty, P. G., Clark, E. A. y Ledbetter, J. A., "Human T lymphocyte cell surface molecules defined by the workshop monoclonal antibodies", en Leukocyte Typing I, A. Bernard, J. Boumsell, J. Dausett, C. Milstein y S. Schlossman, eds. (Nueva York: Springer Verlag), p. 195-212 (1984); y Ledbetter, J. A., June, C. H., Rabinovitch, P. S., Grossman, A., Tsu, T. T. y Imboden, J B., "Signal transduction through CD4 receptors: stimulatory vs. inhibitory activity is regulated by CD4 proximity to the CD3/Tcell receptor", Eur. J. Immunol., 18, 525 (1988).
(2)
Analisis de calcio
Los inhibidores de Lck bloquean la movilizacion del calcio en los linfocitos T estimulados con anticuerpos contra CD3. Se suministra a las celulas tinte indicador de calcio indo-1 tratado con anticuerpo contra CD3, tal como el anticuerpo monoclonal G19-4, y se mide la movilizacion del calcio mediante citometria de flujo registrando los cambios en la proporcion de indo-1 azul/violeta segun lo descrito en Schieven, G. L., Mittler, R. S., Nadler, S. G., Kirihara, J. M., Bolen, J. B., Kanner, S. B. y Ledbetter, J. A., "ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2 induced T cell signal transduction", J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994), y las referencias incorporadas en dichos documentos.
(3)
Analisis de proliferacion
Los inhibidores de Lck inhiben la proliferacion de los linfocitos T de la sangre periferica humanos normales estimulados a crecer con anticuerpos contra CD3 y contra CD28. Se reviste una placa de 96 pocillos con un anticuerpo monoclonal contra CD3 (tal como G19-4), se permite la union del anticuerpo y luego se lava la placa. El anticuerpo unido a la placa sirve para estimular las celulas. Se afaden los linfocitos T humanos de la sangre periferica normales a los pocillos junto con compuesto de prueba mas anticuerpo contra CD28 para proporcionar una coestimulacion. Tras un periodo de tiempo deseado (por ejemplo, 3 dias), se afade la [3H]-timidina a las celulas y tras otra incubacion para permitir la incorporacion del marcador al ADN recien sintetizado, se recogen las celulas y se realiza el recuento en un contador de centelleo para medir la proliferacion celular.
Los siguientes ejemplos 319 a 321, 376, 378, 379, 381 a 385, 390 a 392, 400, 404, 405, 413 a 416, 418, 419, 422, 429 a 432, 436, 437, 439, 440, 443 a 462, 464, 466 a 469, 471, 473, 474, 477, 479, 481, 482, 493, 503, 512, 520, 523, 525, 532 a 535, 537, 538, 542, 544, 548 a 550, 554, 555 y 566 a 574 ilustran las realizaciones de la presente invencion. El resto de los ejemplos no son segun la invencion.
A continuacion, se definen las abreviaturas empleadas en los ejemplos. Los compuestos de los ejemplos estan identificados por el ejemplo y la etapa en la que se prepararan (por ejemplo, "1A" indica el compuesto del titulo de la etapa A del Ejemplo 1) o solo por el ejemplo, de modo que el compuesto es el compuesto del titulo del ejemplo (por ejemplo, "2" indica el compuesto del titulo del Ejemplo 2).
Abreviaturas
ac. = acuoso
conc. = concentrado
DMSO = dimetilsulfoxido
EtOAc acetato de etilo
Et2O = dietileter
h = horas
HATU = N-oxido de hexafluorofosfato de N-[dimetilamino-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-il-metilen]-Nmetilmetanaminio
MeOH = metanol
MOPS = acido 4-morfolin-propanosulfonico
EM = espectrometria de masas
T. ret. = tiempo de retencion
T.A. = temperatura ambiente sat. = saturado TFA = acido trifluoroacetico THF = tetrahidrofurano DMF= N,N-dimetilformamida
Ejemplo 1
Preparacion de 1,1-dimetiletilester de acido [5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-4-metil-2-tiazol]carbamico
A. Etil-2-terc-butoxicarboniloxiamino-4-metil-tiazol-5-carboxilato
Se agito bajo nitrogeno durante 18 h una suspension de etil-2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxilato (18,6 g, 100 mmol), di-t-butildicarbonato (26,2 g, 120 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (800 mg, 6,55 mmol) en tetrahidrofurano seco (300 ml). Se evaporo el disolvente al vacio. Se suspendio el residuo en diclorometano (1 l) y se filtro a traves de un lecho corto de celite. Se lavo el filtrado con solucion acuosa de HCl 1N (300 ml, x 2), agua y salmuera, se seco (MgSO4) y se concentro al vacio. Se trituro el residuo con hexanos. Se filtro el solido y se seco al vacio, obteniendose el compuesto del titulo (20 g, 72%) en forma de un solido color tostado.
B. Acido 2-terc-butoxicarboniloxiamino-4-metil-tiazol-5-carboxilico
Se trato una solucion agitada de etil-2-terc-butoxicarboniloxiamino-4-metiltiazol-5-carboxilato (10 g, 34,95 mmol) en tetrahidrofurano-etanol (250 ml, 2:3) con una solucion de KOH 6N (250 ml). Se calento la mezcla hasta 55DC durante una noche. Se enfrio la solucion hasta 0DC y se acidifico con HCl concentrado hasta pH 1. Se evaporo el disolvente al vacio. Se lavo el residuo con agua, dietileter, se seco al vacio sobre pentoxido fosforoso anhidro, obteniendose el acido del titulo (6 g, 89%) en forma de un solido blanco.
C. Cloruro de acido 2-terc-butoxicarboniloxiamino-4-metil-tiazol-5-carboxilico
Se afadio una solucion de cloruro de oxalilo 2M en diclorometano (22,5 ml, 45 mmol) en gotas a una suspension agitada de acido 2-terc-butoxicarboniloxiamin-4-metil-tiazol-5-carboxilico (10 g, 38,72 mmol) en diclorometano (150 ml) y N,N-dimetilformamida (150 1l) a 0DC. La suspension se fue volviendo gradualmente homogenea tras completarse la adicion. Se dejo calentar la solucion hasta la temperatura ambiente y se agito a T.A. durante 1,5 h. Se evaporo el disolvente al vacio y se coevaporo el residuo con tolueno (300 ml, x 2) y luego se seco al vacio, obteniendose el cloruro de acido del titulo (10,7 g, 99%) en forma de un solido color tostado.
D. 1,1-Dimetiletilester de acido [5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-4-metil-2-tiazolil]carbamico
Se afadio 2,4,6-trimetilanilina (6,3 ml, 38,66 mmol) en gotas a una solucion agitada de cloruro de acido 2-tercbutoxicarboniloxiamin-4-metil-tiazol-5-carboxilico (10,7 g, 38,66 mmol) en diclorometano (150 ml) a 0DC. Tras 20 min, se afadio diisopropiletilamina (8,8 ml, 44,88 mmol) en gotas. Se dejo calentar la solucion hasta la T.A. y se agito durante 2 h mas. Se evaporo el disolvente al vacio. Se suspendio el residuo en EtOAc (700 ml), se lavo con solucion ac. de HCl 1N (300 ml, x 2), agua y salmuera; se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. Se trituro el residuo con eter, obteniendose el compuesto del titulo (12,5 g, 86%) en forma de un solido de color tostado.
Ejemplo
Preparacion de 2-amino-N-(2,4,6-trimetilfenil)-4-metil-5-tiazolcarboxamida
Se agito una solucion de 1,1-dimetiletilester de acido [5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-4-metil-2tiazolil]carbamico, (10 g, 26,63 mmol) en acido trifluoroacetico (100 ml) a T.A. durante 3 h. Se concentro la solucion bajo una presion reducida y se diluyo el residuo con EtOAc (700 ml), se lavo con solucion ac. de KHCO3 al 5% (400 ml, x 2), agua y salmuera; se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. Se lavo el residuo con eter (200 ml) y acetonitrilo (100 ml), obteniendose el compuesto del titulo (6,7 g, 91%) en forma de un solido blanco.
Ejemplo
Preparacion de 1,1-dimetiletilester de acido [5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-4-trifluorometil-2-tiazolil]carbamico
A. Etil-2-terc-butoxicarboniloxiamino-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxilato
Se agito bajo nitrogeno durante 1,5 h una suspension de etil-2-amino-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxilato (5,05 g, 21,02 mmol), di-t-butildicarbonato (4,82 g, 22,07 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (260 mg, 2,1 mmol) en diclorometano (209 ml). Se evaporo el disolvente al vacio. Se cromatografio el residuo sobre una columna de gel de silice. La elucion con EtOAc al 5% en hexanos, seguido de EtOAc al 15% en hexanos proporciono el compuesto del titulo (6,57 g, 92%) en forma de un solido blanco.
B. Acido 2-terc-butoxicarboniloxiamino-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxilico
Se trato una solucion agitada de etil-2-terc-butoxicarboniloxiamino-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxilato (6,5 g, 19,1 mmol) en metanol (100 ml) con una solucion ac. de NaOH 1N (573 ml). Se agito la mezcla a T.A. durante una noche. Se enfrio la solucion hasta 0DC y se acidifico con una solucion ac. de HCl 6M hasta un pH 1 y se extrajo con cloroformo (150 ml, x 6). Se combinaron los extractos de cloroformo, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo una presion reducida y al vacio, obteniendose el acido del titulo (5,75 g, 96%) en forma de un solido blanco.
C. 1,1-Dimetiletilester de acido [5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-4-trifluorometil-2-tiazolil]carbamico
Se afadio 4-metilmorfolina (40 1l, 0,39 mmol) a una mezcla de acido 2-terc-butoxicarboniloxiamino-4-trifluorometiltiazol-5-carboxilico (100 mg, 0,32 mmol), 2,4,6-trimetilanilina (45 1l, 0,32 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol1-iloxi-tris-(dimetilamino)fosfonio (reactivo BOP, 380 mg, 0,4 mmol) en DMF (2 ml). Se agito la solucion a T.A. durante 72 h, se diluyo con diclorometano y se lavo con solucion ac. de KHSO4 0,25M seguida de una solucion sat. de KHCO3. Se separo el extracto de diclorometano, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. Se cromatografio el residuo sobre una columna de gel de silice y se eluyo con EtOAc al 5% en hexanos seguido de EtOAc al 10% en hexanos, obteniendose el compuesto del titulo (90 mg, 65%) en forma de un solido blanco.
Ejemplo
Preparacion de trifluoroacetato de 2-amino-N-(2,4,6-trimetilfenil)-4-trifluorometil-5-tiazolcarboxamida (1:1)
Se agito una solucion de 1,1-dimetiletilester de acido [5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-4-trifluorometil-2tiazolil]carbamico (120 mg, 0,28 mmol) en acido trifluoroacetico (5 ml) a 0DC durante 1 h. Se concentro la solucion bajo una presion reducida y se coevaporo el residuo con eter, obteniendose un solido amarillo que se trituro con hexanos, obteniendose el compuesto del titulo (96 mg, 76%) en forma de un solido amarillo claro.
Preparacion de 1,1-dimetiletilester de acido [5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-4-fenil-2-tiazolil]carbamico
A. Etil-2-terc-butoxicarboniloxiamino-4-fenil-tiazol-5-carboxilato
5 El compuesto §A se preparo mediante un procedimiento analogo al de �A, a excepcion del uso de etil-2-amino-4fenil-tiazol-5-carboxilato, dando el compuesto del titulo §A en forma de un solido blanco (90,5%).
B. Acido terc-butoxicarboniloxiamino-4-fenil-tiazol-5-carboxilico El compuesto §8 se preparo mediante un procedimiento analogo al de �8, a excepcion del uso de §A, dando el compuesto del titulo §8 en forma de un solido blanco (99%). 10 C. Cloruro de acido 2-terc-butoxicarboniloxiamino-4-fenil-tiazol-5-carboxilico
El compuesto §C se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1C, a excepcion del uso de §8, dando el compuesto del titulo §C en forma de un solido blanco (90%).
D. 1,1-Dimetiletilester de acido [5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-4-fenil-2-tiazolil]carbamico El compuesto §D se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1D, a excepcion del uso de §C, dando el
15 compuesto del titulo §D en forma de un solido amarillo claro (93%). Ejemplo §
Preparacion de trifluoroacetato de 2-amino-N-(2,4,6-trimetilfenil)-4-fenil-5-tiazolcarboxamida (1:1)
20 El compuesto § se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de §D, dando el compuesto del titulo § en forma de un solido blanco (68%).
Ejemplo Z
Preparacion de 1,1-dimetiletilester de acido [5-[fenilaminocarbonil]-4-metil-2-tiazolil]carbamico
25 El compuesto se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1D, a excepcion del uso de anilina en lugar de 2,4,6-trimetilanilina y trietilamina en lugar de diisopropiletilamina, dando el compuesto del titulo Z en forma de un solido de color blanco roto (76%).
Preparacion de trifluoroacetato de 2-amino-N-(fenil)-4-metil-5-tiazolcarboxamida (1:1)
El compuesto . se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de Z, dando el 5 compuesto del titulo . en forma de un solido blanco (68%).
Ejemplo !
Preparacion de 1,1-dimetiletilester de acido [5-[[(2,4-diclorofenil)amino]carbonil]-4-metil-2-tiazolil]carbamico
El compuesto ! se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1D, a excepcion del uso de 2,4-dicloroanilina, 10 dando el compuesto del titulo ! en forma de un solido blanco (28%).
Ejemplo 10
Preparacion de trifluoroacetato de 2-amino-N-(2,4-diclorofenil)-4-metil-5-tiazolcarboxamida (1:1)
El compuesto 10 se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de !, dando el 15 compuesto del titulo . en forma de un solido blanco (100%).
Ejemplo 11
Preparacion de 1,1-dimetiletilester de acido 5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-2-tiazolil]carbamico
A. Etil-2-terc-butoxicarboniloxiamino-tiazol-5-carboxilato
20 El compuesto 11A se preparo mediante un procedimiento analogo al de �A, a excepcion del uso de etil-2-aminotiazol-5-carboxilato, dando el compuesto del titulo 11A en forma de un solido blanco (79,5%).
B. Acido 2-terc-butoxicarboniloxiamino-tiazol-5-carboxilico El compuesto 118 se preparo mediante un procedimiento analogo al de �8, a excepcion del uso de 11A, dando el compuesto del titulo 118 en forma de un solido blanco (95,5%). 25 C. Cloruro de acido 2-terc-butoxicarboniloxiamino-tiazol-5-carboxilico
El compuesto 11C se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1C, a excepcion del uso de 118, dando el compuesto del titulo 11C.
D. 1,1-Dimetiletilester de acido [5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-2-tiazolil]carbamico El compuesto 11D se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1D, a excepcion del uso de 11C, dando el
Ejemplo 1
Preparacion de trifluoroacetato de 2-amino-N-(2,4,6-trimetilfenil)-4-fenil-5-tiazolcarboxamida (1:1)
5 El compuesto 1� se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de 11D, dando el compuesto del titulo 1� en forma de un solido amarillo claro (88%).
Ejemplos 1� a §�
Procedimiento general
Los compuestos 1� a §� se prepararon siguiendo el procedimiento descrito a continuacion. Se afadieron las aminas
10 apropiadas (0,40 mmol) y diisopropiletilamina (70 1l, 0,40 mmol) a una suspension de 1C (100 mg, 0,36 mmol) en diclorometano (3 ml). Se agito la solucion mecanicamente en un tubo cerrado hereticamente a T.A. durante 16 h. Se diluyeron las mezclas de reaccion con metanol (200 1l) y se cargaron en columnas de intercambio ionico SCN Varian (2 g/6 cm3) pretratadas con metanol-diclorometano (8 ml, 1:1) seguido de diclorometano (8 ml). Se realizo la filtracion en las columnas SCN usando una unidad robotica Gilson. Se lavo la columna consecutivamente con diclorometano
15 (9 ml), diclorometano-metanol (9 ml, 4:1), diclorometanometanol (9 ml, 1:1), metanol (9 ml), hidroxido de amonio 0,01M en metanol (9 ml) e hidroxido de amonio 0,05M en metanol (9 ml). Se recogieron los eluidos por separado con el robot y luego se concentraron con un Speed Vac. Se combinaron las fracciones que contenian producto.
"T. ret. de CLAR" es el tiempo de retencion de la CLAR en las siguientes condiciones: Columna Ballastic YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min partiendo de disolvente A al 100% (MeOH al 10%, H2O al 90%, H3PO4 al
20 0,2%) a disolvente B al 100% (MeOH al 90%, H2Oal 10%, H3PO4 al0,2%), caudal de 4ml/min, A = 220nM.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret. de CLAR (min)
1�
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[(2-metoxi-6-metilfenil)amino]carbonil]-4-metil-2-tiazolil] carbamico 3,79
1�
1,1-Dimetiletilester de acido [4metil-5-[[[3-metil-4-(1-metiletil)fenil]amino]-carbonil]-2tiazolil]-carbamico 4,51
1§
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[(4-Bromo-2,6-di-metilfenil) amino]-carbonil]-4-metil-2tiazolil]carbamico 4,24
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
1§
1,1-Dimetiletilester de acido [4metil-5-[[[2-metil-6-(1-metiletil) fenil]-amino]carbonil]-2tiazolil]carbamico 4,17
1Z
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[(2,4-dimetilfenil)amino]carbonil] -4-metil-2- tiazolil]carbamico 4,05
1.
1,1-Dimetiletilester de acido [4metil-5-[[(2-metilfenil)amino] carbonil]-2-tiazolil]carbamico 3,87
1!
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[(2-cloro-6-metilfenil)amino] carbonil]-4-metil-2-tiazolil] carbamico 3,86
�0
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[[2-(1,1-Dimetiletil)-4-metilfenil] amino]carbonil]4-metil-2tiazolil]carbamico 4,30
�1
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[(2-furanilmetil)amino]carbonil]4-metil-2-tiazolil]carbamico 3,54
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[[3-metoxi-5-(trifluorometil) fenil]amino]carbonil]-4-metil-2tiazolil]carbamico
4,43
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[(4-ciclohexilfenil)amino] carbonil]-4-metil-2-tiazolil] carbamico
4,78
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[(ciclohexilmetil)amino]carbonil]4-metil-2-tiazolil]carbamico
4,21
�§
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[(2,3-dihidro-1H-indenil)amino] carbonil]-4-metil-2-tiazolil] carbamico 4,30
�§
1,1-Dimetiletilester de acido [5[(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il) carbonil]-4-metil-2-tiazolil] carbamico 3,56
�Z
1,1-Dimetiletilester de acido [5[(2,5-dihidro-2,5-dimetil-1Hpirrol-1-il)carbonil]-4-metil-2tiazolil]carbamico 3,86
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�.
1-[[2-[[(1,1-Dimetiletoxi) carbonil]amino]-4-metil-5- tiazolil]carbonil]-1-prolinamida 2,96
�!
1,1-Dimetiletilester de acido [5[(4-formil-1-piperazinil)carbonil]4-metil-2-tiazolil]carbamico 2,90
�0
1,1-Dimetiletilester de acido [5(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan8-ilcarbonil)-4-metil-2tiazolil]carbamico 3,54
�1
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[3-[(dietilamino)carbonil]-1piperidinil]carbonil]-4-metil-2tiazolil]carbamico 3,66
1,1-Dimetiletilester de acido [4metil-5-[(octahidro-1-quinolinil) carbonil]-2-tiazolil]carbamico
4,37
2-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil] hidrazida de acido 2-[[(1,1dimetiletoxi)carbonil]amino]-4metil-5- tiazolcarboxilico 3,50
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[(4-metoxifenil)amino]carbonil]4-metil-2-tiazolil]carbamico
3,83
�§
1,1-Dimetiletilester de acido [4metil-5-[[(4-metilfenil)amino] carbonil]-2-tiazolil] carbamico 4,07
�§
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[(1,2-dimetilpropil)amino] carbonil]-4-metil-2-tiazolil] carbamico 3,87
�Z
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[(2,2-dimetilpropil)amino] carbonil]-4-metil-2-tiazolil] carbamico 3,97
�.
1,1-Dimetiletilester de acido [4metil-5-[(2-propinilamino) carbonil]-2-tiazolil]carbamico 3,22
�!
1,1-Dimetiletilester de acido [4metil-5-[(2-propenilamino) carbonil]-2-tiazolil]carbamico 3,41
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�0
1,1-Dimetiletilester de acido [4metil-5-[(metilfenilamino) carbonil]-2-tiazolil]carbamico 3,75
�1
1,1-Dimetiletilester de acido [4metil-5-[[(3,4,5-trimetoxifenil) amino]carbonil]-2-tiazolil] carbamico 3,84
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino] carbonil]-4-metil-2-tiazolil] carbamico
4,40
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[[3-(1H-imidazol-1-il)propil] amino]carbonil]-4-metil-2tiazolil]carbamico
2,45
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[[(3,4-difluorofenil)metil]amino] carbonil]-4-metil-2-tiazolil] carbamico
3,97
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�§
Metilester N-[[2-[[(1,1dimetiletoxi)carbonill]amino]-4metil-5-tiazolil]carbonil]-L-leucina 3,99
�§
Metilester de acido 5-[[[2-[[(1,1dimetiletoxi)carbonil]amino]-4metil-5-tiazolil]carbonil]amino]-4- oxopentanoico 3,27
�Z
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[[2-(etiltio)etil]amino]carbonil]-4metil-2-tiazolil]carbamico 3,75
�.
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[bis(3-metilbutil)amino]carbonil]4-metil-2-tiazolil]carbamico 4,67
�!
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[etil(1-metiletil)amino]carbonil]-4metil-2-tiazolil]carbamico 3,84
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
§0
2-[[(3,5Diclorofenil)amino]tioxometil] hidracida de acido 2-[[(1,1dimetiletoxi)carbonil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxilico 4,66
§1
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[bis(2-etoxietil)amino]carbonil]-4metil-2-tiazolil]carbamico 3,83
§�
1,1-Dimetiletilester de acido [4metil-5-[[3-[(trifluoroacetil)amino]1-pirrolidinil]carbonil]-2tiazolil]carbamico 3,47
§�
1,1-Dimetiletilester de acido [5[[(2,6-dimetilfenil)amino]carbonil]4-metil-2-tiazolil]carbamico 3,87
Ejemplos §� a 1� !
Procedimiento general
5 Los compuestos §� a 1�! se prepararon siguiendo el procedimiento descrito a continuacion. Se afadio diisopropiletilamina (60 1l, 0,34 mmol) a una mezcla de amina (30 mg, 0,11 mmol), acido carboxilico apropiado (0,13 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (19,5 mg, 0,14 mmol) y clorhidrato de etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida (26,8 mg, 0,14 mmol) en THF (0,4 ml). Se calento la mezcla en un tubo cerrado hermeticamente bajo argon a 45DC durante 24 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con diclorometano (4 ml) y se lavo con una solucion
10 ac. de HCl 2N (2 ml, x 3). Se paso la solucion de diclorometano a traves de una columna de intercambio cationico SCN Varian (2 g, 6 cm3) en una unidad robotica Gilson. Se eluyo la columna consecutivamente con acetonitrilometanol (10 ml, 4:1), metanol-amoniaco metanolico 2M (3 ml, 4:1) y solucion de amoniaco metanolico 2M (3 ml, x 4). Se recogieron las fracciones por separado usando la unidad robotica Gilson. Se concentro y se seco al vacio la fraccion que contenia el producto. "T. ret de CLAR" es el tiempo de retencion de la CLAR en las siguientes condiciones: Columna Ballastic YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min comenzando con disolvente A al 100% (MeOH al 10%, H2O al 90%, H3PO4 al 0,2%) hasta disolvente B al 100% (MeOH al 90%, H2O al 10%, H3PO4 al 0,2%), caudal de 4 ml/min, A = 220nM para los compuestos § �11�Z. Para los compuestos 1� .11� ! las condiciones de la CLAR son: columna corta Zorbax S8-C18 de 4,5 mm x 7,5 cm, gradiente de 8 min comenzando con disolvente A al 100% (MeOH al 10%, H2O al 90%, H3PO4 al 0,2%) hasta disolvente B al 100% (MeOH al 90%, H2O al 10%, H3PO4 al 0,2%), caudal de 2,5 ml/min, A = 217nM.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
§�
2-[[(2,2-Dicloro-1-metilciclopropil) carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,22
§§
2-[(Ciclohexilacetil)amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,47
§§
2-[(2,5-Difluoro-benzoil)amino]-4-metilN-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,15
§Z
2-[(5-Bromo-2-clorobenzoil)amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,37
§.
2-[(3-Cianobenzoil)amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,06
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
§!
2-[[4-(Acetilamino)-benzoil]amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,60
§0
4-Metil-2-[[3-(trifluorometil)benzoil] amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,45
§1
4-Metil-2-[[2-(2-feniletil)benzoil]-amino]N-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,64
§�
2-[(3,5-Dimetil-benzoil)amino]-4-metilN-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,49
§�
2-[(4-Etenil-benzoil)amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
§�
2-[(4-Butil-benzoil)amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,58
§§
4-Metil-2-[(4-pentilbenzoil)amino]-N(2,4,6-trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 4,76
§§
4-Metil-2-[(2-metil-1-oxohexil)amino]-N(2,4,6-trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 4,41
§Z
4-Metil-2-[(1-oxo-3-fenoxipropil) amino]-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 4,21
§.
4-Metil-2-[(1-oxo-3-fenilpropil)amino]N-(2,4,6-trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 4,26
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
§!
2-[[3-(2-Metoxi-fenil)-1-oxopropil]amino]-4-metil-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-5tiazol-carboxamida 4,31
Z0
4-Metil-2-[(2-naftelenilacetil)-amino]-N(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,43
Z1
2-[(Difenil-acetil)amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,13
Z�
2-[[(2-Cloro-6-fluorofenil)acetil]-amino]4-metil-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-5-tiazol- carboxamida 4,17
Z�
4-Metil-2-[[(2-metilfenil)-acetil]amino]N-(2,4,6-trimetil-fenil)-5tiazolcarboxamida 3,95
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
Z�
2-[[(3-Metoxi-fenil)acetil]amino]- 4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,11
Z§
2-[[(3,4-Dimetoxi-fenil)acetil]amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 3,90
Z§
2-[[(4-Cloro-fenil)acetil]amino]-4-metilN-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,34
ZZ
2-[([1,1'-Bifenil]-4-ilacetil)amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,60
Z.
4-Metil-2-[(1-oxo-4-fenilbutil)amino]-N(2,4,6-trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 4,40
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
Z!
4-Metil-2-[(1-oxooctil)amino]-N-(2,4,6trimetil-fenil)-5-tiazol-carboxamida 4,65
.0
2-[(2-Hidroxi-2-fenil-1-oxopropil) amino]-4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,13
.1
2-[(2-Hidroxi-1-oxohexil)amino]-4- metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,14
.�
4-Metil-2-[[1-oxo-4-(2-tienil)butil]amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,32
.�
4-Metil-2-[(3-tienilcarbonil)amino]-N(2,4,6-trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 4,04
.�
2-[(2-Benzofuranil-carbonil)amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,37
.§
N-oxido de N-[4-Metil-5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-2-tiazolil]-4piridinacarboxamida 3,50
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
.§
6-Cloro-N-[4-metil-5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-2-tiazolil]-3piridincarboxamida 4,08
.Z
N-[4-Metil-5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-2-tiazolil]-3piridinacarboxamida 3,56
..
N-[4-Metil-5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-2-tiazolil]-3quinolincarboxamida 4,11
.!
