CZ302788B6 - ´N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid, jeho použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem - Google Patents

´N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid, jeho použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ302788B6
CZ302788B6 CZ20013677A CZ20013677A CZ302788B6 CZ 302788 B6 CZ302788 B6 CZ 302788B6 CZ 20013677 A CZ20013677 A CZ 20013677A CZ 20013677 A CZ20013677 A CZ 20013677A CZ 302788 B6 CZ302788 B6 CZ 302788B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
methyl
thiazolecarboxamide
compound
chloro
Prior art date
Application number
CZ20013677A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20013677A3 (cs
Inventor
Das@Jagabandhu
Padmanabha@Ramesh
Chen@Ping
J. Norris@Derek
M. P. Doweyko@Arthur
C. Barrish@Joel
Wityak@John
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22440334&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ302788(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20013677A3 publication Critical patent/CZ20013677A3/cs
Publication of CZ302788B6 publication Critical patent/CZ302788B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Je popsán 'N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid, použití této slouceniny pro výrobu farmaceutického prostredku pro lécení rakoviny a pro lécení poruchy související s protein tyrosin kinázou.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká ’N-(2-Chlor-6-methylfenyl>-2-[[6-[4--(2--hydroxyethyl)-l--piperazmyl]2-methyl—4-pyrimidinyljamino]-5-thiazolkarboxamidu, použití této sloučeniny pro výrobu i o farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny a použití této sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy související s protein tyrosin kinázou, stejně jako farmaceutického prostředku, který obsahuje uvedenou sloučeninu.
Dosavadní stav techniky
Protein tyrosin kinázy (PTK) jsou enzymy, které ve spojení s ATP jako substrátem fosforylují tyrosinové zbytky v peptidech a proteinech. Tyto enzymy představují klíčové složky při regulaci buněčné signalizace včetně proliferace buněk a diferenciace buněk. Protein tyrosin kinázy (PTK) zahrnují mimo jiné receptorové tyrosin kinázy (RPTK) včetně členů skupiny kináz epidermálního růstového faktoru (například HER1 a HER2), růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF) a kináz hrajících úlohu při angiogenesi (Tie 2 a KDR) a navíc nereceptorových tyrosin kináz zahrnujících členy skupin Syk, JAK a Src (například Src, Fyn, Lyn, Lek a Blk) [viz J. B. Bolen, R. B. Rowley, C. Spana a A. Y, Tsygankov, „The src family of tyrosine protein kinázes in hemo25 poietic signál transduction“, FASEB J„ 6, 3403 až 3409 (1992), A. Ullrich aj. Schlessinger, „Signál transduction by receptors with tyrosine kináze ac ti vit y“. Cell, 61, 203 až 212 (1990) aj, N. Díle, „The Janus protein tyrosin kinázes in hematopoetic cytokine signaling“, Sem. Immunol., 7, 247 až 254(1995)].
Zvýšená aktivita PTK se účastní řady maligních i nemaligních proliferačních onemocnění. Navíc hrají PTK klíčovou úlohu při regulaci buněk imunitního systému. Inhibitory PTK mohou proto ovlivňovat široké rozmezí onkologických a imunologických poruch. Tyto poruchy lze zlepšovat selektivní inhibicí určité receptorové nebo nereceptorové PTK, jako je Lek, nebo díky homologii mezi skupinami PTK inhibicí více než jedné PTKjedním inhibitorem.
Zvláště důležitou PTK je Lek, která je přítomná v T buňkách, kde se účastní fosforylace klíčových proteinových substrátů. Požaduje se pro signalizaci produkčního antigenového receptoru a aktivací buňky. Při nepřítomnosti aktivity Lek se nefosforyluje zeta řetězec receptoru T buňky (TCR), kináza ZAP-70 se neaktivuje a nenastává mobilizace vápenatých iontů, která má zásadní důležitost pro aktivaci T buňky [viz A. Weiss a D. R. Littman, „Signál transduction by lymphocyte antigen receptors“, Cell, 76, 263 až 274 (1994), M. Iwashima, B. A. Irving, N. S. C. van Oers, A. C. Chán a A. Weiss, „Sequential interactions of the TCR with two distinct cytoplasmic tyrosine kinázes“, Science, 263, 1136 až 1139 (1994) a A. C. Chán, M. Dalton, R. Johnson, G. Kong, T. Wang, R. Thoma a T. Kurosaki, „Activation of ZAP-70 kináze activity by phospho45 rylation of tyrosine 493 is required for lymphocyte antigen receptor fúnction“, EMBO J., 14, 2499 až 2508 (1995)]. Proto jsou inhibitory Lek použitelné při léčení poruch zprostředkovaných T buňkami, jako jsou chronická onemocnění s důležitou T-buněčnou složkou, například revmatická arthritida, mnohočetná sklerosa a lupus, stejně tak jako akutní onemocnění, při kterých je známá zásadní úloha T-buněk, například akutní odmítnutí transplantátu a reakce z přecitlivělosti opožděného typu (DTH),
V dokumentech WO 98/28 282, WO 98/57 937, US 3 547 917, EP 0 275 312, DE 32 20 118, GB 1 437 137 a EP 0 276 177 jsou popsány sloučeniny blízké sloučeninám dále uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Q představuje skupinu odvozenou od benzenu, anthracenu nebo thiofe55 nu.
- 1 CZ 302788 B6
Nyní byla nalezena nová skupina sloučenin obecného vzorce I, ve které Q znamená popřípadě substituovanou thiazolovou skupinu. Tyto sloučeniny mají zajímavé farmakologické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je ‘N-(2-Chlor-6-methylťenyl)-2-[f6-{4-(2-hydroxyethyl)-l~ piperazinyl]-2-methyl 4-pyrimidinyl |amino] -5lhiazolkarboxamid vzorce
HO včetně jeho solí.
Předmětem tohoto vynálezu je také použití svrchu uvedené sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny, jakož i použití takové sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy související s protein tyrosin kinázou.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje svrchu uvedenou sloučeninu a farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo zřeďovací prostředek.
Předmět tohoto vynálezu je založen na sloučenině z příkladu 455.
Z širšího hlediska tento vynález poskytuje pro použití jako inhibitory protein tyrosin kinázy, cyklické sloučeniny obecného vzorce I a jejich solí
R
Ί
(I), ve kterém
Q je (1) pětičlenný heteroarylový kruh, (2) šestičlenný heteroarylový kruh nebo (3) arylový kruh, případně substituovaný jednou či více skupinami (1) jednoduchá vazba, (2) skupina -R!5C=CH- nebo (3) skupina -(CH2)m- ve které m je 1 nebo 2, to .30
X, a X2 jsou oba atomy uhlíku nebo spolu tvoří skupinu -O nebo =S,
Rt je (1) atom vodíku nebo skupina Re, kde R6je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykl oal ke ny laiky lov á skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, heterocyklická skupina nebo heterocykloalkylová skupina, z nichž každá je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinami Zi a Z2 a jednou či více (přednostně jednou nebo dvěma) skupinami Z3, (2) hydroxylová skupina nebo skupina -OR6, (3) thioskupina nebo skupina-SRe, (4) skupina C(O)qí<<;, kde qje 1 nebo 2 (5) sulfoskupina nebo skupina -S(O)qRé, (6) atom halogenu, (7) kyanoskupina, (8) nitroskupina, (9) skupina -Z4-NR7R8, (10) skupina —Z4—N(R9)—Z5—NRiqRh, (11) skupina- Z4N(R|2)-Zs-R6>
(12) skupina -P(O)(ORé)2,
R2 a R< jsou nezávisle na sobě (1) atom vodíku nebo skupina (2) skupina -Z4-Ró nebo (3) skupina-Z13-NR7R8,
R4 a R5 (1) jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina R6, (2) skupina -Z4-N(R9)-Z5“NRio,R] 1, (3) skupina N(R9)Z4Ró nebo (4) tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tříčlenný až osmičlenný nasycený či nenasycený heterocyklický kruh, který je nesubstituovaný či substituovaný skupinami Z], Z2 a Z3 a může být případně kondenzovaný s benzenovým kruhem, který je rovněž nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami ZH Z2 a Z3,
R7, Rft, Rq, R10, Rt 1 a R12 (1) jsou nezávisle na sobě atomy vodíku nebo skupiny R6,
-3CZ 302788 B6 (2) R7 a Rs mohou spolu vytvářet alkylenovou, alkenylenovou nebo heteroalkylovou skupinu uzavírající tříčlenný až osmičlenný nasycený či nenasycený kruh s atomem dusíku, ke kterému se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Z,, Z2 a Z3, nebo s
(3) kterékoliv dva ze substituentů R9, RI0 a Ru mohou spolu tvořit alkylenovou nebo alkenylovou skupinu s uzavřením tříčlenného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy dusíku, ke kterým se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Zj, Z2 a Z3, to
Rn je (1) kyanoskupina, (2) nítroskupina, (3) aminoskupina, (4) skupina—NHO-alkyl, (5) hydroxylová skupina, (6) skupina -NHO-aryl, (7) skupina-NHCOO-alkyl, (8) skupina-NHCOO-aryl, (9) skupina-NHSOs-alkyl, (10) skupina -NHSO2-aryl, (11) arylová skupina, (12) heteroarylová skupina, (13) skupina-O-alkyl nebo (14) skupina-O-aryl,
Ru je (1) nítroskupina, (2) skupina -COO-alkyl nebo (3) skupina -COO-aryl,
Rrs je (1) atom vodíku, (2) alkylová skupina, (3) arylová skupina, (4) arylalkylová skupina nebo (5) cykloalkylová skupina,
Z|, Z2 a Z3 jsou nezávisle na sobě (1) atom vodíku nebo skupina Zň, kde Z6 je (i) alkylová skupina, alkenylová skupina, 45 alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylatkylová skupina, eykloalkenylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina,
-4 CZ 302788 B6 alkylarylová skupina, cykloalkylarylová skupina, heterocyklická skupina nebo heterocykloalkylová skupina, (ii) skupina z případů (i), která je substituovaná jednou či více stejnými či různými skupinami (i), nebo (iii) skupina z případů (i) nebo (ii), která je substituovaná jednou či více z následujících skupin (2) až (16) definice Zi, Z2 a Z3, (2) hydroxylová skupina nebo skupina -OZfr, (3) thioskupina nebo skupina -SZ6, (4) skupina -C(O)qH, -C(Oq)Z6 nebo -OC(0)qZ6, (5) sulfoskupina, skupina -S(O)qZ6 nebo S(O)qN(Z9)Z6, (6) atom halogenu, (7) kyanoskupina, (8) nitroskupína, (9) skupina -Z4-NZ7Z8, (10) skupina -Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8, (11) skupina—Ζ4—Ν(Ζ[θ) Z3 Ζ&, (12) skupina -Z4-N(Zio)-Z6-H, (13) oxoskupina, (14) skupina -O-C(O)-7^, (15) kterékoliv dva ze substituentů Z,, Z2 a Z3 mohou spolu tvořit alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s uzavřením tříčlenného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy, ke kterým se připojují, nebo (16) kterékoliv dva ze substituentů Zh Z2 a Z3 mohou spolu tvořit skupinu -O-{CH2)r O-. kde r je 1 až 5, s uzavřením čtyřčlenného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy, ke kterým se připojují,
Z4 a Z5 jsou nezávisle na sobě (1) jednoduchá vazba, (2) skupina -Zn-S(O)q-Z]2-, (3) skupina -Zn-C(O)-Zi2(4) skupina-Zn-C(S>-Zl2-, (5) skupina -Z] ι-Ο~Ζ12-, (6) skupina -Z( j-S-Z12-, (7) skupina-Z, !-(>-C(O)-Z|2-nebo (8) skupina -Zj i-C(O)-O-Zir-»
Z7, Z8, 79 a Zto 40 (1) jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupina Z6, (2) Z7 a Zg nebo Ze a Zio mohou spolu tvořit alkylenovou skupinu nebo alkenyienovou skupinu s uzavřením tříčlenného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu spolu s atomy, ke kterým se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Zb Z2 a Z3 nebo
- 5 CZ 302788 B6 (3) Z7 nebo Zs spolu se Z9 mohou tvořit alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu s uzavřením tříčlenného až osmičlenného nasyceného Či nenasyceného kruhu spolu s atomy dusíku, ke kterým se připojují, a tento kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami Zi, Z2 a Z3,
Z] i a Zj2 jsou nezávisle na sobě (1) jednoduchá vazba, (2) alkylenová skupina, (3) alkenylenová skupina nebo (4) alkinylenová skupina a Z li je (1) jednoduchá vazba, (2) skupina-Z] i-S(O)q-Z,2(3) skupina-ZjC?(O)—Z]2-, (4) skupina-ZH-C(S)-Z|7(5) skupina -Zj i-O-Zt2(6) skupina-Zn-S-Zn-, (7) skupina-Z) ]-O-C(O)-Zi2- nebo (8) skupina -Z| ]^C(Oy-O-Z|2-, (9) skupina-C(NR]3)-, (10) skupina -C(CHRm)- nebo (11) skupina -C(C(R]4)2)-.
Sloučeniny obecného vzorce I zahrnují sloučeniny následujícího obecného vzorce II a jejich soli
(ID, ve kterém n je 1 nebo 2,
A se zvolí z případů atom uhlíku a atom dusíku,
-6CZ 302788 B6
B se zvolí z případů atom dusíku, atom kyslíku a atom síry,
X3 je atom kyslíku nebo atom síry a
Ri, R2, R3, R4 a Rj odpovídají definicím popsaným výše.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Následují definice a pojmy použité v tomto popisu.
Počáteční definice poskytnutá pro skupinu nebo termín, které se zde popisují, platí pro tuto skupinu nebo pojem v celé specifikaci jednotlivě nebo jako součást názvu jiné skupiny, pokud se neurčí jinak.
Pojem „alk“ nebo „alkylová skupina“ se týká uhlovodíkových skupin s přímým či rozvětveným řetězcem o 1 až 12 atomech uhlíku, přednostně o 1 až 8 atomech uhlíku. Pojem „nižší alkylová skupina“ se týká alkylových skupin o 1 až 4 atomech uhlíku.
Pojem „alkenylová skupina“ se týká přímých čí rozvětvených uhlovodíkových skupin o 2 až 10, přednostně o 2 až 4 atomech uhlíku majících alespoň jednu dvojnou vazbu. Pokud se alkenylová skupina váže na atom dusíku, dává se přednost tomu, aby se tato skupina nepřipojovala přímo atomem uhlíku, který nese dvojnou vazbu.
Pojem „alkinylová skupina“ se týká uhlovodíkových skupin s přímým či rozvětveným řetězcem o 2 až 10, přednostně o 2 až 4 atomech uhlíku majících alespoň jednu trojnou vazbu. Pokud se alkinylová skupina váže přímo na atom dusíku, dává se přednost tomu, aby se tato skupina nepřipojovala přímo atomem uhlíku nesoucím trojnou vazbu.
Pojem „alkylenová skupina“ se týká můstku s přímým řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku spojených jednoduchými vazbami [například -(CH2)X- kde xje 1 až 5], který může být substituovaný 1 až 3 nižšími alkylovými skupinami.
Pojem „alkenylenová skupina“ se týká můstku s přímým řetězcem o 2 až 5 atomech uhlíku majícího jednu či dvě dvojné vazby, který se připojuje jednoduchými vazbami a může být substituovaný jednou až třemi alkylovými skupinami. Příklady alkenylenových skupin jsou -CH=CHCH=CH- CHH’H=CH-. -CH2~CH=CHCH2-, -C(CH3)2CH=CH- a -CH(C2H5)-CH=CH~.
Pojem „alkiny lenová skupina“ se týká můstku s přímým řetězcem o 2 až 5 atomech uhlíku majícího trojnou vazbu, který se připojuje jednoduchými vazbami a může být substituovaný jednou až třemi nižšími alkylovými skupinami. Příklady alkinylenových skupin jsou -C=C-, -CH-C^Cru/rin r^-r' o r=r_rmí\u.\ru__ νιΐξνι.,; v .
Pojmy „ar“ nebo „arylová skupina“ se týkají aromatických cyklických skupin (například šestičlenných monocyklických, desetičlenných bicyklických nebo čtmáctičlenných tricyklických kruhových systémů) o 6 až 14 atomech uhlíku. Příklady arylových skupin zahrnují fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylovou skupinu a antracenovou skupinu.
Pojmy „cykloalkýlová skupina“ a „cykloalkenylová skupina“ se týkají cyklických uhlovodíkových skupin o 3 až 12 atomech uhlíku,
Pojmy „halogen“ a „halo“ se týkají fluoru, chloru, bromu a jodu.
Pojem „nenasycený kruh“ zahrnuje částečně nenasycené a aromatické kruhy.
-7CZ 302788 B6
Pojmy „heterocykl ická sloučenina“, „heterocykličky nebo „heterocyklo“ se týkají plně nasycených nebo nenasycených systémů včetně aromatických (to jest „heteroarylových“) cyklických skupin, například 4-členných až 7-členných monocyklických, 7- až 12-členných bicyklíckých nebo 10- až 15-členných tricyklických kruhových systémů majících alespoň jeden heteroatom v alespoň jednom kruhu obsahujícím uhlíkové atomy. Každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může mít 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, atomů kyslíku a/nebo atomů síry, kde heteroatomy dusíku a síry mohou být případně oxidované a heteroatomy dusíku mohou být případně v kvartemím stavu. Heterocyklická skupina se může připojovat ke kterémukoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku kruhu či kruhového systému.
Příklady monocyklických heterocyklÍckých skupin zahrnují pyrrolidínylovou skupinu, pyrrolovou skupinu, pyrazolovou skupinu, oxetanylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, isoxazolinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, isothiazolidinylovou skupinu, furylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, thienylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, piperidylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 2-oxopiperazinylovou skupinu, 2-oxopíperidylovou skupinu, 2-oxopyrrolidinylovou skupinu, 2-oxoazepinylovou skupinu, azepinylovou skupinu, 4—piperidylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, tetrahy dropy raný lovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiamorfolinylovou skupinu, thiamorfolinylsulfoxidovou skupinu, thiamorfolinylsulfonovou skupinu, 1,3-dioxolanovou skupinu, a tetrahydro-lj-dioxothienylovou skupinu, triazolylovou skupinu, triazinylovou skupinu a podobně.
Příklady bicykl ických heterocykl ických skupin zahrnují indoly lovou skupinu, benzoth i azoly lovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, tetrahydroisochinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzimidazoly lovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, benzofurylovou skupinu, chromonylovou skupinu, kumariny lovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, indazolylovou skupinu, pyrrolopyridylovou skupinu, furopyridylovou skupinu (jako je furo[2,3-c]pyridylová skupina, furo[2,3-b]pyridylová skupina nebo furo[2,3-pyridylová skupina), dihydroisoindolylovou skupinu, dihydrochinazolinylovou skupinu (jako je 3,4— dihydro-4-oxochinazolinylová skupina), tetrahydrochinolylovou skupinu a podobně.
Příklady tricyklických heterocykl ických skupin zahrnují karbazoly lovou skupinu, benzindoly lovou skupinu, fenanthrolinylovou skupinu, akridinylovou skupinu, fenanthridinylovou skupinu, xanthenylovou skupinu a podobně.
Pojem „heteroarylová skupina“ se týká aromatických heterocykl Íckých skupin. Příklady heteroarylových skupin zahrnují pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, triazinylovou skupinu a podobně.
Pokud q je 1 nebo 2, ,,-C(O)qH“ označuje C(O)-H nebo -C(O)-OH, ,,-<?(Ο)^“ nebo ,,-€(Ο)Λ, ,,-O-C(O)qR6“ nebo „-O-C(O)qZó“ označuje -O-C(O)-R6 nebo -O-C(O)-OR6 respektive -O-C(O)-Z6 nebo -O C(Oj-OZ, a ,,-δ(Ο)^“ nebo ,,-S(O)qZ6“ označuje -SO-R* nebo - SO2 -R6 respektive -SO-Zň nebo -SO2-Z6.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou v určitých případech tvořit soli, které rovněž patří do obsahu tohoto vynálezu. Odkaz na sloučeninu obecného vzorce í je třeba zde chápat tak, že zahrnuje odkaz na její soli, pokud se neurčuje jinak. Pojem „sůl nebo soli“, jak se zde používá (a mohou se vytvářet například tam, kde substituenty R tvoří kyselý zbytek, jako je karboxylová skupina). Zahrnují se zde též kvartémí amonné soli, jako jsou alkylamonné soli. Farmaceuticky přijatelné
-8CZ 302788 B6 (to jest netoxické, fyziologicky přijatelné) soli se preferují, i když jsou použitelné i jiné soli, například při izolačních či purifikačních krocích, které lze používat v průběhu přípravy. Soli sloučenin obecného vzorce I se mohou například vytvářet reakcí sloučeniny I, například s určitým množstvím kyseliny či báze, jako je ekvivalentní množství, v prostředí jako je takové, ve kterém se sůl sráží, nebo ve vodném prostředí s následující lyofilizací.
Příklady adičních solí kyselin zahrnují acetáty (jako jsou ty, které se vytvářejí s kyselinou octovou nebo s trihalooctovými kyselinami, například kyselinou trifluoroctovou), adipáty, algináty, askorbáty, aspartáty, benoáty, benzen sulfonáty, bisulfáty, boráty, butyráty, citráty, kamforáty, io kamforsulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfonáty, ethansulfonáty, furamáty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxy ethansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, nitráty, oxaláty, pektináty, persulfáty, 3-fenyl propionáty, fosfáty, pikráty, pivaláty, propionáty, salicyláty, sukcináty, sulfáty (jako jsou ty, které se tvoří s kyselinou síro15 vou), sulfonáty (jako jsou ty, které se zde popisují), tartaráty, thiokyanáty, toluensulfonáty, undekanoáty a podobně.
Příklady bazických solí (vytvářené v případech, ve kterých substituenty R obsahují kyselý zbytek, jako je karboxylová skupina), zahrnují amonné soli. soli alkalických kovů, jako jsou sodné, lithné a draselné soli, soli alkalických zemin, jako jsou vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými bázemi (například s organickými aminy), jako jsou benzathiny, dicyklohexylaminy, hydrabaminy, N-methyl-D-glukaminy, N-methyl-D-glukamidy, tercbutylaminv a soli s aminokyselinami, jako je arginin, lysin a podobně. Bazické skupiny obsahující dusík mohou být v kvartemí formě s činidly, jako jsou nižší alkylhalidy (například methyl-, ethyl-, propyl25 a butylchloridy, -bromidy a -jodidy), dialkylsulfáty (například dimethyl- diethyl- dibutyl- a diamylsulfáty), halidy s dlouhým řetězcem (například decyl- lauryl-, myristyl- a stearvlchloridy, - bromidy a jodidy), aralkylhalidy (například benzyl- a fenethylbromidy) a další.
Uvažují se zde též prekurzory a sol váty sloučenin podle tohoto vynálezu. Pojem „prekurzofů jak se zde používá, označuje sloučeninu, která se při podání subjektu podrobuje přeměně metabolickými či chemickými procesy s poskytnutím sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli a/nebo solvátu. Solváty sloučenin obecného vzorce I jsou přednostně hydráty.
Veškeré stereoizomery těchto sloučenin, jako jsou ty, které mohou existovat díky asymetrickým atomům uhlíku na substituentech R sloučeniny obecného vzorce I, včetně enantiomemích a diastereomemích forem, se uvažují v rámci tohoto vynálezu. Jednotlivé stereoizomery sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být například prosté jiných izomerů, nebo mohou být smíšené, například jako racemické směsi nebo se všemi ostatními složkami nebo jinými zvolenými stereoizomery. Chirální centra podle tohoto vynálezu mohou vykazovat konfiguraci S nebo R, jak se definuje v Doporučeních IUPAC 1974.
V celém popisu se sloučeniny a substituenty volí tak, aby poskytly stabilní zbytky sloučeniny.
Preferované sloučeniny
Preferované sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, ve kterých Q je thiazol a jeden či více a zejména všechny substituenty Z, X|, X2, R), R2, R.i, R4 a R5 se volí z následujících definic.
Z je jednoduchá vazba,
Ri se volí z případů atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina nebo aryloxykarbonylová skupina a přednostněji je atomem vodíku.
-9CZ 302788 B6
X, a X2 spolu tvoří skupinu =O nebo =S, přednostněji =O.
R2 je atom vodíku,
R3 se volí z případu -Z4-Rň nebo Z| ; -Nk ks, přednostněji -Z4-Rň, kde Z4 je jednoduchá vazba a R.6 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinami Z|, Z? a jednou či více (přednostně jednou nebo dvěma) skupinami Z3,
R4 je atom vodíku a se volí z arylových skupin nebo heteroarylových skupin, které jsou substituované skupinami Z|, Z2 a jednou či více (jako je jedna nebo dvě) skupinami Z3.
Způsob přípravy
Sloučeniny obecného vzorce 1 lze připravit způsoby, jako jsou ty, které jsou znázorněné v následujících schématech A až E a 1 až XI. Rozpouštědla, teploty, tlaky a další reakční podmínky může snadno zvolit ten, kdo má běžnou zkušenost v oboru. Veškeré podklady, které se zde citují, se zahrnují jako celek formou odkazu. Výchozí látky jsou komerčně dostupné, nebo je může
2» snadno připravit ten, kdo má běžnou zkušenost v oboru. Složky sloučenin jsou podle definice popsané na jiných místech v popisu nebo specificky definované ve schématu.
Způsoby, které se zde popisují, lze provádět s výchozími látkami a/nebo činidly v roztoku nebo alternativně, je-li to vhodné, s jednou či více výchozími látkami nebo činidly vázanými na pevný nosič [viz (1) L. A. Thompson, J. A. Ellman, Chemical Reviews, 96, 555 až 600 (1996), (2) N. K. Terrett, M. Gardner, D. W. Gordon, R. J. Kobylecki, J. Steele, Tetrahedron, 51, 8135 až 8173 (1995), (3) M. A. Gallop, R. W. Barrett, W. J. Dower, S. P. A. Fodor, E. M. Gordon, Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1233 až 1251 (1994), (4) E. M. Gordon, R. W. Barrett, W. J. Dower, S. P. A. Fodor, M. A. Gallop, Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1385 až 1401 .to (1994), (5) F. Balkenhohl, von dem Bussche-Hunnefeld, A. Lánský, C. Zechel, Angewandte Chemie International Edition in English, 35, 2288 až 2337 (1996), (6) F. Balkenhohl, von dem Bussche-Hunnefeld, A. Lánský, C. Zechel, Angewandte Chemie, 108, 2436 až 2487 (1996) a (7) M. J. Sofia, Drugs Discovery Today, i, 27 až 34 (1996)].
- 10CZ 302788 B6
Schéma A
Schéma A znázorňuje obecný způsob tvorby sloučeniny la, což je sloučenina obecného vzorce I, ve které Xj a X2 spolu tvoří skupinu =O. Jak ukazuje schéma A, sloučenina la, ve které R2 a R< jsou atomy vodíku, se může získat saponifikací sloučeniny i R* je skupina chránící karboxylovou skupinu, jako je alkylová skupina nebo aralkylová skupina) s následnou reakcí s aminem iii způsoby známými v oboru. Alternativně může i reagovat s R2L, kde L je odstupující skupina, jako je atom halogenu (například v ekvimolámích poměrech), případně s následnou reakcí s R^L (například v ekvimolámích poměrech) s vytvořením ii. i lze též alternativně podrobit redukční aminaci s použitím příslušného aldehydu nebo ketonu s vytvořením ii. Sloučenina ii se poté může saponi10 fikovat a reagovat s aminem iii za podmínek známých tomu, kdo má zkušenost v oboru, s obdržením ía, kde R2 a/nebo R3 nejsou atomy vodíku.
Způsoby přípravy preferovaných substituentů na sloučeninách I se znázorňují v následujících schématech 1 až XI.
-11Schéma E
RONO/CuX2 nebo
NaNO2/H*/CuX2 X = halogen
1. Redukce
2. Oxidace
COOR*
(iií)
Schéma B znázorňuje obecný způsob tvorby sloučeniny Ib, což je sloučenina obecného vzorce Ϊ, ve které Z je CH_CH- a X| a Xi společně tvoří skupinu =O. Jak ukazuje schéma B, lze sloučeninu vi halogenovanou v poloze 2 připravit reakcí příslušně substituované 2 -aminoslou5 ceniny la halidem měďnatým a alkylnitritem, jako je terc-butylnitrit v aprotickém rozpouštědle, jako je acetonitril, s obdržením sloučeniny iv halogenované v poloze 2 [viz J. Het, Chem., 22, 1621 (1985)]. Sloučeninu iv lze redukovat redukčním prostředkem, jako je natrium-borohydrid v ethanolu nebo vodném tetrahydrofuranu s obdržením alkoholu, který lze oxidovat některým oxidačním prostředkem, jako je pyridiniumchlorchromát nebo pyridiniumdichromát s obdržením io aldehydu v. Sloučenina v může reagovat s alkyl(trifenylfosfory !íden)acetátem s obdržením karboxylátu ví. Sloučeninu vi lze saponifikovat a poté podrobit reakci s aminem iii způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru, s obdržením vii. Sloučenina vii může reagovat s aminem R2R3NH s obdržením Ib, kde Z je -CHCH a Xj, X? spolu vytvářejí skupinu =O. Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce lb, kde R? a R, jsou atomy vodíku, vytvořit reakcí sloučeniny vii s příslušně substituovaným benzylaminem, jako je 4-methoxybenzy lamin, s obdržením sloučeni- 12CZ 302788 B6 ny ix, která se může hydrogenolyžovat či zpracovat některou kyselinou, jako je kyselina trifluormethansulfonová a trifluoroctová, za přítomnosti anisolu s obdržením Ib, kde R2 a R, jsou atomy vodíku.
Způsoby přípravy preferovaných substituentů na sloučeninách I znázorňují následující schémata I až XI.
Schéma C
Ris (xííÁ) a/nebo R3 = H
- 13 CZ 302788 B6
Schéma C znázorňuje obecný způsob tvorby sloučeniny Ic, což je sloučenina obecného vzorce 1, ve které Z je -R15C=CH- a X, a X2 spolu tvoří skupinu =0. Jak ukazuje schéma C, může 2-aminosioučenina ia reagovat s chlorformiátem nebo diakarbonátem s obdržením x, kterou lze saponitikovat a zpracovat organolíthným činidlem s obdržením sloučeniny xi. xi může reagovat s a lkyl( tri feny l fosfory liden)acetátcm s následnou de protekcí chráněné karbamátové skupiny s obdržením xii. Alternativně lze sloučeninu Ic, ve které R2 a R.i jsou atomy vodíku, získat saponifikací xii s následnou reakcí s aminem R4R5NH způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru. Alternativně může sloučenina xii reagovat s R2L, kde L je odstupující skupina, jako je atom halogenu (například v ekvimolámích poměrech) s obdržením xii i, kterou lze saponifi kovat κι a podrobit reakci s aminem R4R5NH způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru, s obdržením la, kde R2a /nebo R3 nejsou atomy vodíku.
Způsoby přípravy preferovaných substituentů na sloučeninách I se znázorňují v následujících schématech I až XI.
Schéma D
Schéma D znázorňuje obecný způsob tvorby sloučeniny Id, což je sloučenina obecného vzorce I, 20 ve kterém X| a X2 spolu tvoří skupinu =S. Sloučeniny obecného vzorce la obdržené ve schématu
A lze převést na odpovídající thioamid Id činidlem, jako je Lawessonovo činidlo 2,4 bis(4methoxyfenyl)-1,3-dithía-2,4-difosfetan-2,4-disulfid [viz Bull. Soc. Chim. Belg., 87,223 (1978)].
Způsoby přípravy preferovaných substituentů na sloučeninách I jsou znázorněné v následujících schématech I až XI.
Schéma E znázorňuje obecný způsob tvorby sloučeniny Ie, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X] i X2 jsou atomy vodíku. Jak ukazuje schéma E, lze sloučeninu obecného vzorce Id obdrženou ve schématu D převést na odpovídající amin Ie redukcí například reakcí s Raneyovým niklem.
Způsoby přípravy preferovaných substituentů na sloučeninách i jsou znázorněné v následujících schématech I až XI.
- 14 CZ 302788 B6
Schéma I \ z
(A) syntéza peptidové vazby, tj kontakt s
I
H
NEBO (ni) (B) syntéza cestou chloridu kyseliny. tj.
(1) thionylchloríd nebo oxalylchlorid
H
X,. Xz-O s vvchozí látkou 2: R? = alkyl, atylalkyl nebo cvkioalkyialkvl s výchozí látkou 3: R; = H
- 15~
Jak ukazuje schéma 1, může kar boxy lát i reagovat s chloroform i átem nebo d i karbonátem s obdržením 1. Sloučeninu lze zpracovat bází, jako je hydrid sodný, natrium/kalium-hexamethyldisilazid nebo lithium-diisopropylamid (LDA) a alky lačním prostředkem R2X, kde x je atom halogenu a R3 je přednostně alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina, arylalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina s následnou saponifikací vodnou bází, jako je hydroxid draselný, s obdržením 2. Alternativně lze 1 podrobit redukční aminaci s použitím příslušného aldehydu či ketonu a saponifikací vodnou bází, jako je hydroxid draselný, s obdržením 2. Sloučeninu 1 lze alternativně jednoduše saponifikovat vodnou bází, jako je hydroxid sodný s obdržením 3, kde R2 je atom vodíku.
Kyselina 2 může reagovat s aminem iii za reakčních podmínek dobře známých v oboru pro tvorbu peptidové vazby (viz například Bodanszky a Bodanszky, The Practice of Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1984, Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984) s obdržením sloučeniny Id, což je sloučenina obecného vzorce I, ve které X] a X2 spolu tvoří -O, R.i je skupina COOR^ a jelikož 2 je výchozí látka, je R2 přednostně alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina. Prostředky aktivující karboxylovou skupinu 2 pro reakci s aminem iv zahrnují například chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové (BOP chlorid), benzotriazol-I-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (činidlo BOP), [O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l ,1,3,3~tetramethyluronium]hexafluorfosfát (HATU) a karbodiimidy, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo 3-ethyl~31-(dimethylamino)propylkarbodiimid (EDCI), buď samotný, nebo v kombinaci s hydroxybenzotriazolem. Alternativně lze aktivovaný esterový meziprodukt izolovat a poté zpracovat příslušným aminem i v v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (thť) nebo dimethylformamid (dmf), za přítomnosti báze, například organické báze, jako je natrium/kalium-hexamethyldisilazid, triethylamin, diisopropylethylamin nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7~-en (DBL) nebo anorganické báze, jako je uhličitan sodný, draselný či česný nebo hydrid sodný či draselný. Alternativně lze připravit halid kyseliny 2, například reakcí s thionylchloridem nebo oxalylchloridem s následnou reakcí s aminem iii s obdržením sloučeniny If, což je sloučenina obecného vzorce I, ve které R3 je COORé, X| a X2 společně tvoří =O a R je alkylová skupina, arylalkylová skupina nebo eykloalkylová skupina.
Podobné reakce, jako se používají výše pro převedení 2 na If, lze použít pro převedení 3 na If, kde R; je skupina COOR^, X( a X2 tvoří společně skupinu =O a R2 je atom vodíku.
- 16 QZ 302788 B6
Schéma II
Jak ukazuje schéma II, kyselina 4, ve které R2 a fC nejsou atomy vodíku a volí se tak, aby dusík, ke kterému se připojují nebyl zásaditý, se redukuje na aldehyd 5 způsoby dobře známými v oboru (viz March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985), Například lze kyselinu 4 převést na její odpovídající ester s následnou redukcí diisobutylaluminiumhydridem. Alternativně lze kyselinu 4 redukovat na odpovídající primární alkohol, například zpracováním boranem/tetrahydrofuranem, lithiumaluminiumhydridem nebo prostřednictvím redukce směsného anhydridu s následnou oxidací na aldehyd 5 s použitím šestimocného chrómu (například pyridiniumchlorchromátu, „PCC“) nebo za Swemových či Moffatových podmínek (například (COClh/dimethylsulfoxid.
io Výchozí kyselinu 4 lze obdržet například saponifikací ii.
Redukční aminace (viz Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry, Wiley, 1984) aldehydu 5 aminem iii za přítomnosti redukčního činidla, jako je naíriurri—kyanoborohydrid, natři um—triacetylborohydrid nebo vodík a palladiový katalyzátor poskytuje aminovou sloučeninu Ig, což je sloučenina obecného vzorce I, ve které Xi a X2 jsou atomy vodíku a R2 a R3 nejsou atomy vodíku.
