DE60128651T2 - Thiazol-imidazol- und oxazolverbindungen und behandlung von mit proteinalterung verbundenen erkrankungen - Google Patents

Thiazol-imidazol- und oxazolverbindungen und behandlung von mit proteinalterung verbundenen erkrankungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen zur Behandlung bestimmter fibrotischer Erkrankungen oder anderer Indikationen.
  • Glucose und andere Zucker reagieren mit Proteinen in einem nicht-enzymatischen posttranslationalen Modifizierungsprozess, nicht-enzymatische Glycosylierung genannt. Mindestens ein Teil der sich ergebenden, von Zucker abgeleiteten Addukte, Advanced Glycosylation End Products (AGEs, Endprodukte der fortgeschrittenen Glycosylierung) genannt, reifen zu einer molekularen Spezies, die sehr reaktiv ist und leicht an Aminogruppen an benachbarten Proteinen binden kann, was zur Bildung von AGE-Querverbindungen zwischen Proteinen führt. Kürzlich wurde eine Anzahl von Verbindungsklassen identifiziert, deren Mitglieder die Bildung der Querverbindungen hemmen oder, in manchen Fällen, die Querverbindungen spalten. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise die in US-A-5 853 703 beschriebenen Thiazolium-Verbindungen. Da AGEs, und insbesondere die sich ergebenden Querverbindungen, mit mehreren Körperfunktions-Verminderungen, die mit Diabetes oder Alter verknüpft sind, verknüpft sind, wurden diese Verbindungen erfolgreich in Tiermodellen für derartige Indikationen verwendet. Zu diesen Indikationen gehören Elastizitätsverlust des Blutgefäßsystems, Nierenfunktionsverlust und Retinopathie.
  • Nun wurde als Teil von Studien an diesen Verbindungen festgestellt, dass diese Verbindungen die Bildung biologisch aktiver Mittel wie Wachstumsfaktoren und Entzündungsmediatoren, die mit einer Anzahl von Indikationen im Zusammenhang stehen, hemmen. Zu diesen Mitteln gehören Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF – Gefäßendothel-Wachstumsfaktor) und TGF[beta]. Als ein Ergebnis wurde eine Anzahl neuer Indikationen für eine Behandlung mit Mitteln, die die Bildung von AGE-vermittelten Querverbindungen hemmen, oder bevorzugter, sie spalten, festgestellt. Es ist nicht unvernünftig, zu folgern, dass die gesehenen Wirkungen an der Entfernung von mit AGE in Beziehung stehenden Molekülen, die einen Reiz zur Herstellung oder Freisetzung dieser Wachstumsfaktoren schaffen, liegen. Man glaubt, dass die Entfernung solcher Moleküle teilweise wegen der Eliminierung von mit AGE in Beziehung stehenden Querverbindungen, die die AGE-modifizierten Proteine an Ort und Stelle festhalten, voranschreitet. Darüber hinaus verringern derartige Verbindungen auch die Expression von Kollagen bei Zuständen, die mit einer übermäßigen Kollagenproduktion im Zusammenhang stehen. Unabhängig vom Mechanismus werden jetzt neue Verbindungen zur Behandlung einer Anzahl von Indikationen bereitgestellt.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird daher eine Verbindung der Formel I oder IA bereitgestellt:
    Figure 00020001
    worin
    a. J Sauerstoff oder Schwefel ist;
    b. die Bindung von Kohlenstoff 2 zum Stickstoff eine Doppelbindung ist,
    c. die Bindung zwischen den Kohlenstoffen 4 und 5 eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist;
    d. Ra Hydroxyalkyl oder Alkyl ist, das Omega-substituiert ist mit einem tertiären Amin, das ein Dialkylamin ist oder (i) eingebaut ist in einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, wobei der 6-gliedrige Heteroarylring ein bis drei N-Atome enthält, und der 5-gliedrige Heteroarylring ein bis drei N-Atome, oder ein O- oder S-Atom und ein bis zwei N-Atome enthält, oder (ii) eingebaut ist in einen 5- oder 6-gliedrigen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring mit ein bis zwei Ring-Stickstoffen; und
    e. Rb und Rc Alkyl sind.
  • Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung umfasst.
  • Gemäß einem anderen Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Formulierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von (i) Diabetes oder zur Verwendung bei der Behandlung oder Besserung (ii) nachteiliger Folgeerscheinungen von Diabetes, (iii) von Nierenschäden, (iv) von Schäden des Blutgefäßsystems, Atherosklerose, pheripherer Verschlusskrankheit, koronarer Herzkrankheit oder Herzversagen bzw. Herzinsuffizienz, (v) Bluthochdruck, (vi) Retinopathie, (vii) peripherer Neuropathie, (viii) grauem Star, (ix) Osteoarthritis, (x) rheumatoider Arthritis, (xi) Alzheimer-Krankheit, (xii) durch Kontakt mit erhöhten Spiegeln an reduzierenden Zuckern verursachten Gewebeschäden oder (xiii) Schlag, oder (xiv) zur Verbesserung der Elastizität der Haut oder zur Verringerung von Falten der Haut eines Tiers, oder (xv) zur Erhöhung der RBC-Verformbarkeit bei einem Tier, einschließlich einem Menschen, das (der) eine solche Behandlung benötigt.
  • Gemäß noch einem anderen Aspekt umfasst die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei einem Verfahren zur Verringerung von durch Dialyse verursachten Gewebeschäden, aufweisend, bei der Peritonealdialyse, das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder IA mit einer Dialysezusammensetzung oder, bei der Hämodialyse, das Bereitstellen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder IA in einer Austauschflüssigkeit bei einem Tier, einschließlich einem Menschen, das (der) derartiges benötigt.
  • Gemäß noch einem weiteren Aspekt umfasst die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Formulierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Verringerung oder Besserung von Knochenschwund bei einem Tier, einschließlich einem Menschen, das (der) derartiges benötigt.
  • Gemäß noch einem weiteren Aspekt umfasst die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Formulierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Besserung von Sichelzellenerkrankung bei einem Tier, einschließlich einem Menschen, das (der) eine derartige Behandlung benötigt.
  • Ohne durch eine Theorie gebunden sein zu wollen, glaubt man, dass diese Wirkungen mit der Hemmung der Bildung der fortgeschrittenen Glycosylierung von Proteinen (Proteinalterung) und zum Spalten von Querverbindungen, die sich zwischen Advanced Glycosylation (Glycation) Endproducts (AGEs) oder zwischen AGEs und anderen Proteinen bilden, im Zusammenhang stehen. Die Erfindung betrifft ferner das Verhindern oder Umkehren von Advanced Glycosylation Endproducts und das von anderen reaktiven Zuckern, die in vivo oder in Nahrungsmitteln vorhanden sind, wozu Ribose, Galactose und Fructose gehören, verursachte Vernetzen.
  • Insbesondere weisen die Zusammensetzungen Mittel zur Hemmung der Bildung von und zur Rückbildung der vorgeformten Advanced Glycosylation (Glycation) Endproducts und zur Spaltung der nachfolgenden Querverbindungen auf. Ohne durch irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen, glaubt man, dass die Spaltung der vorgeformten Advanced Glycosylation (Glycation) Endproducts und Querverbindungen ein Ergebnis der Spaltung von Querverbindungen von Proteinen auf alpha-Dicarbonyl-Basis, die in den Advanced Glycosylation Endproducts vorliegen, ist.
  • Bestimmte von den Mitteln, die bei der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, sind Mitglieder der Verbindungsklasse, die als Thiazole bekannt sind, andere sind Oxazole.
  • Man glaubt, dass die Verbindungen und ihre Zusammensetzungen, die in dieser Erfindung verwendet werden, mit einem frühen Glycosylierungsprodukt (early glycosylation product) reagieren, wodurch sie selbiges daran hindern, später die Advanced Glycosylation Endproducts, die zu Querverbindungen und dadurch zu molekularer Alterung oder Proteinalterung und anderen nachteiligen molekularen Konsequenzen führen, zu bilden. Zusätzlich reagieren sie mit bereits gebildeten Advanced Glycosylation Endproducts, um die Menge an derartigen Produkten zu verringern.
  • Die Fähigkeit, die Bildung von Advanced Glycosylation Endproducts zu hemmen und die bereits im Körper gebildeten Advanced Glycosylation Endproducts rückzuwandeln, bringt in allen Anwendungen, wo Advanced Glycation und begleiten de molekulare Vernetzung ein ernsthafter Nachteil ist, signifikante Folgen mit sich. So würde beispielsweise auf dem Gebiet der Nahrungsmitteltechnologie die Verzögerung des Nahrungsmittelverderbs einen offensichtlichen wirtschaftlichen und sozialen Nutzen verleihen, indem sie bestimmte Nahrungsmittel von geringfügiger Stabilität weniger verderblich und daher für Verbraucher verfügbarer macht. Der Verderb würde verringert werden, wie es auch die Ausgaben für Überprüfung, Beseitigung und Ersetzen würden, und eine verlängerte Verfügbarkeit der Nahrungsmittel könnte dabei helfen, ihren Preis auf dem Markt zu stabilisieren. In ähnlicher Weise würde bei anderen industriellen Anwendungen, wo die Verderblichkeit von Proteinen ein Problem ist, der Zusatz der Mittel der vorliegenden Erfindung zu Zusammensetzungen, die solche Proteine enthalten, die verlängerte Gebrauchswertdauer derselben erleichtern. Gegenwärtig verwendete Nahrungs-Konservierungsstoffe und Verfärbungshemmstoffe wie Schwefeldioxid, von denen bekannt ist, dass sie bei Tieren Toxizität einschließlich Allergie und Asthma verursachen, können durch Verbindungen wie die hierin beschriebenen ersetzt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung haben eine besondere therapeutische Anwendung, da der Maillard-Prozess mehrere der signifikanten Proteinmassen im Körper, unter ihnen Kollagen, Elastin, Linsenproteine und die Nieren-Glomerulum-Basalmembranen, akut beeinträchtigt. Diese Proteine verschlechtern sich sowohl mit dem Alter (daher die Anwendung des Begriffs „Proteinalterung") als auch als eine Folge von Diabetes. Dementsprechend trägt die Fähigkeit, die Bildung von Advanced Glycosylation Endproducts entweder zu verzögern oder wesentlich zu hemmen, und die Menge an Quervernetzungen, die sich zwischen Advanced Glycosylation Endproducts und anderen Proteinen im Körper bilden, zu verringern, das Versprechen beispielsweise zur Behandlung der Komplikationen von Diabetes und Alterung und das Verbessern der Qualität und, vielleicht, der Dauer des tierischen und menschlichen Lebens dadurch, in sich.
  • Die vorliegenden Mittel sind auch brauchbar auf dem Gebiet des persönlichen Erscheinungsbildes und der Hygiene, da sie die Verfärbung von Zähnen durch kationische antimikrobielle Mittel mit Antiplaque-Eigenschaften, wie Chlorhexidin, verhindern und umkehren.
  • Arteriosklerose, Atherosklerose, Gefäßverhärtungs-Erkrankung, periphere Verschlusskrankheit koronarer Herzschlag
  • Arteriosklerose ist eine Krankheit, die durch Verdickung, Verhärtung und Elastizitätsverlust von Arterienwänden gekennzeichnet ist, wovon Atherosklerose ein Subtyp ist. Arteriosklerose wiederum fällt in die Gattung der Gefäßverhärtungs-Erkrankungen. Ohne Beschränkung auf die Theorie glaubt man, dass der Schaden an den Blutgefäßen bei diesen Erkrankungen an einer AGE-verursachten Beschädigung, entweder durch Proteinvernetzung oder durch die Stimulierung biologisch aktiver Mittel oder beide, liegt. Dementsprechend werden die Mittel verwendet, um Gefäßverhärtungs Erkrankungen, einschließlich Arteriosklerose und Atherosklerose, zu behandeln, zu verhindern, zu verringern oder zu bessern. Periphere Verschlusskrankheit ist eine Indikation, die mit Atherosklerose überlappt, aber auch eine Erkrankung abdeckt, von der angenommen wird, dass sie eine stärkere entzündliche Komponente hat. Erstere Mittel werden verwendet, um die periphere Verschlusskrankheit zu behandeln, zu verhindern, zu verringern oder zu verbessern. Koronare Herzkrankheit ist eine Form von Atherosklerose der Herzkranzarterien. Die ersten Mittel werden verwendet, um die koronare Herzkrankheit zu behandeln, zu verhindern, zu verringern oder zu bessern.
  • Wenn das Herz Blut in das Gefäßsystem pumpt, hilft die Fähigkeit der Arterien, sich zu dehnen, das Blut durch den Körper zu treiben. Wenn die Arterien verhärten, wie sie es in dem natürlichen Alterungsprozess tun, ist die Fähigkeit der Arterien, sich auszudehnen, verringert und hat auch Folgen für das Herz. Das Herz muss härter arbeiten, um das Blut in die harten Arterien zu pumpen, und hypertrophiert (nimmt an Größe zu) eventuell, um dies zu bewerkstelligen. Ein hypertrophiertes Herz ist eine ineffiziente Pumpe, und es ist eine der Erkrankungen, die zu dekompensierter Herzinsuffizienz führen. Eine Verbindung, von der angenommen wird, dass sie gemäß einem Mechanismus arbeitet, den die Verbindungen der Erfindung teilen, zeigte in einem klinischen Versuch der Phase IIa die Fähigkeit, die Arterienhärte zurückzuverwandeln, wie gemessen durch das Verhältnis von Schlagvolumen (ml) zu Pulsdruck (mm Hg). Der potenzielle klinische Nutzen davon ist, die Mühe zu verringern, die das Herz aufwenden muss, um Blut überall durch den Körper zu treiben. Man glaubt, dass die Wirkung auch dazu beiträgt, Hypertrophie und nachfolgende Insuffizienz des Herzens zu verhindern, wobei die Insuffizienz zu dekompensierter Herzinsuffizienz bzw. Herzversagen beitragen würde.
  • Schlaganfall ist eine kardiovaskuläre Erkrankung, die auftritt, wenn Blutgefäße, die Blut (Sauerstoff und Nährstoffe) zum Gehirn zuführen, platzen oder von einem Blutpfropfen oder einem anderen Partikel verstopft werden. Nervenzellen in dem beeinträchtigten Bereich des Gehirns sterben innerhalb von Minuten des Sauerstoff-Entzugs, und dem Verlust der Nervenzellenfunktion folgt der Verlust der entsprechenden Körperfunktion. Von den vier Haupttypen des Schlaganfalls werden zwei von Blutpfropfen oder anderen Partikeln verursacht. Diese zwei Typen sind die üblichsten Formen des Schlaganfalls, die etwa 70 bis 80% aller Schlaganfälle ausmachen.
  • Blutpfropfen bilden sich üblicherweise in Arterien, die durch Atherosklerose geschädigt sind. Wenn Plaque durch die Scherkräfte des über eine unebene, starre Kappe oben auf der Plaquestelle fließenden Bluts abreißt, werden Thromboseprozesse an der „Verletzungs"-Stelle beteiligt. Als ein Ergebnis können sich Pfropfen bilden. Die ersten Mittel werden verwendet, um das Risiko eines Schlaganfalls bei Patienten, die vorherige Schlaganfälle erlitten haben oder in anderer Weise als risikobehaftet erkannt wurden, zu verhindern, zu verringern oder zu bessern.
  • Die ersten Mittel können auch verwendet werden, um periphere Verschlusskrankheit und periartikuläre Steifheit zu behandeln, zu verhindern, zu verringern oder zu bessern.
  • Atherosklerose ist eine Krankheit, bei der überall im Körper eine Ablagerung von Blutlipiden in Plaque in den Arterien geschieht. In den Herzkranzarterien führt die Ansammlung von Plaque fortschreitend zu verringertem koronarem Fluss, wobei ein Verschluss der Arterien den fokalen Tod von Herzgewebe (Herzmuskelinfarkt, Herzanfall) verursacht. Wenn die Gewebemenge, die abstirbt, groß genug ist, folgt darauf der Tod. In einem Versuch der Phase IIa erhöhte eine Verbindung, von der angenommen wird, dass sie nach einem Mechanismus arbeitet, den die Verbindungen der Erfindung teilen, die Menge an zirkulierenden Triglyceriden (Lipiden). In Übereinstimmung mit dem bekannten Vorliegen von AGEs in Plaque zeigt das Ergebnis an, dass das Mittel auf arterielle Plaque eine lipidmobilisierende Wirkung hatte. Das Verringern örtlicher Ablagerungen von Plaque sollte schließlich das Risiko von Herzmuskelinfarkten und Tod aufgrund von Herzanfällen verringern.
  • Rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Knochenresorption
  • Man glaubt, ohne Einschränkung auf eine derartige Theorie, dass eine Verringerung der AGE-Ansammlung an den von rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis befallenen Gelenken die Stimulierung der Erzeugung von Zytokinen, die an entzündlichen Prozessen der Krankheit beteiligt sind, verringert. Es wird erwartet, dass eine Behandlung unter Verwendung der Erfindung rheumatoide Arthritis oder Osteoarthritis behandelt, verhindert, verringert oder bessert. Gleichermaßen glaubt man, dass eine Verringerung der AGE-Ansammlung an Knochen die Stimulierung der Knochenresorption verringert. Dementsprechend wird die Erfindung verwendet, um Osteoporose, Knochenschwund oder Glasknochen zu behandeln, zu verhindern, zu verringern oder zu bessern.
  • Dialyse
  • Die Mittel können als Teil einer Dialyse-Austauschflüssigkeit verabreicht werden, wodurch sie den Gewebeschaden, der von den in einer derartigen Austauschflüssigkeit zu findenden Zuckern verursacht wird, verhindern, begrenzen oder bessern. Beispielsweise wird von den Mitteln erwartet, dass sie die Verhärtung und das Sklerosieren von Peritonealgewebe, das bei der Peritonealdialyse auftritt, verhindern, begrenzen oder bessern, sowie die Bildung neuer Blutgefäße in der Peritonealmembran verhindern, begrenzen oder bessern. Bei der Hämodialyse wird von den Mitteln erwartet, dass sie die Verhärtung und das Sklerosieren der roten Blutzellen und des Gefäßsystems, das sich daraus ergibt, dass sie den während der Dialyse ins Blut ausgetauschten Zuckern ausgesetzt sind, verhindern, begrenzen oder bessern. Austauschflüssigkeiten zur Peritonealdialyse enthalten typischerweise 10 bis 45 g/L reduzierende Zucker, typischerweise 25 g/L, was die Bildung von AGEs und die nachfolgende Verhärtung und den Abbau von Peritonealgewebe verursacht. In ähnlicher Weise enthalten Hämodialyseflüssigkeiten typischerweise bis zu etwa 2,7 g/L reduzierende Zucker, typischerweise 1 bis 1,8 g/L. Daher können die erfindungsgemäßen Mittel in diesen Flüssigkeiten vorgesehen werden, um dadurch den Schaden, der sich ansonsten ergeben würde, zu verhindern, zu begrenzen oder zu bessern. Alternativ können die Mittel nach den unten beschriebenen Verfahren verabreicht werden, um einen derartigen Schaden durch die Dialyse zu verhindern, zu begrenzen oder zu bessern. Bei der Hämodialyse enthält die Austauschflüssigkeit bevorzugt 0,006 bis 2,3 mg/L eines erfindungsgemäßen Mittels, bevorzugter 0,06 bis 1,0 mg/L. Bei der Peritonealdialyse enthält die Austauschflüssigkeit bevorzugt 0,01 bis 24 mg/L eines erfindungsgemäßen Mittels, oder bevorzugt 1,0 bis 10 mg/L.
  • Ein Verhindern oder Bessern kann mit einem zweiten Mittel bewirkt werden, das eine Verbindung der Aminoguanidin-Klasse ist, wie unten beschrieben. Ein bevorzugter Verabreichungsweg ist Einbeziehen in die Dialyseflüssigkeiten. Bei der Hämodialyse enthält die Austauschflüssigkeit bevorzugt 0,125 bis 2,5 mg/L Aminoguanidin, bevorzugter 0,2 bis 1,0 mg/L. Bei der Peritonealdialyse enthält die Austauschflüssigkeit bevorzugt 1,25 bis 25 mg/L Aminoguanidin, oder bevorzugt 2,0 bis 10 mg/L. Bevorzugt werden die Mittel zu Beginn verabreicht, und danach werden die zweiten Mittel verwendet, um den Schaden danach zu mäßigen oder zu begrenzen.
  • Sichelzellenanämie
  • Man glaubt, ohne Einschränkung auf eine derartige Theorie, dass die Mittel dahingehend wirken, die Beschränkung des Blutflusses, die durch Sicheln verursacht wird, zu verringern oder zu bessern. Wiederum ohne Einschränkung auf die Theorie glaubt man, dass die Wirkungsweise in der Verringerung der Gefäßinelastizität sowie der Blutzellen-Inelastizität liegt. Dementsprechend werden die Mittel verwendet, um Sichelzellenanämie zu behandeln, zu verhindern, zu verringern oder zu bessern.
  • Terminale Niereninsuffizienz, diabetische Nierenschädigung
  • Diabetische Nierenschädigung ist eine Komplikation von Diabetes, die sich früh entwickelt, typischerweise bevor die klinische Diagnose von Diabetes gestellt wird. Das früheste klinische Anzeichen einer Nierenschädigung ist das Auftreten niedriger, aber unnormaler Spiegel (> 30 mg/Tag oder 20 μg/min) an Albumin im Urin (Mikroalbuminurie), gefolgt von Albuminurie (> 300 mg/24 h oder ~200 µ g/min), die sich über eine Dauer von 10 bis 15 Jahren entwickelt. Bei Patienten mit Typ 1-Diabetes manifestiert sich typischerweise frühzeitig, zu der Zeit, zu der die Patienten Mikroalbuminurie entwickeln, diabetischer Bluthochdruck. Wenn offenkundige Nierenschädigung auftritt, fällt die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) über mehrere Jahre, was bei 50% der Individuen mit Typ 1-Diabetes innerhalb von 10 Jahren und bei > 75% der Typ 1-Diabetiker 20 Jahre nach dem Einsetzen der offenkundigen Nierenschädigung zu terminaler Niereninsuffizienz (ESRD – End Stage Renal Disease) führt. Albuminurie (d.h. Proteinurie) ist ein Marker für eine stark erhöhte Herz-Kreislauf-Krankheitshäufigkeit und -Sterblichkeit für Patienten mit Diabetes entweder vom Typ 1 oder vom Typ 2.
  • Man glaubt, ohne Einschränkung auf die Theorie, dass die Beschädigung der Glomeruli und der Blutgefäße der Niere an einem durch AGE verursachten Schaden, entweder durch Proteinvernetzung oder durch die Stimulierung biologisch aktiver Mittel, oder durch beide, liegt. Dementsprechend werden die Mittel verwendet, um eine Nierenschädigung bei Patienten, bei denen ein ESRD-Risiko besteht, zu behandeln, zu verhindern, zu verringern oder zu bessern. Die Mittel können auch verwendet werden, um Glomerulosklerose zu behandeln, zu verhindern, zu verringern oder zu bessern.
  • Bluthochdruck, isolierter systolischer Bluthochdruck
  • Das kardiovaskuläre Risiko korreliert enger mit dem systolischen und dem Pulsdruck als mit dem diastolischen Druck. Bei diabetischen Patienten korreliert das kardiovaskuläre Risikoprofil von diabetischen Patienten stark mit der Dauer von Diabetes, der Blutzuckergehalt-Kontrolle und dem Blutdruck. Strukturmatrixproteine tragen zur Funktion von Gefäßen und dem Herzen bei, und man glaubt, dass Veränderungen in dem physischen Verhalten von kardiovaskulären Wänden wichtige Bestimmungsfaktoren der Kreislauffunktion sind. Bei älteren Individuen führt der Verlust an Dehnbarkeit in der Aorta zu isoliertem systolischem Bluthochdruck, der wiederum die Arterienwand ausweitet und dadurch den dynamischen Elastizitätsbereich verringert. In vivo-Studien an Nagern, Hunden und Primaten weisen auf eine mögliche Brauchbarkeit einer Verbindung, von der man glaubt, dass sie über den AGE-vermittelten Mechanismus wirkt, Gefäßverhärtungen wesentlich zu bessern, hin. Beispielsweise kehrten in einem Hundemodell für Diabetes der niedrigere diastolische Enddruck und das erhöhte diastolische Endvolumen, Indikatoren für die ventrikuläre Elastizität, zu einem Wert etwa in der Mitte zwischen dem durch die Krankheit beeinträchtigten Wert und dem Wert für Kontrollhunde zurück. Behandlung mit der Verbindung, die den Mechanismus teilt, führte zu einer Verringerung der Masse an Kollagen in kardiovaskulären Geweben. In situ-Hybridisierungsstudien demonstrieren, dass die Verbindung die Expression sowohl von Typ IV-Kollegen als auch von TGFbeta verringert.
  • Verglichen mit der Arterie eines nicht-Diabetikers ist die Arterie eines Diabetikers kleiner, da sie härter ist. Wie beim isolierten systolischen Bluthochdruck, bei dem sich die Gefäße mit dem Alter verhärten und unter der Systole den dynamischen Expansionsbereich verlieren. Die ersten Mittel werden verwendet, um Bluthochdruck, einschließlich isoliertem systolischen Bluthochdruck und diabetischem Bluthochdruck, zu verhindern, zu verringern oder zu bessern. Darüber hinaus wird derselbe Nutzen für die seltenere Bluthochdruckkrankheit, pulmonale Hypertonie, erwartet. Pulmonale Hypertonie ist eine seltene Blutgefäß-Erkrankung der Lunge, bei der der Druck in der Lungenschlagader (dem Blutgefäß, das vom Herzen zu den Lungen führt) über normale Niveaus steigt und lebensbedrohlich werden kann. Die Ähnlichkeit der Entwicklung von erhöhtem Blutdruck im Lungenbett mit dem Ansteigen des systemischen Blutdrucks bei diabetischem Bluthochdruck und bei isoliertem systolischen Bluthochdruck legt nahe, dass ähnliche Mechanismen beteiligt sind.
  • Der Pulsdruck ist der Unterschied zwischen systolischem und diastolischem Blutdruck. Bei einem jungen Menschen beträgt der systolische Druck typischerweise 120 mm Hg und der diastolische Druck beträgt 80 mm Hg, was zu einem Pulsdruck von 40 mm Hg führt. Mit dem Alter steigt bei vielen Individuen der Pulsdruck, größtenteils wegen des Ansteigens des systolischen Drucks, was sich aus der Gefäßverhärtungserkrankung ergibt. Bei Individuen mit einem größeren Pulsdruck als 60 mm Hg besteht ein erhöhtes Risiko, an kardiovaskulären Erkrankungen zu sterben. In einem Versuch der Phase IIa verringerte eine Verbindung, von der man glaubt, dass sie nach einem Mechanismus arbeitet, der von den Verbindungen der Erfindung geteilt wird, den Pulsdruck bei älteren Patienten mit Puls drücken von > 60 mm Hg in einer statistisch signifikanten Weise. Man war der Meinung, dass diese Verringerung des Pulsdrucks in erster Linie an der Auswirkung des Mittels auf die Absenkung des systolischen Blutdrucks lag.
  • Die Mittel der Erfindung werden verwendet, um eine verringerte Gefäß-Dehnbarkeit, erhöhten Pulsdruck und Bluthochdruck zu behandeln, zu verhindern, zu verringern oder zu bessern. Darüber hinaus werden die Mittel verwendet, um den Pulsdruck zu verringern, die Gefäß-Dehnbarkeit zu erhöhen oder das Todesrisiko zu senken.
  • Herzversagen
  • Dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF – Congestive Heart Failure) ist ein klinisches Syndrom, das eine Kammer-Herzerkrankung nach sich zieht. Die diastolische Funktionsstörung ist eine Untergruppe der Herzinsuffizienz bzw. des Herzversagens, wobei sich die linke Kammer mit dem Alter verhärtet. Man glaubt, dass die Verhärtung der linken Kammer, die bei CHF und bei der diastolischen Funktionsstörung auftritt, das Ergebnis einer gesteigerten Vernetzung von Kollagenphasen mit dem Alter und/oder von Fibrose und damit im Zusammenhang stehender Hypertrophie ist. Die ersten Mittel werden verwendet, um Herzversagen zu behandeln, zu verhindern, zu verringern oder zu bessern.
  • Retinopathie
  • Die Auswirkung von Diabetes auf das Auge wird diabetische Retinopathie genannt und beinhaltet Veränderungen des Kreislaufsystems der Netzhaut. Die früheste Phase der Krankheit ist als diabetische Hintergrund-Retinopathie bekannt, bei der die Arterien in der Netzhaut geschwächt werden und lecken, wobei sie kleine, punktartige Einblutungen bilden. Diese leckenden Gefäße führen oft zu Schwellung oder Ödemen in der Netzhaut und zu verringertem Sehvermögen. Das nächste Stadium ist proliferative diabetische Retinopathie, bei der Kreislaufprobleme bewirken, dass Bereiche der Netzhaut an Sauerstoff verarmen oder ischämisch werden. Neue Blutgefäße entwickeln sich, da das Kreislaufsystem versucht, angemessene Sauerstoffspiegel in der Netzhaut aufrecht zu erhalten.
  • Unglücklicherweise bilden diese neuen Blutgefäße leicht Einblutungen. In den späteren Phasen der Krankheit können fortgesetztes abnormales Blutgefäßwachstum und Narbengewebe schwere Probleme wie Netzhautablösung und grünen Star verursachen. Die ersten Mittel werden verwendet, um diabetische Retinopathie zu behandeln, zu verhindern, zu verringern oder zu bessern. Die Mittel können durch die unten beschriebenen Verfahren verabreicht werden, einschließlich durch topische Verabreichung am Auge. Die Mittel können auch in den Glaskörper als Implantat verabreicht werden.
  • Grauer Star, andere Schäden an Linsenproteinen
  • Man glaubt, dass AGE-vermitteltes Vernetzen und/oder fibrotische Prozesse zur Bildung von grauem Star und zur Bildung anderer Schäden an Linsenproteinen beitragen. Die ersten Mittel werden verwendet, um grauen Star oder andere Schäden an Linsenproteinen zu behandeln, zu verhindern, zu verringern oder zu bessern.
  • Alzheimer-Krankheit
  • Es gibt beträchtliche Anzeichen, die AGEs, die sich in der Fädchenplaque (Tau-Protein) und in Alzheimer-Plaques (bety-Amyloidpeptid) bilden, mit frühen neurotoxischen Prozessen der Alzheimer-Krankheit in Zusammenhang bringen. Unlösliches menschliches Tau-Protein ist wahrscheinlich vernetzt. Glycation von unlöslichem Tau von AD-Patienten (Alzheimer-Krankheit-Patienten) und experimentell ADE-modifiziertes Tau erzeugen freie Sauerstoffradikale, was zur Aktivierung der Transkription über den Kernfaktor kappa B führt und zu einer Erhöhung des beta-Amyloid-Proteinvorläufers und zur Freisetzung von beta-Amyloid-Peptiden führt. Daher kann AGE-modifiziertes Tau in einem positiven Rückkopplungskreis unter Beteiligung von oxidativem Stress und Cytokin-Genexpression als ein Initiator wirken. Die ersten Mittel werden verwendet, um Alzheimer-Krankheit zu behandeln, zu verhindern, zu verringern oder zu bessern.
  • Andere Indikationen
  • Aus Gründen, die den oben dargelegten analog sind, glaubt man, dass die Verbindungen der Erfindung beim Behandeln, Verhindern, Verringern oder Bessern von Diabetes oder der mit ihr verbundenen nachteiligen Folgeerscheinungen und von peripherer Neuropathie brauchbar sind. Die Mittel, insbesondere in topischer Form, erhöhen die Elastizität und/oder verringern Falten in der Haut. Die Mittel erhöhen darüber hinaus die Verformbarkeit der roten Blutzellen.
  • Kombinationstherapien
  • Für alle Indikationen können die Mittel gleichzeitig oder in einer kombinierten Formulierung mit Aminoguanidin oder anderen Mitteln der Aminoguanidin-Klasse, die in wirksamen Mengen verabreicht werden, wie in der Technik bekannt, verabreicht werden. Diese Mittel werden bevorzugt getrennt von den anderen hierin beschriebenen Verbindungen verabreicht. Zu diesen Mitteln gehören Verbindungen der Formel A
    Figure 00140001
    worin R eine Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -N(R4)(R5), in der R4 Wasserstoff ist, ist und R5 eine Alkylgruppe oder eine Hydroxyalkylgruppe ist; oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe sind, die vier bis sechs Kohlenstoffatome und, zusätzlich zu dem Stickstoffatom, null bis ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome enthält; R Wasserstoff oder eine Aminogruppe ist; R2 Wasserstoff oder eine Aminogruppe ist; R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist, wobei R und R1 nicht beide Aminogruppen sein können. Bevorzugt ist mindestens einer der Reste R1, R2 und R3 von Wasserstoff verschieden. Die Verbindungen können als ihre pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze und als Gemische derartiger Verbindungen verwendet werden. Wenn Aminoguanidin-Verbindungen verabreicht werden, können sie auf irgendeinem pharmazeutischen Verabreichungsweg einschließlich den unten für andere erste Mittel diskutierten verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von Tieren, bevorzugt Säugetieren, bevorzugt Menschen, verwendet werden.
  • Wie in der Formel für I und IA angegeben ist, umfassen die Verbindungen der Erfindung aromatische Thiazol- und Oxazol-Analoge, wie auch nicht-aromatische Analoge davon wie Thiazolin-, Thiazolidin-, Oxazolin- und Oxazolidin-Analoge.
  • Die oben angegebenen Alkyl-Gruppen umfassen sowohl lineares als auch verzweigtes C1- bis C6-Alkyl, wenn nichts anderes angegeben ist. Der Größenbereich für Kohlenstoff enthaltende Substituenten, die definitionsgemäß ein Minimum von zwei Kohlenstoffen benötigen, oder die für die Stabilität eine minimale Anzahl an Kohlenstoffen benötigen, wird anerkanntermaßen bei der passenden Größe beginnen. Diese Gruppen sind optional mit einer oder mehreren Halogen-, Hydroxy-, Amino- oder niedrigeren Alkylamino-Gruppen substituiert.
  • "Ar" (in Übereinstimmung mit den Aromatizität beherrschenden Regeln) bezieht sich auf ein C6- oder C10-Aryl oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring. Der Heteroarylring enthält mindestens ein und bis zu drei N-Atome für den 6-gliedrigen Heteroarylring. Der 5-gliedrige Heteroarylring enthält (1) von einem bis drei N-Atome oder (2) ein O- oder S-Atom und null bis zwei N-Atome. Zu nichtbeschränkenden Beispielen für Heteroarylgruppen gehören: Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl.
  • Geeigneterweise kann eine dafür wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der folgenden Formel verabreicht werden:
    Figure 00150001
  • In einigen Ausführungsformen der Erfindung können die Verbindungen der Formel I und IA biologisch und pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Zu brauchbaren Salzformen gehören die Halogenide, insbesondere das Bromid, Chlorid, Tosytat, Methansulfonat, Brosylat, Fumarat, Malest, Succinat, Acetat, Mesitylensulfonat und dergleichen. Andere verwandte Salze können unter Verwendung ähnlich nicht-toxischer, biologisch oder pharmazeutisch annehmbarer Anionen gebildet werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind in der Lage, die Bildung von Advanced Glycosylation Endproducts (Endprodukten der fortgeschrittenen Glycosylierung) an Zielmolekülen, wozu beispielsweise Proteine gehören, zu hemmen, sowie in der Lage, bereits gebildete Advanced Glycosylation Endproducts an derartigen Proteinen zu spalten oder rückzubilden. Die Protein-Vernetzung durch Bildung von Advanced Glycosylation Endproducts trägt zum Festhalten anderer Proteine bei und führt zur in vivo-Entwicklung von Zuständen wie verringerter Elastizität und Faltenbildung der Haut, bestimmten Nierenkrankheiten, Atherosklerose, Osteoarthritis und dergleichen. In ähnlicher Weise baut sich Pflanzenmaterial, das einem nicht-enzymatischen Braun-Werden unterliegt, ab und wird, im Falle von Nahrungsmitteln, verdorben oder zäh und folglich nicht-essbar, ungenießbar oder nicht-nahrhaft. So hemmen die gemäß dieser Erfindung verwendeten Verbindungen diesen Spätstadien-Maillard-Effekt und greifen in die oben beschriebenen schädlichen Veränderungen ein und verringern die Menge der Advanced Glycosylation Endproducts, die bereits in dem Proteinmaterial vorhanden ist.
  • Ein Grundprinzip der vorliegenden Erfindung ist es, Mittel zu verwenden, die den Post-Glycosylierungsschritt, z.B. die Bildung fluoreszierender Chromophore und Querverbindungen, deren Vorliegen mit nachteiligen Folgeerscheinungen von Diabetes und Alterung verbunden ist und dazu führt, blockieren sowie umkehren. Ein ideales Mittel würde die Bildung derartiger Chromophore und Querverbindungen zwischen Proteinsträngen und das Festhalten von Proteinen an anderen Proteinen, wie es in Arterien und in der Niere geschieht, verhindern und die Menge einer derartigen Querverbindungsbildung, die bereits vorhanden ist, rückbilden.
  • Die chemische Natur der frühen Glycosylierungsprodukte (Early Glycosylation Products), mit denen die Verbindung der vorliegenden Erfindung wahrscheinlich reagieren, kann variieren. Dementsprechend soll der Begriff „frühe(s) Glycosylierungsprodukt(e)", wie er hierin verwendet wird, alle und jede derartige Variation innerhalb seines Umfangs umfassen. Beispielsweise wurden frühe Glycosylie rungsprodukte mit Carbonyl-Baueinheiten, die an der Bildung von Advanced Glycosylation Endproducts beteiligt sind, und die durch Reaktion mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung blockiert werden können, postuliert. In einer Ausführungsform kann das frühe Glycosylierungsprodukt die reaktiven Carbonyl-Baueinheiten von Amadori-Produkten oder ihrer weiteren Kondensations-, Dehydratations- und/oder Umordnungs-Produkte aufweisen, die kondensieren können, um Advanced Glycosylation Endproducts zu bilden. In einem anderen Szenario können sich reaktive Carbonyl-Verbindungen, die eine oder mehrere Carbonyl-Baueinheiten enthalten (wie Glycolaldehyd, Glyceraldhyd oder 3-Deoxyglucoson) bei der Spaltung von Amadori- oder anderen frühen Glycosylierungs-Endprodukten bilden, und durch nachfolgende Reaktionen mit einem Amin oder einem Amadori-Produkt können sie Carbonyl enthaltende Advanced Glycosylation Products wie Alkylformyl-glycosylpyrrole, bilden.
  • Ohne durch irgendeine bestimmte Theorie hinsichtlich des Mechanismus, durch den die Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung bereits gebildete Advanced Glycosylation Endproducts rückbilden, gebunden sein zu wollen, wurden Studien aufgebaut, um einen möglichen Mechanismus zu erhellen. Frühe Studien, die das Schicksal des Amadori-Produkts (AP) in vivo untersuchten, haben einen wahrscheinlichen Weg identifiziert, der zur Bildung kovalenter, von Glucose abgeleiteter Protein-Querverbindungen führen könnte. Dieser Weg schreitet durch Dehydratisierung des AP über aufeinander folgende beta-Eliminierungen voran, wie in dem Schema A von US-A-5 853 703 gezeigt. So ergibt der Verlust des 4-Hydroxyls des AP (1) eine 1,4-Dideoxy-1-alkylamino-2,3-hexodiulose (AP-dion) (2). Ein AP-dion mit der Struktur eines Amino-1,4-dideoxyosons wurde isoliert durch Einfangen von Modell-APs mit dem AGE-Inhibitor Aminoguanidin. Nachfolgende Eliminierung des 5-Hydroxyls ergibt ein 1,4,5-Trideoxy-1-alkylamino-2,3-hexulos-4-en (AP-en-dion) (3), das als ein Triacetyl-Derivat seiner 1,2-Enolform isoliert wurde. Von Amadori-Dionen, insbesondere dem AP-en-dion, würde man erwarten, dass sie hinsichtlich Protein-Vernetzungsreaktionen hochgradig reaktiv sein würden, indem sie als Ziele für die Addition der Nucleophile auf Amin (Lys, His)- oder Sulfhydryl (Cys)-Basis, die in Proteinen vorliegen, dienen, wodurch sie stabile Querverbindungen der Form (4) erzeugen. Man beachte, dass das lineare AP-endion von (3) und die stabile Querverbindung von (4) zyklisieren können, um entweder 5- oder 6-gliedrige Lactolringe zu bilden. Siehe das in US-A-5 853 703 gezeigte Schema.
  • Die Möglichkeit, dass ein Hauptweg der von Glucose abgeleiteten Querverbindungsbildung durch eine AP-en-dion-Zwischenstufe geschieht, wurde durch Experimente untersucht, die dazu ausgelegt waren, das Auftreten dieses Wegs in vivo zu testen sowie die spezifische Spaltung der sich ergebenden Protein-Querverbindungen auf α-Dicarbonyl-Basis zu bewirken. Ohne auf die Theorie eingeschränkt zu sein, glaubt man, dass zumindest einige der Verbindungen der Erfindung als „zweizähnige" Nucleophile wirken, die besonders dazu ausgelegt sind, in einer dem Schema B von US-A-5 853 703 ähnlichen Weise eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Spaltungsreaktion zwischen den zwei Carbonylen der Querverbindung zu bewirken.
  • Therapeutische Implikationen der vorliegenden Erfindung betreffen das Anhalten, und in einem gewissen Ausmaß, die Umkehrung des Alterungsprozesses, der, wie vorher angegeben, als in der Alterung von Schlüsselproteinen durch fortgeschrittene Glycosylierung und Vernetzung liegend erkannt und beispielhaft veranschaulicht wurde. So würden Körperproteine, und insbesondere Körper-Strukturproteine, wie Kollagen, Elastin, Linsenproteine, Nervenproteine, Nieren-Glomerulum-Basalmembranen und andere extravasale Matrixkomponenten alle in ihrer Langlebigkeit und Wirkungsweise von der Ausführung der vorliegenden Erfindung profitieren. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verringern daher das Auftreten von Krankheitszuständen, an denen das Festhalten von Proteinen durch vernetzte Zielproteine beteiligt ist, wie Retinopathie, grauer Star, diabetische Nierenerkrankung, Glomerulosklerose, periphere Verschlusskrankheit, obliterierende Arteriosklerose, periphere Neuropathie, Schlaganfall, Bluthochdruck, Aterosklerose, Osteoarthritis, periartikuläre Steifheit, Verlust an Elastizität und Faltenbildung der Haut, Gelenkversteifung, Glomerulonephritis und dergleichen. Gleichermaßen sind alle diese Zustände ein Anzeichen und neigen dazu, bei Patienten, die von Diabetes mellitus befallen sind, als eine Folge dieser Hyperglykämie mit überdurchschnittlicher Quote aufzutreten. Daher ist die vorliegende Erfindung für die Behandlung dieser und verwandter Zustände bei Patienten entweder von fortgeschrittenem Alter oder denjenigen, die unter einem der erwähnten Krankheitszustände leiden, relevant.
  • Proteinvernetzung durch Bildung von Produkten der fortgeschrittenen Glycosylierung kann die Löslichkeit von Strukturproteinen wie Collagen in Gefäßwänden verringern und kann auch Serumproteine wie Lipoproteine an dem Collagen festhalten. Dies kann auch zu einer erhöhten Durchlässigkeit des Endothels und folglich kovalentem Festhalten von aus einem Gefäß ausgetretenen Plasmaproteinen in der Subendothelmatrix und zur Verringerung der Anfälligkeit sowohl von Plasmaproteinen als auch Matrixproteinen für den physiologischen Abbau durch Enzyme führen. Aus diesen Gründen glaubt man, dass der durch chronische Hyperglykämie herbeigeführte fortschreitende Verschluss diabetischer Gefäße aus der übermäßigen Bildung von Querverbindungen, die von Glucose stammen, resultiert. Derartige diabetische mikrovaskuläre Veränderungen und mikrovaskulärer Verschluss können durch chemische Hemmung und Umkehrung der Bildung von Produkten der fortgeschrittenen Glycosylierung unter Verwendung einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung effektiv verhindert und umgekehrt werden.
  • Die molekulare Vernetzung durch Bildung von Produkten der fortgeschrittenen Glycosylierung kann die Löslichkeit von Strukturproteinen wie Collagen in Gefäßwänden verringern und kann auch Serumproteine wie Lipoproteine an dem Collagen festhalten. Dies kann auch zu einer erhöhten Durchlässigkeit des Endothels und folglich zu einem kovalenten Festhalten von aus einem Gefäß ausgetretenen Plasmaproteinen in der Subendothelmatrix und zur Verringerung der Anfälligkeit sowohl von Plasmaproteinen als auch von Matrixproteinen für den physiologischen Abbau durch Enzyme führen. Aus diesen Gründen wurde die Hypothese aufgestellt, dass der durch chronische Hyperglykämie herbeigeführte, fortschreitende Verschluss diabetischer Gefäße aus der übermäßigen Bildung von Querverbindungen, die von Zucker und insbesondere von Glucose abgeleitet sind, resultiert. Derartige diabetische mikrovaskuläre Veränderungen und mikrovaskulärer Verschluss können durch chemische Hemmung und Umkehrung der Bildung von Produkten der fortgeschrittenen Glycosylierung unter Verwendung einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wirkungsvoll verhindert und umgekehrt werden.
  • Studien wiesen darauf hin, dass die Entwicklung eines chronischen diabetischen Schadens in Zielorganen in erster Linie mit Hyperglykämie verknüpft ist, so dass eine engmaschige Stoffwechsel-Kontrolle einen Endorgan-Schaden verzögern oder sogar verhindern würde. Siehe Nicholls et al., Lab. Invest, 60, No. 4, S. 486 (1989), die die Wirkungen von Insel-Isotransplantation und Aminoguanidin bei diabetischer Nierenerkrankungen bei Mäusen diskutiert. Diese Studien weisen weiterhin darauf hin, dass Aminoguanidin bei diabetischen Raten die Vernetzung von Aortawandprotein verringert, und bestätigen frühere Studien von Brownlee et al., Science, 232:1629–1632 (1986) zu diesem zusätzlichen Zielorgan von Diabeteskomplikationen. Auch eine zusätzliche Studie zeigte die Verringerung des Festhaltens von Immunoglobin in der Niere durch Aminoguanidin (Brownlee et al., Diabetes, (1):42A (1986)).
  • Ein weiterer Hinweis in dem Modell mit Streptozotocin-diabetischen Ratten, dass eine Aminoguanidin-Verabreichung in die Entwicklung von diabetischer Nierenerkrankung eingreift; wurde von Brownlee et al. Science, 232:1629–1632 (1986), hinsichtlich morphologischer Veränderungen in der Niere, die prägende Kennzeichen einer diabetischen Nierenerkrankung sind, vorgelegt. Diese Forscher berichteten, dass die erhöhte Dicke der Glomerulum-Basalmembran, ein Hauptmerkmal für strukturelle Abnomalität bei diabetischer Nierenerkrankung, mit Aminoguanidin verhindert wurde.
  • Zusammengenommen legen diese Daten stark nahe, dass die Hemmung und Umkehr der Bildung von Advanced Glycosylation Endproducts (AGEs), nach der Lehre der vorliegenden Erfindung, späte sowie frühe strukturelle Verletzungen aufgrund von Diabetes sowie durch die Bildung von AGEs verursachte Veränderungen während des Alterns verhindern sowie in einem gewissen Ausmaß umkehren kann.
  • Durch Diabetes herbeigeführte Veränderungen in der Verformbarkeit von roten Blutzellen, die zu steiferen Zellmembranen führen, sind eine andere Manifestation der Vernetzung, und es wurde gezeigt, dass Aminoguanidin sie in vivo verhindern kann. In derartigen Studien werden weiße Neuseeland-Kaninchen mit induzierter Langzeit-Diabetes verwendet, um die Auswirkungen einer Testverbindung auf die Verformbarkeit (df) von roten Blutzellen (RBC) zu studieren. Die Testverbindung wird durch Zwangsernäherung (Sondenzuführung zum Magen) mit einer Rate von 100 mg/kg an diabetische Kaninchen verabreicht.
  • Eine weitere Folge von Diabetes ist die durch Hyperglykämie herbeigeführte Matrixknochendifferenzierung, die zu verringerter Knochenbildung, die üblicherweise mit chronischer Diabetes verbunden ist, führt. In Tiermodellen verringert Diabetes die matrixinduzierte Knochendifferenzierung um 70%.
  • In dem Fall, in dem die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für in vivo oder für therapeutische Zwecke verwendet werden, kann festgestellt werden, dass die hierin verwendeten Verbindungen oder Mittel biologisch verträglich sind. Pharmazeutische Zusammensetzungen können mit einer therapeutisch wirksamen Menge der Mittel oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden und können einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, der aus bekannten, für diesen Zweck verwendeten Materialien ausgewählt ist, enthalten. Solche Zusammensetzungen können in einer Vielfalt von Formen, abhängig von dem Verabreichungsverfahren, hergestellt werden. Auch können verschiedene pharmazeutisch annehmbare Additions-Salze der Verbindungen der Erfindung verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel I können durch in der Technik wohlbekannte chemische Synthesen in praktischer Weise hergestellt werden. Bestimmte Verbindungen sind wohlbekannt und bei Chemiebedarfsgeschäften leicht erhältlich oder können durch Syntheseverfahren, die speziell dafür veröffentlicht wurden, hergestellt werden.
  • In einem Syntheseverfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird ein Thiazol mit einem Alkylhalogenid in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin zur Reaktion gebracht, um das entsprechende Alkyl-Derivat am Kohlenstoff 2 herzustellen. Siehe Medici et al., J. Org. Chem. 49: 590–596, 1984. In manchen Fällen wird ein chromatografischer Schritt angewendet, um Additionen an den Positionen 2 und 3 des Thiazolrings zu trennen.
  • Substituierte Oxazole können nach in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können 2-unsubstituierte Oxazole durch Kondensation von Formamid mit entweder α-Hydroxy- oder α-Haloketon-Zwischenstufen gebildet werden (H. Bredereck, R. Gommper, H.G. v. Shuh und G. Theilig, in Newer Methods of Preparative Organic Chemistry, Vol. III, ed. W. Foerst, Academic press, New York, 1964, S. 241). Die Zwischenstufen können unter sauren Bedingungen zyklisieren, um den Oxazolring zu bilden (Schema 1). Zusätzlich können 2,4-disubstituierte Oxazole bei höheren Temperaturen unter Verwendung desselben Verfahrens aus α-Haloketonen und Amiden hergestellt werden. Schema 1
    Figure 00220001
  • Oxazole können durch Ringschlussreaktionen von Isonitrilen hergestellt werden (van Leusen, A.M. Lect. Heterocycl. Chem. 1980, 5, S111; Walborsky, H.M.; Periasamy, M.P. in The Chemistry of Functional Groups, suppl. C, Patai, S.; Rappoport, Z., Eds; Wiley-Interscience, 1983, S. 835; Hoppe, D. Angew. Chem. Int. Edn. Engl., 1974, 13, 789; Schollkopf, U. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1977, 16, 339). Beispielsweise kann, wie unten in Schema 2 gezeigt, Tosylmethyl-isocyanid durch eine Base deprotoniert und mit einem geeigneten Elektrophil (z.B. einem Aldehyd) zur Reaktion gebracht werden. Die Zwischenstufe kann zyklisieren und aromatisieren, um das gewünschte Oxazol-Analoge zu liefern. Zu anderen Verfahren zur Herstellung von Oxazolen gehört der 1,5-dipolare Ringschluss von acylierten Nitril-yliden (Taylor E.C.; Turchi, I.J. Chem. Rev., 1979, 79, 181; Huisgen, R. Angew. Chem. Int. Edn. Engl. 1980, 19, 1947). Schema 2
    Figure 00230001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ra Hydroxymethyl-, Aminomethyl-, Alkylaminonthyl- oder Dialkylaminomethyl- ist; können einer Halogenmethyl-Zwischenstufe hergestellt werden. Zusätzlich konnten zyklische, Amine, wie an einer Methylgruppe (d.h. an Ra) substituierte Piperidine, Piperazine und Pyrrolidine, auch unter Verwendung der Halogenmethyl-Zwischenstufe hergestellt werden. Verbindungen der Erfindung, in denen 1-Imidazolylmethyl- ist, können ebenfalls unter Verwendung derselben Zwischenstufe hergestellt werden. Eine geeignete Halogenmethyl-Zwischenstufe ist in Schema 3 beispielhaft dargestellt. Durchschnittsfachleute auf dem Gebiet werden erkennen, dass die Zwischenstufe in Schema 3 zwar unter Verwendung eines Thiazols hergestellt wird, dass aber andere substituierte Thiazole sowie Oxazole und Imidazole analog hergestellt werden könnten. Schema 3
    Figure 00230002
  • Die Halogenmethyl-Gruppe kann, beispielsweise, unter Verwendung von Silbernitrat in Wasser hydrolysiert werden (Schema 4). Alkylierungen mit Aminen, einschließlich zyklischer Amine von derselben Zwischenstufe, sind ebenfalls beispielhaft dargestellt. Schema 4
    Figure 00240001
  • Zu Verbindungen, die unter Verwendung der in den Schemata 3 bis 4 dargestellten Verfahren hergestellt werden können, gehören (2,5-Dimethyl-1,3-thiazol-4-yl)methan-1-ol; [(2,5-Dimethyl(1,3-thiazol-4-yl)methyl]dimethylamin; und 4-(Imidazolylmethyl)-2,5-dimethyl-1,3-thiazol.
  • Zur Behandlung der oben angegebenen Indikationen wird eine wirksame Menge einer pharmazeutischen Verbindung der Erfindung von Klinikern erkannt werden, beinhaltet aber eine Menge, die wirksam ist, um eines oder mehrere Symptome der Krankheit, die behandelt werden soll, oder des Zustands, der vermieden oder behandelt werden soll, zu behandeln, zu verringern, zu bessern, zu beseitigen oder zu verhindern, oder um in anderer Weise eine klinisch erkennbare Veränderung im pathologischen Befund der Krankheit oder des Zustands hervorzurufen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen können hergestellt werden, dass sie eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung zulassen, und können einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, der aus bekannten Materialien, die für diesen Zweck verwendet werden, ausgewählt ist. Siehe z.B. Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Ausgabe, 1999. Derartige Zusammensetzungen können in einer Vielfalt von Formen, abhängig von dem Verfahren der Verabreichung, hergestellt werden.
  • Zusätzlich zu der Gegenstands-Verbindung können die Zusammensetzungen dieser Erfindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Der Begriff „pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie er hierin verwendet wird, bedeutet ein oder mehrere verträgliche, feste oder flüssige Füll-Verdünnungsmittel oder Verkapselungs-Substanzen, die zur Verabreichung an ein Tier, ein Säugetier oder ein Mensch eingeschlossen, geeignet sind. Der Begriff „verträglich", wie er hierin verwendet wird, bedeutet, dass die Komponenten der Zusammensetzung in der Lage sind, mit der Gegenstands-Verbindung und miteinander so vermischt zu werden, dass es keine Wechselwirkung gibt, die bei normalem Gebrauch die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung wesentlich verringern würde. Wenn flüssige Dosierungsformen verwendet werden, sind die Verbindungen der Erfindung bevorzugt in den Komponenten der Zusammensetzung löslich. Pharmazeutisch annehmbare Träger müssen selbstverständlich von ausreichend hoher Reinheit und ausreichend geringer Toxizität sein, um sie zur Verabreichung an das Tier, das behandelt wird, geeignet zu machen.
  • Einige Beispiele für Substanzen, die als pharmazeutisch annehmbare Träger oder Komponenten davon dienen können, sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Sucrose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate, wie Natrium-carboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose; pulverförmiger Tragant; Malz; Gelatine; Talk; feste Gleitmittel bzw. Lubrikantien, wie Stearinsäure und Magnesiumstearat; Calciumsulfat; Pflanzenöle, wie Erdnussöl, Baumwollsaatöl, Sesamöl, Olivenöl, Maislöl und Theobroma-Öl; Polyole, wie Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglycol; Alginsäure; Emulgatoren, wie Emulgatoren der Marke TweenTM; Netzmittel, wie Natrium-laurylsulfat; Färbemittel; Geschmacksstoffe; Tablettiermittel; Stabilisatoren; Antioxidantien; Konservierungsmittel; Pyrogen-freies Wasser; isotonische Kochsalzlösung und Phosphat-Pufferlösungen. Die Wahl eines zusammen mit der Gegenstands-Verbindung zu verwendenden, pharmazeutisch annehmbaren Trägers wird hauptsächlich durch die Art bestimmt, wie die Verbindung verabreicht werden soll. Wenn die Gegenstands-Verbindung injiziert werden soll, ist der bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Träger sterile physiologische Kochsalzlösung, mit einem blutverträglichen Suspendiermittel, deren pH auf etwa 7,4 eingestellt wurde.
  • Wenn die bevorzugte Verabreichungsart der Gegenstands-Verbindung peroral ist, ist daher die bevorzugte Einheitsdosisform Tabletten, Kapseln, Pastillen, Kautabletten und dergleichen. Derartige Einheitsdosisformen weisen eine sichere und wirksame Menge der Gegenstands-Verbindung auf, die bevorzugt von etwa 0,7 oder 3,5 mg bis etwa 280 mg/70 kg, bevorzugter von etwa 0,5 oder 10 mg bis etwa 210 mg/70 kg, beträgt. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger, die zur Herstellung von Einheitsdosisformen zur peroralen Verabreichung geeignet sind, sind in der Technik wohlbekannt. Tabletten enthalten typischerweise konventionelle pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe als inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Mannitol, Lactose und Cellulose; Bindemittel wie Stärke, Gelatine und Sucrose; Sprengmittel wie Stärke, Alginsäure und Croscarmellose; Lubrikantien wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Gleitmittel wie Siliciumdioxid können verwendet werden, um die Fließeigenschaften des Pulvergemisches zu verbessern. Färbemittel, wie die FD&C-Farbstoffe, können wegen des Aussehens zugegeben werden. Süßungsmittel und Geschmacksstoffe, wie Aspartam, Saccharin, Menthol, Pfefferminz und Fruchtaromen sind nützliche Hilfsstoffe für Kautabletten. Kapseln enthalten typischerweise einen oder mehrere oben offenbarte, feste Verdünnungsmittel. Die Auswahl der Trägerkomponenten hängt von den Sekundärüberlegungen wie Geschmack, Kosten und Lagerstabilität, die für die Zwecke dieser Erfindung nicht kritisch sind, ab und kann von einem Fachmann leicht getroffen werden.
  • Perorale Zusammensetzungen umfassen auch flüssige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und dergleichen. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger, die zur Herstellung derartiger Zusammensetzungen geeignet sind, sind in der Technik wohlbekannt. Derartige flüssige orale Zusammensetzungen weisen bevorzugt von etwa 0,012% bis etwa 0,933% der Gegenstands-Verbindung, bevorzugter von etwa 0,033% bis etwa 0,7%, auf. Typische Komponenten von Trägern für Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen umfassen Ethanol, Glycerol, Propy lenglycol, Polyethylenglycol, flüssige Sucrose, Sorbitol und Wasser. Für eine Suspension umfassen typische Suspendiermittel Methylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose, Cellulose (z.B. AvicelTM, RC-591), Tragant und Natriumalginat; typische Netzmittel umfassen Lecithin und Polyethylenoxid-sorbitan (z.B. Polysorbat 80). Typische Konservierungsmittel umfassen Methylparaben und Natriumbenzoat. Perorale flüssige Zusammensetzungen können auch eine oder mehrere Komponenten wie die oben offenbarten Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Färbemittel enthalten.
  • Andere Zusammensetzungen, die brauchbar sind, um eine systemische Zuführung der Gegenstands-Verbindungen zu erreichen, umfassen sublinguale und buccale Dosierungsformen. Derartige Zusammensetzungen weisen typischerweise eine oder mehrere lösliche Füllstoff-Substanzen wie Sucrose, Sorbitol und Mannitol; und Bindemittel wie Gummi arabicum, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropyl-methylcellulose auf. Gleitmittel, Lubrikantien, Süßungsmittel, Färbemittel, Antioxidantien und Geschmacksstoffe, wie oben offenbart, können ebenfalls aufgenommen werden.
  • Die Zusammensetzungen können auch verwendet werden, um die Verbindung zu der Stelle, wo Aktivität erwünscht ist, zuzuführen; wie Augentropfen, Gele und Cremes für Augenkrankheiten.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung umfassen Lösungen oder Emulsionen, bevorzugt wässrige Lösungen oder Emulsionen, die eine sichere und wirksame Menge einer zur topischen intranasalen Verabreichung gedachten Gegenstands-Verbindung aufweisen. Derartige Zusammensetzungen weisen bevorzugt von etwa 0,01% bis etwa 10,0% w/v (Gewicht/Volumen) einer Gegenstands-Verbindung, bevorzugter von etwa 0,1% bis etwa 2,0%, auf. Ähnliche Zusammensetzungen sind bevorzugt für eine systemische Zuführung von Gegenstands-Verbindungen auf dem intranasalen Weg. Zusammensetzungen, die dazu gedacht sind, die Verbindung systemisch durch intranasale Dosierung zuzuführen, weisen bevorzugt ähnliche Mengen einer Gegenstands-Verbindung auf, wie sie für eine perorale oder parenterale Verabreichung als sicher und wirksam festgestellt wurden. Solche Zusammensetzungen, die zur intranasalen Dosierung verwendet werden, enthalten typischerweise auch sichere und wirksame Mengen an Konservierungsmitteln, wie Benzalkoniumchlorid und Thimerosal und dergleichen; Chelatbil dungsmitteln, wie Natrium-Edetat und andere; Puffer wie Phosphat, Citrat und Acetat; Tonizitätsmittel wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Glycerin, Mannitol und andere; Antioxidantien wie Ascorbinsäure, Acetylcystein, Natrium-metabisulfit und andere; aromatische Mittel; Viskositäts-Einstellmittel, wie Polymere, einschließlich Cellulose und Derivate davon; und Polyvinylalkohol und Säuren und Basen, um den pH dieser wässrigen Zusammensetzungen wie erforderlich einzustellen. Die Zusammensetzungen können auch Lokalanästhetika oder andere Wirkstoffe aufweisen. Diese Zusammensetzungen können als Sprays, Nebel, Tropfen und dergleichen verwendet werden.
  • Andere bevorzugte Zusammensetzungen dieser Erfindung umfassen wässrige Lösungen, Suspensionen und trockene Pulver, die eine sichere und wirksame Menge einer zur Verabreichung durch Zerstäubung und Inhalation gedachten Gegenstands-Verbindung aufweisen. Derartige Zusammensetzungen sind typischerweise in einem Behälter mit daran angebrachter Zerstäubungseinrichtung enthalten. Derartige Zusammensetzungen enthalten typischerweise auch Treibmittel wie Chlorfluorkohlenstoffe 12/11 und 12/114, und umweltfreundlichere Fluorkohlenstoffe, oder andere nicht-toxische flüchtige Verbindungen; Lösungsmittel wie Wasser, Glycerol und Ethanol, diese enthalten Verschnittmittel, wie. erforderlich, um den Wirkstoff zu solvatisieren oder zu suspendieren; Stabilisatoren wie Ascorbinsäure, Natrium-metabisulfit; Konservierungsmittel wie Cetylpyridiniumchlorid und Benzalkoniumchlorid; Tonizitäts-Einstellmittel wie Natriumchlorid; Puffer; und Geschmacksstoffe wie Natrium-Saccharin. Derartige Zusammensetzungen sind brauchbar zur Behandlung von Atemwegserkrankungen wie Asthma und dergleichen.
  • Andere bevorzugte Zusammensetzungen dieser Erfindung umfassen wässrige Lösungen, die eine sichere und wirksame Menge einer zur topischen intraokularen Verabreichung gedachten Gegenstands-Verbindung aufweisen. Derartige Zusammensetzungen weisen bevorzugt von etwa 0,01% bis etwa 0,8% w/v einer Gegenstands-Verbindung, bevorzugter von etwa 0,05% bis etwa 0,3%, auf. Derartige Zusammensetzungen enthalten typischerweise auch einen oder mehrere der Stoffe Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid oder Thimerosal; Vehikel, wie Poloxamere, modifizierte Cellulosen, Polyvidon und gereinigtes Wasser; Tonizitäts-Einstellmittel, wie Natriumchlorid, Mannitol und Glycerin; Puffer wie Acetat, Citrat, Phosphat und Borat; Antioxidantien wie Natrium-metabisulfit, butyliertes Hydroxytoluol und Acetylcystein; Säuren und Basen können verwendet werden, um den pH dieser Formulierungen wie erforderlich einzustellen.
  • Andere bevorzugte Zusammensetzungen dieser Erfindung, die zur peroralen Verabreichung brauchbar sind, umfassen Feststoffe, wie Tabletten und Kapseln, und Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen und Emulsionen (bevorzugt in Weichgelatine-Kapseln), die eine sichere und wirksame Menge einer Gegenstands-Verbindung aufweisen. Derartige Zusammensetzungen können mittels konventioneller Verfahren beschichtet werden, typischerweise mit pH- oder zeitabhängigen. Beschichtungen, so dass die Gegenstands-Verbindung im gastrointestinalen Trakt zu unterschiedlichen Zeiten freigesetzt wird, um die gewünschte Wirkung auszudehnen. Derartige Dosierungsformen enthalten typischerweise einen oder mehrere der Stoffe Celluloseacetat-phthalat, Polyvinylacetat-phthalat, Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat, Ethylcellulose, EudragitTM-Beschichtungen, Wachse und Schellack, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden Okular, oral, parenteral verabreicht, einschließlich, beispielsweise, unter Verwendung von Formulierungen, die als Augentropfen geeignet sind. Zur Okularen Verabreichung können Salben oder tropfbare Flüssigkeiten mittels in der Technik bekannter okularer Zuführsysteme wie Applikatoren oder Augentropfer zugeführt werden. Derartige Zusammensetzungen können Mukomimetika wie Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylalkohol, Konservierungsmittel wie Sorbinsäure, EDTA oder Benzylchromchlorid, und die üblichen Mengen an Verdünnungsmitteln und/oder Trägern enthalten. Siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Ausgabe, Mack Publishing, Esston, PA, 1980, sowie spätere Ausgaben, hinsichtlich Information zur Herstellung pharmazeutischer Mischungen.
  • Zahlreiche zusätzliche Verabreichungsvehikel werden für Durchschnittsfachleute offenkundig sein, wozu ohne Einschränkung Formulierungen mit langsamer Freisetzung, Liposom-Formulierungen und Polymermatrices gehören.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform beträgt die pharmazeutisch wirksame Menge näherungsweise 0,1 oder 0,5 bis 4 mg/kg Körpergewicht täglich. Noch bevorzugter beträgt die pharmazeutisch wirksame Menge näherungsweise 1 mg/kg Körpergewicht täglich. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Menge in täglichen Einmaldosen verabreicht, wobei jede Dosis näherungsweise 1 mg/kg Körpergewicht beträgt.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Spalten, Rückbilden oder Hemmen der Bildung von AGEs oder AGE-vermittelten Querverbindungen kann nach irgendeinem der in US-A-5 853 703 beschriebenen Verfahren untersucht werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung weiter, sollten aber natürlich nicht als ihren Umfang in irgendeiner Weise beschränkend ausgelegt werden.
  • Beispiel
  • Ratten erhalten 30 Tage lang eine tägliche intraperitoneale Dosis von 10 mg/kg einer erfindungsgemäßen Verbindung (n = 14) oder eines Placebos (n = 15). Die Tiere werden dann einer Brustkorberöffnung unterzogen, und die linke, vordere absteigende Herzkranzarterie wird unterbunden. Der Brustkorb wird dann geschlossen, und die Tiere dürfen sich 14 Tage lang erholen, während sie fortgesetzt mit Verbindung oder Placebo behandelt werden. Die Tiere werden dann geopfert und die Herzen zur histologischen Untersuchung entfernt. Das Gewicht des Infarktgewebes wird für die mit Placebo behandelten Tiere gemessen und mit dem Gewicht für die mit Verbindung behandelten Tiere verglichen. Die Dicke der Kammerwand in der Infarktzone bei mit Verbindung behandelten Tieren wird mit dem Placebo verglichen.
  • Definitionen
  • Heterocyclus. Der Begriff „Heterocyclus" beinhaltet Heteroaryl, ausgenommen wenn Heteroaryl für denselben Substituenten getrennt genannt wird.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel I oder IA
    Figure 00310001
    worin: a. J Sauerstoff oder Schwefel ist, b. die Bindung vom Kohlenstoff 2 zum Stickstoff eine Doppelbindung ist; c. die Bindung zwischen den Kohlenstoffen 4 und 5 eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist; d. Ra Hydroxyalkyl oder Alkyl ist, das Omega-substituiert ist mit einem tertiären Amin, das ein Dialkylamin ist oder (i) eingebaut ist in einen 5- oder 6- gliedrigen Heteroarylring, wobei der 6-gliedrige Heteroarylring 1 bis 3 N-Atome enthält, und der 5-gliedrige Heteroarylring 1 bis 3 N-Atome, oder ein O- oder S-Atom und 1 bis 2 N-Atome enthält, oder (ii) eingebaut ist in einen 5- oder 6-gliedrigen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Ring-Stickstoffen; und e. Rb und Rc Alkyl sind.
  2. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin J Schwefel ist.
  3. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin die Bindung zwischen den Kohlenstoffen 4 und 5 eine Einfachbindung ist.
  4. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin die Verbindung die folgende Formel hat:
    Figure 00320001
    worin Ra, Rb und Rc wie in Anspruch 1 definiert sind.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung aufweisend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1.
  6. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung bei der Formulierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von (i) Diabetes oder zur Verwendung bei der Behandlung oder Besserung (ii) nachteiliger Folgeerscheinungen von Diabetes, (iii) von Nierenschäden, (iv) von Schäden des Gefäßsystems, Atherosklerose, peripherer Verschlusskrankheit, koronarer Herzkrankheit oder Herzversagen, (v) Bluthochdruck, (vi) Retinopathie, (vii) peripherer Neuropathie, (viii) grauem Star, (ix) Osteoarthritis, (x) rheumatoider Arthritis, (xi) Alzheimer-Krankheit, (xii) durch Kontakt mit erhöhten Spiegeln an reduzierenden Zuckern verursachtem Gewebeschäden, oder (xiii) Schlag, oder (xiv) zur Verbesserung der Elastizität der Haut oder zur Verringerung von Falten der Haut eines Tieres oder (xv) zur Erhöhung der RBC-Verformbarkeit, bei einem Tier, einschließlich einem Menschen, das (der) eine solche Behandlung benötigt.
  7. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur Verringerung von durch Dialyse verursachten Gewebeschäden, aufweisend, bei der Peritonealdialyse, das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder IA mit einer Dialysezusammensetzung oder, bei der Hämodialyse, das Bereitstellen einer wirksamen Menge einer Verbindng der Formel I oder IA in einer Austauschflüssigkeit, bei einem Tier, einschließlich einem Menschen, das (der) Derartiges benötigt.
  8. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht bei der Formulierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Verringerung oder Besserung von Knochenschwund bei einem Tier, einschließlich einem Menschen, das (der) Derartiges benötigt.
  9. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht bei der Formulierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Besserung von Sichelzellenerkrankung bei einem Tier, einschließlich einem Menschen, das (der) eine derartige Behandlung benötigt.
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