4-Metil-2-[[(4-nitrofenil)acetil]-amino]-N(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,08
!0
4-Metil-2-[(2,4,6-triclorobenzoil)amino] -N-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,45
!1
4-Metil-2-[[2-[[3-(trifluorometil)-fenil] amino]benzoil]-amino]-N-(2,4,6- trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,86
!�
4-Metil-2-[[4-(4-nitrofenil)-1oxobutil]amino]-N-(2,4,6-trimetil-fenil)5-tiazol-carboxamida 4,28
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
!�
1-Metil-2-[[4-(metilsulfonil)-benzoil]amino]-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-5-tiazol- carboxamida 3,79
!�
2-[(4-Heptilbenzoil)amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
!§
2-[[(2,4-Difluoro-fenil)acetil]amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,15
!§
(S)-2-[[2-(Dipropilamino)-1- oxopropil]amino]-4-metil-N-(2,4,6- trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 3,20
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
!Z
2-[(2-Bifenil-enecarbonil)amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,64
!.
2-[[3-(3-Metoxifenil)-1-oxopropil] amino]-4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,26
!!
4-Metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-2-[[(2,4,6trimetil-fenil)acetil]amino]-5tiazolcarboxamida 4,52
100
4-Metil-2-[(1-oxo-6-heptenil)amino]-N(2,4,6-trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 4,47
101
2-[[(1,3-Benzodioxol-5-il)acetil]amino]4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,07
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
10�
4-Metil-2-[[[2-(fenilmetoxi)fenil] acetil]amino]-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-5tiazol-carboxamida 4,46
10�
4-Metil-2-[[(3-fenoxifenil)acetil]amino]N-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,56
10�
2-[(3,5-Dimetoxi-fenil)acetil]amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,13
10§
2-[[4-[4-[Bis(2-cloroetil)amino]fenil]-1-oxobutil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,75
10§
Metilester de acido 4-[[4-[[[4-metil-5[[(2,4,6-trimetil-fenil)amino]carbonil]-2tiazolil]-amino]-carbonil]fenil]-amino]-4oxobutanoico 4,03
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
10Z
4-Metil-2-[[(fenil-sulfonil)acetil]amino]N-(2,4,6-trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 3,77
10.
2-[[2-(Acetilamino)-1-oxohexil]amino]4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 3,99
10!
2-[[4-[(Dipropil-amino)sulfonil]benzoil] amino]-4-metil-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-5tiazol-carboxamida 4,51
110
2-[(4-Ciclohexil-benzoil)amino]-4-metilN-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,94
111
2-[(4-Bromo-3-metilbenzoil)amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,80
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
11�
2-[[(2,3-Difluorofenil)acetil]amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,14
11�
4-Metil-2-[[[4-(1-metiletil)fenil]acetil] amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,56
11�
2-[[[4-(1,1-Dimetil-etil)ciclohexil] carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetil-fenil)-5-tiazol-carboxamida 4,85
11§
N,N-Dimetil-N'-[4-metil-5-[[(2,4,6- trimetilfenil)amino]carbonil]-2- tiazolil]butanodiamida 3,50
11§
2-[(1,6-Dioxohexil)amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,40
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
11Z
2-[(Benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)amino]4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,53
11.
2-[(1-Adamantil-carbonil)amino]-4- metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,66
11!
4-Metil-2-[[(4-metilciclohexil)carbonil] amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,48
1�0
2-[(1,7-Dioxooctil)-amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 3,88
1�1
2-[[2-(Acetilamino)-4-(etiltio)-1-oxobutil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 3,93
1��
1,5-Dimetil-N-[4-metil-5-[[(2,4,6trimetilfenil)amino]carbonil]-2-tiazolil]1H-pirazol-3-carboxamida 3,91
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
1��
Acido 2-[[[4-metil-5-[[(2,4,6trimetilfenil)amino]carbonil]-2- tiazolil]amino]carbonil]benzoico 3,70
1��
N-[4-Metil-5-[[(2,4,6-trimetil-fenil) amino]carbonil]-2-tiazolil]-6-benzotiazolcarboxamida 4,18
1�§
1-Etil-4-metil-N-[4-metil-5-[[(2,4,6trimetilfenil)-amino]carbonil]-2-tiazolil]1H-pirazol-3-carboxamida 4,09
1�§
4-Metil-2-[[3-[(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metil]benzoil]amino]-N(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,15
1�Z
2-[(2-Furanil-carbonil)amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,45
1�.
2-[(4-Clorobenzoil)amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 8,85
1�!
2-[(2,2-Dimetil-1-oxopropil)amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 8,30
Ejemplo 1�0
Preparacion de 1,1-dimetiletilester de acido [4-etil-5[[(2-nitrofenil)amino]carbonil]-2-tiazolil]carbamico
Se afadieron 2-nitroanilina (55 mg, 0,4 mmol) y diisopropiletilamina (70 1l, 0,4 mmol) en gotas a una solucion agitada de cloruro de acido 2-terc-butoxicarboniloxiamino-4-metil-tiazol-5-carboxilico 1C (100 mg, 0,36 mmol) en diclorometano (3 ml). Tras 16 h a T.A., se afadio 4-N,N-dimetilaminopiridina (22 mg, 0,18 mmol) y se agito la mezcla durante 3,5 h mas. Se evaporo el disolvente al vacio. Se cromatografio el residuo sobre una columna de gel de silice. La elucion con EtOAc al 5% en hexanos seguido de EtOAc al 20% en hexanos proporciono el compuesto del titulo (15 mg, 11%) en forma de un solido amarillo.
Ejemplo 1�1
Preparacion de fenilmetilester de acido [4-metil-5[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-2-tiazolil]carbamico
A. Etil-2-benciloxicarboniloxiamino-4-metil-tiazol-5-carboxilato
Se afadio una solucion ac. de NaHCO3 3M (10 ml, 30 mmol) a una solucion agitada de etil-2-amino-4-metil-tiazol-5carboxilato (372 mg, 2 mmol) en THF (20 ml) a 0-5DC. Se afadio cloroformiato de bencilo (500 1l. Tras 2 h, se afadio mas cloroformiato de bencilo (500 1l) y se agito la solucion bifasica durante 2 h mas a 0-5DC. Se diluyo la mezcla con diclorometano (50 ml) y agua (30 ml). Se separo la capa organica, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. Se cromatografio el residuo sobre una columna de gel de silice. La elucion con EtOAc al 10% en hexanos seguido de EtOAc al 20% y 30% en hexanos proporciono el compuesto del titulo (310 mg, 48%) en forma de un solido blanco.
B. Acido 2-benciloxicarboniloxiamino-4-metil-tiazol-5-carboxilico
El compuesto 1�18 se preparo mediante un procedimiento analogo al de �8, a excepcion del uso de 1� 1A, dando el compuesto del titulo 1� 18 en forma de un polvo blanco (77%).
C. Fenilmetilester de acido [4-metil-5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-2-tiazolil]carbamico
Se afadio diisopropiletilamina (70 1l, 0,41 mmol) a una solucion de 1�18 (100 mg, 0,34 mmol), 2,4,6-trimetilanilina (60 1l, 0,41 mmol), y hexafluorofosfato [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] (HATU, 160 mg, 0,41 mmol). Se agito la mezcla a T.A. durante 24 h, se diluyo con EtOAc (20 ml) y se lavo con solucion ac. De HCl 2N (x 3), salmuera, y se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. Se trituro el residuo con eter (40 ml), obteniendose el compuesto del titulo (100 mg, 77%) en forma de un solido de color blanco roto.
Ejemplo 1��
Preparacion de 1,1-dimetiletilester de acido metil[4-metil-5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-2-tiazolil]carbamico
El compuesto 1�� se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1, a excepcion del uso de etil-2-tercbutoxicarboniloxiaminometil-4-metil-tiazol-5-carboxilato, dando el compuesto del titulo 1� en forma de un solido.
Preparacion de trifluoroacetato de 4-metil-2-(metilamino)-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida (1:1)
El compuesto 1�� se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de 1�� , dando el compuesto del titulo 1� en forma de un solido blanco (91%).
Ejemplo 1��
Preparacion de 1,1-dimetiletilester de acido [4-metil-5-[[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-2-tiazolil]carbamico
El compuesto 1� se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1, a excepcion del uso de N-metil-2,4,6trimetilanilina, dando el compuesto del titulo 1� en forma de un solido blanco (60%).
Ejemplo 1�§
Preparacion de trifluoroacetato de 2-amino-N,4-dimetil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida (1:1)
El compuesto 1�§ se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de 1�� , dando el compuesto del titulo 1�§ en forma de un solido blanco (97%).
Ejemplo 1�§
Preparacion de metilester de acido [4-metil-5[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-2-tiazolil]carbamico
Se agito una mezcla de (100 mg, 0,36 mmol), piridina (87 1l, 1,08 mmol), cloroformiato de metilo (111 1l, 1,44 mmol) en diclorometano (3 ml) a T.A. durante 1,5 h. Se diluyo la solucion con diclorometano y se lavo con solucion ac. de NaHCO3 (20 ml, x 2), salmuera; se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. Se trituro el residuo con eter, obteniendose el compuesto del titulo (88 mg, 82%) en forma de un solido blanco.
Ejemplo 1�Z
Preparacion de 1,1-dimetiletilester de acido [4-etil-5[[(2,4,6-trimetilfenil)aminocarbonil]-2-tiazolil]carbamico
Ejemplo 1�.
Preparacion de trifluoroacetato de 2-amino-4-etil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
El compuesto 1�. se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de 1�Z, dando el compuesto del titulo 1�. en forma de un solido blanco (89%).
Ejemplo 1�!
Preparacion de 1,1-dimetiletilester de acido [5-[[(2,6-diclorofenil)amino]carbonil]-4-metil-2-tiazolil]carbamico
Se afadio una solucion 1M de bis-trimetilsililamida de sodio (290 1l, 0,29 mmol) a una solucion agitada de 2,6dicloroanilina (13,4 mg, 0,08 mmol) en THF (1 ml). Tras 30 min, se enfrio la mezcla hasta 0°C y se afadio 1C (30 mg, 0,11 mmol) en una porcion. Se dejo calentar la mezcla hasta la T.A. y se agito durante 16 h. Se diluyo la solucion con diclorometano y se lavo con una solucion ac. de HCl 2N (2 ml, x 3), se seco (MgSO4), se filtro y se
15 concentro. Se cromatografio el residuo sobre una columna de gel de silice y se eluyo con EtOAc al 30% en hexanos, obteniendose el compuesto del titulo (20 mg, 45%) en forma de un solido amarillo claro.
Ejemplo 1 �0
Preparacion de trifluoroacetato de 2-amino-N-(2,6-dimetilfenil)-4-metil-5-tiazolcarboxamida (1:1)
20 El compuesto 1�0 se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de §� , dando el compuesto del titulo 1�0 en forma de un solido color tostado claro (100%).
Ejemplo 1 �1
Preparacion de trifluoroacetato de 2-amino-N-(2-metoxi-6-metilfenil)-4-metil-5-tiazolcarboxamida (1:1)
25 El compuesto 1�1 se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de 1� , dando el compuesto del titulo 1�1 en forma de un solido de color blanco roto (100%).
Preparacion de trifluoroacetato de 2-amino-N-(2-metilfenil)-4-metil-5-tiazolcarboxamida (1:1)
El compuesto 1�� se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de 1., dando el compuesto del titulo 1�� en forma de un solido color tostado claro (90%).
Ejemplo 1
Preparacion de trifluoroacetato de 2-amino-N-(2,6-dimetil-4-bromofenil)-4-metil-5-tiazolcarboxamida (1:1)
El compuesto 1�� se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de 1§, dando el 10 compuesto del titulo 1�� en forma de un solido color tostado claro (70%).
Ejemplo 1
Preparacion de trifluoroacetato de 2-amino-N-(2-cloro-6-metilfenil)-4-metil-5-tiazolcarboxamida (1:1)
15 El compuesto 1�� se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de 1!, dando el compuesto del titulo 1�� en forma de un solido color tostado claro (81%).
Ejemplo 1 �§
Preparacion de trifluoroacetato de 2-amino-N-(2,4-dimetilfenil)-4-metil-5-tiazolcarboxamida (1:1)
20 El compuesto 1�§ se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de 1Z, dando el compuesto del titulo 1�§ en forma de un solido color tostado claro (68%).
Preparacion de trifluoroacetato de 2-amino-N-(2-metil-6-isopropilfenil)-4-metil-5-tiazolcarboxamida (1:1)
El compuesto 1�§ se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de 1§, dando el compuesto del titulo 1�§ en forma de un solido color tostado claro (100%).
Ejemplo 1 �Z
Preparacion de 2-(acetilamino)-4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
Se agito una mezcla de (54 mg, 0,2 mmol), anhidrido acetico (22 1l, 0,23 mmol), dimetilaminopiridina (3 mg) en
10 diclorometano (4,5 ml) a T.A. durante 4,5 h. Se diluyo la mezcla con diclorometano (65 ml) y se lavo con solucion ac. de HCl 1N (20 ml), agua; se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. Se cromatografio el residuo sobre una columna de gel de silice y se eluyo con EtOAc al 35% en hexanos, obteniendose el compuesto del titulo (43 mg, 69%) en forma de un solido blanco.
Ejemplo 1 �.
15 Preparacion de 2-(benzoilamino)-4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
Se agito una solucion de (100 mg, 0,36 mmol) y anhidrido benzoico (226 mg, 1 mmol) en diclorometano (10 ml) y piridina (2 ml) a T.A. durante una noche. Se diluyo la mezcla con diclorometano (50 ml) y se lavo con una solucion ac. de HCl 2N (15 ml, x 2), solucion ac. de NaHCO3 al 10% (20 ml, x 2); se seco (MgSO4), se filtro y se concentro.
20 Se cromatografio el residuo sobre una columna de gel de silice y se eluyo con EtOAc al 30% en hexanos seguido de EtOAc al 50% en hexanos, obteniendose el compuesto del titulo contaminado con acido benzoico. Se disolvio el solido en EtOAc (40 ml) y se lavo con solucion sat. de KHCO3 (15 ml, x 4), se seco (MgSO4), se filtro y se concentro, obteniendose el compuesto del titulo (110 mg, 80%) en forma de un solido blanco.
Ejemplo 1 �!
25 Preparacion de 4-metil-2-[(1-oxopropil)amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
Se agito una mezcla de (100 mg, 0,36 mmol), anhidrido propionico (332 1l, 2,58 mmol) en diclorometano (10 ml) y piridina (4 ml) a T.A. durante 3 h. Se afadio dimetilaminopiridina (122 mg, 1 mmol) y se agito la mezcla durante 1,5 h mas. Se diluyo la mezcla con diclorometano y se lavo con solucion ac. de HCl 1N (25 ml, x 3), solucion ac. de 30 NaHCO3 (20 ml, x 2), agua (20 ml), salmuera; se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. Se cromatografio el residuo
Ejemplo 1§0
Preparacion de 4-metil-2-[(1-oxobutil)amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
El compuesto 1§0 se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1�!, a excepcion del uso de anhidrido butirico, dando el compuesto del titulo 1§0 en forma de un solido blanco (76%).
Ejemplo 1§1
Preparacion de 4-metil-2-[(1-oxopentil)amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
El compuesto 1§1 se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1�!, a excepcion del uso de anhidrido valerico, dando el compuesto del titulo 1§1 en forma de un solido blanco (77%).
Ejemplo 1§�
Preparacion de 4-metil-2-[(1-oxohexil)amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil) 5-tiazolcarboxamida
El compuesto 1§� se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1�!, a excepcion del uso de anhidrido hexanoico, dando el compuesto del titulo 1§ en forma de un solido blanco (75%).
Ejemplo 1§�
Preparacion de 4-metil-2-[(fenilcetil)amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
20 Se agito mecanicamente una solucion de amina (50 mg, 0,18 mmol), diisopropiletilamina (101 1l, 0,58 mmol), acido fenilacetico (27,2 mg, 0,20 mmol),1-hidroxi-7-azabenzotriazol (29,4 mg, 0,22 mmol) y clorhidrato de etil-3-(3dimetilamino)-propilcarbodiimida (42,2 mg, 0,22 mmol) en diclorometano (0,62 ml) en un vial cerrado hermeticamente durante 16 h. Se paso la mezcla de reaccion a traves de una columna de intercambio ionico SCN
25 Varian (2 g/6 cm3) y se eluyo con acetonitrilo-metanol (10 ml, 4:1) seguido de solucion de amoniaco metanolico 2M (9 ml). Se combinaron las fracciones que contenian el producto y luego se concentraron. Se disolvio el residuo en diclorometano y se lavo con una solucion ac. de HCl 2N (x 3), se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro, obteniendose el compuesto del titulo (39 mg, 55%) en forma de un solido color tostado.
Preparacion de 2-[[(acetilamino)acetil]amino]-4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-6-tiazolcarboxamida
Se calento hasta 50DC durante una noche una solucion de amina (50 mg, 0,18 mmol), diisopropiletilamina (400 1l,
5 2,3 mmol), N-acetilglicina (42 mg, 0,36 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (49 mg, 0,36 mmol) y clorhidrato de etil-3(3-dimetilamino)-propil-carbodiimida (72 mg, 0,36 mmol) en THF (5 ml). Se enfrio la mezcla, se diluyo con diclorometano (60 ml) y se lavo con una solucion ac. de HCl 2N (20 ml), solucion ac. sat. de KHCO3 (20 ml), se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. Se trituro el solido en bruto con eter (10 ml), se filtro y se lavo con eter (5 ml, x 3), obteniendose el compuesto del titulo (40 mg, 59%) en forma de un solido de color blanco roto.
10 Ejemplo 1§§
Preparacion de 2-amino-4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarbotioamida
Se calento hasta 100DC durante 4 h una suspension de (50 mg, 0,18 mmol) y reactivo de Lawesson (44 mg, 0,11 mmol) en tolueno (0,23 ml). Se afadio mas reactivo de Lawesson (44 mg, 0,11 mmol) y se calento la mezcla
15 durante 3,5 h mas. Se cromatografio la mezcla en bruto sobre una columna de gel de silice y se eluyo con EtOAc al 50% en hexanos seguido de EtOAc al 70% en hexanos, obteniendose un solido amarillo que se trituro con hexanos (6 ml), obteniendose el compuesto del titulo (11 mg, 21%) en forma de un solido amarillo.
Ejemplos 1§§ a 1Z0
Procedimiento general
20 El compuestos 1§§ a 1Z0 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito a continuacion. Se afadio diisopropiletilamina (60 1l, 0,34 mmol) a una mezcla de amina (30 mg, 0,11 mmol), acido carboxilico apropiado (0,13 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (19,5 mg, 0,14 mmol) y clorhidrato de etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida (26,8 mg, 0,14 mmol) en THF (1 ml). Se calento la mezcla en un tubo cerrado hermeticamente bajo argon a 45DC durante 24 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con diclorometano (4 ml) y se lavo con una solucion
25 ac. de HCl 2N (2 ml, x 3), se seco (Na2SO4) y se concentro usando un Speed Vac. Los productos en bruto bien se trituraron con diclorometano-eter (5 ml, 1:1) o se purificaron mediante cromatografia en gel de silice (disolvente de elucion: EtOAC al 50% en hexanos y EtOAc). "T. ret de CLAR" es el tiempo de retencion de la CLAR en las siguientes condiciones: columna Ballastic YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min comenzando con disolvente A al 100% (MeOH al 10%, H2O al 90%, H3PO4 al 0,2%) hasta disolvente B al 100% (MeOH al 90%, H2O
30 al 10%, H3PO4 al 0,2%), caudal de 4 ml/min, A = 220nM.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
1§§
2-[(4-Bromobenzoil)amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 5,03
1§Z
4-Metil-2-[(4-nitrobenzoil)amino]N-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,87
1§.
2-[(4-Cianobenzoil)amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,70
1§!
4-Metil-2-[[(5-nitro-2-furanil) carbonil]amino]-N-(2,4,6trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,63
1§0
4-Metil-2-[(2-tienilcarbonil) amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,60
1§1
Metilester de acido 4-[[[4-metil-5[[(2,4,6-trimetilfenil)amino] carbonil]-2-tiazolil]amino] carbonil]benzoico 4,99
1§�
2-[(5-Isoxazolilcarbonil)amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,87
1§�
2-[(3-Furanilcarbonil)amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,54
1§�
2-[[(2,4-Dimetil-5-tiazolil) carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,74
1§§
2-[[(4-Metoxi-3-tienil) carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,75
1§§
4-Metil-2-[[(5-nitro-3-tienil) carbonil]amino]-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,78
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
1§Z
2-[[[4-[(4-Clorofenil)tio]-3-tienil] carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 5,27
1§.
2-[[(5-Cloro-4-metoxi-3-tienil) carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 5,04
1§!
2-[[[2-(4,5-Dihidro-4,4-dimetil-2oxazolil)-3-tienil]carbonil]amino]4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 5,13
1Z0
2-[[(2-Acetil-3-tienil) carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,54
Ejemplos 1Z1 a 1.0
Procedimiento general
5 Los Compuestos 1Z1 a 1.0 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito a continuacion.
Se agito una mezcla de (80 mg, 0,29 mmol), isocianato apropiado (0,87 mmol) y piridina (2 ml) en THF (3,5 ml) a
T.A. durante una noche. En algunos casos, se calento la mezcla de reaccion hasta 60-70DC durante 5 h. Algunas de estas reacciones se llevaron a cabo a T.A. durante una noche en presencia de N,N-dimetilaminopiridina catalitica. Se diluyo la mezcla de reaccion con diclorometano y se lavo con solucion ac. de HCl 1N (x 3), agua y salmuera; se 10 seco (MgSO4), se filtro y se concentro. Se purifico el producto en bruto bien mediante trituracion con eter o mezcla de eter-hexanos o mediante cromatografia sobre una columna de gel de silice (disolvente de elucion EtOAc al 2040% en hexanos) seguida de trituracion o pasandolo a traves de un cartucho SCN de intercambio cationico Varian, y consecutivamente, se eluyo con metanol (5 ml), diclorometano (5 ml), acetonitrilo-metanol (10 ml, 4:1) y metanolamoniaco metabolico 2M (10 ml, 4:1), obteniendose el compuesto del titulo. "T. ret de CLAR" es el tiempo de 15 retencion de la CLAR en las siguientes condiciones: para los compuestos 1Z111Z ,1Z§ y 1ZZ las condiciones de la CLAR son: columna corta Zorbax S8-C18 de 4,5 mm x 7,5 cm, gradiente de 30 min comenzando con disolvente A al 100% (MeOH al 10%, H2O al 90%, H3PO4 al 0,2%) hasta disolvente B al 100% (MeOH al 90%, H2O al 10%, H3PO4 al 0,2%), caudal de 2,5 ml/min, A = 217nM. Para el resto de los compuestos las condiciones de la CLAR son: columna corta Zorbax S8-C18 de 4,5 mm x 7,5 cm, gradiente de 8 min comenzando con disolvente A al 100%
20 (MeOH al 10%, H2O al 90%, H3PO4 al 0,2%) hasta disolvente B al 100% (MeOH al 90%, H2O al 10%, H3PO4 al 0,2%), caudal de 2,5 ml/min, A = 217 nM.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
1Z1
4-Metil-2-[[(metil-amino)carbonil] amino]-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-5tiazol-carboxamida 24,48
1Z�
4-Metil-2-[[(fenil-amino)carbonil) amino]-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-5tiazol-carboxamida 30,45
1Z�
4-metil-2-[[[(4-metilfenil)amino]carbonil]amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazol-carboxamida 8,81
1Z�
4-Metil-2-[[[(fenil-metil)amino] carbonil]amino]-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 8,52
1Z§
2-[[(Butilamino)carbonil]amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 30,49
1Z§
4-Metil-2-[[(propilamino)carbonil] amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 7,41
1ZZ
2-[[(Ciclohexilamino)carbonil] amino]-4-metil-N-(2,4,6- trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 27,21
1Z.
2-[[[(2-Cloro-fenil)amino]carbonil] amino]-4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazol-carboxamida 8,99
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
1Z!
2-[[[(3-Fluorofenil)amino] carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 8,87
1.0
2-[[[(2,6-Dimetil-fenil)amino] carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 8,92
Ejemplo 1.1
Preparacion de fenilester de acido [5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-4-metil-2-tiazolil]carbamico
Se afadio una solucion ac. de KHCO3 al 10% (170 ml) a una solucion agitada de (1,02 g, 3,7 mmol) en THF (130 ml). Se afadio fenilcloroformiato (1,39 ml, 11,1 mmol) en gotas. Se agito la mezcla bifasica a T.A. durante una noche, se diluyo con diclorometano (200 ml) y se lavo con agua (50 ml, x 2) y salmuera. Se separo el extracto organico, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. Se cromatografio el residuo sobre una columna de gel de silice y
10 se eluyo con EtOAc al 10% en hexanos, obteniendose el compuesto del titulo (980 mg, 69%) en forma de un solido.
Ejemplos 1.� a �§
Procedimiento general
Los Compuestos 1.� a § se prepararon siguiendo el procedimiento descrito a continuacion.
Se agito una solucion de fenilcarbamato 1.1 (20 mg, 0,054 mmol) y la amina apropiada (0,08 mmol) en THF
15 acetonitrilo (3 ml, 1:1) a T.A. durante una noche. Algunas de las reacciones necesitaron calentamiento hasta 60DC durante 4 h a una noche. Se diluyo la mezcla con diclorometano (4 ml) y se lavo con solucion ac. de HCl 1N (1,5 ml, x 2), solucion ac. De NaOH 1N (1,5 ml, x 2). Se separo el extracto de diclorometano, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro, obteniendose el producto del titulo.
"T. ret de CLAR" es el tiempo de retencion de la CLAR en las siguientes condiciones: para los compuestos 1.�11!
20 las condiciones de la CLAR son: columna corta Zorbax SB-C18 de 4,5 mm x 7,5 cm, gradiente de 8 min comenzando con disolvente A al 100% (MeOH al 10%, H2O al 90%, H3PO4 al 0,2%) hasta disolvente B al 100% (MeOH al 90%, H2O al 10%, H3PO4 al 0,2%), caudal de 2,5 ml/min, A = 217nM. Para los compuestos 193-236 las condiciones de la CLAR son: columna Ballastic YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min comenzando con disolvente A al 100% (MeOH al 10%, H2O al 90%, H3PO4 al 0,2%) hasta disolvente B al 100% (MeOH al 90%, H2O
25 al 10%, H3PO4 al 0,2%), caudal de 4 ml/min, A = 220 nM.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
1.�
4-Metil-2-[[[(2-feniletil)amino]carbonil]amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazol-carboxamida 8,83
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
1.�
2-[[(Hexilamino)carbonil]amino]4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 9,01
1.�
2-[[[(1,1-Dimetil-etil)amino] carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 8,48
1.§
2-[[[(3-Fluoro-4-metilfenil)amino]-carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 8,92
1.§
2-[[[(4-Metoxifenil)amino] carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 8,57
1.Z
2-[[(Dietilamino)carbonil]amino]4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 8,19
1..
2-[[[Bis(1-metil-etil)amino] carbonil]-amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 8,90
1.!
4-Metil-2-[[[metil-(fenilmetil) amino]-carbonil]amino]-N-(2,4,6trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 8,56
1!0
4-Metil-2-[[(metil-fenilamino) carbonil]amino]-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 8,39
1!1
2-[[(Ciclohexilmetilamino) carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 8,84
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
1!�
4-Metil-2-[[[(1-feniletil)amino]carbonil]amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazol-carboxamida 8,47
1!�
2-[[[(Ciclopropil-metil) propilamino]carbonil]amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,36
1!�
4-Metil-2-[[[(2-metilciclohexil) amino]carbonil]amino]-N-(2,4,6- trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 4,42
1!§
4-Metil-2-[[[(4-metilciclohexil)amino]carbonil]amino]-N-(2,4,6trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 4,49
1!§
2-[[[(Ciclohexil-metil)amino]-carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,49
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
1!Z
2-[[[(2,3-Dihidro-1H-inden-1- il)amino]carbonil]amino]-4-metilN-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,35
1!.
