JP2004501863A - チアゾール、イミダゾールおよびオキサゾール化合物、ならびにタンパク質老化関連疾患の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は特定の繊維症またはその他の適応症を治療する方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
グルコースおよびその他の糖は非酵素的糖付加反応と呼ばれる非酵素的、翻訳後修飾プロセスによりタンパク質と反応する。結果として生じた糖化最終産物(AGE)と呼ばれる糖付加誘導体の少なくとも一部は反応性の高い分子種となり、隣接するタンパク質のアミノ基と容易に結合してタンパク質間にAGE架橋を形成することができる。最近では、架橋形成を阻害する数多くの種類の化合物が同定されており、この中には架橋を破壊するものもある。これらの化合物としては、例えば米国特許第5,853,703号に記載されるチアゾリウム化合物が挙げられる。AGE、特に生じた架橋は糖尿病または年齢に伴う身体機能のいくつかの退化に関連しており、かかる適応症の動物モデルにこれらの化合物を使用して好結果を得た。これらの適応症としては、血管構造の弾力性の低下、腎機能の低下および網膜症が挙げられる。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
今、これらの化合物の研究の一環として、これらの化合物が数多くの適応症に関係のある成長因子および炎症伝達物質のような生体活性剤の生成を阻害することを確認した。これらの薬剤としては、血管内皮増殖因子(VEGF)およびTGF[β]が挙げられる。結果として、AGEが介在する架橋の形成を阻害する、またはさらに好ましくは破壊する薬剤を用いる治療に向いた数多くの新規適応症が確認された。認められる効果がこれらの成長因子の生成または放出を刺激するAGE関連分子の除去によると推測するには無理がある。かかる分子の除去は、そこにあるAGE修飾タンパク質を固定するAGE関連架橋を排除することによって、ある程度進められていると考えられる。さらに、過剰なコラーゲン生成に関係のある病気においてはかかる化合物によってコラーゲンの発現も低下する。ここで、この機構にかかわらず、数多くの適応症を治療する新規な方法を提供する。
【0004】
【課題を解決するための手段】
(発明の概要)
ある具体例では、本発明はヒトをはじめとする動物において本発明の適応症を治療するもしくは改善するまたは予防する方法であって、式IまたはIA
【0005】
【化25】
【0006】
(ただし、置換基については以下に定義される通り)
の化合物の有効な量を投与することを含んでなる方法に関する。もう1つの具体例では、投与する化合物が式II
【0007】
【化26】
【0008】
(ただし、置換基については以下に定義される通り)
の化合物である。
【0009】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、特に動物において以下に記載する適応症を治療するおよび(i)皮膚の弾力性を改善するもしくは皺を減らす、(ii)糖尿病を治療するまたは(iii)糖尿病の後遺症、(iv)腎障害、(v)脈管構造障害、(vi)高血圧症、(vii)網膜症、(viii)水晶体タンパク質の損傷、(ix)白内障、(x)末梢神経障害または(xi)骨関節症を治療するもしくは予防する方法および組成物を開示する。理論に限定されるものではないが、これらの効果は糖化タンパク質の生成(タンパク質の老化)阻害、および糖化(グリケーション)最終産物(AGE)間またはAGEおよび他のタンパク質間に形成される架橋の破壊と関係していると考えられる。さらに、本発明はまた、in vivoまたは食品に存在する、リボース、ガラクトースおよびフルクトースをはじめとするその他の反応性の高い糖類によって生ずる糖化最終産物および架橋を防止するまたは逆転させることに関する。
【0010】
特に、組成物は先に生成される糖化(グリケーション)最終産物の生成を阻害するおよびそれを逆転させてその後架橋を破壊する薬剤を含んでなる。いずれの理論に限定されるものでもないが、糖化最終産物に存在するα−ジカルボニル化合物であるタンパク質の架橋切断により先に生成された糖化(グリケーション)最終産物および架橋が破壊されると考えられる。
【0011】
本発明で有用な薬剤としては、チアゾールとして知られる化合物種、その他に、イミダゾールまたはオキサゾールに属するものがある。
【0012】
本発明で使用する化合物およびそれらの組成物が最初の糖化産物と反応することよって、それが後に、架橋さらにその結果として分子またはタンパク質の老化およびその他の不都合な分子への影響をもたらす糖化最終産物の生成を妨げる。さらに、それらは既に生成されている糖化最終産物と反応してかかる生成物量を減らす。
【0013】
糖化最終産物の生成を阻害し、さらに体内で既に生成されている糖化最終産物を逆転させる能力は、糖化およびそれに伴う分子架橋が重大な不利益となる全ての用途で重大な意味をもつ。よって、食品工業技術分野では、例えば食品の変質を遅らせることで安定性の低い食品がより腐敗しにくくなり、それによって消費者にはより入手しやすくなることで明らかに経済的かつ社会的利益となる。検査撤去、および補充の費用を考えるとむだが少なくなり、しかも、食品の賞味期限の延長は市場でのその価格の安定化を助ける。同様に、タンパク質の腐敗が問題となっているその他の工業における使用では、かかるタンパク質を含有する組成をもつ本発明の薬剤の混合物によってその有効期間の延長が容易になる。現在使用されている、動物にアレルギーおよび喘息をはじめとする毒性をもたらすことがわかっている二酸化硫黄のような食品の防腐剤および変色防止剤を本明細書に記載するもののような化合物で置き換えることができる。
【0014】
メイラード反応はコラーゲン、エラスチン、水晶体タンパク質および腎糸球体基底膜のような体内の重要なタンパク質塊のいくつかに急激な影響を及ぼし得るため、本発明の方法は特定の治療用に使用される。これらのタンパク質は老化(以後「タンパク質の老化」という)によっても糖尿病によっても劣化する。そのため、糖化最終産物の生成を遅らせるかまたは実質的に阻害するかのいずれかを行って糖化最終産物と体内のその他のタンパク質との間に形成された架橋量を減らす能力は糖尿病合併症および老化の治療に有望である。例えば、それによって品質が向上し、動物およびヒトの寿命までも延びる。
【0015】
クロルヘキシジンのような歯石防止特性を有する陽イオン抗菌薬が歯の変色を防ぎ、逆転するように、本発明の薬剤は容姿および衛生的にも有用である。
【0016】
置換基
式IまたはIAで示される化合物、または該化合物の医薬上許容される塩について、
a. Jは酸素、硫黄またはN−Rdであり;
b. 炭素2と窒素との結合は、Rcがオキソであるとき以外は二重結合であり;
c. 炭素4と5の間の結合は単結合または二重結合であり;
d. RaおよびRbは
1. 水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω−アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、Ar{なお、芳香性の原則に従いArはC6もしくはC10アリールまたは5もしくは6員ヘテロアリール環であり、6員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と0ないし2個のN原子を含み、各ヘテロアリール環は置換ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、または(1,2,3)トリアジンと縮合していてもよく(なお、環の縮合はArの炭素−炭素二重結合においてのものである)}、Ar−アルキル、ArO−、ArSO2−、ArSO−、ArS−、ArSO2NH−、ArNH−、(N−Ar)(N−アルキル)N−、ArC(O)−、 ArC(O)NH−、ArNH−C(O)−および(N−Ar)(N−アルキル)N−C(O)−から独立して選択されるか、またはR1およびR2は一緒にメチレンジオキシ−を含むか;あるいは
2. それらの環炭素と一緒にC6またはC10−アリール縮合環を形成するか;あるいは
3. それらの環炭素と一緒に、その含有基の縮合二重結合を含め2つまでの二重結合を有するC5−C7縮合シクロアルキル環(なお、シクロアルキル環はアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、またはオキソからなる群の1以上により置換されていてもよい)を形成するか;あるいは
4. それらの環炭素と一緒に5員または6員の縮合ヘテロアリール環(なお、この6員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子または1個のO原子もしくはS原子と0ないし2個のN原子を含む)を形成するか;あるいは
5. それらの環炭素と一緒に5ないし8員の縮合第二複素環(なお、この縮合複素環は炭素、窒素、酸素、硫黄およびS(O)n(ここで、nは1または2である)からなる群より選択される環原子からなる)を形成し;
b. Rdはアルキル、アルケニル、水素またはArであり;
c. Rcは
1. オキソ(Δ2,3が存在しない場合)、または(Δ2,3が存在する場合)水素、アルキル、アルキルチオ、水素、メルカプト、アミノ、アミノ(C1−C5)アルキル、アミノ(C6またはC10)アリール、あるいはここで、最後の3つの基のアミノは
(a)Ar、
(b)Ar−Z−、Ar−アルキル−Z−、Ar−Z−アルキル、Ar−アミノ−Z−、Ar−アミノアルキル−Z−、もしくはAr−オキシアルキル−Z−(ここで、Zはカルボニルまたは−SO2−である)、
(c)ホルミルもしくはアルカノイル、または
(d)2個までのアルキル、
2. −NHC(O)(CH2)n−D−ReRf(ここで、Dは酸素、硫黄または窒素であり、Dが窒素であるときnは0、1または2であるが、Dが酸素または硫黄であるときはnは1または2であり、かつ、RfはDが窒素であるときのみ存在する)
ここで、
(a)Reは
(1)Ar、
(2)式:
【0017】
【化27】
【0018】
(式中、Eは硫黄、酸素またはN−Riであり、かつ、Rg、RhおよびRiは独立してそれぞれRa、RbおよびRdと同じものである)
の基、
(3)1個までの二重結合を有するC3−C8シクロアルキル環(ただし、シクロアルキル環とDとの炭素結合は飽和しており、シクロアルキル環は1以上のアルキル−、アルコキシカルボニル−、アミノ−、アミノカルボニル−、カルボキシ−、フルオロ−またはオキソ−置換基により置換されていてもよい)、
(4)6員ヘテロアリール環については少なくとも1個、3個までのN原子、そして5員ヘテロアリール環については1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と0ないし2個のN原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
(5)水素、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルコキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、C6もしくはC10アリールまたは5もしくは6員、または9もしくは10員のヘテロアリールであるArφ基(なお、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはArφ−アルキル
であり、かつ、
(b)Rfは独立して水素、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Arφ基またはArφ−アルキルであり、
ここで、アリール、ArまたはArφは明示されたいずれかの置換の他、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω−アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、ArC(O)−、ArC(O)NH−、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ArO−、Ar−、Ar−アルキル−、スルファモイル、スルホン酸、1−ピロリジニル、4−[C6またはC10]アリールピペラジン−1−イル−、4−[C6またはC10]アリールピペリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イルの群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、
ArおよびArφ以外の複素環は明示されたいずれかの置換の他、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、ArC(O)−、ArO−、Ar−、Ar−アルキル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、スルファモイル、トリフルオロメチル、4−[C6またはC10]アリールピペリジン−1−イル−、および4−[C6またはC10]アリールピペラジン−1−イルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。
(ただし、眼圧を下げるために式Iの化合物を投与する場合、有効量で投与される式Iの少なくとも1種の化合物は、炭酸脱水酵素阻害活性を有する環炭素においてスルホンアミド(そのアミドは置換されていてもよい)で置換されたチアゾールではない)。
【0019】
式IIで示される化合物、または該化合物の医薬上許容される塩について、
Xは窒素または硫黄であり、R4はXが窒素であるときのみ存在し;
炭素2と窒素との結合はR3がオキソであるとき以外は二重結合であり;
炭素4と5の間の結合は単結合または二重結合であり;
R1およびR2は
独立して水素、ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Ar基(Ar基は(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄または1個の窒素である)またはAr−アルキルであるか、あるいは
それらの環炭素と一緒に、1以上のハロ、アミノ、アルキル、スルホ、またはスルホアルキル基により置換されていてもよいC6−C10芳香族縮合環、またはC1−C3アルキレンジオキシ基を形成するか(ただし、Xが窒素であるとき、R1およびR2はC6縮合芳香環を形成することはない)、あるいは
それらの環炭素と一緒に、チアゾール基の縮合二重結合を含め2個までの二重結合を有するC5−C7縮合シクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成し(脂肪族環は1以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基により置換されていてもよい);
R4は低級アルキル、低級アルケニルまたはArであり;かつ、
R3は
(a)XがSであるとき、R3は水素、オキソ、アルキル、アミノ、アミノ(C1−C5)アルキルまたはアミノフェニルであり、この最後の3つの基のアミノは
(i)Ar、
(ii)Ar−カルボニル、Ar−アルカノイル、Ar−カルボニルアルキル、Ar−アミノカルボニル、Ar−アミノアルカノイルもしくはAr−オキシアルカノイル、または
(iii)ホルミルもしくはアルカノイル
であり、
(b) −NHC(O)(CH2)n−Y−R5R6(ここで、Yは酸素、硫黄または窒素であり、nは0または1であるが、Yが酸素または硫黄であるときnは1であり、かつ、R6はYが窒素であるときのみ存在する)
ここで、R5は
(i)Ar、
(ii)式:
【0020】
【化28】
【0021】
(式中、R7、R8およびR9は独立してR1、R2およびR4と同じものでり、Zは硫黄または窒素であり、R9はZが窒素であるときのみ存在する)
の基、
(iii)1個までの二重結合を有するC3−C8シクロアルキルまたはシクロアルケニル環(脂肪族環は1以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基により置換されていてもよい)、
(iv)ヘテロ原子が1個の酸素、1個の硫黄または1個の窒素である3ないし8員複素環(複素環は1以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基により置換されていてもよい)、
(iv)水素、ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルコキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Ar基(Ar基は(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはAr−アルキル
であり、かつ、
R6は独立して水素、ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Ar基(Ar基は(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはAr−アルキルであり、
ここで、各Ar基は1以上のハロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、スルホ、またはスルホアルキル基、あるいはC1−C3アルキレンジオキシ基により置換されていてもよい。(但し書きは上記のとおり)。本明細書において、「(C2−C6)アルカノイルアルキル」は全置換基についての炭素数を同定する。
【0022】
動脈硬化、アテローム性動脈硬化、硬化性血管疾患、末梢血管疾患、冠状動脈発作
動脈硬化は動脈壁の肥厚、硬化および弾力性の低下を特徴とする疾患であり、アテローム性動脈硬化はその特殊型である。動脈硬化は硬化性血管疾患の部類にも含まれる。理論に限定されるものではないが、これらの疾患の血管損傷はタンパク質の架橋または生体活性剤の刺激のいずれか、もしくはその両方によってAGEがもたらす損傷であると考えられる。そのため、動脈硬化およびアテローム性動脈硬化をはじめとする硬化性血管疾患の治療、予防、緩和または改善には薬剤を用いる。末梢血管疾患はアテローム性動脈硬化と部分的に共通した適応症であるが、より強力な炎症を起こすと考えられる疾患も含められる。末梢血管疾患の治療、予防、緩和または改善には第1に薬剤を用いる。冠状動脈硬化性心疾患は冠状動脈のアテローム性動脈硬化症である。冠状動脈硬化性心疾患の治療、予防、緩和または改善には第1に薬剤を用いる。
【0023】
心臓が血液を血管系に供給する際、動脈が拡張することで血液が全身に押し出される。動脈が自然に起こる老化によってそうなるようにそれらが硬化状態になると動脈の拡張能力は低下し、心臓にとっては重大事となる。心臓はさらに激しく働いて硬化した動脈に血液を送り込まねばならず、実際にはこれを達成するために肥大(大きさを拡張)する。肥大した心臓はポンプとしての機能がなく、鬱血性心不全をもたらす障害の1つとなる。IIa期臨床試験では、1回拍出量(ml)と脈圧(mmHg)との比率で動脈壁の硬化度を評価し、逆転する能力を示した本発明の化合物が関わる機構で、ある化合物が作用していると思われた。この臨床的利益の可能性は血液を全身に押し出すのに必要な心臓の作用力が少なくてすむことにある。また、この作用が鬱血性心不全の一因となる心臓の肥大およびその後に起こる心不全の予防に貢献するとも考えられる。
【0024】
発作は血液(酸素および栄養素)を脳に供給する血管が破裂するまたは凝血塊またはその他の粒子により閉塞されて起こる心血管疾患である。脳患部の神経細胞は数分の酸素欠乏で死に、脳細胞機能の損傷に続いて関係する体機能の損傷が起こる。主要な4種類の発作のうち、2種は凝血塊またはその他の粒子によって起こる。これらの2種が最も一般的な発作であり、全発作の約70ないし80%を占めている。
【0025】
一般に、アテローム性動脈硬化により損傷している動脈では凝血塊が生じている。プラークが、プラーク部位の頂上にあるでこぼこした剛直なキャップ上を流れる血液の剪断力で剥がれ、「損傷」部位で血栓症プロセスが入り組んだ状態になり、結果として塊が生ずる。発作歴があるまたはそうではないが危険な状態と判明している患者の、発作の危険な状態の予防、緩和または改善には第1に薬剤を用いる。
【0026】
末梢血管疾患および関節周囲硬直の治療、予防、緩和または改善には第1に薬剤を用いる。
【0027】
アテローム性動脈硬化は全身の動脈のプラークへの血中脂質の蓄積と関係のある疾患である。冠状動脈ではプラークの蓄積によって動脈の血流が徐々に減少し、動脈の閉塞によって心臓組織の局部的壊死(心筋梗塞、心臓発作)が起こる。死んだ組織の量がかなりの程度に及ぶ場合には、結果として死に至る。IIa期試験では、循環するトリグリセリド(脂質)量を増やした本発明の化合物が関わる機構で、ある化合物が作用していると思われた。わかっているプラークにおけるAGEの存在と矛盾することなく、その結果から薬剤が動脈壁のプラークに脂質移動効果を及ぼすことがわかる。プラークの局部的蓄積を減少させることにより、心筋梗塞および心臓発作による死の危険性が実質的に低くなる。
【0028】
慢性関節リウマチ、骨関節症、骨吸収
理論に限定されるものではないが、慢性関節リウマチまたは骨関節症による影響を受ける関節部のAGE蓄積を減少させることで疾患の炎症プロセスと関連のあるサイトカインの生成刺激が減少すると考えられる。慢性関節リウマチまたは骨関節症の治療、予防、緩和または改善には本発明による治療が期待される。同様に、骨のAGE蓄積を減少させることで骨吸収の刺激が減少すると考えられる。よって、骨粗鬆症、骨喪失または脆性骨症の治療、予防、緩和または改善には本発明を用いる。
【0029】
透析
薬剤を透析交換液の一部として投与して、かかる交換液に含まれる糖によって引き起こされる組織損傷を予防、制限または改善することができる。例えば、薬剤が腹膜透析で起こる腹膜組織の硬直および硬化症を予防、制限または改善して、さらに腹膜における新しい血管の形成を予防、制限または改善すると考えられる。血液透析では、透析中に血液に入った糖に曝されて生じた赤血球および血管構造の硬直および硬化症を薬剤が予防、制限または改善すると考えられる。腹膜透析用交換液には、典型的には10ないし45g/Lの還元糖、典型的には25g/Lが含まれており、これによってAGEの生成およびその結果として腹膜組織の硬直および破壊がもたらされる。同様に、血液透析液では、典型的には約2.7g/Lまでの還元糖、典型的には1ないし1.8g/Lが含まれている。よって、本発明はこれらの液体に薬剤を加えることで別な状態で生じた損傷を予防、制限または改善する方法を提供する。また、本発明は薬剤を下記の方法で投与することで透析によるかかる損傷を予防、制限または改善する方法を提供する。血液透析では、交換液に、好ましくは0.006ないし2.3mg/Lの本発明の薬剤、さらに好ましくは0.06ないし1.0mg/Lを含める。腹膜透析では、交換液に、好ましくは0.01ないし24mg/Lの本発明の薬剤、または好ましくは1.0ないし10mg/Lを含める。
【0030】
ある具体例では、下記のアミノグアニジン種に属する化合物である第2の薬剤を用いて予防または改善がなし遂げられる。好ましい投与経路は透析液に含めることである。血液透析では、交換液に、好ましくは0.125ないし2.5mg/Lのアミノグアニジン、さらに好ましくは0.2ないし1.0mg/Lを含める。腹膜透析では、交換液に、好ましくは1.25ないし25mg/Lのアミノグアニジン、または好ましくは2.0ないし10mg/Lを含める。本発明の好ましい態様では、第1に薬剤を投与し、続いて第2の薬剤を用いて損傷を緩和または制限する。
【0031】
鎌型赤血球貧血
本理論に限定されるものではないが、鎌型赤血球化によって起こる血流の制限が薬剤による作用で予防、緩和または改善されると考えられる。さらに、本理論に限定されるものではないが、血管ならびに血球の非弾力性を緩和するように作用すると考えられる。よって、鎌型赤血球貧血の治療、予防、緩和または改善には薬剤を用いる。
【0032】
末期腎不全、糖尿病性網膜症
糖尿病性網膜症は初期、典型的には糖尿病の臨床診断が下される前に起こる糖尿病の合併症である。網膜症の最初に起こる臨床徴候は異常ではないが低レベル(>30mg/日または20μg/分)の尿中アルブミン(微量アルブミン尿)としてあらわれ、その後10ないし15年経過してアルブミン尿症(>300mg/24時間または〜200μg/分)を発症する。I型糖尿病の患者では、糖尿病性高血圧症が、典型的には早くから、患者に微量アルブミン尿があらわれるまでには発症している。一度、顕性網膜症を発症すると数年にわたって腎糸球体濾過速度(GFR)が落ち、顕性網膜症の発症から10年以内ではI型糖尿病患者の50%が、さらに20年経過までにI型糖尿病患者の75%が末期腎不全(ESRD)となる。アルブミン尿症(すなわち、タンパク尿症)はI型またはII型いずれかの糖尿病患者で非常に高まっている心血管疾患罹患率および死亡率の指標となる。
【0033】
本理論に限定されるものではないが、腎臓にある糸球体および血管の損傷はタンパク質の架橋または生体活性剤の刺激のいずれか、もしくはその両方によってAGEがもたらす損傷であると考えられる。そのため、ESRDの危険な状態にある患者の腎臓損傷の治療、予防、緩和または改善には薬剤を用いる。また、糸球体硬化の治療、予防、緩和または改善にも薬剤を用いてもよい。
【0034】
高血圧症、収縮期高血圧症
心血管損傷の危険性は拡張期圧よりも収縮期圧および脈圧とより密接に相関している。糖尿病患者では、糖尿病患者の心血管損傷の危険性プロフィールは糖尿病期間、血糖管理および血圧と強く相関している。構造マトリックスタンパク質が血管および心臓の機能に寄与し、心血管壁の物理的作用の変化が循環機能の重要な決定因子になると考えられる。初老期の個体では、大動脈のコンプライアンスの喪失によって収縮期高血圧症が起こる。これによってまた動脈壁が拡張されるため、弾力性の動的範囲が小さくなる。齧歯動物、イヌ科の動物および霊長類でのin vivo試験では、実質的に血管硬化が改善されるAGE介在機構で作用していると考えられる化合物の将来性ある有用性が示される。例えば、糖尿病イヌモデルでは、心室の弾力性の指標である、比較的低い拡張期末期圧および増加した拡張期末期容積が、疾患によって十分に機能を果たさない弁と対照イヌの弁とのほぼ中間にあたる弁に戻った。共有機構化合物での治療では心血管組織にあるコラーゲン塊の減少がもたらされる。in situハイブリダイゼーション研究では、化合物がIV型コラーゲンおよびTGFβの両方の発現を低下させることがわかる。
【0035】
糖尿病動脈は非糖尿病のものに比べて硬化しているため、より小さくなっている。収縮期高血圧症の場合では、老化により血管が硬化し、心収縮期の拡張の動的範囲が失われる。収縮期高血圧症および糖尿病性高血圧症をはじめとする高血圧症の治療、予防、緩和または改善には第1に薬剤を用いる。さらに、比較的稀に起こる高血圧性障害である肺高血圧症でも同じ有利を論ずることができる。肺高血圧症はまれに起こる肺の血管障害であり、肺動脈(心臓から肺へと流れる血管)の圧力が正常レベルを超えて上昇し、生命が脅かされる。肺床での高血圧の起こりと糖尿病性高血圧症および収縮期高血圧症の全身の血圧の上昇との類似性から類似の機構が関連していることが示唆される。
【0036】
脈圧は収縮期血圧および拡張期血圧間の差である。若いヒトでは、収縮期圧が典型的には120mmHg、拡張期圧が80mmHgであり、よって脈圧が40mmHgとなる。老化とともに、数多くの個体では、硬化性血管疾患によって起こる収縮期圧の高まりから脈圧がかなり高くなる。脈圧が60mmHgを超える個体では、心血管の病的状態による死の危険性が高まる。IIa期試験では、脈圧が60mmHgを超える初老期の患者の脈圧を統計学的に有意に下げた本発明の化合物が関わる機構で、ある化合物が作用していると思われた。この脈圧の低下は主として薬剤の収縮期血圧低下への効果によるものと考えられた。
【0037】
低下した血管コンプライアンス、上昇した血圧および高血圧症の治療、予防、緩和または改善には本発明の薬剤を用いる。さらに、血圧を下げる、血管コンプライアンスを高める、または死の危険性を小さくするために薬剤を用いる。
【0038】
心不全
鬱血性心不全(CHF)は心室における心臓疾患を伴う臨床徴候である。拡張期機能不全は老化により左心室が硬化する心不全の部類に入る。CHFおよび拡張期機能不全を発症した左心室の硬化は、老化および/または繊維症によるコラーゲン繊維架橋の増加ならびに関連肥厚によって生じると考えられる。心不全の治療、予防、緩和または改善には第1に薬剤を用いる。
【0039】
網膜症
糖尿病の眼への影響は糖尿病性網膜症と呼ばれ、網膜の循環系の変化と関連している。この疾患の最も初期は単純糖尿病性網膜症として知られており、網膜の動脈が弱くなって漏出し、小さな、点状の出血が生じる。これらの漏出した血管は多くの場合、網膜で膨張するまたは浮腫となり、視力が落ちる。次の段階が増殖性糖尿病性網膜症であり、循環問題が網膜部分で起こり、酸素欠乏または虚血となる。循環系が網膜内で十分な酸素レベルを維持しようとして血管が新生するが、残念なことに、これらの新しい血管は容易に出血してしまう。この疾患の後期では、連続する異常血管増殖および瘢痕組織によって網膜剥離および緑内障のような深刻な問題が生じる可能性がある。糖尿病性網膜症の治療、予防、緩和または改善には第1に薬剤を用いる。眼への局所投与をはじめとする下記の方法で薬剤を投与できる。また、膀胱内植え込みによっても薬剤を投与できる。
【0040】
白内障、水晶体タンパク質のその他の損傷
AGEが介在する架橋および/または繊維形成プロセスは白内障および水晶体タンパク質のその他の損傷をもたらす原因の1つであると考えられる。白内障または水晶体タンパク質のその他の損傷の治療、予防、緩和または改善には第1に薬剤を用いる。
【0041】
アルツハイマー病
神経原繊維錯綜(タウタンパク質)で生成するAGEの含み込みおよびアルツハイマー病の初期神経毒性プロセスでの老人斑(β−アミロイドペプチド)で判明する。不溶性ヒトタウタンパク質と架橋結合していると考えられる。AD患者の不溶性タウおよび試験によりAGE修飾したタウのグリケーションによって酸素遊離基が生じると、核内転写因子−κBによる転写が活性化され、さらにアミロイドβ−タンパク質前駆体が増加し、アミロイドβ−ペプチドが放出される。よって、AGE修飾タウが酸化的ストレスおよびサイトカイン遺伝子発現に関わるポジティブフィードバックループのイニシエーターとして機能すると考えられる。アルツハイマー病の治療、予防、緩和または改善には第1に薬剤を用いる。
【0042】
その他の適応症
上記のものと同様の理由で、本発明が糖尿病またはその関連する後遺症および末梢神経障害の治療、予防、緩和または改善に有用であると考えられる。薬剤、特に局所形態のもの、によって皮膚の弾力性が向上するおよび/または皺が減る。この薬剤によって赤血球の変形能がさらに高められる。
【0043】
組合せ治療
あらゆる適応症に対し、薬剤を、当技術分野で認められる有効量で投与するアミノグアニジンまたはアミノグアニジン種のその他の薬剤と同時にまたはそれとの組合せ製剤で投与することができる。これらの薬剤は、好ましくは本明細書に記載するその他の化合物とは別に投与する。これらの薬剤としては、式A
【0044】
【化29】
【0045】
{式中、Rはアルキル基または式−N(R4)(R5)(式中、R4は水素であり、かつR5はアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基である;またはR4およびR5は窒素原子とともに、4ないし6個の炭素原子と、その窒素原子のほか、0ないし1個の酸素、窒素または硫黄原子を含有する複素環基である)の基であり;R1は水素またはアミノ基であり;R2は水素またはアミノ基であり;R3は水素またはアルキル基である(ただし、RおよびR1の両方ともにアミノ基ではあり得ない)}
の化合物が挙げられる。好ましくはR1、R2およびR3の少なくとも1つが水素以外のものである。この化合物はその医薬上許容される酸付加塩およびかかる化合物の混合物として投与できる。アミノグアニジン化合物を投与する場合、それらは、その他の第1の薬剤に関して以下に記載するものなど、いずれの薬剤投与経路によっても投与できる。
【0046】