- 17CZ 302788 B6
Schéma lil
tet) r5
Xi.X2=H R2> R3 H jak ukazuje schéma III, redukce kyseliny 4 na primární alkohol (například zpracováním boranem/tetrahydrofuranem, lithiumaluminiumhydridem nebo redukcí směsného anhydridu) s násled5 nou konverzí způsoby dobře známými v oboru (viz March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985) poskytuje 6 obsahující odstupující skupinu, jako je halid, tosylát (OTs), mesylát (OMs) nebo triflát (OTf). Skupiny R? a R3 se zvolí takovým způsobem, že výsledný dusík, ke kterému se připojují, je nezásaditý. Sloučeninu 6 lze poté převést na sloučeninu Ih, což je sloučenina obecného vzorce I, ve které X( i X2 jsou atomy vodíku a R3 a R3 nejsou atomy vodíku, reakcí vytěsnění aminem iii, přednostně aminem iii použitým v přebytku.
- 18CZ 302788 B6
Schéma IV
R: = jakákoliv skupina podle definice R, 3 acyl nebo thioacyl \nud. Uiioainid
{X1.X2 * H)
Schéma IV znázorňuje způsoby, které lze použít pro přípravu sloučenin Ij, Ik, II, Im a In. Ij, Ik, II, Im a In jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je jakákoliv definovaná skupina, R3 je acyíuvá ncuu íliioacylová skupina, X) a X2 nejsou atomy vodíku a R| nen: primam: an: sekundární amin. Ij, Ik, II, Im a In mají další konkrétní substituenty, které se specifikují v tomto schématu a níže. Výchozí sloučenina li se může připravit vhodnými způsoby popsanými ve schématech C aD.
Amid Ij lze připravit zpracováním aminu i i karboxylovou kyselinou 7 za přítomnosti činidel akti10 vujících karbony lovou skupinu pro výše popsanou reakci, například činidla BOP, HAT V a karbodiímidů, jako jsou DCC nebo EDCI, buď samotné, či v kombinaci s hydroxybenztriazolem.
Alternativně lze halid kyseliny 8 podrobit reakci s aminem li za přítomnosti látky pro vychytání vznikající kyseliny, jako je diisopropylethylamin. odpovídající thioamid Ik lze připravit zpracováním amidu li (kde Xf ani X2 není O) Lawessonovým činidlem, jak se popisuje výše.
Karbamát II lze připravit zpracováním aminu li chlorformiátem 9 nebo dikarbonátem 10 za přítomnosti látky pro vychytání vznikající kyseliny, jako je diisopropylethylamin.
- 19CZ 302788 B6
Močovinu Im lze připravit zpracováním aminu li buď 1) chlorformiátem 9, jako je fenylchlorformiát, s následnou reakcí s aminem 11, 2) karbamoylchloridem 12 za přítomnosti látky pro vychytání vznikající kyseliny, jako je diisopropylethylamin, nebo 3) reakcí s isokyanátem 13a (kde Rc v Im = H). Odpovídající thiomočovina In se může připravit zpracováním aminu li thio5 isokyanátem i 3b.
Ra se volí ze skupin zahrnutých do definice R6 takovým způsobem, že skupina -C(=A)-Ra je acylová nebo thioacylová skupina v rámci definice R3. Rb a Rc se volí ze skupin zahrnutých do definic R7 a Rg takovým způsobem, že skupina-C(=A)-N(Rb)(Rt) je acylová skupina nebo thioio acylová skupina v rámci definice R3.
Schéma V
R2 - jakákoliv skupina podle definice kromě acylové skupiny
R\ alkylová, cykloalkylová, cykloatkylaikylová, cykloalkenylalkylová, aralkylová nebo nasycená heterocyklická skupina
Schéma V znázorňuje způsob, který lze použít pro přípravu Ip, což je sloučenina obecného vzorce I, ve které R2 je jakákoliv skupina podle definice kromě acylové skupiny, která se volí takovým způsobem, že dusík, ke kterému se připojuje, je bazický, R3 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina, aralkylová skupina nebo nasycená heterocyklická skupina a X] a X2 nejsou atomy vodíku. Výchozí látky Io a Iq lze připravit vhodnými způsoby popsanými ve schématech A a D.
Jak ukazuje schéma V, reaguje amin Io s aldehydem Či ketonem 14 za podmínek redukční aminace popsaných výše s obdržením aminu Ip. Sloučeninu Ip lze též připravit zpracováním aminu Iq, kde R2 a R3 jsou atomy vodíku, s terc-butylnitritem nebo s dusitanem sodným za přítomnosti
- 20 CZ 302788 B6 halidu měďnatého s obdržením sloučeniny 15 substituované halogenem s následujícím vytěsněním aminem 16 za přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo draselný či podobně [viz Lee a kok, J. Heterocyclic Chemistry, 22, 1621 (1985)].
Rd a Ιζ se volí nezávisle na sobě z případů atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina nebo spolu tvoří spojovací alkylenovou či alkenylenovou skupinu s uzavřením tříčlenného až osmičlenného nasyceného či nenasyceného kruhu takovým způsobem, že skupina -CH(Rd)(Rc) je skupina podle definice R3.
Schéma VI
R2 = jakákoliv skupina podle definice kromě acylové skupiny Ri = arylová skupina, heteroarylová skupina
Jak ukazuje schéma VI, pokud R2 je kterákoliv skupina podle definice kromě acylové skupiny a pokud se volí takovým způsobem, že dusík, ke kterému se připojuje, je bazický, R3 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina a X] a X2 nejsou atomy vodíku, může amin Ir reagovat s halofenylovou nebo haloheteroaromatickou skupinou 17 ze přítomnosti kovového palladia jako katalyzátoru [viz J. Am. Chem. Soc., 1156, 7215 (1996)j s obdržením aminu Is, což je sloučenina obecného vzorce I mající příslušné substituenty podle popisu v tomto schématu Výchozí sloučeninu Ir lze připravit vhodnými způsoby popsanými ve schématech A a D.
Schéma VII
R2 = kterákoliv skupina podle definice
Jak ukazuje schéma VI, jestliže R2 je jakákoliv skupina podle definice a R3 je heteroaromatická skupina, může amin It reagovat, v případě potřeby za přítomnosti báze, s heteroaromatickou sloučeninou 17 substituovanou halogenem v poloze 2, kde Qj spolu s atomy, ke kterým se připojuje, tvoří pětičlennou nebo šestičlennou monocyklíckou nebo deseti- až dvanáctičlennou bicykl ickou heteroaromatickou skupinu (jako je vytvoření 2-ehlorpyridinu nebo 2-chlorpyrimidinu) s obdržením aminu Iu, kde Iu je sloučenina obecného vzorce I mající dané substituenty popsané v tom-21 CZ 302788 B6 to schématu. Výchozí látka It se může připravit vhodnými způsoby popsanými ve schématech AaD.
(la)
[ Xi, X2 * K]
Jak ukazuje schéma VIII, může thiomočovina In (kde X] a X2 jsou atomy vodíku) reagovat s příslušným aminem za přítomnosti chloridu kyseliny bis-(2-oxo-3“OxazolÍdinyl)-fosfinové (BOP chlorid), benzotriazol-l-yloxy-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu (činidlo io BOP), [O-(7-aza-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3 -tetramethyluroniumjhexafluorfosfátu (HATU) a karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC) nebo 3-ethyl 3’-(dimethylamÍno)propylkarbodiimid (EDCI) nebo diisopropylkarbodiimid (DIC) za přítomnosti organické báze, jako je triethylamin, diisopropylethylamin nebo dimethylaminopyridin v rozpouštědlech, jako je dimethylfomnamid, dichlormethan nebo tetrahydrofuran, s obdržením sloučeniny Iv, což je slouI5 čenina obecného vzorce I mající dané substituenty popsané v tomto schématu.
Alternativně může sloučenina ln reagovat s příslušným aminem za přítomnosti rtuťnaté soli, jako je chlorid rtuťnatý nebojinými způsoby známými v literatuře s obdržením Iv.
Schéma IX
CO2 alkyl, CN, CO2 aryi
\
Jak ukazuje schéma IX, může amin Ir (kde Xt a X2 nejsou atomy vodíku) reagovat s difenylkyanokarbonimidatem, buď samotným, nebo za přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, natriumhexamethyldisilazid nebo dimethylaminopyridin, v acetonitrilu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě s tvorbou meziproduktu Iw. Sloučenina
Iw může reagovat s aminem RvRgNH s vytvořením sloučeniny Iv, což je sloučenina obecného vzorce 1 s danými substituenty popsanými v tomto schématu.
Schéma X
Jak ukazuje schéma X, sloučenina Ir (kde Xj a X2 nejsou atomy vodíku) může reagovat s 18 či 19, buď samotným, nebo za přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, natrium-hexamethyldisilazid nebo dimethylaminopyridin v dimethylformámidu nebo tetrahydrofuranu při teplotě místnosti nebo při vyšší teplotě s obdržením sloučenin Ix nebo Iy, které mohou reagovat s aminem
R7R8NH při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě s vytvořením sloučenin Iz nebo Iz*. Sloučenina Iz je sloučenina obecného vzorce I mající dané substituenty popsané v tomto schématu. Sloučenina Iz* je sloučenina obecného vzorce 1 mající dané substituenty popsané v tomto schématu.
-23 CZ 302788 B6
Schéma XI !G = aryl, heteroaryl, bicyklický heteroaryl
R; - H, alkyl, aryl, heteroaryl, bicyklický heteroaryl
(1§)
Jak ukazuje schéma XI, lze sloučeniny obecného vzorce I též připravit z látky 15 reakcí s definovaným aminem za přítomnosti kyselého katalyzátoru [viz například Gunzenhauser a kok, Hel v. Chim. Acta, 71,33 (1988)].
Použití
Sloučeniny podle tohoto vynálezu ínhibují protein tyrosin kinázy, zejména kinázy skupiny Src, jako jsou Lek, Fyn, Lyn, Src, Yes, Hek, Fgr a Blk a proto jsou použitelné při léčení, včetně prevence a terapie, poruch souvisejících s protein tyrosin kinázou, jako jsou imunologické a onkologické poruchy. Tyto sloučeniny též ínhibují receptorové tyrosin kinázy včetně HER1 a HER2 a jsou proto použitelné při léčení proliferačních poruch, jako je psoriasa a rakovina. Schopnost těchto sloučenin inhibovat HER1 a další receptorové kinázy též umožní jejich použití jako antiangiogenních prostředků pro léčení poruch, jako je rakovina a diabetická retinopatie. „Poruchy související s protein tyrosin kinázou“ jsou ty poruchy, které vedou k odchylné aktivitě tyrosin kinázy a/nebo, které lze zmírňovat inhíbicí jednoho či více z těchto enzymů. Například inhibitory Lek mají význam při léčení řady těchto poruch (například léčení autoimunitních onemocnění), neboť inhibice Lek blokuje aktivaci T buněk. Léčení chorob zprostředkovaných Z buňkami včetně inhibice, aktivace a proliferace T buněk je zvláště preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu. Preferují se sloučeniny, které selektivně blokují aktivaci a proliferaci T buněk. Sloučeniny podle tohoto vynálezu blokující aktivaci PTK buněk endothelu oxidačním stresem atak omezující povrchovou expresi molekul adhese indukujících vazbu neutrofilů a inhibující PTK nezbytné pro aktivaci neutrofilů jsou použitelné například při léčení ischémie a reperfusního poškození.
Tento vynález tak poskytuje způsoby léčení poruch souvisejících s protein tyrosin kinázou zahrnující krok podání subjektu, který potřebuje takové léčení, alespoň jedné ze sloučenin obecného vzorce I v množství účinném k tomuto účelu. Lze použít další terapeutické prostředky, jako jsou ty, které se popisují níže, spolu se sloučeninami podle tohoto vynálezu při způsobech, které se zde popisují. Při způsobech podle tohoto vynálezu lze další terapeutický prostředek (prostředky) podat před podáním, současně s podáním nebo po podání sloučeniny (sloučenin) podle tohoto vynálezu.
Použití sloučenin podle tohoto vynálezu při léčení poruch souvisejících s protein tyrosin kinázou může být například, avšak bez omezení na tyto příklady, léčení řady poruch jako je odmítnutí transplantované tkáně [jako při transplantaci orgánů, při akutní transplantaci heterograftu nebo homograftu (jako se používá při léčení popálenin)], ochrana proti ischemickému či reperfusnímu poškození, které nastává v průběhu transplantace orgánů, infarktu myokardu, při mrtvici a dalších případech, vyvolání tolerance při transplantaci, arthritida (jako je revmatická arthritida, psoriatická arthritida nebo osteoarthritida), mnohocetná sklerosa, chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD), jako je emphysem, zánětlivé střevní onemocnění, včetně ulcerativni kolitidy aCrohnovy choroby, lupus (systémový lupus erythematosis), onemocnění z reakce štěpu proti
- 24 CZ 302788 B6 hostiteli, choroby z přecitlivělosti zprostředkované T buňkami, včetně kontaktní přecitlivělosti, přecitlivělosti opožděného typu a enteropatie z citlivosti na gluten (celiakální onemocnění), psoriasa, kontaktní dermatitida (včetně dermatitidy vyvolané jedem ivy), Hashimotova thyroiditida, Sjorgenův syndrom, autoimunitní hyperthyroid ismus, jako je Gravesova choroba, Addisonova choroba (Adisonova choroba nadledvinek), autoimunitní polyglandulární onemocnění (též známé jako autoimunitní polyglandulární syndrom), autoimunitní alopécie, pemiciosní anémie, vitiligo, autoimunitní hypopituarismus, Guillainův-Barreho syndrom, další autoimunitní choroby, karcinomy včetně těch, při kterých se aktivují nebo nadměrně exprimují kinázy Lek nebo jiné kinázy skupiny Src, jako je karcinom kolonu a thymom, a nádory, při kterých aktivita kináz skupiny Src io umožňuje růst či přežívání tumoru, glomeruloneťritida, sérové onemocnění, urtikárie, alergické choroby, jako jsou respirační alergie (astma, senná rýma, alergická rhinitida) nebo kožní alergie, skleracierm, mycosis fungoides, akutní zánětlivé odpovědi, jako jsou akutní syndrom respirační tísně a íschemické/reperfusní poškození), dermatomyositida, alopecia areata, chronická aktinická dermatitida, ekzém, Behcetova choroba, pustulosis palmoplanteris, pyoderma gangrenum, Seza15 rýho syndrom, atopická dermatitida, systémová sklerosa a morfea. Tento vynález též poskytuje způsob léčení výše popsaných poruch, jako je atopická dermatitida, podáváním jakékoliv sloučeniny schopné inhibovat protein tyrosin kinázu.
Kinázy skupiny Src jiné než Lek. jako je Hek a Fgr, jsou důležité při odpovědi Fc gama recep20 torů, monocytů a makrofágů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují Fc gama dependentní tvorbu TNF alfa v monocytámí buněčné linii THP-1, která neexprimuje Lek. Schopnost inhibovat Fc gama receptor dependentní monocytámí a makrofágní odpovědi vede k přídavné protizánětlivé aktivitě těchto sloučenin kromě jejich účinků na T buňky. Tato aktivita má zejména význam například při léčení zánětlivých onemocnění jako je arthritida nebo zánětlivé střevní one25 mocnění. Tyto sloučeniny jsou zvláště významné pro léčení autoimunitní glomerulonefritidy a dalších případů glomerulonefritidy vyvolaných ukládáním imunitních komplexů v ledvině, které spouštějí Fc gama receptorové odpovědi vedoucí k poškození ledviny.
Navíc kinázy skupiny Src jiné než Lek, jako je Lyn a Src, jsou důležité při degranulaci žímých ίο buněk a basofilů indukované Fc epsilon receptorem, která hraje důležitou úlohu při astmatu, alergické rhinitidě a dalších alergických onemocněních. Fc epsilon receptory se stimulují komplexy
IgE antigen. Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují degranulační odpovědi indukované Fc epsilon včetně odpovědí v basofílní buněčné linii RBL, která neexprimuje Lek. Schopnost inhibovat Fc epsilon receptor dependentní odpovědi žímých buněk a basofilů vede k další protizánět35 livé aktivitě těchto sloučenin navíc k jejich účinkům na T buňky. Konkrétně mají tyto sloučeniny význam pro léčení astmatu, alergické rhinitidy a dalších případů alergických onemocnění.
Kombinovaná aktivita těchto sloučenin vůči monocytům, makrofágům, T buňkám atd. může být cenná při léčení kteréhokoliv z výše popsaných stavů.
V konkrétním ztělesnění jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu použitelné pro léčení výše popsaných příkladů poruch bez ohledu na jejich etiologii, například při léčení odmítnutí implantátů, revmatické arthritidy, mnoho četné sklerosy, chronické obstrukční plícní choroby, zánětlivého střevního onemocnění, lupus, choroby z reakce štěpu proti hostiteli, choroby z přecitlivělosti zprostředkované T buňkami, psoriásy, Hashimotovy thyroiditidy, Guíllainova-Barreho syndromu, karcinomu, kontaktní dermatitidy, alergického onemocnění, jako je alergická rhinitida, astma, ischemické nebo reperfusní poškození nebo atopická dermatitida bez ohledu na to, zda souvisí s PTK.
Díky své schopností inhibovat HER1 a HER2 kinázy mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu rovněž sloužit pro léčení proliferačních onemocnění včetně psoriásy a karcinomu, receptorová kináza HER1 se exprimuje a aktivuje v mnoha solidních tumorech včetně nemalobuněčných plicních karcinomů, kolorektálních karcinomů a karcinomu prsu. Podobně je receptorová kináza HER2 nadměrně exprimovaná v karcinomech prsu, vaječníků, plic a žaludku. Monoklonální pro55 ti látky, které působí sestupnou regulaci výskytu receptoru HER2 nebo inhibují signalizaci recep-25CZ 302788 B6 toru HER1, prokazují v prektinických a klinických studiích proti nádorovou účinnost. Proto se očekává, že inhibitory 1IERI a HER2 kináz budou účinné při léčení tumorů závisejících na signalizaci, kteréhokoliv z těchto dvou receptorů. Očekává se, že tyto sloučeniny mají účinnost buď jako jeden prostředek, nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutickými prostředky, jako je paklitaxel (Taxol), doxorubicinhydrochlorid (adríamycin) a cisplatina (Platínol). Viz následující dokumenty a odkazy, které se zde citují: M. A. Cobleigh, C. L. Vogel, D. Tripathy, N. J. Robert, S. Scholl, L. Fehrenbacher, J. M. Wolter, V. Paton, S. Shak, G. Lieberman a D. J. Slamon, „Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who háve HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease“, J. of Clin. Oncol., 17(9), 2639 až 2648 (1999), J. Baselga, D. Pister, M. R. Cooper, R. Cohen, B. Burtness, M. Bas, G. D’Andrea, A. Seidman, L. Norton, K. Gunnett, J. Falcey, V. Anderson, H. Waksal aj. Mendelsohn, „Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin“, J. Clin. Oncol., 18(4), 904 až 914 (2000).
Tento vynález též poskytuje farmaceutické prostředky zahrnující alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I schopnou léčení poruchy související s protein tyrosin kinázou v množství účinném k tomuto účelu a farmaceuticky přijatelné vehikulum čí zřeďovací prostředek. Prostředky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat další terapeutické prostředky, jak se popisuje níže a mohou se formulovat například s použitím konvenčních tuhých či kapalných nosičů či zřeďovacích prostředků stejně tak jako farmaceutických aditiv typu vhodného pro režim požadovaného podávání (například pomocné látky, pojivá, konzervační přípravky, stabilizační prostředky, příchutě atd.) způsoby dobře známými tomu, kdo má zkušenost v oboru farmaceutické přípravy.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat jakýmikolív vhodnými prostředky, například perorálně, jako je tomu ve formě tablet, tobolek, granulí Či prášků, sublingválnČ, bukálně, parenterálně, jako je tomu subkutánními, intravenosními, intramuskulárními nebo intrastemálními injekčními Čí infuzními způsoby (například ve formě sterilních vodných či nevodných roztoků či suspensí pro injekce), nazálně, jako je tomu ve formě inhalačního spreje, lokálně, jako je tomu ve formě krémů či mastí nebo rektálně, jako je tomu ve formě čípků, v dávkových jednotkách prostředků obsahujících netoxická farmaceuticky přijatelná vehikula či zřeďovací látky. Tyto sloučeniny lze například podávat ve formě vhodné pro okamžité či prodloužené uvolňování lze dosáhnout použitím vhodných farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny nebo, zejména v případě prodlouženého uvolňování, použitím zařízení, jako jsou subkutánní implantáty nebo osmotická čerpadla. Tyto sloučeniny lze rovněž podávat lipozomálně.
Příklady přípravků pro perorální podávání zahrnují suspense obsahující například mikrokrystalickou celulózu pro zvětšení objemu, kyselinu alginovou nebo aiginát sodný jako suspensační prostředek, methy (celulózu pro zvýšení viskozity a sladidla či příchutě jako jsou ty, které jsou známy v oboru, a tablety s okamžitým uvolňováním, které mohou obsahovat například mikrokrystalickou celulózu, dikalciumfosfát, škrob, stearát hořečnatý a/nebo laktózu a/nebo další pomocné látky, pojivá, nastavovadla, prostředky urychlující rozpad, zřeďovací prostředky a maziva, jako jsou ty, které jsou známy v oboru. Lité tablety, lisované tablety nebo tyofilizované tablety jsou příkladem použitelných forem. Příklady přípravků zahrnují kombinace sloučenin podle tohoto vynálezu se zřeďovacími prostředky pro rychlé rozpouštění, jako je manitol, laktóza, sacharóza a/nebo cyklodextriny. Tyto přípravky mohou též obsahovat vysokomolekulámí pomocné látky, jako jsou celulózy (avicel) nebo polyethylenglykoly (PEG). Takové přípravky mohou též zahrnovat pomocnou látku napomáhající adhesi na sliznici, jako je hydroxypropyicelulóza (HPC), hydroxypropylmethylceiulóza (HPMC), sodná sůl karboxymethylcelulózy (SCMC), kopolymer maleinhydridu (například Gantrez) a prostředky pro řízení uvolňování, jako je polyakrylový kopolymer (například Carbopol 934). Lze též přidávat maziva, leštící prostředky, příchutě, barvivá a stabilizační prostředky pro snadnou výrobu a použití.
Příklady prostředků pro nosní aerosolové či inhalační podávání zahrnují roztoky ve fyziologickém roztoku, které mohou obsahovat například benzylalkohol nebo další vhodné konzervační
- 26CZ 302788 B6 prostředky, prostředky podporující absorpci pro zvýšení biologické dostupnosti a/nebo další solubilizační či dispergační prostředky jako jsou ty, které jsou známy v oboru.
Příklady přípravků pro parenterální podávání zahrnují roztoky či suspense pro injekce, které mohou obsahovat například vhodné netoxické parenterálně přijatelné zřeďovact látky či rozpouštědla, jako je manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerův roztok, isotonický roztok chloridu sodného nebo další vhodné dispergační či smáčecí a suspensační prostředky včetně syntetických mononebo diglyceridů a mastných kyselin včetně kyseliny olejové.
Příklady prostředků pro rektální podávání zahrnují čípky, které mohou obsahovat například vhodnou neiritující pomocnou látku, jako je kakaové máslo, syntetické estery glyceridů nebo polyethylenglykolů, které jsou tuhé při normální teplotě, avšak zkapatňují nebo se rozpouštějí v rektální dutině a uvolněním léku.
Příklady přípravků pro lokální podávání zahrnuj í nosič pro lokální podávání, jako je Plastibase (minerální olej gelatinizovaný s polyethylenem).
Účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu může stanovit ten, kdo má běžnou zkušenost v oboru, a toto množství zahrnuje například dávková množství pro dospělého člověka od zhruba 0,1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti aktivní látky na den, které se může podávat jako jedna dávka nebo po rozdělení do dílčích dávek jednou až čtyřikrát denně. Je třeba si uvědomit, že konkrétní dávková hladina a frekvence dávkování pro jakéhokoliv konkrétního pacienta se může měnit a bude záviset na řadě faktorů včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, metabolické stability a délky působení této sloučeniny, druhu pacienta, stáří, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví a diety pacienta, způsobu a času podávání, rychlosti vylučování, kombinace léků a závažnosti daného stavu. Preferované subjekty léčení zahrnují zvířata, nejlépe druhy savců, jako jsou lidé a domácí zvířata, jako jsou psi, kočky a podobně, kteří trpí poruchami souvisejícími s protein tyrosin kinázou.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít samotné nebo ve vzájemné kombinaci a/nebo s jinými terapeutickými prostředky použitelnými při léčení poruch souvisejících s protein tyrosin kinázou, jako jsou inhibitory PTK jiné než sloučeniny podle tohoto vynálezu, protizánětlivé látky, antiproliferační prostředky, chemoterapeutické prostředky, prostředky pro potlačení imunity, protinádorové prostředky a cytotoxické prostředky.
Příklady těchto jiných terapeutických prostředků zahrnují následující látky: cykíosporiny (například cyklosporin A), CTLA4-Ig, protilátky, jako jsou protilátky proti ICAM-3, IL-2 receptorům (Anti-Tac), proti CD45RB, CD2, CD3 (OKT-3), CD4, CD80, CD86, monoklonální protilátka OKT3, prostředky blokující interakci mezi CD40 a gp39, jako jsou protilátky specifické pro CD40 a/nebo gp39 (to jest CD 154), proteiny vytvořené zCD40 a gp39 (CD40Ig aCD8gp39), inhibitory, jako jsou inhibitory nukleární translokace, NF-kappa B funkce, jako je deoxyspergualin (DSG), nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), jako je ibuprofen, steroidy, jako je prednison nebo dexamethason, sloučeniny zlata, antiproliferační prostředky, jako je methotrexat, FK506 (takrolimus, Prograf), mykofenolát, mofetil, cytotoxické léky, jako je azathiprin a cyklofosfamid, inhibitory TNF-α, jako je tenidap, protilátky proti TNF nebo rozpustný receptor TNF, jako je etanercept (Enbrel), rapamycin (sirolimus nebo Rapamune), leflunimid (Arava) a inhibitory cyklooxygenasy-2 (COX-2), jako je celecoxib (Celebrex) arofecoxib (Vioxx) nebo jejich deriváty a inhibitory PTK uveřejněné v následujících US patentových přihláškách, jejichž plné znění se zde zahrnuje formou odkazu: č. 60/056 770, podaná 25/8/97 (č. rejstříku QA202*), č. 60/069 159, podaná 9/12/97 (č. rejstříku QA202a*), č. 09/097 338, podaná 15/6/98 (č. rejstříku QA202b), č. 60/056 797, podaná 25/8/97 (č. rejstříku QA205*), č. 09/094 797, podaná 15/6/98 (č. rejstříku QA205a), č. 60/065 042, podaná 10/11/97 (č. rejstříku QA207*), č. 09/173 413, podaná 15/10/98 (č. rejstříku QA207a), č. 60 076 789, podaná 4/3/98 (č. rejstříku QA208*) a č. 09 262 525, podaná 4/3/99 (č. rejstříku QA208a). Viz následující dokumenty a odkazy, které se zde citují: D. Hollenbaugh, J. Douthwright, V. McDonald a A. Aruffo, „Cleavable CD401Ig
-27CZ 302788 Β6 fusion proteins and the binding to sg394i, J. Imunol. Methods (Holandsko), 188(1). 1 až 7 (15, prosince, 1995), D. Hollenbaugh, L. S. Grosamire, C. D. Kullas, N. J. Chalupny, S. BraeschAndersen, R. J. Noelle, i. Stamenkovic, J. A. Ledbetter a A. Aruffo, „The human T cell antigen gp39, a member of the TNF gene family, is a ligand for the CD40 receptor: expression of a soluble form of gp39 with B cell costimulatory activity“, EMBO J. (Anglie), 11( 12), 4313 až 4321 (prosinec 1992) a L. W. Moreland a kol., Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein, New England J. of Medicine, 337(3), 141 až 147(1997).
Příklady skupin proti nádorových prostředků a cytotoxických prostředků zahrnují, avšak bez omezení, alkylační prostředky, jako jsou yperity, alkyísulfonáty, nitrosomočoviny, ethyleniminy a triazeny, antimetabolity, jako jsou antagonisté foliatů, purinové analogy a pyrimidinové analogy, antibiotika, jako jsou anthracykliny, bleomyciny, mitomycin, daktínomycin a plicamycin, enzymy, jako je L-asparaginasa, inhibitory farnesyl-protein transferasy, hormonální prostředky, jako jsou glukokortikoidy, estrogeny/antiestrogeny, androgeny/an ti androgeny, progestiny a antagonisté hormonu umožňujícího uvolňování luteinisačního hormonu, oktreotidacetát, prostředky pro narušování mikrotubulů, jako jsou ekteinascidiny nebo jejich analogy a deriváty, prostředky pro stabilizaci mikrotubulů, jako je pak li taxe 1 (TaxolR), docetaxel (TaxotereR) a epothilony AF nebo jejich analogy či deriváty, produkty rostlinného původu, jako jsou alkaloidy vinca, epipodofylotoxiny, taxany a inhibitory topoizomerázy, inhibitory prenyl-protein transferasy a různé prostředky, jako je hydroxy močoví na, prokarbazin, mitotan, hexamethylmelamin, koordinační komplexy platiny, jako je cisplatina a karboplatina a další prostředky používané jako protinádorové a cytotoxické prostředky, jako jsou modifíkátory biologické odpovědi, růstové faktory, imunomodulátory a monoklonální protilátky. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze též použít ve spojení s radiační terapií.
Reprezentativní příklady těchto skupin proti nádorových a cytotoxických prostředků zahrnují, avšak bez omezení, následující látky: mechlorethaminhydrochlorid, cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan. ifosfamid, busulfan, karmustin, lomustin, semustin, streptozocín, thiotepu, dakarbazin, methotrexat, thioguanin, merkaptopurin, fludarabin, pentastatin, kladribin, cytarabin, fluoruracit, doxorubicinhydrochlorid, daunorubicin, idarubicin, bleomycinsulfát, mitomycin C, aktinomycin D, safraciny, saframyciny, chinokarciny, diskodemolidy, vinkristin, vinblastin, vinorelbintartarát, etoposid, teniposid, paklitaxel, tamoxifen, estramustin, sodnou sůl estramustinfosfátu, flutamid, buderelín, leuprolid, pteridiny, diynesy, levamisol, aflakon, interferon, interleukiny, aldesleukin, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoin, irinotekanhydrochlorid, betamethoson, gemcitabinhydrochlorid, altretamin a topotecu a kterékoliv analogy či deriváty těchto látek.
Preferované látky těchto skupin zahrnují, avšak bez omezení, paklitaxel, cisplatinu, karboplatinu, doxorubicin, karminomycin, daunorubicin, aminopterin, methotrexat, methopterin, mytomycin C, ekteinascidin 743, porfiromyin, 5-fluoruracil, ómerkaptopurin, gemcitabin, cytosinarabinosid, podophylotoxin nebo deriváty podophylotoxinu, jako je etoposid, etoposid fosfát nebo teniposid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurosidin, cindesin a leurosin.
Příklady proti nádorových a dalších cy to statických prostředků zahrnují následující látky: epothilonové deriváty popisované v patentu US 09/506 481, podaném 17. února 2000 (č. rejstříku LD186), německém patentu DE 41 38 042.8, WO 97/19 086, WO 98/22 461, WO 98/25 929,
WO 98/38 192, WO 99/01 124, WO 99/02 224, WO 99/02514, WO 99/03 848, WO 99/07 692,
WO 99/27 890, WO 99/28 324, WO 99/43 653, WO 99/54 330, WO 99/54 318, WO 99/54 319,
WO 99/65 913, WO 99/67252, WO 99/67 253 a WO 00/00 485, cvkl independentu i kinázové inhibitory popisované ve WO 99/24416 a prenyl-protein transferasové inhibitory popisované ve WO 97/30 992 a WO 98/54 966.
-28 CZ 302788 B6
Výše popisované terapeutické prostředky při použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu lze užít například v množstvích popisovaných v Physicíans’ Desk Reference (PDR) nebo v množstvích, která jinak stanoví ten, kdo má běžnou zkušenost v oboru.
Pro určení stupně aktivity sloučeniny („zkoušená sloučenina“) jako PTK inhibitoru lze použít následující způsoby stanovení.
Sloučeniny popisované v následujících příkladech vykazují aktivitu při zkoušení jednou či více z těchto zkoušek.
Stanovení enzymu s použitím Lek, Fyn, Lyn, Hek, Fgr, Src, Blk nebo Yes.
Následující stanovení se provádí s použitím protein tyrosin kináz Lek, Fyn, Lyn, Hek, Fgr, Src, Blk nebo Yes.
Daná protein tyrosin kináza se inkubuje v kinázovém pufru (20 mM MOPS, pH 7, 10 mM chloridu hořečnatého) za přítomnosti zkoušené látky. Reakce se zahájí přídavkem substrátů do konečné koncentrace 1 μΜ ATP, 3,3 μΟ/ιη! [33P] gamma-ATP a 0,1 mg/ml kyselé denaturované enolasy [připravené jak popisují J. A. Cooper, F. S. Esch. S. S. Taylor aT. Hunter, „Phosphorylation sites in enolase and lactate dehydrogenase utilized by tyrosine protein kinázes in vivo and in vitro“, J. Biol. Chem., 259, 7835 až 7841 (1984)]. Reakce se ukončí po 10 min přídavkem 10% kyseliny trichloroctové, JOOmM pyrofosforečnanu sodného a poté 2 mg/ml bovinního serumalbuminu. Značený enolasový proteinový substrát se vysráží ve 4 stupních, přenese na desky Packard Uniti Iter a měří se scintilačním počítačem Topcount pro určení inhibičního působení zkoušené látky na protein tyrosin kinázu (aktivita je nepřímo úměrná množství obdrženého značeného enolasového proteinu). Přesná koncentrace činidel a množství radioaktivního indikátoru se může měnit podle potřeby.
Toto stanovení je výhodné, neboť používá exogenní substrát (enolasu) pro přesnější enzymatickou kinetiku a může se provést v 96-jamkovém formátu, který lze snadno automatizovat. Navíc protein tyrosin kinázy značené His (popsané níže) nabízejí mnohem vyšší výtěžky a čistotu vzhledem k proteinu fúze GST-protein tyrosin kinázy.
Protein tyrosin kinázu lze obdržet od komerčních dodavatelů nebo rekombinantními způsoby, které se zde popisují. Pro přípravu rekombinantní Lek se připraví lidská Lek jako protein fúze značený His s použitím baculovirového vektoru pFastBac Hta Life Technologies (Gibco) (komerčně dostupný) v hmyzích buňkách. Lidská Lek kódující cDNA isolovaná PCR (polymerázová řetězová reakce) se vloží do vektoru a protein se exprimuje způsoby popsanými výrobcem. Lek se purifikuje afínitní ehromatografií. Ohledně tvorby Lek v hmyzích buňkách s použitím bakuloviru viz C. Spana, E. C. O’Rourke, J, B. Bolen aj. Fargnoli, „Analysis of the tyrosine kir.áze p561ck expressed as a glutathione S-transferase protein in Spodopterafrugiperda celíš“. Protein expression and purifícation, 4, 390 až 397 (1993). Podobné způsoby lze použít pro rekombinantní tvorbu ostatních kináz skupiny Src.
Stanovení enzymu s použitím HER1 nebo HER2
Dané sloučeniny se zkoušejí v kinázovém pufru obsahujícím koncentrace 20 mM Tris HC1, pH 7,5, 10 mM chloridu manganatého, 0,5 mM dithiothreitolu, 0,1 mg/ml hovězího serumalbuminu, 0,1 mg/ml poly(glu/tyr, 4:1), 1 μΜ ATP a 4 pCi/ml [gama~33P]ATP, Poly(glu/tyr, 4:1) je syntetický polymer sloužící jako akceptor fosforylu a obdrží se od Sigma Chemicals. Kinázová reakce se zahajuje přídavkem enzymu a reakění směsi se inkubují při teplotě 26 °C po dobu 1 h. Reakce se ukončí přídavkem EDTA do koncentrace 50 mM a proteiny se sráží přídavkem kyseliny trichloroctové do koncentrace 5 %. Vy srážené proteiny se získají filtrací na deskách Packard Unifilter a inkorporovaná aktivita se měří na scintilačním počítači Topcount.