4-Metil-2-[[[(1-naftalenilmetil) amino]carbonil]amino]-N-(2,4,6- trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 4,43
1!!
2-[[[Bis(fenilmetil)amino] carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,66
�00
2,6-Dimetil-N-[4-metil-5-[[(2,4,6trimetilfenil)-amino]carbonil]-2tiazolil]-4-morfolincarboxamida 3,97
�01
2-Etil-N-[4-metil-5-[[(2,4,6trimetil-fenil)amino]carbonil]-2tiazolil]-1-piperidincarboxamida 4,29
�0�
Etilester de acido 1-[[[4-metil-5[[(2,4,6-trimetil-fenil)amino] carbonil]-2-tiazolil]-amino] carbonil]-3-piperidincarboxilico 4,10
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�0�
3,3-Dimetil-N-[4-metil-5-[[(2,4,6trimetilfenil)amino]carbonil]-2tiazolil]-1-piperidincarboxamida 4,32
�0�
Etilester de acido 1-[[[4-metil-5[[(2,4,6-trimetil-fenil)amino] carbonil]-2-tiazolil]-amino] carbonil]-4-piperidincarboxilico 4,06
�0§
4-Metil-2-[[[(3-metil-2-piridinil)amino]carbonil]-amino]-N-(2,4,6trimetil-fenil)-5tiazolcarboxamida 3,51
�0§
4-Metil-2-[[[1-(fenilmetil)-4piperidinil]amino]-carbonil]amino] -N-(2,4,6-trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 3,28
�0Z
Octahidro-N-[4-metil-5-[[(2,4,6trimetil-fenil)amino]carbonil]-2tiazolil]-1(2H)-quinolincarboxamida 4,55
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�0.
3,4-Dihidro-N-[4-metil-5-[[(2,4,6trimetilfenil)-amino]carbonil]-2tiazolil]-2(1H)-isoquinolin- carboxamida 4,35
�0!
2-[[[(1,5-Dimetil-hexil)amino] carbonil]-amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 4,72
�10
4-Metil-2-[[[(1-metilheptil)amino]carbonil]amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazol-carboxamida 4,74
�11
2-[[[[(2-Fluoro-fenil)metil)amino]-carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,17
�1�
2-[[[[(2-Metoxi-fenil)metil]amino]-carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,22
�1�
2-[[[[(2-Etoxi-fenil)metil]amino] carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,36
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�1�
2-[[[[(3-Metoxi-fenil)metil]amino]-carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,13
�1§
2-[[[[(4-Cloro-fenil)metil]amino]-carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,36
�1§
2-[[[[(4-Metoxi-fenil)metil]amino]-carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,12
�1Z
2-[[[(2,2-Difenil-etil)amino] carbonil]-amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 4,57
�1.
2-[[[(2-Aminoetil)fenilamino] carbonil]-amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 3,70
�1!
2-[[[[2-(3-Metoxi-fenil)etil]amino]-carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,26
��0
2-[[[[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil] amino]carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,05
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
��1
2-[[[[2-(4-Metoxi-fenil)etil]amino]-carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,25
4-Metil-2-[[[(3-fenilpropil)amino]carbonil]amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazol-carboxamida
4,40
2-[[[[2-(Ciclohex-1-en-1-il)etil]amino]carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida
4,11
2-[[[[4-(1,1-Dimetiletil)ciclohexil] amino]carbonil]-amino]-4-metilN-(2,4,6-trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida
4,85
��§
2-[[[(3-Butoxipropil)amino] carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,33
��§
2-[[[[2-(2-Metoxi-fenil)etil]amino]-carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,46
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
��Z
2-[[[[(2-Cloro-4-fluorofenil)metil]amino]carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,39
��.
2-[[(Hexilmetilamino)carbonil] amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,65
��!
2-[[[[1-(4-Cloro-fenil)etil]amino]-carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,42
��0
2-[[[[2-(3-Cloro-fenil)etil] amino]carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 4,44
��1
4-Metil-2-[[[[2-(2-tienil)etil] amino]-carbonil]amino]-N-(2,4,6trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 4,18
2-[[[[2-(2-Fluoro-fenil)etil]amino]-carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
5,85
4-Metil-2-[[[[2-(2-piridiniloxi)etil]amino]carbonil]amino]-N-(2,4,6trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida
4,28
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
2-[[[[(2-Bromo-4,5-dimetoxifenil metil]metilamino]carbonil]amino]4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida
3,87
��§
(E)-2-[[[(3,7-Dimetil-2,6-octadienil)amino]-carbonil]amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetil-fenil)-5tiazol-carboxamida 4,34
��§
2-[[[[(2,3-Dihidro-1,4benzodioxin-2-il)metil]amino] carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 4,27
Ejemplos ��Z a �.§
Procedimiento general
5 Los Compuestos ��Z a �.§ se prepararon siguiendo el procedimiento descrito a continuacion.
Se agito una solucion de fenilcarbamato 1.1 (20 mg, 0,054 mmol) y la amina apropiada (0,08 mmol) en THFacetonitrilo (3 ml, 1:1) a T.A. durante una noche. Se diluyo la mezcla con diclorometano (4 ml) y se lavo con solucion ac. de HCl 1N (1,5 ml, x 2), solucion ac. de NaOH 1N (1,5 ml, x 2). Se separo el extracto de diclorometano, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro, obteniendose el producto del titulo.
10 "T. ret de CLAR" es el tiempo de retencion de la CLAR en las siguientes condiciones: para los compuestos ��Z-�Z. las condiciones de la CLAR son: columna Ballastic YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min comenzando con disolvente A al 100% (MeOH al 10%, H2O al 90%, H3PO4 al 0,2%) hasta disolvente B al 100% (MeOH al 90%, H2O al 10%, H3PO4 al 0,2%), caudal de 4 ml/min, A = 220nM. Para los compuestos Z!1 .§ las condiciones de la CLAR son: columna corta Zorbax S8-C18 de 4,5 mm x 7,5 cm, gradiente de 8 min comenzando con disolvente A al
15 100% (MeOH al 10%, H2O al 90%, H3PO4 al 0,2%) hasta disolvente B al 100% (MeOH al 90%, H2O al 10%, H3PO4 al 0,2%), caudal de 2,5 ml/min, A = 217nM.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
��Z
2-[[[[3-Metoxi-5-(trifluorometil) fenil]amino]carbonil]amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 5,36
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
��.
2-[[[(4-Ciclohexil-fenil)amino] carbonil]-amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,73
��!
4-Metil-2-[[[(5,6,7,8-tetrahidro-1naftalenil)amino]-carbonil] amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 5,38
��0
2-[[(1-Antracenilamino) carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,82
��1
2-[[[(4-Cloro-1-naftalenil) amino]-carbonil]amino]-4-metilN-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,76
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
4-Metil-2-[[(2-naftalenilamino)-carbonil]amino]-N-(2,4,6trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida
5,28
2-[[(1H-Indol-5-ilamino) carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 5,00
2-[[(1,3-Benzodioxol-5-ilamino) carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida
4,76
��§
4-Metil-2-[[(2-pirazinilamino) carbonil]amino]-N-(2,4,6-trimetil -fenil)-5-tiazol-carboxamida 3,84
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
��§
2-[[[(5-Cloro-2-piridinil)amino] carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,38
��Z
4-Metil-2-[[[(6-metil-2-piridinil) amino]-carbonil]amino]-N(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,44
��.
4-Metil-2-[[[(2-metil-4-quinolinil) amino]carbonil]amino]-N-(2,4,6- trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 5,23
��!
2-[[[(2,3-Dihidro-1,4- benzodioxin-6-il)amino] carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,72
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�§0
2-[[([1,1'-Bifenil]-2-ilamino) carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 5,29
�§1
2-[[[(4-Metoxi-2-metilfenil) amino]carbonil]amino]-4-metilN-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,80
�§�
4-Metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-2[[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]amino]-5tiazolcarboxamida 5,06
�§�
2-[[[[2-(2-Hidroxi-etil)fenil]amino] carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,02
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�§�
2-[[[(3-Metoxifenil)amino] carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,86
�§§
2-[[[(4-Metoxi[1,1'-bifenil]-3il)amino]carbonil]-amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,81
�§§
2-[[[(3-Acetilfenil)amino] carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,12
�§Z
2-[[[(4-Cianofenil)amino] carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,15
�§.
2-[[[[4-Fluoro-2-(trifluorometil) fenil]amino]carbonil]amino]-4metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,99
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�§!
2-[[[(4-Hexiloxifenil)amino] carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,42
�§0
Etilester de acido 4-[[[[4-metil-5[[(2,4,6-trimetil-fenil)amino] carbonil]-2-tiazolil]-amino]carbonil]amino]benzoico 4,26
�§1
2-[[[(4-Decilfenil)-amino] carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida
�§�
4-Metil-2-[[[(4-propilfenil)amino] -carbonil]amino]-N-(2,4,6trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,71
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�§�
4-Metil-2-[[[(3,4,5-trimetoxifenil) amino]-carbonil]amino]-N(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,67
�§�
4-Metil-2-[[[[4-[[(5-metil-3isoxazolil)amino]sulfonil]fenil]amino]carbonil]amino]-N-(2,4,6trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,27
�§§
Butilester de acido 4-[[[[4-metil5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino] carbonil]-2-tiazolil]-amino] carbonil]-amino]-benzoico 4,75
�§§
2-[[(1-Isoquinolinilamino) carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 3,81
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�§Z
4-Metil-2-[[[[2-[(fenil-metil)tio]fenil]amino]carbonil]-amino]-N(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,42
�§.
4-Metil-2-[[[[4-[(5-fenoxipentil) oxi]fenil]amino]carbonil]amino]N-(2,4,6-trimetil-fenil)-5-tiazolcarboxamida 4,96
�§!
2-[[[[5-(1,1-Dimetil-propil)-2metoxi-fenil]amino]carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 5,76
�Z0
2-[[[(1,2-Dihidro-5acenaftilenil)amino]carbonil] amino]-4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazol-carboxamida 4,70
�Z1
4-Metil-2-[[[(3-fenoxifenil) amino]-carbonil]amino]-N(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,70
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�Z�
4-Metil-2-[[[[2-(4-morfolinil) fenil]-amino]carbonil]amino]-N(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 5,01
�Z�
4-Metil-2-[[[[2-(1-piperidinil) fenil]amino]carbonil]amino]-N(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 5,55
�Z�
2-[[[(1-Acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amino]carbonil] amino] -4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 4,08
�Z§
2-[[[(2-Bromo-5-metoxifenil) amino]carbonil]amino]-4-metilN-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,55
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�Z§
2-[[[(2,3-Dimetil-1H-indol-5il)amino]carbonil]amino]-4- metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,30
�ZZ
4-Metil-2-[[[[2-[[(1-metiletil) amino]carbonil]fenil]amino] carbonil]amino]-N-(2,4,6trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,82
�Z.
2-[[[(3-Bromo-2-metil-fenil) amino]carbonil]-amino]-4-metilN-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 4,60
�Z!
2-[[[(4-Metoxibutil)amino] carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 7,62
�.0
2-[[[(3,3-Dimetil-butil)amino] carbonil]-amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 9,13
�.1
4-Metil-2-[[[(2-metilbutil)amino]-carbonil]amino]-N-(2,4,6trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 8,90
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�.�
4-Metil-2-[[[(3-metilbutil)amino] carbonil]amino]-N-(2,4,6trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 8,98
�.�
2-[[[(2-Metoxietil)-amino] carbonil]amino]-4-metil-N(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 7,30
�.�
2-[[[[2-(Dimetil-amino)etil] amino]-carbonil]amino]-4-metilN-(2,4,6-trimetilfenil)-5tiazolcarboxamida 5,73
�.§
4-Metil-2-[[[[2-(metiltio) etil]amino]carbonil]amino]-N(2,4,6-trimetilfenil)-5- tiazolcarboxamida 8,19
Ejemplos �.§ a �11
Procedimiento general
5 Los Compuestos �.§ a �11, a excepcion del Compuesto �0Z, se prepararon siguiendo el procedimiento descrito a continuacion.
Se trato una solucion de cloruro de acido 2-[[(butilamino)carbonil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxilico (30 mg, 0,11 mmol), la amina apropiada (0,12 mmol) en THF (1 ml) con diisopropiletilamina (22,6 1l, 0,13 mmol). Se purgo la mezcla con argon y se agito mecanicamente en un vial durante 22 h, se diluyo con diclorometano (4 ml) y se lavo 10 con una solucion ac. de HCl 2N (x 3). Se separo el extracto organico, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. Se purificaron los productos en bruto bien mediante trituracion con diclorometano-eter (1:1) o mediante cromatografia en gel de silice (disolvente de elucion: EtOAc al 80% en hexanos seguido de EtOAc) o mediante CLAR preparativa automatica (condiciones: columna YMC S5 ODS A de 20 x 100 mm, gradiente de 10 min comenzando con disolvente B al 30% (MeOH al 90%, H2O al 10%, 0,1% TFA) y disolvente A al 70% (MeOH al 10%, H2O al 90%,
15 0,1% TFA) hasta disolvente B al 100%, caudal de 20 ml/min. A = 220 nM. El Compuesto �0Z se preparo siguiendo el procedimiento descrito a continuacion.
Se trato una solucion en suspension de acido 2-[[(butilamino)carbonil]amino]-4-metil-5-tiazol-carboxilico (100 mg, 0,36 mmol) y HATU (170 mg, 0,44 mmol) en DMF (3 ml) con diisopropiletilamina (62 ml, 0,44 mmol). Se calento la mezcla hasta 60DC durante 2 h, se enfrio, se diluyo con diclorometano (12 ml), se lavo con solucion de urea ac. 8M 20 en HCl ac. 2N (6 ml, x 3), solucion ac. de KHCO3 al 5% (6 ml, x 3), se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. Se trituro el residuo con EtOAc-eter, obteniendose el anhidrido intermedio mixto (102 mg, 74%) en forma de un solido blanco. Se afadio una solucion de bis(trimetilsililamida) de sodio 1M en THF (170 1l, 0,17 mmol) en gotas a una solucion agitada de 2,6-dicloroanilina (19,4 mg, 0,12 mmol) en THF (1 ml). Tras 15 min, se afadio anhidrido intermedio mixto (41,3 mg, 0,11 mmol) en una porcion. Se afadieron unas cuantas gotas de DMF y se agito la 25 solucion durante 16 h. Se afadio otra solucion de bis(trimetilsililamida) de sodio 1M mas (110 1l) y se agito la mezcla durante 2 h mas. Se diluyo la mezcla con diclorometano (4 ml) y se lavo con una solucion ac. de HCl 2N (2 ml, x 3), solucion sat. ac. de KHCO3 (x 3), se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. Se lavo el solido con hexanos (x 2) y se cromatografio el residuo sobre una columna de gel de silice. La elucion con EtOAc al 80% en hexanos seguido de EtOAc proporciono 307 (12 mg, 27%) en forma de un solido color tostado claro. "T. ret de CLAR" es el tiempo de
30 retencion de la CLAR en las siguientes condiciones: columna Ballastic YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min comenzando con disolvente A al 100% (MeOH al 10%, H2O al 90%, H3PO4 al 0,2%) hasta disolvente B al 100% (MeOH al 90%, H2O al 10%, H3PO4 al 0,2%), caudal de 4 ml/min, A = 220nM.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�.§
2-[[(Butilamino)carbonil]amino]N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-4metil-5- tiazol-carboxamida 4,20
�.Z
2-[[(Butilamino)carbonil]amino]N-2-naftalenil-4-metil-5tiazolcarboxamida 4,20
�..
2-[[(Butilamino)carbonil]amino]N-(3-hidroxi-2-naftalenil)-4-metil5-tiazolcarboxamida 4,24
�.!
2-[[(Butilamino)carbonil]amino]N-(2-fluoro-5-metilfenil)-4-metil5-tiazolcarboxamida 3,95
�!0
2-[[(Butilamino)carbonil]amino]N-(2,6-dimetilfenil)-4-metil-5-tiazol-carboxamida 3,78
�!1
N-(4-Bromo-2-metilfenil)-2[[(butilamino)carbonil]amino]-4metil-5- tiazolcarboxamida 4,12
�!�
N-(3-Bromo-2,4,6-trimetilfenil)-2[[(butilamino)carbonil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxamida 4,28
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�!�
2-[[(Butilamino)carbonil]amino]N-[2,6-dimetil-3-(1-metiletil)fenil] -4-metil-5-tiazolcarboxamida 4,28
�!�
N-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-2[[(butilamino)carbonil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxamida 4,00
�!§
Metilester de acido 3-[[[2[[(butilamino)carbonil]amino]-4metil-5-tiazolil]-carbonil]amino]4-metil-2-tiofen-carboxilico 3,83
�!§
2-[[(Butilamino)carbonil]amino]4-metil-N-(2-metil-6-quinolinil)-5- tiazolcarboxamida 2,98
�!Z
2-[[(Butilamino)carbonil]amino]N-(2,6-dimetoxifenil)-4-metil-5tiazolcarboxamida 3,39
�!.
2-[[(Butilamino)carbonil]amino]N-(4-metoxi-2-naftalenil)-4-metil5-tiazolcarboxamida 4,31
�!!
2-[[(Butilamino)carbonil]amino]N-(2-metil-1-naftalenil)-4-metil-5tiazol-carboxamida 3,92
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�00
2-[[(Butilamino)carbonil]amino]N-[4-(dimetilamino)-2,3,5,6tetrametil-fenil]-4-metil-5tiazolcarboxamida 3,14
�01
2-[[(Butilamino)carbonil]amino]N-(6-metil-5-quinolinil)-4-metil-5tiazolcarboxamida 3,13
�0�
2-[[(Butilamino)carbonil]amino]N-[2-(2-hidroxietil)-6-metilfenil]4-metil-5-tiazolcarboxamida 3,50
�0�
2-[[(Butilamino)carbonil]amino]N-(2,6-dimetil-3-nitrofenil)-4metil-5-tiazolcarboxamida 3,75
�0�
N-(2-Bromo-3,4,6-trimetilfenil)-2[[(butilamino)carbonil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxamida 4,12
�0§
N-(2-Acetil-6-hidroxifenil)-2[[(butilamino)carbonil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxamida 3,75
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�0§
1,1-Dimetiletilester de acido [4[[[2-[[(Butilamino)carbonil] amino]-4-metil-5-tiazolil]carbonil]amino]-2,3,5,6tetrametil-fenil]carbamico 4,10
�0Z
2-[[(Butilamino)carbonil]amino]N-(2,6-diclorofenil)-4-metil-5tiazolcarboxamida 4,42
�0.
N-(4-amino-2,3,5,6tetrametilfenil)-2-[[(butilamino) carbonil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxamida 3,15
�0!
N-[5-(Acetilamino)-2,4dimetilfenil]-2-[[(butilamino) carbonil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxamida 3,52
�10
N-(4-Bromo-2,6-dimetilfenil)-2[[(butilamino)carbonil]amino]-4metil-5-tiazolcarboxamida 4,93
�11
2-[[(Butilamino)carbonil]amino]N-(2-cloro-6-metilfenil)-4-metil-5tiazolcarboxamida 4,51
Ejemplo �1�
Preparacion de 4-metil-2-[(metilsulfonil)amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
A. Etil-2-[(metilsulfonil)amino]-4-metil-tiazol-5-carboxilato
Se trato una solucion agitada de etil-2-amino-4-metil-tiazol-5-carboxilato (558 mg, 3 mmol) en diclorometano (15 ml) y piridina (5 ml) con cloruro de metanosulfonilo (687 mg, 6 mmol) a T.A. durante una noche. Se diluyo la solucion con diclorometano (50 ml) y se lavo con una solucion ac. de HCl 2N (15 ml, x 3), se seco (MgSO4), se filtro y se concentro. Se diluyo el residuo en bruto con eter (25 ml) y se filtro el solido, se lavo con una mezcla de eter:hexano
(1:1)
(10 ml, x 3), y se seco al vacio, obteniendose el compuesto del titulo (687 mg, 87%) en forma de un solido de color blanco roto.
B.
Acido 2-[(metilsulfonil)amino]-4-metil-tiazol-5-carboxilico
5 Se trato una solucion agitada de etil-2-[(metilsulfonil)amino]-4-metil-tiazol-5-carboxilato (300 mg, 1,14 mmol) en metanol (9 ml) con una solucion de NaOH 1N (28,4 ml, 28,4 mmol). Se agito la mezcla a T.A. durante una noche. Se enfrio la solucion hasta 0DC y se acidifico con una solucion ac. de HCl 6N hasta un pH 1. Se extrajo la solucion con una mezcla de diclorometano-cloroformo. Se seco el extracto organico (MgSO4), se filtro y se concentro al vacio, obteniendose el acido del titulo (148 mg, 55%).
10 C. 4-Metil-2-1(metilsulfonil)amino-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
Se afadio diisopropiletilamina (87 1l, 0,5 mmol) a una solucion de �1� 8 (99 mg, 0,42 mmol), 2,4,6-trimetilanilina (68 1l, 0,5 mmol), y hexafluorofosfato de [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] (HATU, 191 mg, 0,5 mmol) en DMF (3 ml). Se agito la mezcla a T.A. durante una noche, se diluyo con EtOAc y se lavo con una solucion ac. de HCl 0,5N (15 ml), solucion ac. de LiCl al 10% (25 ml, x 3), agua (930 ml, x 2), salmuera, se seco
15 (MgSO4), se filtro y se concentro. Se cromatografio el residuo sobre una columna de gel de silice y se eluyo con EtOAc al 50% en hexanos, seguido de EtOAc al 75% en hexanos y MeOH al 2% en EtOAc, obteniendose el compuesto del titulo (19 mg, 13%) en forma de un solido blanco.
Ejemplo �1�
Preparacion de 4-metil-2-[[(fenilamino)tiocarbonil]amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
Se calento una solucion de (45 mg, 0,16 mmol) y fenilisotiocianato (43 mg, 0,32 mmol) en piridina (2 ml) hasta 80DC durante 20 h. Se enfrio la mezcla, se diluyo con una mezcla de diclorometano-THF (80 ml, 3:1) y se lavo con una solucion ac. de HCl 2N (15 ml, x 2). Se seco el extracto organico (MgSO4), se filtro y se concentro. Se diluyo el residuo con EtOAc (20 ml) y se filtro el solido, se lavo con eter (10 ml, x 3) y se seco al vacio, obteniendose el
25 compuesto del titulo (35 mg, 52%) en forma de un solido de color blanco roto.
Ejemplo �1�
Preparacion de 2-[[(etilamino)carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
El Compuesto �1� se preparo mediante un procedimiento analogo al de los Compuestos 1Z111.0, usando 30 etilisocianato, dando el compuesto del titulo �1 en forma de un solido blanco (65%).
Ejemplo �1§
Preparacion de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-5-tiazolcarboxamida
A. Etil-2-terc-butoxicarboniloxiamino-4-metil-tiazol-5-carboxilato
35 Se agito bajo nitrogeno durante 24 h una suspension de etil-2-amino-tiazol-5-carboxilato (972 mg, 6 mmol, B. Plouvler, C. Bailly, R. Houssin, j-P. Henlchart Heterocylces 32(4), 693-701, 1991 y H. J. Becker, J. de Jonge Rec.
Trav. Chim, 61, 463, 1942 ), di-t-butildicarbonato (1,94 g, 9 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (73 mg, 0,6 mmol) en tetrahidrofurano seco (75 ml) . Se evaporo el disolvente al vacio. Se suspendio el residuo en eter (50 ml). Se lavo el solido con eter (10 ml, x 3) y se seco al vacio, obteniendose el compuesto del titulo (1,1 g, 70%).
B. Acido 2-terc-butoxicarboniloxiamino-tiazol-5-carboxilico
Se trato una solucion agitada de etil-2-terc-butoxicarboniloxiamino-4-metiltiazol-5-carboxilato (1,1 g, 4,2 mmol) en tetrahidrofurano-metanol (80 ml, 1:1) con una solucion ac. de NaOH 6N (20 ml, 120 mmol). Se agito la mezcla a T.A. durante 24 h. Se elimino la mayoria del THF y el metanol mediante destilacion bajo una presion reducida y se acidifico la solucion ac. con una solucion ac. de HCl 6N (22 ml). Se filtro el solido precipitado, se lavo con agua y eter, se seco al aire tras lo que se seco al vacio, obteniendose el acido del titulo (940 mg, 96%) en forma de un solido de color blanco roto.
C. 1,1-Dimetiletilester de acido [5-[[(2-cloro-6-metilfenil)amino]carbonil]-2-tiazolil]carbamico
Se afadio una solucion de cloruro de oxalilo en diclorometano 2M (1 ml, 2 mmol) en gotas a una solucion agitada de acido 2-terc-butoxicarboniloxiamino-tiazol-5-carboxilico (234 mg, 1 mmol) en THF (10 ml) y N,N-dimetilformamida (unas cuantas gotas). Se agito la solucion a T.A. durante 4 h. Se evaporo el disolvente bajo una presion reducida y al vacio, obteniendose el cloruro de acido en bruto.
Se afadio 2-cloro-6-metilanilina (212 mg, 1,5 mmol) en gotas a una solucion agitada de cloruro de acido 2-tercbutoxi-carboniloxiamino-tiazol-5-carboxilico en bruto (1 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0DC. Se afadio diisopropiletilamina (516 mg, 4 mmol). Se dejo calentar la solucion hasta la T.A. y se agito durante 24 h, se diluyo con diclorometano (60 ml) y se lavo con una solucion ac. de HCl 2N (15 ml). Se seco el extracto organico (MgSO4), se filtro y se concentro. Se diluyo el residuo con EtOAc-eter (25 ml, 1:4), y se filtro el solido y se lavo con eter (5 ml, 4x), y se seco al vacio, obteniendose el compuesto del titulo (175 mg, 48%) en forma de un solido.
D. 2-Amino-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida
El Compuesto �1§D se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso del Compuesto �1§C, dando el compuesto del titulo �1§D en forma de un solido color tostado.
E. 2-[(Ciclopropilcarbonil)amino]-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida
Se calento una solucion de 1§D (50,6 mg, 0,19 mmol) y anhidrido de acido ciclopropanocarboxilico (302 mg, 1,96 mmol) en dioxano (2 ml) hasta 93DC durante una noche. Se concentro la mezcla al vacio, se diluyo con EtOAc y se lavo con solucion ac. sat. de KHCO3 (x 2). Se seco el extracto organico (Na2SO4), se filtro y se concentro. Se trituro el residuo con eter, obteniendose el compuesto del titulo (11 mg, 17%) en forma de un solido blanco.
