KR100766158B1 - 티아졸, 이미다졸 및 옥사졸 화합물, 및 단백질 노화와관련된 장애의 치료 - Google Patents

티아졸, 이미다졸 및 옥사졸 화합물, 및 단백질 노화와관련된 장애의 치료 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I 또는 IA의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112002022820459-pct00063
<화학식 IA>
Figure 112002022820459-pct00064
또한 이러한 화합물을 사용하는 치료 방법도 제공한다.
진행 글리코실화 최종 생성물, AGE 가교, 당뇨병, 적응증

Description

티아졸, 이미다졸 및 옥사졸 화합물, 및 단백질 노화와 관련된 장애의 치료 {Thiazole, Imidazole and Oxazole Compounds and Treatments of Disorders Associated with Protein Aging}
본 발명은 특정 섬유성 질환 또는 다른 적응증의 치료 방법에 관한 것이다.
글루코스 및 다른 당들은 비효소적 번역후 변형 과정 (비효소적 글리코실화라 함)에 의해 단백질과 반응한다. 진행 글리코실화 최종 생성물 (AGE; advanced glycosylation end product)라 불리우는 결과의 당-유래 부가물 중 적어도 일부는 매우 반응성인 분자종으로 성숙되고 주위 단백질상의 아미노기에 쉽게 결합할 수 있으므로 단백질간의 AGE 가교의 형성을 야기한다. 최근, 가교의 형성을 억제하거나 몇몇 경우에는 가교를 파괴하는 많은 종류의 화합물들이 확인되어 왔다. 이들 화합물에는 예를 들어 미국 특허 제5,853,703호에 기재된 티아졸륨 화합물이 포함된다. AGE, 특히 생성된 가교는 당뇨병 또는 연령과 관련된 신체 기능의 몇몇 저하와 관련이 있기 때문에, 상기 화합물들은 이러한 적응증에 대한 동물 모델에서 사용이 성공적이었다. 이들 적응증들에는 혈액 맥관계의 탄력성 손실, 신장 작용의 손실 및 망막증이 포함된다. 이제, 이들 화합물에 대한 연구의 일부로서, 이들 화합물들이 여러 적응증들과 관련된 생활성 인자 (bioactive agent), 예를 들어 성장 인자 및 염증 매개체의 형성을 억제한다는 것이 확인되었다. 이들 생활성 인자 에는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 TGF[베타]가 포함된다. 그 결과, AGE-매개의 가교 형성을 억제하거나 더욱 바람직하게는 파괴하는 약품을 사용하여 치료되는 여러 신규 적응증들이 확인되었다. 이 효과들이 상기 성장 인자들의 생성 또는 분비를 촉진하는 AGE-관련 분자의 제거로 인한 것이라는 추정은 타당성이 있는 것이다. 부분적으로는, 이들 분자들의 제거가 AGE-변형 단백질을 위치에 붙잡아 두는 AGE-관련 가교를 제거함으로써 진행된다고 생각된다. 또한, 이러한 화합물들은 과잉 콜라겐 생성과 관련된 조건에서는 콜라겐의 발현도 감소시킨다. 이제, 메커니즘과 관계없이 여러 적응증들을 치료하는 신규한 방법이 제공된다.
<발명의 요약>
한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I 또는 IA (치환기들은 하기 정의된 바와 같음)의 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 사람을 포함한 동물에서 본 발명의 적응증의 치료 또는 개선 또는 예방 방법에 관한 것이다.
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또다른 실시태양에서, 투여되는 화합물은 화학식 II (치환기들은 하기 정의된 바와 같음)의 화합물이다.
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<발명의 상세한 설명>
본 발명에 따라, 특히 동물에서 하기 기재된 적응증의 치료 및 (i) 피부 탄력의 개선 또는 주름의 감소, (ii) 당뇨병의 치료, 또는 (iii) 당뇨병의 유해한 후유증 (adverse sequelae), (iv) 신장 손상, (v) 혈액 맥관계의 손상, (vi) 고혈압, (vii) 망막증, (viii) 수정체 단백질의 손상, (ix) 백내장, (x) 말초 신경병증, 또는 (xi) 골관절염의 치료 및 예방을 위한 방법 및 조성물이 개시된다. 가설에 구속되지 않고, 상기 효과들은 단백질의 진행 글리코실화 (단백질 노화)의 형성 억제 및 진행 글리코실화 (글리케이션) 최종 생성물 (AGE)간의 가교 또는 AGE와 다른 단백질간의 결합을 형성하는 가교의 파괴에 관련된 것으로 생각된다. 본 발명은 또한 생체내 또는 음식물에 존재하는 다른 반응성 당 (리보오스, 갈락토오스 및 프룩토오스를 포함)에 의해 야기되는 진행 글리코실화 최종 생성물 및 가교의 예방 또는 역전에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 조성물은 이미 형성된 진행 글리코실화 (글리케이션) 최종 생성물의 형성을 억제 및 역전시키고 뒤이어 가교를 파괴하는 약품을 포함한다. 어떤 가설에도 구속되지 않으면서, 이미 형성된 진행 글리코실화 (글리케이션) 최종 생성물 및 가교의 파괴는 진행 글리코실화 최종 생성물에 존재하는 알파-디카르보닐에 기초한 단백질 가교의 절단으로 인한 결과라고 생각된다.
본 발명에 유용한 특정 약품들은 티아졸로 알려진 종류의 화합물이고, 다른 것으로는 이미다졸 또는 옥사졸이다.
본 발명에서 사용되는 화합물 및 그의 조성물은 초기 글리코실화 생성물과 반응하여 가교를 이룸으로써 분자 또는 단백질의 노화 및 분자에 다른 해로운 영향을 일으키는 진행 글리코실화 최종 생성물이 상기 초기 생성물로부터 이후에 형성되는 것을 방지한다고 믿어진다. 또한, 이미 형성된 진행 글리코실화 최종 생성물과 반응하여 이러한 생성물의 양을 감소시킨다.
진행 글리코실화 최종 생성물의 형성을 억제하고 신체에 이미 형성된 진행 글리코실화 생성물을 역전시키는 능력은, 진행 글리케이션 및 이에 수반되는 분자 가교가 심각한 손상 요인이 되는 모든 경우에 상당한 연관성을 가지고 있다. 따라서, 예를 들어 식품 기술 분야에서 식품 부패의 지연은 안정성이 낮은 식료품을 덜 상하게 하여 소비자가 더욱 입수하기 쉽게 함으로써 명백한 경제적 및 사회적 이점을 제공할 것이다. 부패의 감소는 검사, 청소 및 대체에 드는 비용을 감소시킬 것 이며, 식료품 유효기간의 연장은 시장에서의 가격 안정화를 도울 수 있을 것이다. 마찬가지로, 단백질의 부패가 문제점인 다른 산업적 용도에서도 이러한 단백질 함유 조성물내에 본 발명의 약품을 혼합한다면 유효기간의 연장을 도울 것이다. 동물에서 알러지 및 천식을 비롯한 독성을 야기하는 것으로 알려진 현재 사용되는 음식물 방부제 및 변색 방부제, 예를 들어 이산화황은 본원에 기재된 것과 같은 화합물로 대체될 수 있다.
마일라드 (Maillard) 과정이 신체내 중요 단백질체 중 몇가지, 특히 콜라겐, 엘라스틴, 수정체 단백질, 및 신장사구체 기저막에 격렬하게 영향을 미치기 때문에 본 방법은 특정한 치료 용도를 갖는다. 상기 단백질들은 노화됨에 따라 (따라서 "단백질 노화"란 용어를 사용함) 및 당뇨의 결과로 열화된다. 따라서, 진행 글리코실화 최종 생성물의 형성을 억제하고, 체내에서 진행 글리코실화 최종 생성물과 다른 단백질 사이에 형성된 가교의 양을 감소시키는 능력은 예를 들어 당뇨의 합병증 및 노화를 치료할 수 있게 하고, 이로 인해 동물과 사람의 삶의 질을 향상시키고, 아마도 수명을 연장시킬 수 있다.
본 발명의 약품은 또한 안티플라그 특성이 있는 양이온성 항균제 (예, 클로로헥시딘)에 의한 치아의 착색을 예방하고 역전시키기 때문에 개인 미용 및 위생의 분야에도 유용하다.
<치환기>
화학식 I 및 IA의 화합물, 또는 상기 화합물들의 제약상 허용되는 염에서,
a. J는 산소, 황 또는 N-Rd이고;
b. 2번 탄소-질소 결합은 Rc가 옥소인 경우를 제외하고는 이중 결합이고;
c. 4번 탄소와 5번 탄소 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
d. Ra 및 Rb가
2. 수소, 아실아미노, 아실옥시알킬, 알카노일, 알카노일알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬아미노, (C1-C3)알킬렌디옥시, 알릴, 아미노, ω-알킬렌술폰산, 카르바모일, 카르복시, 카르복시알킬 (상기 알킬은 알킬옥시이미노로 치환될 수 있음), 시클로알킬, 디알킬아미노, 할로, 히드록시, (C2-C6)히드록시알킬, 머르캅토, 니트로, 술파모일, 술폰산, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 트리플루오로메틸, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, Ar [식 중, 방향족성 규칙에 따라, Ar은 C6 또는 C10 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 6-원 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 N 원자를 함유하고, 5-원 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 N 원자, 또는 1개의 O 또는 S 원자와 0 내지 2개의 N 원자를 함유하며, 각 헤테로아릴 고리는 치환된 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피리다진 또는 (1,2,3)트리아진에 융합될 수 있음 (여기서 고리 융합은 Ar의 탄소-탄소 이중 결합에서 발생함)], Ar-알킬, ArO-, ArS02-, ArSO-, ArS-, ArSO2NH-, ArNH, (N-Ar)(N-알킬)N-, ArC(O)-, ArC(O)NH-, ArNH-C(O)- 및 (N-Ar)(N-알킬)N-C(O)-로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1과 R2가 함께 메틸렌디옥시를 형성하거나;
2. 고리 탄소들과 함께 C6- 또는 C10- 아릴 융합 고리를 형성하거나;
3. 고리 탄소들과 함께, 함유기의 융합된 이중 결합을 포함하여 2개 이하의 이중 결합을 갖는 C5-C7 융합 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 시클로알킬 고리는 알킬, 알콕시카르보닐, 아미노, 아미노카르보닐, 카르복시, 플루오로 또는 옥소로 구성된 군으로부터 하나 이상에 의해 치환될 수 있거나;
4. 고리 탄소들과 함께 융합된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 6-원 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 N 원자를 함유하고, 5-원 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 N 원자, 또는 1개의 O 또는 S 원자와 0 내지 2개의 N 원자를 함유하거나;
5. 고리 탄소들과 함께 융합된 5 내지 8-원의 제2 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 융합된 헤테로사이클은 탄소, 질소, 산소, 황 및 S(O)n (식 중, n은 1 또는 2임)으로 구성된 군으로부터 선택된 고리 원자들로 구성되고,
b. Rd는 알킬, 알케닐, 수소 또는 Ar이고;
c. Rc는
1. 옥소 (Δ2,3은 존재하지 않음) 또는 (Δ2,3이 존재할 경우) 수소, 알 킬, 알킬티오, 수소, 머르캅토, 아미노, 아미노(C1-C5)알킬, 아미노 (C6 또는 C10)아릴 [여기서 마지막 3개 기 중의 아미노는 (a) Ar, (b) Ar-Z-, Ar-알킬-Z-, Ar-Z-알킬, Ar-아미노-Z-, Ar-아미노알킬-Z- 또는 Ar-옥시알킬-Z- (여기서 Z는 카르보닐 또는 -SO2-임), (c) 포르밀 또는 알카노일, 또는 (d) 2개 이하의 알킬에 의해 치환될 수 있음]이거나, 또는
2. -NHC(O)(CH2)n-D-ReRf이고, 여기서 D는 산소, 황 또는 질소이고, D가 질소이면 n은 0, 1 또는 2이지만 D가 산소 또는 황이면 n은 1 또는 2이고 Rf는 D가 질소일 경우에만 존재하며, 여기서
(a) Re는
(1) Ar;
(2) 화학식
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(식 중, E는 황, 산소 또는 N-Ri이고 Rg, Rh 및 Ri는 독립적으로 각각 Ra, R b 및 Rd와 동일함)의 기;
(3) 하나 이하의 이중 결합을 갖는 C3-C8 시클로알킬 고리 (다만, 시클로알킬 고리와 D를 연결하는 탄소가 포화되며 상기 시클로알킬 고리는 하나 이상의 알킬-, 알콕시카르보닐-, 아미노-, 아미노카르보닐-, 카르복시-, 플루오 로- 또는 옥소 치환기에 의해 치환될 수 있음);
(4) 6-원 헤테로아릴 고리는 1개 이상 3개 이하의 N 원자를 함유하고 5-원 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 N 원자, 또는 1개의 O 또는 S 원자와 0 내지 2개의 N 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리; 또는
(5) 수소, (C2-C6)히드록시알킬, 알카노일알킬, 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알케닐, 카르복시알킬 (상기 알킬은 알콕시이미노로 치환될 수 있음), 알콕시카르보닐, Arφ기 (C6- 또는 C10-아릴 또는 5- 또는 6-원, 또는 9- 또는 10-원 헤테로아릴 (여기서 헤테로원자는 하나의 산소, 하나의 황 또는 하나의 질소) 또는 Arφ-알킬이고;
(b) Rf는 독립적으로 수소, (C2-C6)히드록시알킬, 알카노일알킬, 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알케닐, 카르복시알킬 (상기 알킬은 알킬옥시이미노에 의해 치환될 수 있음), 알콕시카르보닐, Arφ 또는 Arφ -알킬이고;
여기서 아릴, Ar 또는 ArΦ은 구체적으로 언급된 임의의 치환 이외에 아실아미노, 아실옥시알킬, 알카노일, 알카노일알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬아미노, (C1-C3)알킬렌디옥시, 알킬술포닐, 알킬술피닐, ω-알킬렌술폰산, 알킬티오, 알릴, 아미노, ArC(O)-, ArC(O)NH-, 카르복시, 카르복시알킬, 시클로알킬, 디알킬아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C2-C6)히드록시알킬, 머르캅토, 니트로, ArO-, Ar-, Ar-알킬-, 술파모일, 술폰산, 1-피롤리디닐, 4-[C6 또는 C10]아릴피페라진-1-일-, 4-[C6 또는 C10]아릴피페리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일의 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
Ar 및 ArΦ를 제외한 헤테로사이클은 구체적으로 언급된 임의의 치환 이외에 아실아미노, 알카노일, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, (C1 내지 C3)알킬렌디옥시, 알킬아미노, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 아미노, ArC(O)-, ArO-, Ar-, Ar-알킬, 카르복시, 디알킬아미노, 플루오로, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 히드록시, 머르캅토, 옥소, 술파모일, 트리플루오로메틸, 4-[C6 또는 C10]아릴피페리딘-1-일 및 4-[C6 또는 C10]아릴피페라진-1-일로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
다만, 화학식 I의 화합물을 안내압을 감소시키기 위해 투여할 때 유효량으로 투여되는 1종 이상의 화학식 I의 화합물은 탄산 탈수효소 억제 작용을 갖는 고리 탄소 술폰아미드에서 치환된 티아졸 (그의 아미드는 치환될 수 있음)이 아니다.