-29CZ 302788 B6
Pro přípravu rekombinantní HER1 se cytop las matická sekvence receptoru exprimuje v hmyzích buňkách jako protein fúze GST, který se puntíkuje afinitní chromatografií, jak se popisuje výše pro Lek. Cytoplasmatická sekvence HER2 se subklonuje do vektoru exprese bakuloviru pB(ueBac4 /Invitrogen) a exprimuje jako neznačený protein v hmyzích buňkách. Rekombinantní protein se částečně puriUkuje chromatografií na ionexu.
Buněčné zkoušky (1) Buněčná fosforylace tyrosinu
Jurkatovy T buňky se inkubují se zkoušenou sloučeninou a poté se stimulují přídavkem protilátky k CD3 (monoklonální protilátka G19-4). Buňky se rozloží v průběhu 4 min nebo v jiném požadovaném Čase přídavkem pufru obsahujícího detergent NP--40. Fosforylace proteinů se detekuje anti-fosfotyrosinovým imunoblotováním. Detekce fosforylace specifických proteinů, jako je ZAP-70 se provede imunoprecipitací s protilátkou proti ZAP-70, s následným antifosfotyrosinovým imunoblotováním. Tyto způsoby popisují G. L. Schieven, S. B. Kanner aj. A. Ledbetter, „ZAP-70 tyrosin kínáze, CD45 a T cell receptor involvement in UV and H2O2 induced T cell signa! transduction“, J. Biol. Chem., 269, 20718 až 20726 (1994) a literatura, která se zde cituje. Inhibitory Lek inhibují fosforylaci tyrosinu celulámích proteinů indukovanou protilátkami proti CD3.
Ohledně přípravy G 19^4 viz J. A. Hansen, P. J. Martin, P. G. Beatty, E. A. Clark a J. A. Ledbetter, „Human T lymphocyte cell surface molecules defined by the workshop monoclonal antibodies“, in Leukocyte Typing I, A. Bernard, J. Boumsell, J. Dausett, C. Milstein aS. Schlossman, redakce (New York: Springer Verlag), 195 až 212 (1984) a J. A. Ledbetter, C. H. June, P. S. Rabinovitch, A. Grossman, T. T. Tsu a J. B. Imboden, „Signál transduction through CD4 receptors: stimulatory vs. inhibitory activity is regulated by CD4 proximity to the CD3/T cell receptor“, Eur. J. Immunol., 18, 525 (1988).
(2) Stanovení vápníku
Inhibitory Lek blokují mobilizaci vápníku v T buňkách stimulovanou protilátkami proti CD3. Buňky se opatří indikátorovým barvivém pro vápník indo-1, zpracují protilátkou proti CD3, jako je monoklonální protilátka G19-4, a mobilizace vápníku se měří průtokovou cytometrií záznamem změn v modrofialovém poměru indo-1, jak popisuje G. L. Schieven, R. S. Mittler, S. G. Nadier, J. M. Kirihara, J. B. Bolen, S. B. Kanner aj. A. Ledbetter, „ZAP-70 tyrosine kínáze. CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2 induced T cell signál transduction“·, J. Biol. Chem., 269, 20718 až 20726 (1994) a odkazy, které se v této práci citují.
(3) Proliferační zkoušky
Inhibitory Lek inhibují proliferaci normálních lidských T buněk periferní krve stimulovaných k růstu protilátkami proti CD3 a proti CD28. 96-jamková deska se potáhne monoklonální protilátkou proti CD3 (jako je G19-4), umožní se navázání protilátky a poté se deska opláchne. Protilátka vázaná na desku slouží ke stimulaci buněk. Přidají se normální lidské T buňky periferní krve do jamek spolu s testovanou sloučeninou a protilátka proti CD28 pro zajištění současné stimulace. Po požadovaném období (například 3 d) se přidá k buňkám [3H]-thymidin a po další inkubaci umožňující inkorporaci značené látky do nově syntetizované DNA se buňky sbírají a vyhodnocují scintilačním počítačem pro měření buněčné proliferace.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují ztělesnění tohoto vynálezu a nezamýšlejí se tak, aby omezovaly rozsah nároků. Zkratky použité v příkladech se definují níže. Sloučeniny příkladů se identifikují prí-30CZ 302788 B6 kladem a krokem, kterým se připravují (například „1 Α'ς označuje sloučeninu podle nadpisu kroku A příkladu 1) nebo pouze příkladem, pokud je sloučenina sloučeninou v nadpisu příkladu (například „2“ označuje sloučeninu podle nadpisu příkladu 2).
s Zkratky aq = vodný conc. = koncentrovaný
DMSO = dimethylsulfoxid io EtOAc = ethylacetát
Et2O = diethylether h = hodiny
HATU = N-(d imethy lamino-1H-1,2,3-triazol-[4,5-b]pyridm-l-ylmethylen]-N~ methyl methanam i n i umhexafl uorfos fát-N-oxid
MeOH = methanol
MOPS = kyselina 4-morfolinpropansulfonová MS = hmotnostní spektrometrie
Ret Time- retenční čas
RT = teplota místnosti satd. = nasycený
TFA = kyselina trifluoroctová
ÍHF = tetrahydrofuran
DMF = N.N—dimethylfonnamid
Příklad 1
Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-4methyl-2-thiazolyl]karbamové
A. Ethyl-2-terc-butoxykarbonyloxyamino-4-methylthiazol-5-karboxylát
Suspenze ethyl-2-amino-4-methylthiazol-5-karboxylátu (18,6 g, lOOmmol), di-terc-butyldikarbonátu (26,2 g, 120 mmol) a 4-d imethy lam i no pyridinu (800 mg, 6,55 mmol) v suchém tetra35 hydrofuranu (300 ml) se míchá pod atmosférou dusíku po dobu 18 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje v dichlormethanu (1 litr) a zfíltruje vrstvou celitu. Filtrát se promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (300 ml, 2x), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se trituruje hexanem. Tuhá látka se zfíltruje a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (20 g, 72 %) ve formě hnědé tuhé látky.
-31 CZ 302788 B6
B. Kyselina 2-terc-butoxykarbonyloxyamino—4—methylthÍazol-5-karboxylová
Míchaný roztok ethyl-2-terc-butoxykarbonyloxyamino-4-methylthiazol-5-karboxylátu (10 g, 34,95 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/ethanoi (250 ml, 2:3) se zpracuje 6M roztokem hydroxidu draselného (250 ml). Směs se zahřívá přes noc na teplotu 55 °C. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se promyje vodou, diethyletherem, vysuší ve vakuu nad bezvodým oxidem fosforečným a obdrží se kyselina podle nadpisu (6 g, 89 %) ve formě bílé tuhé látky.
K) C. Chlorid kyseliny 2-terc-butoxykarbonyloxyamino-4-methylthtazol-5 -karboxylové
2M roztok oxaly(chloridu v dichlormethanu (22,5 ml, 45 mmol) se přidává po kapkách k míchané suspenzi kyseliny 2-tcrc-butoxy karbony loxyam ino-4-methylthiazol5--karboxy love (10 g, 38,72 mmol) v dichlormethanu (150 ml) a N,N-dimethylformamidu (150 μΙ) při teplotě 0 °C.
Suspenze se postupně stává při dokončení přídavku homogenní. Roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při teplotě místnosti po dobu 1,5 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se odpařuje spolu s toluenem (300 ml, 2x) a poté se vysuší ve vakuu s obdržením chloridu kyseliny podle nadpisu (10,7 g, 99 %) ve formě hnědé tuhé látky.
D. 1,1-Dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,4.6-trirnethylfenyl)amino]karbonyl|—4-methyl-2thiazolyl]karbamové
2,4,6-Trimethylanilin (6,3 ml, 38,66 mmol) se přidává po kapkách k míchanému roztoku chloridu 2-terc—butoxykarbonyloxyamino—4-methylthiazol-5-karboxylové kyseliny (10,7 g,
38,66 mmol) v dichlormethanu (150 ml) při teplotě 0 °C. Po 20 min se přidává po kapkách diisopropylethylamin (8,8 ml, 44,88 mmol). Roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších 2 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu (700 ml), promyje IM vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (300 ml, 2x), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se trituru30 je etherem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (12,5 g, 86 %) ve formě hnědé tuhé látky.
Příklad 2
Příprava 2-amino~-N-(2,4,6-trimethyl feny l)-4methyl-5-thiazolkarboxamidu
Roztok 1,1 dimethylethylesteru kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)am i no] karbony 1]^-4-rnethyl 2-thiazolyl]karbamové (10 g, 26,63 mmol) v kyselině trifluoroctové (100 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zředí ethylacetátem (700 ml), promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (400 ml, 2x), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se promyje etherem (200 ml) a acetonitrilem (100 ml) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (6,7 g, 91 %) ve formě bílé tuhé látky.
-32CZ 302788 B6
Příklad 3
Příprava Udimethylesteru kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]U-trifluormethy l-2-th i azo 1 y 1 ] kar bamo vé
A. Ethyl—2-terc-butoxykarbonyloxyamino—4-trifluormethylthiazol-5-karboxylát
Suspenze ethyl-2-amino-4-trifluormethylthiazol-5-karboxylátu (5,05 g, 21,02 mmol), di-terc-butyldikarbonátu (4,82 g, 22,07 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (260 mg, 2,1 mmol) v dichlormethanu (209 ml) se míchá pod atmosférou dusíku po dobu 1,5 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu. Eluce 5% ethylacetátem v hexanu a poté 15% ethylacetátem v hexanu poskytuje sloučeninu podle nadpisu (6,57 g, 92 %) ve formě bílé tuhé látky.
B. 2-terc-Butoxykarbonyloxyamino-4-trifluormethyIthiazol-5-karboxylová kyselina
Míchaný roztok ethyl-2-terc-butoxykarbonyioxyamino-4-trifluormethylthiazol-5-karboxylátu (6,5 g, 19,1 mmol) v methanolu (100 ml) se zpracuje IM vodným roztokem hydroxidu sodného (573 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se ochladí na teplotu 0°C a okyselí 6M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a extrahuje chloroformem (150 ml, 6x). Chloroformové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku s obdržením kyseliny podle nadpisu (5,75 g, 96 %) ve formě bílé tuhé látky.
C. 1,1-Dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]^j-trifluormethyl-2—thiazolyljkarbamové
4-MethyImorfolín (40 μΐ, 0,39 mmol) se přidá ke směsi 2-terc-butoxykarbonyloxyamino-4trifluormethylthiazol-5-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,32 mmol), 2,4,6-trimethylanilinu (45 μΐ, 0,32 mmol) v dimethylformamidu (2 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 72 h, zředí dichlormethanem a promyje 0,25M vodným roztokem hydrogensíranu draselného a poté nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Dichlormethanový extrakt se oddělí, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu a eluuje 5% ethylacetátem v hexanu a poté 10% ethylacetátem v hexanu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (90 mg, 65 %) ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 4
Příprava trifluoracetátu 2-amino-N-<2,4,6-trimethylfenyl)—4-triíluorinethy! 5- thiazolkarboxamidu (1:1)
Roztok 1,1-dimethylethylesteru kyseliny L5-[[(2A6-trimethylíenyl)amino]karbonyl]^4-trifluormethvl-2-thiazolyl]karbanové (120 mg, 0,28 mmol) v kyselině trifluoroctové (5 ml) se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 h. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se odpařuje spolu s etherem s obdržením žluté tuhé látky, která se trituruje hexanem s obdržením sloučeniny podle io nadpisu (96 mg, 76 %) ve formě světle žluté tuhé látky.
Příklad 5
Příprava 1,1-Dimethylethylesteru kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]^4methy 1-2-t h iazo ly I ] karbamo vé
A. Ethy|-2-terc-butoxykarbonyl0xyamino~4-fenylthiazol-5-karboxylát
2o Sloučenina 5A se připraví způsobem analogickým způsobu 3A s výjimkou použití ethyl-2amino-4-fenylth iazo 1-5-karboxylátu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 5A ve formě bílé tuhé látky (90,5 %).
B. 2tercB utoxy karbo ny 1 oxy am i n o-4-feny Ith i azo l-5-karboxy 1 ov á kyše 1 i na
Sloučenina 5B se připraví způsobem analogickým způsobu 3B s výjimkou použití 5A s obdržením sloučeniny podle nadpisu 5B ve formě bílé tuhé látky (99 %).
C. Chlorid 2-terc-butoxykarbonyloxyamino-4-fenylthiazol-5-karboxylové kyseliny
Sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu 1C s výjimkou použití 5B s obdržením sloučeniny podle nadpisu 5C ve formě bílé tuhé látky (90 %).
D. 1,1-Dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethyIfeny!)amino]karbonyl]^-fenyl-235 thiazolyl]karbamové
Sloučenina 5D se připraví způsobem analogickým způsobu ID s výjimkou použití 5D s obdržením sloučeniny podle nadpisu 5D ve formě světle žluté tuhé látky (93 %).
- 34 CZ 302788 B6
Příklad 6
Příprava trifluoracetátu 2-amino-N-(2,4,6-trimethylfenyl>-4-fenyl-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
Sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 5D s obdržením sloučeniny podle nadpisu 6 ve formě bílé tuhé látky (68 %).
in Příklad 7
Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [5-[[fenylamino]karbonyl|—l-methyl-2- thiazolyi]karbamové
Sloučenina se připraví způsobem analogickým způsobu ID s výjimkou použití anilinu místo 2,4,6-trimethylanilinu a triethylaminu místo diisopropylethylaminu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 7 ve formě bělavé tuhé látky (76 %).
Příklad 8
Příprava trifluoracetátu 2-amino-N-(fenyl)-4_methyl-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
HgC
Sloučenina 8 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 7 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 8 ve formě bílé tuhé látky (68 %).
-35CZ 302788 Β6
Příklad 9
Příprava 1.1 -dimethylethylester kyseliny [5—[[(2,4—dichlorfenyl)amino]karbony!]—4-methy 1-2th iazo ly I j karbamové
Sloučenina9 se připraví způsobem analogickým způsobu ID s výjimkou použití 2,4—dichlorani 1 inus obdržením sloučeniny podle nadpisu 9 ve formě bílé tuhé látky (28 %).
Příklad 10
Příprava trifluoracetátu 2-amino-N-(2,4-dichloríenyl}-4-rnethyl-5 thiazolkarboxamidu (1:1)
Sloučenina 10 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 9 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 8 ve formě bílé tuhé látky (100 %).
Příklad 11
Příprava 1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazol· yljkarbamové
ch3 o n—17 ch3
A. Ethyl-2—terc-butoxykarbonyloxyaminothiazol—5-karboxylát
Sloučenina 1 1A se připraví způsobem analogickým způsobu 3A s výjimkou použití ethyl-2aminothiazol-5-karboxylátu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 11A ve formě bílé tuhé látky (79,5 %).
B. 2-terc-Butoxykarbonyloxyaminothiazol-5-karboxylová kyselina
Sloučenina 11B se připraví způsobem analogickým způsobu 3B s výjimkou použití 1 1A s obdržením sloučeniny podle nadpisu 11B ve formě bílé tuhé látky (95,5 %).
C. Chlorid 2-terc-butoxykarbonyloxyaminothiazol-5-karboxylové kyseliny.
Sloučenina 11C se připraví způsobem analogickým způsobu 1C s výjimkou použití 11B s obdržením sloučeniny podle nadpisu 11C.
-36CZ 302788 B6
D. 1,1-Dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
Sloučenina 1 ID se připraví způsobem analogickým způsobu ID s výjimkou použití 11C s obdržením sloučeniny podle nadpisu 1 ID ve formě bělavé tuhé látky (70 %).
Příklad 12
Příprava trifluoracetátu 2-amino-N~(2,4,6-trimethylfenyl)-4-fenyl-5-thiazolkarboxanndu (1:1)
Sloučenina 12 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 11D s obdržením sloučeniny podle nadpisu 12 ve formě světle žluté tuhé látky (88 %).
Příklady 13 až 53
Obecný způsob
Sloučeniny 13 až 53 se připraví podle způsobu popsaného níže. Příslušné aminy (0.40 mmol) a diisopropylethylamin (70 μΙ, 0,40 mmol) se přidají k suspenzi 1C (100 mg, 0,36 mmol) v dichlormethanu (3 ml). Roztok se míchá mechanicky v zatavené trubici při teplotě místnosti po dobu 16 h. Reakční směsi se zředí methanolem (200 μΐ) a nanesou na iontoměničové sloupce Varian SCX (2 g/6 cc) předem upravené směsí methanol/dichlormethan (8 ml, 1:1) a poté dichlormethanem (8 ml). Filtrace sloupcem SCX se provede s použitím automatizovaného zařízení Gilson. Sloupec se postupně promývá dichlormethanem (9 ml) směsí dichlormethan/methanol (9 ml, 4:1), dichlormethan/methanol (9 ml, 1:1), methanolem (9 ml), 0,01M roztokem hydroxidu amonného v methanolu (9 ml) a 0,05M roztokem hydroxidu amonného (9 ml). Eluáty se sbírají odděleně automatizovaným zařízením a poté se odpaří s použitím rotačního vakuového zařízení. Frakce osahující produkty se spojí.
„Ret. čas HPLC“ je retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii za následujících podmínek: sloupec Ballastic Column YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 4 min od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90% methanolu, 10% vody, 0,2% kyseliny fosforečné), průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm.
-37CZ 302788 B6
r.ura o; oučcninv
Název o 1ouČtninv
Pet .
cdí:
HPLS mm
1, l-dimethylethylestor kysel i ny [5- í [ (2-metíioxy-6-methyl feny 1} amino]karbonyl]-4-methyl- 2-thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-S-[l[3-methyl-4-{i -methylethyl)fenyl]aminoJkarbonyl] -2-thiazolyl]karbamové
4,51
1,1-dimethylethylester kyselinv [5- [ [ (4-brom-2,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
4,24
1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-ί[Í2-methyl-6-(1-methylethyl)fenyl]amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
4, 17
O H3<V.CH3 1» 1-dimethylethylester kyseliny
5^0 ^CH3 [5 - [ t (2,4-dimethylfenyl)amino]N karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
4,05
-38CZ 302788 B6
1, l-dimethylethylester kyseliny f4-methyl-5-[[(2-methylfeny1}amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
3,37
1,l-dimethylethylocter kyseliny [5-L[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
3,86
1,l-diraethylethylester kyseliny [5-[[[2-(i,i-dimethylethyl)- 4-methylfenyl]amino]karbonyl] - 4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
4, 30
1,l-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2-furanylmethyl)amino] karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl] karbamové
3,54
1, l-dimethylethylester kyseliny [5 -[[[3-methoxy-5-(trifluormethyl) fenylJ amino]karbonyl]-4-methyl- 2 -thiazolyl]karbamové
4,43
-39CZ 302788 B6
1, 1 -dimothylethy’« ester kys<d lny [5 - [ £ {4-cykiohexylfeny!) aminoi karbonyl]-4 - methyl-2-thiazolyl]karbamové
1,1-dímethylethylester kyseliny [ 5 ~ j. L ícyklohexylmethyl) amino] karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
4,21
1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[ [ (2,3-dihydro-lH-indenyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
4,30
1,l-dimeúhylethylester kyseliny [5-[ (2,5-dihydro-lH-pyrrol-1-yl)karbonyl]-4-methyl-2-thiazolylJkarbamové
3,56
l,l-dimethylethylester kyseliny [5 -[(2,5-dihydro-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)karbonyl]-4-methy L- 2 -thiazolyl]karbamové
3,86
-40 CZ 302788 B6
l - [ í2 - [ (íi,i-dimethylethoxy)karbonyl)aminoj- 4-methyl-5-thiazolyl]karbonyl]-L-prolinatnid
2,96
1,l-dimethylethylester kyseliny ES -[(4-formyl-l-piperazinyl)karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
2,90
1,l-dimethylethylester kyseliny [5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-ylkarbonyl)-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
3,54
1,l-dimethylethylester kyseliny [5-[[3-[(d? ethylamino)karbonyl]-1-piperidinyl]karbonyl]-4-methyl-2 -thiazolyl]karbamové
3,66
1,l-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[(oktahydro-1-chinolyl)karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
4,37
-41 CZ 302788 B6
2-[í1,i-dimethylethoxy)karbony!]hvdrasid
-Γ í <1,1 -dimethylotboxy)karbony!]amino] -4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny
1,l-dimethylephylester kyseliny [5-[[(4-methoxyfenyl)amino]karbony1]-4-methyl-2-thiazoiyl]karbamové
1,1-dimethylethyiester kyseliny [4-methyl-5-[[(4-methylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazoiyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny [5 -[l(1,2-dimethylpropyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazoiylJ karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[í Í2 ,2-dimethylpropyl)amino] karbonyl ] -4-met.hyl-2-thiazoiyl]karbamové
-42 CZ 302788 B6
I,l-dimethylethylaster kysaliny 3, 22 [4-methyl-5-[(2-propinylamino)karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny 3,41 (4-methyl-5-[(2 -propenylamino)karbonyl]- 2-thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny 3,75 [4-methyl-5-[(methylfenylamino)karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny L4-methyl- 5-f[(3,4,5-trimethoxyfenyl)aminoj karbonylj -2-thiazolyl]karbamové
1,1-dimethylethylester kyseliny Γ5-[[[2,6-bis(l-methylethyl)fenyl]amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
3,34
4,40
- 43 CZ 302788 B6
i , l - d imethy] ethyl es re:.' kyseliny 2,45 [5 - [ [ [3 - (1H-imidazol - 1-y I.) propyl]amino]karbony1]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
1,l-dimethylethylester kyseliny 3,97
Í5-[[[{3,4-difluorfenyl}methyl]amino]karbonyl)-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
methylester N-[[2-[[(1,1- 3,99
-dimethylethoxy)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolyl]karbonyl]-L-leucinu methylester kyseliny 3,27
5-[[[2-[[(l,1-dimethylethoxy]karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolyl]karbonyl]amino-4-oxopentanové
1,1-dimethylethylester kyseliny 3,75 [5 - [ ([2-(ethylthio)ethyl]amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl]karbamové
H3C Hj
CH // '0 'cHj
-44CZ 302788 B6
1, 1-dimethylethylester kyseliny [5- [[bis(3-mechylbutyl)amino]karbonyl] -4~methyl-2-thiazolylj karbamové
4,67
1,1-dimethylethylester kyseliny 3,84 [5-[[ethyl(l-methylethyl)amine]karbonyl]- 4-methyl-2-thiazolyllkarbamové
2-[í(3,5-dichlorťenyl)aminoj- 4,66 thioxomethyi]hyďrazid 2-[[(i,idimethylethoxy) karbonyl] amino] -4 -methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny
1,i-dimethylethylester kyseliny [5-[[bis(2-ethoxyethyl)amino]karbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl] karbamové
3,83
HaC-V
1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5- [ [3-[(trifluoracetyl)amino]-1-pyrrolidinyl]karbonyl.] - 2-thiazolyl] karbamové
3,47
1,1-dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,6-dimethylfenyl)amino) karbonyl]- 4-methyl-2-thiazolyl] karbamové
-45 CZ 302788 B6
Příklad 54 až 129
Obecný způsob
Sloučeniny 54 až 129 se připraví podle způsobu popsaného níže. Diisopropylethylamin (60 μΐ, 0,34 mmol) se přidá ke směsi aminu 2 (30 mg, 0,11 mmol), příslušné karboxylové kyseliny (0,13 mmol), l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (19,5 mg, 0,14 mmol) a ethyl-3-(3-dimethylamino)propylkarbodiimidhydrochloridu (26,8 mg, 0,14 mmol) v tetrahydrofuranu (0,4 ml). Směs se zahřívá v zatavené trubici pod atmosférou argonu při teplotě 45 °C po dobu 24 h. Reakční směs se zředí dichlormethanem (4 ml) a promyje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 ml, 3x). Dichlormethanový roztok se ponechá projít sloupcem měníce kationtů Varian SCX (2 g, 6 cc) na Gilsonově automatickém zařízení. Sloupec se eluuje postupně směsí aceton itril/methanol (10 ml, 4:1), methanol/2M roztok amoniaku v methanolu (3 ml, 4:1) a 2M roztok amoniaku v methanolu (3 ml, 4x). Frakce se sbírají odděleně pomocí Gilsonova automatického zařízení. Frakce obsahující produkt se odpaří a vysuší ve vakuu.
„Ret. čas HPLC“ je retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii za následujících podmínek: sloupec Ballastic Column YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 4 min od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100 % rozpouštědla B (90% methanolu, 10% vody, 0,2% kyseliny fosforečné), průtok 4 ml/min, vlnová délka - 220 nm pro sloučeniny 54 až 127. Pro sloučeniny 128 až 129 jsou podmínky vysokovýkonné kapalinové chromatografie následující: krátký sloupec Zorbax S8-C18 4.5 mm x 7,5 cm, gradient 8 min od 100% rozpouštědla A (10% methanolu, 90% vody, 0,2% kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90% methanolu, 10% vody, 0,2% kyseliny fosforečné), průtok 2,5 ml/min, vlnová délka 217 nm.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny Ret.
Č. čas
HPLS min
-[l{2, 2-dichlor-1-methylcyklopropyl)karbonylj aminoj-4-methyl -N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
2- [ (cyklohexylacetyl) amino] -4-methyl-N- (2,4,6-trimethyl fenyl)-5 -thiazolkarboxamid
2-[(2,5-difluorbenzoyl}amino -4-methyl-N-(2,4,6-trimethyl fenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,22
4,47
4,15
-46CZ 302788 B6
2-[(5-brom-2-chlorbenzoyl)amino]- 4,37 -4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazoikarboxamid
N
2-[(3-kyanobenzoyl)amino]-4-methvl-N-(2,4,6-trimethyl fenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,06
-[[4 -(acetylamino)benzoyl]- 4,60 amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[(3 -(trifluormethyl) benzoyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[2-(2fenylethyl)benzoyl]amino]-N -(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,64
-47 CZ 302788 B6
ch3
2-((3,5-dimethylbenzoyl)aminoj-4-methyl-N- (2,-4, 6 -trimethylfenyl) - 5-thiazolkarboxamid
4,4 9
2- [ (4-ethenylbenzoyl)aminu]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
2-[(4-butylbenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,58
4-methyl-2-[(4-pentylbenzoyl)aminol-N-(2,4,6-trimethylfenyl)
5-thiazolkarboxamid
4,76
-48 CZ 302788 B6
4-methyl-2-í(2-methyl-l~ -oxohexyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiasolkarboxamid
4,41
4-methyl-2-((1-oxo- 3 -fenoxypropyl)amino}-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,21
--met hyl - 2 - [ (1 - oxo - 3 - feny.lpropyl) amino] -N- (2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,26
HaC
2-((3-(2-methoxyfenyl)-1-oxo- 4,31 propyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
-49CZ 302788 B6
3
-metnyl -2-( (2 -naf Lalenylacetyl) - 4,43 aminol -M-{2,4,6-LrimethylfenylΪ-5 -thiazolkarboxamid
-[{difenylacetyl)amino]-4 - 4,13
-methyl-M-{2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
2-[[{2 -chlor-6- fluorfenyi)acetyl]- 4,17 amino]-4-methyl-N-{2,4,6-tri methylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
4-methyl- 2-(((2-methylfenyl)- 3,95
-ťacetyl] amino] -N- {2,4,6-trimethylfenyl) - 5 - thiazolkarboxamid
- 50 CZ 302788 B6
- [ [ (3-methoxyfenyl) acetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5- thiazolkarboxatnid
2-[[(3,4-dimethoxyfenyl)acetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,11
3,90
2-f[(4-chlorfenyl)acetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
4, 34
2-[( [1,1’-bifenyl]-4-ylacetyl]amino]-4-methyl-N-{2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,60
-51 CZ 302788 B6
4-methyl- 2 -[(l-oxo-4-fenylbutyl)aminoJ-N - í2,4,6-trimeLhy1f enyl)-5-thiazolkarboxamid
4,40
4-methyl-2- Cíl-oxooktyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,65
2- [ (2-hydroxy-2-fenyl-l-oxopropyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
- [ (2 -hydroxy-1 -oxohexyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
4,14
- 52 CZ 302788 B6
4-methyl.-2 - f [l-oxo-4- (2-thi enyl)butyl]aminoj -N- (2,4,6-trimethylfenyl) 5 -thiazolkarboxamid
4, 32
4-methyl-2- [ {3-th.ienylkarbonyl)amino]-N-(2,4,& -1rimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2- [ (2-benzofuranylkarbonyl) amino]-4-methyl-N-{2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamic?
4,37
,CH %<r ‘Ch3
N- [4-methyl-5-[[(2,4,6- 3,50
-trimethylfenyl)amino]karbonyl]
- 2-thiazolyl]-4-pyridinkarboxamid-N-oxid
- 53 CZ 302788 B6
□ - chlor -N [4 methyl 5 - [ [ ( 2,4,6 - trimethy.l fenyl) a mino j karbonyl] - 2 -thiazo lyl] - 4-pyridinkarboxamid
N- [4-methyl - 5- [[{2,4,6-trimethylfcnyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-3-pyridinkarboxamid
3,56
N-[4-methyl-5-[[{2,4,6- 4,11
-trímethylfenyl) amino!karbonyl]- 2-thiazolyl]-3 -chinolinkarboxamid
4-methyl- 2-[[(4-nitrofenyl)acetyl]amino]-N-(2,4,6-tráme thylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[(2,4,6-trichlorbensoyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) - 5 -thiazolkarboxamid
4,08
4,45
- 54 CZ 302788 B6
CH;
4-methyl-2-[[2-[[3-(triflnor- 4,86 methyl) fenyl] amino] benzoyl]amino]-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
4-methyl-2- [ [4- (4-nitrofenyl) - 4,23
-1-oxobutyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[ [4-(methylsulfony1)- 3,79 benzoyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-((4-heptylbenzoyl)amine]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
- 55 CZ 302788 B6
[ [(2, 4 dίfluorfenyl )acetyl ] amino]- 4-methyl -N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid (S)-2- [ [2-(dípropylamino)-1-oxopropyl]amino]-4-methyl-N-{2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazol karboxamid
2-[{2-bifenyienkarbonyl}amino]-4-methyl-N-{2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
- [ [ 3 - {3-methoxyfenyl)-1 -oxopropyl]aminoj-4-methyl-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,20
4,64
4,26
- 56 CZ 302788 B6
4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl·}- 4,52 -2-[[(2,4,6-trimethylfenyl)acetyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
100
4-methyl- 2 -[(l-oxo-6-heptenyl) amino]-M- (2,4,6-trimethylfenyl -5-thiazolkarboxamid
4,47
-[[(1,3-benzodioxo-5-yl)acetyl] amino] - 4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,07 .02
ch3
4-methyl-2-[[[2-(fenylmethoxy)fenyl}acetyl]amino)-N-(2,4,6-trimethyl fenyl) - 5 -thiazolkarboxamid
4,46
-57CZ 302788 B6
4-methyl·-2-í Γ(3 -fenoxyfenyl}acetyl 1 aniino] -N- (2,4,6 - tri methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[{¢3,5-dimethoxyfenyl)acetyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2- [ [4 - [4- [bis{2-chlorethyl)amino]fenyl]-l-oxobutylJamino]-4-methyl-N-{2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid methylester kyseliny
4- [ [4- [ [[4-methyl-5-[[{2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]amino]karbonyl]fenyl]amino]- 4-oxobutanové
4,66
4,13
4,75
4,03
-58CZ 302788 B6
4-methyl - 2 - í i (feny!sulionyi ; acetyl]amino]-(N-2,4,6-trimethylfenyl)~5-thiazolkarboxamid
2-[[2-(acetylamino)-1-oxohexyl] aminoj-4-methyl-N-¢2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
109
110
2-[[4-[(dipropylamino)sulfonyl] benzoyl] amino] -4 -methyl -ří- (2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,51
2-[(4-cyklohexylben2oyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfeny!)-5-thiazolkarboxamid
4,94
-59CZ 302788 B6 θτ·
H3C
i-((4brom 3-methylbenzoyl)amin -4-methyl N-(2,4,6 tri methyl fenyl)-5 -thiazolkarboxamid
2-(((2,3 dífluorfeny1)acetyl1 amino]-4 -methyl-N-(2,4,6-trimethy. fenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
4,14
4-methyl-2 - [ [ (4- (l-methylethyl)fenyl]acetyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
2-[ [ [4-(i,1-dimethylethyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]-4 -methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
-60CZ 302788 B6
N,N-dimathyl-M'-[4-methyl- 5 -[[{2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]butandiamid
116
2-[[1,6-dioxohexyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl; -5-thiazolkarboxamid
4,40
Ha
HaCT^^CHa
[{benzo[b]thiofsn-2 -ylkarbony 1 )amino]-4-methyl-N-{2,4,6trimethylfenyl)-5-thiazolr karboxamid
4,53
2-[(l-adamantylkarbonyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,66
-61 CZ 302788 B6
4-methyl-2-í[í4-methyicykiohexyl) kairony J ] amino; - N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
- f (1, 7-dioxooktyl)amino] -4 -methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) - 5-thiazolkarboxamid.
-[[2-(acetylamino)-4 -(ethylthio)-l-oxobutyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylřenyl) 5-thiazolkarboxamid i,5-dimethyl-N-[4-methyl-5[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-1H-pyrazol-3-karboxamid
3,88
3,93
3,91
-62 CZ 302788 B6
kyselina 2 -[[[4-methyl - 5 -[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazoiyl]amino]karbonyl]benzoová
3,7 0
N-[4-methyl-5~[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-6-benzothiazolkarboxamid
4,18
1-ethyl-4-methyl-N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-1H-pyrazol-3-karboxamid
4-methyl-2-t[3 -(<3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyl]benzoyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
4,15
-63 CZ 302788 B6
- [i 2 -foranylkarbonyI)anúno] -4methyl-N-(2,4,6-trimethy] fenyl}-5-thiazolkarboxamid
2- [ (4-chlorbenzoyl) aminoj -4 - 8,85
-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
-[(2,2-dimethyl-l-oxopropyl)- 8,30 amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)*5-thiazolkarboxamid
Příklad 130
Příprava 1,1-dimethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[[(2-nitrofenyl)amino]karbonyl]-2t h i azo 1 y I ] kar bam ové
2-Nitroanilin (55 mg, 0,4 mmol) a diisopropylethylamin (70 μΐ, 0,4 mmol) se přidají po kapkách k míchanému roztoku chloridu kyseliny 2 terč-butoxy karbony loxyam i no--4-methylth i a/o!-5io karboxylové 1C (100 mg, 0,36 mmol) v dichlormethanu (3 ml). Po 16 h při teplotě místnosti se přidá 4-N,N-dimethylaminopyridin (22 mg, 0,18 mmol) a směs se míchá po dobu dalších 3,5 h.
Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu. Eluce 5% ethylacetátem v hexanu a poté 20% ethylacetátem v hexanu poskytuje sloučeninu podle nadpisu (15 mg, 11 %) ve formě žluté tuhé látky.
-64CZ 302788 B6
Příklad 131
Příprava fenylmethylethylester kyseliny [4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
A. Ethyl-2-benzyloxykarbonyloxyamino-4~methylthiazol-5-karboxylát
3M vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml, 30 mmol) se přidá k míchanému roztoku ethyl-2-amino-4-methylthiazol-5-karboxylátu (372 mg, 2 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) při teplotě 0 až 5 °C. Přidá se benzylchlorformiát (500 μΐ). Po 2 h se přidá další benzylchlorformiát (500 μΙ) a dvoufázová směs se míchá po dobu dalších 2 h při teplotě 0 až 5 °C. Směs se zředí dichlormethanem (50 ml) a vodou (10 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu. Eluce 10% ethylacetátem v hexanu a poté 20% a 30% ethylacetátem v hexanu a poté 20% a 30% ethylacetátem v hexanu poskytuje sloučeninu podle nadpisu (310 mg, 48 %) ve formě bílé tuhé látky.
B. 2 Benz\ loxykarbonyloxyamino-4-methylthiazol 5 karboxylová kyselina
Sloučenina 131B se připraví způsobem analogickým způsobu 3B kromě použití 131A s obdržením sloučeniny podle nadpisu 131B ve formě bílého prášku (77 %).
C. FenyImethytester kyseliny [4- methyl-5-[[(2.4.6-trimethylťenyl)amino]karbonylJ-2thiazolyl] karbamové
Diisopropylethy lamin (70 μ|, 0,41 mmol) se přidá kroztoku 131B (lOOmg, 0,34 mmol), 2,4,6-trimethylanilinu (60 μΐ, 0,41 mmol) a [0-(7-azabenzotriazol-l-yl>-l,l13,3-tetramethyluronium]hexafluorfosfátu (HATU, 160 mg, 0,41 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h, zředí se ethylacetátem (20 ml) a promyje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3x), nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Zbytek se trituruje etherem (40 ml) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (100 mg, 77%) ve formě bělavé tuhé látky.