本発明の方法を用いて動物、好ましくは哺乳類、好ましくはヒトを治療する。 本発明により、本発明の適応症を治療するために化合物を含有する医薬組成物の投与方法を開発した。これらの薬剤は上記の概要で示した置換チアゾール、オキサゾールまたはイミダゾール薬剤のいずれかである。
【0047】
式I、IAおよびIIIで示すように、本発明は芳香族チアゾール、オキサゾールおよびイミダゾール類似体、ならびにチアゾリン、チアゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、イミダゾリンおよびイミダゾリジン類似体のようなその非芳香族類似体を包含する。
【0048】
上記のアルキルおよびアルケニル基としては、特に断りのない限り、直鎖および分枝鎖両方のC1ないしC6アルキルおよびアルケニル基が挙げられる。アルコキシ基としては、特に断りのない限り、直鎖または分枝鎖のC1ないしC6アルコキシ基が挙げられる。定義上、最低2個の炭素が必要な、または安定するために最低数の炭素が必要な炭素含有置換基の大きさの範囲は、好適な大きさから理解できよう。これらの基は、所望により1つ以上のハロ、ヒドロキシ、アミノまたは低級アルキルアミノ基で置換してもよい。
【0049】
「Ar」(芳香性を規定する法則に準じる)とは、C6もしくはC10アリール、または5もしくは6員ヘテロアリール環をいう。ヘテロアリール環は、6員ヘテロアリール環の場合、少なくとも1個かつ3個までのN原子を含有する。5員ヘテロアリール環の場合、(1)1ないし3個のN原子、または(2)1個のOまたはS原子と0ないし2個のN原子を含有する。限定されるものではないが、ヘテロアリール基の例として、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルおよびピリダジニルが挙げられる。
【0050】
「Ar」をベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたは(1,2,3)トリアジン環のいずれかと縮合することができる。本明細書で使用する、C6もしくはC10アリール基および5もしくは6または9もしくは10員環を含有するヘテロアリールは単環または二環式である。
【0051】
本発明のある具体例では、本発明のチアゾール、イミダゾールおよびオキサゾールが、それらの環炭素(チアゾール、イミダゾールおよびオキサゾールのC4ないしC5炭素)とともに、5ないし8員縮合複素環を形成する(すなわち、二環式複素環を形成する)RaおよびRb置換基を含有する。これらの具体例では、縮合複素環が、好ましくは芳香族ではない。これらの具体例には縮合複素環(チアゾール、イミダゾールおよびオキサゾールとの縮合環)に硫黄原子を含有する特定の化合物がある。これらの特定の化合物のこれらの硫黄原子はS(O)n(式中、nは0、1または2である)のような種々の酸化状態で存在できる。
【0052】
本発明のある具体例では、本発明のチアゾール、イミダゾールおよびオキサゾールが、それらの環炭素(チアゾール、イミダゾールおよびオキサゾールのC4ないしC5炭素)とともに、C4ないしC5二重結合をはじめとする2つまでの二重結合を有するC5ないしC7シクロアルキル環を形成するRaおよびRb置換基を含有する。その他の具体例では、ReがC3ないしC8シクロアルキル環であるシクロアルキル環が存在する。シクロアルキル基はアルキル−、アルコキシカルボニル−、アミノ−、アミノカルボニル−、カルボキシ−、フルオロ−またはオキソ−置換基からなる1つ以上の基で置換することができる。シクロアルキル基が二重結合を有する場合、sp2混成炭素原子がただ1つの置換基(アミノ−またはオキソ−であってはならない)しか有することができないことは当業者には明らかであろう。シクロアルキル環のsp3混成炭素原子は、(1)2つのアミノ基および(2)1つのアミノ基と1つのフルオロ基をそのsp3混成炭素原子では置換できないことを除いては、gem−置換できる。
【0053】
本発明のある具体例では、本発明のチアゾール、イミダゾールおよびオキサゾールが、それらの環炭素(チアゾール、イミダゾールおよびオキサゾールのC4ないしC5炭素)とともに、5または6員ヘテロアリール環を形成する(すなわち、二環式芳香族複素環を形成する)RaおよびRb置換基を含有する。本発明の好ましい二環式芳香族複素環はプリン類似体[JはN−Rd、ならびにそれらの環炭素(イミダゾール環のC4およびC5)とともに、ピリミジン環を形成するRaおよびRbである]である。
【0054】
アリール、ArまたはArφは、特に記載したいずれもの置換のほか、アクリルアミノ、アクリロキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1ないしC3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル[アルキルSO2−]、アルキルスルフィニル[アルキルSO−]、ω−アルキレンスルホン酸[−(CH2)nSO3H(式中、n=1ないし6)]、アルキルチオ、アリル、アミノ、ArC(O)−、ArC(O)NH−、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C2ないしC6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ArO−、Ar−、Ar−アルキル−、スルファモイル、スルホン酸、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、1−ピロリジニル、4−[C6またはC10)]アリールピペリジン−1−イルおよび4−[C6またはC10)]アリールピペラジン−1−イルの群から選択される1つ以上の置換基で置換できる。
【0055】
複素環(ArおよびArφのものを除く)は、特に記載したいずれもの置換のほか、アクリルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C1ないしC3)アルキレンジオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、ArC(O)−、ArO−、Ar−、Ar−アルキル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、スルファモイル、トリフルオロメチル、4−[C6またはC10]]アリールピペリジン−1−イルおよび4−[C6またはC10]]アリールピペラジン−1−イルから選択される1つ以上の置換基で置換できる{ここで、数多くの置換基は複素環の異なる原子に配置される(ただし、アルキル、アルコキシカルボニルおよびフルオロ置換基は複素環の同じ炭素原子に置換できる)}。複素環は1つ以上の置換基で置換できる。
【0056】
ハロ原子はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。クロロおよびフルオロはアリール置換に好ましい。
【0057】
ある具体例では、かかる化合物が
(1)5−メチルチアゾール、
(2)ベンゾチアゾールまたは
(3)2,6−ジアミノ−ベンゾチアゾール
ではない。
本方法は1種以上の下式:
【0058】
【化30】
【0059】
の化合物の、その有効な量を投与することを含んでなる。
また、本方法は1種以上の下式:
【0060】
【化31】
【0061】
の化合物の、その有効な量を投与することもまた含んでなる。
【0062】
さらに、本方法は1種以上の式I(式中、各Arまたはシクロアルキル基は2つまでの置換基で置換されている)の化合物の、その有効な量を投与することもまた含んでなる。
【0063】
本発明のいくつかの具体例では、式I、IAおよびIIIの化合物は生物学上および医薬上許容される塩を形成することができる。有用な塩形態としては、ハロゲン化物、特に臭化物、塩化物、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、ブロシル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、メシチレンスルホン酸塩などが挙げられる。その他の関連塩は、同様に非毒性の生物学上または医薬上許容される陰イオンを用いて形成することができる。
【0064】
本発明の化合物の代表的な例としては、
チアゾール、
4,5−ジメチルチアゾール、
4−メチルチアゾール、
5−メチルチアゾール、
4−メチル−5−(2−ヒドロキシエチル)チアゾール、
4−メチル−5−ビニルチアゾール、
ベンゾチアゾール、
2−アミノベンゾチアゾール、
2−アミノ−4−クロロベンゾチアゾール、
2−アミノ−6−クロロベンゾチアゾール、
2, 6−ジアミノ−ベンゾチアゾール、
2−アミノチアゾール、
2,4,5−トリメチルチアゾール、
2−アミノ−5−メチルチアゾール、
2−アミノ−4−メチルチアゾール、
2−アセチルチアゾール、
2−エチル−4−メチルチアゾール、
エチル2−(ホルミルアミノ)−4−チアゾール酢酸エチル、
2−(ホルミルアミノ)−α−(メトキシイミノ)−4−チアゾール酢酸、
2−アミノ−4−フェニルチアゾール塩酸塩一水和物、
2−イソブチルチアゾール、
2−メチル−2−チアゾリン、
2−メチル−2−オキサゾリン、
2−オキサゾリドン、
2−アミノ−4−チアゾール酢酸、
1−(チアゾリル)−3−フェニル−尿素、
1−(チアゾリジニル)−3−(4−フルオロフェニル)−尿素、
(4−フルオロフェニル)チアゾリン−2−イルアミン、
2−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イルチオ)−N−(1,3−チアゾール−2’イル)アセトアミド(N−(チアゾリル)−2−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル−チオ)−アセトアミドとしても知られる)、
【0065】
【化32】
【0066】
2−(4−プロピルフェノキシ)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド、
2−フリル−N−[4−(6−メチルベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]カルボキサミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−チアゾール−2−イル) アセトアミド、
5,5−ジメチル−2−(2−ナフチルアミノ)−4,5,6−トリヒドロベンゾチアゾール−7−オン
イミダゾール、
1−メチルイミダゾール、
1−エチルイミダゾール、
1−ブチルイミダゾール、
1−ビニルイミダゾール、
1−アリルイミダゾール、
1−(トリメチルシリル)イミダゾール、
1−(3−アミノプロピル)イミダゾール、
1−ベンジルイミダゾール、
1−フェニルイミダゾール、
1,5−ジシクロヘキシルイミダゾール、
1−(p−トルエンスルホニル)イミダゾール、
N−ベンゾイル−イミダゾール、
4−メチル−イミダゾール、
4’−(イミダゾール−1−イル)−アセトフェノン、
4−(イミダゾール−1−イル)−フェノール、
1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール、
メチル−4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾエート、
1−メチルベンゾイミダゾール、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(4−メチル(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−メチル(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、
N−(4,5−ジメチル(1,3−チアゾール−2−イル))−2−(3,5−ジメチルフェノキシ)アセトアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−[5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル(1,3−チアゾール−2−イル)]アセトアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−クロロ(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、
N−ベンゾチアゾール−2−イル−2−(3,5−ジメチルフェノキシ)アセトアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−ブロモ(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(4−フェニル(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、
2−[2−(3,5−ジメチルフェノキシ)アセチルアミノ]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−ニトロ(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(6−ニトロベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミド、
2−[2−(3,5−ジメチルフェノキシ)アセチルアミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(1−メチルイミダゾール−2−イル)アセトアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(1−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)アセトアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−[1−ベンジルベンゾイミダゾール−2−イル]アセトアミド、および
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)アセトアミドならびにその他の生物学上または医薬上許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【0067】
本発明の特定の化合物は、本発明のさらなる具体例となる新規な化合物である。これらの化合物は、例えば式I、IAまたはIII(式中、RcまたはR3は−NHC(O)(CH2)n−D−ReRfまたは−NHC(O)(CH2)n−Y−R5R6である)の化合物である。ある具体例では、これらは式中、n=1、の化合物である。もう1つの具体例では、これらは式中、YまたはDは酸素または硫黄である、化合物である。別の具体例では、好ましくは式中、YまたはDは酸素または硫黄であり、
(a)Reは
(1)Ar、
(2)式
【0068】
【化33】
【0069】
の基
(式中、Eは硫黄、酸素またはN−Riであり、かつRg、RhおよびRiは独立して各々Ra、RbおよびRcと同じである)、
(3)1つまでの二重結合を有するC3ないしC8シクロアルキル環(ただし、シクロアルキル環とDとを結合する炭素は飽和しており、このシクロアルキル環は1つ以上のアルキル−、アルコキシカルボニル−、アミノ−、アミノカルボニル−、カルボキシ−、フルオロ−またはオキソ−置換基で置換できる)、または
(4)6員ヘテロアリール環では、少なくとも1個かつ3個までのN原子を、5員ヘテロアリール環では、1ないし3個のN原子または1個のOまたはS原子と0ないし2個のN原子を含有する5または6員ヘテロアリール環
である、
あるいは
式中、R5は
(i)Ar、
(ii)式
【0070】
【化34】
【0071】
の基
(式中、R7、R8およびR9は独立してR1、R2およびR4と同じであり、Zは硫黄または酸素であり、R9はZが窒素の場合のみ存在する)、
(iii)1つまでの二重結合を有するC3ないしC8シクロアルキルまたはシクロアルケニル環(ここで、脂肪族環は1つ以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基で置換できる)、または
(iv)3ないし8員複素環(ここで、ヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄または1個の窒素である、この複素環は1つ以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基で置換できる)である。
【0072】
上記の化合物(式中、RcまたはR3は、−NHC(O)(CH2)n−D−ReRf または−NHC(O)(CH2)n−Y−R5R6である)は、式中、RaおよびRb、またはR1およびR2の少なくとも1つが水素以外である、ものである。
【0073】
ある具体例では、化合物は式IまたはIAに従うものであり、かつRcはジアルキルアミノ(C1ないしC5)アルキルである。この具体例では、好ましくは、Jは硫黄である。
【0074】
有用な中間体としては、式IまたはIA(式中、Rcはω−ハロ(C2ないしC5)アルキルである)に従う化合物が挙げられる。この具体例では、好ましくは、Jは硫黄である。
式IまたはIA
【0075】
【化35】
【0076】
(式中、
a.Jは硫黄であり、
b.Raはジアルキルアミンである第三級アミンでω置換した、または(i)6員ヘテロアリール環では1ないし3個のN原子を含有し、5員ヘテロアリール環では1ないし3個のN原子または1個のOまたはS原子と0ないし2個のN原子を含有する5または6員ヘテロアリール環へ組み込まれた、もしくは(ii)1ないし2個の環窒素を含有する5または6員非芳香族複素環へ組み込まれた、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、かつ
c.RbおよびRcはアルキルである)
の化合物をさらに提供する。これらの化合物は本発明の方法で使用することができる。
さらに、式IまたはIA:
【0077】
【化36】
【0078】
{式中、
a. Jは硫黄であり、
b. 炭素2と窒素との結合は二重結合であり、
c. 炭素4と5の間の結合は二重結合であり、
d. RaおよびRbは水素、アシルアミノ、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ar(なお、ArはC6またはC10アリールである)、またはAr−アルキルから独立して選択され、かつ、
c. Rcは、ジアルキルアミンである第三級アミンでω−置換された、または(i)5もしくは6員ヘテロアリール環(ここで、6員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と1ないし2個のN原子を含む)に組み込まれた、または(ii)1ないし2個の環窒素を有する5もしくは6員非芳香族複素環に組み込まれたアルキルであり、
ここで、アリールはアシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アリル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ArO−、Ar−、またはAr−アルキル−の群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい}
で示される化合物を提供する。
【0079】
これらの化合物は本発明の方法で使用することができる。
さらに、式IまたはIA:
【0080】
【化37】
【0081】
{式中、
a. Jは硫黄であり、
b. 炭素2と窒素との結合は二重結合であり、
c. 炭素4と5の間の結合は二重結合であり、
d. RaおよびRbは水素、アシルアミノ、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ar(なお、ArはC6またはC10アリールである)、またはAr−アルキルから独立して選択され、かつ、
c. Rcは、ハロでω置換された(C2−C5)アルキルであり、
ここで、アリールはアシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アリル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ArO−、Ar−、またはAr−アルキル−の群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい}
で示される化合物を提供する。
【0082】
本発明の化合物は、例えばタンパク質をはじめとする標的分子での糖化最終産物の生成を阻害することができ、さらにかかるタンパク質で既に生成されている糖化最終産物を破壊または逆転することもできる。糖化最終産物の生成によるタンパク質の架橋が別のタンパク質の捕捉の一助となり、皮膚の弾力性の低下および皺、特定の腎疾患、アテローム性動脈硬化、骨関節症などのような状態がin vivoで起こる。同様に、非酵素的褐変を受ける植物材料では質が低下する。食品の場合、腐敗または堅くなり、その結果として食用に適さない、味の悪いまたは栄養のないものとなる。よって、本発明で使用する化合物はこの後に起こるメイラード反応を阻害し、上記の心身に有害な変化に介入してタンパク質材料にすでに存在している糖化最終産物のレベルを下げる。
【0083】
本発明の原理は、糖付加反応後段階、例えばその存在が糖尿病および老化の不都合な後遺症と関連し、それをもたらす蛍光発色団および架橋の形成を阻害する、さらには逆転する薬剤を使用することである。典型薬剤はかかる発色団およびタンパク質鎖間の架橋の形成、ならびに動脈および腎臓で起こるようなタンパク質の別のタンパク質での捕捉を妨げ、既に存在しているかかる架橋形成レベルを逆転する。
【0084】
本発明の化合物が反応すると思われる最初の糖化産物の化学的性質は様々ある。よって、本明細書で使用する「最初の糖化産物」とは、かかる変形のいずれもをその範囲に含めるものである。例えば、最初の糖化産物は、糖化最終産物の生成に関連しかつ本発明の化合物との反応によって阻害され得るカルボニル部分を有するものと考えられる。ある具体例では、最初の糖化産物はアマドリ化合物またはそのさらなる縮合、脱水および/もしくは転位産物の反応性の高いカルボニル部分を含んでなり、それが縮合して糖化最終産物を生成し得る。もう1つの筋書きでは、1つ以上のカルボニル部分を含有する反応性の高いカルボニル化合物(グリコールアルデヒド、グリセロアルデヒドまたは3−デオキシグルコソンなど)がアマドリまたはその他の最初の糖化産物の開裂により生成し、さらにアミンまたはアマドリ化合物とのその後の反応によってアルキルホルミルグリコシルピロールのような糖化最終産物を含有するカルボニルが生成する。
【0085】
いずれの特定の理論に限定されるものではないが、本発明の化合物が既に生成されている糖化最終産物を逆転する機構に関し、研究を体系的に行って問題の機構を解明した。in vivoにおけるアマドリ化合物の動向を調査した初期の研究ではグルコースによって誘導される、共有結合タンパク質架橋の形成が導かれると考えられる1つの経路を確認した。この経路は米国特許第5,853,703号の図Aに示される一連のβ−脱離を介したAPの脱水によって進行する。このように、APの4−ヒドロキシル(1)が失われることによって1,4−ジデオキシ−1−アルキルアミノ−2,3−ヘキソジウロース(AP−ジオン)(2)が得られる。アミノ−1,4−ジデオキシオソン構造を有するAP−ジオンはAGE阻害剤アミノグアニジンでの典型AP捕捉により単離された。続いて起こる5−ヒドロキシルの脱離によって1,4,5−トリデオキシ−1−アルキルアミノ−2,3−ヘキスロース−4−エン(AP−エン−ジオン)(3)が得られる。これはその1,2−エノール形のトリアセチル誘導体として単離された。アマドリ−ジオン、特にAP−エン−ジオンは、タンパク質に存在するアミン(Lys,His)−またはメルカプト基を有する(Cys)求核原子の付加の標的として作用し、それによってその形態(4)の安定した架橋をなすため、タンパク質架橋反応に対して反応性が高いと思われる。(3)の直線AP−エン−ジオンおよび(4)の安定した架橋が5または6員いずれかのラクトール環を形成し得ることに注目する。米国特許第5,853,703号で示された図を参照のこと。
【0086】
グルコースによって誘導される架橋形成の主要な経路がAP−エン−ジオン中間体を経て進行する可能性を、このin vivo経路の存在を調べるとともに、結果として生ずるα−ジカルボニルを含有するタンパク質架橋の特異的な切断を果たすよう設計された試験によって調査した。理論に限定されるものではないが、本発明の化合物の少なくともいくつかが、特に米国特許第5,853,703号の図Bと同様な方法で架橋の2つのカルボニル間の炭素−炭素破壊反応をとげるよう設計された「二座」求核原子として作用していると思われる。
【0087】
本発明の治療的な意味合いは、糖化および架橋による重要なタンパク質の老化で確認、例示された老化プロセスの阻止、ある程度の逆戻りに関連する。よって、本発明の実施により体内タンパク質、特にコラーゲン、エラスチン、水晶体タンパク質、神経タンパク質、腎糸球体基底膜およびその他の血管外マトリックス成分のような体組織タンパク質が全て長く生存し、かつ作用することは有利となる。さらに、本発明は網膜症、白内障、糖尿病性腎疾患、糸球体硬化、末梢血管疾患、閉塞性動脈硬化、末梢神経障害、発作、高血圧症、アテローム性動脈硬化、骨関節症、関節周囲硬直、皮膚の弾力性の低下および皺、関節硬直、糸球体腎炎などのような架橋した標的タンパク質によるタンパク質の捕捉と関連のある疾患の発生率を下げる。同様に、これらの疾患は全てはっきりと顕れるものであり、真性糖尿病に苦しむ患者ではこの高血糖がゆえに加速した進度で起こりがちである。そのため、本発明の治療方法は高齢または上記の病状の1つを患ういずれかの患者におけるこれらおよび関連疾患の治療に関するものである。
【0088】
糖化最終産物生成によるタンパク質架橋によって血管壁のコラーゲンのような構造タンパク質の溶解性が下がり、リポタンパク質のような血清タンパク質がコラーゲンに捕捉され得る。また、このことにより内皮透過性が高まり、その結果として内皮下マトリックスで管外遊出血漿タンパク質が共有結合捕捉され、血漿およびマトリックスタンパク質両方が酵素による生理学的分解を受けにくくなる。これらの理由で、慢性高血糖により誘導される糖尿病患者の進行性血管閉塞は、グルコースによって誘導される架橋の過剰な形成によるものと考えられる。かかる糖尿病患者の微小血管の変化および微小血管の閉塞は、本発明の組成物および方法を用いる糖化最終産物生成の化学的阻害および逆戻りにより効果的に阻害し、逆転することができる。
【0089】
糖化最終産物生成による分子架橋によって血管壁のコラーゲンのような構造タンパク質の溶解性が下がり、リポタンパク質のような血清タンパク質がコラーゲンに捕捉され得る。また、このことにより内皮透過性が高まり、その結果として内皮下マトリックスで管外遊出血漿タンパク質が共有結合捕捉され、血漿およびマトリックスタンパク質両方が酵素による生理学的分解を受けにくくなる。これらの理由で、慢性高血糖により誘導される糖尿病患者の進行性血管閉塞は、糖によって誘導される、特にグルコースによって誘導される架橋の過剰な形成によるものと考えられる。かかる糖尿病患者の微小血管の変化および微小血管の閉塞は、本発明の組成物および方法を用いる糖化最終産物生成の化学的阻害および逆戻りにより効果的に阻害し、逆転することができる。
【0090】
調査では、厳密な代謝制御によって終末器官の損傷を遅らせるまたは防いでいるが、慢性糖尿病による標的器官での損傷の起こりが主として高血糖と関連していることがわかった。ネズミ糖尿病性網膜症における膵島同種移植片およびアミノグアニジンの効果について記載する、Nichollsら, Lab. Invest., 60, No. 4, p. 486 (1989)参照のこと。これらの調査から、アミノグアニジンが糖尿病ラットの大動脈壁のタンパク質架橋を減少させることがさらに明らかになり、糖尿病のさらなる標的器官の合併症に関するBrownleeら, Science, 232: 1629−1632 (1986)による以前の調査が追認される。また、さらなる調査ではアミノグアニジンによって腎臓での免疫グロブリン捕捉が減少することがわかった(Brownleeら, Diabetes, (1): 42A (1986))。
【0091】
ストレプトゾトシン−糖尿病ラットモデルでは、糖尿病性腎疾患の顕著な特徴となる腎臓の形態変化に関するBrownleeら, Science, 232: 1629−1632 (1986)により、アミノグアニジン投与によって糖尿病性網膜症の発症が妨げられることがさらに明らかになった。これらの調査者は、アミノグアニジンが糸球体基底膜の肥厚、糖尿病性腎疾患の特徴である重大な構造異常を防ぐことを報告した。
【0092】
まとめると、これらのデータは後期および初期の、糖尿病による構造損傷、ならびにAGF生成がもたらす老化による変化を、本発明の教示による糖化最終産物(AGF)生成の阻害および逆戻りにより阻害し、さらにある程度まで逆転することができることを強く示唆するものである。
【0093】
架橋の影響は糖尿病によって起こる赤血球細胞の変形能の変化にも現われ、このことによって細胞膜がさらに硬化したものとなるが、アミノグアニジンがin vivoでこれを防ぐことがわかった。かかる調査では、誘導により長期糖尿病のニュージーランド白ウサギを用いて試験化合物の赤血球細胞(RBC)変形能(df)への効果を調べた。試験化合物は経口胃管栄養法(胃への管供給)によって100mg/kgの割合で糖尿病ウサギに投与する。
【0094】
糖尿病のさらなる重大な影響は、高血糖によるマトリックス骨分化であり、一般に慢性糖尿病に関連する骨形成の減少が起こる。動物モデルでは、糖尿病によりマトリックスによる骨分化が70%低下する。
【0095】
本発明の組成物をin vivoまたは治療目的で使用する場合、その際に用いる化合物または薬剤は生物学的適合性を有する。医薬組成物は治療上有効量の本発明の薬剤または化合物とともに製造することができ、この目的に使用する公知の物質から選択した医薬上許容される担体を含めることもできる。かかる組成物は、投与方法に応じて種々の形態に製造することができる。また、本発明の化合物の種々の医薬上許容される付加塩を使用することもできる。
【0096】
1種以上の式Iの化合物を投与して眼圧を下げる場合、有効量で投与する式Iの化合物の少なくとも1種は、環炭素において炭酸脱水酵素阻害活性を有するスルホンアミド(そのアミドは置換してもよい)で置換したチアゾールではない。もちろん、かかる組成物には有効量のかかる薬剤、さらに炭酸脱水酵素阻害有効量の別の薬剤(上記分類のものなど)を含めてもよい。
【0097】
式Iの化合物は、便宜には当技術分野で十分に公知な化学合成によって製造できる。中には十分に公知な化合物もあり、化学薬品販売会社より容易に入手可能である。また、特に公表されている合成法によっても製造できる。例えば、4,5−ジメチルチアゾール、4−メチルチアゾール、5−メチルチアゾール、4−メチル−5−チアゾールエタノール、4−メチル−5−ビニルチアゾール、ベンゾチアゾール、2−アミノベンゾチアゾール、2−アミノ−4−クロロベンゾチアゾール、2−アミノ−6−クロロベンゾチアゾール、2−アミノチアゾール、2,4,5−トリメチルチアゾール、2−アミノ−5−メチルチアゾール、2−アミノ−4−メチルチアゾール、2−アセチルチアゾール、2−エチル−4−メチルチアゾール、エチル2−(ホルミルアミノ)−4−チアゾール酢酸エチル、2−(ホルミルアミノ)−α−(メトキシイミノ)−4−チアゾール酢酸、2−アミノ−4−フェニルチアゾール塩酸塩一水和物、2−イソブチルチアゾール、2−メチル−2−チアゾリン、2−メチル−2−オキサゾリン、2−オキサゾリドン、チオモルホリン、2−アミノ−4−チアゾール酢酸、イミダゾール、1−メチルイミダゾール、1−ブチルイミダゾール、1−ビニルイミダゾール、1−アリルイミダゾール、1−(トリメチルシリル)イミダゾール、1−(3−アミノプロピル)イミダゾール、1−ベンジルイミダゾール、1−フェニルイミダゾール、1,5−ジシクロヘキシルイミダゾール、1−(p−トルエンスルホニル)イミダゾール、N−ベンゾイル−イミダゾール、4−メチル−イミダゾール、4’−(イミダゾール−1−イル)−アセトフェノン、4−(イミダゾール−1−イル)−フェノール、1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールおよび1−メチルベンゾイミダゾールはSigma(St. Louis, MO)、Aldrich(Milwaukee, WI)またはFluka(Milwaukee, WI)(Sigma−Aldrich Co.の全事業部)から入手できる。1−エチルイミダゾールはTCI America(Portland, OR)から入手できる。N−(チアゾリジニル)−4−フルオロアニリン、N−(チアゾリル)−2−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル−チオ)−アセトアミド、N−(チアゾリル)−2−(4−プロピルフェノキシ)−アセトアミド、2−[4−(N−フロイル)アミノフェニル]−6−メチルベンゾチアゾール、N−(チアゾリル)−2−(3,5−ジメチルフェノキシ−アセトアミドおよび2−[(N−(2−ナフタレニル)アミノ]−[2,3:5,4]−(5,5−ジメチル−シクロヘキサノニル)]チアゾールはOrtech Corporationの後継、MDD, Inc.(Acton, Ontario)から購入できる。