화학식 II의 화합물에서, 또는 하기 언급된 조건을 갖는 상기 화합물들의 제약상 허용되는 염에서,
X는 질소 또는 황이고, 단 X가 질소일 때만 R4가 존재하고;
2번 탄소와 질소 사이의 결합은 R3이 옥소일 때를 제외하고는 이중 결합이고;
4번 탄소와 5번 탄소 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R1 및 R2는
독립적으로 수소, 히드록시알킬, (C2-C6) 알카노일알킬, 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알케닐, 카르복시알킬 (상기 알킬은 알킬옥시이미노로 치환될 수 있음), 알콕시카르보닐, Ar기 [Ar기는 (C6-C10)아릴 또는 (C5-C9)헤테로아릴이며 헤테로원자는 산소, 황 또는 질소임] 또는 Ar-알킬이거나,
고리 탄소들과 함께 하나 이상의 할로, 아미노, 알킬, 술포 또는 술포알킬기에 의해 치환될 수 있는 (C6-C10) 방향족 융합된 고리, 또는 C1-C3 알킬렌디옥시기를 형성하며, 다만 X가 질소일 때 R1 및 R2는 C6 융합된 방향족 고리를 형성하지 않거나,
고리 탄소들과 함께 티아졸 라디칼의 융합된 이중 결합을 포함하는 2개 이하의 이중 결합을 갖는 C5-C7 융합된 시클로알킬 또는 시클로알케닐 고리를 형성하고, 상기 지방족 고리는 하나 이상의 아미노기, 할로기, 알킬기, 술포기, 술포알킬기, 카르복시기, 카르복시알킬기 또는 옥소기에 의해 치환될 수 있고;
R4는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 Ar이고;
R3은
(a) X가 S일 때, R3은 수소, 옥소, 알킬, 아미노, 아미노(C1-C5)알킬 또는 아미노페닐이고, 마지막 3개 기 중의 아미노는
(i) Ar,
(ii) Ar-카르보닐, Ar-알카노일, Ar-카르보닐알킬, Ar-아미노카르보닐, Ar-아미노알카노일 또는 Ar-옥시알카노일, 또는
(iii) 포르밀 또는 알카노일로 치환될 수 있고;
(b) -NHC(O)(CH2)n-Y-R5R6이고, 여기서 Y는 산소, 황 또는 질소이고, n은 0 또는 1이지만, Y가 산소 또는 황일 경우 n은 1이고 R6은 Y가 질소일 경우에만 존재하고, 여기서 R5는
(i) Ar;
(ii) 화학식
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(식 중, R7, R8 및 R9는 독립적으로 R1, R2 및 R4와 동일하고, Z는 황 또는 질소이고, R9는 Z가 질소일 경우에만 존재함)의 기;
(iii) 1개 이하의 이중 결합을 갖는 C3-C8 시클로알킬 또는 시클로알케닐 고리 (여기서 지방족 고리는 하나 이상의 아미노기, 할로기, 알킬기, 술포기, 술포알킬기, 카르복시기, 카르복시알킬기 또는 옥소기로 치환될 수 있음);
(iv) 헤테로원자가 하나의 산소, 하나의 황 또는 하나의 질소인 3 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 (상기 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 아미노기, 할로기, 알킬기, 술포기, 술포알킬기, 카르복시기, 카르복시알킬기 또는 옥소기로 치환될 수 있음); 또는
(v) 수소, 히드록시알킬, (C2-C6)알카노일알킬, 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알케닐, 카르복시알킬 (상기 알킬은 알킬옥시이미노로 치환될 수 있음), 알콕시카르보닐, Ar기 ((C6-C10)아릴 또는 (C5-C9)헤테로아릴이며 헤테로원자는 하나의 산소, 하나의 황 또는 하나의 질소임) 또는 Ar-알킬이고;
R6은 독립적으로 수소, 히드록시알킬, (C2-C6)알카노일알킬, 알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알케닐, 카르복시알킬 (상기 알킬은 알킬옥시이미노로 치환될 수 있음), 알콕시카르보닐, Ar기 ((C6-C10)아릴 또는 (C5-C9)헤테로아릴이며 헤테로원자는 하나의 산소, 하나의 황 또는 하나의 질소임) 또는 Ar-알킬이고;
여기서 각 Ar기는 하나 이상의 할로기, 아미노기, 알킬기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 술포기 또는 술포알킬기 또는 C1-C3 알킬렌디옥시기로 치환될 수 있다.
이와 관련하여, "(C2-C6)알카노일알킬"은 전체 치환기의 탄소수를 나타낸다.
<동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 강직 혈관 질환 (Stiff Vessel Disease), 말초혈관 질환, 관상 졸중>
동맥경화증은 동맥벽이 두꺼워지고 굳어져서 탄력을 잃는 것을 특징으로 하는 질환이며, 그 중 아테롬성 동맥경화증은 아형이다. 동맥경화증은 강직 혈관 질환의 종류내에 속한다. 가설에 제한되지 않고, 상기 질환의 혈관에 대한 손상은 단백질 가교 또는 생활성 인자의 자극, 또는 둘 다를 통한 AGE-유발 손상으로 인한 것이라고 믿어진다. 따라서, 본 발명의 약품이 동맥경화증 및 아테롬성 동맥경화증을 포함하는 강직 혈관 질환을 치료, 예방, 감소 또는 개선시키는 데 사용된다. 말초 혈관 질환은 아테롬성 동맥경화증과 중첩되는 적응증이지만, 또한 강력한 염증성 요소를 갖는다고 여겨지는 질환도 포함한다. 상기 약품이 말초 혈관 질환을 치료, 예방, 감소 또는 개선하는 데 사용된다. 관상 심장 질환은 관상 동맥의 아테롬성 동맥경화증의 한 형태이다. 첫번째 약품은 관상 동맥 질환을 치료, 예방, 감소 및 개선하는 데 사용된다.
심장이 혈액을 맥관계로 펌핑할 때, 동맥의 팽창 능력은 혈액을 신체 전체로 밀어내는 것을 돕는다. 노화의 자연적인 과정에서와 같이 동맥이 강직되면 동맥의 팽창 능력은 감소되고 심장에도 영향을 미친다. 심장은 강직한 동맥으로 혈액을 펌핑하기 위해 더욱 많이 움직여야 하고 이를 달성하기 위해 결국에는 비대해진다 (크기가 커짐). 비대해진 심장은 비효율적인 펌프이며, 울혈성 심부전증을 야기하는 장애의 하나이다. 본 발명의 화합물과 같은 메커니즘을 통해 기능하는 한 화합물이, 박출량 (㎖) 대 맥압 (mmHg)의 비율에 의해 측정된 동맥의 강직도를 역전시키는 능력이 있음이 IIa상 임상 시험에서 입증되었다. 이것의 잠재적인 임상적 이점은 심장이 혈액을 신체 전체로 밀어내기 위해 팽창해야만 하는 노력을 줄이는 것이다. 이러한 효과는 비대증의 예방 및 울혈성 심부전증의 원인이 되는 심장의 비효율성의 예방에도 기여하는 것으로 믿어진다.
졸중은 뇌에 혈액 (산소 및 양분)을 공급하는 혈관이 파열되거나 혈괴 또는 다른 입자에 의해 혈관이 막힐 때 발생하는 심혈관 질환이다. 손상된 뇌 부분의 신경 세포들은 산소 결핍 수분 내에 죽으며 신경 세포 기능의 손실은 상응하는 신체 기능의 손실을 가져온다. 졸중의 4가지 주된 유형 중 두 가지가 혈괴 또는 다른 입자들에 의해 야기된다. 이들 두 가지 유형들은 모든 졸중 중 약 70 내지 80 %인 졸중의 가장 흔한 형태이다.
혈괴는 보통 아테롬성 동맥 경화증에 의해 손상된 동맥내에 형성된다. 플라크 자리 맨위의 울퉁불퉁하고 단단한 끝 부분 위로 흐르는 혈류의 전단력으로 인해 플라크가 파열될 때, "손상 (injury)" 부위에서 혈전 과정이 수반된다. 그 결과, 혈괴가 형성될 수 있다. 첫번째 약품은 이전에 졸중으로 고통을 받았거나 아니면 위험한 상태인 것으로 확인된 환자에서 졸중의 위험을 예방, 감소 또는 개선하는 데 사용된다.
첫번째 약품은 또한 말초 혈관 질환 및 관절 주위 강직을 치료, 예방, 감소 또는 개선하는 데도 사용될 수 있다.
아테롬성 동맥경화증은 신체 곳곳의 동맥에 있는 플라크에의 혈액 지질의 침착을 수반하는 질환이다. 관상 동맥에서 플라크의 축적은 심장 조직의 병소 죽음을 야기하는 동맥의 폐색 (심근 경색, 심장 마비)과 함께 관상동맥 혈류량의 감소를 점차적으로 야기한다. 죽는 조직의 양이 상당히 많아지면 죽음에 이르게 된다. IIa상 시험에서, 본 발명의 화합물과 같은 메커니즘으로 기능하는 한 화합물이 혈행 트리글리세리드 (지질)의 양을 증가시킨다는 것이 입증되었다. 알려져 있는 플라크내의 AGE 존재 사실과 일관되게, 상기 결과는 본 발명의 화합물이 동맥 플라크에 대해 지질 이동 효과를 갖는다는 것을 나타낸다. 플라크의 국소 침착을 감소시키는 것은 결국에는 심근 경색의 위험 및 심장 마비로 인한 죽음을 감소시킬 수 있다.
<류마티스성 관절염, 골관절염, 골 흡수>
한 가설에 제한되지 않고, 류마티스성 관절염 또는 골관절염에 걸린 관절에서의 AGE 축적을 감소시키는 것은 질병의 염증성 과정에 관여하는 시토킨 생성의 촉진을 감소시킨다고 믿어진다. 본 발명을 이용한 치료는 류마티스성 관절염 또는 골관절염을 치료, 예방, 감소 또는 개선시킬 것으로 예상된다. 유사하게는, 골에서의 AGE 축적을 감소시키는 것은 골 흡수의 촉진을 감소시키는 것으로 믿어진다. 따라서, 본 발명은 골다공증, 골 손실 또는 파쇄 골을 치료, 예방, 감소 또는 개선시키는데 사용된다.