Příklad 132
Příprava d imethy lethylesteru kyseliny methyl[4-methy!-5-[[(2.4,6-trimethylfcnyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
CH3
Sloučenina 132 se připraví způsobem analogickým způsobu 1 s výjimkou použití ethyl-2-tercbutoxykarbonyIoxyaminomethyM-methylthiazol-5-karboxylútu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 132 ve formě hnědé tuhé látky.
-65CZ 302788 B6
Příklad 133
Příprava tríťluoracetátu 4-methyl2-(methylamino)—N—(2,4.6—tr i methyl fenyl f-5-th i azol kar boxamidu (1:1)
ch3
Sloučenina 133 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 132 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 133 ve formě bílé tuhé látky (91 %).
io Příklad 134
Příprava dimethylethylesteru kyseliny [4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2thiazolyl]karbamové
i.-i Sloučenina 134 se připraví způsobem analogickým způsobu 1 s výjimkou použití N-methyl— 2,4,6-trimethylanilinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 134 jako bílé tuhé látky (60 %).
Příklad 135
Příprava trifluoracetátu 2-amino-N,4-dimethyl-N-(2,4,6-trimethy]fenyl)-5-thiazolkarboxamídu (1:1)
Sloučenina 135 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 134 s obdrže25 ním sloučeniny podle nadpisu 135 ve formě bílé tuhé látky (97 %).
Příklad 136
Příprava methylesteru kyseliny [4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyljkarbamové
-66 CZ 302788 B6
Směs 2 (100 mg, 0,36 mmol), pyridinu (87 μΐ, 1,08 mmol), methylchloroformiátu (111 μΐ, 1,44 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 h. Roztok se zředí dichlormethanem a promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml, 2x), nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se tri5 turuje etherem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (88 mg, 82 %) ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 137 io Příprava 1,1-d i methy let hyl esteru kyseliny [4-ethyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]2-th i azo ly 1 ] karbamové
Sloučenina 137 se připraví způsobem analogickým způsobu 1 s výjimkou použití methyl-2amino—4—ethylthiazol-5 -karboxylátu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 137 ve formě bílé tuhé látky (70 %).
Příklad 138 ?o Příprava trifluoracetátu 2-amino-4—ethyl-N—( 2.4,6—trimethyl fenyl )-5-thiazo1karboxamidu
Sloučenina 138 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 137 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 138 ve formě bílé tuhé látky (89 %).
Příklad 139
Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [5 [((2.6-dichlorfenyi)amino]karbonyl] 4-methyl-2thiazo!y!]karbarTiové
IM roztok sodné soli bis-trimethylsilylamidu (290 pg, 0,29 mmol) se přidá k míchanému roztoku 2,6-dichloranilinu (13,4 mg, 0,08 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Po 30 min se směs ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 1C (30 mg, 0,11 mmol) v jedné dávce. Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16 h. Roztok se zředí dichlormethanem a promyje 2M vod35 ným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 ml, 3x), vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu a eluuje 30% ethylacetátem v hexanu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (20 mg, 45 %) ve formě světle žluté tuhé látky.
-67CZ 302788 B6
Příklad 140
Příprava trifluoracetátu 2-amino -N- (2.6-dimethylfcnyl)~4-incthyl-5-thiaxolkarboxainidu (1:1)
Sloučenina 140 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 53 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 140 ve formě světle hnědé tuhé látky (100 %).
Příklad 141
Příprava trifluoracetátu 2-amino-N-(2-methoxy-6-methylfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
Sloučenina 141 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 13 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 141 ve formě bělavé tuhé látky (100 %).
Příklad 142
Příprava trifluoracetátu 2-amino-N-{2-methylfcnyl) 4-methyl-5 -thiazolkarboxamidu (1:1)
Sloučenina 142 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 18 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 142 ve formě světle hnědé tuhé látky (90 %).
-68CZ 302788 B6
Příklad 143
Příprava trifluoracetátu 2-amino-N-{2,6-dimethyl-4-bromfenyl-4—methyl-5-thiazol-karboxamidu (1:1)
Sloučenina 143 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 15 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 143 ve formě světle hnědé tuhé látky (70 %).
io Příklad 144
Příprava trifluoracetátu 2 amino-NH2-chlor-6-methylíenyl)-4-rnethyl-5-thiazolkarbo\arnidu (1:1)
Sloučenina 144 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 19 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 144 ve formě světle hnědé tuhé látky (81 %).
Příklad 145
Příprava trifluoracetátu 2-amino-N-(2,4-dimethylfenyl)-4-methyl-5-thiazoíkarboxaniidu (1:1)
Sloučenina 145 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 17 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 145 ve formě světle hnědé tuhé látky (68 %)-69CZ 302788 Β6
Příklad 146
Příprava triťkioracetátu 2-amino-N-(2 -methyl-6-isopropylfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamidu (1:1)
Sloučenina 146 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 16 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 146 ve formě světle hnědé tuhé látky (100 %).
Příklad 147
Příprava 2-(acetylamino)-4-methy l-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu
Směs 2 (54 mg, 0,2 mmol), acetanhydridu (22 μΐ, 0,23 mmol), dimethylaminopyridinu (3 mg) v dichlormethanu (4,5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 4,5 h. Směs se zředí dichlormethanem (65 ml) a promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (20 ml), vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfíltruje a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu a eluuje 35% ethylacetátem v hexanu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (43 mg, 69 %) ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 148
Příprava 2 (benzoyl am i no)-4-methyl-\-(2.4.6-tri methyl fenyl )-5-thiazol karboxamid u
Roztok 2 (100 mg, 0,36 mmol) a anhydridu kyseliny benzoové (226 mg, 1 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a pyridinu (2 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se zředí dichlormethanem (50 ml) a promyje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml, 2x), 10% vodným roztokem hydrogenuhlíčitanu sodného (20 ml, 2x), vysuší se síranem hořečnatým, zfíltruje a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu a eluuje 30% ethylacetátem v hexanu a poté 50% ethylacetátem v hexanu s obdržením sloučeniny podle nadpisu kontaminované kyselinou benzoovou. Tuhá látka se rozpustí v ethylacetátu (40 ml) a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhlíčitanu draselného (15 ml, 4x), vysuší se síranem hořečnatým, zfíltruje a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (1 10 mg, 80 %) ve formě tuhé látky.
-70CZ 302788 B6
Příklad 149
Příprava 4-methy l-2-[(l-oxopropyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu crt3
Směs 2 (100 mg, 0,36 mmol) a anhydridu kyseliny propionové (332 μΐ, 2,58 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a pyridinu (4 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h. Přidá se dimethylaminopyridin (122 mg, 1 mmol) a směs se míchá po dobu dalších 1,5 h. Směs se zředí dichlormethanem a promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (25 ml, 3x), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml, 2x), vodou (20 ml), nasyceným roztokem chloridu sodio ného, vysuší se síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografn na sloupci silikagelu a eluuje 20% ethylacetátem v hexanu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (81 mg, 68 %) ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 150
Příprava 4-methy l-2-[( 1 <\xobuty i)aminoJ-N-(2.4,6-trimethy lťenyl)-5-thiazolkarboxamidu ch3 'C'-Á
h3<
ch3
Sloučenina 150 se připraví způsobem analogickým způsobu 149 s výjimkou použití anhydridu kyseliny máselné s obdržením sloučeniny podle nadpisu 150 ve formě bílé tuhé látky (76 %).
Příklad 151
Příprava 4-methyl-2-[( 1-oxo pentyl)am ino]-N-(2,4,6-tri methyl fenyl )-5-th i azolkarboxamidu
H3C
Sloučenina 151 se připraví způsobem analogickým způsobu 149 s výjimkou použití anhydridu kyseliny valerové s obdržením sloučeniny podle nadpisu 151 ve formě bílé tuhé látky (77 %).
-71 CZ 302788 B6
Příklad 152
Příprava 4-methyl-2-[( loxohexyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylťenyl)-5-thiazolkarboxamidu
s Sloučenina 152 se připraví způsobem analogickým způsobu 149 s výjimkou použití anhydridu kyseliny hexanové s obdržením sloučeniny podle nadpisu 152 ve formě bílé tuhé látky (75 %).
Příklad 153 to
Příprava 4-methyl-2-[(fenylacetyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl}-5-thiazolkarboxamidu
Roztok aminu 2 (50 mg, 0,18 mmol), diisopropylethylaminu (101 μΐ, 0,58 mmol), kyseliny fenyloctové (27,2 mg, 0,20 mmol), l-hydroxy-7-azabenzotriazoIu (29,4 mg, 0,22 mmol) a ethyl-315 (3-dimethylamino)propylkarbodiimidhydrochloridu (42,2 mg, 0,22 mmol) v dichlormethanu (0,62 ml) se míchá mechanicky v zatavené lahvičce po dobu 16 h. Reakční směs se ponechá projít iontoměničovým sloupcem Varian SCX (2 g/6 cc) a eluuje se směsí acetonitril/metlianol (10 ml, 4:1) a poté 2M roztokem hydroxidu amonného v methanolu (9 ml). Frakce obsahující produkt se spojí a poté se odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3x), vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (39 mg, 55 %) ve formě hnědé tuhé látky.
Příklad 154
Příprava 2-[[(acety1amino)acetyl]amino]^l-methyl-N-{2,4,6-triniethylfenyl)-6-thiazolkarboxamidu
Roztok aminu 2 (50 mg, 0,18 mmol), diisopropylethylaminu (400 μΐ, 2,3 mmol), N--acetyl glyc i 30 nu (42 mg, 0,36 mmol), 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu (49 mg, 0,36 mmol) a ethy 1—3—(3—dimethylaminojpropylkarbodiimidhydrochloridu (72 mg, 0,36 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se zahřívá na teplotu 50 °C přes noc. Směs se ochladí, zředí dichlormethanem (60 ml) a promyje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (20 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (20 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Surová tuhá látka se trituruje etherem (10 ml), zfiltruje a promyje etherem (5 ml, 3x) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (40 mg, 59 %) ve formě bělavé tuhé látky.
- 72 CZ 302788 B6
Příklad 155
Příprava 2-aminoU— methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu
CH3
Suspenze 2 (50 mg, 0,18 mmol) a Lawessonova činidla (44 mg, 0,11 mmol) v toluenu (0,23 ml) se zahřívá na teplotu 100°C po dobu 4 h. Přidá se další Lawessonovo činidlo (44 mg, 0,11 mmol) a směs se zahřívá po dobu dalších 3,5 h. Surová směs se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu a eluuje se 50% ethylacetátem v hexanu a poté 70% ethylacetátem v hexanu s obdržením žluté tuhé látky, která se trituruje hexanem (6 ml) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (11 mg, 21 %) ve formě žluté tuhé látky.
Příklad 156 až 170
Obecný způsob
Sloučeniny 156 až 170 se připraví podle způsobu popsaného níže. Diisopropylethylamin (60 μΐ, 0,34 mmol) se přidá ke směsi aminu 2 (30 mg, 0,11 mmol), příslušné karboxylové kyseliny (0,13 mmol), l-hydroxy~7_azabenzotriazolu (19,5 mg, 0,14 mmol) a ethy 1-3-( 3-d i methyl amino)-propylkarbodiimidhydrochloridu (26,8 mg, 0,14 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Směs se zahřívá v zatavené trubici pod atmosférou argonu při teplotě 45 °C po dobu 24 h. Reakční směs se zředí dichlormethanem (4 ml) a promyje se 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 ml, 3x), vysuší se síranem sodným a odpaří s použitím zařízení speedvac. Surové produkty se buď triturují směsí dichlormethan/ether (5 ml, 1:1), nebo se purifíkují chromatografii na silikagelu (eluční směs: 50% ethylacetát v hexanu a ethylacetát).
„Ret. čas HPLC“ je retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii za následujících podmínek: sloupec Ballastic Column YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 4 min od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90% methanolu, 10% vody, 0,2% kyseliny fosforečné), průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm.
- 73 CZ 302788 B6
Pí. Struktura sloučeniny
Nážev sloučeniny ret . Čas
HPLC
2-((4-brombenzoy1)amino] - 4 -methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[(4-nitrobenzoyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl}-5-thiazolkarboxamid
4,87
- [ (4-kyanobenzoyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,70
4-methyl-2-[[(5-nitro-2-furanyl)karbonyl]amino]-N- (2,4,6-trimethylfenyl)5-thiazolkarboxamid
4,63
- 74 Cí 302788 B6
160
4-methvi-2-[(2-thienylkarbony i )aminoj -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,60
161
162
methylester kyseliny
4-[[[4-methyl-5-([(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl] -2-thiazolyl]aminoj karbonyl] benzoové
2-[(5-isoxazolylkarbonyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trímethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4.99
4,87
163
164
2-[(3-furanylkarbonyl' amino]- 4-methyl-N-(2,4,6♦ trímethylfenyl) -5-th.iazolkarboxamid
2-[í(2,4-dimethyl-5-thia2olyl)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trímethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4, 74
- 75 CZ 302788 B6
2-[[(4-methoxy-3thienyl} karbony) ] amino 1 - 4 methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl·)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-L í(5-nitro-3-thienyl)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
4,78
2-Γ [ [4- [(4-chlorfenyl)thio]-3-thienyl]karbony11 amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
5,27
-1[(5-chlor-4-methoxy-3-thienyl)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl ) -5-thiazolkarboxamid
2- [ [ [2 - (4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl} -3-thienyl]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
2-[[<2-acetyl-3-thienyl)karbonyl] amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
5,04
5,13
4,54
- 76 CZ 302788 B6
Příklady 171 až 180 Obecný způsob
Sloučeniny 171 až 180 se připraví podle způsobu popsaného níže.
Směs 2 (80 mg, 0,29 mmol), příslušného ísokyanátu (0,87 mmol) a pyridinu (2 ml) v tetrahydrofuranu (3,5 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. V některých případech se reakční směs zahřívá na teplotu 60 až 70 °C po dobu 5 h. Některé z těchto reakcí se provádějí při teplotě ίο místnosti přes noc za přítomnosti katalytického množství Ν,Ν-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3x), vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, zfíltruje a odpaří.
Surový produkt se purifikuje buď triturací etherem, nebo směsí ether/hexan nebo chromatografíí na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo 20 až 40% ethylacetát v hexanu) s následnou triturací nebo průchodem kationtovou kartridží Varian SCX s následnou elucí methanolem (5 ml), dichlormethanem (5 ml), směsí acetonitril/methanol (10 ml, 4:1) a směsí methanol/2M roztok hydroxidu amonného v methanolu (10 ml, 4:1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
„Ret. čas HPLC“ je retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii za následujících podmínek: pro sloučeniny 171 až 172, 175 a 177 jsou podmínky vysokovýkonné kapalinové chromatografie následující: krátký sloupec Zorbax S8-C18 4,5 mm x 7,5 cm, gradient 30 min, od 100% rozpouštědla A (10% methanolu, 90% vody, 0,2% kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné), průtok 2,5 ml/min, vlnová délka _217 nm. Pro další sloučeniny jsou podmínky vysokovýkonné chromatografie následující:
krátký sloupec Zorbax S8-C18 4,5 mm x 7,5 cm, gradient 8 min, od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90% vody, 0,2% kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90% methanolu, 10 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné), průtok 2,5 ml/min, vlnová délka = 217 nm.
Př. Struktura sloučeniny č.
Název sloučeniny ret.
čas
HPLC min
4-methyl-2-[f(methylamino)- 24,48 karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
- 77CZ 302788 B6
4-methyl - 2 - [ Γ (fenylamino) karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazol karboxamid
4-methyl -2-[[[(4-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-N-{2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,81
methyl-2-[[[(fenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxami d
8,52
2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
30,49
4-methyl-2-[[(propylamino karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazol karboxamid
7,41
- 78CZ 302788 B6
177
H,C
CHj
2-11(cyklohexylamino)karbony1]amino] -4-methyl-N(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
27,21
178
179
180
3,99
2- £[f(2-chlorfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
CHi
2-[([(3-fluorfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N CHt -(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
8, 87 'CHa N-/*3 2-[[[(2,6-d
CH, “ne7 -(2,4,6-tri
2-[[ [ (2,6-dimethylfenyl)amino] amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
8,92
Příklad 181
Příprava fenylesteru kyseliny 15-[[(2,4,6-trimethylfeny!)amino]karbonyl]^l-methyl-2-thiazol5 yljkarbamové
10% vodný roztok hydrogenuhličitanu draselného (170 ml) se přidá k míchanému roztoku 2 (1,02 g, 3,7 mmol) v tetrahydrofuranu (130 ml). Po kapkách se přidává fenylchlorformiát (1,39 ml, 11,1 mmol). Dvoufázová směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, zředí dichlorio methanem (200 ml) a promyje vodou (50 ml, 2x) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický extrakt se oddělí, vysuší síranem horečnatým, zfíltruje a odpaří. Zbytek se podrobí chroma- 79CZ 302788 B6 tografii na sloupci silikagelu a eluuje 10% ethylacetátem v hexanu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (980 mg, 69 %) ve formě tuhé látky.
Příklady 182 až 236 Obecný způsob
Sloučeniny 182 až 236 se připraví podle způsobu popsaného níže. Roztok fenylkarbamátu 181 io (20 mg, 0,054 mmol) a příslušného aminu (0,08 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/acetonitril (3 ml, 1:1) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Některé z reakcí vyžadují zahřívání na teplotu 60 °C po dobu 4h přes noc. Směs se zředí dichlormethanem (4 ml) a promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml, 2x), 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (1,5 ml, 2x). Dichlormethanový extrakt se oddělí, vysuší síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
„Ret. čas HPLC“ je retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii za následujících podmínek: pro sloučeniny 182 až 192 jsou podmínky vysokovýkonné kapalinové chromatografie následující: krátký sloupec Zorbax SB-C18 4,5 min x 7,5 cm, gradient 8 min, od 100% rozpouští tědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné), průtok 2,5 ml/min, vlnová délka = 217 nm. Pro sloučeniny 193 až 236 jsou podmínky vysokovýkonné kapalinové chromatografie následující: sloupec Ballastic Column YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 5 min, od
100% rozpouštědla A (10% methanolu, 90% vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné), průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm.
- 80 CZ 302788 B6
Př £truktura sloučeniny č.
Má z ev sloučeni ny ret. čas HPLC min
4-methyl-2-[[[(2-fenylethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
- [ [ (hexylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenvl)-5-thiazolkarboxamid
2- [[[(l,l-dimethylethyl)amino] karbonyl]aminol-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
8,83
9, 01
8,48
-81 CZ 302788 B6
18G
187
188
’L((3 fluor-4-methyl fenyl : amino] karbonyl] amino] 4-mf>t:iy.! -N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 - thiazolkarboxamid.
2-[[[{4-methoxyfenyl) amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) - 5 -thiazolkarboxamid
2-Γ Γ{diethylamino)karbonyl]amino] - 4-methyl-N-{2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
-[l[bis{1-methylethyl)amino]karbonyl]aminol-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) - 5 -thiazolkarboxamid
8,90
- 82 CZ 302788 B6
191
192
139
190
4-methyl-2- [ í [methyl· ífenyl methyl) amino] karbony 1 i amin -N- (2,4,6 - trimethylfenyl·)-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[(methylfenylamino)- 8,39 karbonyl]amino] -N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5-thiazolkarboxamid
- f [ (cyklohexylmer.hy lamino) karbonyl] amino] -4-methyl-N- (2,4,6-trimethylfenyl}
- 5 -thiazolkarboxamid
8, 84
4-methyl-2-[[[(1-fenylethyl) amino]karbonyl]amino]-N- (2,4, S-trimethylfenyl) -5 -thiazolkarboxamid
8,47
-83 CZ 302788 B6
194
195
196
2- í ' í ícyklopropy imethyl) propylamino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethyl fenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-Γ[[(2-methylcyklohexyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[[(4-methylcyklohexyl)amino]karbonyl] amino] -N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
- [ [ [ {cyklohexylmethyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N- (2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,42
4,49
- 84CZ 302788 B6
137
- ΙΕ í ;2,3-dihydro-1H~inden-1 -yl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazoikarboxamid
198
4-methyl-2-[[L(l-naftalenylmethyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,43
199
200
ch3
2-[[[bis(fenylmethyl)amino]karbony]]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5-thiazolkarboxamid
2,6-dimethyl-N-[4-methyl- 5 -[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl] -4 -morf oli nkarboxamid
4,66
3,97
-85CZ 302788 B6
ch3
-echy i -N-[4 -methyΊ- 5 -[[(2,4,- 6-trimethylfenyl)amino]karbonyl·] 2-thiazolyl]-1-piperidinkarboxamid ethylester l-[[[4-methyl-5 -[[{2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]amino]karbonyl]-3-piperidinkarboxylové kyseliny
3,3-dimethyl-N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-l-piperídinkarboxamid ethylester 1-[[[4-methyl-5-[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]amino]karbonyl]-4-piperidinkarboxy1ové kyseli ny
4,10
4,32
4, 06
- 86QZ 302788 B6
205
4-methyl-2-[l[(3-methyl-2 - 3,
-pyrídyl)amino]karbonyl]aminoj~
-N-(2,4,6-trímethylfenyl1-5-thiazolkarboxamid
207
206
4-methyl-2-[[[[1 -(fenylmethyl)-4-piperidyl]amino] karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trímethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
3,
oktahydro-N-[4-methyl-5-[[(2,4,6-trímethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]-l(2H)-chinolinkarboxamid
- 87CZ 302788 B6
, -t -ci i hydro -M- (4 methyl- 5 -t l í 2,4,6-trimethylfenyl; amino1karbonyl]-2 -thiazclylj-2 (1H) -isochinolinkarboxainid
-[ ( [ (1,5-dimethylhexyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-S-thiazolkarboxamid.
4-methyl-2-( [ [(l-methylheptyl)- 4,74 amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
2-Γ(({(2-fluorfenyl)methyl]- 4,17 amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
- 88 CZ 302788 B6
”[[[[ (2 -methoxyfenyi) methyl j amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6~trimethyl' fenyl)-5-thia2olkarboxamid
2-[ [ [ [ (2-ethoxyfenyl)methyl] amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[[([{3-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-triraethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
4,36
4,13
-89CZ 302788 B6
215
í i í l ' 4 - cňlorřenyl) mc-thyΊ ί říminoj ka.rbony.Lj amino] 4 methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
2- [ [ [[(4-methoxyfenyl)methyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-· [ [ [ ( 2 ,2-di fenyl ethyl) amino] karbonyl]amino]-4-methyl-Nf-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,12
4,57
2-((((2-arainoethyl)fenylaminoj karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,70
- 90CZ 302788 B6
IS
2-[[[[(2 -(3-methoxyfenyl)ethyl]- 4,26 amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) - 5-thiazolkarboxamid.
-[[[f2 -(3,4-dimethoxyfenyl)- 4,05 ethyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
2-[[[[2 -(4-methoxyfenyl)ethyl]- 4,25 amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[[(3-fenylpropyl)- 4,40 amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
-9] CZ 302788 B6
3
-[L t í 2 -cyklohex--en-i -yi}ethyl]amino]karbony L]amino]-4-methyl-N-(2,4,6- trimethylfenyl) - 5 -thiazolkarboxamid
224
- [ [ [ [4-(1,1-dimethylethyl)- 4,85 cyklohexyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
- [ [ C (3-butoxypropyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethyl fenyl)-5-thiazolkarboxamid
4, 33
- 92 CZ 302788 B6
2-[[[[2·(2-methoxyfenyl·)- 4,46 ethyl]aminoj karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
-[t[[(2-chlor-4-fluorfenyl)- 4,39 methyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 thiazolkarboxamid
2-[[(hexylmethylamino)karbonyl]- 4,65 amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trímethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-E{[[1-(4-chlorfenyl)ethyl]- 4,42 amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
-93 CZ 302788 B6
AiC
CH2 - f 1 r í 2 (3 -chI orfpnv Liře hv'i l aminoJ ka rbony 1 ] aminoj - 4 - met.hyl -N-(2,4,ó-trimeChyllény!)-5thiazolkarboxamid
HaC CH3
4-methyl-2-[[Γ[2-(2-thienyl) ethyl]aminoj karbonyl]amino]N~(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,18
-[[[L2-(2-fluorfenyl)ethyl 1 - 5,85 aminolkarbonyl]amino]-4 methylN- (2,4,6-1rimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
-94 CZ 302788 B6
- meť hyl -2 Π í £ 2 - : 2 - pyr idyloxy- 4,28 ethyl]amino]karbonylJ amino]-N-(2,4,6-trímethylfenyl)- 5- thiazolkarboxamid
2-[L[[2~brom-4,5-dimethoxy- 3,87 fenyl}methyl]methylamino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trímethylfenyl} -5-thiazolkarboxamid (E)-2-[([3,7-dimethyl-2,6- 4,34
-oktadienyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trímethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
2--[ [ [ [2 , 3-dihydro* 1,4 bsnzo- 4,27 dioxin-2-vl)nethyijamino] karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trímethylfenyl)-5- thiazolkarboxamid
-95CZ 302788 B6
Příklady 237 až 285
Obecný způsob
Sloučeniny 237 až 285 se připraví podle způsobu popsaného níže. Roztok fenylkarbamátu 181 (20 mg, 0,054 mmol) a příslušný amin (0,08 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/acetonitril (3 ml, l: 1) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se zředí dichlormethanem (4 ml) a promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml, 2x), 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (1,5 ml, 2x). Dichlormethanový extrakt se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaio ří s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
„Ret. čas HPLC“ je retenční čas pří vysokovýkonné kapalinové chromatografii za následujících podmínek: pro sloučeniny 237 až 278 jsou podmínky vysokovýkonné kapalinové chromatograťie následující: sloupec Ballastic Column YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 4 min od 100% roz15 pouštedla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90% methanolu, 10% vody, 0,2% kyseliny fosforečné), průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm. Pro sloučeniny 279 až 285 jsou podmínky vysokovýkonné kapalinové chromatografie následující: krátký sloupec Zorbax S8-C18 4,5 mm x 7,5 cm, gradient 8 min od 100% rozpouštědla A (10% methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné), průtok 2,5 ml/min, vlnová délka — 217 nm.
lJř. Struktura sloučeniny č.
Název sloučeniny ret.
čas
HPLC min
-Uí[3-methoxy-5 (frifluor- 5,-36 methyl)fenyl]amino]karbonyl ] amino]-4-methyl“N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
-[[[(4-cyklohexvlfenyl)- 4, 7 3 amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
-96CZ 302788 B6 cP σΧ ch3
--methyl -2 - [[[(5,6,^,8- 5,38
- tetrahydro-l-naftalenyl'i amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
HaC CH3
240
- [ [(1-anthracenylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,82
241
2-[Π(4 -chlor-l-naftalenyl)- 4,76 amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
-97 244
243
BjC
- methyl-2- [ f <2 - nať telenyi amino)karbonylJaminoj-N-(2,4,6 -trimethylfenyl) - 5 -Lh ia zolka rboxamid
2-[Γ(1H-indol-5-ylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
5,00
-[[(1,3-benzodioxol-5-ylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimcthylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,76
H3cr^^CH3
245
4-methyl-2-[[(2-pyrazinylamino)karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,84
HjC CH3
-98CZ 302788 B6
247
- [[[(5-chlor-2-pyridyi)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[[(6-methyl-2-pyridyi)amino]karbonyl]amino]-N-<2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,44
4-methyl-2-[[[(2-methyl-4-chinolyl)amino]karbonyl]amino] -ti- <2,4,6 - trimethylfenyl) - 5 -thiazolkarboxamid
5,23
H3C ch3
249
2-((((2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-6-yl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-{2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,72 «3 ch3
-99C7. 302788 B6
- í I í U, j ' bi fenyl j - 2 - y i anánt;) karbony L]aminol- 4-methyl -N-(2,4,6-trimethylfeny 1)- 5 -thi o zolkarboxamid
251
KaC-
- [ [ [ (4 methoxy-2-methylfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)- 5 -1 hi azolkarboxamid
4,80 hkC
52
253
4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-2 -f[[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]karbonyl]amino] -5-thiazolkarboxamid
- [ [ [ [2-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino]karbonyl]amino]-4-methylN- (2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
5,06
4,02
- 100 CZ 302788 B6
254
255
256
257
N
- [ [ [ 3 -met.noxy tenyi í aminoj karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[[[(4-methoxy[1,1’-bifenyl]-3-yl)amino]karbonyl]aminoj-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
-L L [ (3-acetylfenyl)amino]karbonyl]aminoj-4-methyl-N-(2,4,6-crimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2-[í[(4-kyanofenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
4,81
4,12
4,15
- 101 CZ 302788 B6
:· i- ( i i 4 L luor - 2 - ‘ t r i t ucr mé i. hy i ) f eny 1 ] ami no i karbonylJ aminol-4-methyl-N{2,4,6-trimethylfenyl)-5- thia zo.L karboxamid
2-Π [ (4 - hexyloxyfenyl)- 4,42 íiminoj karbonyl J amino] -N-(2,4,6-trimethylfeny])-5-thiazolkarboxami d ethylester kyseliny 4,26 [[[[(4-methyl- 5-[l(2,4,6 -trimethylfenyl5 amino]karbonyl]
- 2 -thia zolyl]amino]karbonyl]amino]benzoové
2- [ [ [ (4 decylfenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5- thiazolkarboxamid
- 102 CZ 302788 B6
4-methyl-2- i [ [ (4-p-topyifenyj ) aminoi karbonylj amino J -N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid.
4,71
4-methyl-2 -[[[(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino] karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4-methyl-2-[[[[4-[[(5-methyl -3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
- 103 CZ 302788 B6
- | f f [4 -meLhyi ~ 5 - L L í 2,4,6 -1r i methyl·feny1)amino]karbonylJ- λ - l.hiazolyl ] amino] karbonyl j amino]benzoové
266
2t[(1-isochinolylamino)- 3,81 karbonyl] amino] -4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5-thiazolkarboxamid
267
4-methyl-2-f[[[2-[(fenylmethyl)- 4,42 thio]fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
- 104CZ 302788 B6
4-methyl-2-í[[[4 -[i 5-fenoxy“ 4,06 pentyl)oxy]fenyl]amine]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5- thiazolkarboxamid.
2-í[[[5-(1,l-dimethylpropyl)- 5,76
-2-methoxyfenyl]amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
- l [[(1,2-dihydro-5-ace- 4,7o naftylenyl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
- 105 CZ 302788 B6
4-rnctnvl-2 í f f;i -ísnoxyfen/i) amino]karbonyl]aminoj-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
272
HjC CH3
4-methyl-2 -[[[[2 -(4-morfolinyl)- 5,01 fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
273
methyl - 2 - [ [ [ [2 - (l-piperidyl)- 5,55 fenyl]amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
HjC CH3
- 106 CZ 302788 B6
2- [ i l (l-aeetyl-2, 2 -diriydro- 1H-.indol-6-yl) amino] karbonyl]amino]-4-mechyl-N -(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,06
275
- [ [ [(2-brom-5-methoxyfenyl) - 4,55 amino]karbonyl]amino] -4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
- ( [ [ (2,3 -ditnethyl - lH-indol-5-yl)amino]karbonyl]amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethyl fenyl)-5-thiazolkarboxamid
4,30
- 107 CZ 302788 B6
methyl -2 p í [P - í p 1 -oPtl ctný 1 i amino] karbony! , fóry'! ; aminu]kaibonyi)amino] M - (2,4,6-trimethylfeny])-5-thiazolkarboxamid
2-f [ [(3-brom-2-methylfenyl)amino]karbonylJamino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
4,60
- [ [ Γ (4-methoxybutyl)amino]karbonyl]amino] -4-methyl-N- (2,4,6-trimethylfenyl·)-5-thiazolkarboxamid
7,62
- 108 CZ 302788 B6
H]C
- [[['3,3-dimethylbutyl}amino]karbony!]amino]-4-methyl·*
-W-(2,4,6 -trimethy1fenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
9, 13
4-methyl-2-[[[(2-methylbutyl) amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid
8,90
H,C
4-methyl-2- [ [ t (3-methylbutyl)amino]karbonyl]amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
8,98
2-[[[(2-methoxyethyl)amino]karbonyl)amino]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
7,30
- 109CZ 302788 B6 h3c
- í Γ [ í 2 - í cl ;i ne thyi amiηφr.by í ‘ amino] karbony!] amino] -4 -rm-chy -N - (2,4,6 -t rimethyl íienyl) - 5 -Lhia2olkarboxamj d
285
4-methyl-2 -[Γ[f 2 -(methy1thio)- 8,19
iCH ethyl] amino] karbonyl] amino] -N-{2,4,6-trímethylfenyl) - 5-thiazolkarboxamid
Příklady 286 až 311
Obecný způsob
Sloučeniny 286 až 311 kromě sloučeniny 307 se připraví níže pospaným způsobem. Roztok chloridu 2--[[(butylamino)karbonyl]amino]-4—methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (30 mg, 0,11 mmol) a příslušného aminu (0,12 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se zpracuje diisopropylethylaminem (22,6 μΐ, 0,13 mmol). Směs se promývá argonem a míchá se mechanicky v lahvičce ίο po dobu 24 h, zředí se díehlormethanem (4 ml) a promyje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3x). Organický extrakt se oddělí, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surové produkty se purifikují buď triturací směsí dichlormethan/ether (1:1), nebo ehromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo 80% ethylacetát v hexanu a poté ethylacetát) nebo automatickou preparativní vysokovýkonnou kapalinovou ehromatografií (podmínky: sloupec YMC S5 ODS
A20 x 100 mm, gradient 10 min od 30% rozpouštědla B (90% methanolu, 10% vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a 70% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) do 100% rozpouštědla B, průtok 20 ml/min, vlnová délka = 220 nm. Sloučenina 307 se připraví následujícím níže popsaným způsobem. Suspenze roztoku 2-[[butylamino)karbonyl]amino]-4~methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (100 mg, 0,36 mmol) a HATU (170 mg,
0,44 mmol) v dimethyl formám idu (3 ml) se zpracuje diisopropylethylaminem (62 ml,
0,44 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 2 h, ochladí, zředí díehlormethanem (12 ml), promyje 8M vodným roztokem močoviny v 2M vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (6 ml, 3x), vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Zbytek se trituruje směsí ethyl acetát/ether s obdržením meziproduktu směsného anhydridu (102 mg, 74 %) ve formě bílé tuhé látky.
1M roztok natrium-bis(trimethylsilylamidu) v tetrahydrofuranu (170μ1, 0,17 mmol) se přidává po kapkách k míchanému roztoku 2,6-dichloranilinu (19,4 mg, 0,12 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Po 15 min se meziprodukt směsného anhydridu (41,3 mg, OJ 1 mmol) přidá v jedné dávce. Přidá se několik kapek dimethylformamidu a roztok se míchá po dobu 16 h. Přidá se další 1M roztok natrium-bis(trimethylsilylamidu) (110 μΐ) a směs se míchá po dobu dalších 2 h. Směs se zředí díehlormethanem (4 ml) a promyje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 ml, 3x), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (3x), vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Tuhá látka se promyje hexanem (2x) a zbytek se čistí ehromatografií na sloupci silikagelu. Eluce 80% ethylacetátem v hexanu a poté ethylacetátem poskytuje sloučeninu 307 (12 mg, 27 %) ve formě světle hnědé tuhé látky.