【0098】
一般式Iの化合物を製造するある合成工程では、トリエチルアミンのような塩基の存在下でチアゾールをハロゲン化アルキルまたはアシルと反応させ、2個の炭素においてそれに対応するアルキルまたはアシル誘導体を得る。Mediciら, J. Org. Chem. 49: 590−596, 1984参照のこと。クロマトグラフィー手法を適用してチアゾール環の2および3位の付加物を分離する場合もある。
【0099】
式I(Rcはアミノである)の化合物の別の合成では、本発明の化合物のニトロ含有類似体またはその前駆体を触媒により水素添加して対応するアミノ化合物を得る。
また、2−アミノチアゾール化合物(Rcはアミノである)は、Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, 第5版, John Wiley & Sons, New York, 1153頁に記載される方法によりチオ尿素(少なくとも1つのアミンで置換できる)とα−ハロケトンとを反応させて合成できる。かかる反応は2−アミノ−4−フェニルチアゾールの合成:
【0100】
【化38】
【0101】
で例示される。
環窒素置換チアゾールは、好適なハロゲン化アシルまたはアルキルでのアルキル化またはアシル化により製造できる。
【0102】
N−アリールチアゾールおよびイミダゾールは、好適な芳香族の求核置換反応により製造できる。例えば、4−フルオロ安息香酸メチルエステルのようなフルオロフェニル化合物を用い、イミダゾールのN1窒素を置換して4−(1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸メチルが作製できる。Morganら, J. Med. Chem. 33: 1091−1097, 1990参照のこと。
【0103】
2−アミノイミダゾールまたは2−アミノチアゾールのアミノ官能基は、脱水または当技術分野で公知な他の方法によりアシル化することができる。
【0104】
置換オキサゾールは、当技術分野で公知な方法で製造できる。例えば、2−非置換オキサゾールは、ホルムアミドとα−ヒドロキシまたはα−ハロケトン中間体のいずれかとの縮合により製造できる(H. Bredereck, R. Gommper, H. G. v. ShuhおよびG. Theilig, in Newer Methods of Preparative Organic Chemistry, 第III巻, W. Foerst編, Academic press, New York, 1964, 241頁)。中間体は、オキサゾール環を形成する酸条件下で環化する(図2)。さらに、2,4−二置換オキサゾールは、α−ハロケトンとアミドから、高温で同じ方法を用いて製造できる。
【0105】
【化39】
【0106】
オキサゾールは、イソニトリルの環化反応により製造できる(van Leusen, A. M. Lect. Heterocycl. Chem. 1980, 5, S111; Walborsky, H. M.; Periasamy, M. P. in The Chemistry of Functional Groups, suppl. C., Patai, S.; Rappoport, Z., Eds; Wiley−Interscience, 1983, 835頁; Hoppe, D. Angew. Chem. Int. Edn. Engl., 1974, 13, 789; Schollkopf, U. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1977, 16, 339)。例えば、下記のスキーム3で示すように、トシルメチルイソシアニドを塩基で脱プロトン化し、好適な親電子物質(例えば、アルデヒド)と反応させる。中間体を環化して芳香族化し、所望のオキサゾール類似体を得ることができる。オキサゾールを製造する別法としては、アシル化したニトリルイリドの1,5−二極性環化が挙げられる(Taylor E. C.; Turchi, I. J. Chem. Rev., 1979, 79, 181; Huisgen, R. Angew. Chem. Int. Edn. Engl., 1980, 19, 947)。
【0107】
【化40】
【0108】
2−アミノ置換オキサゾール(すなわち、Rc=NH2)は、2つの一般的な方法で製造できる。尿素をα−ブロモケトンと縮合して、4および5位で置換できる2−アミノオキサゾールを得ることができる(スキーム4)。別法として、非環式前駆体から2−アミノオキサゾールを得る別の経路は、塩基触媒でのシアナミドとα−ヒドロキシケトンとの反応である(スキーム5)。本発明の2−アミノオキサゾール、例えば本発明の化合物(式中、RcはArNH−である)は、2−クロロオキサゾールによるアミンの求核置換によっても製造できる(Gompper, R.; Effenberger, F. Chem. Ber., 1959, 92, 1928)。
【0109】
【化41】
【0110】
【化42】
【0111】
本発明の化合物(式中、Rcはアリールカルボニルである)は、2−アミノオキサゾールのアミノ部分を、例えば無水物でアシル化して2−アシルアミノオキサゾールを得ることで合成できる。また、2−アミノオキサゾールを、例えば無水クロル酢酸でアシル化してα−クロロカルボキサミドを得ることができる。α−クロロカルボキサミドは好適なアルキル化剤として作用し、例えばフェノール、アリールアミンおよびアルキルアミンでの反応で本発明の化合物が製造できる。本発明のオキサゾール(式中、RcはAr−オキシカルボニルアミノである)をスキーム6に示す。
【0112】
【化43】
【0113】
本発明のオキサゾール(式中、Rcはアミノカルボニルアミノ(ウレイド)またはアミノチオカルボニルアミノ(チオウレイド)である)は、2−アミノオキサゾールから製造できる(スキーム7)。2−アミノオキサゾールをイソシアン酸塩およびイソチオシアン酸塩で処理して、各々2−ウレイドおよび2−チオウレイドオキサゾールを得ることができる(Crank, G.; Foulis, J. J. Med. Chem., 1971, 14, 1075: Crank, G. Neville, M.; Ryden, R. J. Med. Chem., 1974, 16, 1402)。
【0114】
【化44】
【0115】
2−アミノオキサゾールをパラジウム触媒により水素添加して2−アミノオキサゾリンを得ることができる(スキーム8)(Tanaka, C.; Kuriyama, S. Yakugaku Zasshi 1979, 99, 78)。
【0116】
【化45】
【0117】
2位置換ベンゾオキサゾールは、2−アミノフェノールから、例えば塩化酸でのアシル化および環化により製造できる(スキーム9)。
【0118】
【化46】
【0119】
一般式I(式中、Rcはヒドロキシメチル−、アミノメチル−、アルキルアミノメチル−またはジアルキルアミノメチル−である)の化合物は、ハロメチル中間体から製造できる。さらに、メチル基(すなわち、Rc)置換ピペリジン、ピペラジンおよびピロリジンのような環式アミンもまた、ハロメチル中間体から製造できる。1−イミダゾリルメチル−である本発明の化合物もまた、同じ中間体から製造できる。好適なハロメチル中間体をスキーム10に示す。スキーム10の中間体はチアゾールから製造されるが、その他の置換チアゾールならびにオキサゾールおよびイミダゾールも同様に製造できることは当業者には明らかであろう。
【0120】
【化47】
【0121】
ハロメチル基は、例えば水中硝酸銀を用いて加水分解できる(スキーム11)。同じ中間体の、環状アミンをはじめとするアミンでのアルキル化もまた例示する。
【0122】
【化48】
【0123】
本発明の化合物(式中、Rcはヒドロキシメチル−、アミノ(または置換アミノ)メチル−、環式アミノメチル−またはN−イミダゾール−イルメチル−である)は、このように製造できる。例えば、2−ヒドロキシメチルチアゾールを、例えば塩化チオニル、五塩化リンまたはオキシ塩化リンで塩素処理して、上記の化合物の製造に好適なクロロメチル中間体を得ることができる(スキーム12)。化合物(式中、Rcはヒドロキシメチルおよびアミノメチルである)をクロロメチル中間体から製造する方法は、スキーム11で示した方法と同じである。
【0124】
【化49】
【0125】
本発明の化合物(式中、Rcはヒドロキシエチル−、アミノ(または置換アミノ)エチル−、環式アミノエチル−またはN−イミダゾール−イルエチル−である)は、クロロエチル中間体から製造できる(スキーム13)。例えば、2−ヒドロキシエチルチアゾール中間体は、チアゾールのメタレーション(または2−ブロモチアゾールのハロゲン−金属交換による)、続いての酸化エチレンとの反応により製造できる。得られた2−ヒドロキシエチルチアゾールは、塩化チオニルのような塩素処理剤を用いてクロロエチルチアゾールに変換できる。化合物(式中、Rcはヒドロキシエチルおよびアミノエチルである)をクロロエチル中間体から製造する方法は、スキーム11で示した方法と同じである。
【0126】
【化50】
【0127】
スキーム10ないし13で示した方法で製造できる化合物としては、(2,5−ジメチル−1,3−チアゾール−4−イル)メタン−1−オール;[(2,5−ジメチル(1,3−チアゾール−4−イル))メチル]ジメチルアミン;4−(イミダゾリルメチル)−2,5−ジメチル−1,3−チアゾール;2−(イミダゾリルメチル)−1,3−チアゾール;トリメチル(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミン;2−(2−イミダゾリルエチル)−1,3−チアゾール;ジメチル(2−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル)アミン;および2−(2−クロロエチル)−1,3−チアゾールが挙げられる。
【0128】
本発明の適応症を治療するために、医師は医薬化合物の有効量を、治療すべき疾患の1以上の症状または予防もしくは治療すべき病気を治療、緩和、改善、消滅もしくは予防するか、そうでなければ疾患または病気の臨床上確認できる病状の変化を起こすのに有効な量として決める。
【0129】
医薬組成物は、本発明の化合物の治療上有効な量を考慮して製造することができ、この目的に使用する公知の物質から選択した医薬上許容される担体を含めることもできる。例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第3版, 1999を参照のこと。かかる組成物は、投与方法に応じて種々の形態に製造することができる。
【0130】
目的の化合物に加えて、本発明の組成物に医薬上許容される担体を含めることもできる。本明細書で使用する「医薬上許容される担体」とは、哺乳類またはヒトをはじめとする動物への投与に好適な1以上の相溶性固体もしくは液体充填剤、希釈剤または封入物質を意味する。本明細書で使用する「相溶性」とは、組成物の成分と目的の化合物とが、互いに、通常の使用での組成物の医薬効力を実質的に低下させる相互作用もなく、混合し得ることを意味する。液体投与形を使用する場合には、本発明の化合物が組成物の成分に可溶であることが好ましい。もちろん、医薬上許容される担体は、それらが治療しようとする動物への投与に好適なものであるためには、十分に高い純度かつ十分に低い毒性のものでなければならない。
【0131】
医薬上許容される担体またはその成分として有用な物質の例には、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖;トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン;セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロースのようなその誘導体;粉末トラガカントゴム;麦芽;ゼラチン;タルク;ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムのような固形滑沢剤;硫酸カルシウム;落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂のような植物油;プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのような多価アルコール;アルギン酸;Tween(商標)ブランドの乳化剤のような乳化剤;ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤;着色剤;香味剤;錠剤成形剤;安定剤;酸化防止剤;防腐剤;パイロジェンフリー水;等張塩水;およびリン酸緩衝液がある。目的の化合物とともに使用しようとする医薬上許容される担体の選択は、基本的には投与しようとする化合物によってなされる。目的の化合物を注射する場合に好ましい医薬上許容される担体は、pHを約7.4に調整した、血液相溶性沈殿防止剤を含有する滅菌生理食塩水である。
【0132】
目的の化合物の好ましい投与様式が経口投与である場合、好ましい単位投与形は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、チュアブル剤などである。かかる単位投与形は目的の化合物の安全かつ有効な量、好ましくは約0.7または3.5mgないし約280mg/70kg、さらに好ましくは約0.5または10mgないし約210mg/70kgを含んでなる。経口投与用単位投与形の製造に好適な医薬上許容される担体については、当技術分野では十分に公知である。錠剤は、典型的には通常の医薬上相溶性の佐剤を、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースのような不活性希釈剤;デンプン、ゼラチンおよびスクロースのような結合剤;デンプン、アルギン酸およびクロスカーメロースのような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクのような滑沢剤として含有する。二酸化珪素のような流動促進剤を用いて粉末混合物の流動性を改善してもよい。外見上、FD&C色素のような着色剤を加えてもよい。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミントおよびフルーツフレーバーのような甘味剤および香味剤は噛み錠剤の有用な佐剤である。カプセル剤は、典型的には上記の1種以上の固体希釈剤を含有する。担体成分の選択は、本発明の目的にとって重大なことでない味、コストおよび貯蔵寿命のような二番目に考慮すべき事柄により、当業者には容易であろう。経口組成物は液体水剤、乳剤、懸濁剤なども含有する。かかる組成物の製造に好適な好適な医薬上許容される担体については、当技術分野では十分に公知である。かかる液体経口組成物は、好ましくは約0.012%ないし約0.933%、さらに好ましくは約0.033%ないし約0.7%の目的の化合物を含んでなる。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。懸濁剤では、典型的な沈殿防止剤として、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース(例えば、Avicel(商標)、RC−591)、トラガカントゴムおよびアルギン酸ナトリウム;典型的な湿潤剤として、レシチンおよび酸化ポリエチレンソルビタン(例えばポリソルベート80)が挙げられる。典型的な防腐剤としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物は、さらに上記の甘味剤、香味剤および着色剤のような1種以上の成分を含有してもよい。
【0133】
目的の化合物の全身送達を遂げるのに有用なその他の組成物としては、舌下および口内投与形が挙げられる。かかる組成物は、典型的にはスクロース、ソルビトールおよびマンニトールのような1種以上の可溶性充填物質;ならびにアカシア、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を含有する。上記の流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤および香味剤を含めてもよい。
【0134】
眼の疾患では、点眼剤、ゲル剤およびクリーム剤のような組成物を用いて、その活性が求められる部位に化合物を送達することができる。
【0135】
本発明の組成物としては、局所的経鼻投与を意図した目的の化合物の安全かつ有効な量を含んでなる水剤または乳剤、好ましくは水性水剤または乳剤が挙げられる。かかる組成物は、好ましくは目的の化合物の約0.01%ないし約10.0%w/v、さらに好ましくは約0.1%ないし約2.0%を含んでなる。経鼻経路による目的の化合物の全身送達には、同様の組成物が好ましい。経鼻投与による化合物の全身送達を意図した組成物は、好ましくは経口または非経口投与により安全かつ有効であることがわかっている目的の化合物の同様な量を含んでなる。経鼻投与に有用なかかる組成物は、典型的には安全かつ有効な量の、塩化ベンザルコニウムおよびチメロサールなどのような防腐剤;エデト酸ナトリウムその他のもののようなキレート剤;リン酸塩、クエン酸塩および酢酸塩のような緩衝剤;塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトールその他のもののような浸透圧調整剤;アスコルビン酸、アセチルシスチン、メタ重亜硫酸ナトリウムその他のものののような酸化防止剤;着香剤;セルロースおよびその誘導体をはじめとする高分子物質のような粘度調整剤;ならびにポリビニルアルコール、さらに要すれば、これらの水性組成物のpHを調整する酸および塩基も含有する。組成物に局所麻酔薬またはその他の有効成分もまた含めてよい。これらの組成物はスプレー剤、噴霧剤、滴剤などとして使用できる。
【0136】
本発明のその他の好ましい組成物としては、噴霧および吸入投与を意図した目的の化合物の安全かつ有効な量を含んでなる水性水剤、懸濁剤および乾燥散剤が挙げられる。かかる組成物は、典型的には噴霧手段が備わった容器に入れられる。かかる組成物は、典型的にはクロロフルオロカーボン12/11および12/114、さらに環境にやさしいフルオロカーボン、またはその他の非毒性揮発物質のような噴射剤;水、グリセロールおよびエタノールのような溶剤(要すれば有効成分を溶媒和または懸濁する補助溶剤も含む);アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムのような安定剤;塩化セチルピリジニウムおよび塩化ベンザルコニウムのような防腐剤;塩化ナトリウムのような浸透圧調整剤;緩衝剤;ならびにサッカリンナトリウムのような香味剤も含有する。かかる組成物は喘息のような呼吸疾患の治療に有用である。
【0137】
本発明のその他の好ましい組成物としては、局所眼内投与を意図した目的の化合物の安全かつ有効な量を含んでなる水性水剤が挙げられる。かかる組成物は、好ましくは目的の化合物の約0.01%ないし約0.8%w/v、さらに好ましくは約0.05%ないし約0.3%を含んでなる。かかる組成物は、典型的には塩化ベンザルコニウムまたはチメロサールのような1種以上の防腐剤;ポロキサマー、変性セルロース、ポビドンおよび精製水のようなビヒクル;塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリセリンのような浸透圧調整剤;酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩およびホウ酸塩のような緩衝剤;メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびアセチルシステインのような酸化防止剤も含有する。さらに要すれば、これらの処方のpHの調整に酸および塩基を使用してもよい。
【0138】
経口投与に有用な本発明のその他の好ましい組成物としては、目的の化合物の安全かつ有効な量を含んでなる、錠剤およびカプセル剤のような固体、ならびに水剤、懸濁剤および乳剤(好ましくは軟質ゼラチンカプセルに入れる)が挙げられる。目的の化合物の所望の効果を持続させるために腸管で何度も放出されるよう、かかる組成物を常法により、典型的にはpHまたは時間依存性被覆により被覆を施してよい。かかる投与形としては、典型的には、限定されるものではないが、1種以上の酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Eudragit(商標)被覆、蝋およびセラックが挙げられる。
【0139】
本発明の化合物を眼、口腔、非経口(例えば、点眼剤として好適な処方を用いるなど)により投与する。眼投与では、軟膏または点眼可能な液体を塗布器または点眼器のような当技術分野で公知な眼送達系により送達してもよい。かかる組成物には、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリビニルアルコールのようなムコ模倣物質、ソルビン酸、EDTAまたは塩化ベンザルコニウムのような防腐剤ならびに通常量の希釈剤および/または担体を含めてよい。Remington’s Pharmaceutical Science, 第16版, Mack Publishing, Easton, PA, 1980、ならびに医薬品配合情報に関する以後の版を参照のこと。
【0140】
数多くのさらなる投与ビヒクルについては、限定されるものではないが、徐放性製剤、リポソーム製剤および高分子マトリックスをはじめとして当業者には明らかであろう。
【0141】
もう1つの好ましい具体例では、医薬上有効な量は1日当たり約0.1または0.5ないし4mg/体重kgである。いっそうさらに好ましくは、医薬上有効な量は1日当たり約1mg/体重kgである。好ましい具体例では、その量は1日用量を1回で投与する。各用量は約1mg/体重kgである。
【0142】
AGEの、またはAGEが介在する架橋の形成を破壊する、逆転または阻害する本発明の化合物の活性は、米国特許第5,853,703号に記載されるいずれかの方法によりアッセイすることができる。
【0143】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、もちろんこれらはその範囲を何ら限定するものではない。
【0144】
【実施例】
ラットに本発明の化合物(n=14)またはプラシーボ(n=15)の10mg/kg、1日腹腔内用量を30日間与える。次いで、動物に開胸術を施し、左冠状動脈前下行枝を結紮する。その後、胸部を閉鎖し、動物に化合物またはプラシーボでの治療を続けながら14日間回復させる。次いで、動物を犠牲にして、組織学的試験用に心臓を摘出する。プラシーボで治療した動物の梗塞形成組織の重量を測定し、化合物で治療した動物の重量と比較する。化合物で治療した動物の梗塞形成領域の心室壁の厚さをプラシーボのものとを比較する。
【0145】
実施例1. 2,6−ジアミノ−ベンゾチアゾールジヒドロクロリド: 4gの2−アミノ−6−ニトロベンゾチアゾール(Aldrich)を130ml MeOHに懸濁し、0.4g 10%Pd/C(Aldrich)を加えた。この懸濁液を60psi H2下、室温で6.5時間水素添加した。反応混合物を濾過し、微粒子をMeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物から生成した結晶を回収し、2.67g、融点196ないし198℃、収率81.6%を得た。この生成物の0.91gを22ml MeOHに溶解し、pHをHClで4に調整し、2,6−ジアミノ−ベンゾチアゾールジヒドロクロリドの結晶1.2gを得た。融点318ないし320℃、収率92.3%。C7H9N3SCl2の理論値は、C 35.30%、H 3.80%、N 17.64%。測定値、C 34.91%、H 3.67%、N 17.71%。
【0146】
実施例2. 2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−チアゾール−2−イル)アセトアミド: 第1経路:3,5−ジメチルフェノールをブロモ酢酸と110℃で4時間反応させ、反応混合物を加熱せずに一晩攪拌する。得られた(3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸を塩化メチレンに溶解し、塩基(N−メチルモルホリン)と脱水媒介剤1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリドの存在下、室温で一晩、2−アミノチアゾールとのカップリング反応を行う。
【0147】
第2経路:3,5−ジメチルフェノールを窒素下、水素化ナトリウムの存在下、THF中のブロモ酢酸と4.5時間反応させる。得られた(3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸を加熱しながら塩化メチレンと一晩反応させる。得られた(3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸クロリドをトリエチルアミンの存在下、2−アミノチアゾールと一晩反応させ、0℃まで冷却する。
【0148】
第3経路:2−アミノチアゾール(20g、199.7mmol)をピリジン(20ml、〜250mmol)の存在下、塩化メチレン(200ml)に懸濁し、混合物を0℃まで冷却した。臭化ブロモアセチル(18.1ml、207.6mmol)を400ml 塩化メチレンに溶解し、この溶液を懸濁した2−アミノチアゾールに滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗生成物を水(200ml、1回)、次に重炭酸ナトリウム溶液(200ml、2回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物2−ブロモアセトアミドチアゾールをMeOHで結晶化させた。収量4g。融点148℃。
【0149】
乾燥DMF(20ml)中の3,5−ジメチルフェノール(2.5g、13.9mmmol)の溶液を乾燥窒素雰囲気下に置いた。水素化ナトリウム(0.7g、27.8mmol;鉱油中60%分散)を少量ずつ加え、混合物を1時間攪拌した。乾燥DMF(10ml)中の2−ブロモアセトアミドチアゾール(3.0g、13.9mmmol)の溶液を混合物に滴下した。反応物を90℃で5時間加熱し、次いで外部熱なしで一晩維持した。反応混合物を氷水に注ぎ、得られた物質を塩化メチレン(50ml、3回)で抽出した。有機層を水(100ml、5回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。蒸発による残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(石油エーテル:エーテル(1:1 v/v)で展開)。生成物2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−チアゾール−2−イル)アセトアミド[N−(チアゾリル)−2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−アセトアミド]をアセトニトリルおよびメチルt−ブチルエーテルで結晶化させた。収量1.04g。融点124ないし125℃。
【0150】
化合物2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(4−メチル(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−メチル(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、N−(4,5−ジメチル(1,3−チアゾール−2−イル))−2−(3,5−ジメチルフェノキシ)アセトアミド、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−[5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル(1,3−チアゾール−2−イル)]アセトアミド、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−クロロ(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、N−ベンゾチアゾール−2−イル−2−(3,5−ジメチルフェノキシ)アセトアミド、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−ブロモ(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(4−フェニル(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、2−[2−(3,5−ジメチルフェノキシ)アセチルアミノ]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−ニトロ(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(6−ニトロベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミド、2−[2−(3,5−ジメチルフェノキシ)アセチルアミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(1−メチルイミダゾール−2−イル)アセトアミド、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(1−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)アセトアミド、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−[1−ベンジルベンゾイミダゾール−2−イル]アセトアミドおよび2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)アセトアミドを1以上の同じ方法によって製造する。要すれば、2−アミノ複素環を置換して生成物を得る。
【0151】
実施例3. 2−フリル−N−[4−(6−メチル−1−ベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]カルボキサミド: 第1経路:2−フロ酸(1.85g、16.5mmole)を無水塩化メチレン(30ml)に溶解し、この溶液に塩化メチレン(30ml、室温)中の2−(4−アミノ−フェニル)−6−メチルベンゾチアゾール(4.76g、16.5mmole)およびN−メチルモルホリン(2.0g、16.5mmole)の懸濁液を加えた。次いで、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(2.67g、16.5mmole)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(4.75g、16.5,mmole)を室温で加えた。さらに塩化メチレン(20ml)を室温で攪拌しながら加え、この反応を一晩維持した。最初の透明反応溶液が濁った溶液に変化した。さらに塩化メチレン(10ml)を生成混合物に加え、次いで、これを1N HClで抽出し、固体を分離した。固体を濾過し、水で洗浄した。固体生成物を多量のMeOHで結晶化させ、2.19g(33.1%)を得た。融点238ないし240℃。1Hおよび13CNMRは推定生成物と一致した。TLCは1スポットであった(シリカゲルプレートでの展開溶媒、5%MeOH−CH2Cl2)。