<투석>
상기 약품은 투석 교환 유체의 일부로서 투여하여 이러한 교환 유체에 존재하는 당에 의한 조직 손상을 예방, 제한 또는 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 약품은 복막 투석에서 발생되는 복막 조직의 강직화 및 경화를 예방, 제한 또는 개선시킬 뿐만 아니라, 복막내 신규 혈관의 형성을 예방, 제한 또는 개선시킬 것으로 예상된다. 혈액 투석에서, 약품은 투석 동안 혈액중으로 교환되어 들어가는 당에 노출되면 야기되는 적혈구 및 맥관계의 강직화 및 경화를 예방, 제한 또는 개선시킬 것으로 예상된다. 복막 투석을 위한 교환 유체는 통상적으로 10 내지 45 g/L의 환원당을 포함하고, 통상 25 g/L의 환원당을 포함하며, AGE의 형성 및 이로 인한 복막 조직의 강직화 및 분해를 야기한다. 유사하게, 혈액투석 유체는 통상 약 2.7 g/L 이하, 통상 1 내지 1.8 g/L의 환원당을 포함한다. 따라서, 본 발명은 약품을 이들 유체중에 제공하고, 이를 사용하지 않을 경우 야기될 수 있는 손상을 예방, 제한 또는 개선시키는 방법을 제공한다. 다르게는, 본 발명은 하기 기재된 방법에 의해 약품이 투여되어 투석으로 인한 손상을 예방, 제한 또는 개선시키는 방법으로 제공한다. 혈액 투석에서, 교환 유체는 바람직하게는 0.006 내지 2.3 mg/L, 더욱 바람직하게는 0.06 내지 1.0 mg/L의 본 발명의 약품을 포함한다. 복막 투석에서, 교환 유체는 바람직하게는 0.01 내지 24 mg/L, 또는 바람직하게는 1.0 내지 10 mg/L의 본 발명의 약품을 포함한다.
한 실시태양에서, 예방 또는 개선은 하기 기재된 아미노구아니딘 종류의 화합물인 두번째 약품을 사용하여 달성된다. 바람직한 투여 경로는 투석 유체에 포함되는 것이다. 혈액 투석에서, 교환 유체는 바람직하게 0.125 내지 2.5 mg/L, 더 욱 바람직하게는 0.2 내지 1.0 mg/L의 아미노구아니딘을 포함한다. 복막 투석에서, 교환 유체는 바람직하게는 1.25 내지 25 mg/L, 또는 바람직하게는 2.0 내지 10 mg/L의 아미노구아니딘을 포함한다. 본 발명의 바람직한 면에서, 약품을 먼저 투여한 후, 이어서 두번째 약품을 사용하여 손상을 완화 또는 제한한다.
<겸상 적혈구성 빈혈>
한 가설에 제한되지 않고, 본 발명의 화합물이 겸상 적혈구화에 의해 야기된 혈류에 대한 속박을 예방, 감소 또는 개선시키는 작용을 한다고 믿어진다. 역시 한 가설에 제한되지 않고, 작용 방식은 맥관 세포 뿐만 아니라 혈액 세포 비탄력성을 감소시키는 것으로 믿어진다. 따라서, 약품은 겸상 적혈구성 빈혈을 치료, 예방, 감소 또는 개선시키는데 사용된다.
<말기 신질환, 당뇨병성 신증>
당뇨병성 신증은 당뇨병에 대한 임상적 진단이 내려지기 전에 먼저 진행되는 당뇨병의 합병증이다. 신증에 대한 최초의 임상적 증거는 10 내지 15 년의 기간에 걸쳐 진행되는 요에서의 낮지만 비정상적인 알부민 농도 (> 30 mg/일 또는 20 ㎍/min) (마이크로알부민뇨)에 이어 알부민뇨 (> 300 mg/24 h 또는 ~200 ㎍/min)의 출현이다. 제1형 당뇨병이 있는 환자에서, 당뇨병성 고혈압은 통상적으로 환자에게 마이크로알부민뇨가 발병될 때보다 먼저 나타나게 된다. 일단 명백한 신증이 발생하면, 사구체 여과율 (GFR)은 몇 년에 걸쳐 감소되어 명백한 신증의 개시 후 50 %의 제1형 당뇨병 환자에서 10 년 내에 및 75 % 이상의 제1형 당뇨병 환자에서 20 년 내에 말기 신질환 (ESRD)이 야기된다. 알부민뇨 (즉, 단백뇨)는 제1형 또는 제2형 당뇨병이 있는 환자에서 심혈관 이환률 및 사망률이 크게 증가했다는 지표이다.
한 이론에 제한하지 않고, 신장의 사구체 및 혈관에 대한 손상은 단백질 가교 또는 생활성 인자의 자극, 또는 둘 다를 통한 AGE-유발 손상으로 인한 것이라고 믿어진다. 따라서, 약품은 ESRD의 위험이 있는 환자에서 신장에 대한 손상을 치료, 예방, 감소 및 개선시키는데 사용된다. 약품은 또한 사구체 경화증을 치료, 예방, 감소 또는 개선시킬 수도 있다.
<고혈압, 고립성 수축기 고혈압>
심혈관계 위험은 확장기압보다 수축기압 및 맥압과 더욱 가까이 연관되어 있다. 당뇨병 환자에서, 당뇨병 환자의 심혈관계 위험 프로파일은 당뇨병의 지속기간, 혈당 제어 및 혈압과 매우 관련되어 있다. 구조적 매트릭스 단백질은 혈관 및 심장의 작용에 기여하고, 심혈관벽의 물리적 거동의 변화는 순환 작용의 중요한 결정 요소인 것으로 믿어진다. 노인들에서, 대동맥에서 순응성의 손실은 고립성 수축기 고혈압을 야기하여 동맥벽을 팽창시키고 그로 인해 탄성의 역동 영역을 감소시킨다. 설치류, 개과 동물 및 영장류에서의 생체내 연구는 AGE-매개 메커니즘에 의해 작동된다고 믿어지는 화합물의 맥관 강직화의 실질적인 개선에서의 잠재적인 유용성을 입증하고 있다. 예를 들어, 당뇨병 개 모델에서, 심실탄성도의 지표인 낮은 말단 확장기압 및 증가된 말단 확장기 부피는 질병으로 약화된 개에서의 값과 대조군 개에서의 값간의 대략 중간점에서의 값으로 돌아갔다. 같은 메커니즘을 갖는 화합물을 사용한 치료는 심혈관 조직내 콜라겐체의 감소를 야기한다. in situ 중 혼성화 연구는 화합물이 제IV형 콜라겐 및 TGF베타 둘 다의 발현을 감소시킨다는 것을 입증하였다.
비당뇨병의 동맥에 비해, 당뇨병 동맥은 더 작고 더 강직되어 있다. 고립형 수축기 고혈압에서와 같이, 수축기하에서는 혈관이 노화에 따라 강직해지고 팽창의 역동 영역을 손실한다. 첫번째 약품은 고립형 수축기 고혈압 및 당뇨병 고혈압을 포함하는 고혈압을 치료, 예방, 감소 또는 개선시키는데 사용된다. 또한, 더욱 드문 고혈압성 장애인 폐고혈압증에 대해 동일한 이점이 기대된다. 폐고혈압증은 드문 폐의 혈관 장애이며, 폐동맥 (심장에서 폐에 이르는 혈관)에서 압력이 정상 수준보다 상승하여 생명에 위협을 줄 수 있다. 폐 베드 (pulmonary bed)에서 혈압 상승의 진행과 당뇨병성 고혈압 및 고립형 수축기 고혈압에서 체혈압의 증가의 유사성은 유사한 메커니즘이 관련되었다는 것을 시사하고 있다.
맥압은 수축기 혈압과 확장기 혈압과의 차이이다. 젊은 사람에서, 수축기 혈압은 통상적으로 120 mmHg이고 확장기 혈압은 80 mmHg이므로 맥압은 40 mmHg이다. 노화에 따라, 대부분 강직 혈관 질환으로부터 야기된 수축기압의 증가로 인해 많은 사람들에서 맥압이 증가한다. 맥압이 60 mmHg 초과인 사람들에서, 심혈관계 이환으로 인한 죽음에 대한 위험이 증가된다. IIa상 시험에서, 본 발명의 화합물과 같은 메커니즘에 의해 작용하는 한 화합물이 맥압이 60 mmHg 초과인 노인층 환자들에서 통계적으로 유의한 방식으로 맥압을 감소시켰다. 이러한 맥압의 감소는 주로 수축기 혈압 저하에 대한 약품의 효과로 인한 것이라 믿어진다.
본 발명의 약품은 감소된 맥관계 순응도, 상승된 맥압 및 고혈압의 치료, 예 방 감소 또는 개선하는 데 사용된다. 또한, 약품은 맥압을 감소시키고 맥관계 순응도를 증가시키거나, 사망 위험을 감소시키는데 사용된다.
<심부전증>
울혈성 심부전증 (CHF)은 심실의 심질환을 수반하는 임상적 증후군이다. 확장기 기능장애는 좌심실이 노화에 따라 강직화되는 심부전증 중 하나이다. CHF 및 확장기 기능장애에서 발생하는 좌심실의 강직화는 노화 및(또는) 섬유증에 따른 콜라겐 섬유들의 증가된 가교 결합 및 관련된 비대증으로 인한 것이라 믿어진다. 첫번째 약품은 심부전증을 치료, 예방, 감소 또는 개선시키는데 사용된다.
<망막증>
눈에 대한 당뇨병의 영향은 당뇨병성 망막증으로 불리우며 망막의 순환계에 대한 변화를 포함한다. 상기 질환의 초기 단계는 망막의 동맥이 약해지고 누출되어 작은 반점과 같은 출혈을 형성하게 되는 배경 당뇨병성 망막증으로 알려져 있다. 이러한 누출 혈관은 종종 망막에서 종창 또는 부종 및 시력 감소를 야기한다. 다음 단계는 순환 문제점이 망막 영역을 산소-결핍 또는 허혈성이 되도록 야기하는 증식성 당뇨병성 망막증이다. 순환계가 망막내 적절한 산소 수준을 유지하려하기 때문에 새로운 혈관이 발달된다. 공교롭게도, 이들 새로운 혈관은 쉽게 출혈된다. 질병의 후기 단계에서, 계속되는 비정상 혈관 성장 및 반흔 조직은 망막 박리 및 녹내장과 같은 심각한 문제점을 초래할 수 있다. 첫번째 약품은 당뇨병성 망막증을 치료, 예방, 감소 또는 개선시키는데 사용된다. 약품은 눈으로의 국소 투여를 포함하여 하기 기재된 방법에 의해 투여될 수 있다. 약품은 또한 정맥내 이식에 의해 투여될 수 있다.
<백내장, 수정체 단백질의 다른 손상>
AGE-매개 가교 결합 및(또는) 섬유증 과정은 백내장 형성 및 수정체 단백질의 다른 손상 형성의 원인이 되는 것으로 믿어진다. 첫번째 약품은 백내장 또는 수정체 단백질의 다른 손상을 치료, 예방, 감소 또는 개선시키는데 사용한다.
<알쯔하이머병>
알쯔하이머병의 초기 신경독성 과정에서 신경원섬유 농축 (타우 단백질) 및 노인성 플라크 (베타-아밀로이드 펩티드)에서 만들어지는 AGE와 관련된 상당한 증거가 존재한다. 불용성 사람 타우 단백질은 가교될 것이다. AD 환자로부터의 불용성 타우 및 실험적으로 AGE-변형된 타우의 글리케이션은 산소 자유 라디칼을 발생시켜 핵 인자-카파 B를 통한 전사의 활성화를 야기하고, 아밀로이드 베타-단백질 전구체의 증가 및 아밀로이드 베타-펩티드의 분비를 야기한다. 따라서, AGE-변형된 타우는 산화 스트레스 및 시토킨 유전자 발현을 포함하는 포지티브 피드백 루프에서 억제제로서 작용할 수 있다. 첫번째 약품은 알쯔하이머병을 치료, 예방, 감소 또는 개선시키는데 사용된다.
<다른 적응증>
상기 기재된 이유와 유사한 이유로, 본 발명은 당뇨병 또는 그와 연관된 유해한 후유증, 및 말초 신경병증을 치료, 예방, 감소 또는 개선시키는데 유용한 것으로 믿어진다. 특히 국소 형태의 약품은 피부의 탄력성을 증가시키고(시키거나) 주름을 감소시킨다. 약품은 또한 적혈구 변형능을 증가시킨다.
<병용 치료법>
모든 적응증에서, 약품을 아미노구아니딘 또는 아미노구아니딘 종류의 다른 약품과 동시에 또는 병용 제제 형태로 당업계에 공지된 유효량으로 투여할 수 있다. 상기 약품들은 바람직하게는 본원에 기재된 다른 화합물과는 개별적으로 투여된다. 이러한 약품들은 하기 화학식 A의 화합물을 포함한다.
Figure 112002022820459-pct00006
상기 식에서,
R은 알킬기 또는 화학식 -N(R4)(R5) (식 중, R4은 수소이고 R5는 알킬기 또는 히드록시알킬기이거나; 또는 R4와 R5는 질소 원자와 함께 질소 원자 이외에, 0 내지 1개의 산소, 질소 또는 황 원자와 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 헤테로사이클릭기임)의 기이고; R1은 수소 또는 아미노기이고; R2는 수소 또는 아미노기이고; R3은 수소 또는 알킬기이고; 여기서 R 및 R1이 동시에 아미노기일 수는 없다. 바람직하게는, R1, R2, 및 R3 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 화합물은 그의 제약상 허용되는 산 부가 염 및 이러한 화합물들의 혼합물로 사용될 수 있다. 아미노구아니딘 화합물의 투여시 이들을 다른 첫번째 약품에 대해 하기 기재된 경로를 포함하는 임의의 제약상 투여 경로로 투여할 수 있다.