Ejemplo �1§
Preparacion de 2-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]amino]-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida
Se afadio hidruro de sodio (19,2 mg, 0,8 mmol) a una solucion de �1§D (48,3 mg, 0,18 mmol) y t-butilisocianato (41 1l, 0,36 mmol) en THF (5 ml) a 0DC. Tras 1 h, se diluyo la mezcla con EtOAc y se lavo con solucion de cloruro de amoniaco ac. sat. fria. Se separo la capa acuosa y se extrajo con EtOAc. Se combinaron los extractos de EtOAc, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purifico el residuo mediante CLAR preparativa automatica (condiciones: columna YMC S5 ODS A de 20 x 100 mm, gradiente de 10 min comenzando con disolvente B al 10% (MeOH al 90%, H2O al 10%, TFA al 0,1%) y disolvente A al 90% (MeOH al 10%, H2O al 90%, TFA al 0,1%) hasta disolvente B al 100%, caudal de 20 ml/min, A = 220nM, obteniendose el compuesto del titulo (18 mg, 28%) en forma de un solido de color blanco roto.
Ejemplo �1Z
Preparacion de 2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolacetamida El Compuesto �1Z se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1, a excepcion del uso de metil-2-amino-4metil-tiazol-5-acetato, dando el compuesto del titulo �1Z en forma de un solido de color blanco roto.
Ejemplo �1.
Preparacion de 2-amino-4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolacetamida
El Compuesto �1. se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de �1Z, dando el compuesto del titulo �1. en forma de un solido marron claro.
Ejemplo �1!
10 Preparacion de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[(4,6-dimetil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida
A. 2-Bromo-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida
Se purgo una solucion de bromuro de cobre (II) (2,68 g, 12 mmol) en acetonitrilo (50 ml) con nitrogeno y se enfrio hasta 0DC. Se afadio t-butil-nitrito (2 ml, 15 mmol), seguido de una solucion del Compuesto �1§D (2,68 g, 10 mmol)
15 en acetonitrilo (50 ml). Se agito la mezcla a T.A. durante una noche y se concentro al vacio. Se disolvio el residuo en EtOAc, se lavo con solucion ac. sat. de NaHCO3 y se retiro el precipitado mediante filtracion. Se seco el extracto organico (Na2SO4), se filtro y se concentro. Se cristalizo el residuo en una mezcla de EtOAc/eter/hexanos, obteniendose el compuesto del titulo (1,68 g, 51%) en forma de un solido amarillo.
B. N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(4,6-dimetil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida
20 Se afadio hidruro de sodio al 95% (15 mg) a una mezcla de �1!A (25 mg, 0,075 mmol) y 4,6-dimetil-2-aminopiridina (37 mg, 0,302 mmol) en THF (1 ml). Se calento la mezcla hasta 60DC durante una noche, se enfrio hasta la T.A. y se diluyo con solucion ac. sat. de cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla con EtOAc (x 2). Se combinaron los extractos organicos, se lavaron con agua y se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se trituro el residuo con eter, obteniendose el compuesto del titulo (17,5 mg, 63%) en forma de un solido.
25 Ejemplo ��0
Preparacion de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[(4-etil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida
El Compuesto 0 se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1!8, a excepcion del uso de 4-etil-2aminopiridina, dando el compuesto del titulo 0.
Preparacion de N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(2,6-dimetil-4-pirimidinil)amino]-5-tiazolcarboxamida
El Compuesto 1 se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1!8, a excepcion del uso de 2,6-dimetil-4aminopirimidina, dando el compuesto del titulo ��1.
Ejemplo
Preparacion de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(3-piridazinilamino)-5-tiazolcarboxamida
10 El Compuesto se preparo mediante un procedimiento analogo al de �1!8, a excepcion del uso de 3aminopiridazina, dando el compuesto del titulo .
Ejemplos �� a �§
Procedimiento general
Los Compuestos a ��§ se prepararon siguiendo el procedimiento descrito a continuacion. Se afadio
15 diisopropiletilamina (60 1l, 0,34 mmol) a una mezcla de amina 1�� (31 mg, 0,11 mmol), acido carboxilico apropiado (0,13 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (19,5 mg, 0,14 mmol) y clorhidrato de etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida (26,8 mg, 0,14 mmol) en THF (0,4 ml). Se calento la mezcla en un tubo cerrado hermeticamente bajo argon a 50DC durante 24 h. Se diluyo la mezcla de reaccion con diclorometano (4 ml) y se lavo con solucion ac. de HCl 1N. Se paso la solucion de diclorometano a traves de una columna de intercambio cationico Mega Bond Elut
20 SCN Varian (previamente lavada con metanol y equilibrada con acetonitrilo-metanol (4:1). Se eluyo la columna consecutivamente con acetonitrilo-metanol (4:1), metanol-amoniaco metanolico 2M (4:1). Se combinaron las fracciones que contenian el producto y se concentraron al vacio. "T. ret de CLAR" es el tiempo de retencion de la CLAR en las siguientes condiciones: columna Ballastic YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min comenzando con disolvente A al 100% (MeOH al 10%, H2O al 90%, H3PO4 al 0,2%) hasta disolvente B al 100%
25 (MeOH al 90%, 10% 15 H2O, H3PO4 al 0,2%), caudal de 4 ml/min, A = 220nM.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-4-metil-2-[(2tienil-carbonil)amino]-5tiazolcarboxamida
3,70
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2[(ciclopropilcarbonil)amino]-4-metil-5tiazolcarboxamida 3,41
��§
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-4-metil-2-[(2furanil-carbonil)amino]-5tiazolcarboxamida 3,49
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
��§
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-4-metil-2-[(3tienilcarbonil)amino]-5-tiazolcarboxamida 3,71
��Z
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-4-metil-2-[(3furanilcarbonil)amino]-5tiazolcarboxamida 3,57
��.
trans-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-4-metil2-[[(2-fenilciclopropil)carbonil]amino]5-tiazolcarboxamida 4,09
��!
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-4-metil-2-[[(2metilciclo-propil)carbonil]amino]-5tiazolcarboxamida 3,65
��0
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2[(ciclobutilcarbonil)amino]-4-metil-5tiazolcarboxamida 3,63
��1
N,N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2[(ciclopentilcarbonil)amino]-4-metil-5tiazolcarboxamida 3,82
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-4-metil-2-[(2metil-1-oxopropil)amino]-5tiazolcarboxamida
3,50
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-4-metil-2-[(1oxopentil)amino]-5-tiazolcarboxamida
3,79
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-4-metil-2-[(2metil-1-oxopentil)amino]-5tiazolcarboxamida
3,90
��§
2-(Benzoilamino)-N-(2-cloro-6metilfenil)-4-metil-5-tiazolcarboxamida 3,79
Ejemplos ��§ a �§
Procedimiento general
5 Los Compuestos ��§ a �§� se prepararon mediante un procedimiento analogo al de ��1§, a excepcion del uso de �1§D en lugar de 1�� . Se purificaron los productos en bruto mediante CLAR preparativa automatica (condiciones: columna YMC S5 ODS A de 20 x 100 mm, gradiente de 10 min comenzando con disolvente B al 10% (MeOH al 90%, H2O al 10%, TFA al 0,1%) y disolvente A al 90% (MeOH al 10%, H2O al 90%, TFA al 0,1%) hasta disolvente B al 100%, caudal de 20 ml/min, A = 220nM, obteniendose los compuestos del titulo 336-362.
10 "T. ret de CLAR" es el tiempo de retencion de la CLAR en las siguientes condiciones: columna Ballastic YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min comenzando con disolvente A al 100% (MeOH al 10%, H2O al 90% H3PO4 al 0,2%) hasta disolvente B al 100% (MeOH al 90%, H2O al 10%, H3PO4 al 0,2%), caudal de 4 ml/min, A = 220nM.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
��§
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(1oxopropil)amino]-5-tiazolcarboxamida 3,53
��Z
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(1oxobutil)amino]-5-tiazolcarboxamida 3,61
��.
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(2-etil-1oxobutil)amino]-5-tiazolcarboxamida 3,54
��!
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[(1fenilciclo-propil)carbonil]amino]-5tiazolcarboxamida 3,86
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
��0
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[(1metilciclo-propil)carbonil]amino]-5tiazolcarboxamida 3,53
��1
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[(2,2-dicloro -1-metilciclo-propil)carbonil]amino]-5tiazolcarboxamida 3,53
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[(2metilciclo-propil)carbonil]amino]-5tiazolcarboxamida
3,53
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[(1hidroxiciclopropil)-carbonil]amino]-5tiazol-carboxamida 3,58
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[(2,2,3,3tetrametilciclo-propil)carbonil]amino]5-tiazolcarboxamida
3,69
��§
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[(1cianociclopropil)-carbonil]amino]-5tiazol-carboxamida 3,53
��§
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2[(ciclobutilcarbonil)amino]-5tiazolcarboxamida 3,52
��Z
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2[(ciclopentilcarbonil)amino]-5tiazolcarboxamida 3,59
��.
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2[(ciclohexilcarbonil)amino]-5tiazolcarboxamida 3,78
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
��!
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(fenilacetil) amino]-5-tiazolcarboxamida 3,62
�§0
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2[(ciclohexilacetil)amino]-5tiazolcarboxamida 4,07
�§1
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(4piridinilacetil)amino]-5tiazolcarboxamida 3,75
�§�
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[(2,5dimetil-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino]5-tiazolcarboxamida 3,17
�§�
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(2piridinilcarbonil)amino]-5tiazolcarboxamida 3,07
�§�
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(3piridinilcarbonil)amino]-5tiazolcarboxamida 3,07
�§§
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(4piridinilcarbonil)amino]-5tiazolcarboxamida 3,61
�§§
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(3tienilcarbonil)amino]-5tiazolcarboxamida 3,60
�§Z
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(2tienilcarbonil)amino]-5tiazolcarboxamida 3,61
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�§.
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(2furanilcarbonil)amino]-5tiazolcarboxamida 3,61
�§!
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(3furanilcarbonil)amino]-5tiazolcarboxamida 3,69
�§0
trans-N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[(2fenilciclopropil)carbonil]amino]-5tiazolcarboxamida 3,98
�§1
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(2-metil-1oxopentil)amino]-5-tiazolcarboxamida 3,90
�§�
2-(Benzoilamino)-N-(2-cloro-6metilfenil)-5-tiazolcarboxamida 3,61
Ejemplo �§�
Preparacion de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-N-(2,6-dimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
El Compuesto �§ se preparo mediante un procedimiento analogo al de �1§, a excepcion del uso de 2,6dimetilanilina, dando el compuesto del titulo �§ .
Ejemplo �§�
Preparacion de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
El Compuesto �§� se preparo mediante un procedimiento analogo al de �1§, a excepcion del uso de 2,4,6trimetilanilina, dando el compuesto del titulo �§ .
Preparacion de N-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-5-tiazolcarboxamida
El Compuesto �§§ se preparo mediante un procedimiento analogo al de �1§, a excepcion del uso de 2-cloro-4,6dimetilanilina, dando el compuesto del titulo �§§.
Ejemplo �§§
Preparacion de 1,1-dimetiletilester de acido [4-[2-oxo-2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]etil]-2-tiazolil]carbamico
El Compuesto �§§ se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1, a excepcion del uso de acido 2-tercbutoxicarboniloxiamino-tiazol-4-acetico, dando el compuesto del titulo �§§ en forma de un solido blanco.
Ejemplo �§Z
Preparacion de 2-amino-N-(2,4,6-trimetilfenil)-4-tiazolacetamida
El Compuesto �§Z se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de �§§, dando el compuesto del titulo �§Z en forma de un solido blanco.
Ejemplo �§.
Preparacion de 2-metil-5-nitro-N-(2,4,6-trimetilfenil)benzamida
El Compuesto �§. es un compuesto intermedio, y se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de acido 2-metil-5-nitrobenzoico, dando el compuesto del titulo �§. en forma de un solido blanco.
Ejemplo �§!
Preparacion de 5-amino-2-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)benzamida
Se afadio paladio al 10% sobre carbon vegetal (30 mg) a una solucion agitada de �§. (149 mg, 0,5 mmol) en EtOAc (50 ml). Se doto el matraz de reaccion con un balon lleno de hidrogeno mediante una llave de paso de tres vias. Se vacio el aire del interior del matraz bajo una presion reducida y se lleno el matraz con hidrogeno del balon. Tras 4 h, se filtro el catalizador, se lavo con EtOAc (5 ml, 5x). Se concentro el filtrado, obteniendose el compuesto del titulo (133 mg, 99%) en forma de un solido blanco.
Preparacion de 2-amino-5-cloro-N-(2,4,6-trimetilfenil)- 4-pirimidincarboxamida
El Compuesto �Z0 se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de acido 2-amino-5cloro-pirimidin-4-carboxilico, dando el compuesto del titulo �Z0 en forma de un solido blanco.
Ejemplo �Z1
Preparacion de 1,1-dimetiletilester de acido [4-metil-5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-2-oxazolil]carbamico
El Compuesto �Z1 se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1, a excepcion del uso de acido 2-terc10 butoxicarboniloxiamino-4-metil-5-oxazolcarboxilico, dando el compuesto del titulo �Z1 en forma de una espuma de color amarillo claro.
Ejemplo �Z�
Preparacion de trifluoroacetato de 2-amino-4-(metil)-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-oxazolcarboxamida (1:1)
15 El Compuesto �Z� se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de �§!, dando el compuesto del titulo �Z en forma de un solido blanco.
Ejemplo �Z�
Preparacion de 2-amino-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-piridinacarboxamida
20 El Compuesto �Z se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de acido 6aminonicotinico, dando el compuesto del titulo �Z� en forma de un solido blanco.
Ejemplo �Z�
Preparacion de 3-amino-N-(2,4,6-trimetilfenil)-4-piridincarboxamida El Compuesto �Z� se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de acido 3-amino-4piridincarboxilico, dando el compuesto del titulo �Z en forma de un solido blanco.
Ejemplo �Z§
Preparacion de 2-amino-4-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-pirimidincarboxamida
El Compuesto �Z§ se preparo mediante un procedimiento analogo al de , a excepcion del uso de acido 2-amino-4metil-5-pirimidincarboxilico, dando el compuesto del titulo �Z§ en forma de un solido blanco. 10 Ejemplo �Z§ Preparacion de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[(4-metil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida
El Compuesto �Z§ se preparo mediante un procedimiento analogo al de �1!8, a excepcion del uso de 2-amino-4metil-piridina, dando el compuesto del titulo �Z§ en forma de un solido de color blanco roto. 15 Ejemplo �ZZ Preparacion de 2-[(6-amino-2-piridinil)amino]-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida
El Compuesto �ZZ se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1!8, a excepcion del uso de 2,6diaminopiridina, dando el compuesto del titulo �ZZ en forma de un solido marron claro. 20 Ejemplo �Z. Preparacion de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[(6-propil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida
Ejemplo �Z!
Preparacion de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[(6-etil-4-pirimidinil)amino]-5-tiazolcarboxamida
El Compuesto �Z! se preparo mediante un procedimiento analogo al de �1!8, a excepcion del uso de 4-amino-6etil-pirimidina, dando el compuesto del titulo �Z! en forma de un solido blanco.
Ejemplos �.0 a �0!
Procedimiento general
10 Los Compuestos �.0 a �0! se prepararon mediante un procedimiento analogo al de �1!8. En los siguientes Ejemplos �.0 a §�Z "T. ret de CLAR" es el tiempo de retencion de la CLAR en las siguientes condiciones: columna Ballastic YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min comenzando con disolvente A al 100% (MeOH al 10%, H2O al 90%, H3PO4 al 0,2%) hasta disolvente B al 100% (MeOH al 90%, H2O al 10%, H3PO4 al 0,2%), caudal de 4 ml/min, A = 220nM. Cuando se usa "T. ret de CLAR "B"" es el tiempo de retencion de la CLAR en las siguientes
15 condiciones: columna Turbo YMC S5 ODS de 4,6 x 33 mm, gradiente de 2 min comenzando con disolvente A al 100% (MeOH al 10%, H2O al 90%, TFA al 0,1%) hasta disolvente B al 100% (MeOH al 90%, H2O al 10%, TFA al 0,1%) con 1min a disolvente B al 100%, caudal de 4 ml/min, A = 220nM.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�.0
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(2-piridinilamino)5-tiazolcarboxamida 3,337
�.1
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(6-metil-2piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida 3,61
�.�
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(5-metil-2piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida 3,487
�.�
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(4-metil-2piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida 3,293
�.�
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(3-metil-2piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida 3,243
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�.§
'2-[(5-Bromo-3-metil-2-piridinil)amino]-N-(2cloro-6-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,17
�.§
'2-[(6-amino-2-piridinil)amino]-N-(2-cloro-6metilfenil)-5-tiazolcarboxamida 2,817
�.Z
'2-[(5-Bromo-2-piridinil)amino]-N-(2-cloro-6metilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,023
�..
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[3-(fenilmetoxi)-2piridinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 4,143
�.!
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(5-cloro-2piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida 3,957
�!0
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(6-etil-2piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida 3,867
�!1
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(6-propil-2piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida 4,083
�!�
'2- [(3-Bromo-5-metil-2-piridinil)amino]-N-(2cloro-6-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,077
�!�
'2-[(2-Amino-3-piridinil)amino]-N-(2-cloro-6metilfenil)-5-tiazolcarboxamida 2,343
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�!�
'2-[(3-Amino-2-piridinil)amino]-N-(2-cloro-6metilfenil)-5-tiazolcarboxamida 2,777
�!§
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(4-piridinilamino)5-tiazolcarboxamida 2,493
�!§
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(3-piridinilamino)5-tiazolcarboxamida 2,47
�!Z
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(6-cloro-3piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida 3,75
�!.
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(2-cloro- 3piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida 3,443
�!!
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(6-metoxi-3piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida 3,517
�00
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(3,5-dimetil-2pirazinil)amino]-5-tiazolcarboxamida 3,583
�01
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(fenilamino)-5tiazolcarboxamida 3,697
�0�
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(3etilfenil)amino]5-tiazolcarboxamida 4,107
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�0�
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(3,5dimetilfenil)amino]-5-tiazolcarboxamida 3,98
�0�
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(4,6-dimetil-2pirimidinil)amino]-5-tiazolcarboxamida 3,51
�0§
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(6-etil-4pirimidinil)amino]-5-tiazolcarboxamida 2,943
�0§
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(6-cloro- pirazinil)amino]-5-tiazolcarboxamida 2 3,763
�0Z
'2-[(3-aminofenil)amino]-N-(2-cloro-6- metilfenil)-5-tiazolcarboxamida 2,633
�0.
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(3hidroxifenil)amino]-5-tiazolcarboxamida 3,337
�0!
'2-[(3-Bromofenil)amino]-N-(2-cloro-6metilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,12
Ejemplo �10
Preparacion de 'N-(2,6-dimetilfenil)-2-(fenilamino)-5-tiazolcarboxamida
A. 1,1-dimetiletilester de acido [5-[[(2,6-dimetilfenil)amino]carbonil]-2-tiazolil]carbamico
El Compuesto �10A se preparo mediante un procedimiento analogo al de �1§C, a excepcion del uso de 2,6dimetilanilina.
B. 2-amino-N-(2,6-dimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
El Compuesto �108 se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1§D, a excepcion del uso del Compuesto �10A.
C. Compuesto del titulo
El compuesto del titulo se preparo mediante un procedimiento analogo al de �1!8, a excepcion del uso de Compuesto �108 y anilina. Tiempo de ret. de CLAR = 3,69 min. Ejemplos �11 a ��Z Procedimiento general Los Compuestos �11 a ��Z se prepararon mediante un procedimiento analogo al de �1!8.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�11
'N-(2,6-Dimetilfenil)-2-(metilfenilamino)-5tiazolcarboxamida 3,667
�1�
'N-(2,6-Dimetilfenil)-2-(2-piridinilamino)-5tiazolcarboxamida 3,297
�1�
'N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[(6-metil-2-piridinil) amino]-5-tiazolcarboxamida 3,587
�1�
'N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[(4-metil-2-piridinil) amino]-5-tiazolcarboxamida 3,222
�1§
'N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[(4-etil-2-piridinil) amino]-5-tiazolcarboxamida 3,54
�1§
'N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[(4,6-dimetil-2-piridinil) amino]-5-tiazolcarboxamida 3,543
�1Z
'2-[(6-amino-2-piridinil)amino]-N-(2,6dimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 2,807
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�1.
'N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[(6-etil-2-piridinil) amino]-5-tiazolcarboxamida 3,847
�1!
'N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[(6-propil-2-piridinil) amino]-5-tiazolcarboxamida 4,057
��0
'2-1(2-amino-3-piridinil)amino]-N-(2,6dimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 2,337
��1
'2-[(3-Amino-2-piridinil)amino]-N-(2,6dimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 2,737
'2-[(6-amino-2-metil-4-pirimidinil)amino]-N(2,6-dimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 2,71
'N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[[6-(4-morfolinil)-3piridazinil]amino]-5-tiazolcarboxamida
2,727
'2-[(6-Cloro-3-piridazinil)amino]-N-(2,6dimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
3,46
��§
'N-(2,6-Dimetilfenil)-2-(3-piridazinilamino)-5tiazolcarboxamida 2,973
��§
'2-[(3-aminofenil)amino]-N-(2,6-dimetilfenil)5-tiazolcarboxamida 2,63
��Z
'2-[(3-Bromofenil)amino]-N-(2,6-dimetilfenil)5-tiazolcarboxamida 4,143
Preparacion de '2-(2-piridinilamino)-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
5 A. 1,1-Dimetiletilester de acido [5-[[(2,4,6-trimetilfenil)amino]carbonil]-2-tiazolil]carbamico
El Compuesto ��.A se preparo mediante un procedimiento analogo al de �1§C, a excepcion del uso de 2,4,6trimetilanilina.
B. 2-amino-N-(2,6-dimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida El Compuesto ��.8 se preparo mediante un procedimiento analogo al de 1§D, a excepcion del uso del Compuesto
10 ��.A.
C. Compuesto del titulo
El compuesto del titulo se preparo mediante un procedimiento analogo al de �1!8, a excepcion del uso del Compuesto ��.8 y 2-aminopiridina. Tiempo de ret. de CLAR = 3,66 min. Ejemplos ��! a �
15 Procedimiento general Los Compuestos ��! a se prepararon mediante un procedimiento analogo al de �1!8.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
��!
'2-[(6-Metil-2-piridinil)amino]-N-(2,4,6- trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 3,903
��0
'2-[(5-Metil-2-piridinil)amino]-N-(2,4,6- trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 3,8
��1
'2-[(4-Metil-2-piridinil)amino]-N-(2,4,6- trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 3,603
'2-[(3-Metil-2-piridinil)amino]-N-(2,4,6- trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
3,56
'2-[(5-Bromo-2-piridinil)amino]-N-(2,4,6- trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
4,263
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
'2-[(5-Cloro-2-piridinil)amino]-N-(2,4,6- trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
4,203
��§
'2-[(6-Metoxi-3-piridinil)amino]-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 3,8
��§
'2-[(4-Etil-2-piridinil)amino]-N-(2,4,6- trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 3,86
��Z
'2-[(6-Etil-2-piridinil)amino]-N-(2,4,6- trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,127
��.
'2-[(6-Cloro-3-piridinil)amino]-N-(2,4,6- trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 4,017
��!
'2-[(2,6-Dimetil-4-pirimidinil)amino]-N(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 2,943
��0
'2-[(4-Metil-2-pirimidinil)amino]-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida 3,723
��1
'2-(2-Pirazinilamino)-N-(2,4,6-trimetilfenil)5-tiazolcarboxamida 3,65
'2-[(6-Cloro-2-pirazinil)amino]-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
4,05
'2-[(3,5-Dimetil-2-pirazinil)amino]-N-(2,4,6trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida
3,877
Preparacion de 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[[2-(4-morfolinil)etil]amino]-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida
5 A
A una suspension de NaH (148 mg, 6,17 mmol) en THF (20 ml), se afadio una solucion del Compuesto �1§D (551 mg, 2,06 mmol) en THF (10 ml) y se agito a T.A. durante 0,5 h. Una solucion de 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (671,6 mg, 4,12 mmol) en THF (10 ml) y se agito a T.A. durante una noche. Se detuvo la reaccion con acido acetico
10 y se retiro el disolvente al vacio. Se afadieron agua y NaHCO3 saturado al residuo, y se extrajo con CH2Cl2. Se retiro la capa organica al vacio y se purifico el material en bruto mediante cromatografia en columna, dando ���A (494 mg).
B. Compuesto del titulo
Al Compuesto ���A (30 mg), se afadio N-(2-aminoetil)-morfolina (300 ml) y se calento la mezcla a 80DC durante 2 h. 15 Se afadio agua a la reaccion y se recogio el producto mediante filtracion. Tiempo de ret. de CLAR = 2,357 min.
Ejemplos ��§ a �§1 Procedimiento general Los Compuestos § a �§1 se prepararon mediante un procedimiento analogo al de 8 sustituyendo la amina
apropiada.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
��§
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[[3-(4morfolinil)propil]amino]-4-pirimidinil]amino]5-tiazolcarboxamida 2,253
��§
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6[metil[3-(metil-amino)propil]amino]-4pirimidinil]amino]-5-tiazol-carboxamida 2,493
��Z
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[[2(tetrahidro-2-oxo-1H-imidazol-1-il)etil]amino]-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2,71
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
��.
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[(2-1Himidazol-4-il-etil)amino]-4-pirimidinil]amino]5-tiazolcarboxamida 2,303
��!
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-(4morfolinil)-4-pirimidinil]amino]-5tiazolcarboxamida 3,337
�§0
Quiral 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[[(2R)-1-etil2-pirrolidinil]metil]amino]-2-metil-4pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2,703
�§1
Quiral 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[[(2S)-1-etil-2pirrolidinil]metil]amino]-2-metil-4pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2,717
�§�
Quiral '2-[[6-[(2S)-2-(aminocarbonil)-1-pirrolidinil]2-metil-4-pirimidinil]amino]-N-(2-cloro-6metilfenil)-5-tiazolcarboxamida 2,81
�§�
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[(2- hidroxietil)amino]-2-metil-4-pirimidinil] amino]-5-tiazolcarboxamida 2,677
�§�
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4(hidroximetil)-1-piperidinil]-2-metil-4pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 3,05
�§§
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2,717
�§§
'1-[6-[[5-[[(2-Cloro-6-metilfenil)amino] carbonil]-2-tiazolil]amino]-2-metil-4pirimidinil]-4- piperidincarboxamida 2,863
�§Z
Quiral 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[(3S)3-metil-1-piperazinil]-4-pirimidinil]amino]-5tiazolcarboxamida 2,823
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�§.
'2-[[6-[3-(Acetilamino)-1-pirrolidinil]-2-metil4-pirimidinil]amino]-N-(2-cloro-6-metilfenil)5-tiazolcarboxamida 2,78
�§!
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[2-(1-metil-2pirrolidinil)etil]amino]-2-metil-4pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2,383
�§0
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[[(5metil-2-pirazinil)metil]amino]-4-pirimidinil] amino]-5-tiazolcarboxamida 3,027
�§1
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[[2(1H-1,2,3-triazol-1-il)etil]amino]-4pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2,78
Ejemplo �§�
Preparacion de 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[2-(4-morfolinil)etil]amino]-4pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida
A
El Compuesto �§�A se preparo mediante un procedimiento analogo al de �A, a excepcion del uso de 4,6dicloropirimidina.
10 B. Compuesto del titulo
El compuesto del titulo se preparo mediante un procedimiento analogo al de ���8, a excepcion del uso de Compuesto �§�A en lugar del Compuesto ���A. Tiempo de ret. de CLAR = 2,553 min.