【0152】
第2経路:2−(4−アミノフェニル)−6−メチルベンゾチアゾール(2.0g、8.3mmole)および2−塩化フロイル(1.086g、8.32mmole)を塩化メチレン(30ml、無水物)に懸濁した。トリエチルアミン(1.24g、12.25mmole)を反応混合物に加え、室温で2日間攪拌した(pH7.0ないし7.2)。塩化メチレン(50ml)を反応混合物に加え、この反応混合物を1N HCl(50ml)で抽出し、固体を分離した。固体を濾過し、水で洗浄し、所望の化合物1.3g(46%)を得た。生成物をMeOHで結晶化させ、0.99gを得た。融点238ないし240℃。1Hおよび13CNMRは推定生成物と一致した。TLCは1スポットであった(シリカゲルプレートでの展開溶媒、5%MeOH−CH2Cl2)。
【0153】
定義
複素環 同じ置換基に対してヘテロアリールを別に挙げている場合を除き、「複素環」はヘテロアリールを包含する。
特許および特許出願に限らず、本明細書に挙げた各々の刊行物および参考文献は、各々の刊行物または参照文献が完全に示されて具体的かつ個々に参照により本明細書に組み入れられるように、参照することにより本明細書に組み入れられる。本願が優先権を請求するいずれの特許出願も、刊行物および参考文献に関して上記したように参照により本明細書に組み入れられる。
【0154】
好ましい具体例に重点を置いて本発明を説明してきたが、好ましい手段および方法の変形を用いてもよく、本明細書に記載されたもの以外でも本発明を実施し得ることは当業者には明らかであろう。よって、本発明は以下の請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲と考えられる全ての改変を包含する。
【発明の属する技術分野】
本発明は特定の繊維症またはその他の適応症を治療する方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
グルコースおよびその他の糖は非酵素的糖付加反応と呼ばれる非酵素的、翻訳後修飾プロセスによりタンパク質と反応する。結果として生じた糖化最終産物(AGE)と呼ばれる糖付加誘導体の少なくとも一部は反応性の高い分子種となり、隣接するタンパク質のアミノ基と容易に結合してタンパク質間にAGE架橋を形成することができる。最近では、架橋形成を阻害する数多くの種類の化合物が同定されており、この中には架橋を破壊するものもある。これらの化合物としては、例えば米国特許第5,853,703号に記載されるチアゾリウム化合物が挙げられる。AGE、特に生じた架橋は糖尿病または年齢に伴う身体機能のいくつかの退化に関連しており、かかる適応症の動物モデルにこれらの化合物を使用して好結果を得た。これらの適応症としては、血管構造の弾力性の低下、腎機能の低下および網膜症が挙げられる。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
今、これらの化合物の研究の一環として、これらの化合物が数多くの適応症に関係のある成長因子および炎症伝達物質のような生体活性剤の生成を阻害することを確認した。これらの薬剤としては、血管内皮増殖因子(VEGF)およびTGF[β]が挙げられる。結果として、AGEが介在する架橋の形成を阻害する、またはさらに好ましくは破壊する薬剤を用いる治療に向いた数多くの新規適応症が確認された。認められる効果がこれらの成長因子の生成または放出を刺激するAGE関連分子の除去によると推測するには無理がある。かかる分子の除去は、そこにあるAGE修飾タンパク質を固定するAGE関連架橋を排除することによって、ある程度進められていると考えられる。さらに、過剰なコラーゲン生成に関係のある病気においてはかかる化合物によってコラーゲンの発現も低下する。ここで、この機構にかかわらず、数多くの適応症を治療する新規な方法を提供する。
【0004】
【課題を解決するための手段】
(発明の概要)
ある具体例では、本発明はヒトをはじめとする動物において本発明の適応症を治療するもしくは改善するまたは予防する方法であって、式IまたはIA
【0005】
【化25】
【0006】
(ただし、置換基については以下に定義される通り)
の化合物の有効な量を投与することを含んでなる方法に関する。もう1つの具体例では、投与する化合物が式II
【0007】
【化26】
【0008】
(ただし、置換基については以下に定義される通り)
の化合物である。
【0009】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、特に動物において以下に記載する適応症を治療するおよび(i)皮膚の弾力性を改善するもしくは皺を減らす、(ii)糖尿病を治療するまたは(iii)糖尿病の後遺症、(iv)腎障害、(v)脈管構造障害、(vi)高血圧症、(vii)網膜症、(viii)水晶体タンパク質の損傷、(ix)白内障、(x)末梢神経障害または(xi)骨関節症を治療するもしくは予防する方法および組成物を開示する。理論に限定されるものではないが、これらの効果は糖化タンパク質の生成(タンパク質の老化)阻害、および糖化(グリケーション)最終産物(AGE)間またはAGEおよび他のタンパク質間に形成される架橋の破壊と関係していると考えられる。さらに、本発明はまた、in vivoまたは食品に存在する、リボース、ガラクトースおよびフルクトースをはじめとするその他の反応性の高い糖類によって生ずる糖化最終産物および架橋を防止するまたは逆転させることに関する。
【0010】
特に、組成物は先に生成される糖化(グリケーション)最終産物の生成を阻害するおよびそれを逆転させてその後架橋を破壊する薬剤を含んでなる。いずれの理論に限定されるものでもないが、糖化最終産物に存在するα−ジカルボニル化合物であるタンパク質の架橋切断により先に生成された糖化(グリケーション)最終産物および架橋が破壊されると考えられる。
【0011】
本発明で有用な薬剤としては、チアゾールとして知られる化合物種、その他に、イミダゾールまたはオキサゾールに属するものがある。
【0012】
本発明で使用する化合物およびそれらの組成物が最初の糖化産物と反応することよって、それが後に、架橋さらにその結果として分子またはタンパク質の老化およびその他の不都合な分子への影響をもたらす糖化最終産物の生成を妨げる。さらに、それらは既に生成されている糖化最終産物と反応してかかる生成物量を減らす。
【0013】
糖化最終産物の生成を阻害し、さらに体内で既に生成されている糖化最終産物を逆転させる能力は、糖化およびそれに伴う分子架橋が重大な不利益となる全ての用途で重大な意味をもつ。よって、食品工業技術分野では、例えば食品の変質を遅らせることで安定性の低い食品がより腐敗しにくくなり、それによって消費者にはより入手しやすくなることで明らかに経済的かつ社会的利益となる。検査撤去、および補充の費用を考えるとむだが少なくなり、しかも、食品の賞味期限の延長は市場でのその価格の安定化を助ける。同様に、タンパク質の腐敗が問題となっているその他の工業における使用では、かかるタンパク質を含有する組成をもつ本発明の薬剤の混合物によってその有効期間の延長が容易になる。現在使用されている、動物にアレルギーおよび喘息をはじめとする毒性をもたらすことがわかっている二酸化硫黄のような食品の防腐剤および変色防止剤を本明細書に記載するもののような化合物で置き換えることができる。
【0014】
メイラード反応はコラーゲン、エラスチン、水晶体タンパク質および腎糸球体基底膜のような体内の重要なタンパク質塊のいくつかに急激な影響を及ぼし得るため、本発明の方法は特定の治療用に使用される。これらのタンパク質は老化(以後「タンパク質の老化」という)によっても糖尿病によっても劣化する。そのため、糖化最終産物の生成を遅らせるかまたは実質的に阻害するかのいずれかを行って糖化最終産物と体内のその他のタンパク質との間に形成された架橋量を減らす能力は糖尿病合併症および老化の治療に有望である。例えば、それによって品質が向上し、動物およびヒトの寿命までも延びる。
【0015】
クロルヘキシジンのような歯石防止特性を有する陽イオン抗菌薬が歯の変色を防ぎ、逆転するように、本発明の薬剤は容姿および衛生的にも有用である。
【0016】
置換基
式IまたはIAで示される化合物、または該化合物の医薬上許容される塩について、
a. Jは酸素、硫黄またはN−Rdであり;
b. 炭素2と窒素との結合は、Rcがオキソであるとき以外は二重結合であり;
c. 炭素4と5の間の結合は単結合または二重結合であり;
d. RaおよびRbは
1. 水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω−アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、Ar{なお、芳香性の原則に従いArはC6もしくはC10アリールまたは5もしくは6員ヘテロアリール環であり、6員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と0ないし2個のN原子を含み、各ヘテロアリール環は置換ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、または(1,2,3)トリアジンと縮合していてもよく(なお、環の縮合はArの炭素−炭素二重結合においてのものである)}、Ar−アルキル、ArO−、ArSO2−、ArSO−、ArS−、ArSO2NH−、ArNH−、(N−Ar)(N−アルキル)N−、ArC(O)−、 ArC(O)NH−、ArNH−C(O)−および(N−Ar)(N−アルキル)N−C(O)−から独立して選択されるか、またはR1およびR2は一緒にメチレンジオキシ−を含むか;あるいは
2. それらの環炭素と一緒にC6またはC10−アリール縮合環を形成するか;あるいは
3. それらの環炭素と一緒に、その含有基の縮合二重結合を含め2つまでの二重結合を有するC5−C7縮合シクロアルキル環(なお、シクロアルキル環はアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、またはオキソからなる群の1以上により置換されていてもよい)を形成するか;あるいは
4. それらの環炭素と一緒に5員または6員の縮合ヘテロアリール環(なお、この6員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子または1個のO原子もしくはS原子と0ないし2個のN原子を含む)を形成するか;あるいは
5. それらの環炭素と一緒に5ないし8員の縮合第二複素環(なお、この縮合複素環は炭素、窒素、酸素、硫黄およびS(O)n(ここで、nは1または2である)からなる群より選択される環原子からなる)を形成し;
b. Rdはアルキル、アルケニル、水素またはArであり;
c. Rcは
1. オキソ(Δ2,3が存在しない場合)、または(Δ2,3が存在する場合)水素、アルキル、アルキルチオ、水素、メルカプト、アミノ、アミノ(C1−C5)アルキル、アミノ(C6またはC10)アリール、あるいはここで、最後の3つの基のアミノは
(a)Ar、
(b)Ar−Z−、Ar−アルキル−Z−、Ar−Z−アルキル、Ar−アミノ−Z−、Ar−アミノアルキル−Z−、もしくはAr−オキシアルキル−Z−(ここで、Zはカルボニルまたは−SO2−である)、
(c)ホルミルもしくはアルカノイル、または
(d)2個までのアルキル、
2. −NHC(O)(CH2)n−D−ReRf(ここで、Dは酸素、硫黄または窒素であり、Dが窒素であるときnは0、1または2であるが、Dが酸素または硫黄であるときはnは1または2であり、かつ、RfはDが窒素であるときのみ存在する)
ここで、
(a)Reは
(1)Ar、
(2)式:
【0017】
【化27】
【0018】
(式中、Eは硫黄、酸素またはN−Riであり、かつ、Rg、RhおよびRiは独立してそれぞれRa、RbおよびRdと同じものである)
の基、
(3)1個までの二重結合を有するC3−C8シクロアルキル環(ただし、シクロアルキル環とDとの炭素結合は飽和しており、シクロアルキル環は1以上のアルキル−、アルコキシカルボニル−、アミノ−、アミノカルボニル−、カルボキシ−、フルオロ−またはオキソ−置換基により置換されていてもよい)、
(4)6員ヘテロアリール環については少なくとも1個、3個までのN原子、そして5員ヘテロアリール環については1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と0ないし2個のN原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
(5)水素、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルコキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、C6もしくはC10アリールまたは5もしくは6員、または9もしくは10員のヘテロアリールであるArφ基(なお、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはArφ−アルキル
であり、かつ、
(b)Rfは独立して水素、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Arφ基またはArφ−アルキルであり、
ここで、アリール、ArまたはArφは明示されたいずれかの置換の他、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω−アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、ArC(O)−、ArC(O)NH−、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ArO−、Ar−、Ar−アルキル−、スルファモイル、スルホン酸、1−ピロリジニル、4−[C6またはC10]アリールピペラジン−1−イル−、4−[C6またはC10]アリールピペリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イルの群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、
ArおよびArφ以外の複素環は明示されたいずれかの置換の他、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、ArC(O)−、ArO−、Ar−、Ar−アルキル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、スルファモイル、トリフルオロメチル、4−[C6またはC10]アリールピペリジン−1−イル−、および4−[C6またはC10]アリールピペラジン−1−イルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。
(ただし、眼圧を下げるために式Iの化合物を投与する場合、有効量で投与される式Iの少なくとも1種の化合物は、炭酸脱水酵素阻害活性を有する環炭素においてスルホンアミド(そのアミドは置換されていてもよい)で置換されたチアゾールではない)。
【0019】
式IIで示される化合物、または該化合物の医薬上許容される塩について、
Xは窒素または硫黄であり、R4はXが窒素であるときのみ存在し;
炭素2と窒素との結合はR3がオキソであるとき以外は二重結合であり;
炭素4と5の間の結合は単結合または二重結合であり;
R1およびR2は
独立して水素、ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Ar基(Ar基は(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄または1個の窒素である)またはAr−アルキルであるか、あるいは
それらの環炭素と一緒に、1以上のハロ、アミノ、アルキル、スルホ、またはスルホアルキル基により置換されていてもよいC6−C10芳香族縮合環、またはC1−C3アルキレンジオキシ基を形成するか(ただし、Xが窒素であるとき、R1およびR2はC6縮合芳香環を形成することはない)、あるいは
それらの環炭素と一緒に、チアゾール基の縮合二重結合を含め2個までの二重結合を有するC5−C7縮合シクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成し(脂肪族環は1以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基により置換されていてもよい);
R4は低級アルキル、低級アルケニルまたはArであり;かつ、
R3は
(a)XがSであるとき、R3は水素、オキソ、アルキル、アミノ、アミノ(C1−C5)アルキルまたはアミノフェニルであり、この最後の3つの基のアミノは
(i)Ar、
(ii)Ar−カルボニル、Ar−アルカノイル、Ar−カルボニルアルキル、Ar−アミノカルボニル、Ar−アミノアルカノイルもしくはAr−オキシアルカノイル、または
(iii)ホルミルもしくはアルカノイル
であり、
(b) −NHC(O)(CH2)n−Y−R5R6(ここで、Yは酸素、硫黄または窒素であり、nは0または1であるが、Yが酸素または硫黄であるときnは1であり、かつ、R6はYが窒素であるときのみ存在する)
ここで、R5は
(i)Ar、
(ii)式:
【0020】
【化28】
【0021】
(式中、R7、R8およびR9は独立してR1、R2およびR4と同じものでり、Zは硫黄または窒素であり、R9はZが窒素であるときのみ存在する)
の基、
(iii)1個までの二重結合を有するC3−C8シクロアルキルまたはシクロアルケニル環(脂肪族環は1以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基により置換されていてもよい)、
(iv)ヘテロ原子が1個の酸素、1個の硫黄または1個の窒素である3ないし8員複素環(複素環は1以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基により置換されていてもよい)、
(iv)水素、ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルコキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Ar基(Ar基は(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはAr−アルキル
であり、かつ、
R6は独立して水素、ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Ar基(Ar基は(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはAr−アルキルであり、
ここで、各Ar基は1以上のハロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、スルホ、またはスルホアルキル基、あるいはC1−C3アルキレンジオキシ基により置換されていてもよい。(但し書きは上記のとおり)。本明細書において、「(C2−C6)アルカノイルアルキル」は全置換基についての炭素数を同定する。
【0022】
動脈硬化、アテローム性動脈硬化、硬化性血管疾患、末梢血管疾患、冠状動脈発作
動脈硬化は動脈壁の肥厚、硬化および弾力性の低下を特徴とする疾患であり、アテローム性動脈硬化はその特殊型である。動脈硬化は硬化性血管疾患の部類にも含まれる。理論に限定されるものではないが、これらの疾患の血管損傷はタンパク質の架橋または生体活性剤の刺激のいずれか、もしくはその両方によってAGEがもたらす損傷であると考えられる。そのため、動脈硬化およびアテローム性動脈硬化をはじめとする硬化性血管疾患の治療、予防、緩和または改善には薬剤を用いる。末梢血管疾患はアテローム性動脈硬化と部分的に共通した適応症であるが、より強力な炎症を起こすと考えられる疾患も含められる。末梢血管疾患の治療、予防、緩和または改善には第1に薬剤を用いる。冠状動脈硬化性心疾患は冠状動脈のアテローム性動脈硬化症である。冠状動脈硬化性心疾患の治療、予防、緩和または改善には第1に薬剤を用いる。
【0023】
心臓が血液を血管系に供給する際、動脈が拡張することで血液が全身に押し出される。動脈が自然に起こる老化によってそうなるようにそれらが硬化状態になると動脈の拡張能力は低下し、心臓にとっては重大事となる。心臓はさらに激しく働いて硬化した動脈に血液を送り込まねばならず、実際にはこれを達成するために肥大(大きさを拡張)する。肥大した心臓はポンプとしての機能がなく、鬱血性心不全をもたらす障害の1つとなる。IIa期臨床試験では、1回拍出量(ml)と脈圧(mmHg)との比率で動脈壁の硬化度を評価し、逆転する能力を示した本発明の化合物が関わる機構で、ある化合物が作用していると思われた。この臨床的利益の可能性は血液を全身に押し出すのに必要な心臓の作用力が少なくてすむことにある。また、この作用が鬱血性心不全の一因となる心臓の肥大およびその後に起こる心不全の予防に貢献するとも考えられる。
【0024】
発作は血液(酸素および栄養素)を脳に供給する血管が破裂するまたは凝血塊またはその他の粒子により閉塞されて起こる心血管疾患である。脳患部の神経細胞は数分の酸素欠乏で死に、脳細胞機能の損傷に続いて関係する体機能の損傷が起こる。主要な4種類の発作のうち、2種は凝血塊またはその他の粒子によって起こる。これらの2種が最も一般的な発作であり、全発作の約70ないし80%を占めている。
【0025】
一般に、アテローム性動脈硬化により損傷している動脈では凝血塊が生じている。プラークが、プラーク部位の頂上にあるでこぼこした剛直なキャップ上を流れる血液の剪断力で剥がれ、「損傷」部位で血栓症プロセスが入り組んだ状態になり、結果として塊が生ずる。発作歴があるまたはそうではないが危険な状態と判明している患者の、発作の危険な状態の予防、緩和または改善には第1に薬剤を用いる。
【0026】
末梢血管疾患および関節周囲硬直の治療、予防、緩和または改善には第1に薬剤を用いる。
【0027】
アテローム性動脈硬化は全身の動脈のプラークへの血中脂質の蓄積と関係のある疾患である。冠状動脈ではプラークの蓄積によって動脈の血流が徐々に減少し、動脈の閉塞によって心臓組織の局部的壊死(心筋梗塞、心臓発作)が起こる。死んだ組織の量がかなりの程度に及ぶ場合には、結果として死に至る。IIa期試験では、循環するトリグリセリド(脂質)量を増やした本発明の化合物が関わる機構で、ある化合物が作用していると思われた。わかっているプラークにおけるAGEの存在と矛盾することなく、その結果から薬剤が動脈壁のプラークに脂質移動効果を及ぼすことがわかる。プラークの局部的蓄積を減少させることにより、心筋梗塞および心臓発作による死の危険性が実質的に低くなる。
【0028】
慢性関節リウマチ、骨関節症、骨吸収
理論に限定されるものではないが、慢性関節リウマチまたは骨関節症による影響を受ける関節部のAGE蓄積を減少させることで疾患の炎症プロセスと関連のあるサイトカインの生成刺激が減少すると考えられる。慢性関節リウマチまたは骨関節症の治療、予防、緩和または改善には本発明による治療が期待される。同様に、骨のAGE蓄積を減少させることで骨吸収の刺激が減少すると考えられる。よって、骨粗鬆症、骨喪失または脆性骨症の治療、予防、緩和または改善には本発明を用いる。
【0029】
透析
薬剤を透析交換液の一部として投与して、かかる交換液に含まれる糖によって引き起こされる組織損傷を予防、制限または改善することができる。例えば、薬剤が腹膜透析で起こる腹膜組織の硬直および硬化症を予防、制限または改善して、さらに腹膜における新しい血管の形成を予防、制限または改善すると考えられる。血液透析では、透析中に血液に入った糖に曝されて生じた赤血球および血管構造の硬直および硬化症を薬剤が予防、制限または改善すると考えられる。腹膜透析用交換液には、典型的には10ないし45g/Lの還元糖、典型的には25g/Lが含まれており、これによってAGEの生成およびその結果として腹膜組織の硬直および破壊がもたらされる。同様に、血液透析液では、典型的には約2.7g/Lまでの還元糖、典型的には1ないし1.8g/Lが含まれている。よって、本発明はこれらの液体に薬剤を加えることで別な状態で生じた損傷を予防、制限または改善する方法を提供する。また、本発明は薬剤を下記の方法で投与することで透析によるかかる損傷を予防、制限または改善する方法を提供する。血液透析では、交換液に、好ましくは0.006ないし2.3mg/Lの本発明の薬剤、さらに好ましくは0.06ないし1.0mg/Lを含める。腹膜透析では、交換液に、好ましくは0.01ないし24mg/Lの本発明の薬剤、または好ましくは1.0ないし10mg/Lを含める。
【0030】
ある具体例では、下記のアミノグアニジン種に属する化合物である第2の薬剤を用いて予防または改善がなし遂げられる。好ましい投与経路は透析液に含めることである。血液透析では、交換液に、好ましくは0.125ないし2.5mg/Lのアミノグアニジン、さらに好ましくは0.2ないし1.0mg/Lを含める。腹膜透析では、交換液に、好ましくは1.25ないし25mg/Lのアミノグアニジン、または好ましくは2.0ないし10mg/Lを含める。本発明の好ましい態様では、第1に薬剤を投与し、続いて第2の薬剤を用いて損傷を緩和または制限する。
【0031】
鎌型赤血球貧血
本理論に限定されるものではないが、鎌型赤血球化によって起こる血流の制限が薬剤による作用で予防、緩和または改善されると考えられる。さらに、本理論に限定されるものではないが、血管ならびに血球の非弾力性を緩和するように作用すると考えられる。よって、鎌型赤血球貧血の治療、予防、緩和または改善には薬剤を用いる。
【0032】
末期腎不全、糖尿病性網膜症
糖尿病性網膜症は初期、典型的には糖尿病の臨床診断が下される前に起こる糖尿病の合併症である。網膜症の最初に起こる臨床徴候は異常ではないが低レベル(>30mg/日または20μg/分)の尿中アルブミン(微量アルブミン尿)としてあらわれ、その後10ないし15年経過してアルブミン尿症(>300mg/24時間または〜200μg/分)を発症する。I型糖尿病の患者では、糖尿病性高血圧症が、典型的には早くから、患者に微量アルブミン尿があらわれるまでには発症している。一度、顕性網膜症を発症すると数年にわたって腎糸球体濾過速度(GFR)が落ち、顕性網膜症の発症から10年以内ではI型糖尿病患者の50%が、さらに20年経過までにI型糖尿病患者の75%が末期腎不全(ESRD)となる。アルブミン尿症(すなわち、タンパク尿症)はI型またはII型いずれかの糖尿病患者で非常に高まっている心血管疾患罹患率および死亡率の指標となる。
【0033】
本理論に限定されるものではないが、腎臓にある糸球体および血管の損傷はタンパク質の架橋または生体活性剤の刺激のいずれか、もしくはその両方によってAGEがもたらす損傷であると考えられる。そのため、ESRDの危険な状態にある患者の腎臓損傷の治療、予防、緩和または改善には薬剤を用いる。また、糸球体硬化の治療、予防、緩和または改善にも薬剤を用いてもよい。
【0034】
高血圧症、収縮期高血圧症
心血管損傷の危険性は拡張期圧よりも収縮期圧および脈圧とより密接に相関している。糖尿病患者では、糖尿病患者の心血管損傷の危険性プロフィールは糖尿病期間、血糖管理および血圧と強く相関している。構造マトリックスタンパク質が血管および心臓の機能に寄与し、心血管壁の物理的作用の変化が循環機能の重要な決定因子になると考えられる。初老期の個体では、大動脈のコンプライアンスの喪失によって収縮期高血圧症が起こる。これによってまた動脈壁が拡張されるため、弾力性の動的範囲が小さくなる。齧歯動物、イヌ科の動物および霊長類でのin vivo試験では、実質的に血管硬化が改善されるAGE介在機構で作用していると考えられる化合物の将来性ある有用性が示される。例えば、糖尿病イヌモデルでは、心室の弾力性の指標である、比較的低い拡張期末期圧および増加した拡張期末期容積が、疾患によって十分に機能を果たさない弁と対照イヌの弁とのほぼ中間にあたる弁に戻った。共有機構化合物での治療では心血管組織にあるコラーゲン塊の減少がもたらされる。in situハイブリダイゼーション研究では、化合物がIV型コラーゲンおよびTGFβの両方の発現を低下させることがわかる。
【0035】
糖尿病動脈は非糖尿病のものに比べて硬化しているため、より小さくなっている。収縮期高血圧症の場合では、老化により血管が硬化し、心収縮期の拡張の動的範囲が失われる。収縮期高血圧症および糖尿病性高血圧症をはじめとする高血圧症の治療、予防、緩和または改善には第1に薬剤を用いる。さらに、比較的稀に起こる高血圧性障害である肺高血圧症でも同じ有利を論ずることができる。肺高血圧症はまれに起こる肺の血管障害であり、肺動脈(心臓から肺へと流れる血管)の圧力が正常レベルを超えて上昇し、生命が脅かされる。肺床での高血圧の起こりと糖尿病性高血圧症および収縮期高血圧症の全身の血圧の上昇との類似性から類似の機構が関連していることが示唆される。
【0036】
脈圧は収縮期血圧および拡張期血圧間の差である。若いヒトでは、収縮期圧が典型的には120mmHg、拡張期圧が80mmHgであり、よって脈圧が40mmHgとなる。老化とともに、数多くの個体では、硬化性血管疾患によって起こる収縮期圧の高まりから脈圧がかなり高くなる。脈圧が60mmHgを超える個体では、心血管の病的状態による死の危険性が高まる。IIa期試験では、脈圧が60mmHgを超える初老期の患者の脈圧を統計学的に有意に下げた本発明の化合物が関わる機構で、ある化合物が作用していると思われた。この脈圧の低下は主として薬剤の収縮期血圧低下への効果によるものと考えられた。
【0037】
低下した血管コンプライアンス、上昇した血圧および高血圧症の治療、予防、緩和または改善には本発明の薬剤を用いる。さらに、血圧を下げる、血管コンプライアンスを高める、または死の危険性を小さくするために薬剤を用いる。
【0038】
心不全
鬱血性心不全(CHF)は心室における心臓疾患を伴う臨床徴候である。拡張期機能不全は老化により左心室が硬化する心不全の部類に入る。CHFおよび拡張期機能不全を発症した左心室の硬化は、老化および/または繊維症によるコラーゲン繊維架橋の増加ならびに関連肥厚によって生じると考えられる。心不全の治療、予防、緩和または改善には第1に薬剤を用いる。
【0039】
網膜症
糖尿病の眼への影響は糖尿病性網膜症と呼ばれ、網膜の循環系の変化と関連している。この疾患の最も初期は単純糖尿病性網膜症として知られており、網膜の動脈が弱くなって漏出し、小さな、点状の出血が生じる。これらの漏出した血管は多くの場合、網膜で膨張するまたは浮腫となり、視力が落ちる。次の段階が増殖性糖尿病性網膜症であり、循環問題が網膜部分で起こり、酸素欠乏または虚血となる。循環系が網膜内で十分な酸素レベルを維持しようとして血管が新生するが、残念なことに、これらの新しい血管は容易に出血してしまう。この疾患の後期では、連続する異常血管増殖および瘢痕組織によって網膜剥離および緑内障のような深刻な問題が生じる可能性がある。糖尿病性網膜症の治療、予防、緩和または改善には第1に薬剤を用いる。眼への局所投与をはじめとする下記の方法で薬剤を投与できる。また、膀胱内植え込みによっても薬剤を投与できる。
【0040】
白内障、水晶体タンパク質のその他の損傷
AGEが介在する架橋および/または繊維形成プロセスは白内障および水晶体タンパク質のその他の損傷をもたらす原因の1つであると考えられる。白内障または水晶体タンパク質のその他の損傷の治療、予防、緩和または改善には第1に薬剤を用いる。
【0041】
アルツハイマー病
神経原繊維錯綜(タウタンパク質)で生成するAGEの含み込みおよびアルツハイマー病の初期神経毒性プロセスでの老人斑(β−アミロイドペプチド)で判明する。不溶性ヒトタウタンパク質と架橋結合していると考えられる。AD患者の不溶性タウおよび試験によりAGE修飾したタウのグリケーションによって酸素遊離基が生じると、核内転写因子−κBによる転写が活性化され、さらにアミロイドβ−タンパク質前駆体が増加し、アミロイドβ−ペプチドが放出される。よって、AGE修飾タウが酸化的ストレスおよびサイトカイン遺伝子発現に関わるポジティブフィードバックループのイニシエーターとして機能すると考えられる。アルツハイマー病の治療、予防、緩和または改善には第1に薬剤を用いる。