본 발명의 방법은 동물, 바람직하게는 포유동물, 바람직하게는 사람을 치료하는데 사용된다.
본 발명에 따라, 화합물을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 방법이 본 발명의 적응증 치료를 위해 개발되었다. 이들 약품들은 상기 요약 부분에 나타낸 치환된 티아졸, 옥사졸 또는 이미다졸 약품이다.
화학식 I, IA 및 III에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 방향족 티아졸, 옥사졸 및 이미다졸 유사체 뿐만 아니라 그의 비방향족 유사체, 예를 들어 티아졸린, 티아졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이미다졸린 및 이미다졸리딘 유사체를 포함한다.
상기 언급된 알킬기 및 알케닐기는 달리 표시하지 않는 한 C1 내지 C6 선형 및 분지형 알킬기 및 알케닐기 둘 다를 포함한다. 알콕시기는 달리 표시하지 않는 한 선형 또는 분지형 C1 내지 C6 알콕시기를 포함한다. 정의에 의해 최소 2개의 탄소가 필요하거나 또는 안정성을 위해 최소 개수의 탄소가 필요한 탄소-함유 치환기에 대한 크기 범위는 그의 적절한 크기로부터 출발한다는 것은 알 수 있을 것이다. 이들 기들은 경우에 따라 하나 이상의 할로기, 히드록시기, 아미노기 또는 저급 알킬아미노기에 의해 치환된다.
"Ar"은 (방향족성 규칙에 따라) C6 또는 C1O 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 의미한다. 헤테로아릴 고리는 6원 헤테로아릴 고리에 하나 이상 3개 이하의 N 원자를 함유한다. 5원 헤테로아릴 고리는 (1) 1 내지 3개의 N 원자, 또는 (2) 하나의 O 또는 S 원자와 0 내지 2개의 N 원자를 함유한다. 헤테로아릴기의 비 제한적인 예는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐 및 피리다지닐을 포함한다.
"Ar"은 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 피리다진 또는 (1,2,3)트리아진 고리에 융합될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 5 또는 6개, 또는 9 내지 10개 고리원을 함유하는 C6 또는 C10 아릴기 및 헤테로아릴기는 모노시클릭 또는 비시클릭이다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 본 발명의 티아졸, 이미다졸 및 옥사졸은 이들의 고리 탄소들 (티아졸, 이미다졸 및 옥사졸의 C4-C5 탄소)과 함께 5 내지 8원 융합된 헤테로사이클을 형성하는 (즉, 비시클릭 헤테로사이클이 형성됨) Ra 및 Rb 치환기를 포함한다. 이러한 실시태양에서, 융합된 헤테로사이클은 바람직하게는 방향족이 아니다. 이러한 실시태양내의 특정 화합물들은 융합된 헤테로사이클 (티아졸, 이미다졸 및 옥사졸에 융합된 고리)내에 황 원자를 함유한다. 이들 특정 화합물내의 황 원자들은 S(O)n (식 중, n은 0, 1 또는 2임)와 같은 다양한 산화 상태로 존재할 수 있다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 본 발명의 티아졸, 이미다졸 및 옥사졸은 이들의 고리 탄소들 (티아졸, 이미다졸 및 옥사졸의 C4-C5 탄소)과 함께 C4-C5 이중 결합을 포함하여 2개 이하의 이중 결합을 갖는 C5 내지 C7 시클로알킬 고리를 형성하는 Ra 및 Rb 치환기를 포함한다. 다른 실시태양에서, Re가 C3 내지 C8 시클로알킬 고리일 때 시클로알킬 고리가 존재한다. 시클로알킬기는 알킬-, 알콕시카르보닐-, 아미노-, 아미노카르보닐-, 카르복시-, 플루오로- 또는 옥소-치환기로 구성된 군의 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있다. 당업계 통상의 기술자는 시클로알킬기가 이중 결합을 함유할 때 sp2 혼성 탄소 원자는 오직 하나의 치환기 (아미노- 또는 옥소-일 수 없음)를 함유할 수 있다는 것을 알 것이다. (1) 2개의 아미노기 및 (2) 하나의 아미노기 및 하나의 플루오로기는 동일한 sp3 혼성 탄소 원자에서 치환될 수 없는 것을 제외하고는, 시클로알킬 고리 중 sp3 혼성 탄소 원자는 이중으로 치환될 수 있다.
본 발명의 특정 실시태양에서, 본 발명의 티아졸, 이미다졸 및 옥사졸은 이들의 고리 탄소들 (티아졸, 이미다졸 및 옥사졸의 C4-C5 탄소)과 함께 5 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하는 (즉, 비시클릭 방향족 헤테로사이클이 형성됨) Ra 및 Rb 치환기를 포함한다. 본 발명의 바람직한 비시클릭 방향족 헤테로사이클은 푸린 유사체 [J는 N-Rd이고 Ra 및 Rb는 고리 탄소들 (이미다졸 고리의 C4-C5 탄소)과 함께 피리미딘 고리를 형성함]이다.
아릴, Ar 또는 Arφ은 구체적으로 언급된 임의의 치환기 이외에 아실아미노, 아실옥시알킬, 알카노일, 알카노일알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, 알킬아미노, (C1-C3)알킬렌디옥시, 알킬술포닐[알킬S02-], 알킬술피닐 [알킬SO-], ω-알킬렌술폰산 [-(CH2)nSO3H (식 중, n은 1 내지 6임)], 알킬티 오, 알릴, 아미노, ArC(O)-, ArC(O)NH-, 카르복시, 카르복시알킬, 시클로알킬, 디알킬아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C2-C6)히드록시알킬, 머르캅토, 니트로, ArO-, Ar-, Ar-알킬-, 술파모일, 술폰산, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 1-피롤리디닐, 4-[C6 또는 C10]아릴피페리딘-1-일 및 4-[C6 또는 C10]아릴피페라진-1-일의 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
Ar 및 ArΦ의 헤테로사이클을 제외한 헤테로사이클은 구체적으로 언급된 임의의 치환기 이외에 아실아미노, 알카노일, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, (C1 내지 C3)알킬렌디옥시, 알킬아미노, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 아미노, ArC(O)-, ArO-, Ar-, Ar-알킬, 카르복시, 디알킬아미노, 플루오로, 플루오로알킬, 디플루오로알킬, 히드록시, 머르캅토, 옥소, 술파모일, 트리플루오로메틸, 4-[C6 또는 C10]아릴피페리딘-1-일 및 4-[C6 또는 C10]아릴피페라진-1-일로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 다수의 치환기들은 헤테로사이클릭 고리의 상이한 원자들에 위치하며, 다만 알킬, 알콕시카르보닐 및 플루오로 치환기는 헤테로사이클릭 고리의 동일한 탄소 원자들 위에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
할로 원자는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도일 수 있다. 아릴의 치환기로는 클로로 및 플루오로가 바람직하다.
특정 실시태양에서, 상기 화합물들은
(1) 5-메틸티아졸,
(2) 벤조티아졸, 또는
(3) 2,6-디아미노-벤조티아졸이 아니다.
본 발명의 방법은 화학식
Figure 112002022820459-pct00007
의 화합물 1종 이상을 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 화학식
Figure 112002022820459-pct00008
의 화합물 1종 이상을 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
이 방법은 또한 각각의 Ar 또는 시클로알킬기가 2개 이하의 치환기로 치환된 화학식 I의 화합물 1종 이상을 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 몇몇 실시태양에서, 화학식 I, IA 및 III의 화합물은 생물학상 및 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 유용한 염 형태는 할로겐화물, 특히 브로마이드, 클로라이드, 토실레이트, 메탄술포네이트, 보로실레이트, 푸마레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 메시틸렌술포네이트 등을 포함한다. 다른 관련된 염들은 유사하게 비독성이고 생물학상 또는 제약상 허용되는 음이온을 이용해 여 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 대표적이며 비제한적인 예들은:
티아졸
4,5-디메틸티아졸
4-메틸티아졸
5-메틸티아졸
4-메틸-5-(2-히드록시에틸)티아졸
4-메틸-5-비닐티아졸
벤조티아졸
2-아미노벤조티아졸
2-아미노-4-클로로벤조티아졸
2-아미노-6-클로로벤조티아졸
2,6-디아미노-벤조티아졸
2-아미노티아졸
2,4,5-트리메틸티아졸
2-아미노-5-메틸티아졸
2-아미노-4-메틸티아졸
2-아세틸티아졸
2-에틸-4-메틸티아졸
에틸 2-(포르밀아미노)-4-티아졸아세테이트
2-(포르밀아미노)-알파-(메톡시이미노)-4-티아졸아세트산
2-아미노-4-페닐티아졸 히드로클로라이드 모노히드레이트
2-이소부틸티아졸
2-메틸-2-티아졸린
2-메틸-2-옥사졸린
2-옥사졸리돈
2-아미노-4-티아졸아세트산
1-(티아졸릴)-3-페닐-우레아
1-(티아졸리디닐)-3-(4-플루오로페닐)-우레아
(4-플루오로페닐)티아졸린-2-일아민
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일티오)-N-(1,3-티아졸-2'일)아세타미드 (N-(티아졸릴)-2-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일-티오)-아세타미드라고도 알려짐)
Figure 112002022820459-pct00009
2-(4-프로필페녹시)-N-(티아졸-2-일)아세타미드
2-푸릴-N-[4-(6-메틸벤조티아졸-2-일)페닐]카르복사미드
2-[(3,5-디메틸페녹시)-N-티아졸-2-일)]아세타미드
5,5-디메틸-2-(2-나프틸아미노)-4,5,6-트리히드로벤조티아졸-7-온
이미다졸
1-메틸이미다졸
1-에틸이미다졸
1-부틸이미다졸
1-비닐이미다졸
1-알릴이미다졸
1-(트리메틸실릴)이미다졸
1-(3-아미노프로필)이미다졸
1-벤질 이미다졸
1-페닐 이미다졸
1,5-디시클로헥실 이미다졸
1-(p-톨루엔술포닐)이미다졸
N-벤조일-이미다졸
4-메틸-이미다졸
4'-(이미다졸-1-일)-아세토페논
4-(이미다졸-1-일)-페놀
1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸
메틸-4-(1H-이미다졸-1-일)벤조에이트
1-메틸벤즈이미다졸
2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(4-메틸(1,3-티아졸-2-일))아세타미드
2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(5-메틸(1,3-티아졸-2-일))아세타미드
N-(4,5-디메틸(1,3-티아졸-2-일))-2-(3,5-디메틸페녹시)아세타미드
2-(3,5-디메틸페녹시)-N-[5-(2-히드록시에틸)-4-메틸(1,3-티아졸-2-일)]아세타미드
2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(5-클로로(1,3-티아졸-2-일))아세타미드
N-벤조티아졸-2-일-2-(3,5-디메틸페녹시)아세타미드
2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(5-브로모(1,3-티아졸-2-일))아세타미드
2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(4-페닐(1,3-티아졸-2-일))아세타미드
에틸 2-[2-(3,5-디메틸페녹시)아세틸아미노]-4-페닐-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(5-니트로(1,3-티아졸-2-일))아세타미드
2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(6-니트로벤조티아졸-2-일)아세타미드
에틸 2-[2-(3,5-디메틸페녹시)아세틸아미노]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트
2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(1-메틸이미다졸-2-일)아세타미드
2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)아세타미드
2-(3,5-디메틸페녹시)-N-[1-벤질벤즈이미다졸-2-일]아세타미드
2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(5-클로로벤족사졸-2-일)아세타미드, 및 이들의 다른 생리학상 및 제약상 허용되는 염들이다.
본 발명의 화합물 중 일부는 본 발명의 또다른 실시태양을 나타내는 신규 화합물들이다. 이들 화합물들은 예를 들어 Rc 또는 R3이 -NHC(O)(CH2)n -D-ReRf 또는 - NHC(O)(CH2)n-Y-R5R6인 화학식 I, IA 또는 III의 화합물로 표시된다. 한 실시태양에서, 이들은 n이 1인 화합물들이다. 또다른 실시태양에서, 이들은 Y 또는 D가 산소 또는 황인 화합물들이다. 또다른 실시태양에서, Y 또는 D가 산소 또는 황이고,
(a) Re가
(1) Ar,
(2) 화학식
Figure 112002022820459-pct00010
(식 중, E는 황, 산소 또는 N-Ri이고 Rg, Rh 및 Ri는 독립적으로 각각 Ra, Rb 및 R d와 동일함)의 기,
(3) 하나 이하의 이중 결합을 갖는 C3-C8 시클로알킬 고리 (다만, 시클로알킬 고리와 D를 연결하는 탄소는 포화되며, 상기 시클로알킬 고리는 하나 이상의 알킬-, 알콕시카르보닐-, 아미노-, 아미노카르보닐-, 카르복시-, 플루오로- 또는 옥소 치환기에 의해 치환될 수 있음), 또는
(4) 6-원 헤테로아릴 고리는 1개 이상 3개 이하의 N 원자를 함유하고 5-원 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 N 원자, 또는 1개의 O 또는 S 원자와 0 내지 2개의 N 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이거나; 또는
R5가
(i) Ar,
(ii) 화학식
Figure 112002022820459-pct00011
(식 중, R7, R8 및 R9는 독립적으로 R1, R2 및 R4와 동일하고, Z는 황 또는 질소이고, R9는 Z가 질소일 경우에만 존재함)의 기,
(iii) 1개 이하의 이중 결합을 갖는 C3-C8 시클로알킬 또는 시클로알케닐 고리 (여기서 지방족 고리는 하나 이상의 아미노기, 할로기, 알킬기, 술포기, 술포알킬기, 카르복시기, 카르복시알킬기 또는 옥소기로 치환될 수 있음), 또는
(iv) 헤테로원자가 하나의 산소, 하나의 황 또는 하나의 질소인 3 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리 (상기 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 아미노기, 할로기, 알킬기, 술포기, 술포알킬기, 카르복시기, 카르복시알킬기 또는 옥소기로 치환될 수 있음)인 화합물이 바람직하다.