-110CZ 302788 B6 „Ret. čas HPI.C'je retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii za následujících podmínek: sloupec Ballastíc Column YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 4 min od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90% methanolu, 10% vody, 0,2% kyseliny fosforečné, průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny
č.
ret. čas HPLC min
287
- [ [(butylamino)karbonyl]amino]-N-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
4,20
2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-2-naftalenyl-4-methyl-5 -thiazolkarboxamid
4,20
- 11 ] CZ 302788 B6
2-f[(butylamino)karbony!J - 4,24 aminoj -N- ( 3 - hyúr o;<y 2 naf taleny i)-4 -methyl 5 -thiazolkarboxamid
289
F
2-[í(butylamino)karbonyl] - 3,95 amino]-N-(2-flnor-5-methylfenyl )'í^XSCH, -4 -methyl-5-thiazolkarboxamid
2-[[(butylamino)karbony! I - 3,78 aminoj-N-(2,6-dimethylfenyl)-4 methyl-5-thiazolkarboxamid
N (4 - brom-2-methylfenyl)- 4,12
-2 -[[(butylamino)karbonyl] amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
-112CZ 302788 B6
293
Ν’ {3 - brom 2,4,6 -1r imethy1 fenyl.) - 2- [ í {butylamincj karbonyl] amino] -4-methyl- 5 -thiazolkarboxamid
- [ [(butylamino)karbonyl]amino]-N-[2,6-dimethyl- 3 -(1-methylethyl)fenyl]•4-methyl- 5 -thiazolkarboxamid
4,28
294
Br
N-(2-brom-4,6-dimethylfenyl) -2 - [ [{butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazoÍkarboxamid
4,00
-113CZ 302788 B6
msthyleEter 3- H Í2 - [[tbutyl- 3,3?
amino;karbonyl!amino]-4 methyl- 5 -Lhiazoly1]karbony!]amino] -4-methyl-2-thiofenka rboxy1ové kyseliny
2-l[(butylamino)karbonyl]- 2,98 amino]-4-methyl-N-(2-methyl-6-chinolyl)-5-thiazo]karboxamid
2-[[(butylamino)karbonyl]amino)-N-(2,6-dimethoxyfenyl)-4-methyl- 5 -thiazolkarboxamid
3,39
-114CZ 302788 B6
2-ίίíbutylamino)karbonyl] amino] -N-(4-methoxy-2-naftalenyl)-4-methyl-5 -thiazolkarboxamid
- [ [(butylamino)karbonyl amino]-N~(2-methyl-l-naftalenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
4,31
3,92
300
HjC
2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-[4-ídimethylamino)-2,3,5,6 -tetramethylfenyl]4-methyl-5 -thiazolkarboxamid r -i-1*
- f 15CZ 302788 B6
i [ ( {butl·lamino)karbony! 1 amino]-N-(6-methyl5 chinclyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
- [ Γ(butylamino)karbonyl]amino]-N-[2-(2-hydroxyethyl)-6-methylfenyl]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
2-[[(butylamino)karbonyl]aminoj -N-{2,6-dimethyl-3 -nitrofenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
3,50
3,75
-116CZ 302788 B6
04
h,c ar
N - ! 2 - b rom - 3,4,6 -1 r í me t. hy í - 4,1 íenyl)-2-[[íbutylamíno)karbonyl]amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
305
O
W-(2-acetyl-6-hydroxyfenyl)-2-[[{butylamino)karbonyl]amino]~4-methyl-5-thiazolkarboxamid
3,75
306
1,1-dimethylester kyseliny [4-[ [ [2 - [ [(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyl-5 -thiazolyl]karbonyl]amino]-2,3,5,6-tetramethylfenyl] karbamové
4,10
-117CZ 302788 B6
O
- f [ ;blitγlamino; - 4,4 ke-iibonyl ] amino]
-N-(2,6-dichlorlcnyl)-4-melbyl-5 -Lhiazolkarboxami d
N-(4-amino-2,3,5,6-tetramethyl 3,1 fenyl)-2-[[(butylamino)karbonyl]amino]-4-methyi-5- thiazolkarboxamid
N-[5-(acetylamino)-2,4- 3,5
-dimethylfenyl]-2 - f [(butylamino) karbonyl] amino] -4-inethyl- 5-thiazolkarboxamid
-118CZ 302788 B6
-2 -[[(bntylaminojN-(4-brom-2,6-dimethylfenyL) - 4,57 karbonyl ] amino] - 4 -methyl- 5-thiazolkarboxamid
[[(butylamino)karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
4, 51
Příklad 312
Příprava 4-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu
A. Ethy 1-2- [(methy Isu 1 fony 1 )am i n o]-4-methy Ith iazo I-5-karboxy 1 át
Míchaný roztok ethy 1-2-am i no—4-methv lth iazo 1-5-karboxy latu (558 mg, 3 mmol) v dichlormethanu (15 ml) a pyridinu (5 ml) se zpracuje methansulfony(chloridem (687 mg, 6 mmol) při io teplotě místnosti přes noc. Roztok se zředí dichlormethanem (50 ml) a promyje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml, 3x), vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Surový zbytek se zředí etherem (25 ml) a tuhá látka se odfiltruje, promyje směsí ether/hexan 1:1 (10 mi, 3x) a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (687 mg, 87 %) ve formě bělavé tuhé látky.
B. 2-[(Methylsulfonyl)amino]-4—methy lth iazol—5-karboxylová kyselina
Míchaný roztok ethyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-4-methylthiazol-5-karboxylátu (300 mg, 1,14 mmol) v methanolu (9 ml) se zpracuje 1M roztokem hydroxidu sodného (28,4 ml,
28,4 mmol). Směs se míchá pří teplotě místnosti přes noc. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a okyselí 6M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1. Roztok se extrahuje směsí díchlormethan/chloroform. Organický extrakt se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu s obdržením kyseliny podle nadpisu (148 mg, 55 %).
-119CZ 302788 B6
C. 4-Methyl-2-[(methylsu Ifony l)amino]-N-< 2,4, ó-trimethviíenyl)-5 -thiazolkarboxamid
Diisopropylethylamin (87 μΐ, 0,5 mmol) se přidá k roztoku 312B (99 mg, 0,42 mmol), 2,4,6-trimethylanilínu (68 μΙ, 0,5 mmol) a [O-{7-azabenzotriazol-I-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium|hexafluorfosfátu (HATU, 191 mg, 0,5 mmol) v dimethylformamidu (3 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, zředí se ethylacetátem a promyje 0,5M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml), 10% vodným roztokem chloridu lithného (25 ml, 3x), vodou (930 mi, 2x), nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu a eluuje se 50% ethylacetátem v hexanu s následnou elucí 75% ethylacetátem v hexanu a 2% methanolem v ethylacetátu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (19 mg, 13 %) ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 313
Příprava 4-m ethy l-2-[[(feny lam ino)thiokarbonyl]amino]-N-(2,4,ó-trimethy (fenyl )-5-thiazolkarboxamidu
Roztok sloučeniny 2 (45 mg, 0,16 mmol) a fenylisothiokyanátu (43 mg, 0,32 mmol) v pyridinu (2 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 20 h. Směs se ochladí, zředí směsí dichlormethan/tetrahydrofuran (80 ml, 3:1) a promyje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml, 2x). Organický extrakt se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se ředí ethylacetátem (20 ml) a tuhá látka se zfiltruje, promyje etherem (10 ml, 3x) a vysuší se ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (35 mg, 52 %) ve formě bělavé tuhé látky.
Příklad 314
Příprava 2-[ [(ethy lam i no) karbonyl jam ino]-4--methyl-N-( 2,4,6—tri methyl fenyl)—5—th i azolkarboxamidu
Sloučenina 314 se připraví způsobem analogickým způsobu 171 až 180 s použitím ethylisokyanátu a s obdržením sloučeniny podle nadpisu 314 ve formě bílé tuhé látky (65 %).
-120CZ 302788 B6
Příklad 315
Příprava N—(2—chlor-6— methylfenyl)-2-[(cyklopropylkarbonyl)amino]-5-thiazoÍkarboxamidu
A. Ethyl-2-terc—butoxy karbony loxyam i no-4-methyl—thiazol-5-karboxylát
Suspenze ethyl-2-aminothiazol-5-karboxylátu (972 mg, 6 mmol) [B. Plouvier, C. Bailly, R. Houssin, J. P. Henlchart, Heterocycles, 32(4), 693 až 701 (1991) a H. J. Becker, J. de Jonge, Rec. Trav. Chim., 61, 463 (1942), di-terc-butyldikarbonátu (1,94 g, 9 mmol) a 4—d i methylio aminopyridinu (73 mg, 0,6 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (75 ml) se míchá pod atmosférou dusíku po dobu 24 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje v etheru (50 ml).
Tuhá látka se promyje etherem (10 ml, 3x) a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (1,1. 70 %).
i ? B. 2-terc-Butoxykarbonyloxyaminothiazol-5-karboxylová kyselina
Míchaný roztok ethyl-2-terc-butoxykarbonyloxyamÍno—4-methylthiazol-5-karboxylátu (1,1 g, 4,2 mmol) ve směsi tetrahydrofuran/methanol (80 ml, 1:1) se zpracuje 6M vodným roztokem hydroxidu sodného (20 ml, 120 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h.
2o Většina tetrahydrofuranu a methanolu se odpaří destilací za sníženého tlaku a vodný roztok se okyselí 6M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (22 ml). Vy srážená tuhá látka se zfiltruje, promyje vodou a etherem, vysuší na vzduchu a poté ve vakuu s obdržením kyseliny podle nadpisu (940 mg, 96 %) ve formě bělavé tuhé látky.
C. 1,1-Dimethylethylester kyseliny [5-[[(2-chlor-6-methyifenyl)aminojkarbonyl]-2-thiazolvljkarbamové
2M roztok oxalylchloridu v dichlormethanu (1 ml, 2 mmol) se přidává po kapkách k míchanému roztoku 2—terč—butoxykarbonyloxyaminothiazol—5-karboxylové kyseliny (234 mg, 1 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a N,N~d i methyl formám idu (několik kapek). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ve vakuu s obdržením surového chloridu kyseliny.
2-Chlor-ó- methylanilin (212 mg, 1,5 mmol) se přidává po kapkách k míchanému roztoku surového chloridu 2-terc-butoxykarbonyloxyaminothiazol-5-karboxy!ové kyseliny (1 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při teplotě 0 °C. Přidá se diisopropylethylamin (516 mg, 4 mmol). Roztok se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 24 h, zředí se dichlormethanem (60 ml) a promyje 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml). Organický extrakt se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří. Zbytek se zředí směsí ethylacetát/ether (25 ml, 1:4) a tuhá látka se odfiltruje a promyje etherem (5 ml, 4x) a vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (175 mg, 48 %) ve formě hnědé tuhé látky.
D. 2Amino—N-(2-chlor—6-methylfenyl)-5-thia/olkarboxamid
Sloučenina 315D se připraví způsobem analogickým způsobu 2 s výjimkou použití sloučeniny 315C s obdržením sloučeniny podle nadpisu 315D ve formě hnědé tuhé látky.
- 121 CZ 302788 B6
E. 2-[(Cyklopropylkarbonyl)amÍno]-N-(2-chlor-6-methylťenyl)—5-thiazolkarboxamid
Roztok 315D (50,6 mg, 0,19 mmol) a anhydridu cyklopropankarboxylové kyseliny (302 mg, 1,96 mmol) v díoxanu (2 ml) se zahřívá přes noc na teplotu 93 °C. Směs se odpaří ve vakuu, zředí ethylacetátem a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného (2x). Organický extrakt se vysuší síranem sodným, zflltruje a odpaří. Zbytek se trituruje etherem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (11 mg, 17 %) ve formě bílé tuhé látky.
to Příklad 316
Příprava 2—[[[(1,1-dimethylethy l)amino]karbonyl]amino]-N-(2-chlor-6-methy lfenyl)-5thiazolkarboxamidu
Hydrid sodný (19,2 mg, 0,8 mmol) se přidá k roztoku 3 15D (48,3 mg, 0,18 mmol) a terc-butylisokyanátu (41 μΐ, 0,36 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) při teplotě 0 °C. Po 1 h se směs zředí ethylacetátem a promyje chladným nasyceným roztokem chloridu amonného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Zbytek se purifikuje automatickou preparát i vní vysokovýkonnou kapalinovou >n ehromatografií za podmínek: sloupec YMC S5 ODS Λ 20 x 100 mm, gradient 10 min, od 10% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) a 90% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) do 100% rozpouštědla B, průtok 20ml/min, vlnová délka = 220 nm, s obdržením sloučeniny podle nadpisu (18 mg, 28%) ve formě bělavé tuhé látky.
Příklad 317
Příprava 2-[[( 1,1 -dimethy lethoxy)karbonyl]am i no]-4-methyl-N-(2,4,6-trimethyl fenyl )-530 thiazolacetamidu
Sloučenina 317 se připraví způsobem analogickým způsobu 1 s výjimkou použití methy 1-2amino-4-methylthiazol-5-acetátu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 317 ve formě bělavé tuhé látky.
- 122CZ 302788 B6
Příklad 318
Příprava 2-amino~4-methyl~N-(2,4,6—trimethylfenyl)-5-thiazolacetamidu
CH3
Sloučenina 318 se připraví způsobem analogickým způsobu 2 s výjimkou použití 317 pro obdržení sloučeniny podle nadpisu 318 ve formě světle hnědé tuhé látky.
Příklad 319
Příprava N—(2-c h l or-6-methy 1 feny 1 )-2-(4,6-dimethyl-2-pyridyl jam i no]-5-thiazo] karboxam idu
A. 2-B rom-N-( 2-c h lo r—6—methy Ifenv ll· 5-th ia zo I karboxam id
Roztok bromidu meďnatého (2,68 g, 12mmol) v acetonitrilu (50 ml) se promývá proudem vodíku a ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se terc-butylnitrit (2 ml, 15 mmol) a dále roztok sloučeniny 315D (2,68 g, 10 mmol) v acetonitrilu (50 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhlíčítanu sodného a sraženina se odstraní filtrací. Organický extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetát/ether/hexan s obdržením sloučeniny podle nadpisu (1,68 g, 51 %) ve formě žluté tuhé látky.
B. N-(2-Chlor-6-methylfeny 1)-2-((4,6-dimethyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
95% hydrid sodný (15 mg) se přidá ke směsi látky 319A (25 mg, 0,075 mmol) a 4,6-dimethyl-2aminopyridinu (37 mg, 0,302 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Směs se zahřívá přes noc na teplotu 60 °C, ochladí na teplotu místnosti a zředí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Směs se extrahuje ethylacetátem (2x). organické extrakty se spojí, promyjí vodou a vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Zbytek se trituruje etherem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (17,5 mg, 63 %) ve formě hnědé tuhé látky.
- 123 CZ 302788 B6
Příklad 320
Příprava N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(4-ethyl-2-pyridyl)aminoJ-5-thÍazolkarboxamídu
Sloučenina 320 se připraví způsobem analogickým způsobu 3I9B s výjimkou použití 4-ethyl2 aminopyridinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 320.
Příklad 321
Příprava N-(2—ehlor-ó-methvl fenyl }-2--[(2,6-dimethyl-4-pyrimid i nyl)amino]-5-thiazolkarbox amidu
Sloučenina 321 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití 2,6-di methyl-4-aminopyrimidinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 321.
Příklad 322
Příprava N-(2chlor-6—methyl feny l)--2{3--pyridaziny lam i no)—5-thiazolkarboxamidu
Sloučenina 322 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití 3—amino pyridazinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 322.
- 124 QZ 302788 B6
Příklady 323 až 335 Obecný způsob s Sloučeniny 323 až 335 se připraví podle způsobu popsaného níže. Diisopropylethylamin (60 μί, 0,34 mmol) se přidá ke směsi aminu 144 (31 mg, 0,11 mmol), příslušné karboxylové kyseliny (0,13 mmol), l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (19,5 mg, 0,14 mmol) a ethyl-3-<3“dimethylamino)propy!karbodiimidhydrochloridu (26,8 mg, 0,14 mmol) v tetrahydrofuranu (0,4 ml). Směs se zahřívá v zatavené trubici pod atmosférou argonu při teplotě 50 °C po dobu 24 h. Reakčnt io směs se zředí dichlormethanem (4 ml) a promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Dichlormethanový roztok se ponechá projít sloupcem měniče kat iontů Varían Mega Bond Eiut SCX [předem promytým methanolem a upraveným na rovnováhu se směsí acetonitril/methanol (4:1)]. Sloupec se postupně promyje směsí acetonitril/methanol (4:1), methanol/2M roztok amoniaku v methanohi (4:1). Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří ve vakuu.
„Ret. čas HPLC“ je retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii za následujících podmínek: sloupec Ballastic Column YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 4 min, od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90% methanolu. 10% vody. 0.2% kyseliny fosforečné, průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm.
Př. Struktura sloučeniny
Název sloučeniny ret.
čas
HPLC min
323
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4- 3,70
-methyl-2-[(2-thienylkarbonyl)amino], - 5-thiazolkarboxamid
- 125 CZ 302788 B6
24
Cl
N (2 - chlor-6-methylfenyl)-2- 3,41
- [ ícyklopropylkarbonyl}amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
327
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4- 3,49
-methyl-2-[(2 -furanylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfeny]) - 4 - 3,71
-methyl-2- ( (3 - thieny.1 karbonyl) amino]-5 thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4- 3,57
-methyl- 2 -F(3 -furanylkarbonyl)amino]- 5 -thiazolkarboxamid
-126CZ 302788 B6
328
trans-N- (2-ch.lor-é-methylfenyl) - 4, 09 -4-methyl-2-[[(2-fenylcyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
329
N-(2 - chlor-6-methylfenyl)-4-methyl-2-[[{2-methylcyklopropyl)karbonyl1amino]- 5 -thiazolkarboxamid
3,65
330
N-(2-chlor-6-methylfenyl]-2 - 3,63
-[(cyklobutylkarbonyl}amino]-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
- 127 CZ 302788 B6
Μ -{2 chlor-C-methylfenyl ) - 2 -[(cyklopentylkarbonyl)amino] 4-methyl-5-thiazolkarboxami d
332
N-{2-chlor-6-methylfenyl)-4 - 3,50
-methyl-2-[{2-methyl 1-oxo · propyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
333
334
N-(2 - chlor-6-methylfenyl) - 4 - 3,79
- methy l - 2 -F(1-oxopentyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-4- 3,90
-methyl-2-[(2-methyl-1-oxopentyl) amino]-5-thiazolkarboxamid
335 Λ .. zCHa
U N ftc·
2-(benzoylamino)-N-(2-chlor- 3,79
-6-methylfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxamid
- 128 CZ 302788 B6
Příklady 336 až 362
Obecný způsob
Sloučeniny 336 až 362 se připraví způsobem analogickým způsobem 323 až 335 s výjimkou použití sloučeniny 315D místo 144. Surové produkty se puntíkují automatickou preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (podmínky: sloupec YMC S5 ODS A 20 x 100 mm, gradient 10 min, od 10% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) do 100% rozpouštědla B, průtok 20 ml/min, vlnová délka = 220 nm s obdržením sloučeio nin podle nápisu 336 až 362.
„Ret. čas HPLC“ je retenční čas pří vysokovýkonné kapalinové chromatografii za následujících podmínek: sloupec Ballastic Column YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, gradient 4 min, od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné), průtok 4 ml/min, vlnová is délka = 220 nm.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny ret.
čas
HPLC min
336
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-L(L-oxopropyi)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,53
338
339
N-{2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(l-oxobutyl)amino] - 5 -thiazolkarboxamid
3,61
9’ N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(2-ethyl-l-oxobutyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,54
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-t í(1-fenylcyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
3, 86
- 129 3 40
341
342
343
OH
N-{2 - chlor-6-methylfenyl) -2- [ [ (l-methylcyklopropyl)karbonyl] amino]-5-thiazolkarboxamid
N- (2-chlor-6-methylfenyl)-2- [[(2 ,2-dichlor-l-methylcyklopropyl)karbonyl]amino]- 5 -thiazolkarboxamid
3,53
N-(2 - chlor-6-methylfenyl)-2- [ [ (2-methylcyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
3,53
Me
Rjc
N- (2 - chlor-6-methylfenyl)-2- [ [ ΐΐ-hydroxycyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
3,58
- 130CZ 302788 B6
344
Μ- ί2-chlor-6-methylfenyl i -2 -[[ί2,2,3,3- tetrametnylcyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
345
N-{2-chlor-6-methylfenyl)-2 - l [(1-kyanocyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
3,53
346 ci ít,c^
14- (2-clil or-6 - methyl fenyl) -2-[{cyklobuty!karbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,52
347
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [(cyklopentylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3, 59
- 131 CZ 302788 B6
N-(2-chlor-6-methylfenyl)- 3,7 8
-2-[(cyklohexylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)- 3,62
-2-[(fenylacetyl)amino]- 5-thiazolkarboxamid
N~(2-chlor-6-methylfeny!)- 4.07
-2-[ícyklohexylacetyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
N-(2 - chlor-6-methylfenyl)- 3,75
-2-[(4-pyridylacetyl)amino]- 5 -thiazolkarboxamid
- 132CZ 302788 B6
352
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-3-yl)karbonyl]amino] 5-thi a zolkarboxamid
3,17
353 rWr« “ 8,c
N-(2-chlor-6-methylfeny!)- 3,07
-2-[(2-pyridylkarbonyl)amino]- 5-thiazolkarboxamid
354
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(3-pyridylkarbonyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,07
355 p n - Cl N-(2-chlor-6-methylfenyl) - 3,61
-2- £ (4-pyridylkarbonyl) amino] -5-thiazolkarboxamid
- 133CZ 302788 B6
57
58
359
Cl
N í 3 - chlor - 6 -methyl r eny i i 2 [ (3 -thienylkarbony ί ; /uninol
- 5 -1li i azolkarboxamid
N-{2-chlor-6-methylfenyl)-2- [(2-thienylkarbonyl)amine]- 5 -thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2 - [(2-furanylkarbonyl)amino]- 5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)- 2 -[(3 -furanylkarbony1)amino]- 5 - thiazolkarboxamid
3,61
3, 61
3,69
- 134 CZ 302788 B6
360
trans-N-{2 - chlor-6-methylfeny -2 - [ [ {2-fenylcyklopropyl)karbonyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
3,93
361
362
N-ΐ2 - chlor-6-methylfenyl)-2-[(2-methyl-1-oxopentyl)amino] -5-thiazolkarboxamičl
3,90 (2-benzoylamino)-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
3,61
Příklad 363
Příprava 2—[(cyklopropylkarbonyl)amino]-N-(2,6~dimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu
Sloučenina 363 se připraví způsobem analogickým způsobu 315 s výjimkou použití 2,6-di methy lani linu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 363.
- 135 CZ 302788 B6
Příklad 364
Příprava 2-[(cyklopropylkarbonyl)amino]-N{2,4,ótrimethyIfenyl)-5-thiazolkarboxamidu
CHSlouČenína 364 se připraví způsobem analogickým způsobu 315 s výjimkou použití 2.4,6-tri methylanilinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 364.
io Příklad 365
Příprava N-{2<hlor-4.ó-d i methyl fenyl )-2-[(cyklopropy (karbony l)am i no]-5-thiazo Ikarboxamidu
CH3
Sloučenina 365 se připraví způsobem analogickým způsobu 315 s výjimkou použití 2-chlor—4,6dimethylanilinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 365.
Příklad 366
Příprava l.l dimethylethylesteru kyseliny [4—[2-oxo-2-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]ethyl]-2thíazolyl] karbamové
Sloučenina 366 se připraví způsobem analogickým způsobu 1 s výjimkou použití kyseliny 2— 25 terc-butoxykarbony)oxyaminothiazol-4-octové s obdržením sloučeniny podle nadpisu 366 ve formě bílé tuhé látky.
- 136CZ 302788 B6
Příklad 367
Příprava 2-amino-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-thiazolacetamidu
Sloučenina 367 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití 365 s obdrže· ním sloučeniny podle nadpisu 367 ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 368 o
Příprava 2—methyl-5-nitro—N—(2.4,6—trimethylfenyljbenzamidu
Sloučenina 368 se připraví způsobem analogickým způsobu 3 s výjimkou použití kyseliny 2— methyl-5-nitrobenzoové s obdržením sloučeniny podle nadpisu 368 ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 369
Příprava 5—amino—2-methyl—N-(2,4,6—trimethylfenyl)benzamidu
10% palladium na aktivním uhlí (30 mg) se přidá k míchanému roztoku látky 368 (149 mg, 0,5 mmol) v ethylacetátu (50 ml). Reakční baňka se připojí pomocí trojcestného kohoutu ke kulaté baňce naplněné vodíkem. Vzduch z reakční baňky se odstraní za sníženého tlaku a napustí se do ní vodík. Po 4 h se katalyzátor odfiltruje, promyje cthylacctátcm (5 ml, 5x). Filtrát se odpaří .5 s obdržením sloučeniny podle nadpisu (133 mg, 99 %) ve formě bílé tuhé látky.
- 137CZ 302788 B6
Příklad 370
Příprava 2-ain ino- 5—ehlor-N (2,4.6 -trimethyl feny l) 4 pvrimidinkarboxamidu
Sloučenina 370 se připraví způsobem analogickým způsobu 3 s výjimkou použití 2-amino-5cli lorpyrimidin-4—karboxy lově kyseliny s obdržením sloučeniny podle nadpisu 370 ve formě bílé tuhé látky.
io Příklad 371
Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [4-methyl-5-[[(2,4,6~trimethyifenyl)amino]karbonylj-2-oxazoly i] karbamové
Sloučenina 371 se připraví způsobem analogickým způsobu 1 s výjimkou použití 2-terc butoxykarbonyloxyamino-4-methy 1-5-oxazolkarboxylově kyseliny s obdržením sloučeniny podle nadpisu 371 ve formě světle žluté pěny.
Příklad 372
Příprava trifluoracetátu 2-amino-4-(methyl)-N-(214í6-trimethylfenyl)-5-oxazolkarboxamidu
Sloučenina 372 se připraví způsobem analogickým způsobu 4 s výjimkou použití sloučeniny 369 25 s obdržením sloučeniny podle nadpisu 372 ve formě bílé tuhé látky.
- 138CZ 302788 B6
Příklady 373
Příprava 2-amino-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-pyridinkarboxamÍdu
Sloučenina 373 se připraví způsobem analogickým způsobu 3 s výjimkou použití kyseliny 6aminonikotinové s obdržením sloučeniny podle nadpisu 373 ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 374 ίο
Příprava 3-amino-N-(2.4,6—tri methyl feny l)-4-pyridinkarboxamidu
Sloučenina 374 se připraví způsobem analogickým způsobu 3 s výjimkou použití 3-amino—4— pyridinkarboxylové kyseliny s obdržením sloučeniny podle nadpisu 374 ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 375
Příprava 2-amino-4-methyl-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-pyrimÍdinkarboxamidu
Sloučenina 375 se připraví způsobem analogickým způsobu 3 s výjimkou použití 2-amino-4— methyl-5-pyrimidinkarboxylove kyseliny s obdržením sloučeniny podle nadpisu 375 ve formě bílé tuhé látky.
- 139 CZ 302788 B6
Příklad 376
Příprava N-(2-chlor-6-methylfenyl>-2-[(4-methyl-2-pyrÍdyl)amino]-5-th i azol karboxam idu
Sloučenina 376 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití 2-amino4-methylpyridinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 376 ve formě bělavé tuhé látky.
Příklad 377
P ří p rava 2-[(6-am i n o-2-py r i dy I )am i n o]-N-( 2-ch 1 o r-6-m ethy I fe ny 1 )-5-t h i azo 1 karboxam i d u
Sloučenina 377 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití 2,6diaminopyridinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 377 ve formě světle hnědé tuhé látky.
Přiklad 378
Příprava N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[(6-propyl-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamidu
Sloučenina 378 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B $ výjimkou použití 2-amino6-propylpyridínu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 378 ve formě bělavé tuhé látky.
- 140CZ 302788 B6
Příklad 379
Příprava N—(2—chlor-6—methylfenyl)-2-[(6—ethyl—4-pyrimidÍnyl)amino]-5-thiazolkarboxamÍdu
Sloučenina 379 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití 4—amino6-ethylpyrimidinu s obdržením sloučeniny podle nadpisu 379 ve formě bílé tuhé látky.
Příklady 380 až 409
Obecný způsob
Sloučeniny 380 až 409 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B. Pro příklady 380 až 527 je ..ret. čas HPLC“ retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii za následují15 cích podmínek: sloupec Ballastic Column YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm. gradient 4 min, od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,2 % kyseliny fosforečné) do 100% rozpouštědla B (90% methanolu, 10% vody, 0,2% kyseliny fosforečné, průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm. Pokud se používá „ret čas HPLC B“, je to retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii za následujících podmínek: sloupec Turbo Column YMC S5 ODS 4,6 x 33 rntn,
2o gradient 2 min od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,1 kyseliny trifluoroctové) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) s 1 min při 100% rozpouštědle B, průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm.
- 141 CZ 302788 B6
Př, Struktura sloučenin’·'
Nu ze v a 1 ou č e n i 11 v
380
'11->2-chicr-6-methylfenyl) - 2 - (2 pyridylamino)-5-thiazolkarboxamid
Per . čas
HPLC (mm)
3,337
381
1W-(2-chlor-6-methylfenyl)-2 - [(6-methyl-2-pyridyl)amino]- 5 -thiazolkarboxamid
382 ’N- (2-chior-6-methylfenyl)-2-1(5-methyl-2-pyridyl)amino] -5 thiazolkarboxamid
3,487
’N-{2 -chlor-6-methylfenyl)-2-[(4-methyl -2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,2 93
34 ’N (2 - chlor-6-methylfenyl) -2-i(3-methyl-2-pyridyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid
3,243
- 142 QZ 302788 B6
335
' 2 - [ (5-brom-3-methyl - 2 -pyridyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
386
' 2 - [ (6-amino-2-pyridyl)amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2,817
387
T 2 -[(5-brom-2 -pyridylamino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
388
’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[ [3- (fenylmethoxy)-2-pyridyl]amino]- 5 -thiazolkarboxamid
4,14 3
- 143 CZ 302788 B6
Lž
Ν' '2 - chlor-6-methyitenyl} 2 - í. > 3 - chlor 2 py r icy i ; i g tniasolkarboxami d
391
-vy
-a ΛΧ0 ’NT-(2 - chlor-6-methylfenyl)-2-[(6-ethyl 2-pyrídyl)aminol- 5 - thiazolkarboxamid.
3,867 .X
-yc 1N-(2 - chlor-6-methylfenyl)-2-[(6-propyl- 2-pyridy1)amino]-5-thiazolkarboxamid
4,083
392
'2-[(3-brom-5-methyl-2-pyridyl)amino]-N-{2 -chlor-6-methylfenyl}-5-thiazolkarboxamid , 077
- 144 CZ 302788 B6
393
' 2 - [ (2-amino-3-pyridyl)amino] -N-{2 - chlor-6-methylfeny1)-5-thiazolka rboxamid
394
395
'2-[(3-amino-2-pyridyl)amino] · -N- (2-chlor-6-methylfenyl) - 5-thiazolkarboxamid
2,777 ’N-<2-chlor-6-methylfenyl)- 2 -(4-pyridylamino)- 5 -thiazolkarboxamid
396
•N-{2-chlor-6-methylfenyl)- 2 - (3-pyrídylamino)-5-thiazolkarboxamid
2,47
- 145 5<,c
398
Cl
399
400
401
'N-Í2 chlor-6-methylfenyl)- 2 - [ í & -chi or-3 -pyrrdy 1; ami no i - 5 -thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)- 2 - (. (2 - chlor- 3 -pyridy 1) amino] - 5-thiazolkarboxamid ’N-(2-chlor-6 - methylfeny1)2 - [ (6-methoxy-3-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2 - [ (3,5-dimethyl-2-pyrazinyl)amino]-5-thiazolkarboxamíd 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(fenylamino)-5-thiazolkarboxamid
3,443
3,517
3,583
3,697
- 146 CZ 302788 B6
402
'N-í2-chlor-ó-methylfenyl) -2-[(3-ethylfenyl)aminoj - 5 -thiazolkarboxamid
4, 107
03 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)- 2 -[(3,5-dimethylfenyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,98
404
Ή- (2-chlor-fa-Tnethyifenyl) -2-[(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) aminoj-5-thiazolkarboxamid
405
1N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2 [(6-ethyl-4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
2, S43
406 rN-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-l{6-chlor-2-pyrazinyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,763
- 147Q7. 302788 B6
Cl· „ Ú 1 2 - [ ( 2-ciTiiiriof enyl) ^3ϊ^ιιο ] -Μ•ά ’Ν-.,Λ, /' \\ ,Ν-C^i
- ί 2 - chlor-6 methylťenyl) ,<,c - 5 - thičizoikarboxaixiid
108
409
'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-(2-((3 -hydroxyfenyl ) aminoJ - 5 -thiazolkarboxamid
3,337 * 2 - [ (3-bromfenyl)aminoj -N- (2-chlor-6-methylfenyl)5 thiazolkarboxamid
4,12
Příklad 410
Příprava ’N-ý2,6-dimethylfenyl)-2-(fenylamÍno)-5-thiazolkarboxamidu
A. 1,1-Dimethylethylester kyseliny [5-[[(2,6-dimethylfenyl)amino]karbonyl]-2-thiazolyl]karbamové
Sloučenina 410A se připraví způsobem analogickým způsobu 315C s výjimkou použití 2,6-diK) methylanilínu.
B. 2-Amino-N-(2,6-dimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
Sloučenina 41 OB se připraví způsobem analogickým způsobu 315D s výjimkou použití siouče15 niny410A.
C. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití 20 sloučeniny 41 OB a anilinu. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je
3,69 min.
- 148 CZ 302788 B6
Příklady 411 až 427 Obecný způsob s Sloučeniny 411 až 427 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny
č.
Ret. čas HPLC (min)
1N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(methylfenylamino)- 5 -thiazolkarboxamid
3,667
412
1N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(2-pyridylamino)- 5 -thiazolkarboxamid
3,297
413
'N-(2,6-dimethylfenyl) - 2 -[(6-methy1-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
3,587
414 ’N-(2 , 6-dimethylfenyl)-2-[(4-methyl-2-pyridyl)amino]- 5 -thiazolkarboxamid
3,222
415
’N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[(4-ethyl-2-pyridyl)amino -5-thiazolkarboxamid
3, 54
- 149CZ 302788 B6
' N- Í2 , €-dimethylfenyl ϊ - - í ; 4,6 -dimeí ny' - 2 y/i. i dyl ’ airduo]
- 5 -thiazolkarboxamid
417
418
' 2 - [ (6-amino-2-pyridyl}amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
2,807
419 h,eX
’N-(2,6-dimethylfenyl)-2- [ (6-ethyl-2-pyridyl)amino] -5-th.iazol karboxamid
3,847 ' N- {2 , 6-dimethylfenyl) -2- I(6-propyl-2-pyridyl)amino] -5-thiazolkarboxamid
4,057
420
'2 -[(2-amino-3-pyridyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
2,337
-150CZ 302788 B6
421
Ν’
'2 -ίί3-amino-2-pyridylamino]-N-(2,6-dimethylfenyl}- 5 -thiazolkarboxamid
422
-M[C '2 - [ (6-amino-2-methyl-4 pyrimidinyl)amino]-N-(2,6-dimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
2,71
’ N-(2,6-dimethylfenyl)-2-[(6-(4-morfolinyl)- 3-pyridazinyl] amino]- 5 -thiazolkarboxamid
2,727
424
12-[(6-chlor-3-pyridazinyl)amino]-N- (2,6 -dimetiiylfenyl) - 5 -thiazolkarboxamid
3,46
- i 51 CZ 302788 B6 , X V
' N \ 2,6 -- d J me t ny .1. f c ny J j - 2 - u - pyridaziny Lamino) 5-ihiazoi karboxamid ,373
426
'2 L (3-amiriofenyl) aťnino]-N
- (2, 6--dimethylfeny])- 5-thiazolkarboxamid
2,63
427
%c1 2 - f <3-bromfenyl)aminoj N-(2,6-dimcthylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid , 143
Příklad 428
Příprava '2 (2 pyridylamino} N (2.4,6—trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamidu
A. 1,1--Dimetliylethylester kyseliny [5-[[(2,4,ó tnmethylfenyl)amino]karbonvl] 2-thiazolyl]karbamové
Sloučenina 428A se připraví způsobem analogickým způsobu 315C s výjimkou použití 2,4,6-triio methylanilinu.
B. 2-Amino-N-(2,6-dimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
Sloučenina 428B se připraví způsobem analogickým způsobu 315D s výjimkou použití sloučeni15 ny 428A.
C. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití 20 sloučeniny 428B a 2-aminopyridinu. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 3,66 min.
-ISOCZ 302788 B6
Ret.
čas
HPLC (min)
Příklady 429 až 443
Obecný způsob
Sloučeniny 429 až 443 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny
G.
’2-[(6-methyl-2-pyridyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid '2-((5-methyl-2-pyridyl)amine)-N-(2,4,6-trimethylfenyl)- 5 - thiazolkarboxamid.