【0042】
その他の適応症
上記のものと同様の理由で、本発明が糖尿病またはその関連する後遺症および末梢神経障害の治療、予防、緩和または改善に有用であると考えられる。薬剤、特に局所形態のもの、によって皮膚の弾力性が向上するおよび/または皺が減る。この薬剤によって赤血球の変形能がさらに高められる。
【0043】
組合せ治療
あらゆる適応症に対し、薬剤を、当技術分野で認められる有効量で投与するアミノグアニジンまたはアミノグアニジン種のその他の薬剤と同時にまたはそれとの組合せ製剤で投与することができる。これらの薬剤は、好ましくは本明細書に記載するその他の化合物とは別に投与する。これらの薬剤としては、式A
【0044】
【化29】
【0045】
{式中、Rはアルキル基または式−N(R4)(R5)(式中、R4は水素であり、かつR5はアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基である;またはR4およびR5は窒素原子とともに、4ないし6個の炭素原子と、その窒素原子のほか、0ないし1個の酸素、窒素または硫黄原子を含有する複素環基である)の基であり;R1は水素またはアミノ基であり;R2は水素またはアミノ基であり;R3は水素またはアルキル基である(ただし、RおよびR1の両方ともにアミノ基ではあり得ない)}
の化合物が挙げられる。好ましくはR1、R2およびR3の少なくとも1つが水素以外のものである。この化合物はその医薬上許容される酸付加塩およびかかる化合物の混合物として投与できる。アミノグアニジン化合物を投与する場合、それらは、その他の第1の薬剤に関して以下に記載するものなど、いずれの薬剤投与経路によっても投与できる。
【0046】
本発明の方法を用いて動物、好ましくは哺乳類、好ましくはヒトを治療する。 本発明により、本発明の適応症を治療するために化合物を含有する医薬組成物の投与方法を開発した。これらの薬剤は上記の概要で示した置換チアゾール、オキサゾールまたはイミダゾール薬剤のいずれかである。
【0047】
式I、IAおよびIIIで示すように、本発明は芳香族チアゾール、オキサゾールおよびイミダゾール類似体、ならびにチアゾリン、チアゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、イミダゾリンおよびイミダゾリジン類似体のようなその非芳香族類似体を包含する。
【0048】
上記のアルキルおよびアルケニル基としては、特に断りのない限り、直鎖および分枝鎖両方のC1ないしC6アルキルおよびアルケニル基が挙げられる。アルコキシ基としては、特に断りのない限り、直鎖または分枝鎖のC1ないしC6アルコキシ基が挙げられる。定義上、最低2個の炭素が必要な、または安定するために最低数の炭素が必要な炭素含有置換基の大きさの範囲は、好適な大きさから理解できよう。これらの基は、所望により1つ以上のハロ、ヒドロキシ、アミノまたは低級アルキルアミノ基で置換してもよい。
【0049】
「Ar」(芳香性を規定する法則に準じる)とは、C6もしくはC10アリール、または5もしくは6員ヘテロアリール環をいう。ヘテロアリール環は、6員ヘテロアリール環の場合、少なくとも1個かつ3個までのN原子を含有する。5員ヘテロアリール環の場合、(1)1ないし3個のN原子、または(2)1個のOまたはS原子と0ないし2個のN原子を含有する。限定されるものではないが、ヘテロアリール基の例として、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルおよびピリダジニルが挙げられる。
【0050】
「Ar」をベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたは(1,2,3)トリアジン環のいずれかと縮合することができる。本明細書で使用する、C6もしくはC10アリール基および5もしくは6または9もしくは10員環を含有するヘテロアリールは単環または二環式である。
【0051】
本発明のある具体例では、本発明のチアゾール、イミダゾールおよびオキサゾールが、それらの環炭素(チアゾール、イミダゾールおよびオキサゾールのC4ないしC5炭素)とともに、5ないし8員縮合複素環を形成する(すなわち、二環式複素環を形成する)RaおよびRb置換基を含有する。これらの具体例では、縮合複素環が、好ましくは芳香族ではない。これらの具体例には縮合複素環(チアゾール、イミダゾールおよびオキサゾールとの縮合環)に硫黄原子を含有する特定の化合物がある。これらの特定の化合物のこれらの硫黄原子はS(O)n(式中、nは0、1または2である)のような種々の酸化状態で存在できる。
【0052】
本発明のある具体例では、本発明のチアゾール、イミダゾールおよびオキサゾールが、それらの環炭素(チアゾール、イミダゾールおよびオキサゾールのC4ないしC5炭素)とともに、C4ないしC5二重結合をはじめとする2つまでの二重結合を有するC5ないしC7シクロアルキル環を形成するRaおよびRb置換基を含有する。その他の具体例では、ReがC3ないしC8シクロアルキル環であるシクロアルキル環が存在する。シクロアルキル基はアルキル−、アルコキシカルボニル−、アミノ−、アミノカルボニル−、カルボキシ−、フルオロ−またはオキソ−置換基からなる1つ以上の基で置換することができる。シクロアルキル基が二重結合を有する場合、sp2混成炭素原子がただ1つの置換基(アミノ−またはオキソ−であってはならない)しか有することができないことは当業者には明らかであろう。シクロアルキル環のsp3混成炭素原子は、(1)2つのアミノ基および(2)1つのアミノ基と1つのフルオロ基をそのsp3混成炭素原子では置換できないことを除いては、gem−置換できる。
【0053】
本発明のある具体例では、本発明のチアゾール、イミダゾールおよびオキサゾールが、それらの環炭素(チアゾール、イミダゾールおよびオキサゾールのC4ないしC5炭素)とともに、5または6員ヘテロアリール環を形成する(すなわち、二環式芳香族複素環を形成する)RaおよびRb置換基を含有する。本発明の好ましい二環式芳香族複素環はプリン類似体[JはN−Rd、ならびにそれらの環炭素(イミダゾール環のC4およびC5)とともに、ピリミジン環を形成するRaおよびRbである]である。
【0054】
アリール、ArまたはArφは、特に記載したいずれもの置換のほか、アクリルアミノ、アクリロキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1ないしC3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル[アルキルSO2−]、アルキルスルフィニル[アルキルSO−]、ω−アルキレンスルホン酸[−(CH2)nSO3H(式中、n=1ないし6)]、アルキルチオ、アリル、アミノ、ArC(O)−、ArC(O)NH−、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C2ないしC6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ArO−、Ar−、Ar−アルキル−、スルファモイル、スルホン酸、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、1−ピロリジニル、4−[C6またはC10)]アリールピペリジン−1−イルおよび4−[C6またはC10)]アリールピペラジン−1−イルの群から選択される1つ以上の置換基で置換できる。
【0055】
複素環(ArおよびArφのものを除く)は、特に記載したいずれもの置換のほか、アクリルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C1ないしC3)アルキレンジオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、ArC(O)−、ArO−、Ar−、Ar−アルキル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、スルファモイル、トリフルオロメチル、4−[C6またはC10]]アリールピペリジン−1−イルおよび4−[C6またはC10]]アリールピペラジン−1−イルから選択される1つ以上の置換基で置換できる{ここで、数多くの置換基は複素環の異なる原子に配置される(ただし、アルキル、アルコキシカルボニルおよびフルオロ置換基は複素環の同じ炭素原子に置換できる)}。複素環は1つ以上の置換基で置換できる。
【0056】
ハロ原子はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。クロロおよびフルオロはアリール置換に好ましい。
【0057】
ある具体例では、かかる化合物が
(1)5−メチルチアゾール、
(2)ベンゾチアゾールまたは
(3)2,6−ジアミノ−ベンゾチアゾール
ではない。
本方法は1種以上の下式:
【0058】
【化30】
【0059】
の化合物の、その有効な量を投与することを含んでなる。
また、本方法は1種以上の下式:
【0060】
【化31】
【0061】
の化合物の、その有効な量を投与することもまた含んでなる。
【0062】
さらに、本方法は1種以上の式I(式中、各Arまたはシクロアルキル基は2つまでの置換基で置換されている)の化合物の、その有効な量を投与することもまた含んでなる。
【0063】
本発明のいくつかの具体例では、式I、IAおよびIIIの化合物は生物学上および医薬上許容される塩を形成することができる。有用な塩形態としては、ハロゲン化物、特に臭化物、塩化物、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、ブロシル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、メシチレンスルホン酸塩などが挙げられる。その他の関連塩は、同様に非毒性の生物学上または医薬上許容される陰イオンを用いて形成することができる。
【0064】
本発明の化合物の代表的な例としては、
チアゾール、
4,5−ジメチルチアゾール、
4−メチルチアゾール、
5−メチルチアゾール、
4−メチル−5−(2−ヒドロキシエチル)チアゾール、
4−メチル−5−ビニルチアゾール、
ベンゾチアゾール、
2−アミノベンゾチアゾール、
2−アミノ−4−クロロベンゾチアゾール、
2−アミノ−6−クロロベンゾチアゾール、
2, 6−ジアミノ−ベンゾチアゾール、
2−アミノチアゾール、
2,4,5−トリメチルチアゾール、
2−アミノ−5−メチルチアゾール、
2−アミノ−4−メチルチアゾール、
2−アセチルチアゾール、
2−エチル−4−メチルチアゾール、
エチル2−(ホルミルアミノ)−4−チアゾール酢酸エチル、
2−(ホルミルアミノ)−α−(メトキシイミノ)−4−チアゾール酢酸、
2−アミノ−4−フェニルチアゾール塩酸塩一水和物、
2−イソブチルチアゾール、
2−メチル−2−チアゾリン、
2−メチル−2−オキサゾリン、
2−オキサゾリドン、
2−アミノ−4−チアゾール酢酸、
1−(チアゾリル)−3−フェニル−尿素、
1−(チアゾリジニル)−3−(4−フルオロフェニル)−尿素、
(4−フルオロフェニル)チアゾリン−2−イルアミン、
2−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イルチオ)−N−(1,3−チアゾール−2’イル)アセトアミド(N−(チアゾリル)−2−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル−チオ)−アセトアミドとしても知られる)、
【0065】
【化32】
【0066】
2−(4−プロピルフェノキシ)−N−(チアゾール−2−イル)アセトアミド、
2−フリル−N−[4−(6−メチルベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]カルボキサミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−チアゾール−2−イル) アセトアミド、
5,5−ジメチル−2−(2−ナフチルアミノ)−4,5,6−トリヒドロベンゾチアゾール−7−オン
イミダゾール、
1−メチルイミダゾール、
1−エチルイミダゾール、
1−ブチルイミダゾール、
1−ビニルイミダゾール、
1−アリルイミダゾール、
1−(トリメチルシリル)イミダゾール、
1−(3−アミノプロピル)イミダゾール、
1−ベンジルイミダゾール、
1−フェニルイミダゾール、
1,5−ジシクロヘキシルイミダゾール、
1−(p−トルエンスルホニル)イミダゾール、
N−ベンゾイル−イミダゾール、
4−メチル−イミダゾール、
4’−(イミダゾール−1−イル)−アセトフェノン、
4−(イミダゾール−1−イル)−フェノール、
1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール、
メチル−4−(1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾエート、
1−メチルベンゾイミダゾール、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(4−メチル(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−メチル(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、
N−(4,5−ジメチル(1,3−チアゾール−2−イル))−2−(3,5−ジメチルフェノキシ)アセトアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−[5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル(1,3−チアゾール−2−イル)]アセトアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−クロロ(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、
N−ベンゾチアゾール−2−イル−2−(3,5−ジメチルフェノキシ)アセトアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−ブロモ(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(4−フェニル(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、
2−[2−(3,5−ジメチルフェノキシ)アセチルアミノ]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−ニトロ(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(6−ニトロベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミド、
2−[2−(3,5−ジメチルフェノキシ)アセチルアミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(1−メチルイミダゾール−2−イル)アセトアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(1−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)アセトアミド、
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−[1−ベンジルベンゾイミダゾール−2−イル]アセトアミド、および
2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)アセトアミドならびにその他の生物学上または医薬上許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【0067】
本発明の特定の化合物は、本発明のさらなる具体例となる新規な化合物である。これらの化合物は、例えば式I、IAまたはIII(式中、RcまたはR3は−NHC(O)(CH2)n−D−ReRfまたは−NHC(O)(CH2)n−Y−R5R6である)の化合物である。ある具体例では、これらは式中、n=1、の化合物である。もう1つの具体例では、これらは式中、YまたはDは酸素または硫黄である、化合物である。別の具体例では、好ましくは式中、YまたはDは酸素または硫黄であり、
(a)Reは
(1)Ar、
(2)式
【0068】
【化33】
【0069】
の基
(式中、Eは硫黄、酸素またはN−Riであり、かつRg、RhおよびRiは独立して各々Ra、RbおよびRcと同じである)、
(3)1つまでの二重結合を有するC3ないしC8シクロアルキル環(ただし、シクロアルキル環とDとを結合する炭素は飽和しており、このシクロアルキル環は1つ以上のアルキル−、アルコキシカルボニル−、アミノ−、アミノカルボニル−、カルボキシ−、フルオロ−またはオキソ−置換基で置換できる)、または
(4)6員ヘテロアリール環では、少なくとも1個かつ3個までのN原子を、5員ヘテロアリール環では、1ないし3個のN原子または1個のOまたはS原子と0ないし2個のN原子を含有する5または6員ヘテロアリール環
である、
あるいは
式中、R5は
(i)Ar、
(ii)式
【0070】
【化34】
【0071】
の基
(式中、R7、R8およびR9は独立してR1、R2およびR4と同じであり、Zは硫黄または酸素であり、R9はZが窒素の場合のみ存在する)、
(iii)1つまでの二重結合を有するC3ないしC8シクロアルキルまたはシクロアルケニル環(ここで、脂肪族環は1つ以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基で置換できる)、または
(iv)3ないし8員複素環(ここで、ヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄または1個の窒素である、この複素環は1つ以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基で置換できる)である。
【0072】
上記の化合物(式中、RcまたはR3は、−NHC(O)(CH2)n−D−ReRf または−NHC(O)(CH2)n−Y−R5R6である)は、式中、RaおよびRb、またはR1およびR2の少なくとも1つが水素以外である、ものである。
【0073】
ある具体例では、化合物は式IまたはIAに従うものであり、かつRcはジアルキルアミノ(C1ないしC5)アルキルである。この具体例では、好ましくは、Jは硫黄である。
【0074】
有用な中間体としては、式IまたはIA(式中、Rcはω−ハロ(C2ないしC5)アルキルである)に従う化合物が挙げられる。この具体例では、好ましくは、Jは硫黄である。
式IまたはIA
【0075】
【化35】
【0076】
(式中、
a.Jは硫黄であり、
b.Raはジアルキルアミンである第三級アミンでω置換した、または(i)6員ヘテロアリール環では1ないし3個のN原子を含有し、5員ヘテロアリール環では1ないし3個のN原子または1個のOまたはS原子と0ないし2個のN原子を含有する5または6員ヘテロアリール環へ組み込まれた、もしくは(ii)1ないし2個の環窒素を含有する5または6員非芳香族複素環へ組み込まれた、ヒドロキシアルキルまたはアルキルであり、かつ
c.RbおよびRcはアルキルである)
の化合物をさらに提供する。これらの化合物は本発明の方法で使用することができる。
さらに、式IまたはIA:
【0077】
【化36】
【0078】
{式中、
a. Jは硫黄であり、
b. 炭素2と窒素との結合は二重結合であり、
c. 炭素4と5の間の結合は二重結合であり、
d. RaおよびRbは水素、アシルアミノ、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ar(なお、ArはC6またはC10アリールである)、またはAr−アルキルから独立して選択され、かつ、
c. Rcは、ジアルキルアミンである第三級アミンでω−置換された、または(i)5もしくは6員ヘテロアリール環(ここで、6員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と1ないし2個のN原子を含む)に組み込まれた、または(ii)1ないし2個の環窒素を有する5もしくは6員非芳香族複素環に組み込まれたアルキルであり、
ここで、アリールはアシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アリル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ArO−、Ar−、またはAr−アルキル−の群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい}
で示される化合物を提供する。
【0079】
これらの化合物は本発明の方法で使用することができる。
さらに、式IまたはIA:
【0080】
【化37】
【0081】
{式中、
a. Jは硫黄であり、
b. 炭素2と窒素との結合は二重結合であり、
c. 炭素4と5の間の結合は二重結合であり、
d. RaおよびRbは水素、アシルアミノ、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ar(なお、ArはC6またはC10アリールである)、またはAr−アルキルから独立して選択され、かつ、
c. Rcは、ハロでω置換された(C2−C5)アルキルであり、
ここで、アリールはアシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アリル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ArO−、Ar−、またはAr−アルキル−の群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい}
で示される化合物を提供する。
【0082】
本発明の化合物は、例えばタンパク質をはじめとする標的分子での糖化最終産物の生成を阻害することができ、さらにかかるタンパク質で既に生成されている糖化最終産物を破壊または逆転することもできる。糖化最終産物の生成によるタンパク質の架橋が別のタンパク質の捕捉の一助となり、皮膚の弾力性の低下および皺、特定の腎疾患、アテローム性動脈硬化、骨関節症などのような状態がin vivoで起こる。同様に、非酵素的褐変を受ける植物材料では質が低下する。食品の場合、腐敗または堅くなり、その結果として食用に適さない、味の悪いまたは栄養のないものとなる。よって、本発明で使用する化合物はこの後に起こるメイラード反応を阻害し、上記の心身に有害な変化に介入してタンパク質材料にすでに存在している糖化最終産物のレベルを下げる。
【0083】
本発明の原理は、糖付加反応後段階、例えばその存在が糖尿病および老化の不都合な後遺症と関連し、それをもたらす蛍光発色団および架橋の形成を阻害する、さらには逆転する薬剤を使用することである。典型薬剤はかかる発色団およびタンパク質鎖間の架橋の形成、ならびに動脈および腎臓で起こるようなタンパク質の別のタンパク質での捕捉を妨げ、既に存在しているかかる架橋形成レベルを逆転する。
【0084】
本発明の化合物が反応すると思われる最初の糖化産物の化学的性質は様々ある。よって、本明細書で使用する「最初の糖化産物」とは、かかる変形のいずれもをその範囲に含めるものである。例えば、最初の糖化産物は、糖化最終産物の生成に関連しかつ本発明の化合物との反応によって阻害され得るカルボニル部分を有するものと考えられる。ある具体例では、最初の糖化産物はアマドリ化合物またはそのさらなる縮合、脱水および/もしくは転位産物の反応性の高いカルボニル部分を含んでなり、それが縮合して糖化最終産物を生成し得る。もう1つの筋書きでは、1つ以上のカルボニル部分を含有する反応性の高いカルボニル化合物(グリコールアルデヒド、グリセロアルデヒドまたは3−デオキシグルコソンなど)がアマドリまたはその他の最初の糖化産物の開裂により生成し、さらにアミンまたはアマドリ化合物とのその後の反応によってアルキルホルミルグリコシルピロールのような糖化最終産物を含有するカルボニルが生成する。
【0085】
いずれの特定の理論に限定されるものではないが、本発明の化合物が既に生成されている糖化最終産物を逆転する機構に関し、研究を体系的に行って問題の機構を解明した。in vivoにおけるアマドリ化合物の動向を調査した初期の研究ではグルコースによって誘導される、共有結合タンパク質架橋の形成が導かれると考えられる1つの経路を確認した。この経路は米国特許第5,853,703号の図Aに示される一連のβ−脱離を介したAPの脱水によって進行する。このように、APの4−ヒドロキシル(1)が失われることによって1,4−ジデオキシ−1−アルキルアミノ−2,3−ヘキソジウロース(AP−ジオン)(2)が得られる。アミノ−1,4−ジデオキシオソン構造を有するAP−ジオンはAGE阻害剤アミノグアニジンでの典型AP捕捉により単離された。続いて起こる5−ヒドロキシルの脱離によって1,4,5−トリデオキシ−1−アルキルアミノ−2,3−ヘキスロース−4−エン(AP−エン−ジオン)(3)が得られる。これはその1,2−エノール形のトリアセチル誘導体として単離された。アマドリ−ジオン、特にAP−エン−ジオンは、タンパク質に存在するアミン(Lys,His)−またはメルカプト基を有する(Cys)求核原子の付加の標的として作用し、それによってその形態(4)の安定した架橋をなすため、タンパク質架橋反応に対して反応性が高いと思われる。(3)の直線AP−エン−ジオンおよび(4)の安定した架橋が5または6員いずれかのラクトール環を形成し得ることに注目する。米国特許第5,853,703号で示された図を参照のこと。
【0086】
グルコースによって誘導される架橋形成の主要な経路がAP−エン−ジオン中間体を経て進行する可能性を、このin vivo経路の存在を調べるとともに、結果として生ずるα−ジカルボニルを含有するタンパク質架橋の特異的な切断を果たすよう設計された試験によって調査した。理論に限定されるものではないが、本発明の化合物の少なくともいくつかが、特に米国特許第5,853,703号の図Bと同様な方法で架橋の2つのカルボニル間の炭素−炭素破壊反応をとげるよう設計された「二座」求核原子として作用していると思われる。
【0087】
本発明の治療的な意味合いは、糖化および架橋による重要なタンパク質の老化で確認、例示された老化プロセスの阻止、ある程度の逆戻りに関連する。よって、本発明の実施により体内タンパク質、特にコラーゲン、エラスチン、水晶体タンパク質、神経タンパク質、腎糸球体基底膜およびその他の血管外マトリックス成分のような体組織タンパク質が全て長く生存し、かつ作用することは有利となる。さらに、本発明は網膜症、白内障、糖尿病性腎疾患、糸球体硬化、末梢血管疾患、閉塞性動脈硬化、末梢神経障害、発作、高血圧症、アテローム性動脈硬化、骨関節症、関節周囲硬直、皮膚の弾力性の低下および皺、関節硬直、糸球体腎炎などのような架橋した標的タンパク質によるタンパク質の捕捉と関連のある疾患の発生率を下げる。同様に、これらの疾患は全てはっきりと顕れるものであり、真性糖尿病に苦しむ患者ではこの高血糖がゆえに加速した進度で起こりがちである。そのため、本発明の治療方法は高齢または上記の病状の1つを患ういずれかの患者におけるこれらおよび関連疾患の治療に関するものである。
【0088】
糖化最終産物生成によるタンパク質架橋によって血管壁のコラーゲンのような構造タンパク質の溶解性が下がり、リポタンパク質のような血清タンパク質がコラーゲンに捕捉され得る。また、このことにより内皮透過性が高まり、その結果として内皮下マトリックスで管外遊出血漿タンパク質が共有結合捕捉され、血漿およびマトリックスタンパク質両方が酵素による生理学的分解を受けにくくなる。これらの理由で、慢性高血糖により誘導される糖尿病患者の進行性血管閉塞は、グルコースによって誘導される架橋の過剰な形成によるものと考えられる。かかる糖尿病患者の微小血管の変化および微小血管の閉塞は、本発明の組成物および方法を用いる糖化最終産物生成の化学的阻害および逆戻りにより効果的に阻害し、逆転することができる。
【0089】
糖化最終産物生成による分子架橋によって血管壁のコラーゲンのような構造タンパク質の溶解性が下がり、リポタンパク質のような血清タンパク質がコラーゲンに捕捉され得る。また、このことにより内皮透過性が高まり、その結果として内皮下マトリックスで管外遊出血漿タンパク質が共有結合捕捉され、血漿およびマトリックスタンパク質両方が酵素による生理学的分解を受けにくくなる。これらの理由で、慢性高血糖により誘導される糖尿病患者の進行性血管閉塞は、糖によって誘導される、特にグルコースによって誘導される架橋の過剰な形成によるものと考えられる。かかる糖尿病患者の微小血管の変化および微小血管の閉塞は、本発明の組成物および方法を用いる糖化最終産物生成の化学的阻害および逆戻りにより効果的に阻害し、逆転することができる。
【0090】
調査では、厳密な代謝制御によって終末器官の損傷を遅らせるまたは防いでいるが、慢性糖尿病による標的器官での損傷の起こりが主として高血糖と関連していることがわかった。ネズミ糖尿病性網膜症における膵島同種移植片およびアミノグアニジンの効果について記載する、Nichollsら, Lab. Invest., 60, No. 4, p. 486 (1989)参照のこと。これらの調査から、アミノグアニジンが糖尿病ラットの大動脈壁のタンパク質架橋を減少させることがさらに明らかになり、糖尿病のさらなる標的器官の合併症に関するBrownleeら, Science, 232: 1629−1632 (1986)による以前の調査が追認される。また、さらなる調査ではアミノグアニジンによって腎臓での免疫グロブリン捕捉が減少することがわかった(Brownleeら, Diabetes, (1): 42A (1986))。
【0091】
ストレプトゾトシン−糖尿病ラットモデルでは、糖尿病性腎疾患の顕著な特徴となる腎臓の形態変化に関するBrownleeら, Science, 232: 1629−1632 (1986)により、アミノグアニジン投与によって糖尿病性網膜症の発症が妨げられることがさらに明らかになった。これらの調査者は、アミノグアニジンが糸球体基底膜の肥厚、糖尿病性腎疾患の特徴である重大な構造異常を防ぐことを報告した。
【0092】
まとめると、これらのデータは後期および初期の、糖尿病による構造損傷、ならびにAGF生成がもたらす老化による変化を、本発明の教示による糖化最終産物(AGF)生成の阻害および逆戻りにより阻害し、さらにある程度まで逆転することができることを強く示唆するものである。
【0093】
架橋の影響は糖尿病によって起こる赤血球細胞の変形能の変化にも現われ、このことによって細胞膜がさらに硬化したものとなるが、アミノグアニジンがin vivoでこれを防ぐことがわかった。かかる調査では、誘導により長期糖尿病のニュージーランド白ウサギを用いて試験化合物の赤血球細胞(RBC)変形能(df)への効果を調べた。試験化合物は経口胃管栄養法(胃への管供給)によって100mg/kgの割合で糖尿病ウサギに投与する。
【0094】
糖尿病のさらなる重大な影響は、高血糖によるマトリックス骨分化であり、一般に慢性糖尿病に関連する骨形成の減少が起こる。動物モデルでは、糖尿病によりマトリックスによる骨分化が70%低下する。
【0095】
本発明の組成物をin vivoまたは治療目的で使用する場合、その際に用いる化合物または薬剤は生物学的適合性を有する。医薬組成物は治療上有効量の本発明の薬剤または化合物とともに製造することができ、この目的に使用する公知の物質から選択した医薬上許容される担体を含めることもできる。かかる組成物は、投与方法に応じて種々の形態に製造することができる。また、本発明の化合物の種々の医薬上許容される付加塩を使用することもできる。
【0096】
1種以上の式Iの化合物を投与して眼圧を下げる場合、有効量で投与する式Iの化合物の少なくとも1種は、環炭素において炭酸脱水酵素阻害活性を有するスルホンアミド(そのアミドは置換してもよい)で置換したチアゾールではない。もちろん、かかる組成物には有効量のかかる薬剤、さらに炭酸脱水酵素阻害有効量の別の薬剤(上記分類のものなど)を含めてもよい。
【0097】
式Iの化合物は、便宜には当技術分野で十分に公知な化学合成によって製造できる。中には十分に公知な化合物もあり、化学薬品販売会社より容易に入手可能である。また、特に公表されている合成法によっても製造できる。例えば、4,5−ジメチルチアゾール、4−メチルチアゾール、5−メチルチアゾール、4−メチル−5−チアゾールエタノール、4−メチル−5−ビニルチアゾール、ベンゾチアゾール、2−アミノベンゾチアゾール、2−アミノ−4−クロロベンゾチアゾール、2−アミノ−6−クロロベンゾチアゾール、2−アミノチアゾール、2,4,5−トリメチルチアゾール、2−アミノ−5−メチルチアゾール、2−アミノ−4−メチルチアゾール、2−アセチルチアゾール、2−エチル−4−メチルチアゾール、エチル2−(ホルミルアミノ)−4−チアゾール酢酸エチル、2−(ホルミルアミノ)−α−(メトキシイミノ)−4−チアゾール酢酸、2−アミノ−4−フェニルチアゾール塩酸塩一水和物、2−イソブチルチアゾール、2−メチル−2−チアゾリン、2−メチル−2−オキサゾリン、2−オキサゾリドン、チオモルホリン、2−アミノ−4−チアゾール酢酸、イミダゾール、1−メチルイミダゾール、1−ブチルイミダゾール、1−ビニルイミダゾール、1−アリルイミダゾール、1−(トリメチルシリル)イミダゾール、1−(3−アミノプロピル)イミダゾール、1−ベンジルイミダゾール、1−フェニルイミダゾール、1,5−ジシクロヘキシルイミダゾール、1−(p−トルエンスルホニル)イミダゾール、N−ベンゾイル−イミダゾール、4−メチル−イミダゾール、4’−(イミダゾール−1−イル)−アセトフェノン、4−(イミダゾール−1−イル)−フェノール、1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールおよび1−メチルベンゾイミダゾールはSigma(St. Louis, MO)、Aldrich(Milwaukee, WI)またはFluka(Milwaukee, WI)(Sigma−Aldrich Co.の全事業部)から入手できる。1−エチルイミダゾールはTCI America(Portland, OR)から入手できる。N−(チアゾリジニル)−4−フルオロアニリン、N−(チアゾリル)−2−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル−チオ)−アセトアミド、N−(チアゾリル)−2−(4−プロピルフェノキシ)−アセトアミド、2−[4−(N−フロイル)アミノフェニル]−6−メチルベンゾチアゾール、N−(チアゾリル)−2−(3,5−ジメチルフェノキシ−アセトアミドおよび2−[(N−(2−ナフタレニル)アミノ]−[2,3:5,4]−(5,5−ジメチル−シクロヘキサノニル)]チアゾールはOrtech Corporationの後継、MDD, Inc.(Acton, Ontario)から購入できる。
【0098】
一般式Iの化合物を製造するある合成工程では、トリエチルアミンのような塩基の存在下でチアゾールをハロゲン化アルキルまたはアシルと反応させ、2個の炭素においてそれに対応するアルキルまたはアシル誘導体を得る。Mediciら, J. Org. Chem. 49: 590−596, 1984参照のこと。クロマトグラフィー手法を適用してチアゾール環の2および3位の付加物を分離する場合もある。
【0099】
式I(Rcはアミノである)の化合物の別の合成では、本発明の化合物のニトロ含有類似体またはその前駆体を触媒により水素添加して対応するアミノ化合物を得る。
また、2−アミノチアゾール化合物(Rcはアミノである)は、Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, 第5版, John Wiley & Sons, New York, 1153頁に記載される方法によりチオ尿素(少なくとも1つのアミンで置換できる)とα−ハロケトンとを反応させて合成できる。かかる反応は2−アミノ−4−フェニルチアゾールの合成:
【0100】
【化38】
【0101】
で例示される。
環窒素置換チアゾールは、好適なハロゲン化アシルまたはアルキルでのアルキル化またはアシル化により製造できる。
【0102】
N−アリールチアゾールおよびイミダゾールは、好適な芳香族の求核置換反応により製造できる。例えば、4−フルオロ安息香酸メチルエステルのようなフルオロフェニル化合物を用い、イミダゾールのN1窒素を置換して4−(1H−イミダゾール−1−イル)安息香酸メチルが作製できる。Morganら, J. Med. Chem. 33: 1091−1097, 1990参照のこと。
【0103】
2−アミノイミダゾールまたは2−アミノチアゾールのアミノ官能基は、脱水または当技術分野で公知な他の方法によりアシル化することができる。
【0104】
置換オキサゾールは、当技術分野で公知な方法で製造できる。例えば、2−非置換オキサゾールは、ホルムアミドとα−ヒドロキシまたはα−ハロケトン中間体のいずれかとの縮合により製造できる(H. Bredereck, R. Gommper, H. G. v. ShuhおよびG. Theilig, in Newer Methods of Preparative Organic Chemistry, 第III巻, W. Foerst編, Academic press, New York, 1964, 241頁)。中間体は、オキサゾール環を形成する酸条件下で環化する(図2)。さらに、2,4−二置換オキサゾールは、α−ハロケトンとアミドから、高温で同じ方法を用いて製造できる。
【0105】
【化39】
【0106】
オキサゾールは、イソニトリルの環化反応により製造できる(van Leusen, A. M. Lect. Heterocycl. Chem. 1980, 5, S111; Walborsky, H. M.; Periasamy, M. P. in The Chemistry of Functional Groups, suppl. C., Patai, S.; Rappoport, Z., Eds; Wiley−Interscience, 1983, 835頁; Hoppe, D. Angew. Chem. Int. Edn. Engl., 1974, 13, 789; Schollkopf, U. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1977, 16, 339)。例えば、下記のスキーム3で示すように、トシルメチルイソシアニドを塩基で脱プロトン化し、好適な親電子物質(例えば、アルデヒド)と反応させる。中間体を環化して芳香族化し、所望のオキサゾール類似体を得ることができる。オキサゾールを製造する別法としては、アシル化したニトリルイリドの1,5−二極性環化が挙げられる(Taylor E. C.; Turchi, I. J. Chem. Rev., 1979, 79, 181; Huisgen, R. Angew. Chem. Int. Edn. Engl., 1980, 19, 947)。
【0107】
【化40】
【0108】
2−アミノ置換オキサゾール(すなわち、Rc=NH2)は、2つの一般的な方法で製造できる。尿素をα−ブロモケトンと縮合して、4および5位で置換できる2−アミノオキサゾールを得ることができる(スキーム4)。別法として、非環式前駆体から2−アミノオキサゾールを得る別の経路は、塩基触媒でのシアナミドとα−ヒドロキシケトンとの反応である(スキーム5)。本発明の2−アミノオキサゾール、例えば本発明の化合物(式中、RcはArNH−である)は、2−クロロオキサゾールによるアミンの求核置換によっても製造できる(Gompper, R.; Effenberger, F. Chem. Ber., 1959, 92, 1928)。
【0109】
【化41】
【0110】
【化42】
【0111】
本発明の化合物(式中、Rcはアリールカルボニルである)は、2−アミノオキサゾールのアミノ部分を、例えば無水物でアシル化して2−アシルアミノオキサゾールを得ることで合成できる。また、2−アミノオキサゾールを、例えば無水クロル酢酸でアシル化してα−クロロカルボキサミドを得ることができる。α−クロロカルボキサミドは好適なアルキル化剤として作用し、例えばフェノール、アリールアミンおよびアルキルアミンでの反応で本発明の化合物が製造できる。本発明のオキサゾール(式中、RcはAr−オキシカルボニルアミノである)をスキーム6に示す。
【0112】
【化43】
【0113】
本発明のオキサゾール(式中、Rcはアミノカルボニルアミノ(ウレイド)またはアミノチオカルボニルアミノ(チオウレイド)である)は、2−アミノオキサゾールから製造できる(スキーム7)。2−アミノオキサゾールをイソシアン酸塩およびイソチオシアン酸塩で処理して、各々2−ウレイドおよび2−チオウレイドオキサゾールを得ることができる(Crank, G.; Foulis, J. J. Med. Chem., 1971, 14, 1075: Crank, G. Neville, M.; Ryden, R. J. Med. Chem., 1974, 16, 1402)。
【0114】
【化44】
【0115】
2−アミノオキサゾールをパラジウム触媒により水素添加して2−アミノオキサゾリンを得ることができる(スキーム8)(Tanaka, C.; Kuriyama, S. Yakugaku Zasshi 1979, 99, 78)。
【0116】
【化45】
【0117】
2位置換ベンゾオキサゾールは、2−アミノフェノールから、例えば塩化酸でのアシル化および環化により製造できる(スキーム9)。
【0118】
【化46】
【0119】
一般式I(式中、Rcはヒドロキシメチル−、アミノメチル−、アルキルアミノメチル−またはジアルキルアミノメチル−である)の化合物は、ハロメチル中間体から製造できる。さらに、メチル基(すなわち、Rc)置換ピペリジン、ピペラジンおよびピロリジンのような環式アミンもまた、ハロメチル中間体から製造できる。1−イミダゾリルメチル−である本発明の化合物もまた、同じ中間体から製造できる。好適なハロメチル中間体をスキーム10に示す。スキーム10の中間体はチアゾールから製造されるが、その他の置換チアゾールならびにオキサゾールおよびイミダゾールも同様に製造できることは当業者には明らかであろう。
【0120】
【化47】
【0121】
ハロメチル基は、例えば水中硝酸銀を用いて加水分解できる(スキーム11)。同じ中間体の、環状アミンをはじめとするアミンでのアルキル化もまた例示する。
【0122】
【化48】
【0123】
本発明の化合物(式中、Rcはヒドロキシメチル−、アミノ(または置換アミノ)メチル−、環式アミノメチル−またはN−イミダゾール−イルメチル−である)は、このように製造できる。例えば、2−ヒドロキシメチルチアゾールを、例えば塩化チオニル、五塩化リンまたはオキシ塩化リンで塩素処理して、上記の化合物の製造に好適なクロロメチル中間体を得ることができる(スキーム12)。化合物(式中、Rcはヒドロキシメチルおよびアミノメチルである)をクロロメチル中間体から製造する方法は、スキーム11で示した方法と同じである。
【0124】
【化49】
【0125】
本発明の化合物(式中、Rcはヒドロキシエチル−、アミノ(または置換アミノ)エチル−、環式アミノエチル−またはN−イミダゾール−イルエチル−である)は、クロロエチル中間体から製造できる(スキーム13)。例えば、2−ヒドロキシエチルチアゾール中間体は、チアゾールのメタレーション(または2−ブロモチアゾールのハロゲン−金属交換による)、続いての酸化エチレンとの反応により製造できる。得られた2−ヒドロキシエチルチアゾールは、塩化チオニルのような塩素処理剤を用いてクロロエチルチアゾールに変換できる。化合物(式中、Rcはヒドロキシエチルおよびアミノエチルである)をクロロエチル中間体から製造する方法は、スキーム11で示した方法と同じである。
【0126】
【化50】
【0127】
スキーム10ないし13で示した方法で製造できる化合物としては、(2,5−ジメチル−1,3−チアゾール−4−イル)メタン−1−オール;[(2,5−ジメチル(1,3−チアゾール−4−イル))メチル]ジメチルアミン;4−(イミダゾリルメチル)−2,5−ジメチル−1,3−チアゾール;2−(イミダゾリルメチル)−1,3−チアゾール;トリメチル(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミン;2−(2−イミダゾリルエチル)−1,3−チアゾール;ジメチル(2−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル)アミン;および2−(2−クロロエチル)−1,3−チアゾールが挙げられる。
【0128】
本発明の適応症を治療するために、医師は医薬化合物の有効量を、治療すべき疾患の1以上の症状または予防もしくは治療すべき病気を治療、緩和、改善、消滅もしくは予防するか、そうでなければ疾患または病気の臨床上確認できる病状の変化を起こすのに有効な量として決める。
【0129】
医薬組成物は、本発明の化合物の治療上有効な量を考慮して製造することができ、この目的に使用する公知の物質から選択した医薬上許容される担体を含めることもできる。例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第3版, 1999を参照のこと。かかる組成物は、投与方法に応じて種々の形態に製造することができる。
【0130】
目的の化合物に加えて、本発明の組成物に医薬上許容される担体を含めることもできる。本明細書で使用する「医薬上許容される担体」とは、哺乳類またはヒトをはじめとする動物への投与に好適な1以上の相溶性固体もしくは液体充填剤、希釈剤または封入物質を意味する。本明細書で使用する「相溶性」とは、組成物の成分と目的の化合物とが、互いに、通常の使用での組成物の医薬効力を実質的に低下させる相互作用もなく、混合し得ることを意味する。液体投与形を使用する場合には、本発明の化合物が組成物の成分に可溶であることが好ましい。もちろん、医薬上許容される担体は、それらが治療しようとする動物への投与に好適なものであるためには、十分に高い純度かつ十分に低い毒性のものでなければならない。
【0131】
医薬上許容される担体またはその成分として有用な物質の例には、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖;トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン;セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロースのようなその誘導体;粉末トラガカントゴム;麦芽;ゼラチン;タルク;ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムのような固形滑沢剤;硫酸カルシウム;落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂のような植物油;プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのような多価アルコール;アルギン酸;Tween(商標)ブランドの乳化剤のような乳化剤;ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤;着色剤;香味剤;錠剤成形剤;安定剤;酸化防止剤;防腐剤;パイロジェンフリー水;等張塩水;およびリン酸緩衝液がある。目的の化合物とともに使用しようとする医薬上許容される担体の選択は、基本的には投与しようとする化合物によってなされる。目的の化合物を注射する場合に好ましい医薬上許容される担体は、pHを約7.4に調整した、血液相溶性沈殿防止剤を含有する滅菌生理食塩水である。
【0132】
目的の化合物の好ましい投与様式が経口投与である場合、好ましい単位投与形は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、チュアブル剤などである。かかる単位投与形は目的の化合物の安全かつ有効な量、好ましくは約0.7または3.5mgないし約280mg/70kg、さらに好ましくは約0.5または10mgないし約210mg/70kgを含んでなる。経口投与用単位投与形の製造に好適な医薬上許容される担体については、当技術分野では十分に公知である。錠剤は、典型的には通常の医薬上相溶性の佐剤を、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースのような不活性希釈剤;デンプン、ゼラチンおよびスクロースのような結合剤;デンプン、アルギン酸およびクロスカーメロースのような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクのような滑沢剤として含有する。二酸化珪素のような流動促進剤を用いて粉末混合物の流動性を改善してもよい。外見上、FD&C色素のような着色剤を加えてもよい。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミントおよびフルーツフレーバーのような甘味剤および香味剤は噛み錠剤の有用な佐剤である。カプセル剤は、典型的には上記の1種以上の固体希釈剤を含有する。担体成分の選択は、本発明の目的にとって重大なことでない味、コストおよび貯蔵寿命のような二番目に考慮すべき事柄により、当業者には容易であろう。経口組成物は液体水剤、乳剤、懸濁剤なども含有する。かかる組成物の製造に好適な好適な医薬上許容される担体については、当技術分野では十分に公知である。かかる液体経口組成物は、好ましくは約0.012%ないし約0.933%、さらに好ましくは約0.033%ないし約0.7%の目的の化合物を含んでなる。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。懸濁剤では、典型的な沈殿防止剤として、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース(例えば、Avicel(商標)、RC−591)、トラガカントゴムおよびアルギン酸ナトリウム;典型的な湿潤剤として、レシチンおよび酸化ポリエチレンソルビタン(例えばポリソルベート80)が挙げられる。典型的な防腐剤としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物は、さらに上記の甘味剤、香味剤および着色剤のような1種以上の成分を含有してもよい。
【0133】
目的の化合物の全身送達を遂げるのに有用なその他の組成物としては、舌下および口内投与形が挙げられる。かかる組成物は、典型的にはスクロース、ソルビトールおよびマンニトールのような1種以上の可溶性充填物質;ならびにアカシア、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を含有する。上記の流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤および香味剤を含めてもよい。
【0134】
眼の疾患では、点眼剤、ゲル剤およびクリーム剤のような組成物を用いて、その活性が求められる部位に化合物を送達することができる。
【0135】
本発明の組成物としては、局所的経鼻投与を意図した目的の化合物の安全かつ有効な量を含んでなる水剤または乳剤、好ましくは水性水剤または乳剤が挙げられる。かかる組成物は、好ましくは目的の化合物の約0.01%ないし約10.0%w/v、さらに好ましくは約0.1%ないし約2.0%を含んでなる。経鼻経路による目的の化合物の全身送達には、同様の組成物が好ましい。経鼻投与による化合物の全身送達を意図した組成物は、好ましくは経口または非経口投与により安全かつ有効であることがわかっている目的の化合物の同様な量を含んでなる。経鼻投与に有用なかかる組成物は、典型的には安全かつ有効な量の、塩化ベンザルコニウムおよびチメロサールなどのような防腐剤;エデト酸ナトリウムその他のもののようなキレート剤;リン酸塩、クエン酸塩および酢酸塩のような緩衝剤;塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトールその他のもののような浸透圧調整剤;アスコルビン酸、アセチルシスチン、メタ重亜硫酸ナトリウムその他のものののような酸化防止剤;着香剤;セルロースおよびその誘導体をはじめとする高分子物質のような粘度調整剤;ならびにポリビニルアルコール、さらに要すれば、これらの水性組成物のpHを調整する酸および塩基も含有する。組成物に局所麻酔薬またはその他の有効成分もまた含めてよい。これらの組成物はスプレー剤、噴霧剤、滴剤などとして使用できる。
【0136】
本発明のその他の好ましい組成物としては、噴霧および吸入投与を意図した目的の化合物の安全かつ有効な量を含んでなる水性水剤、懸濁剤および乾燥散剤が挙げられる。かかる組成物は、典型的には噴霧手段が備わった容器に入れられる。かかる組成物は、典型的にはクロロフルオロカーボン12/11および12/114、さらに環境にやさしいフルオロカーボン、またはその他の非毒性揮発物質のような噴射剤;水、グリセロールおよびエタノールのような溶剤(要すれば有効成分を溶媒和または懸濁する補助溶剤も含む);アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムのような安定剤;塩化セチルピリジニウムおよび塩化ベンザルコニウムのような防腐剤;塩化ナトリウムのような浸透圧調整剤;緩衝剤;ならびにサッカリンナトリウムのような香味剤も含有する。かかる組成物は喘息のような呼吸疾患の治療に有用である。
【0137】
本発明のその他の好ましい組成物としては、局所眼内投与を意図した目的の化合物の安全かつ有効な量を含んでなる水性水剤が挙げられる。かかる組成物は、好ましくは目的の化合物の約0.01%ないし約0.8%w/v、さらに好ましくは約0.05%ないし約0.3%を含んでなる。かかる組成物は、典型的には塩化ベンザルコニウムまたはチメロサールのような1種以上の防腐剤;ポロキサマー、変性セルロース、ポビドンおよび精製水のようなビヒクル;塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリセリンのような浸透圧調整剤;酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩およびホウ酸塩のような緩衝剤;メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびアセチルシステインのような酸化防止剤も含有する。さらに要すれば、これらの処方のpHの調整に酸および塩基を使用してもよい。
【0138】
経口投与に有用な本発明のその他の好ましい組成物としては、目的の化合物の安全かつ有効な量を含んでなる、錠剤およびカプセル剤のような固体、ならびに水剤、懸濁剤および乳剤(好ましくは軟質ゼラチンカプセルに入れる)が挙げられる。目的の化合物の所望の効果を持続させるために腸管で何度も放出されるよう、かかる組成物を常法により、典型的にはpHまたは時間依存性被覆により被覆を施してよい。かかる投与形としては、典型的には、限定されるものではないが、1種以上の酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Eudragit(商標)被覆、蝋およびセラックが挙げられる。
【0139】
本発明の化合物を眼、口腔、非経口(例えば、点眼剤として好適な処方を用いるなど)により投与する。眼投与では、軟膏または点眼可能な液体を塗布器または点眼器のような当技術分野で公知な眼送達系により送達してもよい。かかる組成物には、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリビニルアルコールのようなムコ模倣物質、ソルビン酸、EDTAまたは塩化ベンザルコニウムのような防腐剤ならびに通常量の希釈剤および/または担体を含めてよい。Remington’s Pharmaceutical Science, 第16版, Mack Publishing, Easton, PA, 1980、ならびに医薬品配合情報に関する以後の版を参照のこと。
【0140】
数多くのさらなる投与ビヒクルについては、限定されるものではないが、徐放性製剤、リポソーム製剤および高分子マトリックスをはじめとして当業者には明らかであろう。
【0141】
もう1つの好ましい具体例では、医薬上有効な量は1日当たり約0.1または0.5ないし4mg/体重kgである。いっそうさらに好ましくは、医薬上有効な量は1日当たり約1mg/体重kgである。好ましい具体例では、その量は1日用量を1回で投与する。各用量は約1mg/体重kgである。
【0142】
AGEの、またはAGEが介在する架橋の形成を破壊する、逆転または阻害する本発明の化合物の活性は、米国特許第5,853,703号に記載されるいずれかの方法によりアッセイすることができる。
【0143】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、もちろんこれらはその範囲を何ら限定するものではない。
【0144】
【実施例】
ラットに本発明の化合物(n=14)またはプラシーボ(n=15)の10mg/kg、1日腹腔内用量を30日間与える。次いで、動物に開胸術を施し、左冠状動脈前下行枝を結紮する。その後、胸部を閉鎖し、動物に化合物またはプラシーボでの治療を続けながら14日間回復させる。次いで、動物を犠牲にして、組織学的試験用に心臓を摘出する。プラシーボで治療した動物の梗塞形成組織の重量を測定し、化合物で治療した動物の重量と比較する。化合物で治療した動物の梗塞形成領域の心室壁の厚さをプラシーボのものとを比較する。
【0145】
実施例1. 2,6−ジアミノ−ベンゾチアゾールジヒドロクロリド: 4gの2−アミノ−6−ニトロベンゾチアゾール(Aldrich)を130ml MeOHに懸濁し、0.4g 10%Pd/C(Aldrich)を加えた。この懸濁液を60psi H2下、室温で6.5時間水素添加した。反応混合物を濾過し、微粒子をMeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物から生成した結晶を回収し、2.67g、融点196ないし198℃、収率81.6%を得た。この生成物の0.91gを22ml MeOHに溶解し、pHをHClで4に調整し、2,6−ジアミノ−ベンゾチアゾールジヒドロクロリドの結晶1.2gを得た。融点318ないし320℃、収率92.3%。C7H9N3SCl2の理論値は、C 35.30%、H 3.80%、N 17.64%。測定値、C 34.91%、H 3.67%、N 17.71%。
【0146】
実施例2. 2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−チアゾール−2−イル)アセトアミド: 第1経路:3,5−ジメチルフェノールをブロモ酢酸と110℃で4時間反応させ、反応混合物を加熱せずに一晩攪拌する。得られた(3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸を塩化メチレンに溶解し、塩基(N−メチルモルホリン)と脱水媒介剤1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミドヒドロクロリドの存在下、室温で一晩、2−アミノチアゾールとのカップリング反応を行う。
【0147】
第2経路:3,5−ジメチルフェノールを窒素下、水素化ナトリウムの存在下、THF中のブロモ酢酸と4.5時間反応させる。得られた(3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸を加熱しながら塩化メチレンと一晩反応させる。得られた(3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸クロリドをトリエチルアミンの存在下、2−アミノチアゾールと一晩反応させ、0℃まで冷却する。
【0148】
第3経路:2−アミノチアゾール(20g、199.7mmol)をピリジン(20ml、〜250mmol)の存在下、塩化メチレン(200ml)に懸濁し、混合物を0℃まで冷却した。臭化ブロモアセチル(18.1ml、207.6mmol)を400ml 塩化メチレンに溶解し、この溶液を懸濁した2−アミノチアゾールに滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。粗生成物を水(200ml、1回)、次に重炭酸ナトリウム溶液(200ml、2回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物2−ブロモアセトアミドチアゾールをMeOHで結晶化させた。収量4g。融点148℃。
【0149】
乾燥DMF(20ml)中の3,5−ジメチルフェノール(2.5g、13.9mmmol)の溶液を乾燥窒素雰囲気下に置いた。水素化ナトリウム(0.7g、27.8mmol;鉱油中60%分散)を少量ずつ加え、混合物を1時間攪拌した。乾燥DMF(10ml)中の2−ブロモアセトアミドチアゾール(3.0g、13.9mmmol)の溶液を混合物に滴下した。反応物を90℃で5時間加熱し、次いで外部熱なしで一晩維持した。反応混合物を氷水に注ぎ、得られた物質を塩化メチレン(50ml、3回)で抽出した。有機層を水(100ml、5回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。蒸発による残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(石油エーテル:エーテル(1:1 v/v)で展開)。生成物2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−チアゾール−2−イル)アセトアミド[N−(チアゾリル)−2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−アセトアミド]をアセトニトリルおよびメチルt−ブチルエーテルで結晶化させた。収量1.04g。融点124ないし125℃。
【0150】
化合物2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(4−メチル(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−メチル(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、N−(4,5−ジメチル(1,3−チアゾール−2−イル))−2−(3,5−ジメチルフェノキシ)アセトアミド、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−[5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル(1,3−チアゾール−2−イル)]アセトアミド、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−クロロ(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、N−ベンゾチアゾール−2−イル−2−(3,5−ジメチルフェノキシ)アセトアミド、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−ブロモ(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(4−フェニル(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、2−[2−(3,5−ジメチルフェノキシ)アセチルアミノ]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−ニトロ(1,3−チアゾール−2−イル))アセトアミド、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(6−ニトロベンゾチアゾール−2−イル)アセトアミド、2−[2−(3,5−ジメチルフェノキシ)アセチルアミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(1−メチルイミダゾール−2−イル)アセトアミド、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(1−メチルベンゾイミダゾール−2−イル)アセトアミド、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−[1−ベンジルベンゾイミダゾール−2−イル]アセトアミドおよび2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−(5−クロロベンゾオキサゾール−2−イル)アセトアミドを1以上の同じ方法によって製造する。要すれば、2−アミノ複素環を置換して生成物を得る。
【0151】
実施例3. 2−フリル−N−[4−(6−メチル−1−ベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]カルボキサミド: 第1経路:2−フロ酸(1.85g、16.5mmole)を無水塩化メチレン(30ml)に溶解し、この溶液に塩化メチレン(30ml、室温)中の2−(4−アミノ−フェニル)−6−メチルベンゾチアゾール(4.76g、16.5mmole)およびN−メチルモルホリン(2.0g、16.5mmole)の懸濁液を加えた。次いで、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(2.67g、16.5mmole)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(4.75g、16.5,mmole)を室温で加えた。さらに塩化メチレン(20ml)を室温で攪拌しながら加え、この反応を一晩維持した。最初の透明反応溶液が濁った溶液に変化した。さらに塩化メチレン(10ml)を生成混合物に加え、次いで、これを1N HClで抽出し、固体を分離した。固体を濾過し、水で洗浄した。固体生成物を多量のMeOHで結晶化させ、2.19g(33.1%)を得た。融点238ないし240℃。1Hおよび13CNMRは推定生成物と一致した。TLCは1スポットであった(シリカゲルプレートでの展開溶媒、5%MeOH−CH2Cl2)。
【0152】
第2経路:2−(4−アミノフェニル)−6−メチルベンゾチアゾール(2.0g、8.3mmole)および2−塩化フロイル(1.086g、8.32mmole)を塩化メチレン(30ml、無水物)に懸濁した。トリエチルアミン(1.24g、12.25mmole)を反応混合物に加え、室温で2日間攪拌した(pH7.0ないし7.2)。塩化メチレン(50ml)を反応混合物に加え、この反応混合物を1N HCl(50ml)で抽出し、固体を分離した。固体を濾過し、水で洗浄し、所望の化合物1.3g(46%)を得た。生成物をMeOHで結晶化させ、0.99gを得た。融点238ないし240℃。1Hおよび13CNMRは推定生成物と一致した。TLCは1スポットであった(シリカゲルプレートでの展開溶媒、5%MeOH−CH2Cl2)。
【0153】
定義
複素環 同じ置換基に対してヘテロアリールを別に挙げている場合を除き、「複素環」はヘテロアリールを包含する。
特許および特許出願に限らず、本明細書に挙げた各々の刊行物および参考文献は、各々の刊行物または参照文献が完全に示されて具体的かつ個々に参照により本明細書に組み入れられるように、参照することにより本明細書に組み入れられる。本願が優先権を請求するいずれの特許出願も、刊行物および参考文献に関して上記したように参照により本明細書に組み入れられる。
【0154】
好ましい具体例に重点を置いて本発明を説明してきたが、好ましい手段および方法の変形を用いてもよく、本明細書に記載されたもの以外でも本発明を実施し得ることは当業者には明らかであろう。よって、本発明は以下の請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲と考えられる全ての改変を包含する。
Claims (25)
- ヒトを含む動物において(i)糖尿病を治療する、または(ii)糖尿病の後遺症、(iii)腎障害、(iv)脈管構造障害、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、冠動脈性心疾患もしくは心不全、(v)高血圧症、(vi)網膜症、(vii)末梢神経障害、(viii)白内障、(ix)骨関節炎、(x)慢性関節リウマチ、(xi)アルツハイマー病、(xii)高レベルの還元糖に接することで起こる組織障害、または(xiii)卒中を軽減する、または(xiv)動物の皮膚の弾力性を向上させる、もしくはしわを減らす、または(xv)RBC変形性を高める方法であって、式IまたはIA:
a. Jは酸素、硫黄またはN−Rdであり;
b. 炭素2と窒素との結合は、Rcがオキソであるとき以外は二重結合であり;
c. 炭素4と5の間の結合は単結合または二重結合であり;
d. RaおよびRbは
2. 水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω−アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、Ar{なお、芳香性の原則に従いArはC6もしくはC10アリールまたは5もしくは6員ヘテロアリール環であり、6員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と0ないし2個のN原子を含み、各ヘテロアリール環は置換ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、または(1,2,3)トリアジンと縮合していてもよく(なお、環の縮合はArの炭素−炭素二重結合においてのものである)}、Ar−アルキル、ArO−、ArSO2−、ArSO−、ArS−、ArSO2NH−、ArNH−、(N−Ar)(N−アルキル)N−、ArC(O)−、 ArC(O)NH−、ArNH−C(O)−および(N−Ar)(N−アルキル)N−C(O)−から独立して選択されるか、またはR1およびR2は一緒にメチレンジオキシ−を含むか;あるいは
2. それらの環炭素と一緒にC6またはC10−アリール縮合環を形成するか;あるいは
3. それらの環炭素と一緒に、その含有基の縮合二重結合を含め2つまでの二重結合を有するC5−C7縮合シクロアルキル環(なお、シクロアルキル環はアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、またはオキソからなる群の1以上により置換されていてもよい)を形成するか;あるいは
4. それらの環炭素と一緒に5員または6員の縮合ヘテロアリール環(なお、この6員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子または1個のO原子もしくはS原子と0ないし2個のN原子を含む)を形成するか;あるいは
5. それらの環炭素と一緒に5ないし8員の縮合第二複素環(なお、この縮合複素環は炭素、窒素、酸素、硫黄およびS(O)n(ここで、nは1または2である)からなる群より選択される環原子からなる)を形成し;
b. Rbはアルキル、アルケニル、水素またはArであり;
c. Rcは
1. オキソ(Δ2,3が存在しない場合)、または(Δ2,3が存在する場合)水素、アルキル、アルキルチオ、水素、メルカプト、アミノ、アミノ(C1−C5)アルキル、アミノ(C6またはC10)アリール、あるいはここで、最後の3つの基のアミノは
(a)Ar、
(b)Ar−Z−、Ar−アルキル−Z−、Ar−Z−アルキル、Ar−アミノ−Z−、Ar−アミノアルキル−Z−、もしくはAr−オキシアルキル−Z−(ここで、Zはカルボニルまたは−SO2−である)、
(c)ホルミルもしくはアルカノイル、または
(d)2個までのアルキル、
2. −NHC(O)(CH2)n−D−ReRf(ここで、Dは酸素、硫黄または窒素であり、Dが窒素であるときnは0、1または2であるが、Dが酸素または硫黄であるときはnは1または2であり、かつ、RfはDが窒素であるときのみ存在する)
ここで、
(a)Rcは
(1)Ar、
(2)式:
の基、
(3)1個までの二重結合を有するC3−C8シクロアルキル環(ただし、シクロアルキル環とDとの炭素結合は飽和しており、シクロアルキル環は1以上のアルキル−、アルコキシカルボニル−、アミノ−、アミノカルボニル−、カルボキシ−、フルオロ−またはオキソ−置換基により置換されていてもよい)、
(4)6員ヘテロアリール環については少なくとも1個、3個までのN原子、そして5員ヘテロアリール環については1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と0ないし2個のN原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
(5)水素、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルコキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、C6もしくはC10アリールまたは5もしくは6員、または9もしくは10員のヘテロアリールであるArφ基(なお、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはArφ−アルキル
であり、かつ、
(b)Rfは独立して水素、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Arφ基またはArφ−アルキルであり、
ここで、アリール、ArまたはArφは明示されたいずれかの置換の他、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω−アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、ArC(O)−、ArC(O)NH−、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ArO−、Ar−、Ar−アルキル−、スルファモイル、スルホン酸、1−ピロリジニル、4−[C6またはC10]アリールピペラジン−1−イル−、4−[C6またはC10]アリールピペリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イルの群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、
ArおよびArφ以外の複素環は明示されたいずれかの置換の他、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、ArC(O)−、ArO−、Ar−、Ar−アルキル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、スルファモイル、トリフルオロメチル、4−[C6またはC10]アリールピペリジン−1−イル−、および4−[C6またはC10]アリールピペラジン−1−イルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい}
で示される化合物、または該化合物の医薬上許容される塩の有効量を投与することを含んでなる方法(ただし、眼圧を下げるために式Iの化合物を投与する場合、有効量で投与される式Iの少なくとも1種の化合物は、炭酸脱水酵素阻害活性を有する環炭素スルホンアミド(そのアミドは置換されていてもよい)において置換されたチアゾールではない)。 - 炭素4と5の間の結合が単結合である式Iの化合物の有効量を投与することを含んでなる、請求項1に記載の方法。
- Rcがアミノ、アミノ(C1−C5)アルキル、またはアミノ(C6またはC10)アリールであり、あるいは、この3つの基のアミノはいずれも
(a)Ar、
(b)Ar−Z−、Ar−アルキル−Z−、Ar−Z−アルキル、Ar−アミノ−Z−、Ar−アミノアルキル−Z−、もしくはAr−オキシアルキル−Z−(なお、Zはカルボニルまたは−SO2−である)、または
(c)ホルミルもしくはアルカノイル
で置換されていてもよい、式Iの化合物の有効量を投与することを含んでなる、請求項1に記載の方法。 - JがSまたはOであり、かつ、Rcが水素、オキソ、アルキル、アミノ、アミノ(C1−C5)アルキル、またはアミノフェニルであり、あるいは、この最後の3つの基のアミノが
(a)Ar、
(b)Ar−Z−、Ar−アルキル−Z−、Ar−Z−アルキル、Ar−アミノ−Z−、Ar−アミノアルキル−Z−、もしくはAr−オキシアルキル−Z−(なお、Zはカルボニルまたは−SO2−である)、または
(c)ホルミルもしくはアルカノイル
で置換されていてもよい、式Iの化合物の有効量を投与することを含んでなる、請求項1に記載の方法。 - JがSであり、かつ、Rcが水素、オキソ、アルキル、アミノ、アミノ(C1−C5)アルキル、またはアミノフェニルであり、あるいは、この最後の3つの基のアミノが
(a)Ar、
(b)Ar−Z−、Ar−アルキル−Z−、Ar−Z−アルキル、Ar−アミノ−Z−、Ar−アミノアルキル−Z−、もしくはAr−オキシアルキル−Z−(なお、Zはカルボニルまたは−SO2−である)、または
(c)ホルミルもしくはアルカノイル
で置換されていてもよい、式Iの化合物の有効量を投与することを含んでなる、請求項1に記載の方法。 - 化合物がチアゾール、2−アミノ−4−クロロベンゾチアゾール、2,4,5−トリメチルチアゾール、2−(3,5−ジメチルフェノキシ)−N−チアゾール−2−イル)アセトアミド、2−イソブチルチアゾール、(4−フルオロフェニル)チアゾリン−2−イルアミン、2−フリル−N−[4−(6−メチルベンゾチアゾール−2−イル)フェニル]カルボキシアミド、および5,5−ジメチル−2−(2−ナフチルアミノ)−4,5,6−トリヒドロベンゾチアゾール−7−オンからなる群より選択される、式Iの化合物の有効量を投与することを含んでなる、請求項1に記載の方法。
- RaおよびRbが
1. 水素、アシルアミノ、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、ω−アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、Ar{なお、芳香性の原則に従いArはC6もしくはC10アリールまたは5もしくは6員ヘテロアリール環であり、6員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と0ないし2個のN原子を含み、各ヘテロアリール環は置換ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、または(1,2,3)トリアジンと縮合していてもよく(なお、環の縮合はArの炭素−炭素二重結合においてのものである)}、Ar−アルキル、ArO−、ArSO2−、ArSO−、ArS−、ArSO2NH−、ArNH、(N−Ar)(N−アルキル)N−、ArC(O)−、 ArC(O)NH−、ArNH−C(O)−および(N−Ar)(N−アルキル)N−C(O)−から独立して選択されるか;あるいは
2. それらの環炭素と一緒にC6またはC10−アリール縮合環を形成するか;あるいは
3. それらの環炭素と一緒に、式IまたはIAの縮合二重結合以外には二重結合を有さないC5−C7縮合シクロアルキル環(なお、シクロアルキル環はアルキル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、またはオキソからなる群の1以上により置換されていてもよく、シクロアルキル環の異なる炭素原子に複数の置換基が位置する場合には、アルキルおよびフルオロ置換基の場合を除き、それらは同じ炭素原子に位置しても異なる炭素原子に位置してもよい)を形成するか;あるいは
4. それらの環炭素と一緒に5員または6員の縮合ヘテロアリール環(なお、この6員ヘテロアリール環は3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子または1個のO原子もしくはS原子と0ないし2個のN原子を含む)を形成するか;あるいは
5. それらの環炭素と一緒に5ないし6員の縮合第二複素環(なお、この縮合複素環は炭素、窒素、酸素、硫黄およびS(O)n(ここで、nは1または2である)からなる群より選択される環原子からなる)を形成し;
ここで、アリール、ArまたはArφは明示されたいずれかの置換の他、アルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、1−ピロリジニル、4−[C6またはC10]アリールピペラジン−1−イル−、4−[C6またはC10]アリールピペリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イルの群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、
ArおよびArφ以外の複素環は明示されたいずれかの置換の他、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、ArC(O)−、ArO−、Ar−、Ar−アルキル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、スルファモイル、トリフルオロメチル、4−[C6またはC10]アリールピペリジン−1−イル−、および4−[C6またはC10]アリールピペラジン−1−イルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、複数の置換基は複素環の異なる原子に位置し、ただし、アルキル、アルコキシカルボニルおよびフルオロ置換基は同じ炭素原子に位置し得る、式Iの化合物の有効量を投与することを含んでなる、請求項1に記載の方法。 - ヒトを含む動物において(i)糖尿病を治療する、または(ii)糖尿病の後遺症、(iii)腎障害、(iv)脈管構造障害、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、冠動脈性心疾患もしくは心不全、(v)高血圧症、(vi)網膜症、(vii)末梢神経障害、(viii)白内障、(ix)骨関節炎、(x)慢性関節リウマチ、(xi)アルツハイマー病、(xii)高レベルの還元糖に接することで起こる組織障害、または(xiii)卒中を軽減する、または(xiv)動物の皮膚の弾力性を向上させる、もしくはしわを減らす、または(xv)RBC変形性を高める方法であって、式III:
Xは窒素または硫黄であり、R4はXが窒素であるときのみ存在し;
炭素2と窒素との結合はR3がオキソであるとき以外は二重結合であり;
炭素4と5の間の結合は単結合または二重結合であり;
R1およびR2は
独立して水素、ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Ar基(Ar基は(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄または1個の窒素である)またはAr−アルキルであるか、あるいは
それらの環炭素と一緒に、1以上のハロ、アミノ、アルキル、スルホ、またはスルホアルキル基により置換されていてもよいC6−C10芳香族縮合環、またはC1−C3アルキレンジオキシ基を形成するか(ただし、Xが窒素であるとき、R1およびR2はC6縮合芳香環を形成することはない)、あるいは
それらの環炭素と一緒に、チアゾール基の縮合二重結合を含め2個までの二重結合を有するC5−C7縮合シクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成し(脂肪族環は1以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基により置換されていてもよい);
R4は低級アルキル、低級アルケニルまたはArであり;かつ、
R3は
(a)XがSであるとき、R3は水素、オキソ、アルキル、アミノ、アミノ(C1−C5)アルキルまたはアミノフェニルであり、この最後の3つの基のアミノは
(i)Ar、
(ii)Ar−カルボニル、Ar−アルカノイル、Ar−カルボニルアルキル、Ar−アミノカルボニル、Ar−アミノアルカノイルもしくはAr−オキシアルカノイル、または
(iii)ホルミルもしくはアルカノイル
であり、
(b) −NHC(O)(CH2)n−Y−R5R6(ここで、Yは酸素、硫黄または窒素であり、nは0または1であるが、Yが酸素または硫黄であるときnは1であり、かつ、R6はYが窒素であるときのみ存在する)
ここで、R5は
(i)Ar、
(ii)式:
の基、
(iii)1個までの二重結合を有するC3−C8シクロアルキルまたはシクロアルケニル環(脂肪族環は1以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基により置換されていてもよい)、
(iv)ヘテロ原子が1個の酸素、1個の硫黄または1個の窒素である3ないし8員複素環(複素環は1以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基により置換されていてもよい)、
(iv)水素、ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルコキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Ar基(Ar基は(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはAr−アルキル
であり、かつ、
R6は独立して水素、ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Ar基(Ar基は(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはAr−アルキルであり、
ここで、各Ar基は1以上のハロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、スルホ、またはスルホアルキル基、あるいはC1−C3アルキレンジオキシ基により置換されていてもよい}
で示される化合物、または該化合物の医薬上許容される塩の有効量を投与することを含んでなる方法。 - 各Arまたはシクロアルキル基が2個までの置換基で置換されている式IIIの1以上の化合物の有効量を投与することを含んでなる、請求項8に記載の方法。
- ヒトを含む動物おいて透析による組織障害を軽減する方法であって、末梢透析では透析組成物とともに式IまたはIAの化合物の有効量を投与すること、または血液透析においては交換液に式IまたはIAの化合物の有効量を供給することを含んでなる方法であって、式IまたはIAの化合物は以下の通り:
a. Jは酸素、硫黄またはN−Rdであり;
b. 炭素2と窒素との結合は、Rcがオキソであるとき以外は二重結合であり;
c. 炭素4と5の間の結合は単結合または二重結合であり;
d. RaおよびRbは
3. 水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω−アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、Ar{なお、芳香性の原則に従いArはC6もしくはC10アリールまたは5もしくは6員ヘテロアリール環であり、6員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と0ないし2個のN原子を含み、各ヘテロアリール環は置換ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、または(1,2,3)トリアジンと縮合していてもよく(なお、環の縮合はArの炭素−炭素二重結合においてのものである)}、Ar−アルキル、ArO−、ArSO2−、ArSO−、ArS−、ArSO2NH−、ArNH−、(N−Ar)(N−アルキル)N−、ArC(O)−、 ArC(O)NH−、ArNH−C(O)−および(N−Ar)(N−アルキル)N−C(O)−から独立して選択されるか、またはR1およびR2は一緒にメチレンジオキシ−を含むか;あるいは
2. それらの環炭素と一緒にC6またはC10−アリール縮合環を形成するか;あるいは
3. それらの環炭素と一緒に、その含有基の縮合二重結合を含め2つまでの二重結合を有するC5−C7縮合シクロアルキル環(なお、シクロアルキル環はアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、またはオキソからなる群の1以上により置換されていてもよい)を形成するか;あるいは
4. それらの環炭素と一緒に5員または6員の縮合ヘテロアリール環(なお、この6員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子または1個のO原子もしくはS原子と0ないし2個のN原子を含む)を形成するか;あるいは
5. それらの環炭素と一緒に5ないし8員の縮合第二複素環(なお、この縮合複素環は炭素、窒素、酸素、硫黄およびS(O)n(ここで、nは1または2である)からなる群より選択される環原子からなる)を形成し;
b. Rbはアルキル、アルケニル、水素またはArであり;
c. Rcは
1. オキソ(Δ2,3が存在しない場合)、または(Δ2,3が存在する場合)水素、アルキル、アルキルチオ、水素、メルカプト、アミノ、アミノ(C1−C5)アルキル、アミノ(C6またはC10)アリール、あるいはここで、最後の3つの基のアミノは
(a)Ar、
(b)Ar−Z−、Ar−アルキル−Z−、Ar−Z−アルキル、Ar−アミノ−Z−、Ar−アミノアルキル−Z−、もしくはAr−オキシアルキル−Z−(ここで、Zはカルボニルまたは−SO2−である)、
(c)ホルミルもしくはアルカノイル、または
(d)2個までのアルキル、
2. −NHC(O)(CH2)n−D−ReRf(ここで、Dは酸素、硫黄または窒素であり、Dが窒素であるときnは0、1または2であるが、Dが酸素または硫黄であるときはnは1または2であり、かつ、RfはDが窒素であるときのみ存在する)
ここで、
(a)Rcは
(1)Ar、
(2)式
の基、
(3)1個までの二重結合を有するC3−C8シクロアルキル環(ただし、シクロアルキル環とDとの炭素結合は飽和しており、シクロアルキル環は1以上のアルキル−、アルコキシカルボニル−、アミノ−、アミノカルボニル−、カルボキシ−、フルオロ−またはオキソ−置換基により置換されていてもよい)、
(4)6員ヘテロアリール環については少なくとも1個、3個までのN原子、そして5員ヘテロアリール環については1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と0ないし2個のN原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
(5)水素、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルコキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、C6もしくはC10アリールまたは5もしくは6員、または9もしくは10員のヘテロアリールであるArφ基(なお、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはArφ−アルキル
であり、かつ、
(b)Rfは独立して水素、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Arφ基またはArφ−アルキルであり、
ここで、アリール、ArまたはArφは明示されたいずれかの置換の他、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω−アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、ArC(O)−、ArC(O)NH−、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ArO−、Ar−、Ar−アルキル−、スルファモイル、スルホン酸、1−ピロリジニル、4−[C6またはC10]アリールピペラジン−1−イル−、4−[C6またはC10]アリールピペリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イルの群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、
ArおよびArφ以外の複素環は明示されたいずれかの置換の他、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、ArC(O)−、ArO−、Ar−、Ar−アルキル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、スルファモイル、トリフルオロメチル、4−[C6またはC10]アリールピペリジン−1−イル−、および4−[C6またはC10]アリールピペラジン−1−イルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい(ただし、眼圧を下げるために式Iの化合物を投与する場合、有効量で投与される式Iの少なくとも1種の化合物は、炭酸脱水酵素阻害活性を有する環炭素スルホンアミド(そのアミドは置換されていてもよい)において置換されたチアゾールではない)}である方法。 - ヒトを含む動物おいて透析による組織障害を軽減する方法であって、末梢透析では透析組成物とともに式IIIの化合物の有効量を投与すること、または血液透析においては交換液に式IIIの化合物の有効量を供給することを含んでなる方法であって、式IIIの化合物は以下の通り:{
Xは窒素または硫黄であり、R4はXが窒素であるときのみ存在し;
炭素2と窒素との結合はR3がオキソであるとき以外は二重結合であり;
炭素4と5の間の結合は単結合または二重結合であり;
R1およびR2は
独立して水素、ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Ar基(Ar基は(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄または1個の窒素である)またはAr−アルキルであるか、あるいは
それらの環炭素と一緒に、1以上のハロ、アミノ、アルキル、スルホ、またはスルホアルキル基により置換されていてもよいC6−C10芳香族縮合環、またはC1−C3アルキレンジオキシ基を形成するか(ただし、Xが窒素であるとき、R1およびR2はC6縮合芳香環を形成することはない)、あるいは
それらの環炭素と一緒に、チアゾール基の縮合二重結合を含め2個までの二重結合を有するC5−C7縮合シクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成し(脂肪族環は1以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基により置換されていてもよい);
R4は低級アルキル、低級アルケニルまたはArであり;かつ、
R3は
(a)XがSであるとき、R3は水素、オキソ、アルキル、アミノ、アミノ(C1−C5)アルキルまたはアミノフェニルであり、この最後の3つの基のアミノは
(i)Ar、
(ii)Ar−カルボニル、Ar−アルカノイル、Ar−カルボニルアルキル、Ar−アミノカルボニルアルキル、Ar−アミノアルカノイルもしくはAr−オキシアルカノイル、または
(iii)ホルミルもしくはアルカノイル
であり、
(b) −NHC(O)(CH2)n−Y−R5R6(ここで、Yは酸素、硫黄または窒素であり、nは0または1であるが、Yが酸素または硫黄であるときnは1であり、かつ、R6はYが窒素であるときのみ存在する)
ここで、R5は
(i)Ar、
(ii)式
の基、
(iii)1個までの二重結合を有するC3−C8シクロアルキルまたはシクロアルケニル環(脂肪族環は1以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基により置換されていてもよい)、
(iv)ヘテロ原子が1個の酸素、1個の硫黄または1個の窒素である3ないし8員複素環(複素環は1以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基により置換されていてもよい)、
(iv)水素、ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Ar基(Ar基は(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはAr−アルキル
であり、かつ、
R6は独立して水素、ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Ar基(Ar基は(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはAr−アルキルであり、
ここで、各Ar基は1以上のハロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、スルホ、またはスルホアルキル基、あるいはC1−C3アルキレンジオキシ基により置換されていてもよい}である方法。 - ヒトを含む動物おいて骨の損失を減らすまたは軽減する方法であって、式IまたはIA:
a. Jは酸素、硫黄またはN−Rdであり;
b. 炭素2と窒素との結合は、Rcがオキソであるとき以外は二重結合であり;
c. 炭素4と5の間の結合は単結合または二重結合であり;
d. RaおよびRbは
4. 水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω−アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、Ar{なお、芳香性の原則に従いArはC6もしくはC10アリールまたは5もしくは6員ヘテロアリール環であり、6員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と0ないし2個のN原子を含み、各ヘテロアリール環は置換ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、または(1,2,3)トリアジンと縮合していてもよく(なお、環の縮合はArの炭素−炭素二重結合においてのものである)}、Ar−アルキル、ArO−、ArSO2−、ArSO−、ArS−、ArSO2NH−、ArNH−、(N−Ar)(N−アルキル)N−、ArC(O)−、 ArC(O)NH−、ArNH−C(O)−および(N−Ar)(N−アルキル)N−C(O)−から独立して選択されるか、またはR1およびR2は一緒にメチレンジオキシ−を含むか;あるいは
2. それらの環炭素と一緒にC6またはC10−アリール縮合環を形成するか;あるいは
3. それらの環炭素と一緒に、その含有基の縮合二重結合を含め2つまでの二重結合を有するC5−C7縮合シクロアルキル環(なお、シクロアルキル環はアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、またはオキソからなる群の1以上により置換されていてもよい)を形成するか;あるいは
4. それらの環炭素と一緒に5員または6員の縮合ヘテロアリール環(なお、この6員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子または1個のO原子もしくはS原子と0ないし2個のN原子を含む)を形成するか;あるいは
5. それらの環炭素と一緒に5ないし8員の縮合第二複素環(なお、この縮合複素環は炭素、窒素、酸素、硫黄およびS(O)n(ここで、nは1または2である)からなる群より選択される環原子からなる)を形成し;
b. Rdはアルキル、アルケニル、水素またはArであり;
c. Rcは
1. オキソ(Δ2,3が存在しない場合)、または(Δ2,3が存在する場合)水素、アルキル、アルキルチオ、水素、メルカプト、アミノ、アミノ(C1−C5)アルキル、アミノ(C6またはC10)アリール、あるいはここで、最後の3つの基のアミノは
(a)Ar、
(b)Ar−Z−、Ar−アルキル−Z−、Ar−Z−アルキル、Ar−アミノ−Z−、Ar−アミノアルキル−Z−、もしくはAr−オキシアルキル−Z−(ここで、Zはカルボニルまたは−SO2−である)、
(c)ホルミルもしくはアルカノイル、または
(d)2個までのアルキル、
2. −NHC(O)(CH2)n−D−ReRf(ここで、Dは酸素、硫黄または窒素であり、Dが窒素であるときnは0、1または2であるが、Dが酸素または硫黄であるときはnは1または2であり、かつ、RfはDが窒素であるときのみ存在する)
ここで、
(a)Reは
(1)Ar、
(2)式:
の基、
(3)1個までの二重結合を有するC3−C8シクロアルキル環(ただし、シクロアルキル環とDとの炭素結合は飽和しており、シクロアルキル環は1以上のアルキル−、アルコキシカルボニル−、アミノ−、アミノカルボニル−、カルボキシ−、フルオロ−またはオキソ−置換基により置換されていてもよい)、
(4)6員ヘテロアリール環については少なくとも1個、3個までのN原子、そして5員ヘテロアリール環については1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と0ないし2個のN原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
(5)水素、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルコキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、C6もしくはC10アリールまたは5もしくは6員、または9もしくは10員のヘテロアリールであるArφ基(なお、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはArφ−アルキル
であり、かつ、
(b)Rfは独立して水素、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Arφ基またはArφ−アルキルであり、
ここで、アリール、ArまたはArφは明示されたいずれかの置換の他、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω−アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、ArC(O)−、ArC(O)NH−、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ArO−、Ar−、Ar−アルキル−、スルファモイル、スルホン酸、1−ピロリジニル、4−[C6またはC10]アリールピペラジン−1−イル−、4−[C6またはC10]アリールピペリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イルの群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、
ArおよびArφ以外の複素環は明示されたいずれかの置換の他、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、ArC(O)−、ArO−、Ar−、Ar−アルキル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、スルファモイル、トリフルオロメチル、4−[C6またはC10]アリールピペリジン−1−イル−、および4−[C6またはC10]アリールピペラジン−1−イルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい}
で示される化合物、または該化合物の医薬上許容される塩の有効量を投与することを含んでなる方法(ただし、眼圧を下げるために式Iの化合物を投与する場合、有効量で投与される式Iの少なくとも1種の化合物は、炭酸脱水酵素阻害活性を有する環炭素スルホンアミド(そのアミドは置換されていてもよい)において置換されたチアゾールではない)。 - ヒトを含む動物おいて骨の損失を減らすまたは軽減する方法であって、式III:
Xは窒素または硫黄であり、R4はXが窒素であるときのみ存在し;
炭素2と窒素との結合はR3がオキソであるとき以外は二重結合であり;
炭素4と5の間の結合は単結合または二重結合であり;
R1およびR2は
独立して水素、ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Ar基(Ar基は(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄または1個の窒素である)またはAr−アルキルであるか、あるいは
それらの環炭素と一緒に、1以上のハロ、アミノ、アルキル、スルホ、またはスルホアルキル基により置換されていてもよいC6−C10芳香族縮合環、またはC1−C3アルキレンジオキシ基を形成するか(ただし、Xが窒素であるとき、R1およびR2はC6縮合芳香環を形成することはない)、あるいは
それらの環炭素と一緒に、チアゾール基の縮合二重結合を含め2個までの二重結合を有するC5−C7縮合シクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成し(脂肪族環は1以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基により置換されていてもよい);
R4は低級アルキル、低級アルケニルまたはArであり;かつ、
R3は
(a)XがSであるとき、R3は水素、オキソ、アルキル、アミノ、アミノ(C1−C5)アルキルまたはアミノフェニルであり、この最後の3つの基のアミノは
(i)Ar、
(ii)Ar−カルボニル、Ar−アルカノイル、Ar−カルボニルアルキル、Ar−アミノカルボニル、Ar−アミノアルカノイルもしくはAr−オキシアルカノイル、または
(iii)ホルミルもしくはアルカノイル
であり、
(b) −NHC(O)(CH2)n−Y−R5R6(ここで、Yは酸素、硫黄または窒素であり、nは0または1であるが、Yが酸素または硫黄であるときnは1であり、かつ、R6はYが窒素であるときのみ存在する)
ここで、R5は
(i)Ar、
(ii)式:
の基、
(iii)1個までの二重結合を有するC3−C8シクロアルキルまたはシクロアルケニル環(脂肪族環は1以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基により置換されていてもよい)、
(iv)ヘテロ原子が1個の酸素、1個の硫黄または1個の窒素である3ないし8員複素環(複素環は1以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基により置換されていてもよい)、
(iv)水素、ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Ar基(Ar基は(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはAr−アルキル
であり、かつ、
R6は独立して水素、ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Ar基(Ar基は(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはAr−アルキルであり、
ここで、各Ar基は1以上のハロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、スルホ、またはスルホアルキル基、あるいはC1−C3アルキレンジオキシ基により置換されていてもよい}
で示される化合物、または該化合物の医薬上許容される塩の有効量を投与することを含んでなる方法。 - ヒトを含む動物おいて鎌型赤血球症を治療または軽減する方法であって、式IまたはIA:
a. Jは酸素、硫黄またはN−Rdであり;
b. 炭素2と窒素との結合は、Rcがオキソであるとき以外は二重結合であり;
c. 炭素4と5の間の結合は単結合または二重結合であり;
d. RaおよびRbは
5. 水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω−アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、Ar{なお、芳香性の原則に従いArはC6もしくはC10アリールまたは5もしくは6員ヘテロアリール環であり、6員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と0ないし2個のN原子を含み、各ヘテロアリール環は置換ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、または(1,2,3)トリアジンと縮合していてもよく(なお、環の縮合はArの炭素−炭素二重結合においてのものである)}、Ar−アルキル、ArO−、ArSO2−、ArSO−、ArS−、ArSO2NH−、ArNH−、(N−Ar)(N−アルキル)N−、ArC(O)−、 ArC(O)NH−、ArNH−C(O)−および(N−Ar)(N−アルキル)N−C(O)−から独立して選択されるか、またはR1およびR2は一緒にメチレンジオキシ−を含むか;あるいは
2. それらの環炭素と一緒にC6またはC10−アリール縮合環を形成するか;あるいは
3. それらの環炭素と一緒に、その含有基の縮合二重結合を含め2つまでの二重結合を有するC5−C7縮合シクロアルキル環(なお、シクロアルキル環はアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、またはオキソからなる群の1以上により置換されていてもよい)を形成するか;あるいは
4. それらの環炭素と一緒に5員または6員の縮合ヘテロアリール環(なお、この6員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子または1個のO原子もしくはS原子と0ないし2個のN原子を含む)を形成するか;あるいは
5. それらの環炭素と一緒に5ないし8員の縮合第二複素環(なお、この縮合複素環は炭素、窒素、酸素、硫黄およびS(O)n(ここで、nは1または2である)からなる群より選択される環原子からなる)を形成し;
b. Rbはアルキル、アルケニル、水素またはArであり;
c. Rcは
1. オキソ(Δ2,3が存在しない場合)、または(Δ2,3が存在する場合)水素、アルキル、アルキルチオ、水素、メルカプト、アミノ、アミノ(C1−C5)アルキル、アミノ(C6またはC10)アリール、あるいはここで、最後の3つの基のアミノは
(a)Ar、
(b)Ar−Z−、Ar−アルキル−Z−、Ar−Z−アルキル、Ar−アミノ−Z−、Ar−アミノアルキル−Z−、もしくはAr−オキシアルキル−Z−(ここで、Zはカルボニルまたは−SO2−である)、
(c)ホルミルもしくはアルカノイル、または
(d)2個までのアルキル、
2. −NHC(O)(CH2)n−D−ReRf(ここで、Dは酸素、硫黄または窒素であり、Dが窒素であるときnは0、1または2であるが、Dが酸素または硫黄であるときはnは1または2であり、かつ、RfはDが窒素であるときのみ存在する)
ここで、
(a)Reは
(1)Ar、
(2)式:
の基、
(3)1個までの二重結合を有するC3−C8シクロアルキル環(ただし、シクロアルキル環とDとの炭素結合は飽和しており、シクロアルキル環は1以上のアルキル−、アルコキシカルボニル−、アミノ−、アミノカルボニル−、カルボキシ−、フルオロ−またはオキソ−置換基により置換されていてもよい)、
(4)6員ヘテロアリール環については少なくとも1個、3個までのN原子、そして5員ヘテロアリール環については1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と0ないし2個のN原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
(5)水素、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルコキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、C6もしくはC10アリールまたは5もしくは6員、または9もしくは10員のヘテロアリールであるArφ基(なお、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはArφ−アルキル
であり、かつ、
(b)Rfは独立して水素、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Arφ基またはArφ−アルキルであり、
ここで、アリール、ArまたはArφは明示されたいずれかの置換の他、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω−アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、ArC(O)−、ArC(O)NH−、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ArO−、Ar−、Ar−アルキル−、スルファモイル、スルホン酸、1−ピロリジニル、4−[C6またはC10]アリールピペラジン−1−イル−、4−[C6またはC10]アリールピペリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イルの群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、
ArおよびArφ以外の複素環は明示されたいずれかの置換の他、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、ArC(O)−、ArO−、Ar−、Ar−アルキル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、スルファモイル、トリフルオロメチル、4−[C6またはC10]アリールピペリジン−1−イル−、および4−[C6またはC10]アリールピペラジン−1−イルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい}
で示される化合物、または該化合物の医薬上許容される塩の有効量を投与することを含んでなる方法(ただし、眼圧を下げるために式Iの化合物を投与する場合、有効量で投与される式Iの少なくとも1種の化合物は、炭酸脱水酵素阻害活性を有する環炭素スルホンアミド(そのアミドは置換されていてもよい)において置換されたチアゾールではない)。 - ヒトを含む動物おいて鎌型赤血球症を治療または軽減する方法方法であって、式IまたはIA:
Xは窒素または硫黄であり、R4はXが窒素であるときのみ存在し;
炭素2と窒素との結合はR3がオキソであるとき以外は二重結合であり;
炭素4と5の間の結合は単結合または二重結合であり;
R1およびR2は
独立して水素、ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Ar基(Ar基は(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄または1個の窒素である)またはAr−アルキルであるか、あるいは
それらの環炭素と一緒に、1以上のハロ、アミノ、アルキル、スルホ、またはスルホアルキル基により置換されていてもよいC6−C10芳香族縮合環、またはC1−C3アルキレンジオキシ基を形成するか(ただし、Xが窒素であるとき、R1およびR2はC6縮合芳香環を形成することはない)、あるいは
それらの環炭素と一緒に、チアゾール基の縮合二重結合を含め2個までの二重結合を有するC5−C7縮合シクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成し(脂肪族環は1以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基により置換されていてもよい);
R4は低級アルキル、低級アルケニルまたはArであり;かつ、
R3は
(a)XがSであるとき、R3は水素、オキソ、アルキル、アミノ、アミノ(C1−C5)アルキルまたはアミノフェニルであり、この最後の3つの基のアミノは
(i)Ar、
(ii)Ar−カルボニル、Ar−アルカノイル、Ar−カルボニルアルキル、Ar−アミノカルボニル、Ar−アミノアルカノイルもしくはAr−オキシアルカノイル、または
(iii)ホルミルもしくはアルカノイル
であり、
(b) −NHC(O)(CH2)n−Y−R5R6(ここで、Yは酸素、硫黄または窒素であり、nは0または1であるが、Yが酸素または硫黄であるときnは1であり、かつ、R6はYが窒素であるときのみ存在する)
ここで、R5は
(i)Ar、
(ii)式:
の基、
(iii)1個までの二重結合を有するC3−C8シクロアルキルまたはシクロアルケニル環(脂肪族環は1以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基により置換されていてもよい)、
(iv)ヘテロ原子が1個の酸素、1個の硫黄または1個の窒素である3ないし8員複素環(複素環は1以上のアミノ、ハロ、アルキル、スルホ、スルホアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキルまたはオキソ基により置換されていてもよい)、
(iv)水素、ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Ar基(Ar基は(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはAr−アルキル
であり、かつ、
R6は独立して水素、ヒドロキシアルキル、(C2−C6)アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Ar基(Ar基は(C6−C10)アリールまたは(C5−C9)ヘテロアリールであり、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはAr−アルキルであり、
ここで、各Ar基は1以上のハロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、スルホ、またはスルホアルキル基、あるいはC1−C3アルキレンジオキシ基により置換されていてもよい}
で示される化合物、または該化合物の医薬上許容される塩の有効量を投与することを含んでなる方法。 - 式IまたはIA:
a. Jは酸素、硫黄またはN−Rdであり;
b. 炭素2と窒素との結合は、Rcがオキソであるとき以外は二重結合であり;
c. 炭素4と5の間の結合は単結合または二重結合であり;
d. RaおよびRbは
6. 水素、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アリル、アミノ、ω−アルキレンスルホン酸、カルバモイル、カルボキシ、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルファモイル、スルホン酸、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、Ar{なお、芳香性の原則に従いArはC6もしくはC10アリールまたは5もしくは6員ヘテロアリール環であり、6員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と0ないし2個のN原子を含み、各ヘテロアリール環は置換ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、または(1,2,3)トリアジンと縮合していてもよく(なお、環の縮合はArの炭素−炭素二重結合においてのものである)}、Ar−アルキル、ArO−、ArSO2−、ArSO−、ArS−、ArSO2NH−、ArNH−、(N−Ar)(N−アルキル)N−、ArC(O)−、 ArC(O)NH−、ArNH−C(O)−および(N−Ar)(N−アルキル)N−C(O)−から独立して選択されるか、またはR1およびR2は一緒にメチレンジオキシ−を含むか(RaとRbの少なくとも一方は水素以外である);あるいは
2. それらの環炭素と一緒にC6またはC10−アリール縮合環を形成するか;あるいは
3. それらの環炭素と一緒に、その含有基の縮合二重結合を含め2つまでの二重結合を有するC5−C7縮合シクロアルキル環(なお、シクロアルキル環はアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、フルオロ、またはオキソからなる群の1以上により置換されていてもよい)を形成するか;あるいは
4. それらの環炭素と一緒に5員または6員の縮合ヘテロアリール環(なお、この6員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子または1個のO原子もしくはS原子と0ないし2個のN原子を含む)を形成するか;あるいは
5. それらの環炭素と一緒に5ないし8員の縮合第二複素環(なお、この縮合複素環は炭素、窒素、酸素、硫黄およびS(O)n(ここで、nは1または2である)からなる群より選択される環原子からなる)を形成し;
b. Rbはアルキル、アルケニル、水素またはArであり;
c. Rcは
1. ジアルキルアミノ(C1−C5)アルキル;または
2. −NHC(O)(CH2)n−D−ReRf(ここで、Dは酸素、硫黄または窒素であり、Dが窒素であるときnは0、1または2であるが、Dが酸素または硫黄であるときはnは1または2であり、かつ、RfはDが窒素であるときのみ存在する)
ここで、
(a)Reは
(1)Ar、
(2)式:
の基、
(3)1個までの二重結合を有するC3−C8シクロアルキル環(ただし、シクロアルキル環とDとの炭素結合は飽和しており、シクロアルキル環は1以上のアルキル−、アルコキシカルボニル−、アミノ−、アミノカルボニル−、カルボキシ−、フルオロ−またはオキソ−置換基により置換されていてもよい)、または
(4)6員ヘテロアリール環については少なくとも1個、3個までのN原子、そして5員ヘテロアリール環については1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と0ないし2個のN原子を含む5または6員ヘテロアリール環、
(5)水素、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルコキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、C6もしくはC10アリールまたは5もしくは6員、または9もしくは10員のヘテロアリールであるArφ基(なお、このヘテロ原子は1個の酸素、1個の硫黄、または1個の窒素である)またはArφ−アルキル
であり、かつ、
(b)Rfは独立して水素、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、アルカノイルアルキル、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、カルボキシアルキル(アルキルはアルキルオキシイミノで置換されていてもよい)、アルコキシカルボニル、Arφ基またはArφ−アルキルであり、
ここで、アリール、ArまたはArφは明示されたいずれかの置換の他、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ω−アルキレンスルホン酸、アルキルチオ、アリル、アミノ、ArC(O)−、ArC(O)NH−、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ArO−、Ar−、Ar−アルキル−、スルファモイル、スルホン酸、1−ピロリジニル、4−[C6またはC10]アリールピペラジン−1−イル−、4−[C6またはC10]アリールピペリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イルの群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、かつ、
ArおよびArφ以外の複素環は明示されたいずれかの置換の他、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、ArC(O)−、ArO−、Ar−、Ar−アルキル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、フルオロ、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、スルファモイル、トリフルオロメチル、4−[C6またはC10]アリールピペリジン−1−イル−、および4−[C6またはC10]アリールピペラジン−1−イルから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい}
で示される化合物。 - Dが酸素または硫黄である、請求項18に記載の化合物。
- Reが
(1)Ar、
(2)式:
の基、
(3)1個までの二重結合を有するC3−C8シクロアルキル環(ただし、シクロアルキル環とDとの炭素結合は飽和しており、シクロアルキル環は1以上のアルキル−、アルコキシカルボニル−、アミノ−、アミノカルボニル−、カルボキシ−、フルオロ−またはオキソ−置換基により置換されていてもよい)、または
(4)6員ヘテロアリール環については少なくとも1個、3個までのN原子、そして5員ヘテロアリール環については1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と0ないし2個のN原子を含む5または6員ヘテロアリール環
である、請求項19に記載の化合物。 - 請求項21に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、本発明の適応症の治療方法。
- 式IまたはIA:
a. Jは硫黄であり、
b. 炭素2と窒素との結合は二重結合であり、
c. 炭素4と5の間の結合は二重結合であり、
d. RaおよびRbは水素、アシルアミノ、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ar(なお、ArはC6またはC10アリールである)、またはAr−アルキルから独立して選択され、かつ、
c. Rcは、ジアルキルアミンである第三級アミンでω−置換された、または(i)5もしくは6員ヘテロアリール環(ここで、6員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子を含み、5員ヘテロアリール環は1ないし3個のN原子、または1個のOもしくはS原子と1ないし2個のN原子を含む)に組み込まれた、または(ii)1ないし2個の環窒素を有する5もしくは6員非芳香族複素環に組み込まれたアルキルであり、
ここで、アリールはアシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アリル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ArO−、Ar−、またはAr−アルキル−の群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい}
で示される化合物。 - 請求項23に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、本発明の適応症の治療方法。
- 式IまたはIA:
a. Jは硫黄であり、
b. 炭素2と窒素との結合は二重結合であり、
c. 炭素4と5の間の結合は二重結合であり、
d. RaおよびRbは水素、アシルアミノ、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ar(なお、ArはC6またはC10アリールである)、またはAr−アルキルから独立して選択され、かつ、
c. Rcは、ハロでω置換された(C2−C5)アルキルであり、
ここで、アリールはアシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、(C1−C3)アルキレンジオキシ、アルキルチオ、アリル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C2−C6)ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ArO−、Ar−、またはAr−アルキル−の群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい}
で示される化合物。
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