Rc 또는 R3이 -NHC(O)(CH2)n-D-ReRf 또는 -NHC(O)(CH2)n-Y-R5R6인 상기 화합물들은 Ra와 Rb 또는 R1과 R2 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
한 실시태양에서, 화합물은 화학식 I 또는 IA에 따르고 Rc가 디알킬아미노(C1-C5)알킬이다. 이 실시태양에서, 바람직하게 J는 황이다.
유용한 중간체는 화학식 I 또는 IA (식 중, Rc가 ω-할로(C2-C5)알킬임)과 일치하는 화합물을 포함한다. 이 실시태양에서, 바람직하게 J는 황이다.
화학식 I 또는 IA의 화합물이 더 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112002022820459-pct00012
<화학식 IA>
Figure 112002022820459-pct00013
상기 식에서,
a. J는 황이고;
b. Ra는 3급 아민 (디알킬 아민임)으로 오메가-치환된 히드록시알킬 또는 알킬이거나, 또는 (i) 6-원 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 N 원자를 함유하고 5-원 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 N 원자, 또는 하나의 O 또는 S 원자와 1 내지 2개의 N 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리내에 포함되거나, 또는 (ii) 1 내지 2개의 고리 질소를 갖는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로사이클릭 고리내에 포함되고;
c. Rb 및 Rc는 알킬이다.
이들 화합물들은 본 발명의 방법에서 사용할 수 있다.
또한, 화학식 I 또는 IA의 화합물이 더 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112002022820459-pct00014
<화학식 IA>
Figure 112002022820459-pct00015
상기 식에서,
a. J는 황이고;
b. 2번 탄소와 질소 결합은 이중 결합이고;
c. 4번 탄소와 5번 탄소 사이의 결합은 이중 결합이고;
d. Ra 및 Rb는 수소, 아실아미노, 알카노일, 알카노일알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, (C2-C6)히드록시알킬, 니트로, 트리플루오로메틸, Ar [여기서, Ar은 C6 또는 C10 아릴임] 또는 Ar-알킬로부터 독립적으로 선택되 고;
c. Rc는 3급 아민 (디알킬 아민임)으로 오메가-치환된 알킬이거나, 또는 (i) 6-원 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 N 원자를 함유하고 5-원 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 N 원자, 또는 하나의 O 또는 S 원자와 1 내지 2개의 N 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리내로 포함되거나, 또는 (ii) 1 내지 2개의 고리 질소를 갖는 5- 또는 6-원 비방향족 헤테로사이클릭 고리내로 포함되고;
여기서 아릴은 아실아미노, 아실옥시알킬, 알카노일, 알카노일알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, (C1-C3)알킬렌디옥시, 알킬티오, 알릴, 카르복시알킬, 시클로알킬, 디알킬아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C2-C6)히드록시알킬, 머르캅토, 니트로, ArO-, Ar- 또는 Ar-알킬-의 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
이들 화합물들은 본 발명의 방법에서 사용할 수 있다.
화학식 I 또는 IA의 화합물들이 더 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112002022820459-pct00016
<화학식 IA>
Figure 112002022820459-pct00017
상기 식에서,
a. J는 황이고;
b. 2번 탄소와 질소 결합은 이중 결합이고;
c. 4번 탄소와 5번 탄소 사이의 결합은 이중 결합이고;
d. Ra 및 Rb는 수소, 아실아미노, 알카노일, 알카노일알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, (C2-C6)히드록시알킬, 니트로, 트리플루오로메틸, Ar [여기서 Ar은 C6 또는 C10 아릴임] 또는 Ar-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
c. Rc는 할로로 오메가-치환된 (C2-C5)알킬이고,
여기서 아릴은 아실아미노, 아실옥시알킬, 알카노일, 알카노일알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬, (C1-C3)알킬렌디옥시, 알킬티오, 알릴, 카르복시알킬, 시클로알킬, 디알킬아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 히드록시, (C2-C6)히드록시알킬, 머르캅토, 니트로, ArO-, Ar- 또는 Ar-알킬-의 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 예를 들어 단백질을 비롯한 표적 분자에서 진행 글리코실화 최종 생성물의 형성을 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 이러한 단백질 상에 이미 형성된 진행 글리코실화 최종 생성물을 파괴 또는 역전시킬 수 있다. 진행 글리코실화 최종 생성물의 형성에 의한 단백질의 가교에 의해 다른 단백질이 포착되어 피부의 감소된 탄력 및 주름, 특정 신장 질환, 아테롬성 동맥경화증, 골관절염 등과 같은 증상이 생체내에서 발생되게 된다. 유사하게는, 비효소성 갈변을 겪은 식물성 물질은 변질되고, 음식물의 경우 상하거나 질겨져서 그 결과 먹을 수 없고 맛이 없어지거나 영양가가 없게 된다. 따라서, 본 발명에 따라 사용된 화합물은 이러한 후기-단계 마일라드 효과를 억제하고 상기 기재된 해로운 변화를 막으며, 단백질 물질에 이미 존재하는 진행 글리코실화 최종 생성물의 수준을 감소시킨다.
본 발명의 논리적 근거는 이들의 존재가 당뇨병의 유해한 후유증 및 노화와 관련이 있으며 이를 야기하게 되는 후-글리코실화 단계, 예를 들어 형광성 발색단 및 가교의 형성을 차단할 뿐만 아니라 역전시키는 약품을 사용하는 것이다. 이상적인 약품은 이러한 발색단의 형성 및 단백질쇄들간의 가교의 형성, 및 동맥 및 신장에서 발생되는 다른 단백질 상의 단백질이 트래핑 (trapping)되는 것을 예방할 것이고, 이미 존재하는 이러한 가교의 형성 수준을 역전시킬 것이다.
본 발명의 화합물이 작용하게 되는 초기 글리코실화 생성물의 화학적 특성은 다양하다. 따라서, 본원에 사용된 "초기 글리코실화 생성물(들)"이란 용어는 그 범위내에서 임의의 및 모든 이러한 변형물을 포함하는 것이다. 예를 들어, 진행 글리코실화 최종 생성물의 형성에 관여하며 본 발명의 화합물과의 반응에 의해 차 단될 수 있는 카르보닐 잔기가 있는 초기 글리코실레이션 생성물이 가정되었다. 한 실시태양에서, 초기 글리코실화 생성물은 아마도리 (Amadori) 생성물 또는 그의 또다른 축합, 탈수 및(또는) 재배열 생성물의 반응성 카르보닐 잔기를 포함할 수 있으며, 이는 축합되어 진행 글리코실화 최종 생성물을 형성할 수 있다. 또다른 시나리오로, 1개 이상의 카르보닐 잔기를 포함하는 반응성 카르보닐 화합물 (예, 글리콜알데히드, 글리세르알데히드 또는 3-데옥시글루코존)을 아마도리 또는 다른 초기 글리코실화 최종 생성물의 절단으로부터 형성될 수 있고, 아민 또는 아마도리 생성물과의 후속 반응에 의해 알킬포르밀글리코실피롤과 같은 카르보닐 함유 진행 글리코실화 생성물을 카르보닐을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물이 이미 형성된 글리코실화 최종 생성물을 역전시키는 메커니즘에 관하여 임의의 특정 가설에 구속되려는 것은 아니지만, 가능한 메커니즘을 설명하려는 연구가 체계화되었다. 생체내 아마도리 생성물 (AP)의 운명을 시험하는 초기 연구들은 글루코스-유래 단백질의 공유 가교 결합의 형성을 야기할 수 있는 하나의 그럴듯한 경로를 확인하였다. 이러한 경로는 미국 특허 제5,853,703호의 반응식 A에 도시된 바와 같이 연속적인 베타-제거를 통한 AP의 탈수에 의해 진행된다. 따라서, AP (1)의 4-히드록실의 손실은 1,4-디데옥시-1-알킬아미노-2,3-헥소디울로스 (AP-디온) (2)을 제공한다. 아미노-1,4-디데옥시오손의 구조를 갖는 AP-디온은 AGE-억제제인 아미노구아니딘으로 모델 AP를 트랩핑함으로써 단리되었다. 뒤이은 5-히드록실의 제거로 1,4,5-트리데옥시-1-알킬아미노-2,3-헥술로스-4-엔 (AP-엔-디온) (3)을 제공하고, 이는 그의 1,2-에놀 형태의 트리아세틸 유도체로 서 단리되었다. 아마도리디온, 특히 AP-엔-디온은 단백질에 존재하는 아민 (Lys, His)- 또는 술프히드릴 (Cys)계 친핵체가 부가 반응하는 표적으로 작용하여 형태 (4)의 안정한 가교를 생성함으로써 단백질 가교 반응에 대해 매우 반응성일 것으로 예상된다. (3)의 선형 AP-엔-디온 및 (4)의 안정한 가교는 고리화되어 5 또는 6원 락톨 고리를 형성한다는 것에 주목하여야 한다 (미국 특허 제5,853,703호에 도시된 바와 같은 반응식).
글루코스-유래 가교 형성의 주된 경로가 AP-엔-디온 중간체를 통해 진행될 가능성은, 이러한 경로의 생체내 발생을 실험하고 얻어진 α-디카르보닐에 기초한 단백질 가교의 특이적 절단을 일으키도록 설계된 실험에 의해 연구되었다. 가설에 제한되지 않고, 본 발명의 적어도 몇몇 화합물은 "두자리 (bidentate)" 친핵체로 작용할 것으로 믿어지고, 특히 미국 특허 제5,853,703호의 반응식 B와 유사한 방식으로 가교의 두 카르보닐간의 탄소-탄소 파괴 반응을 하도록 설계된다.
본 발명의 치료적 의미는 상기 나타낸 바와 같이 진행 글리코실화 및 가교에 의한 주요 단백질의 노화가 확인되고 예시된 노화과정을 저지하고 어느 정도까지는 역전시키는 것에 관한 것이다. 따라서, 체단백질, 및 특히 구조적 체단백질, 예를 들어 콜라겐, 엘라스틴, 수정체 단백질, 신경 단백질, 신장 사구체 기저막 및 다른 혈관외 매트릭스 성분은 본 발명의 실행이 그들의 수명과 작용에 있어 모두 유리할 것이다. 따라서, 본 발명은 가교된 표적 단백질에 의한 단백질의 포착을 포함하는 병변, 예를 들어, 망막증, 백내장, 당뇨병성 신장 질환, 사구체 경화증, 말초 혈관 질환, 폐색성 동맥경화증, 말초 신경병증, 졸중, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 골 관절염, 관절 주위 강직, 피부의 탄력 손실과 피부 주름, 관절의 경직화, 사구체 신염 등의 발생을 감소시킨다. 마찬가지로, 이들 상태 모두는 고혈당증의 결과로 진성 당뇨병을 앓고 있는 환자에게서 두드러지며 가속화된 속도로 발생되는 경향이 있다. 따라서, 본 발명의 치료 방법은 고령 또는 상기 언급된 병변 중 하나를 앓고 있는 환자에서 이들 및 관련 상태를 치료하는 것에 관한 것이다.
진행 글리코실화 생성물 형성을 통한 단백질 가교는 혈관벽에서 콜라겐과 같은 구조 단백질의 용해도를 감소시킬 수 있고 지단백질과 같은 혈청 단백질을 콜라겐에 트래핑할 수도 있다. 또한, 이는 내피 투과성을 증가시켜 그 결과 내피하 매트릭스에서 혈관외 유출된 혈장 단백질을 공유적으로 트래핑할 수 있고, 혈장 및 매트릭스 단백질 둘 다의 효소에 의해 생리적으로 분해되는 감도를 감소시킬 수 있다. 이러한 이유로, 만성 고혈당증에 의해 유발된 당뇨병성 혈관의 진행성 폐색은 글루코스-유래 가교의 과도한 형성으로부터 야기되는 것으로 믿어진다. 이러한 당뇨병성 미소혈관계 변화 및 미소혈관계 폐색은 본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 진행 글리코실화 생성물의 형성을 화학적으로 억제하고 역전시킴으로써 효과적으로 예방되고 역전될 수 있다.