Ejemplos �§ a �Z�
Procedimiento general
15 Los Compuestos �§� a �Z� se prepararon mediante un procedimiento analogo al de 8 sustituyendo la amina apropiada. "T. ret de CLAR "B" es el tiempo de retencion de la CLAR en las siguientes condiciones: columna Turbo YMC S5 ODS de 4,6 x 33 mm, gradiente de 2 min comenzando con disolvente A al 100% (MeOH al 10%, H2O al 90%, TFA al 0,1%) hasta disolvente B al 100% (MeOH al 90%, H2O al 10%, TFA al 0,1%) con 1 min a disolvente B al
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�§�
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[2-(dimetilamino)-etil]amino]-4-pirimidinil]-amino]-5tiazolcarboxamida 2,527
�§�
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[2-(tetrahidro2-oxo-1H-imidazol-1-il)etil]amino]-4pirimidinil]amino] -5-tiazolcarboxamida 2,797
�§§
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[metil[2(metilamino)-etil]amino]-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 1,137 B
�§§
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[2-(1-metil-2pirrolidinil)etil]amino]-4-pirimidinil]amino]-5tiazolcarboxamida 1,113 B
�§Z
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[2-(1- pirrolidinil)-etil]amino]-4-pirimidinil]-amino]5-tiazolcarboxamida 1,150 B
�§.
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[(1-etil-2pirrolidinil-)metil]amino]-4-pirimidinil]amino]5-tiazol-carboxamida 1,237 B
�§!
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[(4-piperidinilmetil)amino]-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 1,160 B
�Z0
'2-[[6-[[2-(Acetilamino)-etil]amino]-4pirimidinil]amino]-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5tiazol-carboxamida 2,457 B
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�Z1
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[2-(1H-1,2,3triazol-1-il)etil]amino]-4-pirimidinil]amino]-5tiazolcarboxamida 2,897
�Z�
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-(4-morfolinil)4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 3,437
Ejemplo �Z�
Preparacion de 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[2-(4-morfolinil)etil]amino]-2-piridinil]amino]-5-tiazolcarboxamida
A.
A una suspension de NaH (2,83 g, 118 mmol) en DMF (350 ml) enfriada hasta 0DC, se afadio Compuesto �1!A (31 g, 93,5 mmol). Se agito la mezcla durante 45 min a 0DC, luego se afadio Bu4NI (6,9 g, 18,7 mmol) seguido de la 10 adicion de cloruro de 4-metoxibencilo (18 g, 115 mmol). Se dejo calentar la reaccion hasta la T. A.. Tras agitar durante una noche a T.A., se detuvo la reaccion lentamente con acido acetico, luego se elimino el disolvente al vacio. Se afadio agua al residuo y neutralizo con NaHCO3 acuoso saturado. Se extrajo la muestra 3 veces con EtOAc y se lavaron las capas organicas combinadas con agua, luego se lavaron con solucion saturada de NaCl. Se concentro la capa de EtOAc al vacio y se purifico el residuo mediante cromatografia en columna, dando �Z�A (35 g).
Al Compuesto �Z�A (0,5 g, 1,1 mmol) disuelto en THF (50 ml), se afadio lentamente NaH (0,13 g, 5,5 mmol) seguido de 2-bromo-6-aminopiridina (0,76 g, 4,4 mmol). Se calento la reaccion hasta el reflujo durante 2 h, luego se enfrio hasta la T.A. y se detuvo con acido acetico. Se elimino el disolvente al vacio, luego se afadieron agua y hexano, y se agito a T.A. Se recogio el precipitado solido mediante filtracion y se lavo con agua y Et2O, dando �Z�8
5 (0,48 g)
C
Al Compuesto �Z�8 (0,48 g) disuelto en TFA (5 ml), se afadio anisol (2 ml) seguido de acido triflico (1 m). Se agito la reaccion a T.A. durante 3 h, luego se afadio lentamente a una mezcla agitada rapidamente de hielo, NaHCO3
10 saturado,Et2O y CH2Cl2. Se agito la mezclafriadurante1 h,luego serecogio el precipitado solido mediante filtracion y se lavo con agua seguida de una mezcla de Et2O/CH2Cl2, dando �Z�C (0,344 g). Tiempo de ret. de CLAR = 3,85 min.
D. Compuesto del titulo El compuesto del titulo se preparo mediante un procedimiento analogo al de ���8, a excepcion del uso del
15 Compuesto �Z�C en lugar del Compuesto ���A. Tiempo de ret. de CLAR = 2,80 min. Ejemplos �Z� a �.0 Procedimiento general
Los Compuestos �Z� a �.0 se prepararon mediante un procedimiento analogo al de �Z�D, sustituyendo la amina apropiada.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�Z�
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[3-(4morfolinil)-propil]amino]-2-piridinil]-amino]5-tiazolcarboxamida 2,867
�Z§
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[metil[3(metil-amino)propil]amino]-2piridinil]amino]-5-tiazol-carboxamida 3,067
�Z§
Quiral 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[(3S)-3-metil1-piperazinil]-2-piridinil]-amino]-5tiazolcarboxamida 2,827
�ZZ
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[(3-1Himidazol-1-il-propil)amino]-2-piridinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2,83
�Z.
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[(2hidroxietil)amino]-2-piridinil]amino]-5tiazolcarboxamida 3,077
�Z!
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[(2-1Himidazol-1-il-etil)amino]-2-piridinil]-amino]5-tiazolcarboxamida 2,903
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�.0
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-(4-morfolinil)2-piridinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 3,727
Ejemplo �.1
Preparacion de 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[2-(4-morfolinil)etil]amino]-2-pirazinil]amino]-5-tiazolcarboxamida
A.
El Compuesto �.1A se preparo mediante un procedimiento analogo al de �Z�8, a excepcion del uso del Compuesto 10 2-cloro-6-aminopirazina en lugar del Compuesto 2-bromo-6-aminopiridina.
B. (Sintesis alternativa del Compuesto �0§)
El Compuesto �0§ se preparo mediante un procedimiento analogo al de �Z�C, a excepcion del uso del Compuesto �.1A en lugar del Compuesto �Z�8.
15 C. Compuesto del titulo El compuesto del titulo se preparo mediante un procedimiento analogo al de ���8, a excepcion del uso del Compuesto �0§ en lugar del Compuesto �A. Tiempo de ret. de CLAR = 2,69 min.
Ejemplos �. a �.§ Procedimiento general 20 Los Compuestos �.� a �.§ se prepararon mediante un procedimiento analogo al de �.1C sustituyendo la amina apropiada.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�.�
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[3-(4morfolinil)-propil]amino]-2-pirazinil]-amino]5-tiazolcarboxamida 2,783
�.�
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-(4-morfolinil)2-pirazinil]amino]-5-tiazol-carboxamida 3,57
�.�
Quiral 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[(3S)-3-metil1-piperazinil]-2-pirazinil]-amino]-5tiazolcarboxamida 2,743
�.§
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-(3-hidroxi-1pirrolidinil)-2-pirazinil]-amino]-5tiazolcarboxamida 3,327
�.§
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-(1H-imidazol-1-il)-2-pirazinil]amino]-5tiazolcarboxamida 2,68
Ejemplo �.Z
Preparacion de 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-3-piridazinil]amino]-5-tiazolcarboxamida
A
aA.
El Compuesto �.ZA se preparo mediante un procedimiento analogo al de �Z�8, a excepcion del uso del Compuesto 10 3-cloro-5-aminopiridazina en lugar del Compuesto 2-bromo-6-aminopiridina.
El Compuesto �.Z8 se preparo mediante un procedimiento analogo al de �Z�C, a excepcion del uso del Compuesto 5 �.ZA en lugar del Compuesto �Z�8.
C. Compuesto del titulo El compuesto del titulo se preparo mediante un procedimiento analogo al de ���8, a excepcion del uso del Compuesto �.Z8 en lugar del Compuesto �A, y 3-hidroxipirrolidina en lugar de N-(2-aminoetil)-morfolina. Tiempo de ret. de CLAR = 2,493 min.
10 Ejemplo �.. Preparacion de 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-(1H-imidazol-1-il)-3-piridazinil]amino]-5-tiazolcarboxamida
El Compuesto �.. se preparo mediante un procedimiento analogo al de �.ZC, a excepcion del uso de imidazol en lugar de 3-hidroxipirrolidina. Tiempo de ret. de CLAR = 2,61 min. 15 Ejemplo �.! Preparacion de 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[3-(metilamino)-2-pirazinil]amino]-5-tiazolcarboxamida
A.
20 El Compuesto �.!A se preparo mediante un procedimiento analogo al de �Z�8, a excepcion del uso del Compuesto 2-cloro- 3-aminopirazina en lugar del Compuesto 2-bromo-6-aminopiridina.
El Compuesto �.!8 se preparo mediante un procedimiento analogo al de �Z�C, a excepcion del uso del Compuesto �.!A en lugar del Compuesto �Z�8.
5 C. Compuesto del titulo
El compuesto del titulo se preparo mediante un procedimiento analogo al de ���8, a excepcion del uso del Compuesto �.!8 en lugar del Compuesto ���A, y usando metilamina en lugar de N-(2-aminoetil)-morfolina. Tiempo de ret. de CLAR = 2,81 min.
Ejemplos �!0 a �!�
10 Procedimiento general Los Compuestos �!0 a �!� se prepararon mediante un procedimiento analogo al de �.!C sustituyendo la amina apropiada.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�!0
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[3-(3-hidroxi-1pirrolidinil)-2-pirazinil]amino]-5tiazolcarboxamida 2,82
�!1
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[3(ciclopropilamino)-2-pirazinil]amino]-5tiazolcarboxamida 2,94
�!�
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[3-(4-morfolinil)-2pirazinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 3,643
�!�
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[3-[[2-(4morfolinil)etil]amino]-2-pirazinil]amino]-5tiazolcarboxamida 2,72
�!�
'2-[[3-[[2-(Acetilamino)etil]amino]-2pirazinil]amino]-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5tiazolcarboxamida 2,933
Ejemplo �!§
Preparacion de 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(ciclohexilamino)-5-tiazolcarboxamida
El Compuesto �!§ se preparo mediante un procedimiento analogo al de ���8, a excepcion del uso del Compuesto 5 �1!A en lugar del Compuesto ���A, y usando ciclohexilamina en lugar de N-(2-aminoetil)-morfolina. Tiempo de ret. de CLAR = 3,547min.
Ejemplos �!§ a §00
Procedimiento general
Los Compuestos �!§ a §00 se prepararon mediante un procedimiento analogo al de �!§ sustituyendo la amina
10 apropiada.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
�!§
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(metilamino)-5tiazolcarboxamida 2,357
�!Z
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(ciclopropilamino)-5tiazolcarboxamida 2,887
�!.
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(fenilmetil)amino]-5tiazolcarboxamida 3,500
�!!
'2-[[2-(Acetilamino)etil]amino]-N-(2-cloro- 6metilfenil)-5-tiazolcarboxamida 2,483
§00
Quiral 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[(1R)-1(hidroximetil)-3-metilbutil]amino]-5tiazolcarboxamida 3,407
Ejemplo §01
Preparacion de 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-(metoximetil)-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida
A una mezcla de meti-4-metoxiacetoacetato (14,6 g, 0,1 mol) y sal clorhidrato de formamidina (16,1 g, 0,2 mol) en 70 ml de MeOH seco, se afadio una solucion de metoxido de sodio al 25% (70 ml, 0,3 mol) en MeOH en porciones. Se formo inmediatamente un precipitado blanco. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1,0 h. Se afadio acido acetico (28,6 ml, 0,5 mol) y se concentro la mezcla de reaccion al vacio. Se afadio agua al residuo y se sobresaturo la mezcla con NaCl, y se extrajo con EtOAc (x 5). Se secaron los extractos combinados sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacio, dando 8,13 g del Compuesto §01A en forma de un solido amarillo.
B
Se calento la mezcla del Compuesto §01A (5,3 g, 37,8 mmol) y POCl3 (40 ml) a reflujo durante 2,0 h. Se concentro al vacio y se vertio el residuo en una mezcla de hielo-CH2Cl2, Se ajusto el pH de 6,5 a 7 usando NH4OH concentrado. Se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (x 3) y se secaron los extractos combinados sobre Na2SO4, La concentracion al vacio seguida de una cromatografia de desorcion subita (CH2Cl2 EtOAc: 9:1) sobre gel de silice dio
15 5,33 g del Compuesto §018 en forma de un aceite amarillo palido.
C
Se calento la mezcla del Compuesto §018 (3,2 g, 20 mmol) y NH4OH (50 ml) hasta 85DC en un tubo a presion durante 3,0 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se concentro la mezcla de reaccion al vacio y se trituro el 20 residuo con eter, dando 2,81 g del Compuesto §01C en forma de un solido amarillo palido.
D
El Compuesto §01D se preparo a partir del Compuesto §01C mediante un procedimiento analogo al usado para la 25 preparacion del Compuesto 473B.
E. Compuesto del titulo
El compuesto del titulo se preparo a partir del Compuesto §01D mediante un procedimiento analogo al usado para la preparacion del Compuesto �Z�C. Tiempo de retencion de la CLAR = 3,25 min. Ejemplo §0�
30 A una solucion del Compuesto §01 (56 mg, 0,144 mmol) en CH2Cl2 seco (3,0 ml) enfriada hasta 0DC, se afadio BBr3 solo (0,054 ml, 0,574 mmol). Se agito la mezcla durante 1,0 h a temperatura ambiente. Se afadio MeOH lentamente
5 con cuidado hasta 0DC y se concentro la mezcla resultante al vacio. Se afadio agua al residuo y se ajusto el pH hasta 7 con NaHCO3 sat. Se recogio el precipitado blanco mediante filtracion, se aclaro con agua/eter y se seco bajo un alto vacio, dando 52 mg del Compuesto §0 en forma de un solido de color blanco roto. Tiempo de retencion de la CLAR = 2,84 min.
Ejemplo §0�
10 Preparacion de 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-(4-morfolinilmetil)-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida
A
A una suspension del Compuesto §0 (44,2 mg, 0,118 mmol) en 0,5 ml de CH2Cl2 seco, se afadio cloruro de tionilo 15 (0,086 ml, 1,18 mmol). Se agito la mezcla de reaccion durante 5,0 h. Se concentro al vacio y se evaporo azeotropicamente el residuo con CH2Cl2, dando 56 mg de §0 en forma de un solido amarillo.
B. Compuesto del titulo
Se calento la mezcla del Compuesto §0 �A (20 mg), morfolina (0,014 ml) y diisopropiletilamina (0,09 ml) en 0,5 ml de dioxano seco hasta 85DC durante 4,0 h. La concentracion al vacio seguida de cromatografia de desorcion subita 20 (CH2Cl2-Me-OH-NH4OH: 95:5:0,5) sobre gel de silice dio 15 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco roto. Tiempo de retencion de la CLAR = 2,52 min.
Ejemplos §0� a §1
Procedimiento general
Los Compuestos §0 a §1� se prepararon a partir de §0 �A mediante una via analoga a la usada para la preparacion 25 de §0 . Los compuestos de estos ejemplos tienen la estructura:
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
§0�
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[[2-(dimetilamino) etil]amino]metil]-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2,083
§0§
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[[2-(4-morfolinil) etil]amino]metil]-4-pirimidinil]amino]-5tiazolcarboxamida 2,593
§0§
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[[3-(4- morfolinil)propil]amino]metil]-4pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2,163
(Continuacion)
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
§0Z
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[[3-(2-oxo-1pirrolidinil)propil]amino]metil]-4pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 2,693
§0.
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[(2-1H-imidazol4-il-etil)amino]metil]-4-pirimidinil]amino]-5tiazolcarboxamida 2,143
§0!
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[(3-1H-imidazol1-il-propil)amino]metil]-4-pirimidinil]amino]-5tiazolcarboxamida 1,103 B
§10
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[[2-(2-piridinil) etil]amino]metil]-4-pirimidinil]amino]-5tiazolcarboxamida 1,113 B
§11
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[[2-(3-piridinil) etil]amino]metil]-4-pirimidinil]amino]-5tiazolcarboxamida 1,117 B
§1�
'1-[[6-[[5-[[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]carbonil]2-tiazolil]amino]-4-pirimidinil]metil]-4piperidincarboxamida 1,207 B
§1�
'2-[[6-[[[2-(Acetilamino)etil]amino]metil]-4pirimidinil]amino]-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5tiazolcarboxamida 1,193 B
Preparacion de 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(2-naftalenilamino)-5-tiazolcarboxamida
A
El Compuesto §1 �A se preparo a partir de �Z�A mediante un procedimiento analogo al de �Z�8, a excepcion del uso de 2-aminonaftalina en lugar de 2-bromo-6-aminopiridina.
B. Compuesto del titulo
10 El compuesto del titulo se preparo mediante un procedimiento analogo al de �Z�C, a excepcion del uso del Compuesto §1�A en lugar del Compuesto �Z�8. Tiempo de ret. de CLAR = 4,11 min. Ejemplo §1§
Preparacion de 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(2-quinolinilamino)-5-tiazolcarboxamida
15 A
El Compuesto §1§A se preparo a partir de �Z�A mediante un procedimiento analogo al de �Z�8, a excepcion del
B. Compuesto del titulo
El compuesto del titulo se preparo mediante un procedimiento analogo al de �Z�C, a excepcion del uso del Compuesto §1§A en lugar del Compuesto �Z�8. Tiempo de ret. de CLAR = 3,94 min. Ejemplo §1§
Preparacion de 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(3-isoquinolinilamino)-5-tiazolcarboxamida
A
10 El Compuesto §1§A se preparo a partir de �Z�A mediante un procedimiento analogo al de �Z�8, a excepcion del uso de 3-aminoisoquinolina en lugar de 2-bromo-6-aminopiridina.
B. Compuesto del titulo El compuesto del titulo se preparo mediante un procedimiento analogo al de �Z�C, a excepcion del uso del Compuesto §1§A en lugar del Compuesto �Z�8. Tiempo de ret. de CLAR = 3,94 min.
15 Ejemplo §1Z Preparacion de 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(2-quinoxalinilamino)-5-tiazolcarboxamida
A El Compuesto §1ZA se preparo a partir de �Z�A mediante un procedimiento analogo al de �Z�8, a excepcion del uso de 2-amino-quinoxalina en lugar de 2-bromo-6-aminopiridina.
B. Compuesto del titulo
El compuesto del titulo se preparo mediante un procedimiento analogo al de �Z�C, a excepcion del uso del Compuesto §1ZA en lugar del Compuesto �Z�8. Tiempo de ret. de CLAR = 3,927 min. Ejemplo §1.
Preparacion de 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-4-metil-2-[[2-metil-6-(4-morfolinil)-4-pirimidinil]amino]-5-tiazol-carboxamida
10 A
El Compuesto §1.A se preparo a partir de 1�� mediante un procedimiento analogo al de 1!A. B
El Compuesto §1.8 se preparo mediante un procedimiento analogo al de �Z�A, a excepcion del uso de §1.A en lugar de 1!A.
El Compuesto §1.C se preparo mediante un procedimiento analogo al de �Z�8, a excepcion del uso de §1.8 en lugar de �Z�A, y 4-amino-6-cloro-2-metilpirimidina en lugar de 2-amino-6-bromopiridina.
5 D
El Compuesto §1.D se preparo mediante un procedimiento analogo al de �Z�C, a excepcion del uso de §1.C en lugar de �Z�8.
E. Compuesto del titulo
10 El compuesto del titulo se preparo mediante un procedimiento analogo al de ���8, a excepcion del uso del Compuesto §1.D en lugar del Compuesto �A, y morfolina en lugar de N-(2-aminoetil)-morfolina. Tiempo de ret. de CLAR = 3,397min.
Ejemplo §1!
Preparacion de 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-4-metil-2-[[2-metil-6-[[2-(4-morfolinil)etil]amino]-4-pirimidinil]amino]-515 tiazolcarboxamida
El Compuesto §1! se preparo mediante un procedimiento analogo al de §1.E, a excepcion del uso de N-(2aminoetil)-morfolina en lugar de morfolina. Tiempo de ret. de CLAR = 2,493 min. Ejemplo §�0
20 Preparacion alternativa del Compuesto ��1 El Compuesto §�0A se preparo a partir de 2-aminotiazol segun el procedimiento descrito en la solicitud de patente britanica GB 2323595A.
5 B
A una solucion del Compuesto §�0A (480 mg, 4,0 mmol) en THF seco (10 ml) enfriado hasta -78DC, se afadio una solucion de n-BuLi 2,5M (1,68 ml, 4,2 mmol) en hexano en gotas con una jeringa mientras se mantenia la temperatura interna por debajo de -75DC. Tras completarse la adicion, se obtuvo una suspension de color beis. Se
10 agito la mezcla de reaccion durante 15 min a -78DC. Se afadio una solucion de isocianato de 2-cloro-6-metilfenilo (0,6 ml, 4,4 mmol) en 5 ml de THF seco y se agito la mezcla de reaccion durante 2,0 h mas a -78DC. Se afadio solucion ac. saturada de NH4Cl (10 ml), se dividio la mezcla entre EtOAc-agua y se extrajo con EtOAc (x 2). Se secaron los extractos combinados sobre Na2SO4 y se concentraron al vacio, dando, tras una recristalizacion en EtOAc-hexano, 0,99 g del compuesto del titulo en forma de un material cristalino de color amarillo palido.
15 C
El Compuesto §� 0C se preparo mediante un procedimiento analogo al usado para la preparacion del Compuesto �Z�A, usando § �08 en lugar de �1!A.
20 D
El Compuesto §�0D se preparo a partir del Compuesto §�0C mediante un procedimiento analogo al usado para la preparacion del Compuesto �Z�8.
E. Compuesto del titulo
Ejemplo §�1
Preparacion de '2-[(2,6-dimetil-4-pirimidinil)amino]-N-fenil-5-tiazolcarboxamida
A
El Compuesto §� 1A se preparo mediante un procedimiento analogo al de §�08, a excepcion del uso de fenilisocianato en lugar de 2-cloro-6-metilfenilisocianato.
10 B
Compuesto §�18 se preparo mediante un procedimiento analogo al usado para la preparacion del Compuesto �Z�A, usando § �1A en lugar de 1!A.
C
El Compuesto §�1C se preparo a partir del Compuesto §�18 mediante un procedimiento analogo al usado para la
preparacion del Compuesto �Z�8.
D Compuesto del titulo
El compuesto del titulo se preparo mediante un procedimiento analogo al usado para la preparacion del Compuesto 20 �Z�C. Tiempo de ret. de CLAR = 1,3 min procedimiento B
Ejemplo §��
Preparacion de '2-[(2,6-dimetil-4-pirimidinil)metilamino]-N-(2-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida
A
Compuesto §��A se preparo mediante un procedimiento analogo al de §� 08, a excepcion del uso de 2metilfenilisocianato en lugar de 2-cloro-6-metilfenilisocianato.
B
El Compuesto §��8 se preparo mediante un procedimiento analogo al usado para la preparacion del Compuesto �Z�A, usando §��A en lugar de �1!A.
10 C
Compuesto §��C se preparo a partir del Compuesto §��8 mediante un procedimiento analogo al usado para la preparacion del Compuesto �Z�8.
D Se afadio hidruro de sodio (60% en aceite; 40 mg; 1 mmol) a una solucion del Compuesto §��C (280 mg; 0,61 mmol) en 2 ml de DMF a temperatura ambiente. Tras agitar durante 30 minutos, se afadio yodometano (0,2 ml; 3 mmol) y se agito la reaccion durante 4 h. Tras dividir la mezcla de reaccion entre acetato de etilo (50 ml) y agua
5 (50 ml), se lavo la capa organica con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). El secado (MgSO4) y la concentracion proporcionaron un aceite que se cromatografio sobre una columna de gel de silice de 2,5 x 15 cm usando acetato de etilo al 50-75%/hexano. Se concentraron las fracciones puras y se cristalizo el residuo en acetato de etilo/hexano, proporcionando 100 mg de §��D en forma de un solido amarillo claro.
E Compuesto del titulo
10 El compuesto del titulo se preparo mediante un procedimiento analogo al usado para la preparacion del Compuesto �Z�C. Tiempo de ret. de CLAR = 1,21 min procedimiento B
Ejemplo §��
Preparacion de '2-[(2,6-dimetil-4-pirimidinil)amino]-N-(2-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida
15 El Compuesto §�� se preparo mediante un procedimiento analogo al usado para la preparacion del Compuesto �Z�C, a excepcion del uso del Compuesto §��C en lugar de �Z�8. Tiempo de ret. de CLAR = 1,24 min procedimiento B.
Ejemplo §��
Preparacion de 'N-(3,5-dimetoxifenil)-2-[(2,6-dimetil-4-pirimidinil)amino]-5-tiazolcarboxamida 20
A
El Compuesto §��A se preparo mediante un procedimiento analogo al de §� 08, a excepcion del uso de 3,525 dimetoxifenil-isocianato en lugar de 2-cloro-6-metilfenilisocianato.
El Compuesto §��8 se preparo mediante un procedimiento analogo al usado para la preparacion del Compuesto �Z�A, usando §��A en lugar de �1!A.
C
El Compuesto §��C se preparo a partir del Compuesto §��8 mediante un procedimiento analogo al usado para la preparacion del Compuesto �Z�8.
D Compuesto del titulo
El compuesto del titulo se preparo mediante un procedimiento analogo al usado para la preparacion del Compuesto 10 �Z�C, a excepcion del uso del Compuesto §��C en lugar del Compuesto �Z�8. Tiempo de ret. de CLAR = 1,28 min procedimiento B
Ejemplo §�§
Preparacion de N'-[2,6-bis(1-metiletil)fenil]-2-[(2,6-dimetil-4-pirimidinil)amino]-5-tiazolcarboxamida
15 A
El Compuesto §� §A se preparo mediante un procedimiento analogo al de §� 08, a excepcion del uso de 2,2diisopropilfenil-isocianato en lugar de 2-cloro-6-metilfenilisocianato.
B
El Compuesto §� §8 se preparo mediante un procedimiento analogo al usado para la preparacion del Compuesto �Z�A, usando § �§A en lugar de �1!A.
C
El Compuesto §�§C se preparo a partir del Compuesto §�§8 mediante un procedimiento analogo al usado para la preparacion del Compuesto �Z�8.
D Compuesto del titulo
El compuesto del titulo se preparo mediante un procedimiento analogo al usado para la preparacion del Compuesto 10 �Z�C, a excepcion del uso del Compuesto § �§C en lugar del Compuesto �Z�8. Tiempo de ret. de CLAR = 1,6 min procedimiento B
Ejemplo §�§
Preparacion de 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[(2,6-dimetil-4-pirimidinil)metilamino]5-tiazolcarboxamida
15 Se agito una mezcla del Compuesto ��1 (110 mg; 0,29 mmol), carbonato de potasio (138 mg; 1 mmol) y yodometano (0,06 ml; 1 mmol) en DMF 2 h a temperatura ambiente. Tras dividir la mezcla de reaccion entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml), se lavo la capa organica con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml). El secado (MgSO4) y la concentracion proporcionaron un aceite que se cromatografio sobre una columna de gel de silice de 2,5 x 15 cm usando MeOH 1-4%/CH2Cl2, y se recogieron las fracciones que contenian el Compuesto §�§, dando 20 mg de
20 producto. Tiempo de ret. de CLAR = 1,3 min procedimiento B.
Preparacion de 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[(2,6-dimetil-4-pirimidinil)amino]-N-metil-5-tiazolcarboxamida
El Compuesto §�Z se preparo mediante un procedimiento analogo al usado para la preparacion del Compuesto §�§, a excepcion de que se recogieron las fracciones que contenian el Compuesto §�Z, dando 60 mg de producto. Tiempo de ret. de CLAR = 1,23 min procedimiento B.
Ejemplo §�.