'2-[{4-methyl-2-pyridyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
- [(3-methyl- 2-pyridyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5 -thiazolkarboxamid '2-1(5-brom-2-pyridyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl) - 5-thiazolkarboxamid
3,903
3,603
3, 56
4,263
- 153 C7. 302788 B6 1(. '5-1 ( C h .4 oř 2 - Ό'···’i ď ’ ' 1 ' ΰm ί. γ.·· 1; - 4,203 ’ li l ~ il - i í. , i , o C r i IC! ·-' L . i C i~ a li i. I
ř.,/ >-cA '4 -5-'.h [(izoikarboxamid
435
436
'2 f { 6 -methoxy-3-pyridyl) amino] - 3,8 --N- (2,4,6-trimethylfenyl)5-thiazolkarboxamid 1 2 - L{4-ethyl-2-pvridy1)amino]- 3,86 -N~(2,4,6 -trimethylfenyl)- 5 thiazolkarboxamid * 2 - [ (6-ethyl - 2-pyridyl)amino]- 4,127
-N-(2,4,6 -trimethylfenyl) - 5-thiazolkarboxamid
-154CZ 302788 B6
4J8
'2- [(6-chlor-3-pyridyl)amino] - 4,017
-N-(2,4,6 -trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
439
- [ (2,6-dimethyl-4-pyrimidi- 2,943 nyl)amino]-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
440 ’2 -[(4-methyl-2-pyrimidi- 3,723 nyl) amino] -N- (2,4,6- trimethyl fenyl)-5-thiazolkarboxamid
441 ’ 2 -(2 -py ra z inylamino)- 3,65
-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
-155CZ 302788 B6
142 12 - [ (6 -ch i or- 3 -py raz inyi) amino ] - N- (2,4 , fc - V. r i methy i fenyl) - 5 -thiazolkarboxamid ' 2-[ (3,5-dimethyl-2-pyrazinyl) - 3,877
A/-γamino] N- (2,4,6 -1rimethyl fenyl)-5-thiazolkarboxamid
Příklad 444
Příprava 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[(2-methyl-6-[[2“(4-morfolinyl)ethyl]amino]-45 pyrimidinyl]amÍno]-5~thiazolkarboxamidu
A.
K suspenzi hydridu sodného (148 mg, 6,17 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá roztok sloučeniny 315D (551 mg, 2,06 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 h. Přidá se roztok 4,6-dichlor-2-methylpyrimidinu (671,6 mg, 4,12 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakce se ukončí přídavkem kyseliny octové a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a provede se extrakce dichlormethanem. Organická vrstva se odpaří ve vakuu a surová látka se purifíkuje sloupcovou chromatografií s obdržením 444A (494 mg).
- 156CZ 302788 B6
B. Sloučenina podle nadpisu
Ke sloučenině 444A (30 mg) se přidá N-(2-aminoethyl)morfolin (300 μΙ) a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 h. Přidá se voda a produkt se sbírá filtrací. Retenční čas při vysoko5 výkonné kapalinové chromatografii je 2,357 min.
Příklady 445 až 461 io Obecný postup
Sloučeniny 445 až 461 se připraví způsobem analogickým způsobu 444B náhradou příslušného aminu.
Př. Struktura sloučeniny č.
Název sloučeniny
Ret. Čas HPLC (min)
445
'N-(2 - chlor-6-methylfenyl)- 2- 2,253
-[[2-methyl-6-E[3-(4-morfolinyl)propyl]aminol-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
446
os fN-(2-chlor-6-methylfenyl)- 2 - 2,493
-[[2-methyl-6-[methyl(3-(methylamino)propyl]amino]-4-pyrimidinyl] amino]-5-thiazolkarboxamid
- 15744 8
449
450
O·
H,C '7 2 ?: i cr O -T.e 6:17) fo; 1/i '· - 2 - 7,71
- [ [2 -methyl - 6 - í ; 2 - (i. et rahydro -2 oxo - lil-imidazol - l-yl) ethyl 1 amino} -4-pyrimi diny.1 ] aminoj -5-thiazolkarboxamid ' N- (2-chlor-6-methylfenyl) - 2 - 2,303
-[[2-methyl-6-í(2-1H-imidazol-4-ylethyl)amino]-4 pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2 - 3,337
-L[2-methyl-6 -(4-morfolinyl)-4-pyrimidinyl]amino]- 5 -thiazolkarboxamid 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 2,703
-í 16-[[E(2R)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]amino]-2-methyl -4-pyrimidinyl]amino]· -5-thiazolkarboxamid
- 158CZ 302788 B6
' N-(2 -chlor-6-methylfenyl; - 2 -[[6-[[f <2S>-l-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]amino] - 2-methyl-4-pyrimidinyl ]amino]-5-thiazolkarboxamid ’2-[[6-[(2S}-2-{aminokarbonyl)-1-pyrrolidinyl]- 2-methyl-4 V-Ι.-. ·» -w- -1 KV* -· X-l w»* * * 1 1 2 r· r* 1 TlT f v x, xth Id-Liiy x j cuiu.nO j ~ xv ~ \ z. ~
-chlor-6-methylfenyl) -5-thiazolkarboxamid
2,81 'N-(2 - chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[(2-hydroxyethyl)amino] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino]-5-thiazolkarboxamid
2,677
- 159CZ 302788 B6
HO \ J
\.
1 14 - <2 - chlor - 6-methylfenyl} -2
- [ í 6 [4 - íhyóroxymethyl) - 1 - piperídyl ] 2-meth.yl- 4-pyrimidínyl]amino]- 5 -thiazolkarboxamid i 55
’N-{2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [6-Γ4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl.] amino] -5-thiazolkarboxamid
456
’l-[6-[[5-[[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]karbonyl]- 2 -thiazoiyl]amino]-2-methyl-4-pyrimidinyl]-4-piperidinkarboxamid
- 160CZ 302788 B6
458
9
460
461
'”S
bí,
'N-(5 - chlor-6-methyl feny1) - 2 [(2-methyl-6-['3SΪ-3-methyl -1-pipera2inyl]- 4-pyrimidinyll amino]-5-thiazolkarboxamid ' 2 - [ [ 6 - [3 - {acetylamino-1-pyrrolidinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid ' N-(2 - chlor-6-methylfenyl) - 2-E[6-[[2-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]amino]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 'N-<2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-methyl-6-[[í5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid 1N-(2 - chlor-6-mechy1fenyl·} - 2-{[2-methyl-6-[[2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl}ethyl]amino]-4 -pyrimidinyl]amino] -5-thiazolkarboxamid
2,78
2,383
3,027
- 161 CZ 302788 B6
Příklad 462
Příprava 'N-(2-chlor-6-inethvlťenyl)-2-[16-[[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino|—4-pyrimidinylJaniino]-5-thiazolkarboxamidu
Sloučenina 462A se připraví způsobem analogickým způsobu 444A s výjimkou použití 4,6dichlorpyrimidinti.
B. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 444B s výjimkou použití sloučeniny 452A místo sloučeniny 444A. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 2,553 min.
Příklady 463 až 472
Obecný způsob
Sloučeniny 463 až 472 se připraví způsobem analogickým způsobu 444B substitucí příslušného aminu. „Ret. čas HPLC B” je retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii za následujících podmínek: sloupec Turbo Column YMC S5 ODS 4,6 x 33 mm, gradient 2 min od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) do 100% rozpouštědla B (90% methanolu, 10% vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) s 1 min při 100% rozpouštědle B, průtok 4 ml/min, vlnová délka = 220 nm.
Př. Struktura sloučeniny o.
Název sloučeniny Ret.
čas
HPLC {min} ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 2,527
-[[6-[[2-(dimethylamino)ethyl1amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
- 162 CZ 302788 B6
465
466
467
H.C ’ Μ - 2 - chlor- 6 -met hyl fenyl} - 2 - [ [6 - l [2-ttetrahydro-2-oxo-1E-imidazol-l-yl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[methyl[2-(methylamino)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ’N-(2-chlor-6 -methylfenyl)-2-[[6-[[2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ E6- [ [2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
1,137
B
1,113
B
1, 150 B
- 163 CZ 302788 B6
’ Ν - i 2 - ch'i ar - 6 - met nyl fenyl· , -2 - 1,237
- [ Γ6- L ί (1-ethyl - 2-pyrrolíciinyl) tí methyl]ami no] -4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
469
'N- (2 - chlor-6-methylfeny]} - 2 - 1,160
- [ [6-[(4-piperidylmethyl)amino] - B pyrimidinyl]amino] - 5 -thiazolkarboxamid
470 '2-[[6 -[[2 -(acetylamino)- 2,457 ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]- B amino]-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
471 v-/
’ N- {2-chlor-6-methylfenyl)-2 - 2,897
-t[6-[[2-Í1H-1,2,3-triazol-1- B ~yl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl] amino]-5-thiazolkarboxamid
'N- (2 - chlor-6-methylfenylj - 2 - 3,437
- [ [6- (4-morfolinyl)-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
- 164 CZ 302788 B6
Příklad 473
Příprava ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2—[[6—[[2—(4-morfolinyl)ethyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazoikarboxamidu
A.
K suspenzi hydridu sodného (2,83 g, 118 mmol) v dimethylformamidu (350 ml) ochlazené na io teplotu 0 °C se přidá sloučenina 319A (31 g, 93,5 mmol). Směs se míchá po dobu 45 min při teplotě 0 °C a poté se přidá tetrabutylamonium jodid (6,9 g, 18,7 mmol) a dále 4-methoxybenzylchlorid (18 g, 115 mmol). Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakce pomalu ukončí přídavkem kyseliny octové a poté se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda a směs se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem a spojené organické vrstvy se pro myjí vodou a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se odpaří ve vakuu a zbytek se purifikuje sloupcovou chromatografií s obdržením 473A (35 g).
B.
Ke sloučenině 473A (0,5 g, 1,1 mmol) rozpuštěné v tetrahydrofuranu (50 ml) se pomalu přidává hydrid sodný (0,13 g, 5,5 mmol) a poté 2-brom-6-aminopyrtdÍn (0,76 g, 4,4 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h, poté se ochladí na teplotu místnosti a reakce se ukončí kyselinou octovou. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, poté se přidá voda a hexan a směs
- 165 CZ 302788 Β6 se míchá při teplotě místnosti. Tuhá sraženina se oddělí filtrací a promyje vodou a diethyl etherem s obdržením látky 473 B (0,48 g).
C.
Ke sloučenině 473B (0,48 g) rozpuštěné v kyselině trifluoroctové (5 ml) se přidá anisol (2 ml) a pote kyselina trifluormethansulfonová (1 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h a poté se pomalu přidává k rychle míchané směsi ledu, nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, diethyletheru a dichlormethanu. Směs se míchá ze chladu po dobu 1 h a poté směsí díethyletber/dichlormethan s obdržením sloučeniny 473C (0,344 g). Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 3,85 min.
D. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví analogickým způsobem jako sloučenina 444B s výjimkou použití sloučeniny 473C místo sloučeniny 444A. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 2,80 min.
Příklady 474 až 480
Obecný způsob
Sloučeniny 474 až 480 se připraví způsobem analogickým způsobu 473D substitucí příslušného aminu.
- 166 CZ 302788 B6
Ret.
čas
HPLC (min)
Př. Struktura sloučeniny č.
Název sloučeniny
474
*N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 2,867
-t [6- [ [3-(4-morfolinyl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino] - 5-thiazolkarboxamid
475
V_7
•N-(2-chlor-6-methylfenyl}-2- 3,067
-[[6-[methyl[3-(methylamino)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]- 5 -thiazolkarboxamid
476
K-
'N-{2-chlor-6-methylfenyl)-2 - 2,827
-[[6 [ (3S)-3-methyl-1-piperazinyl]-2-pyridyl]amino)- 5 -thiazolkarboxamid
- 167 477
478
479
480
1 ?J - 12 - chlor - 6 - methyl f er.y 1) - -LL6-[(3-1H-ímidazol-1-ylpropy1) amino] -2-pyridyl]amino] - 5 -thiazolkarboxamid ’N-(2-chlor-6-methylfenyl}-2- [ [6 - [ (2-hydroxyethyl)amine]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ’N-(2-chlor - 6-methylfenyl)-2 [ [6-[(2-1H-imidazol-1-ylethyl)amino]- 2-pyridyl]amino]- 5 -thiazolkarboxamid ’ N- (2-chlor; -6-methylfenyl) -2 [ [6-{4-morfolinyl)-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
3,077
2,903
3,727
- 168 CZ 302788 B6
Příklad 481
Příprava ’N-( 2-chlor-6-methy lfenyl )-2-[[6-[[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]-2-pyrazinyl]amino]-5~thiazolkarboxamidu
A.
N=< Cl-/) •v
-N
io
Sloučenina 481A se připraví způsobem analogickým způsobu 473 B s výjimkou použití 2-chlor6-aminopyrazínu místo 2- brom-6-aminopyridinu.
B. (alternativní příprava sloučeniny 406)
Sloučenina 406 se připraví způsobem analogickým způsobu 473C s výjimkou použití sloučeniny 481A místo sloučeniny 473B.
C. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 444B s výjimkou použití sloučeniny 406 místo sloučeniny 444A. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 2,69 min.
- 169CZ 302788 B6
Příklady 482 až 486
Obecný způsob
Sloučeniny 482 až 486 se připraví způsobem analogickým způsobu 481C substitucí příslušného aminu.
Př. Struktura sloučeniny č .
Název sloučeniny
Rot. Čas K?LC í min)
482
VZ
'N-(2 - chlor-6-methylfenyl) - 2 - 2,783
- [ [6-[[3-{4-morfolinyl)propyl]amino]-2-pyrazinyl]amino]- 5-thiazolkarboxamid
483
484
485
(x )
'N-(2-chlor-6-methylfenyl) - 2 -[[6 (4-morfolinyl)- 2 -pyrazinyl]amino]- 5-thiazolkarboxamid
3,57 1N-(2 - chlor-6-methylfenyl)- 2 - 2,743
-([6 -[(3S)-3-methyl-1-piperazinyl]-2-pyrazinyl}amino]- 5-thiazolkarboxamid 'N-(2 chlor-6-methylfenyl)-2- 3,32?
- [ [6-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-2-pyrazinyl]amino] - 5 -thiazolkarboxamid 1N- (2-chlor - 6-methylfenyl)- 2 - 2,68
-[[6-í1-H-imidazol-1-yl)- 2 -pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
- 170 CZ 302788 B6
Příklad 487
Příprava 'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl]-3-pyrazinyl]aminoj5 -t h iazo 1 karboxam i d u
Sloučenina 487A se připraví způsobem analogickým způsobu 473B s výjimkou použití 3-chlor5-aminopyridazÍnu místo 2—brom—6-aminopyridinu.
B.
Sloučenina 487B se připraví způsobem analogickým způsobu 473C s výjimkou použití sloučeniny 487A místo sloučeniny 473B.
C. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 444B s výjimkou použití sloučeniny 487B místo sloučeniny 444A a 3-hydroxypyrroÍidinu místo N-<2-aminoethyl)morfo20 linu. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 2,493 min.
- 171 CZ 302788 B6
Příklad 488
Příprava 'N—(2-ch i or-6-m ethyl feny l)-2 -ff6-( 1 H-imidazol-l-yl)-2-pyrydazinyl]amino]-5th i azo 1 kar boxam i d u
Sloučenina 488 se připraví způsobem analogickým způsobu 487C s výjimkou použití imidazolu místo 3-hydroxypyrrolidinu místo. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 2,61 min.
Příklad 489
Příprava ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-methylamino)-2-pyrazinyl]aniÍno]-5-thiazol· karboxamidu
A,
Sloučenina 489A se připraví způsobem analogickým způsobu 473B s výjimkou použití 2-chlor3-aminopyrazinu místo 2-brom-6-aminopyridinu.
B.
Sloučenina 489B se připraví způsobem analogickým způsobu 473C s výjimkou použití sloučeniny 489A místo sloučeniny 473B.
- 172CZ 302788 B6
C. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 444B s výjimkou použití sloučeniny 489B místo sloučeniny 444A a použití methylaminu místo N~(2-aminoethyl)morfo5 línu. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 2,81 min.
Příklady 490 a 494 io Obecný způsob
Sloučeniny 490 až 494 se připraví způsobem analogickým způsobu 489C substitucí příslušného aminu.
Př. Struktura sloučeniny č.
Název sloučeniny
Ret .
čas
HPLC (min)
490
’N-(2-chlor-6-methylfenyl)- 2, S2
-2-[[3-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-2- pyrazinyl]aminoj-5 -thiazolkarboxamid
91
' N- (2 -chlor-6-methylfenyl)-2- [ [3-(cyklopropylamino)-2-pyrazinyl]amino] -5-thiazolkarboxamid
2,94
492 ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)- 3,643
-2-[[3-(4-morfolinyl)-2-pyrazinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
493
’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [ [3- [ (2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]-2 -pyrazinyl]aminoj-5 -thiazolkarboxamid
2,72
494 '5
12- ((3 - ([2 - 2,933
-(acetylamino)ethyl]amino]-2 -pyrazinyl]amino]-N-(2-chlor-6 -methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
-173CZ 302788 B6
Příklad 495
Příprava N--(2ehlor--6-mcthylíenyl) 2 (eyklohexylamino)—5-thiazolkarboxamidu
Sloučenina 495 se připraví způsobem analogickým způsobu 444B s výjimkou použití sloučeniny 319A místo sloučeniny 444A a s použitím cyklohexylamínu místo N-(2-aminoethyl)morfblinu. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové ehromatografií je 3,547 min.
io Příklady 496 až 500
Obecný způsob
Sloučeniny 496 až 500 se připraví způsobem analogickým způsobu 495 substitucí příslušného i? aminu.
Pr. Struktura sloučeniny
Název sloučeniny
Ret . Čas HPLC (min)
496
497
'N-(2-chlor-6-methylfenyl) -2-(methylamino)-5-thiazolkarboxamid
2,257
498
Cl !
499
500
•N-{2-chlor-6-methylfenyl) -2-(cyklopropylamino)-5-thiazolkarboxamid ' N-(2-chlor-6-methylfenyl)- 2-[(fenylmethyl)amino]-5 -thiazolkarboxamid
2,387
3,500 '2- [ [2- 2,483
-(acetylamino)ethyl]amino]-N-{2 - chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid ' N- {2-chlor-6-methylfenyl)- 3,407
-2-([(IR)-i-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
-174CZ 302788 B6
Příklad 501
Příprava ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)“2-[[6-(methoxymethyl}-4-pyrimidinyl]amino]-5th i azo 1 karboxam i du
HgCO
N
A.
h3co'^'|íxY°h
Ke směsi methyl-4-methoxyacetoacetátu (14,6 g, 0,1 mol) a formamidinhydrogenchloridu (16,1 g, 0,2 mol) v 70 ml suchého methanolu se přidá 25% roztok natrium-methoxidu (70 ml, io 0,3 mol) po částech v methanolu. Ihned se tvoří bílá sraženina. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,0 h. Přidá se kyselina octová (28,6 ml, 0,5 mol) a reakční směs se odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda a směs se přesytí chloridem sodným a extrahuje ethylacetátem (5x). Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením 8,13 g sloučeniny 501 Ajako žluté tuhé látky.
B.
Směs sloučeniny 501A (5,3 g, 37,8 mmol) a oxychloridu fosforečného (40 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Odpaří se ve vakuu a zbytek se vylije do směsi ledu a dichlormetha20 nu. pH se upraví na 6,5 až 7 koncentrovaným hydroxidem amonným. Směs se extrahuje dichlormethanem (3x) a spojené extrakty se vysuší síranem sodným. Odpaření ve vakuu s následnou mžikovou chromatografii (směsí dichlormethan/ethylacetát 9:1) na silikagelu poskytuje 5,33 g sloučeniny 501B ve formě světle žluté olejovité kapaliny.
C.
h3co-YVH2
Směs sloučeniny 501B (3,2 g, 20 mmol) a hydroxidu amonného (50 ml) se zahřívá na teplotu 85 °C v tlakové trubici po dobu 3,0 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje etherem s obdržením 2,81 g sloučeniny 501C ve formě světle žluté tuhé látky.
- 175 CZ 302788 B6
Sloučenina 501D se připraví ze sloučeniny 501C způsobem analogickým způsobu použitému pro 5 přípravu sloučeniny 473B.
E. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví ze sloučeniny 501D způsobem analogickým způsobu použilo tému pro přípravu sloučeniny 473C. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatograťii = 3,25 min.
Příklad 502
Příprava 'N-(2-chlor—6-methylfěnyl)-2- {[6-<hydroxymethyl)--4-pyrimidinyl]aminol--5 -thiazol· karboxamidu
K roztoku sloučeniny 501 (56 mg, 0,144 mmol) v suchém dichlormethanu (3,0 ml) ochlazenému 20 na 0 °C se přidá čistý borid bromitý (0,054 ml, 0,574 mmol). Směs se míchá po dobu 1 h při teplotě okolí. Pomalu a opatrně se přidává při teplotě 0 °C methan o 1 a výsledná směs se odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda a pH se upraví na 7 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Bílá sraženina se oddělí filtrací, pro myje směsí voda/ether a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením 52 mg sloučeniny 502 ve formě bělavé tuhé látky. Retenční ěas pří vysokovýkonné kapalinové chromatografii = 2,84 min.
Příklad 503
Příprava ’N-(2-chlor-6-methyÍfenyl)-2-[[6-(4-morfolinylmethyl)-4-pyrimidinyl]amino]-5thiazol karboxamidu
N
- 176CZ 302788 B6
A.
K suspenzi sloučeniny 502 (44,2 mg, 0,118 mmol) v 0,5 ml suchého dichlormethanu se přidá thionylchlorid (0,086 ml, 1,18 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 5,0 h. odpaří se ve vakuu a zbytek se podrobí azeotropické destilaci s dichlormethanem s obdržením 56 mg sloučeniny 503 ve formě žluté tuhé látky.
B. Sloučenina podle nadpisu o Směs sloučeniny 5O3A (20 mg), morfolinu (0,014 ml) a diisopropylethylaminu (0,09 ml) v 0,5 ml suchého dioxanu se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 4,0 h. Odpaření ve vakuu s následující mžikovou chromatograťií (eluce směsí dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 95:5:0,5) na silikagelu poskytuje 15 mg sloučeniny podle nadpisu ve formě bělavé tuhé látky. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii = 2,52 min.
Příklady 504 až 513
Obecný způsob
Sloučeniny 504 až 513 se připraví ze sloučeniny 503A způsobem analogickým způsobu užitému pro přípravu 503. Sloučeniny těchto příkladů mají následující strukturu.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny Ret.
č. čas
HPliC (min)
504
505 •N- (2-chlor-6-methylf enyl) - 2,083
-2-E[6-Et [2- (dimethylamino)ethyl]amino]methyl]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid *N-(2-chlor-S-methylfenyl)- 2,593
-2-[[6-[ [ E2-(4-morfolinyl)ethyl]amino]methyl]-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolkarboxamid.
’N-(2 -chlor-6-methylfenyl)- 2,163
-2-[[6-[[[3-(4-morfolinyl)propyl]amino]methyl]-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
506
-177CZ 302788 B6
’N-{2-chlor-6-methylfenyl)
- 2 I Γ G [ [ Í3-í2-oxo-1
-pyrrolidinyl)propvli aminojmethyl ] -4-pyrimidinyj ] aminoj - 5 -thiazolkarboxamid
508
YY ’N-(2-chlor-6-methyltenyl) -2-[[6-[[2-1H-imidazol4-ylethyl)aminolmethyl]-4-pyrimidinyll aminol- 5-thiazolkarboxamid
2, 14 3
509
'N-(2-chlor-6-methylfenyl -2-[[6-[[3-lH imidazol-1-ylpropyl)aminoj methylJ-4 -pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
1, 103
510 -·>
’N-{2-chlor-6-methylfenyl) -2- [[6- [ [ (2- (2
-pyridyl)ethyl!amine]methyl] -4-pyrimidinyl]amino]- 5-thiazolkarboxamid
1, 113
511
'N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[ [6-[ [ [2-(3-pyridyl)ethyl]aminoj methyl] -4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ’ 1- [ 16- [ [5-f [{2-chlor-6-methylfenyl}amino]karbonyl]-2-thiazolyl]amino]-4-pyrimidinyl]methyl]-4-piperidinkarboxamid 1 2-[ [6-[ [ E2-(acetylamino)ethyl]amino]methyl]-4-pyrimidinyl]amino]-N -{2 -chlor-6-methylfenyl)-5-thiazolkarboxamid
1,117
1,207
1,193
- 178CZ 302788 B6
Příklad 514
Příprava ’N-(2-ch ior-6-methylfenyl )-2-( 2-naftaieny lam ino)-5-th iazo Ikarboxamidu
A.
N
\
O
Sloučenina 514A se připraví ze sloučeniny 473A způsobem analogickým způsobu 473B s výjimkou použití 2-aminonaftalenu místo 2-brom—6-aminopyridinu.
B. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 473C s výjimkou použití sloučeniny 514A místo sloučeniny 473B. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 4,11 min.
Příklad 515
Příprava ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(2-chinolylamino)-5~thiazolkarboxamidu
h3c
- 179CZ 302788 B6
A.
\
Sloučenina 515A se připraví ze sloučeniny 473A způsobem analogickým způsobu 473B s výjimkou použití 2—aminochinolinu místo 2-brom-6—aminopyridinu.
S
B. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 473 s výjimkou použití sloučeniny 515A místo sloučeniny 473B. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatoío graťii je 3,94 min.
Příklad 516
Příprava ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(3-isochinolyiamÍno)-5-tliiazolkarboxamidu
A.
\
Sloučenina 516A se připraví ze sloučeniny 473A způsobem analogickým způsobu 473B s výjim20 kou použití 3-aminoisochinolinu místo 2 brom--6--aminopyridinu.
-180CZ 302788 B6
B. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 473C s výjimkou použití sloučeniny 516A místo sloučeniny 473B. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 3,94 min.
Příklad 517
Příprava ’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-(2-chinoxalinylamino)-5-thiazolkarboxamidu
A.
Sloučenina 517A se připraví ze sloučeniny 473A způsobem analogickým způsobu 473B s výjimkou použití 2-aminochinoxalinu místo 2-brom—6—aminopyridinu.
B. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 473C s výjimkou použití sloučeniny 517A místo sloučeniny 473B. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 3,927 min.
- 181 CZ 302788 B6
Příklad 518
Příprava ’N-(2--chlor-6-methylťenyl)-4-methyl~2-[[2-methyl-6-(4-morfolinyl)-4-pyritnidin yl]amino]-5-thiazolkarboxamidu
Sloučenina 518A se připraví ze sloučeniny 144 způsobem analogickým způsobu 319A.
o B.
\
Sloučenina 518B se připraví způsobem analogickým způsobu 473A s výjimkou použití sloučeni ny 518A místo sloučeniny 319A.
-182CZ 302788 B6
C.
Sloučenina 518C se připraví způsobem analogickým způsobu 473B s výjimkou použití sloučeniny 518B místo sloučeniny 473A a 4-amino-6-chlor-2-methylpyrimidinu místo 2-amino_65 brom pyridinu.
D.
Sloučenina 5 18D se připraví způsobem analogickým způsobu 473C s výjimkou použití sloučeniío ny 518C místo sloučeniny 473B.
E. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu 444B s výjimkou použití 15 sloučeniny 518D místo sloučeniny 444A a morfolinu místo N-(2-aminoethyl)morfolinu, Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 3,397 min.
Příklad 519
Příprava ’N-(2-chlor-ó-methy]fenyl)-4-methyl-2-[[2-methyt-6-[l2-(4-morfolinyl)ethyl]am i no])—4—py r i m id i ny 1] am i no]-5 -th i azo I karboxam i d u
Sloučenina 519 se připraví způsobem analogickým způsobu 518E s výjimkou použití N-(2aminoethyl)morfolinu místo morfolinu. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 2,493 min.
- 183 CZ 302788 B6
Příklad 520
Alternativní způsob přípravy sloučeniny 321
A.
c.-y J] s
Sloučenina 520A se připraví z 2-aminothia/olu způsobem popsaným v patentové přihlášce Spojeného království GB 2 323 595 A.
ίο B.
K roztoku sloučeniny 520A (480 mg, 4,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) ochlazeném na teplotu -78 °C se přidá 2,5M roztok n-butyllithia (1,68 ml, 4,2 mmol) v hexanu po kapkách s použitím injekční stříkačky při udržování vnitřní teploty nižší než -75 °C. Při dokončení přídá15 vání se získává béžové zbarvená suspenze. Reakční směs se míchá po dobu 15 min při teplotě 78 °C. Přidá se roztok 2-ch lor-6-methyl feny li soky anátu (0,6 ml, 4,4 mmol) v 5 ml suchého) tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu dalších 2,0 h při teplotě -78 °C. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného (10 ml) a směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaření ve vakuu poskytuje po překrystalování ze směsi ethylacetát/hexan 0,99 g sloučeniny podle nadpisu ve formě světle žluté krystalické látky.
C.
Sloučenina 520C se připraví způsobem analogickým způsobu pro přípravu sloučeniny 473A s použitím sloučeniny 520B místo 319A.
- 184CZ 302788 B6
D.
Sloučenina 520D se připraví ze sloučeniny 520C způsobem analogickým způsobu použitému pro 5 přípravu sloučeniny 473B.
E. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina 521 se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny ío 473C.
Příklad 521
Příprava '2--[(2.6—dimethyl-4—pyrimidinyl)amÍno]-N-fenyl-5—thiazolkarboxamidu
Sloučenina 521A se připraví způsobem analogickým způsobu 520B s výjimkou použití fenyl20 isokyanátu místo 2—chlor-6-methyl fenyl isokyanátu.
B.
- 185 CZ 302788 B6
Sloučenina 521B se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473A s použitím 521A místo 319A.
C.
Sloučenina 521C se připraví ze sloučeniny 521B způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473B.
D. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473C. Retenční Čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 1,3 min.
is Příklad 522
Příprava ’2-[(2,6-d i methyl—4-pyri midinyl)methy lamino]-N-(2-methyl fenyl )-5-th iazolkarboxamidu
A.
Sloučenina 522A se připraví způsobem analogickým způsobu 520B s výjimkou použití 2methyl fenyl isokyanátu místo 2-chlor-6-methyl fenyl isokyanátu.
-186CZ 302788 B6
B.
Sloučenina 522B se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473A s použitím 522A místo 319A.
C.
Sloučenina 522C se připraví ze sloučeniny 522B způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473 B.
Hydrid sodný (60% v oleji, 50 mg, 1 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny 522C (280 mg, 0,61 mmol) ve 2 ml dimethyl formám i du při teplotě místnosti. Po míchání po dobu 30 min se přidá jodmethan (0,2 ml, 3 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 4 h. Po rozdělení reakční směsi mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (50 ml) se organická vrstva promyje vodou (2x 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml). Vysušení síranem hořečnatým a odpaření poskytuje olejovitou kapalinu, která se zpracuje chromatograficky na sloupci silikagelu 2,5 x 15 cm s použitím 50 až 75% směsi ethylacetát/hexan. Čisté frakce se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetát/hexan s obdržením 100 mg sloučeniny 522D ve formě světle žluté tuhé látky.
-187CZ 302788 B6
E. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473C. Retenční Čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 1,21 min, způsob B.
Příklad 523
Příprava ’2-[(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amÍno]-N-(2-methylfenyl)—5—thiazofkarboxamidu
Sloučenina 523 se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473C s výjimkou použití sloučeniny 522C místo 473B. Retenční čas pří vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 1,24 min, způsob B.
Příklad 524
Příprava 'N-(3,5-dimethoxy feny l)-2-[( 2,6-d i methyl--4-pyrimidinyl )ami no ]-5-thiazolkarboxamidu
A.
Sloučenina 524A se připraví způsobem analogickým způsobu 520B s výjimkou použití 3,5dimethoxyfenylisokyanátu místo 2-chlor-6-methylfenylisokyanátu.
- 188CZ 302788 B6
B.
Sloučenina 524B se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473A s použitím 524A místo 319A.
C.
io Sloučenina 524C se připraví ze sloučeniny 524B způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473B.
D. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473C s výjimkou použití sloučeniny 524C místo sloučeniny 473B. Retenční Čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 1,28 min, způsob B.
- 189 CZ 302788 B6
Příklad 525
Příprava ’N -[2,6-bis(l-methylethyl)fenyl]-2-[(2,6-dimethyl—4-pyrimidinyl)amino]-5-thiazolkarboxamidu
Sloučenina 525A se připraví způsobem analogickým způsobu 520B s výjimkou použití 2,2diisopropylfenylísokyanátu místo 2-chlor-6-methylfenylisokyanátu.
B.
/
Sloučenina 525B se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473 A s použitím 525A místo 319A.
C.
ch3
190CZ 302788 B6
Sloučenina 525C se připraví ze sloučeniny 525B způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473B.
D. Sloučenina podle nadpisu
Sloučenina podle nadpisu se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 473C s výjimkou použití sloučeniny 525C místo sloučeniny 473B. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 1,6 min, způsob B.
Příklad 526
Příprava ’N -(2-c h lor-6-methy 1 feny 1 f-2-[2,6—d i methy I—4-pyri m i d i ny 1 )methy l am i no]-5 -th iazo 1 karboxamidu
Směs sloučeniny 321 (110 mg, 0,29 mmol), uhličitanu draselného (138 mg, 1 mmol) ajodmethanu (0,06 ml, 1 mmol) v dimethylformamidu se míchá po dobu 2 h při teplotě místnosti. Po rozdělení reakční směsi mezi ethylacetát (25 ml) a vodu (25 ml) se organická vrstva promyje vodou (2x 25 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml). Vysušení síranem hořečnatým a odpaření poskytuje olejovitou kapalinu, která se chromatografuje na sloupci silikagelu 2,5 x 15 cm s použitím 1 až 4% směsi methanol/dichlormethan a frakce obsahující sloučeninu 526 se sbírají s obdržením 20 mg produktu. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 1,3 min, způsob B.
Příklad 527
Příprava ’ N-(2-c h lor-6-methyl feny l)-2-[2,6-d i methy 1-4—pyrimidinyl)amÍno]-N-methyl-5th i azo I karboxam i du
Sloučenina 527 se připraví způsobem analogickým způsobu použitému pro přípravu sloučeniny 526 s tou výjimkou, že se sbírají frakce obsahující sloučeninu 527 s obdržením 60 mg produktu. Retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii je 1,23 min, způsob B.
- 191 CZ 302788 B6
Příklad 528
Příprava 2-brom-N--.\-(2-chlor-6-methylfenyl)-(4-methoxybenzyl)-5~thÍazolkarboxamidu
K ochlazenému roztoku (0 °C) 2-chior-6-methylanilinu (2,86 ml, 23,3 mmol), 1,10 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu se po kapkách přidává l,0M roztok lithium-bis(trimethylsilyl)amidu (42,2 ml, 42,2 mmol, 2,00 ekvivalenty) injekční stříkačkou. Homogenní roztok se míchá po dobu 5 min a poté se přidá kanylou tetrahydrofuranový roztok ethyl-2-brom-5-thiazolkarboxylátu (5,00 g, 21,1 mmol, 1,00 ekvivalent, připravený způsobem analogickým sloučenině 319A). Roztok se ponechá míchat po dobu 15 min tak dlouho, až chromatografie na tenké vrstvě nevykazuje přítomnost zbývající výchozí látky. K reakční směsi se poté přidá 4—methoxybenzylchlorid (7,15 ml, 52,7 mmol, 2,5 ekvivalentu) a poté katalytické množství tetrabutylamoniumjodidu (1,56 g, 4,22 mmol, 0,20 ekvivalentu). Homogenní směs se ponechá míchat přes noc při teplotě okolí a poté se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethyl acetát a vodu a organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se produkt purifikuje mžikovou chromatografii (10 až 20% směs ethylacetátu v hexanu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě hnědé tuhé látky (47 %).
Příklad 529
Příprava N-,N-(2-chlor-6-methyIfeny 1)-(4-methoxybenzyi)-2-[(6—brom-2-pyridyl)amino]-5thiazolkarboxamidu
MeO
Sloučenina 529 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití 528 a 6brom-2 -aminopyridinu jako reakčních složek.
Příklad 530
Příprava N <2 chlor-ó-methviťenyl) 2 [6--broin - 2-pyridyl)amino)-5-tliiazolkarboxamidu
- 192CZ 302788 B6
Sloučenina 529 (0,500 g, 0,919 mmol, 1,00 ekvivalent) se rozpustí v 5 ml kyseliny trichloroctové a při teplotě místnosti se přidají 2 ml anisotu a poté 1 ml kyseliny trifluormethansulfonové. Tmavě Červený homogenní roztok se míchá pres noc a poté se reakce ukončí opatrným nalitím roztoku na směs led/hydrogenuhličitan sodný. Bílá tuhá látky se odfiltruje a promyje postupně směsí hexan/ether 1:1a etherem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (41 %).