진행 글리코실화 생성물 형성을 통한 분자 가교는 혈관 벽에서 콜라겐과 같은 구조 단백질의 용해도를 감소시킬 수 있고, 지단백질과 같은 혈청 단백질을 콜라겐에 트래핑할 수도 있다. 또한, 이는 내피 투과성을 증가시켜 그 결과 내피하 매트릭스에서 혈관외 유출된 혈장 단백질을 공유적으로 트래핑할 수 있고, 혈장 및 매트릭스 단백질 둘 다의 효소에 의해 생리적 분해되는 감도를 감소시킬 수 있다. 이러한 이유로, 만성 고혈당증에 의해 유발된 당뇨병성 혈관의 진행성 폐색은 당-유래 및 특히 글루코스-유래 가교의 과도한 형성으로부터 야기되는 것으로 가정되었다. 이러한 당뇨병성 미소혈관계 변화 및 미소혈관계 폐색은 본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 진행 글리코실화 생성물의 형성을 화학적으로 억제하고 역전시킴으로써 효과적으로 예방되고 역전될 수 있다.
연구들에서는 표적 기관에서 만성 당뇨병성 손상의 진행은 주로 고혈당증과 관련되어 있으므로 엄격한 대사 제어로 말단기관 손상을 지연시키거나 더나아가 예방할 수 있다는 것을 보여주고 있다. 쥐의 당뇨병성 신증에서의 섬 동계이식 및 아미노구아니딘의 효과를 논의하고 있는 문헌 [Nicholls et al., Lab. Invest., 60, No. 4, p. 486 (1989)]를 참조한다. 이러한 연구들을 또한 아미노구아니딘이 당뇨병 쥐에서 대동맥 벽 단백질 가교를 감소시킨다는 것을 입증하고 있으며, 당뇨병 합병증의 이러한 추가 표적 기관에 대한 브라운리 (Brownlee) 등의 초기 연구 문헌 [Brownlee et al., Science, 232:1629-1632 (1986)]을 확인하고 있다. 또한, 추가의 연구는 아미노구아니딘에 의한 신장에서 면역글로불린의 감소를 보여주고 있다 (문헌 [Brownlee et al., Diabetes, (1):42A (1986)]).
스트렙토조토신-당뇨병 쥐 모델에서 아미노구아니딘 투여가 당뇨병성 신증의 진행에 개입한다는 또다른 증거는, 당뇨병성 신질환의 특징인 신장의 형태 변화와 관련된 문헌 [Brownlee et al., Science, 232:1629-1632 (1986)]에 나타나 있다. 이들 연구자들은 아미노구아니딘을 사용하여 당뇨병성 신질환의 주된 구조 이상 특징인 사구체 기저막 두께의 증가가 예방되었다는 것을 보고하였다.
종합하면, 이들 데이타는 본 발명의 교시에 의한 진행 글리코실화 최종 생성물 (AGE)의 형성의 억제 및 역전은 당뇨병 및 AGE의 형성에 의해 야기되는 노화 동안의 변화로 인한 후기 및 초기 구조적 병소를 예방 및 어느 정도까지는 역전시킬 수 있다는 것을 강력히 시사하고 있다.
더욱 강직된 세포 막을 야기하는 당뇨병으로 인한 적혈구 변형능 변화는 가교의 또다른 증상이고, 아미노구아니딘은 생체내에서 이를 예방하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 연구에서, 유발된 장기간 당뇨병이 있는 뉴질랜드산 백색 토끼 (New Zealand White rabbit)를 사용하여 시험 화합물의 적혈구 (RBC) 변형능 (df)에 대한 효과를 연구하였다. 시험 화합물을 경구 섭식 (위장으로의 튜브 전달)에 의해 100 mg/kg의 비율로 당뇨병 토끼에게 투여한다.
당뇨병의 또다른 결과는 보통 만성 당뇨병과 관련된 골 형성 감소를 야기하는 고혈당증-유발된 매트릭스 골 분화이다. 동물 모델에서, 당뇨병은 매트릭스-유발된 골 분화를 70 % 감소시킨다.
본 발명의 조성물을 생체내에 또는 치료 목적으로 사용하는 예에서, 그에 사용되는 화합물 또는 약물이 생체적합성이라는 것을 유의해야 한다. 제약 조성물은 치료상 유효량의 본 발명의 약품 또는 화합물을 사용하여 제조될 수 있고, 이러한 목적에 사용되는 공지된 물질들로부터 선택되는 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 투여 방법에 따라 다양한 형태로 제조될 수 있다. 또한, 다양한 제약상 허용되는 본 발명의 화합물의 부가 염을 사용할 수 있다.
화학식 I의 1종 이상의 화합물을 안내압을 감소시키기 위해 투여하는 경우, 유효량으로 투여된 1종 이상의 화학식 I의 화합물은 탄산 탈수효소 억제 활성을 갖는 고리 탄소가 술폰아미드로 치환된 티아졸이 아니다 (그의 아미드는 치환될 수 있음). 물론, 조성물은 이러한 약품의 유효량 뿐만 아니라 상기 나타낸 것 중 하나를 포함하여 탄산 탈수효소-억제 유효량의 또다른 약품을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물들은 당업계에 잘 공지된 화학적 합성에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 특정 화합물들은 잘 공지되어 있고 화학약품 공급 회사로부터 쉽게 입수가능하거나 그에 대해 구체적으로 공개된 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 4,5-디메틸티아졸, 4-메틸티아졸, 5-메틸티아졸, 4-메틸-5-티아졸에탄올, 4-메틸-5-비닐티아졸, 벤조티아졸, 2-아미노벤조티아졸, 2-아미노-4-클로로벤조티아졸, 2-아미노-6-클로로벤조티아졸, 2-아미노티아졸, 2,4,5-트리메틸티아졸, 2-아미노-5-메틸티아졸, 2-아미노-4-메틸티아졸, 2-아세틸티아졸, 2-에틸-4-메틸티아졸, 에틸 2-(포르밀아미노)-4-티아졸아세테이트, 2-(포르밀아미노)-알파-(메톡시이미노)-4-티아졸아세트산, 2-아미노-4-페닐티아졸 히드로클로라이드 모노히드레이트, 2-이소부틸티아졸, 2-메틸-2-티아졸린, 2-메틸-2-옥사졸린, 2-옥사졸리돈, 티오모르폴린, 2-아미노-4-티아졸아세트산, 이미다졸, 1-메틸이미다졸, 1-부틸이미다졸, 1-비닐이미다졸, 1-알릴이미다졸, 1-(트리메틸실릴)이미다졸, 1-(3-아미노프로필)이미다졸, 1-벤질 이미다졸, 1-페닐 이미다졸, 1,5-디시클로헥실 이미다졸, 1-(p-톨루엔술포닐)이미다졸, N-벤조일-이미다졸, 4-메틸-이미다졸, 4'-(이미다졸-1-일)-아세토페논, 4-(이미다졸-1-일)-페놀, 1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸 및 1-메틸벤즈이미다졸은 시그마 (Sigma; St. Louis, MO), 알드리치 (Aldrich;Milwakee, WI) 또는 플루카 (Fluka; Milwaukee, WI) (시그마-알드리치 캄파니 (Sigma-Aldrich Co.)의 모든 부서)로부터 얻을 수 있다. 1-에틸이미다졸은 TCI 아메리카 (TCI America; Portland, OR)로부터 얻을 수 있다. N-(티아졸리디닐)-4-플루오로아닐린, N-(티아졸릴)-2-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일-티오)-아세타미드, N-(티아졸릴)-2-(4-프로필페녹시)-아세타미드, 2-[4-(N-푸로일)아미노페닐]-6-메틸벤조티아졸, N-(티아졸릴)-2-(3,5-디메틸페녹시)-아세타미드 및 2-[N-(2-나프탈레닐)아미노]-[2,3:5,4]-(5,5-디메틸-시클로헥사노닐)티아졸은 오르테크 코포레이션 (Ortech Corporation)의 후신인 MDD, 인크. (MDD Inc.; Acton, Ontario)로부터 구입할 수 있다.
일반 화학식 I의 화합물 제조를 위한 한 합성 과정에서, 티아졸을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 알킬 또는 아실 할라이드와 반응시켜 2번 탄소에서의 상응하는 알킬 또는 아실 유도체를 제조한다. 문헌 [Medici et al., J. Org. Chem. 49: 590-596, 1984] 참조. 일부 경우에는 크로마토그래피 단계를 적용하여 티아졸 고리 중 2번 및 3번 위치에서의 부가물을 분리한다.
Rc가 아미노인 화학식 I의 화합물 제조를 위한 다른 합성 과정에서, 본 발명 화합물의 니트로 함유 유사체 또는 그의 전구체를 촉매적으로 수소화시켜 상응하는 아미노 화합물을 제조한다.
Rc가 아미노인 2-아미노 티아졸 화합물은, 티오우레아 (하나 이상의 아민 상에서 치환될 수 있음)를 문헌 [Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, New York, p. 1153]에 기재된 방법을 이용하여 알파-할로 케톤과 반응시켜 합성할 수도 있다. 그러한 반응은 2-아미노-4-페닐티아졸의 합성에 의해 예시된다:
Figure 112002022820459-pct00018
고리 질소 상에서 치환된 티아졸은 적당한 아실 또는 알킬 할라이드로 알킬화 또는 아실화시켜 제조할 수 있다.
N-아릴 티아졸 및 이미다졸은 적당한 방향족 친핵성 치환 반응을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 4-플루오로벤조산 메틸 에스테르와 같은 플루오로 페닐 화합물을 이미다졸의 N1 질소를 치환하는 데 사용하여 메틸-4-(1H-이미다졸-1-일)벤조에이트를 제조할 수 있다. 문헌 [Morgan et al., J. Med. Chem. 33: 1091-1097, 1990] 참조.
2-아미노이미다졸 또는 2-아미노티아졸의 아미노 관능기는 탈수화 또는 당업계 공지의 다른 방법에 의해 아실화될 수 있다.
치환된 옥사졸은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 2-비치환 옥사졸은 포름아미드를 α-히드록시 또는 α-할로케톤 중간체와 축합시켜 형성할 수 있다 (H. Bredereck, R. Gommper, H. G. v. Shuh and G. Theilig, in Newer Methods of Preparative Organic Chemistry, Vol. III, ed. W. Foerst, Academic press, New York, 1964, p. 241). 중간체는 산 조건하에서 고리화되어 옥사졸 고리를 형성할 수 있다 (반응식 2). 또한, 2,4-이치환 옥사졸은 α-할로케톤 및 아미드로부터 동일한 방법을 이용하여 고온에서 제조할 수 있다.
Figure 112002022820459-pct00019
옥사졸은 이소니트릴의 고리화 반응에 의해 제조할 수 있다 (van Leusen, A. M. Lect. Heterocycl. Chem. 1980, 5, S111; Walborsky, H. M.; Periasamy, M. P. in The Chemistry of Functional Groups, suppl. C, Patai, S.; Rappoport, Z., Eds; Wiley-Interscience, 1983, p. 835; Hoppe, D. Angew. Chem. Int. Edn. Engl., 1974, 13, 789; Schollkopf, U. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1977, 16, 339). 예를 들어, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 토실메틸 이소시아나이드를 염기에 의해 탈양자화시키고, 적합한 친전자체 (예를 들어, 알데히드)와 반응시킨다. 중간체는 고리화 및 방향족화되어 원하는 옥사졸 유사체가 제공된다. 옥사졸을 제조하기 위한 다른 방법에는 아실화 니트릴 일리드의 1,5-이극성 고리화 (Taylor E. C.; Turchi, I. J. Chem. Rev., 1979, 79, 181; Huisgen, R. Angew. Chem. Int. Edn. Engl. 1980, 19, 947)가 포함된다.
Figure 112002022820459-pct00020
2-아미노-치환 옥사졸 (즉, Rc=NH2)은 2가지 일반적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 우레아를 α-브로모 케톤과 축합시켜, 4 및 5번 위치에서 치환될 수 있는 2-아미노옥사졸을 수득한다 (반응식 4). 별법으로, 아시클릭 전구체로부터 2-아미노옥사졸을 얻는 다른 경로는 시안아미드를 α-히드록시 케톤과 염기 촉매화 반응시키는 것이다 (반응식 5). 또한, 본 발명의 2-아미노옥사졸은 아민을 2-클로로옥사졸로 친핵성 치환시킴으로써 제조하는데, 예를 들면 Rc가 ArNH-인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다 (Gompper, R.; Effenberger, F. Chem. Ber., 1959, 92, 1928).
Figure 112002022820459-pct00021
Figure 112002022820459-pct00022
Rc가 아릴카르보닐인 본 발명의 화합물은 2-아미노옥사졸의 아미노 잔기를, 예를 들면 무수물로 아실화시켜 2-아실아미노옥사졸을 수득함으로써 합성할 수 있다. 또한, 2-아미노옥사졸을, 예를 들어 클로로아세트산 무수물로 아실화시켜 α-클로로 카르복스아미드를 수득할 수 있다. α-클로로 카르복스아미드는, 예를 들어 페놀, 아릴아민 및 알킬아민으로 처리되어 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 적합한 알킬화 시약으로 작용할 수 있다. Rc가 Ar-옥시카르보닐아미노인 본 발명의 옥사졸은 반응식 6에 나타나 있다.