Preparacion de 2-bromo-N,N-(2-cloro-6-metilfenil)-(4-metoxibencil)-5-tiazolcarboxamida
10 A una solucion en THF enfriada (0DC) de 2-cloro-6-metilanilina (2,86 ml, 23,3 mmol, 1,10 equiv), se afadio en gotas una solucion 1,0M de bis(trimetilsilil)amida de litio (42,2 ml, 42,2 mmol, 2,00 equiv) con una jeringa. Se dejo agitar la solucion homogenea durante 5 minutos, y luego se afadio una solucion en THF de etil 2-bromo-5-tiazolcarboxilato (5,00 g, 21,1 mmol, 1,00 equiv, preparada de una manera analoga a la del Compuesto �1!A) con una canula. Se dejo agitar la solucion durante 15 minutos hasta que un analisis de CCF mostro que no quedaba material de partida.
15 Entonces se afadio a la reaccion cloruro de 4-metoxibencilo (7,15 ml, 52,7 mmol, 2,5 equiv), seguido de una cantidad catalitica de yoduro de tetrabutilamonio (1,56 g, 4,22 mmol, 0,20 equiv). Se dejo agitar la mezcla homogenea durante una noche a temperatura ambiente y luego se concentro al vacio. Se dividio el residuo entre acetato de etilo y agua, y se lavaron los extractos organicos con salmuera y se secaron sobre Na2SO4, Tras la filtracion y eliminacion del disolvente, se purifico el producto mediante cromatografia de desorcion subita (acetato de
20 etilo al 10-20% en hexanos), proporcionando el compuesto del titulo en forma de un solido (47%).
Ejemplo §�!
Preparacion de N-,N-(2-cloro-6-metilfenil)-(4-metoxibencil)-2-[(6-bromo-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida
25 El Compuesto §�! se preparo de una manera analoga a �1!8, a excepcion del uso de §�. y 6-bromo-2aminopiridina como reactivos.
Preparacion de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[(6-bromo-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida
Se disolvio el Compuesto §�! (0,500 g, 0,919 mmol, 1,00 equiv) en 5 ml de acido trifluoroacetico y se cargo a temperatura ambiente con 2 ml de anisol seguidos de 1 ml acido trifluorometanosulfonico. Se dejo agitar la solucion homogenea de color rojo oscuro durante una noche y luego se detuvo vertiendo cuidadosamente la solucion en una mezcla de hielo y bicarbonato sodico. Se filtro un solido blanco y se lavo consecutivamente con agua, hexano/eter
10 (1:1) y eter, proporcionando el compuesto del titulo (41%).
Ejemplos §� 11§�.
Procedimiento general
Los Compuestos §�1 a §�. se prepararon segun el procedimiento general descrito a continuacion. Se cargo un vial de un tambor con §�0 y amina en exceso, y se calento hasta 90DC durante una noche. Luego se purifico el residuo
15 mediante CLAR de fase inversa, proporcionando el compuesto puro. Para los siguientes Ejemplos §�1 to §§§ "tiempo. ret de CLAR" es el tiempo de retencion de la CLAR en las siguientes condiciones: YMC ODS-A C18 S7 de 3,0 x 50 mm, gradiente de 2 min comenzando con disolvente A al 100% (MeOH al 10%, H2O al 90%, TFA al 0,1%) hasta disolvente B al 100% (MeOH al 90%, H2O al 10%, TFA al 0,1%), caudal de 5 ml/min, A = 220nM.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
§�1
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2furanilcarbonil)-1-piperazinil]-2piridinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 1,56
§��
'2-[[6-[[3-(1H-Bencimidazol-1il)propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-(2-cloro6-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida 1,41
§��
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[4-(1Himidazol-1-il)butil]amino]-2-piridinil]amino]5-tiazolcarboxamida 1,24
§��
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[5-(1Himidazol-1-il)pentil]amino]-2-piridinil]amino] -5-tiazolcarboxamida 1,25
§�§
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[3-(4-metil-1piperazinil)propil]amino]-2-piridinil]amino]-5tiazolcarboxamida 1,14
§�§
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[4-(1Himidazol-1-il)fenil]amino]-2-piridinil]amino]5-tiazolcarboxamida 1,29
§�Z
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[6-(1Himidazol-1-il)hexil]amino]-2-piridinil]amino]5-tiazolcarboxamida 1,27
§�.
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[(3-1Himidazol-1-il-propil)amino]-2-piridinil]amino]5-tiazolcarboxamida 1,24
Ejemplo §�!
Preparacion de etil-2-[(6-bromo-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxilato
5 El Compuesto §�! es un compuesto intermedio, y se preparo de una manera analoga a �1!8, a excepcion del uso de 2-bromo-5-tiazolcarboxilato de etilo y 6-bromo-2-aminopiridina como reactivos.
Ejemplos §�01§§0
Procedimiento general
El Compuestos §�0 a §§0 se prepararon segun el procedimiento general descrito a continuacion. Se condenso el
10 Compuesto §�! con la anilina apropiada segun el procedimiento del Ejemplo §�., proporcionando la correspondiente N-(4-metoxibencil)amida. Luego se hizo reaccionar la bromopiridina intermedia con N-(3aminopropil)-imidazol segun el procedimiento de los Ejemplos §�1 a 538, proporcionando la correspondiente diaminopiridina. La eliminacion del grupo 4-metoxibencilo segun el procedimiento descrito para el Ejemplo §�0 seguida de la purificacion mediante la CLAR preparativa de fase inversa proporciono los Compuestos §�0 a §§0.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
§�0
'2-[[6-[[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]amino]2-piridinil]amino]-N-(4-metoxifenil)-5tiazolcarboxamida 1,12
§�1
'2-[[6-[[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]amino]2-piridinil]amino]-N-(4-fenoxifenil)-5tiazolcarboxamida 1,48
§��
'N-(4-Clorofenil)-2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1il)propil]amino]-2-piridinil]amino]-5tiazolcarboxamida 1,31
§��
'2-[[6-[[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-[1-(fenilmetil)-1Hindazol-5-il]-5-tiazolcarboxamida 1,34
§��
'N-(2-Etilfenil)-2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1il)propil]amino]-2-piridinil]amino]-5tiazolcarboxamida 1,18
§�§
'N-(2,6-Dimetoxifenil)-2-[[6-[[3-(1Himidazol-1-il)propil]amino]-2piridinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 1,11
§�§
'N-(2,4-Dimetoxifenil)-2-[[6-[[3-(1Himidazol-1-il)propil]amino]-2piridinil]amino]-5-tiazolcarboxamida 1,06
§�Z
'2-[[6-[[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]mino]-2-piridinil]amino]-N-fenil-5tiazolcarboxamida 1,06
§�.
'2-[[6-[[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]amino]2-piridinil]amino]-N-(2-metilfenil)-5tiazolcarboxamida 1,11
§�!
'N-(2-Clorofenil)-2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1il)propil]amino]-2-piridinil]amino]-5tiazolcarboxamida 1,16
§§0
'N-(2,6-Dietilfenil)-2-[[6-[[3-(1H-imidazol1-il)propil]amino]-2-piridinil]amino]-5tiazolcarboxamida 1,29
Ejemplo §§1
Preparacion de etil-2-[(6-bromo-2-piridinil)amino]-4-metil-5-tiazolcarboxilato
El Compuesto §§1 es un compuesto intermedio, y se preparo de una manera analoga a la de �1!8, a excepcion del uso de 2-bromo-4-metil-5-tiazolcarboxilato de etilo y 6-bromo-2-aminopiridina como reactivos.
Ejemplos §§ �§§�
Los Compuestos §§� y §§� se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para la preparacion de los 10 Compuestos §�0 a §§0, a excepcion del uso del Compuesto §§1 como material de partida.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
§§�
'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[3-(1Himidazol-1-il)propil]amino]-2piridinil]amino]-4-metil-5tiazolcarboxamida 1,19
§§�
'2-[[6-[[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]amino]2-piridinil]amino]-4-metil-N-[1(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]-5tiazolcarboxamida 1,35
Ejemplo §§�
Preparacion de 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[3-[[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]fenil]amino]-5-tiazolcarboxamida
Se calento una solucion de §�. (0,127 g, 0,281 mmol, 1,00 equiv) y 3-[N,N-(terc-butoxicarbonil)-(3-aminopropil)imidazoil]-1,3-fenilendiamina (0,178 g, 0,563 mmol, 2,00 equiv) en 0,200 ml de DMSO a 120DC en un vial cerrado hermeticamente durante una noche. La purificacion mediante CLAR preparativa de fase inversa seguida de la desproteccion segun el procedimiento del Compuesto §�0 proporciono el compuesto del titulo.
Ejemplo §§§
Preparacion de 'N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[5-[[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]-2-nitrofenil]amino]-5tiazolcarboxamida
Se cargo una solucion de 2,4-difluoronitrobenceno (0,400 ml, 3,65 mmol, 1,00 equiv) en acetonitrilo con K2CO3 (0,605 g, 4,38 mmol, 1,20 equiv) seguido de etil-2-amino-5-tiazolcarboxilato (0,628 g, 3,65 mmol, 1,00 equiv) en forma de solido. Se cerro hermeticamente la mezcla heterogenea y se calento hasta 120DC durante una noche. Se filtro la solucion y luego se concentro al vacio. La purificacion mediante cromatografia de desorcion subita proporciono etil-2-[(3-fluoro-6-nitro-1-fenil)amino]-5-tiazolcarboxilato en forma de un solido amarillo (9%). Se acoplo este producto intermedio a 2-cloro-6-metilanilina segun el procedimiento del Compuesto §�., proporcionando N-(2cloro-6-metilfenil)-2-[3-(fluoro-6-nitro-1-fenil)amino]-5-tiazolcarboxamida (21%). El compuesto del titulo se sintetizo haciendo reaccionar este compuesto intermedio con un exceso de N-(3-aminopropil)-imidazol a 80DC seguido de la purificacion mediante CLAR preparativa de fase inversa.
Ejemplos §§§1§§§
Procedimiento general�
Los Compuestos §§§ a §§§ se prepararon segun el Procedimiento general descrito a continuacion. Se calento una mezcla de 2-bromo-N-[2-cloro-6-metilfenil]-5-tiazolcarboxamida �1!A, una anilina (1 eq), HCl acuoso 1,0N (0,5 eq) en n-BuOH durante una noche a 120DC en un vial cerrado hermeticamente. Se diluyo esto con metanol y se aislo el producto mediante CLAR preparativa (columna YMC S5 ODS de 30 x 100 mm eluida por un gradiente compuesto de dos mezclas de disolventes (Mezcla A: MeOH al 10%, agua al 90% y TFA al 0,1%); Mezcla B: MeOH al 90%, agua al 10% y TFA al 0,1%). Para las anilinas sustituidas con un grupo de acido carboxilico, se trato la mezcla de reaccion con NaOH acuoso 1N (5 eq) durante una noche antes de la purificacion final del producto mediante CLAR. "T. ret de CLAR" es el tiempo de retencion de la CLAR en las siguientes condiciones: YMC 15 S5 OSD DE 4,6 x 30 mm (para §§§ a §§0) o columna YMC S7 ODS de 3 x 50 mm (para 561 a 566), gradiente de 2 min comenzando con disolvente A al 100% (MeOH al 10%, H2O al 90%, TFA al 0,1%) hasta disolvente B al 100% (MeOH al 90%, H2O al 10%, TFA al 0,1%), caudal de 5 ml/min, A = 220nM.
Ej. n.D
Estructura del compuesto Nombre del compuesto T. ret de CLAR (min)
§§§
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-5-tiazolcarboxamida 1,63
§§Z
N-(2-Cloro-6-metil-fenil)-2-[(4-metoxifenil)amino]-5-tiazolcarboxamida 1,63
§§.
N-(2-Cloro-6-metil-fenil)-2-[(3-metoxifenil)amino]-5-tiazolcarboxamida 1,70
§§!
N-(2-Cloro-6-metil-fenil)-2-[(2-metoxifenil)amino]-5-tiazolcarboxamida 1,65
§§0
N-(2-Cloro-6-metil-fenil)-2-[(3,5dimetoxifenil)-amino]-5-tiazolcarboxamida 1,55
§§1
N-(2-Cloro-6-metil-fenil)-2-[[4(dimetilamino)-fenil]amino]-5tiazolcarboxamida 1,25
§§�
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[4-(4-morfolinil) fenil]amino]-5-tiazolcarboxamida 1,24
§§�
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[3(carboximetil)-fenil]amino]-5tiazolcarboxamida 1,36
§§�
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[3-(3carboxipropil)-fenil]amino]-5tiazolcarboxamida 1,48
§§§
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[4(carboximetil)fenil]amino]-5tiazolcarboxamida 1,35
§§§
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(2-metil-1Hbencimidazol-5-il)amino]-5tiazolcarboxamida 1,27
Ejemplo §§Z
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[1-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-1H-bencimidazol-4-il]amino]-5-tiazolcarboxamida
Se calento una mezcla de 1-bromo-3-cloropropano (10 ml, 0,10 mmol), imidazol (6,81 g, 0,10 mmol) en NaOEt etanolico (41,3 ml, 20% en peso, 1,1 mmol) a reflujo durante 1 h. Tras enfriar hasta la T.A., se filtro esta y se lavo la torta filtrante con EtOH. Se elimino el disolvente del filtrado, proporcionando 3-cloro-1-(imidazo-1-il)-propano en bruto en forma de un aceite. Se afadio una porcion del cloruro en bruto (1,07 g, 7,40 mmol) a una mezcla de 4-nitrobencimidazol (1,09 g, 6,66 mmol) y NaH (293 mg, 60% en aceite, 8,14 mmol) en DMF (15 ml). Tras calentar a 60DC durante una noche y luego a 75DC durante 3 h, se elimino el disolvente. Se dividio el residuo entre agua y una mezcla de MeOH al 10% en DCM. Se separo la fase organica, se seco (Na2SO4) y se eliminaron los disolventes. Una cromatografia radial (placa de gel de silice de 4 mm eluida con un gradiente en etapas de DCM que contenia MeOH al 2, 3,4, ...10%) proporciono el producto principal, 1-[3-imidazo-1-il-propil]-4-nitrobencimidazol en forma de un solido (513 mg, 28%). Se agito vigorosamente una mezcla de este material (250 mg) y paladio al 10% sobre carbon vegetal (200 mg) en EtOH (10 ml) bajo una atmosfera de hidrogeno (balon) durante 1 h. La retirada del catalizador por filtracion y el disolvente bajo presion reducida produjo 4-amino-1-[3-imidazo-1-il-propil]-bencimidazol en bruto en forma de un solido. Se afadio una porcion de este material (46 mg, 0,191 mmol) a una mezcla de �1!A (63 mg, 1,0 eq), una solucion acuosa de HCl (0,24 ml, 1,0M, 1,25 eq) y n-BuOH (1 ml). Esto se calento en un vial cerrado hermeticamente a 120DC durante 44 h. Tras enfriar hasta la T.A., se aislo §§Z (Tiempo de retencion de la CLAR (YMC ODS S5 de 4,6 x 30 mm): 1,20 min) mediante CLAR preparativa.
Ejemplo §§.
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-1H-indazol-6-il]amino]-5-tiazolcarboxamida
Se calento una mezcla de 1-bromo-2-cloroetano (4,6 ml, 0,055 mole), imidazol (3,40 g, 0,050 mol) en NaOEt etanolico (19 ml, 21% en peso, 1 eq) a reflujo durante 2 h. Tras enfriar hasta la T.A., se filtro la reaccion y se lavo la torta filtrante con EtOH. Se retiro el disolvente del filtrado, proporcionando 2-cloro-1-(imidazo-1-il)-etano. Se afadio una porcion del cloruro en bruto (2,24 g, 17,2 mmol) a una mezcla de 6-nitro-indazol (1,63 g, 10,0 mmol), K2CO3 (1,50 mg, 1,1 eq) y KI (1,70 g, 1,1 eq) en DMF (15 ml). Tras calentar a 70DC durante una noche y luego a 90DC durante 4 h, se retiro el disolvente. Se dividio el residuo entre agua y una mezcla de MeOH al 5% en DCM. Se separo la fase organica, se seco (Na2SO4) y se retiraron los disolventes. Una cromatografia radial (placa de gel de silice de 4 mm eluida con un gradiente en etapas de DCM que contenia MeOH al 0, 1, 2%) proporciono 59 mg de 1[2-imidazo-1-il-etil]-6-nitro-indazol y 450 mg de the 2-[2-imidazo-1-il-etil]-6-nitro-indazol isomerico. Se agito vigorosamente una mezcla de 1-[2-imidazo-1-il-etil]-6-nitro-indazol (650 mg) y paladio al 10% sobre carbon vegetal (600 mg) en EtOH (10 ml) bajo una atmosfera de hidrogeno (balon) durante una noche. La retirada del catalizador por filtracion y el disolvente bajo presion reducida produjo 6-amino-1-[2-imidazo-1-il-etil]-indazol en bruto en forma de un solido. Se afadio una porcion de este material (68,1 mg, 1,5 eq) a una mezcla de §§§ (99,3 mg, 0,300 mmol), una solucion acuosa de HCl (0,45 ml, 1,0M, 1,5 eq) y n-BuOH (1,5 ml). Se calento esto en un vial cerrado hermeticamente a 120DC durante 44 h. Tras enfriar hasta la T.A., se aislo §§. (tiempo de retencion de la CLAR (YMC ODS S7 de 3 x 50 mm): 1,31 min) mediante CLAR preparativa.
Ejemplo §§!
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-(2-(1H-imidazol-1-il)etil]-2H-indazol-6-il]amino]-5-tiazolcarboxamida
Partiendo del 2-[2-imidazo-1-il-etil]-6-nitro-indazol isomerico, se preparo §§! (tiempo de retencion de la CLAR (YMC ODS S7 de 3 x 50 mm): 1,28 min) de la misma manera que §§..
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)amino]-5-tiazolcarboxamida
Ejemplo §Z1
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)amino]-5-tiazolcarboxamida
Partiendo de 5-nitrobencimidazol y metilyoduro, se prepararon §Z0 (tiempo de retencion de la CLAR (YMC ODS S7 de 3 x50 mm):1,23min) y §Z1 (tiempo de retencion de la CLAR (YMC ODS S7 de 3 x 50 mm): 1,23 min) de la 10 misma manera que los Compuestos §§Z y §§..
Ejemplo §Z�
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]-1H-bencimidazol-5-il]amino]-5-tiazolcarboxamida
Se calento una mezcla de 2-cloro-5-nitro-bencimidazol (985 mg, 5,0 mmol) y 1-(3-aminopropil)-imidazol (1,8 ml, 3 eq)
15 en tolueno (15 ml) a reflujo durante 5 h. Se dividio la reaccion entre EtOAc y salmuera, dando un precipitado que se recogio mediante filtracion. La cromatografia de desorcion subita de este material (gel de silice; elucion de gradiente por etapas con mezclas de DCM que contienen MeOH al 1, 2, 3,...10%) proporciono 2-[3-[imidazo-1-il]-propilamino]5-nitro-bencimidazol (550 mg) en forma de un solido. Se combino este material con Pd al 10% sobre carbon vegetal (500 mg), se suspendio en EtOH y se agito bajo una atmosfera de hidrogeno (balon) durante una noche. La retirada
20 del catalizador mediante filtracion y del disolvente bajo una presion reducida produjo el 5-amino-2-[3-imidazo-1-ilpropilamino]-bencimidazol en bruto en forma de un solido. Se afadio una porcion de este material (77 mg, 0,30 mmol) a una mezcla de �1!A (99 mg, 1,0 eq), una solucion acuosa de HCl (0,60 ml, 1,0 M, 2 eq) y n-BuOH (1,5 ml). Se calento esto en un vial cerrado hermeticamente a 120DC durante 20 h. Tras enfriar hasta la T.A., se aislo §Z� (tiempo de retencion de la CLAR (YMC ODS S7 de 3 x 50 mm): 1,20 min) mediante CLAR preparativa.
25 Ejemplo §Z�
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-(4-morfolinilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]amino]-5-tiazolcarboxamida
Se calento una mezcla de 3,4-diamino-nitrobenceno (15,3 g, 0,10 mol) y acido cloroacetico (14,18 g, 1,5 eq) en HCl acuoso 5,0N (80 ml) a reflujo durante 1 h. Tras enfriar hasta la T.A., se filtro la reaccion a traves celite y se almaceno 30 el filtrado a 0DC durante 2 dias. Se recogieron los cristales formados y se recristalizaron en una mezcla de EtOH y agua, dando 7,2 g de the sal clorhidrato de 2-clorometil-5-nitro-bencimidazol. Se calentaron una porcion de esta sal (528 mg, 2,13 mmol) y morfolina (1,31 ml, 7 eq) en tolueno (15 ml) a reflujo durante 4 h. Tras enfriar hasta la T.A., se filtro la reaccion y se lavo la torta filtrante con tolueno. Se retiro el disolvente del filtrado, dando el 2-[N
morfolinilmetil]-5-nitro-bencimidazol en bruto en forma de un aceite. Se agitaron una porcion de este material (657 mg) y paladio al 10% sobre carbon vegetal (650 mg) en EtOH (10 ml) durante una noche bajo una atmosfera de hidrogeno (balon). La retirada del catalizador y del disolvente mediante filtracion produjo 5-amino-2-[Nmorfolinilmetil]-bencimidazol en bruto en forma de un aceite. Se acoplo una porcion de este material con §§§ segun lo descrito para §Z0, proporcionando §Z (tiempo de retencion de la CLAR (YMC ODS S7 3 de 50 x 50 mm): 0,92 min).
Ejemplo §Z�
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]amino]-5-tiazolcarboxamida
10 Partiendo de imidazol y 2-clorometil-5-nitro-bencimidazol, se preparo el compuesto §Z� (tiempo de retencion de la CLAR (YMC 10 ODS S7 de 3 x 50 mm): 1,17 min) de la misma manera que los Compuestos §Z0.
Ejemplo §Z§�
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[3-[[5-(1H-imidazol-1-il)-2-piridinil]amino]fenil]amino]-5-tiazolcarboxamida
15 Se calento una mezcla de 3-nitroanilina (2,91 g, 21,1 mmol) y 2,5-dibromopiridina (5,0 g, 1 eq) a 185DC durante 1 h. Tras enfriar hasta la T.A., se rompio el solido y se trato con una mezcla acuosa saturada de NaHCO3 y MeOH al 10% en DCM. Se recogio el solido suspendido mediante filtracion y se lavo con un poco de MeOH al 10% en DCM y luego con agua, dejando, tras secar, 3,72 g de N-[5-bromo-piridin-2-il]-5-nitroanilina en bruto. Se combino una porcion de este material (500 mg, 1,70 mmol) con imidazol (116 mg, 1 eq), Cul (81 mg, 0,25 eq) y K2CO3 (235 mg,
20 1 eq) en DMF (2 ml), y se calento la mezcla a 130DC durante 2 dias. Tras enfriar hasta la T.A., se retiro el disolvente y se dividio el residuo entre agua y una mezcla de MeOH al 20% en DCM. Se retiro la fase organica, se seco (Na2SO4), y se eliminaron los disolventes, dejando la N-[5-imidazo-1-il]-piridin-2-il]-5-nitroanilina en bruto en forma de un solido. Se cogio este y se trato con paladio al 10% sobre carbon vegetal (650 mg) en EtOH bajo una atmosfera de hidrogeno durante 1,5 h. La eliminacion del catalizador y despues del disolvente dejo N-[5-imidazo-1-il]-piridin-2
25 il]-5-aminoanilina en bruto. Se purifico mediante cromatografia radial (placa de gel de silice de 4 mm que se eluyo con un gradiente por etapas de DCM que contenia MeOH al 1, 2, 3,... 6%). Luego se acoplo la anilina a �1!A segun lo descrito para §Z0, proporcionando §Z§ (tiempo de retencion de la CLAR (YMC ODS S5 de 4,6 x 30 mm): 1,42 min).
Ejemplo §Z§
30 N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[3-[3-(1H-imidazol-1-il)propoxi]fenil]amino]-5-tiazolcarboxamida
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[4-[3-(1H-imidazol-1-il)propoxi]fenil]amino]-5-tiazolcarboxamida
Se calento una suspension de 3-nitrofenol (837 mg, 6,02 mmol), 1-cloro-3-[imidazo-1-il]-propano (871 mg, 1 eq),
5 K2CO3 (3,3 g, 4 eq) yNaI (1,0 g, 1,1 eq) en DMF a 120DC durante6 h. Tras enfriar hasta laT.A., se filtro la reaccion y se lavo la torta filtrante con DMF. Se elimino el disolvente del filtrado y se cromatografio el residuo (cromatografia radial; placa de gel de silice de 4 mm, que se eluyo con un gradiente en etapas de DCM que contenia MeOH al 0, 1, 2,5, 5, 7,5%), proporcionando 400 mg de 3-[3-imidazo-1-il-propiloxi]]-nitrobenceno. Se trato este con paladio al 10% sobre carbon vegetal (400 mg) en EtOH bajo una atmosfera de hidrogeno durante 4 h. La eliminacion del catalizador
10 y del disolvente proporciono 3-[3-imidazo-1-il-propiloxi]]-anilina, que luego se acoplo a �1!A segun lo descrito para §Z0, proporcionando §Z§ (tiempo de retencion de la CLAR (YMC ODS S5 de 4,6 x 30 mm): 1,33 min). Partiendo de 4-nitrofenol y 1-cloro-3-[imidazo-1-il]-propano, se preparo §ZZ (tiempo de retencion de la CLAR (YMC ODS S5 de 4,6 x 30 mm): 1,42 min) de una manera similar a §Z§.
Ejemplo §Z.
15 N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[4-(2-(1H-imidazol-1-il)etoxi]-3-metoxifenil]amino]-5-tiazolcarboxamida
Partiendo de 2-metoxi-4-nitrofenol y 1-cloro-3-[imidazo-1-il]-etano, se preparo §Z. (tiempo de retencion de la CLAR (YMC ODS S5 de 4,6 x 30 mm): 1,35 min) de una manera similar a §Z§.
Ejemplo §Z!