Příklady 531 až 538 ίο Obecný způsob
Sloučeniny 531 až 538 se připraví obecným způsobem pospaným níže. Lahvička o obsahu 1 gram (3,55 cm3) se naplní sloučeninou 530 a přebytkem aminu a zahřívá se na teplotu 90 °C přes noc. Zbytek se purifikuje vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s reverzními fázemi s obdržením čisté sloučeniny. Pro následující příklady 531 až555je „ret. čas HPLC“ čas retence při vysokovýkonné kapalinové chromatografii za následujících podmínek: YMC ODS-Λ C18S7 3,0 x 50 mm, gradient 2 min od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10% vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové), průtok 5 ml/min, vlnová délka = 220 nm.
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny Ret.
Č. čas
HPLC (min) »N-(2-chlor-S- 1,56
-methylfenyl)- 2 [ [6- [4- (2-furanylkarbonyl)-l-piperazinyl] -2-pyrid.yl] amino]-5-thiazolkarboxamid
- 193 CZ 302788 B6
432 : 3 -- £ í C - : í 3 (1H -benzimidazol - i -y'l ) propyl ] amino] - 2 -pyridyi ] amino] -N-(2-chlor-6-methyl íony.l) -5-thiazolkarboxamid
3
’N (2 -chlor-6- methylfenyl)-2-[[6-Γ[4- (1H-imidazol-l-yl)butyl] aminol-2-pyridyl]amino]-b-thiazolkarboxamid
1,24
534
’N-{2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[[5 - (ITT-imidazol - 1-yl) pentyl] amino]-2-pyridyi]aminol - 5 -thiazolkarboxamid
1,25
’N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2 - [ [6-[£3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl1amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
- 194CZ 302788 B6
536
1N-(2 - chlor - 6 - 1,29
-methylfenyli- 2 - í [6 -[ [4- <lH-ÍTnida2ol-l-yl) fenyl] amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
537 ’N-{2-chlor-6- 1,27
-methylfenyl)~2-[[6-[[6-(lH-imidazol-l-yl)hexyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
538
’N-(2 -chlor-6-methylfenyl)-2- f [6- [3-lH-imidazol-1-ylpropyl)amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
1, 24
Příklad 539
Příprava ethyl-2-[(6-brom-2-pyridyl)amino]-5-thiazolkarboxylátu
Sloučenina 539 se připraví způsobem analogickým způsobu 319B s výjimkou použití ethyl—2— brom—5-thiazolkarboxylátu a 6-brom-2-aminopyridinu jako retenčních složek.
io Příklady 540 až 550 Obecný způsob
Sloučeniny 540 až 550 se připraví podle obecného způsobu popsaného níže. Sloučenina 539 se 15 kondenzuje s příslušným anilinem podle způsobu příkladu 528 s obdržením odpovídajícího N(4-methoxybenzyl)amidu. Meziprodukt brompyridin poté reaguje s N-ý3-aminopropyl)imidazolem podle způsobu příkladů 531 až 538 s obdržením odpovídajícího diaminopyridinu. Odstranění
- 195 C7 302788 B6
4-methox.ybenzylové skupiny podle způsobu popsaného v příkladu 530 s následnou purifikaeí vysokovýkonné kapalinové chromatografií s reverzními fázemi poskytuje sloučeniny 540 až 550.
Př. Strukturo sloučeniny č.
Název sloučeniny
Ret. čas HPLC (min)
540 l-Z ’ 2-í [6- Π3-(1H-imidazol-l-ylJ propyl1 amino]-2-pyridyl]amino]-N-(4-methoxyfenyi)- 5-thiazolkarboxamid
1,12
541 '2-1[6- [ [3-(1K-rmidazol-l-yl)propyl]aminoj-2-pyridyl]amino]-N-(4-fenoxyfenyl)- 5 -thiazolkarboxamid
542
’N-(4-chlorfenyl)-2-E (6-£ [3-(1H-imidazol-l-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]aminof- 5- thiazolkarboxamid
1,31
’2-[[6-[[3 -(1H-imidazol-l-yl)- 1,34 propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-N-(1-(fenylmethyl)-1H-indazol-5-yl]-5-thiazolkarboxamid
544 ’N-(2-ethylfenyl)-2 - 1,18
- [ [6 - [ [3-(1H-imidazol-1 yl) propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
- 196CZ 302788 B6
' N - <2, 6-dimethoxyfenyl) -2- Lί6- i [3 -(1H-imidazol·-1-yl} propyl]amino]-2-pyridyi]amino]- 5-thiazolkarboxamid ' N-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]- 5 -thiazolkarboxamid
1,06
549
'2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]-2-pyridyl]aminoj-N-fenyl-5-thiazolkarboxamid '2- [[6- [[3- Í1H-imidazol-1 yl) propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-N-(2-methylfenyl)- 5-thiazolkarboxamid ’N-(2-chlorfenyl)-2-[[6-[[3-(1H-imidazol-1-yl) propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid ’N-(2,b-díethylfenyl)-2 -[[6 - [ [3 -í1H-imidazol-1 yi)propyl]amino]-2-pyridyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
1,06
1,11
1,16
- 197CZ 302788 B6
Příklad 551
Příprava ethyl-2-[(6-brom-2pyridyl)afninoJ-A-methy!-5thiazo]karboxylátu Me
OEt
Sloučenina 551 se připraví způsobem analogickým 319B s výjimkou použití ethyl-2 brorn- 4 methyl-5-thíazolkarboxylátu a 6-brom-2-aminopyridinu jako reakčních složek.
Příklady 552 až 553
Sloučeniny 552 a 553 se připraví způsobem analogickým způsobu přípravy sloučenin 540 až 550 s výjimkou použití sloučeniny 551 jako výchozí látky,
Př. Struktura sloučeniny Název sloučeniny Ret.
č. Čas
HPLC (min) ' N- ( 2 - cnloi 6 -methyl ihťUyl - [ [6 -f Γ 3 -(1H-imidazol-1-vl) propyl]amino]-2 pyridyl]amino]-4-methyl-5-thiazol‘^Arboxamid
553
'2-{[6 -[[3-(1H-imidazol-l-yl)- 1,35 propyllamino]-2-pyridyl]amino]-4-methyi-N-[1-(fenylmethyl)-lH-indazol-5-yl]-5-thiazolkarboxamid
- 198 CZ 302788 B6
Příklad 554
Příprava ’ N-(2-ch I or-ó-methy I feny l )-2-( [3-[[3-(lH-imidazol- l-yl) propyl] amino] fenyl] amino]-5-thÍazolkarboxamidu <7n-
to
Roztok 528 (0,127 g, 0,281 mmol, 1,00 ekvivalent) a fenylendiaminu (0,178 g, 0,563 mmol, 2,00 ekvivalenty) v 0,200 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá na teplotu 120 °C v uzavřené lahvičce přes noc. Purifikace vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s reverzními fázemi s následným sejmutím chránících skupin podle způsobu pro sloučeninu 530 poskytuje sloučeninu podle nadpisu.
Příklad 555
Příprava 'N-(2-chlor-6-methylfeny 1)-2-((5-((3-(1 H-imidazol-l-yl)propylJamino]-2-nitro· fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamidu
Roztok 2,4-difluomitrobenzenu (0,400 ml, 3,65 mmol, 1,00 ekvivalent) v acetonitrilu se smísí s uhličitanem draselným (0,605 g, 4,38 mmol, 1,20 ekvivalentu) a poté s ethyl~2-amino-520 thiazolkarboxylátem (0,628 g, 3,65 mmol, 1,00 ekvivalent) v tuhé formě. Tato heterogenní směs se uzavře a zahřívá při teplotě 120 °C přes noc. Získaný roztok se zfiltruje a poté se odpaří ve vakuu. Purifikace mžikovou chromatografii poskytuje ethy 1-2-(( 3-fluor-6-n itro-1-fenyl)amino]-5-thiazolylkarboxylát ve formě žluté tuhé látky (9 %). Meziprodukt se kopuluje s 2chlor-ó-methylanilinem podle způsobu pro sloučeninu 528 s obdržením N-(2-chIor-6-methyl25 fe ny l )-2-( 3 -(fl uor-6-n itro-1 -feny l)am i no]-5-th i azol karboxam idu (21 %). Sloučenina podle nadpisu se připraví reakcí tohoto meziproduktu s přebytkem N-(3-aminopropyl)-imidazolu při teplotě 80 °C s následnou purifikací preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s reverzními fázemi.
Příklady 556 až 566 Obecný způsob
Sloučeniny 556 až 566 se připraví podle obecného způsobu popsaného níže. Směs 2-brom-N[2-chlor-6-methylfenyI]-5-thiazolkarboxamidu 319A, anilinu (1 ekvivalent), l,0M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,5 ekvivalentu) v n-butanolu se zahřívá přes noc při teplotě 120 °C v uzavřené lahvičce. Poté se zředí methanolem a produkt se izoluje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii (sloupec YMC S5 ODS 30 x 100 mm eluovaný gradien40 tem obsahující dvě rozpouštědlové směsi, směs A 10 % methanolu, 90 % vody a 0,1 % kyseliny trifluoroctové, směs B 90 % methanolu, 10 % vody a 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Pro aniliny substituované karboxylovou skupinou se reakční směs zpracuje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (5 ekvivalentů) přes noc před konečnou purifikací produktu vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii. „Ret. čas HPLC“ je retenční Čas při vysokovýkonné kapalinové chromato- 199CZ 302788 B6 grafu za následujících podmínek: YMC S5 ODS 4,6x30 mm (pro 556 až 560) nebo YMC S7 ODS 3 x 50 mm (pro 561 až 566), gradient 2 min, od 100% rozpouštědla A (10 % methanolu, 90 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové) do 100% rozpouštědla B (90 % methanolu, 10 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové), průtok 5 ml/min, vlnová délka = 220 nm.
?ř. Struktura sloučeniny
Č .
Název sloučenino Ret.
C či 3
HPLC (min)
N- í 2-chlor-6-methylfenyl) 2- 1,63
-[{3,4,5-tnmethoxyf enyl) amino] - 5 -thiazolkarboxamid
N-{2-chior-6-methylfenyl)-2- i,63
-L (4-methoxyfenyl)amino] - 5 -thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 1,70
-[{3-methoxyfenyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
N- (2-ch.l or-6-methy lfenyl) -2- l, 65
-[{2-methoxyfenyl)amino]-5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2 - 1,55
- [ (3,5-dimethoxyfenyl) amino] - 5 -thiazolkarboxamid
-200CZ 302788 B6
562
564
Cl
Cl
H
N - ( 2 - c n 1 oi' - 6 - me thy i f eny 1) - [ [4-(dimethylamino)fenyl] amino]-5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2-[[4 -(4-morfolinyl)fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- [[3-(karboxymethyl)fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
1,24
1,36
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 1,48
-Π 3 -{3 -karboxypropy1)f enyl ] amino]-5-thiazolkarboxamid
N-(2-chlor-6-methylfenyl)-2- 1,35
-[[4-(karboxymethyl)fenyl]amino]-5-thíazolkarboxamíd
N-(2-chlor-6-methylfenyl)- 2 - 1,27
-[(2-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)aminol-5-thiazolkarboxamid
Příklad 567
N-(2-Chlor—6—methylfenyl)-2-[[l-[3-(l H.-imidazol-l-yl)propyl]-lH-benzimidazol-^l-yl]5 amino]—5-thiazolkarboxamid
Směs l-brom-3-chlorpropanu (10 ml, 0,10 mmol), imidazolu (6,81 mg, 0,10 mmol) v ethanolovém roztoku natrium-ethanolátu (41,3 ml, 21 hmotnostních %, 1,1 mmol) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se tato směs zfiltruje a látka na filtru se
-201 CZ 302788 B6 promyje ethanolem. Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní s obdržením surového 3-chlor-l(imidazo-l-yl)propanu ve formě oíejovité kapaliny. Podíl surového chloridu (1,07 mg, 7,40 mmol) se přidá ke směsi 4-nitrobenzimidazolu (1,09 mg, 6,66 mmol) a hydridu sodného (293 mg, 60 % v oleji, 8,14 mmol) v dimethylformamidu (15 ml). Po zahřívání na teplotu 60 °C pres noc a dále na teplotu 75 °C po dobu 3 h se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a směs 10% methanolu v dichlormethanu. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří. Radiální chromatografíe (silikagelová deska 4 mm eluovaná stupňovitým gradientem dichlormethanu s obsahem 2,3,4...10% methanolu) poskytuje hlavní produkt 1-[3-imidazo-1-ylpropyl]—4-nitrobenzimidazol ve formě tuhé látky (513 mg, 28 %). Směs této látky (250 mg) a 10% palladia na aktivním uhlí (200 mg) v ethanolu (10 ml) pod vodíkovou atmosférou se energicky míchá po dobu 1 h. Odstranění katalyzátoru filtrací a rozpouštědel odpařením za sníženého tlaku poskytuje surový 4—amino-l-[3-imidazo-l-y 1 propyl] benzimidazol ve formě tuhé látky. Podíl této látky (46 mg, 0,191 mmol) se přidá ke směsi 319A (63 mg, 1,0 ekvivalent) vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,24 ml, l,0M, 1,25 ekvivalentu) a n-butanolu (1 ml). Směs se zahřívá v uzavřené lahvičce při teplotě 120 °C po dobu 44 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se oddělí látka 567 preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii (retenční čas (YMC ODS S5 4,6 x 30 mm) 1,20 min).
Příklad 568
N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[l-[2-(l H-imidazol-l-yl)ethyl]-l H-índazol-6~yI]amino]-5th iazo 1 karboxam id
Směs l-brom-2-chlorethanu (4,6 ml, 0,055 mol), imidazolu (3,40 mg, 0,050 mol) vethanolovém roztoku natrium-ethanolátu (19 ml, 21 hmotnostních %, 1 ekvivalent) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zfíltruje a látka na filtru se promyje ethanolem. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří s obdržením surového 2-chlor-l — (imidazo-l-yl)ethanu. Podíl surového chloridu (2,24 g, 17,2 mmol) se přidá ke směsi 6-nitroíndazolu (1,63 g, 10,0 mmol), uhličitanu draselného (1,50 mg, 1,1 ekvivalentu) a jodidu draselného (1,70 g, 1,1 ekvivalentu v dimethylformamidu (15 ml). Po zahřívání přes noc na teplotu 70 °C a poté po dobu 4 h na teplotu 90 °C se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a 5% směs methanolu v dichlormethanu. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří. Radiální chromatografíe (silikagelová deska 4 mm eluovaná stupňovitým gradientem dichlormethanu s obsahem 0, 1, 2% methanolu) poskytuje 659 mg l-[2-imidazo-1ylethyl]-6-nitroindazolu a 450 mg izomemího 2—[2—imidazo-1—ylethyl]-6—nitroindazolu, Směs l [2 imidazo-l-ylethyl]--6-nitroindazolu (650 mg) a 10% palladia na aktivním uhlí (600 mg) v ethanolu (10 ml) pod atmosférou vodíku se energicky míchá přes noc. Odstranění katalyzátoru filtrací a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytuje surový 6—amino~l-[2-irnidazo~ l-ylethyl]indazol ve formě tuhé látky. Podíl této látky (68,1 mg, 1,5 ekvivalentu) se přidá ke směsi 556 (99,3 mg, 0,300 mmol), vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,45 ml, l,0M,
1,5 ekvivalentu) a n-butanolu (1,5 ml). Tato směs se zahřívá v uzavřené lahvičce na teplotu 120 °C po dobu 44 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se oddělí 568 [retenční Čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii (YMC ODS S7 3 x 50 mm) 1,31 min] preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii.
- 202CZ 302788 B6
Příklad 569 \-(2-Chlor-6-methylfenyl)—2-[[2-[2-(l H-imidazol-l-yl)ethyl)-2H-indazol—6-vl]amino]~5 thiazolkarboxamid
H
S použitím výchozí látky izomemího 2—[2—imidazo-l-ylethyl]—6—nitroindazolu se připraví 569 stejným způsobem jako 568 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii (YMC ODS S7 3 x 50 mm) 1,28 min].
Příklad 570
N-(2-Chior-6—methy lfenyl)-2—[(l-methy 1-1 H-benzimidazol—6-yl)am i no]-5-th iazo Ikarboxamid
Příklad 571
N-(2-Chlor-6—methy 1 fenyl )-2-[(l-methy 1-1 H-benzi mi dazol-5-yl)am i no]-5-th iazo Ikarboxamid
S použitím 5-nitrobenzimidazolu a methyljodidu jako výchozích látek se připraví sloučenina 570 25 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii (YMC ODS S7 3 x 50 mm)
1,23 min] a 571 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii (YMC ODS S7 3 x 50 mm) 1,23 min] stejným způsobem jako sloučeniny 557 a 558.
- 203 CZ 302788 B6
Příklad 572
N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[2-[3-( 1 H-imídazol-l-yl)propylamino]-! H-benzimídazol-5yl]amino]-5-thiazolkarboxamid
HN—
N-Λ LI Q’
Směs 2-chlor-5-nitrobenzimidazolu (985 mg, 5,0 mmol) a l-(3-aminopropyl)imÍdazolu (1,8 ml, 3 ekvivalenty) v toluenu (15 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok chloridu sodného s obdržením sraženiny, která se oddělí filtrací. Mžiková chromatografie této látky (silikagel, stupňovitá gradientova eluce směsí dichlormethan s obsahem 1, 2, 3...10% methanolu) poskytuje 2-[3-[imidazo-l-yl]propylamino]-5-nitrobenzimidazol (550 mg) ve formě tuhé látky. Tato látka se smísí s 10% palladiem na aktivním uhlí (500 mg) suspendovaným v ethanolu a míchá se přes noc pod atmosférou vodíku. Odstranění katalyzátoru filtrací a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytuje surový 5-amino-2-[3-imidazo-l-ylpropylamino]benzimidazol ve formě tuhé látky. Podíl této látky (77 mg, 0,30 mmol) se přidá ke směsi 319A (99 mg, 1,0 ekvivalent) vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (0,60 ml, l,0M, 2 ekvivalenty) a n-butanolu (1,5 ml). Tato směs se zahřívá v uzavřené lahvičce při teplotě 120 °C po dobu 20 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se izoluje 572 preparát i vní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii [retenční Čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii (YMC ODS S7 3 x 50 mm) 1,2 min].
Příklad 573
N -(2-Chlor-6—methy 1 feny 1)-2-([2—(4-morťolinylmethyl)-l H-benzimidazol-5-yl]amino]-5thiazolkarboxamid
Směs 3,4-diaminonitrobenzenu (15,3 g, 0,10 mol) a kyseliny chloroctové (14,18 g, 1,5 ekvivalentu) v 5,0M vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (80 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zfiltruje celitem a filtrát se ponechá stát po dobu 2 h při teplotě 0 °C. Vytvořené krystaly se oddělí a překry stal ují ze směsi ethanolu a vody s obdržením 7,2 g hydrochloridu 2-chlormethy 1-5—nitrobenzimídazolu. Podíl této soli (528 mg, 2,13 mmol) a morfolinu (1,31 ml, 7 ekvivalentů) v toluenu (15 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zfiltruje a látka na filtru se promyje toluenem. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří s obdržením surového 2-[N-morfo!inylmethyl]-5-nitrobenzimidazolu ve formě olejovité kapaliny. Podíl této látky (657 mg) a 10% palladia na aktivním uhlí (650 mg) v ethanolu (10 ml) se míchá přes noc pod atmosférou vodíku. Odstranění katalyzátoru filtrací a odpaření rozpouštědla poskytuje surový 5-amino-2-[N—morfolínylmethyl]benzimidazol ve formě olejovité kapaliny. Podíl této látky se kopuluje s 556 podle popisu pro 570 s obdržením 573 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii (YMC ODS S7 3 x 50 mm) 0,92 min].
-204CZ 302788 B6
Příklad 574
N-( 2-C h 1 or-6-methy l feny 1 )-2-[ [2-(lH-imidazol—l-yl methyl )-l H-benzimidazol-5-yl]amino]5-thiazolkarboxamid
S použitím 2—chlormethyl-5- nitrobenzimidazolu jako výchozí látky se připraví sloučenina 574 stejným způsobem jako sloučenina 570 (retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii (YMC ODS S7 3 x 50 mm) 1,17 min].
Příklad 575
N-( 2-C hlor-6-methyl fenyl )-2-[[3-[[ 5-1 H-imidazo 1-1-yl)-2-pyridy 1] amino] fenyl ]amin o]-5thiazolkarboxamid
Směs 3-nitroanilinu (2,91 g, 21,1 mmol) a 2,5-dibrompyridtnu (5,0 g, 1 ekvivalent) se zahřívá na teplotu 185 °C po dobu 1 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se tuhá látka rozbije a zpracuje směsí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10% methanolu v dichlormethanu. Suspendovaná pevná látka se oddělí filtrací a promyje malým množstvím 10% methanolu v dichlormethanu a poté s vodou s obdržením po vysušení 3,72 g surového N-[5-brompyrid-2-yl]-5-nitroanilinu. Podíl této látky (500 mg, 1,70 mmol) se smísí s imidazolem (116 mg, l ekvivalent), jodidem měďným (81 mg, 0,25 ekvivalentu) a uhličitanem draselným (235 mg, 1 ekvivalent) v dimethylformamidu (2 ml) a směs se zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 2 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a 20% směs methanolu v dichlormethanu. Organická fáze se odstraní, vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří s obdržením surového N-[5-imidazo-l-yl-pyrid-2-yl]-5-nitroanilinu jako tuhé látky. Ta se zpracuje 10% palladiem na aktivním uhlí (650 mg) v ethanolu pod atmosférou vodíku v průběhu 1,5 h. Odstranění katalyzátoru a následně odpaření rozpouštědla poskytuje surový N-[5-imidazo-l-yl-pyrid-2-yl]-5-aminoanilín. Ten se p uřítí kuje radiální chromatografií (deska silikagelu 4 mm, která se eluuje stupňovitým gradientem dichlormethanu s obsahem 1, 2, 3,...6% methanolu). Tento anilin se poté kopuluje s319A, jak se popisuje pro 570 s obdržením 575 (retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii (YMC ODS S5
4,6 x 30 mm) 1,42 min].
- 205 CZ 302788 B6
Příklad 576
N-(2-Chlor-6-methyl feny 1)-2-( [3-(3-(1 H-i midazol-l-yl)propoxy]fenyl Jam i no]-5-thiazolkarboxamid
Cl a
Příklad 577 io
N-(2-Chlor-6-methylfeny 1)-2-( [4-(3-(1 H-i midazol- l-yl)propoxy] feny l]am i no]-5-thiazolkarboxamid
Suspenze 3—nitrofenolu (837 mg, 6,02 mmol), l-chlor-3-[imidazo-l-yl]propanu (871 mg,
1 ekvivalent), uhličitanu draselného (3,3 g, 4 ekvivalenty) a jodidu sodného (1,0 g, 1,1 ekvivalentu) v dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 6 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zfiltruje a látka na filtru se promyje d i methyl formám i dem. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří a zbytek se podrobí chromatografii (radiální chromatografie, silikagelová deska 4 mm, která se eluuje stupňovitým gradientem dichlormethanu s obsahem 0, 1, 2,5, 5,
7,5 % methanolu) s obdržením 400 mg 3-[3-Ímidazo-l-ylpropyloxy]nitrobenzenu. Ten se zpracuje 10% palladiem na aktivním uhlí (400 mg) v ethanolu pod atmosférou vodíku v průběhu 4 h. Odstranění katalyzátoru a odpaření rozpouštědla poskytuje 3-[3-imidazo-]-ylpropyloxy]anilin, který se poté kopuluje s 319A, jak se popisuje pro 570 s obdržením 576 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii (YMC ODS S5 4,6 x 30 mm) 1,33 min]. S použitím výcho25 zích látek 4-nitrofenolu a l-chlor-3-[imidazo-l~yl]propanu se připraví 577 způsobem podobným jako 576 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii (YMC ODS S5
4,6 x 30 mm) 1,42 min].
3(i Příklad 578
N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[4-[2-(lH-imidazol-l-y])ethoxy]-3-methoxyfenyl]amino]-5thiazolkarboxamid /Λ'ΝN'
MeO
H
N
O
-206 CZ 302788 B6
S použitím 2-methoxy-4-nitrofenolu a l-chlor-3-[imidazo-l-yl]ethanu jako výchozích látek se připraví 578 podobným způsobem jako 576 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografii (YMC ODS S5 4,6 x 30 mm) 1,35 min].
Příklad 579
N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[3-[[[3-(lH-imidazol-t~yl)propyl]amino]sulfonyl]fenyl]amino]~5-thiazolkarboxamid
Příklad 580
N (2 Chlor-6-mcthylfeny!j-2-[[4-[[[3 (lH-imidazol-l-yl)propyl jamino]sulíbnvl]fenyl]amino]-5-thiazolkarboxamid
3-Imidazo—l-yl-propylamin (2,04 ml, 2,5 ekvivalentu) se přidá k roztoku 3-nítrobenzen20 sulfony(chloridu (1,5 g, 6,77 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) při teplotě místnosti. Po 1 h se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a 10% směs methanolu v dichlormethanu. Organická fáze se oddělí, promyje vodou a vysuší síranem sodným. Surový N-[3-{imidazo-l yl]propyI]-3-nitrobenzensulfonamid se zpracuje 10% palladiem na aktivním uhlí (2 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) pod atmosférou dusíku přes noc. Odstranění katalyzátoru a odpaření roz25 pouštědla poskytuje surový 3—amino—N—[3—[Ímidazo-l-yl]propyl]benzensulfonamid, který se poté kopuluje s 319A, jak se popisuje pro 570, s poskytnutím 579 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografií (YMC ODS S7 3 x 50 mm) 1,22 min]. S použitím 4-n itro benzen sulfonylchloridu a 3-[imidazo-l-yl]propylaminu se připraví 580 způsobem podobným jako 579 [retenční čas při vysokovýkonné kapalinové chromatografíi (YMC ODS S7 3 x 50 mm)
1,21 min].

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. ‘N (
  2. 2-CSilor-6 rneth_\lfenyl)-2-[[6-[4-(2--hydroxyethyl)-l -pipcrazinyl]-2-methyl 4 pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid vzorce včetně jeho solí.
    io 2. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení rakoviny.
  3. 3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo zřeďovací prostředek,
  4. 4. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy související s proteintyrosinkinázou.
CZ20013677A 1999-04-15 2000-04-12 ´N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid, jeho použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem CZ302788B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12951099P 1999-04-15 1999-04-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013677A3 CZ20013677A3 (cs) 2002-06-12
CZ302788B6 true CZ302788B6 (cs) 2011-11-09

Family

ID=22440334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013677A CZ302788B6 (cs) 1999-04-15 2000-04-12 ´N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid, jeho použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Country Status (27)

Country Link
US (12) US6596746B1 (cs)
EP (3) EP3222619A1 (cs)
JP (1) JP3989175B2 (cs)
KR (2) KR100710100B1 (cs)
CN (2) CN1348370A (cs)
AU (1) AU779089B2 (cs)
BR (2) BR0009721A (cs)
CA (1) CA2366932C (cs)
CY (2) CY1113312T1 (cs)
CZ (1) CZ302788B6 (cs)
DK (1) DK1169038T3 (cs)
ES (1) ES2391550T3 (cs)
FR (1) FR13C0003I2 (cs)
HK (2) HK1042433B (cs)
HU (1) HUP0202708A3 (cs)
ID (1) ID30460A (cs)
IL (2) IL144910A0 (cs)
LU (1) LU92146I2 (cs)
MX (1) MXPA01010292A (cs)
NO (3) NO322470B1 (cs)
NZ (1) NZ513639A (cs)
PL (1) PL215901B1 (cs)
PT (1) PT1169038E (cs)
RU (2) RU2312860C2 (cs)
TR (1) TR200102969T2 (cs)
WO (1) WO2000062778A1 (cs)
ZA (1) ZA200107204B (cs)

Families Citing this family (309)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6242469B1 (en) * 1996-12-03 2001-06-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7125875B2 (en) * 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
PT1169038E (pt) 1999-04-15 2012-10-26 Bristol Myers Squibb Co Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
ATE309241T1 (de) 1999-09-10 2005-11-15 Merck & Co Inc Tyrosin kinase inhibitoren
EP1257536A1 (en) 2000-01-27 2002-11-20 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
GB0001930D0 (en) * 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US7427689B2 (en) * 2000-07-28 2008-09-23 Georgetown University ErbB-2 selective small molecule kinase inhibitors
US6515005B2 (en) 2000-09-21 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole derivatives as inhibitors of corticotropin releasing factor
US20020137755A1 (en) 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
JP4405726B2 (ja) 2000-12-21 2010-01-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼのチアゾリルインヒビター
EP1671969A3 (en) * 2000-12-21 2006-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
FR2820136A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
US7087614B2 (en) * 2001-06-19 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7
ES2255621T3 (es) 2001-06-22 2006-07-01 MERCK &amp; CO., INC. Inhibidores de tirosina quinasa.
AUPR688101A0 (en) * 2001-08-08 2001-08-30 Luminis Pty Limited Protein domains and their ligands
US20040248906A1 (en) 2001-08-10 2004-12-09 Donato Nicholas J Use of c-src inhibitors alone or in combination with st1571 for the treatment of leukaemia
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US7265134B2 (en) * 2001-08-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6677487B2 (en) * 2001-08-30 2004-01-13 Pharmacia Corporation α-haloenamine reagents
US6825184B2 (en) 2001-10-18 2004-11-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-Disubstituted benzo-fused urea compounds
EA010859B1 (ru) 2001-11-01 2008-12-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Гетероариламины - производные пиримидина и пиридазина в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3)
CN1582277A (zh) 2001-11-01 2005-02-16 詹森药业有限公司 用作糖原合酶激酶3β抑制剂的酰胺衍生物
US6693097B2 (en) 2001-11-30 2004-02-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds
WO2003047516A2 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Synta Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine compounds
US8299108B2 (en) 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
BR0308854A (pt) * 2002-03-29 2005-02-22 Chiron Corp Benzazolas substituìdas e seus usos como inibidoras de quinase raf
KR101169964B1 (ko) 2002-05-23 2012-08-06 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 키나아제 저해제
EP1511742B1 (en) 2002-05-23 2010-02-03 Cytopia Research Pty Ltd Kinase inhibitors
AUPS251402A0 (en) * 2002-05-23 2002-06-13 Cytopia Pty Ltd Kinase inhibitors
EP2402309A1 (en) 2002-05-24 2012-01-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR9 inhibitors and methods of use thereof
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
WO2004012746A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 The Regents Of The University Of California New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
AU2003282231A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Pfizer Inc. Antiproliferative 2-(heteroaryl)-aminothiazole compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use
SI1529032T1 (sl) 2002-08-09 2013-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Postopek priprave 4-4-4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil)-amino)-2-pirimidinil) amino benzonitrila
CN1759115A (zh) * 2002-08-23 2006-04-12 索隆-基特林癌症研究协会 埃坡霉素(epothilone),合成埃坡霉素的中间体,其类似物及其用途
US7649006B2 (en) * 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
JP2006515742A (ja) 2002-08-27 2006-06-08 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 乳癌細胞でのプロテインチロシンキナーゼおよび／またはプロテインチロシンキナーゼ経路と相互作用および／またはモデュレートする化合物の活性を予測するためのポリヌクレオチドの同定
US7537891B2 (en) 2002-08-27 2009-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Identification of polynucleotides for predicting activity of compounds that interact with and/or modulate protein tyrosine kinases and/or protein tyrosine kinase pathways in breast cells
WO2004041164A2 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Kinase inhibitors
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
EP1798223B2 (en) 2002-11-18 2014-07-30 ChemoCentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
ES2349532T3 (es) 2003-02-06 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos basados en tiazolilo útiles como inhibidores de cinasa.
WO2004069812A1 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
PL379553A1 (pl) * 2003-02-10 2006-10-16 Amgen Inc. Ligandy receptora waniloidowego oraz ich zastosowanie w leczeniu
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
EP1608369B1 (en) 2003-03-28 2013-06-26 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
US20050113566A1 (en) * 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
US7427683B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
US7429603B2 (en) 2003-04-25 2008-09-30 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
PL1635824T3 (pl) 2003-06-03 2010-01-29 Novartis Ag 5-Członowe heterocykliczne inhibitory P-38
EP1641764B1 (en) 2003-06-26 2011-07-27 Novartis AG 5-membered heterocycle-based p38 kinase inhibitors
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
US20050009891A1 (en) * 2003-07-09 2005-01-13 Lee Francis Y. Combination of SRC Kinase inhibitors and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
CN100549014C (zh) 2003-07-16 2009-10-14 詹森药业有限公司 作为糖原合酶激酶3抑制剂的三唑并嘧啶衍生物
AU2004261459B2 (en) 2003-07-22 2008-06-26 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
EP1697352B1 (en) 2003-09-24 2012-06-27 Vertex Pharmceuticals Incorporated 4-azole substituted imidazole compositions useful as inhibitors or c-met receptor tyrosine kinase
JP4795022B2 (ja) 2003-09-30 2011-10-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
DE602004021838D1 (de) 2003-10-16 2009-08-13 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte benzazole und ihre verwendung als raf-kinase-hemmer
WO2005046604A2 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Heteroaryl-hydrazone compounds
WO2005046603A2 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Pyridine compounds
US7615552B2 (en) 2003-11-10 2009-11-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Fused heterocyclic compounds
JP4808628B2 (ja) * 2003-12-03 2011-11-02 ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド アゾール系キナーゼ阻害剤
CN1878767B (zh) * 2003-12-03 2010-05-05 西托匹亚研究有限公司 唑基激酶抑制剂
ATE481134T1 (de) * 2004-01-21 2010-10-15 Univ Emory Zusammensetzungen und verwendung von tyrosinkinase-hemmern zur behandlung von pathogenen infektionen
ES2631362T3 (es) * 2004-01-30 2017-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de transportadores de casete de unión a ATP
KR20060129413A (ko) * 2004-01-30 2006-12-15 에이비 사이언스 티로신 키나제 억제제로서의2-(3-치환된-아릴)아미노-4-아릴-티아졸
US7652146B2 (en) * 2004-02-06 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors
TWI338004B (en) * 2004-02-06 2011-03-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
US20050215795A1 (en) * 2004-02-06 2005-09-29 Bang-Chi Chen Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
CN1980909B (zh) * 2004-02-06 2010-08-25 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 作为激酶抑制剂的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺的制备方法
US7491725B2 (en) 2004-02-06 2009-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
JP2007522233A (ja) 2004-02-11 2007-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用
US7384968B2 (en) * 2004-04-01 2008-06-10 Pfizer Inc. Thiazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CA2567574C (en) 2004-04-08 2013-01-08 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
BRPI0510095A (pt) * 2004-04-20 2007-10-16 Transtech Pharma Inc tiazol substituìdo e derivados de pirimidina como moduladores de receptores de melanocortina
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
MY144470A (en) * 2004-06-17 2011-09-30 Cytokinetics Inc Compounds, compositions and methods
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
CA2573999A1 (en) * 2004-07-16 2006-04-06 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Thienopyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
EP1781287A4 (en) 2004-08-13 2008-02-27 Genentech Inc THIAZOLE-BASED COMPOUNDS HAVING ENZYMATIC INHIBITORY ACTIVITY USING ADENOSINE TRIPHOSPHATE (ATP)
MX2007003381A (es) 2004-09-22 2007-04-27 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-acilaminotiazol.
US20060069101A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Kim Kyoung S Prodrugs of protein tyrosine kinase inhibitors
US7645755B2 (en) * 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
NZ555289A (en) * 2004-10-22 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
TW200628156A (en) * 2004-11-04 2006-08-16 Bristol Myers Squibb Co Combination of a SRC kinase inhibitor and a BCR-ABL inhibitor for the treatment of proliferative diseases
TW200630363A (en) 2004-11-10 2006-09-01 Synta Pharmaceuticals Corp Process for preparing trisubstituted pyrimidine compounds
CA2586870A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
US7919487B2 (en) 2004-11-10 2011-04-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Heteroaryl compounds
SE0402762D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Indazole sulphonamide derivatives
SE0402763D0 (sv) * 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Nitro indazole derivatives
JP2008520712A (ja) 2004-11-19 2008-06-19 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ピリミジン化合物及びその使用
JO2596B1 (en) * 2004-11-30 2011-02-27 نوفارتيس ايه جي Compositions include epothelones and tyrosine protein kinase inhibitors and their pharmaceutical uses
WO2006058905A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Devgen Nv 5-CARBOXAMIDO SUBSTITUTED THIAZOLE DERIVATIVES THAT INTERACT WITH ION CHANNELS, IN PARTICULAR WITH ION CHANNELS FROM THE Kv FAMILY
EP1833819A1 (en) 2004-12-30 2007-09-19 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
US7645778B2 (en) * 2005-01-19 2010-01-12 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl compounds as P2Y1 receptor inhibitors
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
BRPI0606480A (pt) 2005-01-21 2008-03-11 Astex Therapeutics Ltd compostos farmacêuticos
CA2594477C (en) 2005-01-21 2016-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
RU2368602C2 (ru) * 2005-01-26 2009-09-27 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ
PE20061394A1 (es) * 2005-03-15 2006-12-15 Bristol Myers Squibb Co Metabolitos de n-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamidas
US7829585B2 (en) 2005-03-30 2010-11-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing pyridine derivative
US20060235006A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
US7674912B2 (en) 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
FR2885129B1 (fr) 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
PT1885339E (pt) * 2005-05-05 2015-10-12 Bristol Myers Squibb Holdings Ireland Formulações de um inibidor src/abl
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
CA2613355C (en) 2005-06-24 2014-04-22 Duke University A direct drug delivery system based on thermally responsive biopolymers
WO2007002634A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7816382B2 (en) 2005-06-27 2010-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic condition
US7700620B2 (en) * 2005-06-27 2010-04-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
JP2008543972A (ja) * 2005-06-27 2008-12-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 血栓症状の治療に有用なｐ２ｙ１受容体のｎ−結合複素環式アンタゴニスト
EP1919885B1 (en) * 2005-08-05 2010-04-28 Brystol-Myers Squibb Company Preparation of 2-amino-thiazole-5-carboxylic-acid derivatives
WO2007035874A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof
US20070123539A1 (en) 2005-10-20 2007-05-31 University Of South Florida Treatment of Restenosis and Stenosis with Dasatinib
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
BRPI0618179A2 (pt) * 2005-11-01 2011-08-23 Targegen Inc inibidores de biaril meta pirimidina de cinases
US8933077B2 (en) 2005-11-01 2015-01-13 Array Biopharma Inc. Glucokinase activators
EP1948820A2 (en) * 2005-11-04 2008-07-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company T315a and f317i mutations of bcr-abl kinase domain
EP1951906B1 (en) * 2005-11-10 2010-12-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Moesin, caveolin 1 and yes associated protein 1 as predictive markers of response to dasatinib in breast cancers
WO2007059078A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Dana-Farber Cancer Institute Treatment of multiple myeloma with dasatinib
US20070149523A1 (en) * 2005-11-14 2007-06-28 Jan Ehlert Thiazole Analogues and Uses Thereof
US20090099197A1 (en) * 2005-11-15 2009-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods of Identifying and Treating Individuals Exhibiting MDR-1 Overexpression With Protein Tyrosine Kinase Inhibitors and Combinations Thereof
US7705009B2 (en) * 2005-11-22 2010-04-27 Hoffman-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives
US7875609B2 (en) 2005-11-25 2011-01-25 Galapagos Sasu Urea derivatives, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions containing them
WO2007065124A2 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting complex karyotypes
WO2007066187A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Method of treating abnormal cell growth
NZ570103A (en) * 2006-01-26 2011-11-25 Foldrx Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for modulating protein trafficking
WO2007095124A2 (en) * 2006-02-10 2007-08-23 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
US20070213378A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-13 Lymphosign Inc. Compounds for modulating cell proliferation, compositions and methods related thereto
US20070219370A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino] -5-thiazolecarboxamide and related metabolites thereof
US20090306094A1 (en) * 2006-03-17 2009-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Methods Of Identifying And Treating Individuals Exhibiting Mutant Bcr/Abl Kinase Polypeptides
CN101426774B (zh) 2006-04-19 2012-04-25 安斯泰来制药有限公司 唑类甲酰胺衍生物
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
NZ572073A (en) 2006-04-20 2011-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
MX2008013530A (es) * 2006-04-20 2009-01-14 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.
JP2009535311A (ja) * 2006-04-28 2009-10-01 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺虫化合物
WO2007138110A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Devgen N.V. Compounds that interact with ion channels, in particular with ion channels from the kv family
MX2009000110A (es) * 2006-06-28 2009-01-23 Glaxo Group Ltd Derivados de piperazinilo utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor grp38.
GB0613674D0 (en) * 2006-07-10 2006-08-16 Proskelia Sas Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor
JP5563300B2 (ja) * 2006-09-11 2014-07-30 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を含むチロシンキナーゼインヒビター
CA2662937A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
MX2009003082A (es) 2006-09-22 2009-04-01 Novartis Ag Metodo para optimizar el tratamiento de leucemia positiva para filadelfia, con inhibidores de cinasa de tirosina abl.
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
US7960569B2 (en) * 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
MX2009004791A (es) 2006-10-31 2009-08-19 Schering Corp Derivados de anilinopiperazina t metodos de uso de los mismos.
JP5063700B2 (ja) 2006-10-31 2012-10-31 シェーリング コーポレイション アニリノピペラジン誘導体およびアニリノピペラジン誘導体を使用する方法
US8227605B2 (en) 2006-10-31 2012-07-24 Schering Corporation 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors
WO2008076883A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abraxis Bioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
CN101323629B (zh) * 2007-02-16 2011-08-17 江苏正大天晴药业股份有限公司 4-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)-噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}-哌嗪-1-甲基磷酸二乙酯
TW200906825A (en) * 2007-05-30 2009-02-16 Scripps Research Inst Inhibitors of protein kinases
ES2607794T3 (es) * 2007-06-07 2017-04-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compuestos heterocíclicos novedosos y usos de los mismos
US8367686B2 (en) * 2007-06-07 2013-02-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Heterocycle compounds and uses thereof
JP2010533736A (ja) 2007-07-19 2010-10-28 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５員複素環アミドおよび関連化合物
US20090076025A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched dasatinib
NZ583538A (en) 2007-09-21 2012-06-29 Array Biopharma Inc Pyridin-2-yl-amino-1,2,4 -thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
EP2508523B2 (en) * 2007-10-23 2019-04-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof
US8304547B2 (en) 2007-10-24 2012-11-06 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide compound or salt thereof
EP2062578A1 (en) 2007-11-12 2009-05-27 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Novel use of chemical compounds for the treatment of AIDS
EP2222166B9 (en) * 2007-12-10 2012-11-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2235537A2 (en) * 2008-01-25 2010-10-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Identification of predictive markers of response to dasatinib in human colon cancer
PE20121314A1 (es) * 2008-03-27 2012-10-07 Gruenenthal Chemie Derivados de 4-aminociclohexano sustituido
JP5599774B2 (ja) * 2008-03-27 2014-10-01 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ヒドロキシメチルシクロヘキシルアミン類
DE102008031036A1 (de) 2008-06-30 2009-12-31 Dömling, Alexander, Priv.-Doz. Dr. Dasatinib zur Anwendung in der Organtransplantation
KR20110051214A (ko) * 2008-07-30 2011-05-17 닛토덴코 가부시키가이샤 약물 담체
CA2731442A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Transtech Pharma, Inc. Substituted aminothiazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use
CA2684155C (en) 2008-10-29 2018-08-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Improved bitumen extraction process
US20100113520A1 (en) * 2008-11-05 2010-05-06 Principia Biopharma, Inc. Kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
WO2010065444A1 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Drug composition cytotoxic for pancreatic cancer cells
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
US8816077B2 (en) 2009-04-17 2014-08-26 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2010139981A2 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Generics [Uk] Limited Processes for preparing crystalline forms
US8877924B2 (en) 2009-06-09 2014-11-04 NantBio Inc. Benzyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
US9078902B2 (en) 2009-06-09 2015-07-14 Nantbioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
CN101845045A (zh) * 2010-02-02 2010-09-29 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种新的达沙替尼合成方法
CN101812060B (zh) * 2010-02-02 2011-08-17 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种简捷制备高纯度达沙替尼的新方法以及中间体化合物
EP2359813A1 (en) 2010-02-04 2011-08-24 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamid
CN101967142B (zh) * 2010-05-17 2012-05-30 苏州波锐生物医药科技有限公司 噻唑酰胺类化合物及其在治疗恶性肿瘤中的药物用途
KR20130031296A (ko) 2010-05-21 2013-03-28 케밀리아 에이비 신규한 피리미딘 유도체
AU2011284341A1 (en) 2010-07-30 2013-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited N-Methylformamide solvate of dasatinib
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
CA2822621C (en) * 2010-12-22 2020-12-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase modulators and uses thereof
CA2825367C (en) 2011-01-21 2018-09-25 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Diarylacetylene hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors
WO2012118599A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Emory University C-abl tyrosine kinase inhibitors useful for inhibiting filovirus replication
JP2014518610A (ja) 2011-03-09 2014-08-07 リチャード ジー． ペステル 前立腺癌細胞系、遺伝子シグネチャー及びその使用
US9006241B2 (en) 2011-03-24 2015-04-14 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
PL2717883T3 (pl) 2011-05-02 2017-07-31 Stichting Vumc Ochrona przed zaburzeniami bariery śródbłonkowej poprzez hamowanie kinazy tyrozynowej Abl-related gene (ARG)
AU2012253886A1 (en) 2011-05-10 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
CA2834604A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
CN102898424A (zh) * 2011-07-29 2013-01-30 江苏奥赛康药业股份有限公司 达沙替尼新的多晶型物及其制备方法
WO2013065063A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Cadila Healthcare Limited Anhydrous form of dasatinib, process for its preparation and its use
US10531655B2 (en) 2011-12-02 2020-01-14 The Regents Of The University Of California Reperfusion protection solution and uses thereof
WO2013157019A2 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Shilpa Medicare Ltd. Process for preparing dasatinib monohydrate
CA2870566A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Abbvie Inc. Thiazolecarboxamide derivatives for use as nampt inhibitors
CA2873743C (en) 2012-05-14 2022-12-06 Prostagene, Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
AU2013276138B2 (en) 2012-06-15 2017-02-23 Basf Se Multicomponent crystals comprising Dasatinib and selected cocrystal formers
EP2877159B8 (en) 2012-07-27 2018-02-14 Izumi Technology, LLC. Efflux inhibitor compositions and methods of treatment using the same
US9303046B2 (en) 2012-08-07 2016-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
MX2015002231A (es) 2012-08-23 2015-07-17 Alios Biopharma Inc Compuestos antivirales.
EP3181567B1 (en) 2012-09-10 2019-03-20 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
CN103788085B (zh) * 2012-10-31 2016-09-07 复旦大学 2-（喹唑啉-4-氨基）-5-噻唑甲酰胺类衍生物及其生物药物用途
CZ306598B6 (cs) 2012-12-06 2017-03-22 Zentiva, K.S. Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu
US9365526B2 (en) 2012-12-31 2016-06-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of dasatinib and its intermediates
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
CN104151321B (zh) * 2013-05-15 2016-09-07 复旦大学 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-甲酰胺化合物及其制备方法和用途
EP2999697B1 (en) * 2013-05-23 2017-04-19 Kalvista Pharmaceuticals Limited Heterocyclic derivates
CN104225611B (zh) * 2013-06-18 2017-06-30 天津键凯科技有限公司 达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物
AR096654A1 (es) * 2013-06-20 2016-01-27 Ab Science Derivados de benzimidazol como inhibidores selectivos de proteína quinasa
WO2015011578A1 (en) * 2013-07-22 2015-01-29 Shilpa Medicare Limited Dasatinib glucuronate salt and process for preparation thereof
EP3024831A2 (en) 2013-07-25 2016-06-01 Basf Se Salts of dasatinib in amorphous form
KR20160023879A (ko) 2013-07-25 2016-03-03 바스프 에스이 결정질 형태의 다사티닙 염
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
CN103588758A (zh) * 2013-11-04 2014-02-19 南京大学 一类含1,4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成、制备及其在抗癌药物中的应用
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
WO2015107545A1 (en) 2013-12-18 2015-07-23 Dharmesh Mahendrabhai Shah Water soluble salts of dasatinib hydrate
CZ306732B6 (cs) 2013-12-19 2017-05-31 Zentiva, K.S. Způsob přípravy bezvodé polymorfní formy N-6 Dasatinibu
WO2015116735A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
MX372673B (es) 2014-02-21 2020-03-25 Principia Biopharma Inc Un inhibidor de btk para usarse en el tratamiento de penfigo y sales y formas sólidas del mismo.
CA2882438A1 (en) 2014-03-11 2015-09-11 Cerbios-Pharma Sa Process and intermediates for the preparation of dasatinib
HU231013B1 (hu) 2014-05-26 2019-11-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Dasatinib sók
CA2950485A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Basf Se Multicomponent crystals of dasatinib with menthol or vanillin
CN104119292A (zh) * 2014-07-23 2014-10-29 天津市炜杰科技有限公司 一种达沙替尼中间体的制备方法
BR112017003901A2 (pt) 2014-08-26 2017-12-12 Astellas Pharma Inc derivado de 2-aminotiazola ou sal do mesmo
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
WO2016059220A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tcr-activating agents for use in the treatment of t-all
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
SG11201704808VA (en) 2014-12-18 2017-07-28 Principia Biopharma Inc Treatment of pemphigus
EA201792028A1 (ru) 2015-03-13 2018-04-30 Форма Терапьютикс, Инк. Альфа-цинамидные соединения и композиции как ингибиторы hdac8
CN104788445B (zh) * 2015-04-10 2017-06-23 山东新时代药业有限公司 一种达沙替尼中间体的合成方法
CN104974222B (zh) * 2015-06-14 2020-06-02 深圳市康尔诺生物技术有限公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的偶联肽化合物
US20180305350A1 (en) 2015-06-24 2018-10-25 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN106749223B (zh) * 2015-11-25 2019-12-20 中国科学院广州生物医药与健康研究院 酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN106866684B (zh) * 2015-12-10 2020-06-09 吴耀东 用于治疗肿瘤的大环衍生物
WO2017108605A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous dasatinib
TWI620748B (zh) * 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2017168454A2 (en) * 2016-04-02 2017-10-05 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel compounds as btk inhibitors
EP3464271B1 (en) 2016-05-31 2020-05-13 Kalvista Pharmaceuticals Limited Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
CN109600989B (zh) 2016-06-29 2022-11-04 普林斯匹亚生物制药公司 2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的改性的释放制剂
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
MX2019000536A (es) 2016-07-14 2019-04-01 Pfizer Nuevas pirimidinas carboxamidas como inhibidores de enzima vanina-1.
CN109715163B (zh) 2016-09-19 2022-11-22 诺华股份有限公司 包含raf抑制剂和erk抑制剂的治疗组合
WO2018078392A1 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Cipla Limited Polymorphs of dasatinib
WO2018100585A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of dasatinib polymorph
WO2018111893A1 (en) * 2016-12-13 2018-06-21 Princeton Drug Discovery Inc Protein kinase inhibitors
CN106674150A (zh) * 2016-12-28 2017-05-17 上海应用技术大学 具有抗肿瘤活性的达沙替尼衍生物及其应用
IT201700006145A1 (it) 2017-01-20 2018-07-20 Cerbios Pharma Sa Co-cristallo di un composto antitumorale
IT201700006157A1 (it) 2017-01-20 2018-07-20 Cerbios Pharma Sa Co-cristalli di un composto antitumorale
US11040973B2 (en) * 2017-03-29 2021-06-22 Purdue Research Foundation Inhibitors of kinase networks and uses thereof
EP3388430A1 (en) 2017-04-10 2018-10-17 Technische Universität München Compound, compound for use in the treatment of a pathological condition, a pharmaceutical composition and a method for preparing said compound
EP3391907B8 (en) 2017-04-20 2020-03-04 iOmx Therapeutics AG Intracellular kinase sik3 associated with resistance against anti-tumour immune responses, and uses thereof
TWI798218B (zh) 2017-05-02 2023-04-11 瑞士商諾華公司 組合療法
AU2018297710A1 (en) 2017-07-07 2020-02-27 Biocon Limited Polymorphic forms of dasatinib
RU2674443C1 (ru) * 2017-11-16 2018-12-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Способ ингибирования нуклеарного фактора каппа В с использованием 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия в культуре клеток
PT3716952T (pt) 2017-11-29 2022-04-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Formas de administração que incluem um inibidor de calicreína plasmática
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
CA3090545A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 University Of Southern California Compositions and methods for modulating inflammatory and degenerative disorder
CN112533918A (zh) 2018-06-13 2021-03-19 安菲斯塔治疗有限责任公司 用于靶向Rpn11的双功能分子
WO2019238886A1 (en) * 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting usp14
CN112585127A (zh) * 2018-06-13 2021-03-30 安菲斯塔治疗有限责任公司 用于靶向UchL5的双功能分子
JP7409696B2 (ja) 2018-06-15 2024-01-09 ハンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤の塩およびその組成物
CN108929273A (zh) * 2018-06-27 2018-12-04 合肥医工医药有限公司 一种咪唑乙基香草酸醚钠盐的制备方法
EP3643713B1 (en) 2018-10-23 2025-07-30 iOmx Therapeutics AG Heterocyclic kinase inhibitors and uses thereof
WO2020092650A1 (en) * 2018-10-30 2020-05-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for modulating t cell exhaustion
KR20210107069A (ko) 2018-12-21 2021-08-31 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 컨쥬게이트와 키나아제 저해제의 조합
CN109438437B (zh) * 2018-12-24 2020-07-17 深圳市第二人民医院 一类含噻唑环的抗癌化合物
ES3025633T3 (en) 2019-05-13 2025-06-09 Novartis Ag New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2(trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer
US11434291B2 (en) 2019-05-14 2022-09-06 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
CN112300130B (zh) * 2019-07-29 2023-04-25 苏州亚盛药业有限公司 作为bcr-abl抑制剂的三环化合物
AU2020326612A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Onehealthcompany, Inc. Treatment of canine cancers
CN114206852A (zh) 2019-08-09 2022-03-18 卡尔维斯塔制药有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂
CN112402422A (zh) * 2019-08-20 2021-02-26 湖南华纳大药厂股份有限公司 氟取代的2-氨基噻唑-5-芳香族甲酰胺的用途
CN112409349A (zh) * 2019-08-20 2021-02-26 湖南华纳大药厂股份有限公司 激酶抑制剂及其制备、药物组合物和用途
GB201913124D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913121D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913122D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913123D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
CN115209899A (zh) 2019-10-14 2022-10-18 普林斯匹亚生物制药公司 通过施用(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈治疗免疫性血小板减少症的方法
EP4093379A1 (en) 2020-01-24 2022-11-30 Nanocopoeia LLC Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof
WO2021228983A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer
MX2022015872A (es) 2020-06-11 2023-05-16 Provention Bio Inc Metodos y composiciones para prevenir diabetes tipo 1.
KR20220054066A (ko) * 2020-10-23 2022-05-02 (주)메디톡스 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도
US11980619B2 (en) 2021-07-28 2024-05-14 Nanocopoeia, Llc Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses
JP2024540411A (ja) 2021-11-08 2024-10-31 プロジェントス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 血小板由来成長因子受容体（ｐｄｇｆｒ）アルファ阻害剤及びその使用
WO2023204642A1 (ko) * 2022-04-20 2023-10-26 (주)메디톡스 단백질 키나제 저해제 및 그의 용도
WO2023215825A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Immatics US, Inc. Methods for improving t cell efficacy
WO2025040820A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Granular Therapeutics Limited Anti-cd203c antibody conjugates and uses thereof
EP4559937A1 (en) 2023-11-24 2025-05-28 Universitat de Barcelona Cd7 targeting moieties for the treatment of cd7 positive cancer
CN117820251B (zh) * 2024-03-01 2024-05-03 南京桦冠生物技术有限公司 双α-酮酸酰胺类化合物及其组合物
CN118791413B (zh) * 2024-06-18 2025-04-18 青岛润农化工有限公司 一种丁醚脲的合成方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3547917A (en) * 1966-12-07 1970-12-15 Uniroyal Inc 2-amino-4-methylthiazole-5-carboxamides
GB1437137A (en) * 1972-07-17 1976-05-26 Uniroyal Inc Compositions of 2-amino 4-methyl thiazole carboxamides and methods for using them as psychotherapeutic agents
DE3220118A1 (de) * 1982-05-28 1983-12-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alkylenverbrueckte guanidinothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0275312A1 (en) * 1986-08-04 1988-07-27 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Thiazole derivatives
EP0276177A1 (en) * 1987-01-20 1988-07-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Heterocyclic derivatives, method for their preparation and fungicides containing them as active ingredients
WO1998028282A2 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Du Pont Pharmaceuticals Company OXYGEN OR SULFUR CONTAINING 5-MEMBERED HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
WO1998057937A2 (en) * 1997-06-19 1998-12-23 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3725427A (en) 1966-12-07 1973-04-03 Uniroyal Ltd Certain 2,4-dimethyl-5-carboxamido-thiazoles
US3709992A (en) 1966-12-07 1973-01-09 Us Rubber Co Fungicidal use of certain carboxamidothiazoles
DE2128699A1 (de) 1971-06-09 1973-01-25 Bayer Ag Thiazylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre fungizide verwendung
US3896223A (en) 1971-11-22 1975-07-22 Uniroyal Inc Anti-inflammatory thiazole compositions and methods for using same
US3796800A (en) * 1971-11-22 1974-03-12 Uniroyal Inc Anti-inflammatory triazole compositions and methods for using same
US3932633A (en) 1972-12-04 1976-01-13 Uniroyal Inc. Novel o-triazenobenzamides, in treating aggressive behavior
JPS57183768A (en) 1981-05-06 1982-11-12 Kanto Ishi Pharma Co Ltd 4-methyl-5-(o-carboxyphenyl)carbamoylthiazole derivative and its preparation
DE3205638A1 (de) 1982-02-17 1983-08-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Trisubstituierte pyrimidin-5-carbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US4649146A (en) 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US4727073A (en) 1984-10-01 1988-02-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and composition of the same
JPS62123180A (ja) * 1985-11-21 1987-06-04 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ｐ−アミノフエノ−ル誘導体
JP2552494B2 (ja) 1987-04-08 1996-11-13 ヘキストジャパン株式会社 イミダゾチアジアジン誘導体及びその製造法
GB8717068D0 (en) * 1987-07-20 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Nitric ester derivative
US4877441A (en) * 1987-11-06 1989-10-31 Sumitomo Chemical Company Ltd. Fungicidal substituted carboxylic acid derivatives
HU202728B (en) 1988-01-14 1991-04-29 Eszakmagyar Vegyimuevek Synergetic fungicide and acaricide compositions containing two or three active components
US4970318A (en) * 1988-05-24 1990-11-13 Pfizer Inc. Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
JPH02129171A (ja) 1988-11-08 1990-05-17 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び有害生物防除剤
JPH02275857A (ja) 1989-01-13 1990-11-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン誘導体
US5696270A (en) 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
US5064825A (en) 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
WO1991000277A1 (en) 1989-06-30 1991-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted imidazoles
TW205041B (cs) 1989-08-07 1993-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
DE3934197A1 (de) 1989-10-13 1991-04-18 Bayer Ag Thiazolcarbonsaeureamid-derivate
JPH04316559A (ja) 1990-11-28 1992-11-06 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾールカルボキサニリド誘導体及び殺菌剤
HU219131B (hu) 1991-10-18 2001-02-28 Monsanto Co. Módszer és fungicid készítmény növények torsgombabetegségének gátlására és a hatóanyagok
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
JPH05345780A (ja) 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
HUT63941A (en) 1992-05-15 1993-11-29 Hoechst Ag Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same
IL105939A0 (en) 1992-06-11 1993-10-20 Rhone Poulenc Agriculture Herbicidal compounds and compositions
DE4231517A1 (de) 1992-09-21 1994-03-24 Basf Ag Carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen
HRP921338B1 (en) 1992-10-02 2002-04-30 Monsanto Co Fungicides for the control of take-all disease of plants
EP0603595A1 (de) 1992-12-04 1994-06-29 Hoechst Aktiengesellschaft Faserreaktive Farbstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US5721264A (en) 1993-04-07 1998-02-24 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazole derivatives
US5514643A (en) * 1993-08-16 1996-05-07 Lucky Ltd. 2-aminothiazolecarboxamide derivatives, processes for preparing the same and use thereof for controlling phytopathogenic organisms
DE69427409T2 (de) 1993-12-29 2002-05-29 E.I. Du Pont De Nemours And Co., Wilmington Oxadiazincarboxanilide arthropodizide
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5582167A (en) * 1994-03-02 1996-12-10 Thomas Jefferson University Methods and apparatus for reducing tracheal infection using subglottic irrigation, drainage and servoregulation of endotracheal tube cuff pressure
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
MX9700068A (es) 1994-06-24 1997-12-31 Euro Celtique Sa Compuestos y metodo para inhibir a la fosfodiesterasa iv.
US6080772A (en) * 1995-06-07 2000-06-27 Sugen, Inc. Thiazole compounds and methods of modulating signal transduction
JPH11512399A (ja) 1995-09-01 1999-10-26 シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ピリミジンカルボキサミドおよび関連化合物ならびに炎症状態を処置するための方法
US5811428A (en) 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
JP4183099B2 (ja) 1995-11-17 2008-11-19 ゲゼルシャフト・フュア・ビオテヒノロジッシェ・フォルシュング・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（ゲー・ベー・エフ） エポチロンｃおよびｄ、製造法ならびに組成物
US5677097A (en) 1996-01-18 1997-10-14 Fuji Xerox Co., Ltd. Electrophotographic photoreceptor
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
JP2000504024A (ja) 1996-04-03 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
ATE408612T1 (de) 1996-11-18 2008-10-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone e und f
US6242469B1 (en) 1996-12-03 2001-06-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6187797B1 (en) * 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
DK0975638T3 (da) 1997-02-25 2002-11-18 Biotechnolog Forschung Gmbh Sidekædemodificerede epothiloner
EP1012150A4 (en) 1997-05-19 2002-05-29 Sugen Inc HETEROARYLCARBOXAMIDE COMPOUNDS THAT ARE EFFECTIVE OF DISEASES CAUSED BY PROTEIN-TYROSIN-KINASE
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
GB9801231D0 (en) 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
JP2002512628A (ja) * 1997-06-13 2002-04-23 スージェン・インコーポレーテッド タンパク質チロシン酵素関連の細胞信号伝達を調節するための新規ヘテロアリール化合物
US5896223A (en) * 1997-06-13 1999-04-20 Tigliev; George S. Optical system having an unlimited depth of focus
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
WO1999002224A1 (en) 1997-07-07 1999-01-21 Lewis Robert D Statistical analysis and feedback system for sports employing a projectile
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
JPH1180137A (ja) 1997-07-10 1999-03-26 Nissan Chem Ind Ltd カルバモイルテトラゾールおよび除草剤
JP2001510189A (ja) 1997-07-16 2001-07-31 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト チアゾール誘導体、その製造法および使用
JP2001512723A (ja) 1997-08-09 2001-08-28 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト 新規エポチロン誘導体、その製法およびその薬学的使用
EP1056732B1 (en) * 1997-10-27 2006-01-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 4-aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
EP1037632B1 (en) * 1997-11-10 2006-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole protein tyrosine kinase inhibitors
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
TWI221469B (en) 1997-12-04 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co A process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
ATE401312T1 (de) 1997-12-15 2008-08-15 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
JPH11180965A (ja) 1997-12-24 1999-07-06 Nissan Chem Ind Ltd 新規カルバモイルテトラゾリノンおよび除草剤
EP0928793B1 (en) 1998-01-02 2002-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
EP0928790B1 (en) * 1998-01-02 2003-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
JP2002504540A (ja) 1998-02-25 2002-02-12 スローン−ケッタリング インスティトゥート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成、その中間体およびそのアナログ
CA2319493A1 (en) 1998-03-18 1999-09-23 Regine Bohacek Heterocyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
HUP0101581A3 (en) 1998-05-05 2002-07-29 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors, the pharmaceutical compositions containing the same, process for their preparation and their use
MY132496A (en) 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
DE19826988A1 (de) 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
WO1999067253A2 (en) 1998-06-22 1999-12-29 Novartis Ag Desmethyl epothilones
WO2000000485A1 (de) 1998-06-30 2000-01-06 Schering Aktiengesellschaft Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
CA2336848A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
GB2323595A (en) 1998-07-29 1998-09-30 Zeneca Ltd Preparation of 2-Mercaptothiazole
JP2002526482A (ja) 1998-09-18 2002-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
JP3244672B2 (ja) 1998-10-13 2002-01-07 住友製薬株式会社 イソキサゾール誘導体からなる医薬
DE69917058T2 (de) * 1998-10-22 2005-04-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolderivate
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE301116T1 (de) 1998-12-25 2005-08-15 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Aminopyrazol derivate
JP3419395B2 (ja) 1999-02-10 2003-06-23 三菱ウェルファーマ株式会社 アミド化合物およびその医薬としての用途
KR100342044B1 (ko) 1999-04-14 2002-06-27 김순택 녹색발광 형광체 조성물 및 이를 이용하여 제조된 음극선관
PT1169038E (pt) 1999-04-15 2012-10-26 Bristol Myers Squibb Co Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
US6962933B1 (en) 1999-08-06 2005-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for inhibiting p38 MAP kinase or TNF-α production using a 1,3-thiazole
US6114365A (en) 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
ATE402163T1 (de) 1999-08-13 2008-08-15 Vertex Pharma Inhibitoren der c-jun n-terminalen kinase (jnk) und andere protein-kinasen
ATE309241T1 (de) 1999-09-10 2005-11-15 Merck & Co Inc Tyrosin kinase inhibitoren
ATE363279T1 (de) * 2000-01-19 2007-06-15 Alteon Inc Thiazol-imidazol- und oxazolverbindungen und behandlung von mit proteinalterung verbundenen erkrankungen
WO2001056567A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Novo Nordisk A/S 2,4-diaminothiazole derivatives and their use as glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) inhibitors
WO2002030357A2 (en) * 2000-10-11 2002-04-18 Chemocentryx, Inc. Compounds and methods for modulating ccr4 function
US20020173524A1 (en) * 2000-10-11 2002-11-21 Tularik Inc. Modulation of CCR4 function
US20020137755A1 (en) * 2000-12-04 2002-09-26 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
WO2002053161A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
JP2002338537A (ja) 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
JP4917243B2 (ja) 2001-05-23 2012-04-18 日本曹達株式会社 チアゾール化合物の製造方法
WO2002094264A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
JP4011359B2 (ja) 2002-02-15 2007-11-21 株式会社ニフコ カップホルダ装置
US20050009891A1 (en) 2003-07-09 2005-01-13 Lee Francis Y. Combination of SRC Kinase inhibitors and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7652146B2 (en) * 2004-02-06 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors
US7491725B2 (en) * 2004-02-06 2009-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
TW200628156A (en) * 2004-11-04 2006-08-16 Bristol Myers Squibb Co Combination of a SRC kinase inhibitor and a BCR-ABL inhibitor for the treatment of proliferative diseases
US20060235006A1 (en) 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
PT1885339E (pt) * 2005-05-05 2015-10-12 Bristol Myers Squibb Holdings Ireland Formulações de um inibidor src/abl
WO2007035874A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof
JP4316559B2 (ja) 2005-11-30 2009-08-19 株式会社ナノクリエート 導光板及びその製造方法
US8554512B2 (en) 2006-06-13 2013-10-08 Nike, Inc. Athletic performance data system and method
US7678998B2 (en) 2007-05-21 2010-03-16 Cicoil, Llc Cable assembly
US8897586B2 (en) 2012-06-15 2014-11-25 Comcast Cable Communications, Llc Dynamic generation of a quantization matrix for compression of a digital object

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3547917A (en) * 1966-12-07 1970-12-15 Uniroyal Inc 2-amino-4-methylthiazole-5-carboxamides
GB1437137A (en) * 1972-07-17 1976-05-26 Uniroyal Inc Compositions of 2-amino 4-methyl thiazole carboxamides and methods for using them as psychotherapeutic agents
DE3220118A1 (de) * 1982-05-28 1983-12-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alkylenverbrueckte guanidinothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0275312A1 (en) * 1986-08-04 1988-07-27 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Thiazole derivatives
EP0276177A1 (en) * 1987-01-20 1988-07-27 Sumitomo Chemical Company, Limited Heterocyclic derivatives, method for their preparation and fungicides containing them as active ingredients
WO1998028282A2 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Du Pont Pharmaceuticals Company OXYGEN OR SULFUR CONTAINING 5-MEMBERED HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
WO1998057937A2 (en) * 1997-06-19 1998-12-23 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group

Also Published As

Publication number Publication date
RU2260592C9 (ru) 2017-04-07
EP1169038B9 (en) 2013-07-10
US7189854B2 (en) 2007-03-13
CA2366932C (en) 2009-08-25
US20060079563A1 (en) 2006-04-13
US9382219B2 (en) 2016-07-05
RU2260592C2 (ru) 2005-09-20
NO20014970D0 (no) 2001-10-12
JP2002542193A (ja) 2002-12-10
US20050261305A1 (en) 2005-11-24
JP3989175B2 (ja) 2007-10-10
US20140206691A1 (en) 2014-07-24
KR100710100B1 (ko) 2007-04-23
PT1169038E (pt) 2012-10-26
CZ20013677A3 (cs) 2002-06-12
RU2312860C2 (ru) 2007-12-20
US20040073026A1 (en) 2004-04-15
ES2391550T3 (es) 2012-11-27
CY2013005I2 (el) 2015-11-04
FR13C0003I1 (cs) 2013-02-01
NO322470B1 (no) 2006-10-09
US20040024208A1 (en) 2004-02-05
FR13C0003I2 (fr) 2015-11-20
HK1042433A1 (en) 2002-08-16
US20040077875A1 (en) 2004-04-22
AU4233800A (en) 2000-11-02
NO2019016I1 (no) 2019-04-05
US8716323B2 (en) 2014-05-06
EP1169038A4 (en) 2004-10-13
DK1169038T3 (da) 2012-11-26
PL215901B1 (pl) 2014-02-28
NZ513639A (en) 2004-02-27
KR20070020153A (ko) 2007-02-16
US7153856B2 (en) 2006-12-26
BR0009721A (pt) 2002-02-13
HUP0202708A2 (hu) 2002-12-28
EP3222619A1 (en) 2017-09-27
US6979694B2 (en) 2005-12-27
IL144910A (en) 2007-07-24
HK1042433B (en) 2012-12-14
US20150158830A1 (en) 2015-06-11
CY1113312T1 (el) 2015-11-04
US20190210986A1 (en) 2019-07-11
EP1169038B1 (en) 2012-08-08
CY2013005I1 (el) 2015-11-04
BRPI0009721B8 (pt) 2021-11-23
CN101481359A (zh) 2009-07-15
NO20014970L (no) 2001-12-10
KR100722344B1 (ko) 2007-05-29
EP2308833A2 (en) 2011-04-13
US8993567B2 (en) 2015-03-31
US20180016247A1 (en) 2018-01-18
US20050288303A1 (en) 2005-12-29
US6596746B1 (en) 2003-07-22
WO2000062778A1 (en) 2000-10-26
RU2005107463A (ru) 2006-08-27
ID30460A (id) 2001-12-06
TR200102969T2 (tr) 2002-08-21
LU92146I2 (fr) 2013-04-05
EP1169038A1 (en) 2002-01-09
AU779089B2 (en) 2005-01-06
PL351126A1 (en) 2003-03-24
MXPA01010292A (es) 2002-10-23
EP2308833A3 (en) 2011-09-28
HUP0202708A3 (en) 2004-12-28
US20160264537A1 (en) 2016-09-15
IL144910A0 (en) 2002-06-30
CA2366932A1 (en) 2000-10-26
CN1348370A (zh) 2002-05-08
NO2007005I1 (no) 2007-03-27
ZA200107204B (en) 2002-12-02
NO2007005I2 (cs) 2008-12-01
BRPI0009721B1 (pt) 2018-11-21
HK1244797A1 (en) 2018-08-17
US7091223B2 (en) 2006-08-15
KR20010108500A (ko) 2001-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302788B6 (cs) ´N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid, jeho použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
CA2519898C (en) Oral administration of cyclic protein tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220522