Figure 112002022820459-pct00023
Rc가 아미노카르보닐아미노 (우레이도) 또는 아미노티오카르보닐아미노 (티오우레이도)인 본 발명의 옥사졸은 2-아미노옥사졸로부터 제조할 수 있다 (반응식 7). 2-아미노옥사졸을 이소시아네이트 및 이소티오시아네이트로 처리하여 2-우레이도 및 2-티오우레이도 옥사졸을 각각 수득할 수 있다 (Crank, G.; Foulis, J. J. Med. Chem., 1971, 14, 1075: Crank, G. Neville, M.; Ryden, R. J. Med. Chem., 1974, 16, 1402).
Figure 112002022820459-pct00024
2-아미노옥사졸을 팔라듐 촉매로 수소화시켜 2-아미노옥사졸린을 수득할 수 있다 (반응식 8)(Tanaka, C.; Kuriyama, S. Yakugaku Zasshi 1979, 99, 78).
Figure 112002022820459-pct00025
2번 위치에서 치환된 벤족사졸 유도체는 2-아미노페놀을, 예를 들어 산 클로라이드로 아실화시키고 고리화시켜 제조할 수 있다 (반응식 9).
Figure 112002022820459-pct00026
Ra가 히드록시메틸-, 아미노메틸-, 알킬아미노메틸- 또는 디알킬아미노메틸-인 일반 화학식 I의 화합물은 할로메틸 중간체로부터 제조할 수 있다. 또한, 메틸기 상에서 (즉, Ra에 대해) 치환된 피페리딘, 피페라진 및 피롤리돈과 같은 시클릭 아민은 할로메틸 중간체를 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 1-이미다졸릴메틸-인 본 발명의 화합물은 동일한 중간체를 사용하여 제조할 수도 있다. 적합한 할로메틸 중간체는 반응식 10에서 예시된다. 이 중간체가 반응식 10에서 타아졸을 사용하여 제조되지만, 당업자는 다른 치환된 티아졸, 옥사졸 및 이미다졸도 유사하게 제조될 수 있음을 알 것이다.
Figure 112002022820459-pct00027
할로메틸기는, 예를 들면 질산은을 사용하여 물 중에서 가수분해될 수 있다 (반응식 11). 동일한 중간체로부터 시클릭 아민을 비롯한 아민으로의 알킬화도 예시되어 있다.
Figure 112002022820459-pct00028
Rc가 히드록시메틸-, 아미노 (또는 치환된 아미노)메틸-, 시클릭 아미노메틸- 또는 N-이미다졸-일메틸-인 본 발명의 화합물은 이 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 2-히드록시메틸 티아졸을 티오닐 클로라이드, 인 펜타클로라이드 또는 인 옥시클로라이드 등으로 염소화시켜, 상기 언급한 화합물의 제조에 적합한 클로로메틸 중간체를 제조할 수 있다 (반응식 12). Rc가 히드록시메틸 및 아미노메틸인 화합물을 클로로메틸 중간체로부터 제조하는 방법은 반응식 11에 나타 낸 방법과 유사하다.
Figure 112002022820459-pct00029
Rc가 히드록시에틸-, 아미노 (또는 치환된 아미노)에틸-, 시클릭 아미노에틸- 또는 N-이미다졸-일에틸-인 본 발명의 화합물은 클로로에틸 중간체로부터 제조할 수 있다 (반응식 13). 예를 들어, 2-히드록시에틸 티아졸 중간체는 티아졸의 금속화 (또는 2-브로모티아졸로부터의 할로겐-금속 교환) 이후에 에틸렌 옥시드와의 반응으로부터 제조할 수 있다. 얻어진 2-히드록시에틸타아졸은 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제를 이용하여 클로로에틸티아졸로 전환될 수 있다. Rc가 히드록시에틸 및 아미노에틸인 화합물을 클로로에틸 중간체로부터 제조하는 방법은 반응식 11에 나타낸 방법과 유사하다.
Figure 112002022820459-pct00030
반응식 10 내지 13에 설명된 방법을 이용하여 제조할 수 있는 화합물에는 (2,5-디메틸-1,3-티아졸-4-일)메탄-1-올, [(2,5-디메틸(1,3-티아졸-4-일))메틸]디메틸아민, 4-(이미다졸릴메틸)-2,5-디메틸-1,3-티아졸, 2-(이미다졸릴메틸)-1,3-티아졸, 트리메틸(1,3-티아졸-2-일메틸)아민, 2-(2-이미다졸릴에틸)-1,3-티아졸, 디 메틸(2-(1,3-티아졸-2-일)에틸)아민 및 2-(2-클로로에틸)-1,3-티아졸이 포함된다.
본 발명의 적응증을 치료하기 위해, 제약 화합물의 유효량은 임상학자에 의해 인식될 것이지만, 여기에는 치료를 요하는 질환의 적응증 중 하나 이상, 또는 피하거나 치료를 요하는 증상을 치료, 감소, 개선, 제거 또는 예방하는 데, 또는 질환 또는 증상의 병리에 있어서 임상적으로 인식가능한 변화를 생성하는 데 효과적인 양이 포함된다.
제약 조성물은 본 발명의 화합물이 치료 유효량으로 포함되도록 제조할 수 있으며, 이는 제약 목적을 위해 이용하는 공지의 물질로부터 선택된 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, 1999]을 참조할 수 있다. 그러한 조성물은 투여 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 제약상 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 본원에서 사용된 "제약상 허용되는 담체"라는 용어는 포유동물 또는 사람을 비롯한 동물에 투여하기 적합한 1종 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전재 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본원에서 사용된 "상용성"이란 용어는 조성물의 성분이 본 발명의 화합물과, 그리고 서로간에 섞일 수 있어서 통상적으로 사용시 조성물의 약효를 실질적으로 감소시키는 작용이 없다는 것을 의미한다. 바람직하게 액체 투여 형태가 사용되는 경우에는 본 발명의 화합물이 조성물의 성분 중 에 가용성이다. 제약상 허용되는 담체는 물론, 순도가 충분히 높고 독성이 충분히 낮아서 치료될 동물에 투여하기 적합해야 한다.
제약상 허용되는 담체 또는 그의 성분으로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예로는 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분류; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말 트라가칸트 (tragacanth); 맥아; 젤라틴; 활석; 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘과 같은 고형 윤활제; 황산 칼슘; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 데오브로마 (theobroma) 오일과 같은 식물성 오일; 폴리프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올류; 알긴산; 트윈 (상표명, Tween) 상표의 유화제와 같은 유화제; 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 습윤제; 착색제; 착향제; 정제화제 (tableting agent); 안정화제; 산화 방지제; 보존제; 발열원이 제거된 물; 등장성 식염수; 및 인산염 완충액이 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용할 제약상 허용되는 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방법에 의해 결정된다. 본 발명의 화합물이 주사로 투여된다면, 제약상 허용되는 바람직한 담체는 혈액-상용성 현탁화제를 포함하며 그 pH가 약 7.4로 조정된, 멸균된 생리 식염수이다.
본 발명 화합물의 바람직한 투여 방식이 경구 투여인 경우에는, 단위 투여 형태가 정제, 캡슐, 로젠지 및 씹는 정제 등인 것이 바람직하다. 그러한 단위 투여 형태는 안전하고 효과적인 양의 본 발명 화합물을, 바람직하게는 약 0.7 또는 3.5 mg 내지 약 280 mg/70 kg, 보다 바람직하게는 약 0.5 또는 10 mg 내지 약 210 mg/70 kg의 양으로 포함한다. 경구 투여를 위한 단위 투여 형태의 제조에 적합한 제약상 허용되는 담체는 당업계에 잘 공지되어 있다. 정제는 보통 제약상 상용성인 통상적 보조제를 포함하는데, 그 예로는 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스와 같은 불활성 희석제; 전분, 젤라틴 및 수크로스와 같은 결합제; 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스와 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 활석과 같은 윤활제가 있다. 이산화규소와 같은 활주제도 분말 혼합물의 유동성을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. FD&C 염료와 같은 착색제가 외관을 위해 첨가될 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일향과 같은 감미제 및 착향제는 씹는 정제를 위한 보조제로 유용하다. 캡슐은 통상적으로 상기 개시된 1종 이상의 고형 희석제를 포함한다. 담체 성분은, 본 발명의 목적에 중요하지 않으며 당업자들이 용이하게 생각할 수 있는 맛, 비용 및 저장 안정성과 같은 부차적인 고려사항에 따라 선택한다.
또한, 경구용 조성물은 액체 용액, 에멀전 및 현탁액 등을 포함한다. 그러한 조성물의 제조에 적합한 제약상 허용되는 담체는 당업계에 잘 공지되어 있다. 그러한 액형 경구 조성물은 본 발명의 화합물을, 바람직하게는 약 0.012％ 내지 약 0.933％, 보다 바람직하게는 약 0.033％ 내지 약 0.7％ 포함한다. 시럽, 앨릭서제, 에멀전 및 현탁액을 위한 통상적인 담체 성분에는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물이 포함된다. 현탁액에 있어서, 통상적인 현탁화제로는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀 (상표명, Avicel), RC-591), 트라가칸트 및 알긴산 나트륨이 포함되고, 통상적인 습윤제로는 레시틴 및 폴리에틸렌 옥시드 소르비탄 (예를 들어, 폴리소르베이트 80)이 포함된다. 통상적인 보존제로는 메틸 파라벤 및 벤조산 나트륨이 포함된다. 또한, 경구용 액체 조성물은 상기 개시된 감미제, 착향제 및 착색제와 같은 성분을 1종 이상 함유할 수도 있다.
본 발명 화합물의 전신 전달을 달성하는 데 유용한 다른 조성물로는 설하 투여 형태 및 구강 투여 형태가 포함된다. 그러한 조성물은 통상적으로 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 1종 이상의 가용성 충전재 물질; 및 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 결합제를 포함한다. 상기 개시된 활주제, 윤활제, 감미제, 착색제, 산화 방지제 및 착향제도 포함될 수 있다.
또한, 조성물은 활성이 필요한 부위로 화합물을 전달하는 데 사용될 수 있으며, 그 예로는 안과 질환용 점안액, 겔 및 크림이 있다.
본 발명의 조성물은 용액 및 에멀전, 바람직하게는 국소 비내 투여를 위해 본 발명의 화합물을 안전하고 효과적인 양으로 포함하는 수용액 또는 에멀전을 포함한다. 그러한 조성물은 본 발명의 화합물을, 바람직하게는 약 0.01％ 내지 약 10.0％, 보다 바람직하게는 약 0.1％ 내지 약 2.0％ 포함한다. 유사한 조성물이 비내 경로를 통한 본 발명 화합물의 전신 전달에 바람직하다. 비내 투여를 통해 전신에 화합물을 전달하기 위한 조성물은, 경구 또는 비경구 투여에 의해 안전하고 효과적인 것으로 결정된 양과 유사한 양의 본 발명 화합물을 포함한다. 또한, 비내 투여를 위해 사용되는 그러한 조성물은 통상적으로 안전하고 효과적인 양의 보 존제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드 및 티메로살 등), 킬레이트화제 (예를 들어, 에데테이트 나트륨 등), 완충액 (예를 들어, 인산염, 시트르산염 및 아세트산염), 등장화제 (예를 들어, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 글리세린 및 만니톨 등), 산화 방지제 (예를 들어, 아스코르브산, 아세틸시스틴 및 메타중아황산 나트륨 등), 방향화제, 점도 조정제 (예를 들어, 셀룰로스 및 그의 유도체를 비롯한 중합체), 및 폴리비닐 알콜, 및 필요에 따라 수성 조성물의 pH를 조정하기 위한 산과 염기를 포함한다. 또한, 조성물은 국소 마취제 또는 다른 활성 물질을 포함할 수도 있다. 이들 조성물은 스프레이, 연무제 및 점적제 등으로 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 조성물에는 수용액, 현탁액, 및 분무 (atomization) 및 흡입 투여를 위해 안전하고 효과적인 양의 본 발명 화합물을 포함하는 건조 분말이 포함된다. 그러한 조성물은 통상적으로 분무 수단이 부착된 용기에 들어 있다. 그러한 조성물은 통상적으로 클로로플루오로카본 12/11 및 12/114, 및 보다 친환경적인 플루오로 카본, 또는 다른 무독성 휘발물질과 같은 분사체; 물, 글리세롤 및 에탄올과 같은 용매 (여기에는 필요에 따라 활성 물질을 용매화시키거나 현탁시키는 공용매가 포함됨); 아스코르브산, 메타중아황산 나트륨과 같은 안정화제; 세틸피리듐 클로라이드 및 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제; 염화 나트륨과 같은 장성 조정제; 완충액; 및 나트륨 사카린과 같은 착향제를 포함한다. 그러한 조성물은 천식 등과 같은 호흡계 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 다른 바람직한 조성물에는 국소 안내 투여를 위해 본 발명의 화합물을 안전하고 효과적인 양으로 포함하는 수용액이 포함된다. 그러한 조성물은 본 발명의 화합물을, 바람직하게는 약 0.01 중량/부피％ 내지 약 0.8 중량/부피％, 보다 바람직하게는 약 0.05％ 내지 약 0.3％ 포함한다. 또한, 그러한 조성물은 통상적으로 벤즈알코늄 클로라이드 또는 티메로살과 같은 보존제; 폴록사머, 개질 셀룰로스, 포비돈 및 정제수와 같은 비히클; 염화 나트륨, 만니톨 및 글리세린과 같은 장성 조정제; 아세트산염, 시트르산염, 인산염 및 붕산염과 같은 완충액; 메타중아황산 나트륨, 부틸화 히드록시 톨루엔 및 아세틸 시스테인과 같은 산화 방지제; 및 필요에 따라 이들 제제의 pH를 조정하기 위한 산과 염기를 포함한다.
경구 투여에 유용한 본 발명의 다른 바람직한 조성물에는, 안전하고 효과적인 양의 본 발명 화합물을 포함하는, 정제 및 캡슐과 같은 고체, 및 용액, 현탁액 및 에멀전과 같은 액체 (바람직하게는 연질 젤라틴 캡슐 중에 포함됨)가 포함된다. 그러한 조성물은 통상적인 방법, 예를 들어 pH 또는 시간-의존성 코팅에 의해 코팅되어, 본 발명의 화합물이 위장관에서 다양한 시간에 원하는 작용을 하도록 방출될 수 있다. 그러한 투여 형태로는 통상적으로 1종 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드래지트 (상표명, Eudragit) 코팅, 왁스 및 셸랙이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 점안제로서 적합한 제형을 이용하는 것을 비롯하여 안구 투여, 경구 투여, 비경구 투여에 의해 투여된다. 안구 투여의 경우, 연고 또는 점적액이, 도포기 또는 안구용 점적기와 같이 당업계에 공지된 안구 전달 시스템에 의해 전달될 수 있다. 그러한 조성물은 히알루론산, 콘드로이틴 술페 이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알콜과 같은 점액 유사체 (mucomimetics), 소르브산, EDTA 또는 벤질크롬 클로라이드와 같은 보존제, 및 통상적인 양의 희석제 및(또는) 담체를 포함할 수 있다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980] 뿐만 아니라, 제약 합성에 대해 이후에 발행된 문헌을 참조할 수 있다.
서방형 제형, 리포좀 제형 및 중합체 매트릭스를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 부가적인 투여 비히클이 당업자에게 명백할 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 제약상 유효량은 체중 1 kg당 일일 약 0.1 또는 0.5 내지 4 mg이다. 보다 더 바람직하게는 제약상 유효량이 체중 1 kg당 일일 약 1 mg이다. 바람직한 실시양태에서, 이 양은 하루에 1회 투여되며, 각 투여량은 체중 1 kg당 약 1 mg이다.
AGE의 형성 또는 AGE-매개의 가교를 파괴하거나 되돌리거나 억제하는 본 발명 화합물의 활성은 미국 특허 제5,853,703호에 기재된 임의의 방법에 의해 분석할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이며, 물론 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
일일 10 mg/kg의 복강내 투여량의 본 발명 화합물 (n=14) 또는 위약 (n=15)을 30일 동안 쥐에 공급하였다. 이어서, 이 동물의 흉부를 절개하고, 전방 하행 관상동맥을 결찰하였다. 그 후, 이 동물의 가슴을 봉합하고, 화합물 또는 위약으 로 계속 처리하면서 14일 동안 회복시켰다. 이어서, 이 동물을 죽이고, 조직 검사를 위해 심장을 분리하였다. 위약 처리된 동물의 경색 조직 중량을 측정하고, 이를 화합물 처리된 동물의 경색 조직 중량과 비교하였다. 화합물 처리된 동물의 경색된 구역의 심실벽 두께를 위약 처리된 동물의 것과 비교하였다.
<실시예 1> 2,6-디아미노-벤조티아졸 디히드로클로라이드
2-아미노-6-니트로벤조티아졸 (알드리치) 4 g을 MeOH 130 ml에 현탁시키고, 10％ Pd/C (알드리치) 0.4 g을 첨가하였다. 이 현탁액을 60 psi H2하의 실온에서 6.5시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 미립자를 MeOH로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시키고, 농축액으로부터 생성된 결정을 수거하여 2.67 g의 생성물을 얻었다 (융점 196-198℃, 수율 81.6％). 이 생성물 0.91 g을 MeOH 22 ml에 용해시키고, HCl을 사용하여 pH를 4로 조정하여, 2,6-디아미노-벤조티아졸 디히드로클로라이드의 결정 1.2 g을 생성하였다 (융점 318-320℃, 수율 92.3％). C7H9N3SCl2에 대한 분석: 계산치 - C 35.30％, H 3.80％, N 17.64％; 실측치 - C 34.91％, H 3.67％, N 17.71％
<실시예 2> 2-(3,5-디메틸페녹시)-N-티아졸-2-일)아세타미드
제1 경로: 3,5-디메틸페놀을 브로모아세트산과 110℃에서 4시간 동안 반응시키되, 반응 혼합물을 가열하지 않고 밤새 교반하였다. 얻어진 (3,5-디메틸페녹시)아세트산을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 염기 (N-메틸모르폴린) 및 탈수 매개체 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재하에 밤새 수행된 실온 반응에서 2-아미노티아졸에 커플링시켰다.
제2 경로: 3,5-디메틸페놀을 질소하 및 수소화 나트륨의 존재하에 THF 중에서 브로모아세트산과 4.5시간 동안 반응시켰다. 얻어진 (3,5-디메틸페녹시)아세트산을 가열하면서 티오닐 클로라이드와 밤새 반응시켰다. 얻어진 (3,5-디메틸페녹시)아세틸 클로라이드를 트리에틸아민의 존재하에 0℃로 냉각시키면서 2-아미노티아졸과 밤새 반응시켰다.
제3 경로: 2-아미노티아졸 (20 g, 199.7 mmol)을 피리딘 (20 ml, ~250 mmol)의 존재하에 메틸렌 클로라이드 (200 ml)에 현탁시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 브로모아세틸 브로마이드 (18.1 ml, 207.6 mmol)을 메틸렌 클로라이드 400 ml에 용해시키고, 이 용액을 현탁화된 2-아미노티아졸에 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 물로 세척 (200 ml, 1회)한 후, 중탄산 나트륨 용액으로 세척 (200 ml, 2회)하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 생성물인 2-브로모아세트아미도티아졸을 MeOH로부터 결정화시켰다 (수율 4 g, 융점 148℃).
무수 DMF (20 ml) 중 3,5-디메틸페놀 (2.5 g, 13.9 mmol)의 용액을 건조 질소 분위기하에 놓아 두었다. 수소화 나트륨 (0.7 g, 27.8 mmol; 광유 중의 60％ 분산액)을 일부분씩 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 무수 DMF (10 ml) 중 2-브로모아세트아미도티아졸 (3.0 g, 13.9 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하 였다. 반응물을 90℃로 5시간 동안 가열한 후, 외부 가열없이 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 얻어진 물질을 메틸렌 클로라이드로 추출 (50 ml씩 3회)하였다. 유기층을 물로 세척 (100 ml씩 5회)하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 증발로부터의 잔류물을 pet. 에테르:에테르 (1:1 부피/부피)로 전개된 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물인 2-(3,5-디메틸페녹시)-N-티아졸-2-일)아세타미드[N-(티아졸릴)-2-(3,5-디메틸페녹시)-아세타미드]를 아세토니트릴 및 메틸 tert-부틸 에테르로부터 결정화시켰다 (수율 1.04 g, 융점 124-125℃).
화합물 2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(4-메틸(1,3-티아졸-2-일))아세타미드, 2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(5-메틸(1,3-티아졸-2-일))아세타미드, N-(4,5-디메틸(1,3-티아졸-2-일))-2-(3,5-디메틸페녹시)아세타미드, 2-(3,5-디메틸페녹시)-N-[5-(2-히드록시에틸)-4-메틸(1,3-티아졸-2-일)]아세타미드, 2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(5-클로로(1,3-티아졸-2-일))아세타미드, N-벤조티아졸-2-일-2-(3,5-디메틸페녹시)아세타미드, 2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(5-브로모(1,3-티아졸-2-일))아세타미드, 2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(4-페닐(1,3-티아졸-2-일))아세타미드, 에틸 2-[2-(3,5-디메틸페녹시)아세틸아미노]-4-페닐-1,3-티아졸-5-카르복실레이트, 2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(5-니트로(1,3-티아졸-2-일))아세타미드, 2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(6-니트로벤조티아졸-2-일)아세타미드, 에틸 2-[2-(3,5-디메틸페녹시)아세틸아미노]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트, 2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(1-메틸이미다졸-2-일)아세타미드, 2- (3,5-디메틸페녹시)-N-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)아세타미드, 2-(3,5-디메틸페녹시)-N-[1-벤질벤즈이미다졸-2-일]아세타미드 및 2-(3,5-디메틸페녹시)-N-(5-클로로벤족사졸-2-일)아세타미드는 동일한 방법 중 하나 이상에 의해 제조되며, 2-아미노 헤테로사이클을 적당히 치환하여 생성물을 얻는다.
<실시예 3> 2-푸릴-N-[4-(6-메틸-벤조티아졸-2-일)페닐]카르복스아미드
제1 경로: 2-푸로산 (1.85 g, 16.5 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 (30 ml)에 용해시키고, 이 용액에 메틸렌 클로라이드 (30 ml, 실온에서) 중 2-(4-아미노-페닐)-6-메틸 벤조티아졸 (4.76 g, 16.5 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (2.0 g, 16.5 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 그 후, 1-히드록시-벤조트리아졸 수화물 (2.67 g, 16.5 mmol) 및 1-(3-디메틸 아미노 프로필)-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드 (4.75 g, 16.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 추가의 메틸렌 클로라이드 (20 ml)를 실온에서 교반하면서 첨가하고, 반응물을 밤새 유지하였다. 최초의 투명한 반응 용액이 탁한 용액으로 변화되었다. 추가의 메틸렌 클로라이드 (10 ml)을 생성 혼합물에 첨가하고, 그 후에 이를 1N HCl로 추출하여 고체를 분리하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 생성물 고체를 다량의 MeOH로부터 결정화시켜 2.19 g (33.1％)의 생성물을 수득하였다 (융점 238-240℃). 1H 및 13C NMR 결과는 기대했던 생성물과 일치하였다. TLC 결과 1개의 점이 나타났다 (실리카겔 플레이트 상에서 5％ MeOH-CH2Cl2를 전개 용매로 사용).
경로 2: 2-(4-아미노페닐)-6-메틸 벤조티아졸 (2.0 g, 8.3 mmol) 및 2-푸로 일 클로라이드 (1.086 g, 8.32 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (30 ml, 무수물)에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (1.24 g, 12.25 mmol)을 실온에서 2일 동안 교반하면서 반응 혼합물에 첨가하였다 (pH 7.0-7.2). 메틸렌 클로라이드 (50 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 1N HCl (50 ml)로 추출하여 고체를 분리하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하여 목적 화합물 1.3 g (46％)을 얻었다. 생성물을 MeOH로부터 결정화시켜 0.99 g의 생성물을 수득하였다 (융점 238-240℃). 1H 및 13C NMR 결과는 기대했던 생성물과 일치하였다. TLC 결과 1개의 점이 나타났다 (실리카겔 플레이트 상에서 5％ MeOH-CH2Cl2를 전개 용매로 사용).
정의
헤테로사이클: 헤테로아릴이 동일한 치환기에 대해 별도로 언급되는 경우를 제외하고, "헤테로사이클"라는 용어는 헤테로아릴을 포함한다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하나 이에 제한되지는 않는 모든 간행물 및 참고문헌은, 개개의 간행물 또는 참고문헌 전체가 구체적이고 개별적으로 본원에 기재된 것으로 간주되어 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된다. 본 출원이 우선권을 주장하는 모든 특허 출원도 상기 간행물 및 참고문헌에 대해 설명한 방식으로 그 전문에 본원에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명은 바람직한 실시양태에 대해 강조하여 설명하였지만, 당업자에게는 바람직한 장치 및 방법이 변형될 수 있음이 명백할 것이며, 또한 본 발명이 본원에 구체적으로 설명된 것과 다르게 수행될 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 본 발 명은 하기 청구항에 의해 규정되는 바와 같이 본 발명의 주제 및 범위 내에 포함된 모든 변형을 포함한다.

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  18. 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112007026693614-pct00053
    상기 식에서,
    a. J는 황이고;
    b. 2번 탄소-질소 결합은 이중 결합이고;
    c. 4번 탄소와 5번 탄소 사이의 결합은 이중 결합이고;
    d. Ra 및 Rb는 고리 탄소들과 함께 C6- 또는 C10- 아릴 융합 고리를 형성하고;
    e. Rc는 -NHC(O)(CH2)n-D-Re이고, 여기서 D는 산소이고, n은 1 또는 2이며, 여기서 Re는 Ar; 또는 1개 이상 3개 이하의 N 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 Ar은 C6 또는 C10 아릴이다.
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  20. 제18항에 있어서, Re가 Ar이며, 여기서 Ar은 C6 또는 C10 아릴인 화합물.
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