20 N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[3-[[[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]sulfonil]henil]amino]-5-tiazolcarboxamida
Ejemplo §.0
N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[4-[[[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]sulfonil]fenil]amino]-5-tiazolcarboxamida
25 Se afadio 3-imidazo-1-il-propilamina (2,04 ml, 2,5 eq) a una solucion de cloruro de 3-nitro-bencenosulfonilo (1,5 g, 6,77 mmol) en THF (20 ml) a T.A. Tras 1 h, se elimino el disolvente y se dividio el residuo entre agua y una mezcla de MeOH al 10% en DCM. Se separo la fase organica, se lavo con agua y se seco (Na2SO4). Se trato la N-[3[imidazo-1-il]-propil]-3-nitro-bencenosulfonamida en bruto con paladio al 10% sobre carbon vegetal (2 g) en THF (60 ml) bajo una atmosfera de hidrogeno durante una noche. La eliminacion del catalizador y luego del disolvente
30 dejo 3-amino-N-[3-[imidazo-1-il]-propil]-bencenosulfonamida en bruto que luego se acoplo a �1!A segun lo descrito para §Z0, proporcionando §Z! (tiempo de retencion de la CLAR (YMC ODS S7 de 3 x 50 mm): 1,22 min). Partiendo de cloruro de 4-nitro-bencenosulfonilo y 3-[imidazo-1-il]-propilamina, se preparo §.0 (tiempo de retencion de la CLAR (YMC ODS S7 de 3 x 50 mm): 1,21 min) de una manera similar a §Z!.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto ciclico de la siguiente formula II o una de sus sales:
    5 en la que: N3 es oxigeno o azufre; R5 es un grupo arilo que esta sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo y halo; R6 es:
    arilo o heteroarilo que esta sustituido con Z1, Z2 y uno o mas grupos Z3, en el que
    10 a) dicho arilo esta sustituido con al menos un grupo Z1, en el que Z3 es -Z4-NZ7Z8, en el que Z4 es un enlace, Z7 es hidrogeno o alquilo y Z8 es alquilo sustituido con heterociclo; o b) dicho heteroarilo esta sustituido con al menos un grupo Z3, en el que Z3 es -Z4-NZ7Z8, en el que Z4 es un
    enlace, Z7 es hidrogeno o alquilo y Z8 es alquilo sustituido con heterociclo; o c) dicho heteroarilo esta sustituido con al menos un grupo Z3, en el que Z3 es alquilo; 15 Z1, Z2 y Z3 son cada uno independientemente:
    (1) hidrogeno o Z6, en el que Z6 es (i) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo; (ii) un grupo (i) que esta sustituido con uno o mas grupos iguales o diferentes (i); o (iii) un grupo (i) o (ii) que esta sustituido con uno o mas de los siguientes grupos (2) a (16) de la definicion de Z1, Z2 y Z3;
    20 (2) -OH o -OZ6;
    (3)
    -SH o -SZ6;
    (4)
    -C(O)qH, -O(O)qZ6 o -O-C(O)qZ6, en la que q es 1 o 2;
    (5)
    -SO3H, -S(O)qZ6; o S(O)qN(Z9)Z6;
    (6)
    halo; 25 (7) ciano;
    (8)
    nitro;
    (9)
    -Z4-NZ7Z8;
    (10)
    -Z4-N(Z9-Z5-NZ7Z8;
    (11)
    -Z4-N(Z10)Z5-Z6; 30 (12) -Z4-N(Z10)-Z5-H;
    (13)
    oxo;
    (14)
    -O-C(O)-Z6;
    (15)
    dos cualquiera de Z1, Z2 y Z3 pueden ser conjuntamente alquileno o alquenileno, formando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los atomos a los que estan unidos; o
    35 (16) dos cualquiera de Z1, Z2 y Z3 pueden ser conjuntamente -O-(CH2)r-O-, en el que r es 1 a 5, formando un anillo saturado o insaturado de 4 a 8 miembros junto con los atomos a los que estan unidos;
    (1)
    un enlace simple;
    (2)
    -Zn-S(O)q-Z12-;
    (3)
    -Z11-C(O)-Z12-;
    (4)
    -Zn-C(S)-Z;
    (5)
    -Z11-O-Z12-;
    (6)
    -Z11-S-Z12-;
    (7)
    -Z11-O-C(O)-Z12; o
    (8)
    -Z-C(O)-O-Z12-;
    Z7, Z8, Z9 y Z10:
    (1)
    son cada uno independientemente hidrogeno o Z6;
    (2)
    Z7 y Z8 o Z6 y Z10, pueden ser conjuntamente alquileno o alquenileno, formando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los atomos a los que estan unidos, anillo que no esta sustituido o esta sustituido con Z1, Z2 y Z3; o
    (3)
    Z7 o Z8, junto con Z9, pueden ser alquileno o alquenileno, formando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los atomos de nitrogeno a los que estan unidos, anillo que no esta sustituido o esta sustituido con Z1, Z2 y Z3;
    Z11 y Z12 son cada uno independientemente:
    (1)
    un enlace simple;
    (2)
    alquileno;
    (3)
    alquenileno; o
    (4)
    alquinileno.
  2. 2. El compuesto o su sal segun la reivindicacion 1 seleccionado del grupo que consiste en: N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(4,6-dimetil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(4-etil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(2,6-dimetil-4-pirimidinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(4-metil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(6-propil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(6-etil-4-pirimidinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(6-metil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(5-metil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(4-metil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(3-metil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; '2-[(5-Bromo-3-metil-2-piridinil)amino]-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(6-etil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(6-propil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; '2-[(3-Bromo-5-metil-2-piridinil)amino]-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(3,5-dimetil-2-pirazinil)amino]-5-tiazolcarboxamida;
    'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(6-etil-4-pirimidinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[(6-metil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[(4-metil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[(4-etil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[(4,6-dimetil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[(6-etil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2,6-Dimetilfenil)-2-[(6-propil-2-piridinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; '2-[(6-amino-2-metil-4-pirimidinil)amino]-N-(2,6-dimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida; '2-[(6-Metil-2-piridinil)amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida; '2-[(5-Metil-2-piridinil)amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida; '2-[(4-Metil-2-piridinil)amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida; '2-[(3-Metil-2-piridinil)amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida; '2-[(4-Etil-2-piridinil)amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida; '2-[(6-Etil-2-piridinil)amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida; '2-[(2,6-Dimetil-4-pirimidinil)amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida; '2-[(4-Metil-2-pirimidinil)amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida; '2-[(3,5-Dimetil-2-pirazinil)amino]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[[2-(4-morfolinil)etil]amino]-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[[3-(4-morfolinil)propil]amino]-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[metil-[3-(metilamino)propil]-amino]-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[[2-(tetrahidro-2-oxo-1H-imidazol-1-il)etil]amino]-4-pirimidinil]amino]-5
    tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[(2-1H-imidazol-4iletil)amino]-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-(4-morfolinil)-4-pirimidinil]-amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[[(2R)-1-etil-2-pirrolidinil]metil]amino]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5
    tiazolcarboxamida;
    N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[[(2S)-1-etil-2-pirrolidinil]metil]amino]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5tiazolcarboxamida; '2-[[6-[(2S)-2-(aminocarbonil)-1-pirrolidinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5
    tiazolcarboxamida; N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[(2-hidroxietil)amino]-2-metil-4-pirimidinil]-amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2- Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(hidroximetil)-1-piperidinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6- metilfenil)-2-[[6-[4-(2- hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; '1-[6-[[5-[[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]carbonil]-2-tiazolil]amino]-2-metil-4-pirimidinil]-4-piperidincarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[(3S)-3-metil-1-piperazinil]-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; '2-[[6-[3-(Acetilamino)-1-pirrolidinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]amino]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida;
    'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-metil-6-[[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etil]-amino]-4-pirimidinil]amino]-5tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[2-(4-morfolinil)etil]amino]-4-pirimidinil]-amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[2-(tetrahidro-2-oxo-1H-imidazol-1-il)etil]-amino]-4-pirimidinil]amino]-5
    tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]amino]-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]-4-pirimidinil]-amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]amino]-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[(4-piperidinilmetil)amino]-4-pirimidinil]-amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etil]amino]-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[2-(4- morfolinil)etil]amino]-2-piridinil]-amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[3-(4-morfolinil)propil]amino]-2-piridinil]-amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[(3-1H-imidazol-1-il-propil)amino]-2-piridinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[(2-1H-imidazol-1-il-etil)amino]-2-piridinil]-amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[2-(4-morfolinil)etil]amino]-2-pirazinil]-amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[3-(4-morfolinil)propil]amino]-2-pirazinil]-amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro,6-metilfenil)-2-[[3-[[2-(4-morfolinil)etil]amino]-2-pirazinil]-amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-(4-morfolinilmetil)-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; '1-[[6-[[5-[[(2-Cloro-6-metilfenil)amino]carbonil]-2-tiazolil]amino]-4-pirimidinil]metil]-4-piperidincarboxamida; '2-[(2,6-Dimetil-4-pirimidinil)amino]N-(2-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida; 'N-[2,6-Bis(1-metiletil)fenil]-2-[(2,6-dimetil-4-pirimidinil)amino]-5-tiazolcarboxamida; '2-[[6-[[3-(1H-Bencimidazol-1-il)propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[4-(1H-imidazol-1-il)butil]amino]-2-piridinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[5-(1H-imidazol-1-il)pentil]amino]-2-piridinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]amino]-2-piridinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[[6-(1H-imidazol-1-il)hexil]amino]-2-piridinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[(3-1H-imidazol-1-il-propil)amino]-2-piridinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(4-Clorofenil)-2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]-2-piridinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Etilfenil)-2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]-2-piridinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; '2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]-2-piridinil]amino]-N-(2-metilfenil)-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Clorofenil)-2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]-2piridinil]amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2,6-Dietilfenil)-2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]-2-piridinil]-amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[3-[[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]fenil]-amino]-5-tiazolcarboxamida; 'N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[5-[[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]-2-nitrofenil]amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[1-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-1H-bencimidazol-4-il]amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-1H-indazol-6-il]-amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-2H-indazol-6-il]-amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(1-metil-1H-bencimidazol-6-il)amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]-1H-bencimidazol-5-il]amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-(4-morfolinilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]-amino]-5-tiazolcarboxamida; N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-[[2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-il]amino]-5-tiazolcarboxamida;
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula II es el siguiente compuesto:
    10 o una de sus sales.
  4. 4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con la proteina tirosina quinasa, en el que dicho trastorno asociado con la proteina tirosina quinasa es rechazo a trasplantes, artritis reumatoide, esclerosis multiple, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus, enfermedad de injerto contra huesped, enfermedad de hipersensibilidad mediada por los linfocitos T, soriasis
    15 tiroiditis de Hashimoto, sindrome Guillain-Barre, cancer, dermatitis de contacto, enfermedad alergica, asma, dafo por isquemia o reperfusion, dermatitis atopica, rinitis alergica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica o retinopatia diabetica.
  5. 5. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 4, en el que dicha proteina tirosina quinasa es Lck, Fyn, Lyn, Hck, Fgr, Src, Yes, Blk, HER1 o HER2.
    20 6. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 4, en el que dicho compuesto segun lo definido en las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales es para ser administrado simultaneamente o secuecialmente a un agente antiinflamatorio, antiproliferativo, quimioterapeutico, inmunosupresor, anticancerigeno, citotoxico o inhibidor de las PTK distinto de un compuesto segun lo definido en las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales.
  6. 7. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 6, en el que dicho compuesto de formula II o una de sus sales
    25 es para ser administrado con uno o mas de: otro inhibidor de PTK; ciclosporina A; CTLA4-Ig; anticuerpos seleccionados entre anti-ICAM-3, anti-receptor IL-2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86 y anticuerpo monoclonal OKT3; agentes que bloquean la interaccion entre CD40 y gp39; proteinas de fusion creadas a partir de CD40 y gp39; inhibidores de la funcion de NF-kappa B; farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE); esteroideos; compuestos de oro; agentes antiproliferativos; FK506
    30 (tacrolimus, Prograf); mofetil micofenolato; farmacos citotoxicos; inhibidores de TNF-a; anticuerpos anti-TNF o receptor TNF soluble; rapamicina (sirolimus o Rapamune); leflunimida; inhibidores de ciclooxigenasa-2; paclitaxel, cisplatino, carboplatino, doxorrubicina, carminomicina, daunorubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, gemcitabina, citosina arabinosido, podofilotoxina, etoposido, etoposido fosfato, teniposido, melfalan, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina y
    35 leurosina.
  7. 8.
    Una composicion farmaceutica para el tratamiento de un trastorno asociado con la proteina tirosina quinasa, que comprende un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable y, al menos, un compuesto de la reivindicacion 1.
  8. 9.
    La composicion farmaceutica para el tratamiento de un trastorno asociado con la proteina tirosina quinasa segun
    la reivindicacion 8, que comprende un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable y el compuesto de la 40 reivindicacion 3.
ES00922102T 1999-04-15 2000-04-12 Inhibidores cíclicos de la proteína tirosina quinasa Expired - Lifetime ES2391550T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12951099P 1999-04-15 1999-04-15
US129510P 1999-04-15
PCT/US2000/009753 WO2000062778A1 (en) 1999-04-15 2000-04-12 Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2391550T3 true ES2391550T3 (es) 2012-11-27

Family

ID=22440334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00922102T Expired - Lifetime ES2391550T3 (es) 1999-04-15 2000-04-12 Inhibidores cíclicos de la proteína tirosina quinasa

Country Status (27)

Country Link
US (12) US6596746B1 (es)
EP (3) EP2308833A3 (es)
JP (1) JP3989175B2 (es)
KR (2) KR100722344B1 (es)
CN (2) CN1348370A (es)
AU (1) AU779089B2 (es)
BR (2) BRPI0009721B1 (es)
CA (1) CA2366932C (es)
CY (2) CY1113312T1 (es)
CZ (1) CZ302788B6 (es)
DK (1) DK1169038T3 (es)
ES (1) ES2391550T3 (es)
FR (1) FR13C0003I2 (es)
HK (2) HK1042433B (es)
HU (1) HUP0202708A3 (es)
ID (1) ID30460A (es)
IL (2) IL144910A0 (es)
LU (1) LU92146I2 (es)
MX (1) MXPA01010292A (es)
NO (3) NO322470B1 (es)
NZ (1) NZ513639A (es)
PL (1) PL215901B1 (es)
PT (1) PT1169038E (es)
RU (2) RU2312860C2 (es)
TR (1) TR200102969T2 (es)
WO (1) WO2000062778A1 (es)
ZA (1) ZA200107204B (es)

Families Citing this family (290)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001124A1 (en) * 1996-12-03 1999-01-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
ID30460A (id) 1999-04-15 2001-12-06 Bristol Myers Squibb Co Inhibitor-inhibitor protein siklik tirosin kinase
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
PL355639A1 (en) 1999-09-10 2004-05-04 Merck & Co, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1257536A1 (en) * 2000-01-27 2002-11-20 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
CA2417500C (en) * 2000-07-28 2008-11-18 Georgetown University Medical Center Erbb-2 selective small molecule kinase inhibitors
WO2002024200A1 (en) * 2000-09-21 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
DK1347971T3 (da) * 2000-12-21 2006-05-15 Bristol Myers Squibb Co Thiazolylinhibitorer af tyrosinkinaser fra Tec-familien
SI1347971T1 (sl) * 2000-12-21 2006-06-30 Bristol Myers Squibb Co Tiazolilni inhibitorji tirozin kinaz Tec druzine
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
FR2820136A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
JP2005500294A (ja) * 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
CA2450562A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AUPR688101A0 (en) * 2001-08-08 2001-08-30 Luminis Pty Limited Protein domains and their ligands
CA2810339A1 (en) 2001-08-10 2003-02-20 Novartis Ag Use of c-src inhibitors alone or in combination with sti571 for the treatment of leukaemia
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US7265134B2 (en) * 2001-08-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6677487B2 (en) 2001-08-30 2004-01-13 Pharmacia Corporation α-haloenamine reagents
CA2462441A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Pier F. Cirillo 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
US7514445B2 (en) 2001-11-01 2009-04-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3β inhibitors (GSK3 inhibitors)
HUP0402330A3 (en) 2001-11-01 2010-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and use thereof
BR0214809A (pt) * 2001-11-30 2004-09-14 Synta Pharmaceuticals Corp Compostos de pirimidina
US6693097B2 (en) 2001-11-30 2004-02-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds
US8299108B2 (en) 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
ATE447404T1 (de) * 2002-03-29 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte benzazole und ihre verwendung als raf-kinase-hemmer
WO2003099811A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Cytopia Pty Ltd Kinase inhibitors
AUPS251402A0 (en) * 2002-05-23 2002-06-13 Cytopia Pty Ltd Kinase inhibitors
KR101169964B1 (ko) 2002-05-23 2012-08-06 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 키나아제 저해제
US7238717B2 (en) 2002-05-24 2007-07-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
US20040127435A1 (en) * 2002-08-02 2004-07-01 Regents Of The University Of California Uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
WO2004014904A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Pfizer Inc. Antiproliferative 2-(heteroaryl)-aminothiazole compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use
KR101140785B1 (ko) 2002-08-09 2012-05-03 얀센 파마슈티카 엔.브이. 4-〔〔4-〔〔4-（2-시아노에테닐）-2,6-디메틸페닐〕아미노〕-2-피리미디닐〕아미노〕벤조니트릴의 제조방법
US7649006B2 (en) * 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
AU2003260002B2 (en) * 2002-08-23 2010-03-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US7537891B2 (en) 2002-08-27 2009-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Identification of polynucleotides for predicting activity of compounds that interact with and/or modulate protein tyrosine kinases and/or protein tyrosine kinase pathways in breast cells
JP2006515742A (ja) 2002-08-27 2006-06-08 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 乳癌細胞でのプロテインチロシンキナーゼおよび／またはプロテインチロシンキナーゼ経路と相互作用および／またはモデュレートする化合物の活性を予測するためのポリヌクレオチドの同定
EP1558609A4 (en) * 2002-10-30 2008-05-28 Merck & Co Inc KINASE INHIBITORS
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
ES2286502T3 (es) 2002-11-18 2007-12-01 Chemocentryx, Inc. Sulfonamidas de arilo.
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
WO2004071440A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors
EA011164B1 (ru) 2003-02-07 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н. В. Производные пиримидина для профилактики вич-инфекции
AU2004212490B2 (en) * 2003-02-10 2008-05-15 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
EP1631560A2 (en) * 2003-04-25 2006-03-08 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
US20050113566A1 (en) * 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
US7427683B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
PT1635824E (pt) 2003-06-03 2009-11-24 Novartis Ag Inibidores de p-38 à base de heterociclos de 5 membros
ATE517872T1 (de) 2003-06-26 2011-08-15 Novartis Ag Fünfgliedrige p38-kinaseinhibitoren auf heterocyclusbasis
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
US20050009891A1 (en) 2003-07-09 2005-01-13 Lee Francis Y. Combination of SRC Kinase inhibitors and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
JP2007526894A (ja) 2003-07-16 2007-09-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ グリコーゲンシンターゼキナーゼ３インヒビターとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
EP2256106B1 (en) 2003-07-22 2015-05-06 Astex Therapeutics Limited 3,4-disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
WO2005040345A2 (en) * 2003-09-24 2005-05-06 Vertex Pharmceuticals Incorporated 4-azole substituted imidazole compositions useful as inhibitors or c-met receptor tyrosine kinase
EP1669348A4 (en) 2003-09-30 2009-03-11 Eisai R&D Man Co Ltd NEW ANTIPILIC AGENT CONTAINING A HETEROCYCLIC COMPOUND
JP4755991B2 (ja) 2003-10-16 2011-08-24 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド Ｒａｆキナーゼインヒビターとしての置換ベンゾアゾールおよびその使用
WO2005046604A2 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Heteroaryl-hydrazone compounds
WO2005046603A2 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Pyridine compounds
CA2545340A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
CN1878767B (zh) * 2003-12-03 2010-05-05 西托匹亚研究有限公司 唑基激酶抑制剂
PT1689739T (pt) 2003-12-03 2016-07-13 Ym Biosciences Australia Pty Inibidores de cinases baseados em azol
DE602005023587D1 (de) 2004-01-21 2010-10-28 Univ Emory Zusammensetzungen und verwendung von tyrosinkinase-hemmern zur behandlung von pathogenen infektionen
WO2005073225A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Ab Science 2-(3-substituted-aryl)amino-4-aryl-thiazoles as tyrosine kinase inhibitors
EP3219709B1 (en) * 2004-01-30 2020-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Intermediate compound of modulators of atp-binding cassette transporters
CN1980909B (zh) * 2004-02-06 2010-08-25 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 作为激酶抑制剂的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺的制备方法
TWI338004B (en) * 2004-02-06 2011-03-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
US7491725B2 (en) 2004-02-06 2009-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
US20050215795A1 (en) * 2004-02-06 2005-09-29 Bang-Chi Chen Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
US7652146B2 (en) * 2004-02-06 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors
JP2007522233A (ja) 2004-02-11 2007-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用
US7384968B2 (en) * 2004-04-01 2008-06-10 Pfizer Inc. Thiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
AU2005236055B2 (en) * 2004-04-20 2011-10-06 Transtech Pharma, Llc Substituted thiazole and pyrimidine derivatives as melanocortin receptor modulators
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
JP2008506714A (ja) * 2004-07-16 2008-03-06 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド オーロラキナーゼインヒビターとして有用なチエノピリミジン
SG155222A1 (en) 2004-08-13 2009-09-30 Genentech Inc Thiazole based inhibitors of atp-utilizing enzymes
US7910613B2 (en) 2004-09-22 2011-03-22 H. Lundbeck A/S 2-acylaminothiazole derivatives
US20060069101A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Kim Kyoung S Prodrugs of protein tyrosine kinase inhibitors
US7645755B2 (en) * 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7662837B2 (en) * 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
TW200628156A (en) * 2004-11-04 2006-08-16 Bristol Myers Squibb Co Combination of a SRC kinase inhibitor and a BCR-ABL inhibitor for the treatment of proliferative diseases
TW200628159A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp IL-12 modulatory compounds
US7923557B2 (en) 2004-11-10 2011-04-12 Synta Pharmaceuticals Corporation Process for preparing trisubstituted pyrimidine compounds
US7919487B2 (en) 2004-11-10 2011-04-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Heteroaryl compounds
SE0402762D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Indazole sulphonamide derivatives
SE0402763D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Nitro indazole derivatives
JP2008520712A (ja) 2004-11-19 2008-06-19 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ピリミジン化合物及びその使用
BRPI0516915A (pt) * 2004-12-01 2008-03-11 Devgen Nv derivados de tiazol substituìdos por 5-carboxamido que interagem com canais de ìons, particularmante com canais de ìons da famìlia kv
EP1833819A1 (en) 2004-12-30 2007-09-19 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
KR20070100894A (ko) * 2005-01-19 2007-10-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈전색전성 장애 치료용 ｐ2ｙ1 수용체 억제제로서의2-페녹시-ｎ-(1,3,4-티아디졸-2-일)피리딘-3-아민 유도체및 관련 화합물
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
JP5475234B2 (ja) 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
WO2006077428A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
PE20061394A1 (es) * 2005-03-15 2006-12-15 Bristol Myers Squibb Co Metabolitos de n-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamidas
US7829585B2 (en) 2005-03-30 2010-11-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing pyridine derivative
US20060235006A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
US7674912B2 (en) 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
FR2885129B1 (fr) 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
GEP20104927B (en) * 2005-05-05 2010-03-25 Bristol Myers Squibb Co Formulations of a src/abl inhibitor
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US20070009602A1 (en) 2005-06-24 2007-01-11 Setton Lori A Direct drug delivery system based on thermally responsive biopolymers
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
US7714002B2 (en) * 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006021306D1 (es) * 2005-06-27 2011-05-26 Bristol Myers Squibb Co
US7700620B2 (en) * 2005-06-27 2010-04-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007019210A1 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Preparation of 2-amino-thiazole-5-carboxylic-acid derivatives
WO2007035874A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof
WO2007047919A2 (en) 2005-10-20 2007-04-26 University Of South Florida Treatment of restenosis and stenosis with dasatinib
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
CA2628274A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Array Biopharma Inc. Glucokinase activators
JP5191391B2 (ja) * 2005-11-01 2013-05-08 ターゲジェン インコーポレーティッド キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤
US20100029676A1 (en) * 2005-11-04 2010-02-04 Sawyers Charles L T315a and f317i mutations of bcr-abl kinase domain
DE602006019128D1 (de) * 2005-11-10 2011-02-03 Bristol Myers Squibb Pharma Co Moesin, caveolin 1 und yes-assoziiertes protein 1 als prädiktive marker der reaktion auf dasatinib bei brustkrebs
US20070149523A1 (en) * 2005-11-14 2007-06-28 Jan Ehlert Thiazole Analogues and Uses Thereof
US20100286090A1 (en) * 2005-11-14 2010-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of Multiple Myeloma
US20090099197A1 (en) * 2005-11-15 2009-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods of Identifying and Treating Individuals Exhibiting MDR-1 Overexpression With Protein Tyrosine Kinase Inhibitors and Combinations Thereof
US7705009B2 (en) * 2005-11-22 2010-04-27 Hoffman-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives
US7875609B2 (en) 2005-11-25 2011-01-25 Galapagos Sasu Urea derivatives, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions containing them
EP1960546B1 (en) * 2005-12-01 2011-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting complex karyotypes
CA2640454A1 (en) * 2006-01-26 2007-08-09 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating protein trafficking
US7820821B2 (en) * 2006-02-10 2010-10-26 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
WO2007106391A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Lymphosign Inc. Compounds for modulating cell proliferation, compositions and methods related thereto
US20070219370A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino] -5-thiazolecarboxamide and related metabolites thereof
US20090306094A1 (en) * 2006-03-17 2009-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Methods Of Identifying And Treating Individuals Exhibiting Mutant Bcr/Abl Kinase Polypeptides
EP2009005A4 (en) 2006-04-19 2010-06-02 Astellas Pharma Inc AZOLECARBOXAMIDE DERIVATIVE
CA2650057C (en) 2006-04-20 2014-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenyl- or pyridinyl-amide as inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
PL2021335T3 (pl) 2006-04-20 2011-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy C-FMS
ES2391477T3 (es) * 2006-04-28 2012-11-27 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas
WO2007138110A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Devgen N.V. Compounds that interact with ion channels, in particular with ion channels from the kv family
EA015820B1 (ru) * 2006-06-28 2011-12-30 Глэксо Груп Лимитед Производные пиперазинила, предназначенные для лечения заболеваний, опосредованных рецептором gpr38
GB0613674D0 (en) * 2006-07-10 2006-08-16 Proskelia Sas Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor
JP2010502743A (ja) * 2006-09-11 2010-01-28 キュリス，インコーポレイテッド 抗増殖薬剤としての多機能性低分子
WO2008033746A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Tyrosine kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
PL2068938T3 (pl) 2006-09-22 2011-06-30 Novartis Ag Optymalizacja leczenia białaczki z chromosomem Philadelphia imatinibem będącym inhibitorem kinazy tyrozynowej AbI
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
MX2009004786A (es) 2006-10-31 2009-06-05 Schering Corp Derivados de anilinopiperazina y sus metodos de uso.
KR20090082440A (ko) 2006-10-31 2009-07-30 쉐링 코포레이션 단백질 키나제 억제제로서의 2-아미노티아졸-4-카복실산 아미드
KR20090075869A (ko) 2006-10-31 2009-07-09 쉐링 코포레이션 단백질 키나제 억제제로서의 2-아미노티아졸-4-카복실산 아미드
WO2008076883A2 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Abraxis Bioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
CN101265275B (zh) * 2007-02-16 2012-09-05 中国医学科学院药物研究所 4-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)-噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}-哌嗪-1-磷酸二乙酯
TW200906825A (en) * 2007-05-30 2009-02-16 Scripps Research Inst Inhibitors of protein kinases
US8367686B2 (en) 2007-06-07 2013-02-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Heterocycle compounds and uses thereof
ES2607794T3 (es) * 2007-06-07 2017-04-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compuestos heterocíclicos novedosos y usos de los mismos
EA017250B1 (ru) * 2007-07-19 2012-11-30 Х. Лундбекк А/С 5-членные гетероциклические амиды и их применение для модуляции рецептора p2x
US20090076025A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched dasatinib
MY180558A (en) 2007-09-21 2020-12-02 Array Biopharma Inc Pyridin-2-yl-amino-1,2,4- theiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
PL2508523T5 (pl) * 2007-10-23 2020-08-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Odmiany polimorficzne dasatynibu i sposób ich wytwarzania
BRPI0818201B8 (pt) 2007-10-24 2021-05-25 Astellas Pharma Inc composto de azolcarboxamida ou sal do mesmo e uso do mesmo para o tratamento de frequência urinária, urgência urinária, incontinência urinária e dores do trato urinário inferior associadas com várias doenças do trato urinário inferior, e várias doenças acompanhadas de dor
EP2062578A1 (en) 2007-11-12 2009-05-27 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Novel use of chemical compounds for the treatment of AIDS
EP2222166B9 (en) * 2007-12-10 2012-11-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
WO2009094556A2 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Identification of predictive markers of response to dasatinib in human colon cancer
EP2518052B1 (de) * 2008-03-27 2017-12-20 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexan-Derivate
DE102008031036A1 (de) 2008-06-30 2009-12-31 Dömling, Alexander, Priv.-Doz. Dr. Dasatinib zur Anwendung in der Organtransplantation
KR20110051214A (ko) * 2008-07-30 2011-05-17 닛토덴코 가부시키가이샤 약물 담체
EP2320738A4 (en) * 2008-08-29 2011-08-24 Transtech Pharma Inc SUBSTITUTED AMINOTHIAZOL DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF AND USE THEREOF
EP2966048A1 (en) 2008-10-29 2016-01-13 E. I. du Pont de Nemours and Company Treatment of tailings streams
US20100113520A1 (en) * 2008-11-05 2010-05-06 Principia Biopharma, Inc. Kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
US8685941B2 (en) * 2008-12-01 2014-04-01 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Drug composition cytotoxic for pancreatic cancer cells
WO2010120388A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2010139981A2 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Generics [Uk] Limited Processes for preparing crystalline forms
KR20120026612A (ko) 2009-06-09 2012-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 벤질 치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
EP2440057A4 (en) 2009-06-09 2012-12-05 California Capital Equity Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
CN101845045A (zh) * 2010-02-02 2010-09-29 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种新的达沙替尼合成方法
CN101812060B (zh) * 2010-02-02 2011-08-17 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物
EP2359813A1 (en) 2010-02-04 2011-08-24 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamid
CN101973989B (zh) * 2010-05-17 2012-07-18 苏州波锐生物医药科技有限公司 一种噻唑酰胺类化合物及其在治疗恶性肿瘤中的药物用途
CA2798578C (en) 2010-05-21 2015-12-29 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
AU2011284341A1 (en) 2010-07-30 2013-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited N-Methylformamide solvate of dasatinib
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
CN106432137B (zh) * 2010-12-22 2020-11-06 纽约市哥伦比亚大学理事会 组蛋白乙酰转移酶调节剂和其用途
US9024021B2 (en) 2011-01-21 2015-05-05 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Diarylacetylene hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors
WO2012118599A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Emory University C-abl tyrosine kinase inhibitors useful for inhibiting filovirus replication
EP2683643B1 (en) 2011-03-09 2019-05-08 Richard G. Pestell Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
BR112013024378A2 (pt) 2011-03-24 2016-12-13 Chemilia Ab novos derivados de pirimidina
DK2717883T3 (en) 2011-05-02 2017-04-24 Stichting Vumc PROTECTION AGAINST ENDOTELIAL BARRIER DYSFUNCTION BY INHIBITION OF THE TYROSINKINASE ABL RELATED GENES (ARG)
CA2834062A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
BR112013028900A2 (pt) 2011-05-10 2017-01-03 Merck Sharp & Dohe Corp Composto, composição farmacêutica, e, método para o tratamento ou a prevenção de doenças
CN102898424A (zh) * 2011-07-29 2013-01-30 江苏奥赛康药业股份有限公司 达沙替尼新的多晶型物及其制备方法
WO2013065063A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Cadila Healthcare Limited Anhydrous form of dasatinib, process for its preparation and its use
US10531655B2 (en) 2011-12-02 2020-01-14 The Regents Of The University Of California Reperfusion protection solution and uses thereof
WO2013157019A2 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Shilpa Medicare Ltd. Process for preparing dasatinib monohydrate
CN104271572A (zh) * 2012-05-11 2015-01-07 艾伯维公司 用作nampt抑制剂的噻唑羧酰胺衍生物
CA2873743C (en) 2012-05-14 2022-12-06 Prostagene, Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
BR112014031292A2 (pt) * 2012-06-15 2017-06-27 Basf Se sistema cristalino de múltiplos componentes, processo para obter a composição cristalina, e, composição farmacêutica
US20140235631A1 (en) 2012-07-27 2014-08-21 Antonius Martinus Gustave Bunt Efflux inhibitor compositions and methods of treatment using the same
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
AU2013299922B2 (en) 2012-08-07 2018-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
WO2014031784A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Alios Biopharma, Inc. Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
WO2014039899A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
CN103788085B (zh) * 2012-10-31 2016-09-07 复旦大学 2-（喹唑啉-4-氨基）-5-噻唑甲酰胺类衍生物及其生物药物用途
CZ306598B6 (cs) 2012-12-06 2017-03-22 Zentiva, K.S. Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu
US9365526B2 (en) 2012-12-31 2016-06-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of dasatinib and its intermediates
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
CN104151321B (zh) * 2013-05-15 2016-09-07 复旦大学 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-甲酰胺化合物及其制备方法和用途
HUE057851T2 (hu) * 2013-05-23 2022-06-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plazma-kallikrein inhibitorai
CN104225611B (zh) * 2013-06-18 2017-06-30 天津键凯科技有限公司 达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物
AR096654A1 (es) * 2013-06-20 2016-01-27 Ab Science Derivados de benzimidazol como inhibidores selectivos de proteína quinasa
WO2015011578A1 (en) * 2013-07-22 2015-01-29 Shilpa Medicare Limited Dasatinib glucuronate salt and process for preparation thereof
MX2016001095A (es) 2013-07-25 2016-04-25 Basf Se Sales de dasatinib en forma cristalina.
CN105377842A (zh) 2013-07-25 2016-03-02 巴斯夫欧洲公司 呈无定形形式的达沙替尼的盐
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
CN103588758A (zh) * 2013-11-04 2014-02-19 南京大学 一类含1,4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成、制备及其在抗癌药物中的应用
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
IN2013MU03610A (es) 2013-12-18 2015-04-24 Dharmesh Mahendrabhai Shah
CZ306732B6 (cs) 2013-12-19 2017-05-31 Zentiva, K.S. Způsob přípravy bezvodé polymorfní formy N-6 Dasatinibu
WO2015116735A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
BR112016018948B1 (pt) 2014-02-21 2023-01-17 Principia Biopharma Inc Uso de composto ou sal farmaceuticamente aceitável, ácido sulfônico ou sal de ácido carboxílico de composto, forma amorfa de sal farmaceuticamente aceitável de composto, composição farmacêutica e respectivo uso
AU2015200822A1 (en) 2014-03-11 2015-10-01 Cerbios-Pharma Sa Process and intermediates for the preparation of dasatinib
HU231013B1 (hu) 2014-05-26 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Dasatinib sók
US20180230140A1 (en) 2014-06-30 2018-08-16 Basf Se Multicomponent crystals of dasatinib with menthol or vanillin
CN104119292A (zh) * 2014-07-23 2014-10-29 天津市炜杰科技有限公司 一种达沙替尼中间体的制备方法
US9844549B2 (en) 2014-08-26 2017-12-19 Astellas Pharma Inc. 2-aminothiazole derivative or salt thereof
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
WO2016059220A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tcr-activating agents for use in the treatment of t-all
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
MA41197B1 (fr) 2014-12-18 2021-01-29 Principia Biopharma Inc Traitement de le pemphigus
AU2016233568A1 (en) 2015-03-13 2017-10-05 Forma Therapeutics, Inc. Alpha-cinnamide compounds and compositions as HDAC8 inhibitors
CN104788445B (zh) * 2015-04-10 2017-06-23 山东新时代药业有限公司 一种达沙替尼中间体的合成方法
CN104974222B (zh) * 2015-06-14 2020-06-02 深圳市康尔诺生物技术有限公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的偶联肽化合物
US20180305350A1 (en) 2015-06-24 2018-10-25 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN106749223B (zh) * 2015-11-25 2019-12-20 中国科学院广州生物医药与健康研究院 酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN106866684B (zh) * 2015-12-10 2020-06-09 吴耀东 用于治疗肿瘤的大环衍生物
WO2017108605A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous dasatinib
TWI620748B (zh) * 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2017168454A2 (en) * 2016-04-02 2017-10-05 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel compounds as btk inhibitors
LT3464271T (lt) 2016-05-31 2020-09-10 Kalvista Pharmaceuticals Limited Pirazolo dariniai kaip plazmos kalikreino inhibitoriai
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
MA45547A (fr) 2016-06-29 2019-05-08 Principia Biopharma Inc Formulations à libération modifiée à base de 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phénoxy-phényl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-1-yl]pipéridine-1-carbonyl]-4-méthyl-4-[4-(oxétane-3-yl)pipérazine-1-yl]pent-2-ènenitrile
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
US10906888B2 (en) 2016-07-14 2021-02-02 Pfizer Inc. Pyrimidine carboxamides as inhibitors of Vanin-1 enzyme
WO2018078392A1 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Cipla Limited Polymorphs of dasatinib
US10800771B2 (en) 2016-12-01 2020-10-13 Natco Pharma Limited Process for the preparation of dasatinib polymorph
US10479786B2 (en) 2016-12-13 2019-11-19 Princeton Drug Discovery, Inc Protein kinase inhibitors
CN106674150A (zh) * 2016-12-28 2017-05-17 上海应用技术大学 具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物及其应用
IT201700006157A1 (it) 2017-01-20 2018-07-20 Cerbios Pharma Sa Co-cristalli di un composto antitumorale
IT201700006145A1 (it) 2017-01-20 2018-07-20 Cerbios Pharma Sa Co-cristallo di un composto antitumorale
EP4233859A1 (en) 2017-03-29 2023-08-30 Purdue Research Foundation Inhibitors of kinase networks and uses thereof
EP3388430A1 (en) 2017-04-10 2018-10-17 Technische Universität München Compound, compound for use in the treatment of a pathological condition, a pharmaceutical composition and a method for preparing said compound
EP3391907B8 (en) 2017-04-20 2020-03-04 iOmx Therapeutics AG Intracellular kinase sik3 associated with resistance against anti-tumour immune responses, and uses thereof
WO2019008555A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Biocon Limited POLYMORPHIC FORMS OF DASATINIB
RU2674443C1 (ru) * 2017-11-16 2018-12-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Способ ингибирования нуклеарного фактора каппа В с использованием 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия в культуре клеток
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
SI3716952T1 (sl) 2017-11-29 2022-04-29 Kalvista Pharmaceuticals Limited Farmacevtske oblike, ki obsegajo zaviralec plazemskega kalikreina
CA3090545A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 University Of Southern California Compositions and methods for modulating inflammatory and degenerative disorder
JP2021533181A (ja) * 2018-06-13 2021-12-02 アンフィスタ セラピューティクス リミテッド ＵｃｈＬ５を標的化するための二機能性分子
WO2019238886A1 (en) * 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting usp14
EP3807272A1 (en) 2018-06-13 2021-04-21 Amphista Therapeutics Ltd Bifunctional molecules for targeting rpn11
TWI764186B (zh) 2018-06-15 2022-05-11 漢達生技醫藥股份有限公司 激酶抑制劑之鹽類及其組合物
CN108929273A (zh) * 2018-06-27 2018-12-04 合肥医工医药有限公司 一种咪唑乙基香草酸醚钠盐的制备方法
WO2020092650A1 (en) * 2018-10-30 2020-05-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for modulating t cell exhaustion
SG11202106635WA (en) 2018-12-21 2021-07-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN109438437B (zh) * 2018-12-24 2020-07-17 深圳市第二人民医院 一类含噻唑环的抗癌化合物
JOP20210298A1 (ar) 2019-05-14 2023-01-30 Provention Bio Inc طرق وتركيبات للوقاية من مرض السكري من النوع الأول
EP3853221B1 (en) * 2019-07-29 2024-01-31 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Novel tricyclic compounds as bcr-abl inhibitors
CN114206852A (zh) 2019-08-09 2022-03-18 卡尔维斯塔制药有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂
CN112409349A (zh) * 2019-08-20 2021-02-26 湖南华纳大药厂股份有限公司 激酶抑制剂及其制备、药物组合物和用途
CN112402422A (zh) * 2019-08-20 2021-02-26 湖南华纳大药厂股份有限公司 氟取代的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺的用途
GB201913122D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913124D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913121D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913123D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
JP2023513444A (ja) 2020-01-24 2023-03-31 ナノコピーア リミテッド ライアビリティ カンパニー ダサチニブの非晶質固体分散体及びその使用
WO2021228983A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer
KR20220054066A (ko) * 2020-10-23 2022-05-02 (주)메디톡스 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023204642A1 (ko) * 2022-04-20 2023-10-26 (주)메디톡스 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도
WO2023215825A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Immatics US, Inc. Methods for improving t cell efficacy

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3725427A (en) 1966-12-07 1973-04-03 Uniroyal Ltd Certain 2,4-dimethyl-5-carboxamido-thiazoles
US3547917A (en) * 1966-12-07 1970-12-15 Uniroyal Inc 2-amino-4-methylthiazole-5-carboxamides
US3709992A (en) 1966-12-07 1973-01-09 Us Rubber Co Fungicidal use of certain carboxamidothiazoles
DE2128699A1 (de) 1971-06-09 1973-01-25 Bayer Ag Thiazylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre fungizide verwendung
US3796800A (en) * 1971-11-22 1974-03-12 Uniroyal Inc Anti-inflammatory triazole compositions and methods for using same
US3896223A (en) 1971-11-22 1975-07-22 Uniroyal Inc Anti-inflammatory thiazole compositions and methods for using same
US3879531A (en) 1972-07-17 1975-04-22 Uniroyal Inc 2-aminothiazoles compositions and methods for using them as psychotherapeutic agents
US3932633A (en) 1972-12-04 1976-01-13 Uniroyal Inc. Novel o-triazenobenzamides, in treating aggressive behavior
JPS57183768A (en) 1981-05-06 1982-11-12 Kanto Ishi Pharma Co Ltd 4-methyl-5-(o-carboxyphenyl)carbamoylthiazole derivative and its preparation
DE3205638A1 (de) 1982-02-17 1983-08-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Trisubstituierte pyrimidin-5-carbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
DE3220118A1 (de) * 1982-05-28 1983-12-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alkylenverbrueckte guanidinothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4649146A (en) 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US4727073A (en) 1984-10-01 1988-02-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and composition of the same
JPS62123180A (ja) * 1985-11-21 1987-06-04 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ｐ−アミノフエノ−ル誘導体
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
US4837242A (en) * 1987-01-20 1989-06-06 Sumitomo Chemical Company, Limited Thiazoles and pyrazoles as fungicides
JP2552494B2 (ja) 1987-04-08 1996-11-13 ヘキストジャパン株式会社 イミダゾチアジアジン誘導体及びその製造法
GB8717068D0 (en) * 1987-07-20 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Nitric ester derivative
US4877441A (en) * 1987-11-06 1989-10-31 Sumitomo Chemical Company Ltd. Fungicidal substituted carboxylic acid derivatives
HU202728B (en) 1988-01-14 1991-04-29 Eszakmagyar Vegyimuevek Synergetic fungicide and acaricide compositions containing two or three active components
US4970318A (en) * 1988-05-24 1990-11-13 Pfizer Inc. Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
JPH02129171A (ja) 1988-11-08 1990-05-17 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び有害生物防除剤
JPH02275857A (ja) 1989-01-13 1990-11-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン誘導体
US5539122A (en) 1989-05-23 1996-07-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5064825A (en) 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
ES2084702T3 (es) 1989-06-30 1996-05-16 Du Pont Imidazoles sustituidos utiles como inhibidores de la angiotensina ii.
TW205041B (es) 1989-08-07 1993-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
DE3934197A1 (de) 1989-10-13 1991-04-18 Bayer Ag Thiazolcarbonsaeureamid-derivate
JPH04316559A (ja) 1990-11-28 1992-11-06 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び殺菌剤
AU664392B2 (en) 1991-10-18 1995-11-16 Monsanto Technology Llc Fungicides for the control of take-all disease of plants
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
JPH05345780A (ja) 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
HUT63941A (en) 1992-05-15 1993-11-29 Hoechst Ag Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same
IL105939A0 (en) 1992-06-11 1993-10-20 Rhone Poulenc Agriculture Herbicidal compounds and compositions
DE4231517A1 (de) 1992-09-21 1994-03-24 Basf Ag Carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen
HRP921338B1 (en) 1992-10-02 2002-04-30 Monsanto Co Fungicides for the control of take-all disease of plants
EP0603595A1 (de) 1992-12-04 1994-06-29 Hoechst Aktiengesellschaft Faserreaktive Farbstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
CA2158737A1 (en) 1993-04-07 1994-10-13 Keizo Tanikawa Pyrazole derivatives
US5514643A (en) * 1993-08-16 1996-05-07 Lucky Ltd. 2-aminothiazolecarboxamide derivatives, processes for preparing the same and use thereof for controlling phytopathogenic organisms
AU1433695A (en) 1993-12-29 1995-07-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal oxadiazine-, thiadiazine- or triazine-carboxanilides
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5582167A (en) * 1994-03-02 1996-12-10 Thomas Jefferson University Methods and apparatus for reducing tracheal infection using subglottic irrigation, drainage and servoregulation of endotracheal tube cuff pressure
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
CA2193725A1 (en) 1994-06-24 1996-01-04 David Cavalla Aryl derivative compounds and uses to inhibit phosphodiesterase iv acti vity
US6080772A (en) * 1995-06-07 2000-06-27 Sugen, Inc. Thiazole compounds and methods of modulating signal transduction
WO1997009315A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5811428A (en) 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
PT1186606E (pt) 1995-11-17 2004-08-31 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Derivados do epotilone sua preparacao e utilizacao
US5677097A (en) 1996-01-18 1997-10-14 Fuji Xerox Co., Ltd. Electrophotographic photoreceptor
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
JP2000504024A (ja) 1996-04-03 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
DE59712968D1 (de) 1996-11-18 2008-10-30 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone E und F
WO1999001124A1 (en) 1996-12-03 1999-01-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
AU6645998A (en) * 1996-12-23 1998-07-17 Du Pont Pharmaceuticals Company Oxygen or sulfur containing heteroaromatics as factor xa inhibitors
US6187797B1 (en) * 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
AU736062B2 (en) 1997-02-25 2001-07-26 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh Epothilones which are modified in the side chain
AU7687998A (en) 1997-05-19 1998-12-11 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
GB9801231D0 (en) 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
US5896223A (en) * 1997-06-13 1999-04-20 Tigliev; George S. Optical system having an unlimited depth of focus
EP1007042A4 (en) * 1997-06-13 2001-07-04 Sugen Inc NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR MODULATING THE PROTEIN-TYROSIN-ENZYME-RELATED CELLULAR SIGNAL TRANSDUCTION
EA200000048A1 (ru) * 1997-06-19 2000-08-28 Дюпон Фармасьютикалз Компани ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Ха, СОДЕРЖАЩИЕ ГРУППУ С НЕЙТРАЛЬНОЙ P1-СПЕЦИФИЧНОСТЬЮ
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
WO1999002224A1 (en) 1997-07-07 1999-01-21 Lewis Robert D Statistical analysis and feedback system for sports employing a projectile
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
JPH1180137A (ja) 1997-07-10 1999-03-26 Nissan Chem Ind Ltd カルバモイルテトラゾールおよび除草剤
ATE224882T1 (de) 1997-07-16 2002-10-15 Schering Ag Thiazolderivate, verfahren zur herstellung und verwendung
ES2290993T3 (es) 1997-08-09 2008-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nuevos derivados de epotilona, proceso para su produccion y su utilizacion farmaceutica.
ID24372A (id) * 1997-10-27 2000-07-13 Agouron Pharma SENYAWA-SENYAWA 4-AMINO-TIAZOL-2-IL SEBAGAI PENGHAMBAT-PENGHAMBAT CDKs
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
WO1999024035A1 (en) 1997-11-10 1999-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole protein tyrosine kinase inhibitors
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
JP4434484B2 (ja) 1997-12-04 2010-03-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー オキシラニルエポチロン化合物のオレフィン性エポチロン化合物への還元法
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
AU1507199A (en) 1997-12-15 1999-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
JPH11180965A (ja) 1997-12-24 1999-07-06 Nissan Chem Ind Ltd 新規カルバモイルテトラゾリノンおよび除草剤
EP0928790B1 (en) * 1998-01-02 2003-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
EP0928793B1 (en) 1998-01-02 2002-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
DE69927790T2 (de) 1998-02-25 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen
EP1064289A1 (en) 1998-03-18 2001-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
JP3590586B2 (ja) 1998-05-05 2004-11-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ−３８ｍａｐキナーゼインヒビターとしてのピラゾール誘導体
MY132496A (en) 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
DE19826988A1 (de) 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
AU4775299A (en) 1998-06-22 2000-01-10 Nicolaou, Kyriacos Costa Desmethyl epothilones
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
CA2336848A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
GB2323595A (en) 1998-07-29 1998-09-30 Zeneca Ltd Preparation of 2-Mercaptothiazole
EP1114039A1 (en) 1998-09-18 2001-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
JP3244672B2 (ja) 1998-10-13 2002-01-07 住友製薬株式会社 イソキサゾール誘導体からなる医薬
ES2221482T3 (es) * 1998-10-22 2004-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de tiazol.
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN1326848C (zh) 1998-12-25 2007-07-18 帝国脏器制药株式会社 氨基吡唑衍生物
EP1176140B1 (en) 1999-02-10 2004-12-29 Mitsubishi Pharma Corporation Amide compounds and medicinal use thereof
KR100342044B1 (ko) 1999-04-14 2002-06-27 김순택 녹색발광 형광체 조성물 및 이를 이용하여 제조된 음극선관
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
ID30460A (id) 1999-04-15 2001-12-06 Bristol Myers Squibb Co Inhibitor-inhibitor protein siklik tirosin kinase
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
AU6471300A (en) 1999-08-06 2001-03-05 Takeda Chemical Industries Ltd. P38map kinase inhibitors
US6114365A (en) 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CN1222520C (zh) 1999-08-12 2005-10-12 沃泰克斯药物股份有限公司 c－JUN N－末端激酶(JNK)和其它蛋白激酶的抑制剂
PL355639A1 (en) 1999-09-10 2004-05-04 Merck & Co, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001052847A1 (en) * 2000-01-19 2001-07-26 Alteon, Inc. Thiazole, imidazole and oxazole compounds and treatments of disorders associated with protein aging
WO2001056567A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Novo Nordisk A/S 2,4-diaminothiazole derivatives and their use as glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) inhibitors
AU2002213467A1 (en) * 2000-10-11 2002-04-22 Chemocentryx, Inc. Modulation of ccr4 function
WO2002030357A2 (en) * 2000-10-11 2002-04-18 Chemocentryx, Inc. Compounds and methods for modulating ccr4 function
US20020137755A1 (en) * 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
EP1353676A4 (en) * 2000-12-29 2006-05-31 Alteon Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF FIBROUS OR OTHER INDICATIONS
JP2002338537A (ja) 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
WO2002094798A1 (fr) 2001-05-23 2002-11-28 Nippon Soda Co.,Ltd. Preparation de composes thiazole
US7144903B2 (en) * 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
JP4011359B2 (ja) 2002-02-15 2007-11-21 株式会社ニフコ カップホルダ装置
US20050009891A1 (en) 2003-07-09 2005-01-13 Lee Francis Y. Combination of SRC Kinase inhibitors and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7491725B2 (en) 2004-02-06 2009-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
US7652146B2 (en) * 2004-02-06 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors
TW200628156A (en) * 2004-11-04 2006-08-16 Bristol Myers Squibb Co Combination of a SRC kinase inhibitor and a BCR-ABL inhibitor for the treatment of proliferative diseases
US20060235006A1 (en) 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
GEP20104927B (en) * 2005-05-05 2010-03-25 Bristol Myers Squibb Co Formulations of a src/abl inhibitor
WO2007035874A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof
JP4316559B2 (ja) 2005-11-30 2009-08-19 株式会社ナノクリエート 導光板及びその製造方法
US8554512B2 (en) 2006-06-13 2013-10-08 Nike, Inc. Athletic performance data system and method
US7678998B2 (en) 2007-05-21 2010-03-16 Cicoil, Llc Cable assembly
US8897586B2 (en) 2012-06-15 2014-11-25 Comcast Cable Communications, Llc Dynamic generation of a quantization matrix for compression of a digital object

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070020153A (ko) 2007-02-16
US8716323B2 (en) 2014-05-06
JP2002542193A (ja) 2002-12-10
US8993567B2 (en) 2015-03-31
IL144910A (en) 2007-07-24
MXPA01010292A (es) 2002-10-23
RU2005107463A (ru) 2006-08-27
PL351126A1 (en) 2003-03-24
LU92146I2 (fr) 2013-04-05
ID30460A (id) 2001-12-06
HUP0202708A3 (en) 2004-12-28
US20140206691A1 (en) 2014-07-24
US7189854B2 (en) 2007-03-13
PL215901B1 (pl) 2014-02-28
CN1348370A (zh) 2002-05-08
EP2308833A3 (en) 2011-09-28
US20190210986A1 (en) 2019-07-11
NO20014970L (no) 2001-12-10
CA2366932A1 (en) 2000-10-26
AU779089B2 (en) 2005-01-06
NO20014970D0 (no) 2001-10-12
US20050288303A1 (en) 2005-12-29
WO2000062778A1 (en) 2000-10-26
AU4233800A (en) 2000-11-02
PT1169038E (pt) 2012-10-26
CN101481359A (zh) 2009-07-15
CZ20013677A3 (cs) 2002-06-12
KR100710100B1 (ko) 2007-04-23
RU2260592C2 (ru) 2005-09-20
US20040077875A1 (en) 2004-04-22
US6979694B2 (en) 2005-12-27
HK1042433B (zh) 2012-12-14
EP1169038A4 (en) 2004-10-13
US20040024208A1 (en) 2004-02-05
JP3989175B2 (ja) 2007-10-10
US7091223B2 (en) 2006-08-15
FR13C0003I2 (fr) 2015-11-20
US20160264537A1 (en) 2016-09-15
RU2260592C9 (ru) 2017-04-07
BR0009721A (pt) 2002-02-13
EP3222619A1 (en) 2017-09-27
US20180016247A1 (en) 2018-01-18
CY2013005I2 (el) 2015-11-04
IL144910A0 (en) 2002-06-30
NO2007005I2 (es) 2008-12-01
EP2308833A2 (en) 2011-04-13
NO2019016I1 (no) 2019-04-05
CZ302788B6 (cs) 2011-11-09
RU2312860C2 (ru) 2007-12-20
US20040073026A1 (en) 2004-04-15
US9382219B2 (en) 2016-07-05
DK1169038T3 (da) 2012-11-26
US20050261305A1 (en) 2005-11-24
NO2007005I1 (no) 2007-03-27
FR13C0003I1 (es) 2013-02-01
KR100722344B1 (ko) 2007-05-29
EP1169038B9 (en) 2013-07-10
CA2366932C (en) 2009-08-25
NZ513639A (en) 2004-02-27
HK1042433A1 (en) 2002-08-16
KR20010108500A (ko) 2001-12-07
CY1113312T1 (el) 2015-11-04
EP1169038B1 (en) 2012-08-08
US20060079563A1 (en) 2006-04-13
US20150158830A1 (en) 2015-06-11
CY2013005I1 (el) 2015-11-04
ZA200107204B (en) 2002-12-02
HK1244797A1 (zh) 2018-08-17
NO322470B1 (no) 2006-10-09
EP1169038A1 (en) 2002-01-09
TR200102969T2 (tr) 2002-08-21
BRPI0009721B1 (pt) 2018-11-21
HUP0202708A2 (hu) 2002-12-28
US6596746B1 (en) 2003-07-22
US7153856B2 (en) 2006-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2391550T3 (es) Inhibidores cíclicos de la proteína tirosina quinasa
US7125875B2 (en) Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors