CN104860937B - 具有β‑分泌酶抑制功能的化合物，制备该化合物的方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有β分泌酶抑制功能的化合物，制备该化合物的方法及其用途。本发明化合物，结构如式I、式II或式II所示。式I结构中，X为S或NH；R1选自氢、硝基；R2、R4相同或不同，各自分别选自氢、卤素、硝基、取代芳基；R3选自氢、硝基、氨基、1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基、1到4个碳的烷氨基或烷氧基、1到4个碳的烷酰胺基；R分别位于苯环的2位或3位或4位，选自氢、1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基、1到4个碳的烷氨基或烷氧基，1到4个碳的烷酰胺基。式II结构中，R选自不同取代芳基。式III结构中，R选自氢、氰基。实验证明，本发明的化合物具有较好的β分泌酶抑制活性，作为β分泌酶抑制剂将具有广阔的应用价值。

Description

具有β-分泌酶抑制功能的化合物，制备该化合物的方法及其 用途
技术领域
本发明涉及化合物及其制备方法与应用，特别是涉及具有β分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用。属于医药化学领域。
背景技术
老年痴呆症(Senile dementia)是一种严重的进行性神经退行性脑部疾病，临床上主要表现为进行性认知功能障碍，并伴随日常生活行为障碍和进行性的行为紊乱，患者晚期出现卧床不起、失禁等症状，严重影响老年人的生存质量，同时还给社会带来沉重的负担。老年痴呆主要包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、血管性痴呆(VasculPhdementia,VD)、二者的混合型以及其他型。其中AD是老年痴呆最为常见的形式，占70％左右。病理学研究发现，阿尔茨海默病的特征性病变是颅内神经纤维缠结(NeurofibrillPhyTangle,NFT)和老年斑(Senile plaque)的大量生成，发病机理十分复杂。有实验证明，患者脑内β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)的生成、聚集和沉积，以及进而所导致的神经元死亡，是AD的主要病理机制。其他多种促进AD发生与发展的理化因素，如金属离子失稳态、氧化性损伤和自由基的形成、线粒体功能失调、蛋白过度磷酸化等，均是通过促进Aβ的生成、聚集和沉淀，或直接促进神经元的死亡而参与AD病理过程的。
在病理条件下，Aβ由人体内存在的一种天然I型膜整合糖蛋白β-淀粉样肽前体蛋白(βamyloid precursor protein，APP)依次经β-分泌酶和γ-分泌酶水解生成。设计抑制剂对β-分泌酶或γ-分泌酶进行抑制，可以减少Aβ的生成，从而实现对AD的治疗。由于γ-分泌酶在生理性途径中也起到重要作用，而β-分泌酶的作用较为单一，并且处于APP病理性代谢途径的上游地位，故β-分泌酶的抑制剂被认为是颇具前景的抗AD药物。
β-分泌酶属于天冬氨酸蛋白酶家族，主要存在于大脑的神经元的高尔基体和内含体等酸性小室内。与胃蛋白酶等典型的天冬氨酸蛋白酶一样，具有大量的β-片层结构，以两个互相靠近的关键天冬氨酸催化残基对底物肽链进行水解。现有的β-分泌酶抑制剂按结构分为肽类、拟肽类、以及非肽类小分子抑制剂三大类。肽类β-分泌酶抑制剂都是从天然底物瑞典变异型APP出发，经过水解位点的过渡态等排体置换和对侧链氨基酸的替换修饰得到的，一般长度在5到8个氨基酸之间。肽类抑制剂大多具有很好的抑酶活性，但由于分子量较大且极性较高，药动学性质较差，无法透过血脑屏障，且过多的肽键也严重影响化合物的代谢稳定性，因而成药前景渺茫。拟肽类β-分泌酶抑制剂则是在肽类β-分泌酶抑制剂基础上，保留与关键催化残基作用的过渡态电子等排体，在其余部分进行较大的结构修饰，尤其是对肽骨架的修饰而得到的。拟肽类抑制剂的结构类型较为多样，包括间苯二酰胺类、异烟酰胺类、环脲类、大环类、三环类等，它们的药动学性质较肽类抑制剂普遍有所提高，很多抑制剂显示了较好的细胞活性。非肽类β-分泌酶抑制剂跟肽类和拟肽类抑制剂相比，具有较小的分子量和重原子数、较少或不含酰胺键，更容易满足“类药五原则”，成药前景也更为良好。另外，非肽类小分子抑制剂先导化合物的来源相较于拟肽类抑制剂更为丰富，而高通量筛选技术(HTS)、分子片段筛选技术、计算机虚拟筛选技术的运用，大大加快了新型抑制剂的研发速度。至今已有一大批具有较高活性的非肽类抑制剂被报道，根据与关键催化残基Asp32和Asp228作用的核心官能团不同，其化学结构可分为氨基咪唑类、苯二氮卓类、氨基乙内酰脲类、二氨基吡啶类、螺旋哌啶亚胺乙内酰脲类、酰基胍类等等。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法。
本发明所提供的具有β-分泌酶抑制功能的三种化合物或其药学上接受的盐，化合物结构分别如式I、式II或式II所示；
式I结构中，X为S或NH；
R1选自氢或硝基；
R2、R4相同或不同，各自分别选自氢、卤素、硝基或取代芳基；
R3选自氢、硝基、氨基、1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基、1到4个碳的烷氨基或烷氧基或1到4个碳的烷酰胺基；
R分别位于苯环的2位或3位或4位，选自氢、1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基、1到4个碳的烷氨基或烷氧基或1到4个碳的烷酰胺基；
这里，1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基等；1到4个碳的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基等；1到4个碳的烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基等；甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基；
式II结构中，R选自不同取代芳基；
式III结构中R选自氢或氰基等。
在本发明中，优选的，式I结构中，X选自S或NH，R1选自氢或硝基；R2、R4相同或不同，各自分别选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基或2-氟吡啶-3-基；R3选自氢、硝基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基；R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、三氟甲基或三氟甲氧基；
式II结构中，R为6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基、4-氨基-6-羟基嘧啶-2-基或5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基；
本发明中，更优选的，所述化合物为N-(4-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-((5-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-乙酰胺。
以下分别提供了式I、式II或式III所示化合物的制备方法：
式I化合物或其药学上接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
1)直接购买或经式IV结构的化合物与液溴反应，得到式V结构的化合物；
2)式V结构的化合物与硫脲反应，得到式VI结构的化合物；
3)R2为溴取代的式VI结构的化合物与芳基硼酸偶联，通过Suzuki反应，得到R2为取代芳基的式VI结构的化合物；
4)式VI结构的化合物与氯乙酰氯发生酰化反应，得到式VII结构的化合物；
5)式VIII结构的化合物与硫脲、氰基乙酸乙酯在碳酸钾条件下缩合，得到式IX结构的化合物；
6)式VII结构的化合物与式IX结构的化合物在氢氧化钾条件下发生亲核取代反应，得到X为S的式I结构的化合物；
7)式V结构的化合物与乙酰胍反应，得到式X结构的化合物；
8)式X结构的化合物在硫酸或盐酸条件下水解，再与氯乙酰氯发生酰化反应，得到式XI结构的化合物；
9)式XI结构的化合物与式IX结构的化合物在氢氧化钾条件下发生亲核取代反应，得到X为NH的式I结构的化合物；
其中X为S或NH，R1选自氢、硝基，R2、R4相同或不同，各自分别选自氢、卤素、硝基、取代芳基，R3选自氢、硝基、氨基、1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基、1到4个碳的烷氨基或烷氧基、1到4个碳的烷酰胺基，R分别位于苯环的2位或3位或4位，选自氢、1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基、1到4个碳的烷氨基或烷氧基或1到4个碳的烷酰胺基。
式II化合物或其药学上接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
1)式XII结构的化合物与硫脲反应，得到式XIII结构的化合物；
2)式XIII结构的化合物与氯乙酰氯发生酰化反应，得到式XIV结构的化合物；
3)式XIV结构的化合物与相应巯基取代芳香化合物在氢氧化钾作碱的情况下进行亲核取代反应，得到式II结构的化合物；
式III化合物或其药学上接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
1)式XII结构的化合物与硫脲反应，得到式XIII结构的化合物；
2)式XIII结构的化合物与氯乙酰氯发生酰化反应，得到式XIV结构的化合物；
3)式XIV结构的化合物与XV进行亲核取代反应，以氢化钠为碱，得到式III结构的化合物；
其中，R选自氢或氰基。
更具体的，本发明的式I结构化合物的制备可按照如下过程进行：
1、制备中间体式VII化合物
将取代苯乙酮(式IV)溶于CHCl3中，回流下加入液溴，回流条件下搅拌20min，冷却，减压蒸干溶剂，溶于THF，0℃条件下加入三乙胺、亚磷酸二乙酯，冰浴下搅拌20min，减压蒸干溶剂，重结晶得到淡棕色固体取代溴苯乙酮(式V)。部分式V中的结构可直接商业购买，无需此步骤。
将取代溴苯乙酮(式V)与硫脲加入水中，室温搅拌2h，过滤，重结晶，抽滤后得到晶体4-取代苯基-2-氨基噻唑(式VI)。
R2为芳环取代的式VI化合物的合成：将R2为溴的式VI化合物、芳基硼酸、四三苯基膦钯、碳酸钠加入瓶中，Ph气保护下加入DMF和水，120℃加热反应24h；反应结束后加入乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸钠、水、氯化钠萃取，合并有机层，柱层析分离得到R2为芳环取代的式VI化合物。
将4-取代苯基-2-氨基噻唑(式VI)加入二氯甲烷溶液中，冰浴下加入三乙胺或二异丙基乙胺，加入氯乙酰氯，10min后升至室温搅拌1～2h；反应结束后用二氯甲烷稀释，饱和食盐水萃取三次，干燥，柱层析分离，得到固体2-氯-N-(4-取代苯基噻唑-2-基)乙酰胺(式VII)。
2、制备中间体式IX化合物
将取代的苯甲醛(式VIII)、硫脲、氰基乙酸乙酯加入乙醇中，加入碳酸钾，80℃下反应6h，减压蒸干，柱层析分离，得到固体6-取代苯基-4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-嘧啶-5-腈(式IX)。
3、制备中间体式XI化合物
将取代溴苯乙酮(式V)与乙酰胍加入乙腈中，100℃回流3h后冷却，减压蒸干，柱层析分离，得到固体N-(4-取代苯基-1H-咪唑-2-基)乙酰胺(式X)。
将N-(4-取代苯基-1H-咪唑-2-基)乙酰胺(式X)加入含20％硫酸或盐酸的甲醇水(1:1)溶液中，100℃回流1h，冷却，减压浓缩，过滤，得到的固体干燥后加入二氯甲烷中，冰浴下加入三乙胺或二异丙基乙胺，加入氯乙酰氯，10min后升至室温搅拌1～2h；反应结束后用二氯甲烷稀释，饱和食盐水萃取三次，干燥，柱层析分离，得到固体2-氯-N-(4-取代苯基-1H-咪唑-2-基)乙酰胺(式XI)。
4、式I结构化合物的合成：
将2-氯-N-(4-取代苯基噻唑-2-基)乙酰胺(式VII，X＝S)或2-氯-N-(4-取代苯基-1H-咪唑-2-基)乙酰胺(式XI，X＝NH)与6-取代苯基-4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-嘧啶-5-腈(式IX)、氢氧化钾加入乙醇中，70℃下加热3h，冷却，减压蒸干后，柱层析分离，得到X为S的固体2-((5-氰基-4-取代苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-取代苯基噻唑-2-基)乙酰胺(式I，X＝S)或X为NH的固体2-((5-氰基-4取代苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-取代苯基-1H-咪唑-2-基)乙酰胺(式I，X＝NH)。
5、式I结构化合物的合成
5.1、2-氯-N-(4-取代苯基噻唑-2-基)乙酰胺中间体(化合物1b-10b)的合成
5.2、6-取代苯基-4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-嘧啶-5-腈中间体(化合物1c-8c)的合成
5.3、2-氯-N-(4-取代苯基-1H-咪唑-2-基)乙酰胺中间体(化合物11b-12b)的合成
5.3、式I化合物的合成
其中，R1选自氢或硝基；R2、R4相同或不同，各自分别选自氢、卤素、硝基或取代芳基；R3选自氢、硝基、氨基、1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基、1到4个碳的烷氨基或烷氧基或1到4个碳的烷酰胺基；R位于苯环的2位或3位或4位，选自氢、1到4个碳的直链、支链烷基及取代烷基、1到4个碳的烷氨基或烷氧基或1到4个碳的烷酰胺基；优选的，R1选自氢或硝基；R2、R4相同或不同，各自分别选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基或2-氟吡啶-3-基；R3选自氢、硝基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基或异丁酰胺基；R选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、三氟甲基或三氟甲氧基；
更具体的，
本发明的式II结构化合物的制备可按照如下过程进行：
1、制备中间体式XIV化合物
将溴苯乙酮(式XII)与硫脲加入水中，室温搅拌2h，过滤，重结晶，抽滤后得到晶体4-苯基-2-氨基噻唑(式XIII)。
将4-苯基-2-氨基噻唑(式XII)加入二氯甲烷溶液中，冰浴下加入三乙胺或二异丙基乙胺，加入氯乙酰氯，10min后升至室温搅拌1～2h；反应结束后用二氯甲烷稀释，饱和食盐水萃取三次，干燥，柱层析分离，得到固体2-氯-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(式XIV)。
2、式II结构化合物的合成：
将2-氯-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(式XIV)、相应巯基取代芳基化合物、氢氧化钾加入乙醇中，70℃下加热3h，冷却，减压蒸干后，柱层析分离，得到固体N-(4-苯基噻唑-2-基)-2-芳基硫代乙酰胺(式II)。
其中，R选自不同取代芳基，优选为6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基、4-氨基-6-羟基嘧啶-2-基或5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基。
更具体的，
本发明的式III结构化合物的制备可按照如下过程进行：
将2-氯-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(式XIV)、5-取代吲哚、氢氧化钾加入乙醇中，70℃下加热3h，冷却，减压蒸干后，柱层析分离，得到固体2-(5-取代-1H-吲哚-1-基)-N(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(式III)。
其中，R选自氢或氰基。
本发明的另一个目的是提供本发明化合物在制备β分泌酶抑制剂中的用途。
本发明设计并合成了三类新结构类型的非肽类具有β分泌酶抑制功能的小分子化合物，表现出较好的β分泌酶抑制活性，有广阔的应用价值。其中，特别是N-(4-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-((5-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-乙酰胺，其抑制β分泌酶活性高，有望用于抗AD药物的研发。
附图说明
图1为荧光共振能量转移(FRET)试验的原理。
具体实施方式
下面通过实验并结合实施例对本发明做进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
实施例1、1-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-2-溴乙酮(化合物7a-1)的合成
原料4-氨基-3,5-二氯苯乙酮(1020mg，5mmol)溶于氯仿(20ml)中，回流下加入液溴(0.34ml，6.5mmol)。回流15min后，冷却至室温，减压蒸干溶剂，再溶于THF(20ml)，冷却至0℃。慢慢加入亚磷酸二乙酯(0.51ml，4mmol)和TEA(0.55ml，4mmol)的THF溶液(5ml)。慢慢升至室温，搅拌10min。减压浓缩，倒入冰水中。过滤，干燥，用合适的溶剂重结晶。得到淡黄色固体，收率80％，mp:140-141℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.79(s,2H,-CH2-),6.60(s,2H,-NH2),7.88(s,2H,PhH).MS(ESI)m/z calcd for C8H7BrCl2NO+[M+H+]281.91,found281.88.
实施例2、4-苯基-2-胺基噻唑(化合物1a)的合成
室温下将α-溴苯乙酮(398mg，2mmol)、硫脲(167mg，2.2mmol)加入5ml水中，室温搅拌2h。TLC检测原料α-溴苯乙酮反应完全后过滤，水层用EA萃取三次，旋干，合并旋干的固体和之前的滤渣，用乙醇/水重结晶，总产率91％，得到白色针状结晶，mp:150-151℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.22(s,1H,thiazole-H),7.40-7.75(m,5H,PhH),8.62(bs,1.42H,NH2).HRMS(ESI)m/z calcd for C9H9N2S+[M+H+]177.0481,found 177.1929.
实施例3、4-(4-硝基苯基)噻唑基-2-胺(化合物2a)的合成
室温下将2-溴-4’-硝基苯乙酮(488mg，2mmol)、硫脲(167mg，2.2mmol)加入5ml水中，室温搅拌2h。TLC检测原料反应完全。过滤，水洗，乙酸乙酯洗，石油醚洗，冷乙醇超声，过滤得纯品。产率93％，mp:285-286℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.22(s,2H,NH2),7.41(s,1H,thiazole-H),8.03-8.06(m,2H,PhH),8.22-8.24(m,2H,PhH).MS(ESI)m/z calcd forC9H8N3O2S+[M+H+]222.03,found 222.10.
实施例4、4-(3-硝基苯基)噻唑基-2-胺(化合物3a)的合成
室温下将2-溴-3’-硝基苯乙酮(488mg，2mmol)、硫脲(167mg，2.2mmol)加入5ml水中，室温搅拌2h，黄色固体析出。TLC检测原料反应完全。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三遍，旋干得到的固体合并滤渣，用DMF/H2O重结晶，得到纯品，产率84％，mp:189-190℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.23(s,2H,-NH2),7.34(s,1H,thiazole-H),7.66(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),8.09-8.12(m,1H,PhH),8.23-8.25(m,1H,PhH),8.61(s,1H,PhH).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ168.58,148.21,147.37,136.38,131.49,130.03,121.64,119.92,104.23.MS(ESI)m/z calcd for C9H8N3O2S+[M+H+]222.03,found 222.10.
实施例5、4-(2-硝基苯基)噻唑基-2-胺(化合物4a)的合成
室温下将2-溴-2’-硝基苯乙酮(488mg，2mmol)、硫脲(167mg，2.2mmol)加入5ml水中，室温搅拌2h，黄色固体析出。TLC检测原料反应完全。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三遍，旋干得到的固体合并滤渣，用EtOH/H2O重结晶，得到纯品，产率93％，mp:105-106℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.91(s,1H,thiazole-H),7.07(s,2H,-NH2),7.53(dt,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.6Hz),7.66(dt,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.6Hz),7.73(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.6Hz),7.78(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.6Hz).MS(ESI)m/z calcd for C9H8N3O2S+[M+H+]222.03,found 222.10.
实施例6、4-(4-甲基苯基)噻唑基-2-胺(化合物5a)的合成
室温下将2-溴-4’-甲基苯乙酮(416mg，2mmol)、硫脲(167mg，2.2mmol)加入5ml水中，室温搅拌2h。TLC检测原料反应完全。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，旋干得到白色固体，合并滤渣，用EtOH/H2O重结晶，得到白色针状结晶，收率90％，mp:124-125℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.35(s,3H,-CH3),7.15(s,1H,thiazole-H),7.30(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.63(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),8.68(s,1.87H,NH2).MS(ESI)m/z calcd for C10H11N2S+[M+H+]191.06,found 191.11.
实施例7、4-(4-甲氧基苯基)噻唑基-2-胺(化合物6a)的合成
室温下将2-溴-4’-甲氧基苯乙酮(416mg，2mmol)、硫脲(167mg，2.2mmol)加入5ml水中，室温搅拌2h。TLC检测原料反应完全。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，旋干得到白色固体，合并滤渣，用EtOH/H2O重结晶，得到白色针状结晶，收率64％，mp:206-207℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.81(s,3H,-OCH3),7.04(s,1H,thiazole-H),7.05(m,2H,PhH),7.66(m,2H,PhH),8.66(s,1.58H,NH2).MS(ESI)m/z calcd for C10H11N2OS+[M+H+]207.06,found207.10.
实施例8、4-(4-氨基-3,5-二氯苯基)噻唑-2-胺(化合物7a)的合成
室温下将化合物7a-1(566mg，2mmol)、硫脲(167mg，2.2mmol)加入5ml水中，室温搅拌2h。TLC检测原料反应完全。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，旋干得到淡棕色固体，合并滤渣，用EtOH/H2O重结晶，得到淡棕色固体，收率76％，mp:192-193℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.13(bs,1.22H,-NH2),7.14(s,1H,thiazole-H),7.68(s,2H,PhH),8.81(bs,1.64H,-NH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.34,142.39,125.94,118.56,101.09.MS(ESI)m/zcalcd for C9H8Cl2N3S+[M+H+]259.98,found 259.98.
实施例9、N-(4-(2-氨基噻唑-4-基)-2,6-二氯苯基)乙酰胺(化合物8a)的合成
室温下将N-(4-(2-溴乙酰基)-(2,6-二氯苯基)乙酰胺(650mg，2mmol)、硫脲(167mg，2.2mmol)加入5ml水中，室温搅拌2h。TLC检测原料反应完全。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，旋干得到淡棕色固体，合并滤渣，用EtOH/H2O重结晶，得到淡棕色固体，收率66％，mp:163-164℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.07(s,3H,-CH3),7.19(s,2H,-NH2),7.30(s,1H,thiazole-H),7.91(s,2H,PhH),9.79(s,1H,-CONH-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ168.97,168.73,146.97,135.89,134.27,132.01,125.38,104.91,22.87.MS(ESI)m/zcalcd for C11H10Cl2N3OS+[M+H+]301.99,found 302.15.
实施例10、4-(3-溴苯基)噻唑基-2-胺(化合物9a)的合成
室温下将2，2‘-二溴苯乙酮(554mg，2mmol)、硫脲(167mg，2.2mmol)加入5ml水中，室温搅拌2h。TLC检测原料反应完全。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，旋干得到白色固体，合并滤渣，用EtOH/H2O重结晶，得到白色针状结晶，收率90％，mp:116-118℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.38(s,1H,thiazole-H),7.44(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.61(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.76(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.97(s,1H,PhH),8.46(bs,2H,-NH2).MS(ESI)m/zcalcd for C9H8BrN2S+[M+H+]254.96,found254.95.
实施例11、4-(3-(2-氟吡啶-3-基)苯基)噻唑基-2-胺(化合物10a)的合成
将化合物9a(255mg，1mmol)、2-氟吡啶-3-硼酸(197mg，1.4mmol)、四三苯基膦钯(116mg，0.1mmol)和碳酸钠(212mg，2mmol)加入瓶重，抽真空后通入氩气。用注射器加入5mlDMF和0.2ml水。氩气保护下120℃加热24h，反应结束后用乙酸乙酯稀释，再用饱和碳酸钠、水、氯化钠萃取，合并有几层，柱分，得到白色固体，收率50％，mp:153-154℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.12(s,2H,NH2),7.14(s,1H,thiazole-H),7.51(m,3H,ArH),7.89(m,1H,ArH),8.05(s,1H,ArH),8.15(m,1H,ArH),8.27(m,1H,ArH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ168.76,160.12(d,235Hz),149.73,147.00(d,15Hz),141.93(d,4Hz),135.86,134.15(d,5Hz),129.44,127.97,126.44,125.99,123.47(d,28Hz),123.16(d,4Hz),102.77.MS(ESI)m/z calcd for C14H11FN3S+[M+H+]272.07,found 272.21.
实施例12、N-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙酰胺(化合物11a)的合成
向茄型瓶中加入α-溴苯乙酮(398mg，2mmol)、乙酰胍(606mg，6mmol)、50ml乙腈，100℃加热3h。TLC检测原料α-溴苯乙酮反应完全后，冷却，旋干，柱分，二氯甲烷：甲醇＝100:1，得到白色固体，收率64％，mp:218-219℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.07(s,3H,CH3),7.16(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.25(s,1H,imidazole-H),7.32(t,2H,PhH J＝7.5Hz)7.71(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),11.23(s,1H,NH),11.62(s,1H,NH).MS(ESI)m/z calcd forC11H10N3O-[M-H+]200.08,found200.19.
实施例13、N-(4-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺(化合物12a)的合成
向茄型瓶中加入化合物7a-1(566mg，2mmol)、乙酰胍(606mg，6mmol)、50ml乙腈，100℃加热3h。TLC检测原料反应完全后，冷却，旋干，柱分，二氯甲烷：甲醇＝100:1，得到白色固体，收率81％，mp:188-189℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.06(s,3H,CH3),5.40(s,2H,-NH2),7.71(s,1H,imidazole-H),7.59(s,2H,PhH),11.18(s,1H,-NH-),11.62(s,1H,-NH-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝168.94,141.54,139.52,134.26,124.76,124.04,118.95,109.45,23.25.MS(ESI)m/z calcd for C11H11Cl2N4O+[M+H+]285.03,found 285.11.
实施例14、2-氯-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(化合物1b)的合成
室温下将化合物1a(176mg，1mmol)加入到干燥的二氯甲烷(5ml)中，加入DIPEA(0.23ml，1.3mmol)，冰浴下滴加氯乙酰氯(0.083ml，1.1mmol)。室温搅拌1小时。TLC检测。反应结束后，用二氯甲烷(10ml)稀释，饱和食盐水萃取三次。合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干，柱分，石油醚：乙酸乙酯＝15:1，得到白色固体,产率：89％，mp:143-144℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.42(s,2H,CH2),,7.70(s,1H,thiazole-H),7.32-7.92(m,5H,PhH),12.66(s,0.89H,NH).MS(ESI)m/zcalcd for C11H10ClN2OS+[M+H+]253.02,found 253.00.
实施例15、2-氯-N-(4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物2b)的合成
室温下将化合物2a(221mg，1mmol)加入到干燥的二氯甲烷(5ml)中，加入TEA(0.28ml，1.5mmol)，冰浴下滴加氯乙酰氯(0.098ml，1.3mmol)。室温搅拌3小时。TLC检测。反应结束后，用二氯甲烷(10ml)稀释，饱和食盐水萃取三次。合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干，柱分，石油醚：乙酸乙酯＝8:1，得到黄色固体,产率：56％，mp:211-212℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.44(s,2H,CH2),8.06(s,1H,thiazole-H),8.16(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),8.31(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.78(s,1H,NH).MS(ESI)m/z calcd forC11H7ClN3O3S-[M-H+]295.99,found 296.03.
实施例16、2-氯-N-(4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物3b)的合成
室温下将化合物3a(221mg，1mmol)加入到干燥的二氯甲烷(5ml)中，加入TEA(0.28ml，1.5mmol)，冰浴下滴加氯乙酰氯(0.098ml，1.3mmol)。室温搅拌3小时。TLC检测。反应结束后，用二氯甲烷(10ml)稀释，饱和食盐水萃取三次。合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干，柱分，石油醚：乙酸乙酯＝8:1，得到黄色固体,产率：58％，mp:215-217℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.44(s,2H,CH2),7.75(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),8.02(s,1H,thiazole-H),8.19(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),8.36(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),8.74(s,1H,PhH),12.77(s,1H,NH).MS(ESI)m/z calcd forC11H7ClN3O3S-[M-H+]295.99,found 296.03.
实施例17、2-氯-N-(4-(2-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物4b)的合成
室温下将化合物4a(221mg，1mmol)加入到干燥的二氯甲烷(5ml)中，加入TEA(0.28ml，1.5mmol)，冰浴下滴加氯乙酰氯(0.098ml，1.3mmol)。室温搅拌3小时。TLC检测。反应结束后，用二氯甲烷(10ml)稀释，饱和食盐水萃取三次。合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干，柱分，石油醚：乙酸乙酯＝8:1，得到淡黄色固体,产率：51％，mp:140-141℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.42(s,2H,CH2),7.61(td,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.6Hz),7.74(td,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.6Hz),7.80(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.6Hz),7.87(s,1H,thiazole-H),7.89(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.6Hz),12.57(s,1H,NH).MS(ESI)m/z calcdfor C11H9ClN3O3S+[M+H+]298.00,found 298.05.
实施例18、2-氯-N-(4-对甲基苯基噻唑-2-基)乙酰胺(化合物5b)的合成
室温下将化合物5a(190mg，1mmol)加入到干燥的二氯甲烷(5ml)中，加入DIPEA(0.23ml，1.3mmol)，冰浴下滴加氯乙酰氯(0.083ml，1.1mmol)。室温搅拌1小时。TLC检测。反应结束后，用二氯甲烷(10ml)稀释，饱和食盐水萃取三次。合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干，柱分，石油醚：乙酸乙酯＝8:1，得到白色固体,产率：63％，mp:157-158℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.33(s,3H,-CH3),4.41(s,2H,-CH2-),7.25(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.61(s,1H,thiazole-H),7.79(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.62(s,1H,NH).MS(ESI)m/z calcdfor C12H12ClN2OS+[M+H+]267.04,found 267.03.
实施例19、2-氯-N-(4-对甲基苯基噻唑-2-基)乙酰胺(化合物6b)的合成
室温下将化合物6a(206mg，1mmol)加入到干燥的二氯甲烷(5ml)中，加入DIPEA(0.23ml，1.3mmol)，冰浴下滴加氯乙酰氯(0.083ml，1.1mmol)。室温搅拌1小时。TLC检测。反应结束后，用二氯甲烷(10ml)稀释，饱和食盐水萃取三次。合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干，柱分，石油醚：乙酸乙酯＝8:1，得到白色固体,产率：60％，mp:161-162℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.79(s,3H,-OCH3),4.41(s,2H,-CH2-),7.00(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.53(s,1H,thiazole-H),7.83(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.60(s,1H,NH).MS(ESI)m/z calcdfor C12H10ClN2O2S-[M-H+]281.02,found 281.16.
实施例20、N-(4-(4-氨基-3,5-二氯苯基)噻唑-2-基)-2-氯乙酰胺(化合物7b)的合成
室温下将化合物7a(260mg，1mmol)加入到干燥的二氯甲烷(5ml)中，加入DIPEA(0.23ml，1.3mmol)，冰浴下滴加氯乙酰氯(0.083ml，1.1mmol)。冰浴搅拌1小时。TLC检测。反应结束后，用二氯甲烷(10ml)稀释，饱和食盐水萃取三次。合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干，柱分，石油醚：乙酸乙酯＝5:1，得到白色固体,产率：61％，mp:208-209℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.40(s,2H,-CH2-),5.68(s,2H,NH2),7.60(s,1H,thiazole-H),7.78(s,2H,PhH),12.57(s,1H,-CONH-).MS(ESI)m/z calcd for C11H7Cl3N3OS-[M-H+]333.94,found 333.90.
实施例21、N-(4-(4-乙酰氨基-3,5-二氯苯基)噻唑-2-基)-2-氯乙酰胺(化合物8b)的合成
室温下将化合物7b(337mg，1mmol)加入到冰醋酸中，加入乙酰氯(86mg，1.1mmol)，加热至90℃反应20min。将反应液倒入冰水中，过滤，干燥，柱分。得到淡褐色固体，收率87％，mp:258-259℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.08(s,3H,-CH3),4.43(s,2H,-CH2-),7.97(s,1H,thiazole-H),8.03(s,2H,PhH),9.87(s,1H,-CONH-),12.69(s,1H,-CONH-).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ168.72,165.79,
158.31,146.28,135.14,134.55,132.81,125.64,111.73,42.74,22.89.MS(ESI)m/z
calcd for C13H9Cl3N3O2S-[M-H+]375.95,found 375.96.
实施例22、N-(3-溴苯基噻唑-2-基)-2-氯乙酰胺(化合物9b)的合成
室温下将化合物9a(255mg，1mmol)加入到干燥的二氯甲烷(5ml)中，加入DIPEA(0.23ml，1.3mmol)，冰浴下滴加氯乙酰氯(0.083ml，1.1mmol)。冰浴搅拌1小时。TLC检测。反应结束后，用二氯甲烷(10ml)稀释，饱和食盐水萃取三次。合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干，柱分，石油醚：乙酸乙酯＝10:1，得到白色固体,产率：81％，mp:147-148℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.42(s,2H,-CH2-),7.40(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.52(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.83(s,1H,thiazole-H),7.90(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),8.10(s,1H,PhH),12.66(s,1H,-NH-).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ165.68,158.10,147.79,136.81,131.41,130.95,128.78,125.02,122.66,110.52,42.75.MS(ESI)m/z calcd for C11H9BrClN2OS+[M+H+]330.93,found 331.00.
实施例23、2-氯-N-(4-(3-(3-氟吡啶-3-基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物10b)的合成
室温下将化合物10a(271mg，1mmol)加入到干燥的二氯甲烷(5ml)中，加入DIPEA(0.23ml，1.3mmol)，冰浴下滴加氯乙酰氯(0.083ml，1.1mmol)。冰浴搅拌1小时。TLC检测。反应结束后，用二氯甲烷(10ml)稀释，饱和食盐水萃取三次。合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干，柱分，石油醚：乙酸乙酯＝10:1，得到白色固体,产率：71％，mp:187-188℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.43(s,2H,-CH2-),7.52(m,1H,ArH),7.58(m,2H,ArH),7.83(s,1H,thiazole-H),7.99(s,1H,ArH),8.18(m,2H,ArH),8.29(m,1H,ArH),12.66(s,1H,-NH-).MS(ESI)m/z calcd forC16H12ClFN3OS+[M+H+]348.04,found 348.01.
实施例24、2-氯-N-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙酰胺(化合物11b)的合成
向茄型瓶中加入化合物11b(1010mg，5mmol)，含20％硫酸的甲醇/水1:1混合溶液(100ml)，加热至100℃反应1h。反应通过TLC监测。反应完全后，减压浓缩，白色固体析出。过滤，用甲醇洗1次，干燥。滤渣加入20ml二氯甲烷和5mlTEA，再在冰浴下加入氯乙酰氯(0.38ml，5mmol)，反应1h。TLC监测，反应完全后，用20mlDCM稀释，饱和氯化钠萃取3次，干燥，柱分，二氯甲烷：甲醇＝250:1。得到白色固体，收率17％，mp:171-172℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.30(s,2H,-CH2-),7.18(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.32(s,1H,imidazole-H),7.34(d,2H,PhH,J＝7.5Hz)7.72(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),11.62(s,1H,NH),11.81(s,1H,NH).MS(ESI)m/z calcd for C11H11ClN3O+[M+H+]236.06,found 235.97.
实施例25、2-氯-N-(4-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺(化合物12b)的合成
向茄型瓶中加入化合物12b(1425mg，5mmol)，含20％盐酸的甲醇/水1:1混合溶液(100ml)，加热至100℃反应1h。反应通过TLC监测。反应完全后，减压浓缩，白色固体析出。过滤，用甲醇洗1次，干燥。滤渣加入20ml二氯甲烷和5mlTEA，再在冰浴下加入氯乙酰氯(0.38ml，5mmol)，反应1h。TLC监测，反应完全后，用20mlDCM稀释，饱和氯化钠萃取3次，干燥，柱分。得到白色固体，收率10％，mp:232-233℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.30(s,2H,-CH2),5.43(s,2H,-NH2),7.28(s,1H,imidazole-H),7.60(s,2H,PhH),11.56(s,1H,NH),11.76(s,1H,NH).MS(ESI)m/z calcd for C11H10Cl3N4O+[M+H+]318.99,found 318.98.
实施例26、6-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(化合物1c)的合成
室温下将硫脲(83mg，1.1mmol)、氰基乙酸乙酯(113mg，1.1mmol)、间甲氧基苯甲醛(136mg，1mmol)加入碳酸钾(1.1mmol)的乙醇溶液中，80℃加热6小时。TLC检测。反应后，倒入冰水中，1N HCl酸化调pH3～5，黄色固体析出，过滤，烘干，柱层析，DCM/MeOH＝500:1，得到但黄色固体。产率35％，mp:232-233℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.83(s,3H,OCH3),7.19-7.26(m,3H,PhH),7.49(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),13.18(s,1H,NH),13.29(s,0.90H,NH).HRMS(ESI)m/z calcd forC12H8N3O2S-[M-H+]258.0343,found 258.0390.
实施例27、6-(2-甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(化合物2c)的合成
室温将硫脲(83mg，1.1mmol)、氰基乙酸乙酯(113mg，1.1mmol)、2-甲氧基苯甲醛(136mg，1mmol)加入碳酸钾(152mg，1.1mmol)的乙醇溶液中，80℃加热6小时。TLC检测。反应后，倒入冰水中，1N HCl酸化调pH3～5，黄色固体析出，过滤，烘干，柱层析，DCM/MeOH＝500:1，得到淡黄色固体。产率21％，mp:241-242℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.85(s,3H,OCH3),7.10(dt,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝0.56Hz),7.21(d,1H,PhH,J＝8.5Hz),7.47(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.6Hz),7.58(dt,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.6Hz),13.17(s,1H,NH),13.26(s,0.90H,NH).MS(ESI)m/z calcd for C12H8N3O2S-[M-H+]258.03,found 258.18.
实施例28、6-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(化合物3c)的合成
室温将硫脲(83mg，1.1mmol)、氰基乙酸乙酯(113mg，1.1mmol)、4-甲氧基苯甲醛(136mg，1mmol)、碳酸钾(152mg，1.1mmol)，加入乙醇溶液中，80℃加热6小时。TLC检测反应完全后，倒入冰水中，1N HCl酸化调pH3～5，黄色固体析出，过滤，烘干，柱层析，DCM/MeOH＝500:1，得到淡黄色固体。产率35％，mp:254-255℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.85(s,3H,OCH3),7.12(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.66(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),13.11(s,1H,NH),13.19(s,0.85H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ176.64,162.82,160.92,159.11,131.34,121.51,115.53,114.34,90.26,56.05.MS(ESI)m/z calcd for C12H8N3O2S-[M-H+]258.03,found258.10.
实施例29、6-(4-乙氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(化合物4c)的合成
室温将硫脲(83mg，1.1mmol)、氰基乙酸乙酯(113mg，1.1mmol)、4-乙氧基苯甲醛(149mg，1mmol)、碳酸钾(152mg，1.1mmol)，加入乙醇溶液中，80℃加热6小时。TLC检测反应完全后，倒入冰水中，1N HCl酸化调pH3～5，黄色固体析出，过滤，烘干，柱层析，DCM/MeOH＝500:1，得到淡黄色固体。产率29％，mp:243-244℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.36(t,3H,-CH3,J＝6Hz),4.12(q,2H,-OCH2-,J＝6Hz),7.07(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.68(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),12.68(s,0.85H,NH).MS(ESI)m/z calcd for C13H10N3O2S-[M-H+]272.05,found272.13.
实施例30、6-(2-乙氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(化合物5c)的合成
室温将硫脲(83mg，1.1mmol)、氰基乙酸乙酯(113mg，1.1mmol)、2-乙氧基苯甲醛(149mg，1mmol)、碳酸钾(152mg，1.1mmol)，加入乙醇溶液中，80℃加热6小时。TLC检测反应完全后，倒入冰水中，1N HCl酸化调pH3～5，黄色固体析出，过滤，烘干，柱层析，DCM/MeOH＝500:1，得到淡黄色固体。产率9.5％，mp:236-237℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.32(t,3H,-CH3),4.13(q,2H,-OCH2-),7.09(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.19(d,1H,PhH,J＝8.5Hz),7.48(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.56(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),13.19(s,1H,NH),13.24(s,1H,NH).MS(ESI)m/z calcd for C13H10N3O2S-[M-H+]272.05,found 272.06.
实施例31、6-(3-乙氧基苯基)-4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(化合物6c)的合成
室温将硫脲(83mg，1.1mmol)、氰基乙酸乙酯(113mg，1.1mmol)、3-乙氧基苯甲醛(149mg，1mmol)、碳酸钾(152mg，1.1mmol)，加入乙醇溶液中，80℃加热6小时。TLC检测反应完全后，倒入冰水中，1N HCl酸化调pH3～5，黄色固体析出，过滤，烘干，柱层析，DCM/MeOH＝500:1，得到淡黄色固体。产率34％，mp:210-211℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),8.01(m,2H,PhH),8.08(s,1H,PhH),13.26(s,1H,NH),13.48(s,1H,NH).MS(ESI)m/z calcd forC13H10N3O2S-[M-H+]272.05,found 272.13.
实施例32、4-氧代-2-硫代-6-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(化合物7c)的合成
室温将硫脲(83mg，1.1mmol)、氰基乙酸乙酯(113mg，1.1mmol)、3-乙氧基苯甲醛(174mg，1mmol)、碳酸钾(152mg，1.1mmol)，加入乙醇溶液中，80℃加热6小时。TLC检测反应完全后，倒入冰水中，1N HCl酸化调pH3～5，黄色固体析出，过滤，烘干，柱层析，DCM/MeOH＝500:1，得到黄色固体。产率56％，mp:224-225℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),8.01(m,2H,PhH),8.08(s,1H,PhH),13.26(s,1H,NH),13.48(s,1H,NH).MS(ESI)m/z calcd forC12H6F3N3OS-[M-H+]296.01,found 296.06.
实施例33、4-氧代-2-硫代-6-(3-三氟甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(化合物8c)的合成
室温将硫脲(83mg，1.1mmol)、氰基乙酸乙酯(113mg，1.1mmol)、3-乙氧基苯甲醛(190mg，1mmol)、碳酸钾(152mg，1.1mmol)，加入乙醇溶液中，80℃加热6小时。TLC检测反应完全后，倒入冰水中，1N HCl酸化调pH3～5，黄色固体析出，过滤，烘干，柱层析，DCM/MeOH＝500:1，得到黄色固体。产率41％，mp:189-190℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.65(m,1H,PhH),7.72(m,3H,PhH),13.23(s,1H,NH),13.45(s,0.82H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ176.59,159.73,158.73,148.28,131.77,131.23,128.46,124.92,124.32,122.04,120.49(q,J＝256Hz),114.77,91.97.MS(ESI)m/z calcd for C12H6F3N3O2S-[M-H+]312.01,found312.03.
实施例34、2-((5-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(化合物B51)的合成
化合物1b(50mg,0.2mmol)、化合物1c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(2ml)中，加热80℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡橙色固体，产率70％，mp:205-206℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.64(s,3H,OCH3),4.32(s,2H,-CH2-),7.02(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.20(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.35(m,3H,PhH,J＝7.5Hz),,7.45(m,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.64(s,1H,thiazole-H),7.91(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.60(s,1H,NH),13.99(bs,0.67H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.43,166.34,166.01,161.73,159.46,158.18,149.44,136.81,134.74,129.89,129.22,128.28,126.13,121.42,117.62,116.26,114.40,108.72,93.82,55.60,34.82.HRMS(ESI)m/z calcd forC23H17KN5O3S2 +[M+K+]514.04044,found514.04064.C23H17N5NaO3S2 +[M+Na+]498.06650,found 498.06647.C23H18N5O3S2 +[M+H+]476.08456,found 476.08431.
实施例35、2-((5-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(化合物1)的合成
化合物1b(50mg,0.2mmol)、化合物2c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率88％，mp:209-210℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.76(s,3H,OCH3),4.03(s,2H,-CH2-),6.79(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.07(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.19(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.33(t,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.44(t,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.64(s,1H,thiazole-H),7.89(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.46(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.78,169.09,168.22,166.98,158.22,156.73,149.35,134.75,131.08,130.12,129.18,128.24,127.38,126.15,120.44,119.07,112.03,108.49,93.86,55.77,34.42.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H17KN5O3S2 +[M+K+]514.04044,found514.04096.C23H17N5NaO3S2 +[M+Na+]498.06650,found 498.06669.C23H18N5O3S2 +[M+H+]476.08456,found 476.08444.
实施例36、2-((5-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(化合物2)的合成
化合物1b(50mg,0.2mmol)、化合物3c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。白色固体，产率93％，mp:216-217℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.55(s,3H,OCH3),4.26(s,2H,-CH2-),6.77(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.35(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.45(t,2H,PhH,J＝7.5Hz),,7.67(s,1H,thiazole-H),7.82(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.93(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.63(s,1H,NH),12.79(bs,0.53H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.97,166.71,163.89,162.10,158.33,149.42,134.69,130.99,129.21,128.32,128.13,126.13,117.54,114.03,108.71,91.42,55.49,34.75.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H17KN5O3S2 +[M+K+]514.04044,found 514.04092.C23H17N5NaO3S2 +[M+Na+]498.06650,found 498.06668.C23H18N5O3S2 +[M+H+]476.08456,found 476.08440.
实施例37、2-((5-氰基-4-(4-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(化合物3)的合成
化合物1b(50mg,0.2mmol)、化合物4c(55mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。白色固体，产率89％，mp:226-227℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.17(t,3H,-CH3,J＝8Hz),3.81(q,2H,-OCH2-,J＝8Hz),4.04(s,2H,-CH2-),6.77(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.35(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.45(t,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.65(s,1H,thiazole-H),7.73(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.91(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.52(s,1H,NH).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ169.66,167.85,166.74,160.83,158.41,149.34,134.71,130.66,130.59,129.21,128.35,126.19,126.13,119.25,114.24,108.61,89.97,63.52,34.69,14.85.HRMS(ESI)m/z calcd forC24H20N5O3S2 +[M+H+]490.10021,found 490.10098.
实施例38、2-((5-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物4)的合成
化合物2b(60mg,0.2mmol)、化合物2c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率86％，mp:206-207℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.76(s,3H,OCH3),4.04(s,2H,-CH2-),6.78(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.07(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.17(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.32(t,2H,PhH,J＝7.5Hz),8.02(s,1H,thiazole-H),8.15(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),8.32(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.59(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.76,166.72,158.79,156.77,147.29,146.98,140.69,132.75,130.40,127.00,124.71,120.39,115.44,113.14,112.30,97.04,55.81,34.78.HRMS(ESI)m/zcalcd for C23H16KN6O5S2 +[M+K+]559.02552,found 559.01728.C23H16N6NaO5S2 +[M+Na+]543.05158,found 543.05260.C23H17N6O5S2 +[M+H+]521.06964,found 521.07068.
实施例39、2-((5-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物5)的合成
化合物2b(60mg,0.2mmol)、化合物1c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率90％，mp:187-188℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.62(s,3H,OCH3),4.33(s,2H,-CH2-),7.01(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz J＝1.5Hz),7.19(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.30-7.35(m,2H,PhH),8.02(s,1H,thiazole-H),8.18(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),8.33(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.73(s,1H,NH),14.00(s,0.59H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.44,167.02,159.42,158.79,147.25,146.96,140.70,137.24,129.84,126.99,124.73,121.28,117.20,116.97,114.37,113.17,93.20,55.59,34.76.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H16KN6O5S2 +[M+K+]559.02552,found559.01886.C23H16N6NaO5S2 +[M+Na+]543.05158,found 543.05286.C23H17N6O5S2 +[M+H+]521.06964,found 521.07087.
实施例40、2-((5-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物6)的合成
化合物2b(60mg,0.2mmol)、化合物3c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率91％，mp:245-246℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.55(s,3H,OCH3),4.32(s,2H,-CH2-),6.76(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.83(t,2H,PhH,J＝7.5Hz),8.05(s,1H,thiazole-H),8.19(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),8.34(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.82(s,1H,NH),13.90(bs,0.67H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.80,165.18,162.43,158.90,147.24,146.99,140.63,131.19,127.48,126.99,124.72,116.57,114.09,113.28,92.18,55.57,34.83.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H16KN6O5S2 +[M+K+]559.02552,found 559.02596.
实施例41、2-((5-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物7)的合成
化合物3b(60mg,0.2mmol)、化合物2c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率87％，mp:192-193℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.75(s,3H,OCH3),4.02(s,2H,-CH2-),6.78(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.06(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.15(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.31(dt,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.76(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.96(s,1H,thiazole-H),8.19(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),8.34(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),8.72(s,1H,PhH),12.56(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.68,166.07,158.70,156.77,148.83,147.02,136.26,132.76,132.23,130.89,130.41,122.83,120.58,120.41,115.41,112.29,111.26,97.09,55.81,34.78.HRMS(ESI)m/z calcd forC23H16KN6O5S2 +[M+K+]559.02552,found559.02312.C23H16N6NaO5S2 +[M+Na+]543.05158,found 543.05288.C23H17N6O5S2 +[M+H+]521.06964,found 521.07094.
实施例42、2-((5-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物8)的合成
化合物3b(60mg,0.2mmol)、化合物1c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率92％，mp:226-227℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.63(s,3H,OCH3),4.33(s,2H,-CH2-),7.00(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.19(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.32-7.35(m,2H,PhH),7.76(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.97(s,1H,thiazole-H),8.20(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),8.37(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),8.75(t,1H,PhH,J＝1.5Hz),12.72(s,1H,NH),13.97(bs,0.63H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.53,166.54,159.44,158.68,148.85,146.99,136.75,136.23,132.20,130.91,129.91,122.83,121.38,120.56,117.56,116.14,114.46,111.30,93.99,55.60,34.83.HRMS(ESI)m/zcalcd for C23H16KN6O5S2 +[M+K+]559.02552,found 559.02623.C23H17N6O5S2 +[M+H+]521.06964,found 521.07068.
实施例43、2-((5-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物9)的合成
化合物3b(60mg,0.2mmol)、化合物3c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率94％，mp:224-225℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.53(s,3H,OCH3),4.30(s,2H,-CH2-),6.76(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.76(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.82(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.98(s,1H,thiazole-H),8.20(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),8.38(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),8.76(s,1H,PhH),12.56(s,1H,NH),12.86(bs,0.76H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.71,165.17,162.41,161.51,158.81,148.83,146.96,136.17,132.20,131.18,130.92,127.50,122.86,120.53,116.55,114.09,111.39,92.23,55.50,34.83.HRMS(ESI)m/zcalcd for C23H16KN6O5S2 +[M+K+]559.02552,found559.02678.C23H16N6NaO5S2 +[M+Na+]543.05158,found 543.05237.C23H17N6O5S2 +[M+H+]521.06964,found521.07053.
实施例44、2-((5-氰基-4-(2-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(化合物10)的合成
化合物1b(50mg,0.2mmol)、化合物5c(55mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。白色固体，产率94％，mp:150-151℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30(t,3H,-CH3,J＝8Hz),4.04(s,2H,-CH2-),4.05(q,2H,-OCH2-),6.75(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.05(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.19(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.33(m,2H,PhH),7.44(t,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.64(s,1H,thiazole-H),7.89(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.46(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.64,166.28,157.72,155.58,148.84,134.26,130.61,129.85,128.68,127.74,126.81,125.64,119.79,118.37,112.30,108.02,93.60,63.42,33.92,14.48.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H19N5NaO3S2 +[M+Na+]512.08215,found512.08388.C24H20N5O3S2 +[M+H+]490.10021,found 490.10177.
实施例45、2-((5-氰基-4-(3-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(化合物11)的合成
化合物1b(50mg,0.22mmol)、化合物6c(55mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。白色固体，产率88％，mp:227-228℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(t,3H,-CH3,J＝8Hz),3.90(q,2H,-OCH2-),4.32(s,2H,-CH2-),7.01(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.18(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.34(m,3H,PhH),7.45(t,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.66(s,1H,thiazole-H),7.91(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.61(s,1H,NH),13.99(bs,0.39H,NH).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ14.39,34.31,63.10,93.44,108.25,113.81,115.66,118.05,120.89,125.62,127.81,128.73,129.39,134.20,136.24,148.96,157.71,158.22,160.91,165.30,165.74,167.06.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H19KN5O3S2 +[M+K+]528.05609,found528.05656.C24H19N5NaO3S2 +[M+Na+]512.08215,found 512.08242.C24H20N5O3S2 +[M+H+]490.10021,found 490.10035.
实施例46、2-((5-氰基-4-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(2-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物12)的合成
化合物4b(60mg,0.2mmol)、化合物2c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率87％，mp:142-143℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.78(s,3H,OCH3),4.26(s,2H,-CH2-),6.65(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.10(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.14(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.37(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.60(s,1H,thiazole-H),7.63(dt,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.76(dt,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.81(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.90(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),12.46(s,1H,NH),14.02(bs,0.60H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.79,168.37,166.58,158.29,156.76,149.07,145.52,133.01,132.86,131.32,130.45,129.78,128.70,124.46,123.93,120.56,115.47,112.64,112.32,106.01,97.13,55.81,34.77.HRMS(ESI)m/z calcd forC23H16N6NaO5S2 +[M+Na+]543.05158,found 543.05343.C23H17N6O5S2 +[M+H+]521.06964,found521.07113.
实施例47、2-((5-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(2-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物13)的合成
化合物4b(60mg,0.2mmol)、化合物1c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率81％，mp:231-232℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.67(s,3H,OCH3),4.32(s,2H,-CH2-),7.05(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.20(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.34(t,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.58(s,1H,thiazole-H),7.62(t,2H,PhH,J＝7.5Hz)δ7.76(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.81(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.90(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),12.54(s,1H,NH),13.99(bs,0.60H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.41,166.45,165.76,161.45,159.44,158.24,149.07,145.50,136.71,132.98,131.27,130.00,129.77,128.63,124.45,121.42,117.89,116.13,114.22,112.70,93.86,55.61,34.81.HRMS(ESI)m/zcalcd for C23H16KN6O5S2 +[M+K+]559.02552,found 559.02704.C23H16N6NaO5S2 +[M+Na+]543.05158,found543.05289.C23H17N6O5S2 +[M+H+]521.06964,found 521.07087.
实施例48、2-((5-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(2-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物14)的合成
化合物4b(60mg,0.2mmol)、化合物3c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率77％，mp:197-198℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.66(s,3H,OCH3),4.31(s,2H,-CH2-),6.85(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.61(s,1H,thiazole-H),7.64(t,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.76(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.81(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.84(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.91(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),12.59(s,1H,NH),13.81(bs,0.78H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.12,162.08,157.79,148.53,145.07,132.51,130.77,130.67,129.32,128.10,126.92,124.03,116.11,113.74,112.26,91.59,55.19,34.28.HRMS(ESI)m/z calcd forC23H17N6O5S2 +[M+H+]521.06964,found 521.07001.
实施例49、2-((5-氰基-4-(2-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物15)的合成
化合物2b(60mg,0.2mmol)、化合物5c(55mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率87％，mp:161-162℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.31(t,3H,-CH3,J＝8Hz),4.06(q,2H,-OCH2-),4.25(s,2H,-CH2-),6.49(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.06(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.10(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.28(t,2H,PhH,J＝7.5Hz),8.05(s,1H,thiazole-H),8.15(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),8.33(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.62(s,1H,NH),14.00(bs,0.74H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.31,158.30,155.61,146.80,146.49,140.19,130.04,126.51,124.23,119.72,115.03,112.65,112.38,96.93,63.53,34.28,14.34.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H19N6O5S2 +[M+H+]535.08529,found 535.08387.
实施例50、2-((5-氰基-4-(3-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物16)的合成
化合物2b(60mg,0.2mmol)、化合物6c(55mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率86％，mp:220-221℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.17(t,3H,-CH3),3.88(q,2H,-OCH2-,J＝8Hz),4.33(s,2H,-CH2-),7.10(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.17(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.28(s,1H,PhH),7.32(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),8.04(s,1H,thiazole-H),8.17(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),8.33(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.73(s,1H,NH),14.00(s,0.65H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.60,166.60,165.91,161.64,158.82,158.71,147.30,147.00,140.69,136.82,129.89,127.00,124.75,121.34,118.44,116.20,114.40,113.25,93.92,63.60,34.82,14.91.HRMS(ESI)m/z calcdfor C24H19N6O5S2 +[M+H+]535.08529,found 535.08372.
实施例51、2-((5-氰基-4-(4-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物17)的合成
化合物2b(60mg,0.2mmol)、化合物4c(55mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率90％，mp:155-156℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.06(t,3H,-CH3,J＝8Hz),3.72(q,2H,-OCH2-,J＝8Hz),4.30(s,2H,-CH2-),6.70(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.79(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),8.05(s,1H,thiazole-H),8.20(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),8.34(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.82(s,1H,NH),13.90(bs,0.77H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.83,166.66,165.19,161.70,161.60,158.96,147.22,146.99,140.65,131.18,127.30,127.03,124.70,116.64,114.43,113.33,92.09,63.63,34.85,14.68.HRMS(ESI)m/z calcd forC24H18KN6O5S2 +[M+K+]573.04117,found573.03948.C24H19N6O5S2 +[M+H+]535.08529,found 535.08294.
实施例52、2-((5-氰基-4-(2-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物18)的合成
化合物3b(60mg,0.2mmol)、化合物5c(55mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率84％，mp:238-239℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30(t,3H,CH3,J＝8Hz),4.05(q,2H,-OCH2-,J＝8Hz),4.15(s,2H,-CH2-),6.63(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.04(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.14(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.27(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.75(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.97(s,1H,thiazole-H),8.19(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),8.34(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),8.71(s,1H,PhH),12.58(s,1H,NH),13.96(s,0.30H,NH).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.51,158.74,156.09,148.85,146.98,136.28,132.23,131.86,130.85,130.42,126.17,122.77,120.56,120.26,117.16,112.85,111.17,95.50,63.98,34.61,14.90.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H18KN6O5S2 +[M+K+]573.04117,found573.03964.C24H18N6NaO5S2 +[M+Na+]557.06723,found 557.06598.C24H19N6O5S2 +[M+H+]535.08529,found535.08389.
实施例53、2-((5-氰基-4-(3-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物19)的合成
化合物3b(50mg,0.2mmol)、化合物6c(55mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率86％，mp:238-239℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18(t,3H,CH3,J＝8Hz),3.90(q,2H,-OCH2-,J＝8Hz),4.33(s,2H,-CH2-),6.99(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.17(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.31(t,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.76(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.98(s,1H,thiazole-H),8.20(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),8.36(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),8.75(s,1H,PhH),12.72(s,1H,NH),13.97(bs,0.47H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.57,166.49,165.81,161.45,158.70,148.83,147.00,136.75,136.22,132.19,130.89,129.88,122.82,121.34,120.53,118.44,116.11,114.42,111.31,93.94,63.60,34.81,14.87.HRMS(ESI)m/zcalcd for C24H18KN6O5S2 +[M+K+]573.04117,found573.03978.C24H18N6NaO5S2 +[M+Na+]557.06723,found 557.06567.C24H19N6O5S2 +[M+H+]535.08529,found535.08373.
实施例54、2-((5-氰基-4-(4-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物20)的合成
化合物3b(60mg,0.2mmol)、化合物4c(55mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率90％，mp:232-233℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.05(t,3H,CH3,J＝8Hz),3.72(q,2H,-OCH2-,J＝8Hz),4.29(s,2H,-CH2-),6.70(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.78(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.79(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.99(s,1H,thiazole-H),8.20(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),8.39(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),8.78(s,1H,PhH),12.78(s,1H,NH),13.84(bs,0.76H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.73,161.71,158.84,148.84,146.93,136.22,132.24,131.18,130.95,127.32,122.82,120.51,116.51,114.45,111.42,63.61,34.85,14.64.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H18KN6O5S2 +[M+K+]573.04117,found573.03982.C24H18N6NaO5S2 +[M+Na+]557.06723,found557.06592.C24H19N6O5S2 +[M+H+]535.08529,found 535.08383.
实施例55、2-((5-氰基-4-(2-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(2-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物21)的合成
化合物4b(60mg,0.2mmol)、化合物5c(55mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率76％，mp:138-139℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.31(t,3H,CH3,J＝8Hz),4.06(q,2H,-OCH2-,J＝8Hz),4.21(s,2H,-CH2-),6.65(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.07(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.13(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.33(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.58(s,1H,thiazole-H),7.62(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.75(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.81(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.89(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),12.42(s,1H,NH),13.95(bs,0.75H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.38,157.81,155.58,148.57,145.00,132.51,132.01,130.81,130.05,129.27,128.22,123.95,119.87,115.59,112.36,112.11,95.90,63.49,34.19,14.37.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H19N6O5S2 +[M+H+]535.08529,found535.08424.
实施例56、2-((5-氰基-4-(3-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(2-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物22)的合成
化合物4b(60mg,0.2mmol)、化合物6c(55mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率79％，mp:205-206℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.22(t,3H,CH3,J＝8Hz),3.94(q,2H,-OCH2-,J＝8Hz),4.33(s,2H,-CH2-),7.03(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.21(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.33(dd,2H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.59(s,1H,thiazole-H),7.62(dt,2H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.79(dt,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.81(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.90(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),12.53(s,1H,NH),13.99(bs,0.54H,NH).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ165.94,165.22,158.18,157.74,148.56,145.03,132.50,130.75,129.49,129.29,128.11,123.98,120.85,118.07,115.68,113.81,112.24,97.67,63.13,34.27,14.38.HRMS(ESI)m/z calcd forC24H19N6O5S2 +[M+H+]535.08529,found 535.08391.
实施例57、2-((5-氰基-4-(4-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(2-硝基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物23)的合成
化合物4b(60mg,0.2mmol)、化合物4c(55mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率78％，mp:152-153℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.21(t,3H,CH3,J＝8Hz),3.88(q,2H,-OCH2-,J＝8Hz),4.24(s,2H,-CH2-)6.80(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.60(s,1H,thiazole-H),7.63(dt,2H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.76(dt,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.79(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.83(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.91(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),12.55(s,1H,NH),13.79(bs,0.74H,NH).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.02,166.58,161.54,158.34,149.04,145.49,132.96,131.24,130.99,129.78,128.58,127.75,124.51,117.40,114.49,112.70,91.39,63.67,34.72,14.86.HRMS(ESI)m/zcalcd for C24H18N6NaO5S2 +[M+Na+]557.06723,found557.06788.C24H19N6O5S2 +[M+H+]535.08529,found 535.08380.
实施例58、N-(4-(4-氨基-3,5-二氯苯基)噻唑-2-基)-2-((5-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)乙酰胺(化合物24)的合成
化合物7b(67mg,0.2mmol)、化合物1c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡橙色固体，产率86％，mp:190-191℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.68(s,3H,-OCH3),4.19(s,2H,-CH2-),5.68(s,2H,NH2),7.01(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.22(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.33(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.54(s,1H,thiazole-H),7.79(s,2H,PhH),12.48(s,1H,NH),13.99(s,0.24H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.39,167.08,159.42,158.11,147.35,141.14,137.78,129.75,125.73,124.28,121.22,118.82,117.79,116.91,114.26,106.77,92.34,55.60,34.66.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H16Cl2KN6O3S2 +[M+K+]596.97339,found596.97199.C23H16Cl2N6NaO3S2 +[M+Na+]580.99946,found580.99964.C23H17Cl2N6O3S2 +[M+H+]559.01751,found 559.01645.
实施例59、2-((5-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(对甲基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物25)的合成
化合物5b(58mg,0.2mmol)、化合物1c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。白色固体，产率92％，mp:234-235℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.33(s,3H,-CH3),3.63(s,3H,-OCH3),4.32(s,2H,-CH2-),7.02(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.19(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.25(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.34(s,2H,PhH),7.56(s,1H,thiazole-H),7.80(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.59(s,1H,NH),13.97(s,0.76H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.48,166.20,165.81,161.39,159.46,158.06,149.53,137.60,136.73,132.10,129.90,129.79,126.07,121.43,117.68,116.11,114.42,107.84,93.95,55.60,34.82,21.27.HRMS(ESI)m/zcalcd for C24H19KN5O3S2 +[M+K+]528.05609,found528.05718.C24H19N5NaO3S2 +[M+Na+]512.08215,found 512.08155.C24H20N5O3S2 +[M+H+]490.10021,found490.09982.
实施例60、2-((5-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(对甲氧基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物26)的合成
化合物5b(62mg,0.2mmol)、化合物1c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h，TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。白色固体，产率77％，mp:214-215℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.64(s,3H,-OCH3),3.80(s,3H,-OCH3),4.32(s,2H,-CH2-),7.01(d,3H,PhH,J＝7.5Hz),7.19(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.34(s,2H,PhH),7.48(s,1H,thiazole-H),7.84(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.57(s,1H,NH),14.00(bs,0.76H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.16,165.83,159.48,158.02,149.35,136.75,129.92,127.61,127.47,121.44,117.73,116.10,114.61,114.41,106.69,93.92,55.63,34.82.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H19KN5O4S2 +[M+K+]544.05100,found544.05057.C24H19N5NaO4S2 +[M+Na+]528.07707,found528.07617.C24H20N5O4S2 +[M+H+]506.09512,found 506.09427.
实施例61、2-((5-氰基-4-(3-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(对甲基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物27)的合成
化合物5b(58mg,0.2mmol)、化合物6c(54mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。白色固体，产率87％，mp:238-239℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(t,3H,-CH3),2.34(s,3H,-CH3),3.90(q,2H,-OCH2-,J＝8Hz),4.32(s,2H,-CH2-),7.00(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.17(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.25(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.33(m,2H,PhH),7.57(s,1H,thiazole-H),7.79(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.60(s,1H,NH),14.05(s,0.72H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.53,166.22,165.86,161.42,158.72,158.09,149.54,137.61,136.75,132.07,129.89,129.78,126.07,121.40,118.59,116.18,114.28,107.86,93.89,63.60,34.81,21.28,14.91.HRMS(ESI)m/z calcd forC25H21KN5O3S2 +[M+K+]542.07174,found 542.07020.C25H22N5O3S2 +[M+H+]504.11586,found504.11451.
实施例62、2-((5-氰基-4-(3-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(对甲氧基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物28)的合成
化合物5b(62mg,0.2mmol)、化合物1c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h，TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。白色固体，产率77％，mp:231-232℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.19(t,3H,-CH3,J＝8Hz),3.80(q,2H,-OCH2-,J＝8Hz),3.90(s,3H,-OCH3),4.32(s,2H,-CH2-),7.01(d,3H,PhH,J＝7.5Hz),7.18(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.33(t,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.48(s,1H,thiazole-H),7.84(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.57(s,1H,NH),13.94(bs,0.72H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.12,159.49,158.72,158.05,149.36,129.90,127.57,127.45,121.40,118.60,116.12,114.58,114.30,106.70,93.92,63.61,55.62,34.79,14.90.HRMS(ESI)m/z calcd for C25H21KN5O4S2 +[M+K+]558.06665,found558.06594.C25H21N5NaO4S2 +[M+Na+]542.09272,found 542.09167.C25H22N5O4S2 +[M+H+]520.11077,found520.10980.
实施例63、N-(4-(4-氨基-3,5-二氯苯基)噻唑-2-基)-2-((5-氰基-4-(3-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)乙酰胺(化合物29)的合成
化合物7b(67mg,0.2mmol)、化合物6c(54mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率82％，mp:221-222℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.20(t,3H,-CH3),3.91(q,2H,-OCH2-,J＝8Hz),4.31(s,2H,-CH2-),5.70(s,2H,NH2),7.01(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.17(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.33(m,2H,PhH),7.56(s,1H,thiazole-H),7.79(s,2H,PhH),12.53(s,1H,NH),14.00(s,0.81H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.55,167.55,166.20,158.73,158.09,147.40,141.18,136.76,129.87,125.73,124.20,121.36,118.79,118.51,116.15,114.36,106.86,93.90,63.62,34.79,14.92.HRMS(ESI)m/z calcd forC24H18Cl2KN6O3S2 +[M+K+]610.98904,found610.98743.C24H18Cl2N6NaO3S2 +[M+Na+]595.01511,found 595.01430.C24H19Cl2N6O3S2 +[M+H+]573.03316,found 573.03197.
实施例64、N-(4-(4-乙酰氨基-3,5-二氯苯基)噻唑-2-基)-2-((5-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)乙酰胺(化合物30)的合成
化合物8b(76mg,0.2mmol)、化合物1c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。白色固体，产率86％，mp:191-193℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.09(s,3H,-COCH3),3.65(s,3H,-OCH3),4.32(s,2H,-CH2-),7.04(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.17(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.32(m,2H,PhH),7.94(s,1H,thiazole-H),8.04(s,2H,PhH),9.89(s,1H,NH),12.65(s,1H,NH),14.01(s,0.75H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ168.75,167.49,166.50,165.79,161.38,159.46,158.57,146.16,136.73,135.28,134.57,132.76,129.86,125.60,121.39,117.63,116.08,114.46,111.43,94.00,55.63,34.83,22.90.HRMS(ESI)m/zcalcd for C25H19Cl2N6O4S2 +[M+H+]601.02808,found601.02756.
实施例65、N-(4-(4-乙酰氨基-3,5-二氯苯基)噻唑-2-基)-2-((5-氰基-4-(3-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)乙酰胺(化合物31)的合成
化合物8b(76mg,0.2mmol)、化合物6c(54mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。白色固体，产率86％，mp:203-205℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.21(t,3H,-OCH2CH3,J＝7.5Hz)2.09(s,3H,-COCH3),3.91(q,2H,-OCH2CH3,J＝7.5Hz),4.32(s,2H,-CH2-),7.02(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.15(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.31(m,2H,PhH),7.94(s,1H,thiazole-H),8.04(s,2H,PhH),9.88(s,1H,NH),12.65(s,1H,NH),14.04(s,0.75H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ168.74,167.56,166.46,165.76,161.40,158.73,158.60,146.17,136.74,135.26,134.55,132.75,129.84,125.59,121.34,118.49,116.10,114.41,111.44,93.95,63.63,34.81,22.90,14.92.HRMS(ESI)m/z calcdforC26H21Cl2N6O4S2 +[M+H+]615.04373,found 615.04309.
实施例66、2-((5-氰基-4-(3-三氟甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(化合物32)的合成
化合物1b(51mg,0.2mmol)、化合物7c(59mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率89％，mp:149-150℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.13(s,2H,-CH2-),7.31(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.44(t,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.58(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.63(s,1H,thiazole-H),7.81(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.89(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),8.05(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),12.51(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.51,167.75,166.01,158.21,149.37,138.20,134.74,132.78,129.84,129.66,129.35,129.16,128.22,127.22,126.13,125.14(q,J＝3.8Hz),124.36(q,J＝271Hz),118.89,108.53,91.30,34.58.HRMS(ESI)m/zcalcd for C23H14F3KN5O2S2 +[M+K+]552.01726,found552.01705.C23H14F3N5NaO2S2 +[M+Na+]536.04332,found 536.04245.C23H15F3N5O2S2 +[M+H+]514.06138,found514.06083.
实施例67、N-(4-(4-氨基-3,5-二氯苯基)噻唑-2-基)-2-((5-氰基-6-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)乙酰胺(化合物33)的合成
化合物7b(67mg,0.2mmol)、化合物7c(59mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率86％，mp:202-203℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.32(s,2H,-CH2-),6.06(bs,2H,-NH2),7.48(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.54(s,1H,thiazole-H),7.78(s,2H,PhH),7.83(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),8.01(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),8.12(s,1H,PhH),12.55(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.45,166.25,161.14,157.97,147.41,141.16,136.43,133.12,129.98,129.87,129.55,128.44,125.74,125.50(q,J＝4Hz),124.20,124.08(q,J＝271Hz),118.79,115.83,106.82,94.85,34.87.HRMS(ESI)m/zcalcd forC23H13Cl2F3KN6O2S2 +[M+K+]634.95021,found 634.95043.C23H14Cl2F3N6O2S2 +[M+H+]596.99433,found 596.99382.
实施例68、2-((6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(化合物34)的合成
化合物1b(67mg,0.2mmol)、硫脲嘧啶(38mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率89％，mp:194-195℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.24(s,2H,-CH2-),6.16(d,1H,pyrimidine-H,J＝7.5Hz),7.33(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.44(t,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.64(s,1H,thiazole-H),7.88(d,1H,pyrimidine-H,J＝7.5Hz),7.91(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),10.31(s,1H,-NH-),12.58(s,1H,-NH-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.86,163.97,163.11,158.26,154.36,149.37,134.67,129.22,128.31,126.14,109.90,108.69,34.22.HRMS(ESI)m/z calcd for C15H12KN4O2S2 +[M+K+]383.00333,found 382.99370.C15H12N4NaO2S2 +[M+Na+]367.02939,found367.02913.C15H13N4O2S2 +[M+H+]345.04744,found 345.04717.
实施例69、2-((5-氰基-4-(3-三氟甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(化合物35)的合成
化合物1b(51mg,0.2mmol)、化合物8c(63mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率91％，mp:149-150℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.14(s,2H,-CH2-),7.34(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.46(m,4H,PhH),7.63(s,1H,thiazole-H),7.71(s,1H,PhH),7.80(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.90(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.52(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.34,167.69,165.74,158.18,149.40,148.51,139.33,134.77,130.68,129.14,128.89,128.21,127.88,126.13,123.22,121.20,120.48(q,J＝255Hz),118.68,108.49,91.39,34.60.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H15F3N5O3S2 +[M+H+]530.05629,found530.05563.
实施例71、N-(4-(4-氨基-3,5-二氯苯基)噻唑-2-基)-2-((5-氰基-6-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)乙酰胺(化合物36)的合成
化合物7b(67mg,0.2mmol)、化合物8c(63mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率85％，mp:139-140℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.30(s,2H,-CH2-),5.69(bs,2H,-NH2),7.41(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.47(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.54(s,1H,thiazole-H),7.75(m,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.79(s,2H,PhH),12.51(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.36,166.24,165.95,161.22,157.94,148.53,147.44,141.16,137.57,130.85,128.21,125.73,124.49,124.22,120.38(q,J＝255Hz),118.76,115.79,106.77,94.71,34.85.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H14Cl2F3N6O3S2 +[M+H+]612.98925,found 612.98761.
实施例72、N-(4-(3-溴苯基)噻唑-2-基)-2-((5-氰基-6-氧代-4-(3-甲氧基苯基)-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)乙酰胺(化合物37)的合成
化合物9b(66mg,0.2mmol)、化合物1c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。白色固体，产率93％，mp:212-213℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.64(s,3H,-OCH3),4.33(s,2H,-CH2-),7.03(dd,1H,PhH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.19(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.35(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.43(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.54(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.80(s,1H,thiazole-H)δ7.92(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),8.12(d,1H,PhH,J＝1.5Hz),12.63(s,1H,NH),14.00(bs,0.76H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.49,166.41,165.79,161.40,159.45,158.36,147.68,136.96,136.74,131.45,130.90,129.90,128.77,125.00,122.69,121.41,117.59,116.12,114.46,110.23,94.01,55.60,34.83.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H16 81BrKN5O3S2 +[M+K+]593.94891,found593.94716.C23H16BrN5NaO3S2 +[M+Na+]575.97701,found 575.97594.C23H17BrN5O3S2 +[M+H+]553.99507,found553.99384.
实施例73、2-((4-氨基-6-羟基吡啶-2-基)硫代)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(化合物38)的合成
化合物1b(50mg,0.2mmol)、化合物4-氨基-6-羟基-2-巯基嘧啶(29mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡棕色固体，产率86％，mp:239-240℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.14(s,2H,-CH2-),5.06(s,1H,pyrimidine-H)δ6.48(s,2H,-NH2),7.33(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.43(t,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.63(s,1H,thiazole-H),7.90(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),11.54(bs,0.46H,-OH),12.43(s,1H,-NH-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.48,165.91,164.30,158.26,149.38,134.70,129.20,128.28,126.15,109.05,108.69,81.94,33.82.HRMS(ESI)m/z calcd for C15H13KN5O2S2 +[M+K+]398.01422,found398.00396.C15H13N5NaO2S2 +[M+Na+]382.04029,found 382.03961.C15H14N5O2S2 +[M+H+]360.05834,found 360.05781.
实施例74、2-((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代)-N-(4-苯基噻唑2-基)乙酰胺(化合物39)的合成
化合物1b(50mg,0.2mmol)、化合物5-氨基-2-巯基-1,3,4-噻二唑(27mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。淡黄色固体，产率82％，mp:224-225℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.12(s,2H,-CH2-),7.33(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.36(s,2H,-NH2),7.44(t,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.66(s,1H,thiazole-H),7.90(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),12.56(s,1H,-NH-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.61,166.99,158.09,149.44,149.30,134.65,129.21,128.31,126.15,108.82,37.81.HRMS(ESI)m/z calcd forC13H11KN5OS3 +[M+K+]387.97573,found 387.97517.C13H12N5OS3 +[M+H+]350.01985,found350.01943.
实施例75、2-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺(化合物40)的合成
化合物1b(252mg,1mmol)、化合物5-氰基吲哚(142mg,1mmol)和氢化钠(48mg，2mmol)加入瓶重，氮气保护下加入DMF，室温反应12小时。反应结束后倒入冰水中，过滤，柱分得到白色固体。产率94％，mp:256-257℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.34(s,2H,-CH2-),6.66(d,1H,indole-H,J＝2Hz),7.34(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.45(t,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.51(d,1H,indole-H,J＝7.5Hz),7.62(s,1H,thiazole-H),7.62(d,1H,indole-H,J＝2Hz),7.68(d,1H,indole-H,J＝7.5Hz),7.92(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),8.12(s,1H,indole-H),12.75(bs,0.72H,-NH-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.01,158.17,149.42,138.75,134.69,133.06,129.23,128.43,128.32,126.41,126.15,124.58,121.05,111.84,108.79,102.71,101.95,48.92.HRMS(ESI)m/z calcd for C20H15N4OS+[M+H+]359.09611,found359.09599.
实施例76、2-((5-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-yl)硫代)-N-(4-(3-(2-氟吡啶-3-yl)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物41)的合成
化合物10b(70mg,0.2mmol)、化合物1c(52mg,0.2mmol)、KOH(13mg,0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。白色固体，产率71％，mp:146-147℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.64(s,3H,-OCH3),4.33(s,2H,-CH2-),7.01(dd,1H,ArH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.20(t,1H,ArH,J＝7.5Hz),7.35(m,2H,ArH),7.52(td,1H,ArH,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz),7.60(m,2H,ArH),7.78(s,1H,thiazole-H),8.00(m,1H,ArH),8.19(m,2H,ArH),8.28(d,1H,ArH,J＝7.5Hz),12.64(s,1H,-NH-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.47,166.37,165.83,161.41,160.11(d,236Hz),159.46,158.30,148.86,147.13(d,14Hz),141.94(d,4Hz),136.74,135.20,134.43(d,5Hz),129.90,129.77,128.62,126.55,126.15,123.44,123.16(d,4Hz),121.44,117.67,116.12,114.41,109.51,93.94,55.60,34.84.HRMS(ESI)m/z calcd forC28H19FKN6O3S2 +[M+K+]609.05757,found 609.04987.C28H19FN6NaO3S2 +[M+Na+]593.08363,found593.08289.C28H20FN6O3S2 +[M+H+]571.10168,found 571.10112.
实施例77、2-((5-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙酰胺(化合物42)的合成
化合物11b(47mg，0.2mmol)、化合物1c(52mg，0.2mmol)、KOH(13mg，0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。白色固体，产率96％，mp:269-270℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.75(s,3H,OCH3),3.93(s,2H,-CH2-),7.00(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.16(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.26(s,1H,imidazol-H),7.32(m,5H,PhH),7.71(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),11.45(s,1H,NH),11.68(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.59,170.63,168.11,167.32,159.32,141.40,139.38,136.80,135.14,129.64,128.88,126.37,124.48,121.00,120.41,115.95,113.88,109.92,89.83,55.57,34.64.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H18KN6O3S+[M+K+]497.07927,found497.07838.C23H19N6O3S+[M+H+]459.12339,found 459.12291.
实施例78、2-((5-氰基-4-(3-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙酰胺(化合物43)的合成
化合物11b(47mg，0.2mmol)、化合物6c(54mg，0.2mmol)、KOH(13mg，0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。白色固体，产率86％，mp:213-214℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.27(t,3H,-CH3),3.98(q,2H,-OCH2-),4.00(s,2H,-CH2-),7.00(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.17(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.28(s,1H,imidazol-H),7.32(m,5H,PhH),7.72(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),11.45(s,1H,NH),11.78(s,1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.91,167.70,158.62,141.46,138.85,136.27,134.80,129.71,128.90,126.42,124.48,121.04,119.62,117.01,114.18,110.85,90.66,63.56,34.76,15.05.HRMS(ESI)m/z calcd forC24H20KN6O3S+[M+K+]511.09492,found 511.09466.C24H20N6NaO3S+[M+Na+]495.12098,found495.12022.C24H21N6O3S+[M+H+]473.13904,found 473.13818.
实施例79、2-((5-氰基-4-(3-乙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)硫代)-N-(4-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺(化合物44)的合成
化合物12b(64mg，0.2mmol)、化合物1c(54mg，0.2mmol)、KOH(13mg，0.22mmol)加入乙醇(10ml)中，加热70℃搅拌3h。TLC检测。反应结束后旋干，溶于丙酮，过滤，滤液旋干，柱层析DCM/MeOH＝100：1。深黄固体，产率74％，mp:210-211℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.69(s,3H,-OCH3),4.26(s,2H,-CH2-),5.45(s,2H,-NH2),7.09(d,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.28(t,1H,PhH,J＝7.5Hz),7.41(s,1H,imidazol-H),7.43(d,2H,PhH,J＝7.5Hz),7.63(s,2H,PhH),11.93(bs,3H,-NH-).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.49,166.11,165.87,161.68,159.48,140.88,139.75,136.78,134.17,130.05,124.17,121.56,118.95,117.96,116.28,114.25,110.11,93.69,55.62,35.00.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H17Cl2KN7O3S+[M+K+]580.01222,found580.01111.C23H18Cl2N7O3S+[M+H+]542.05634,found 542.05512.
实施例80、本发明化合物的β分泌酶抑制活性
活性的测定方法采用InvitrogenTM公司的β-分泌酶荧光共振能量转移(fluorescence resonance energy transfer,FRET)试验。其原理如下：将酶的底物肽两端分别与一个具荧光发色作用荧光供体(D)和一个具荧光猝灭作用的荧光受体(A)相连接，两功能基团的空间距离恰好能使供体发出的荧光通过量子学机制共振能量转移而被受体有效的吸收。当底物肽被酶水解后，两功能基团的空间位置被远离，受体则无法有效吸收供体发出的荧光，体系则表现为由底物肽的弱荧光变为水解产物的强荧光(如图1所示)。荧光的强度与底物肽被水解的比例呈线性相关，若酶的活性受到抑制，体系的荧光强度则会变弱，通过测定荧光强度的变化，则可计算出待测化合物对酶的抑制活性。
将10μl 1.0U/mL的β分泌酶与10μl各种浓度的待测化合物和10μl 750nM的荧光底物肽共同孵育1小时，温度为25℃，加入10μl 2.5M的醋酸钠溶液终止反应。在激发波长545nm，发射波长585nm下，用酶标仪(Tecan,Switzerland)测定释放的荧光。使用已知对β分泌酶活性有抑制作用的Anaspec 23959(ANASPEC,USA)为阳性对照，0.1％DMSO为溶剂对照。1μM Anaspec 23959的抑制率为100％，IC50＝0.078±0.015μM。参照溶剂对照值，计算待测化合物的抑制率，以IC50表示，即为对β分泌酶抑制达到50％所需的试验化合物浓度。实验重复三次。本发明化合物对β分泌酶抑制活性结果如表1所示，化合物B51、1-33、35-37、41-44为结构式I所对应的化合物，化合物34、38、39为结构式II所对应的化合物，化合物40为结构式III所对应的化合物：
表1 本发明化合物对β分泌酶抑制活性
以上所述仅为本发明的优选实施例，对本发明而言仅是说明性的，而非限制性的；本领域普通技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效变更，但都将落入本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.式II或式III结构的化合物或其药学上接受的盐：
式II结构中，
R选自6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基或5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基；
式III结构中，
R选自氢或氰基。
2.制备权利要求1所述的化合物或其药学上接受的盐的方法，其特征在于所述的式II结构的化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)式XII结构的化合物与硫脲反应，得到式XIII结构的化合物；
2)式XIII结构的化合物与氯乙酰氯发生酰化反应，得到式XIV结构的化合物；
3)式XIV结构的化合物与相应巯基取代芳香化合物在氢氧化钾作碱的情况下进行亲核取代反应，得到式II结构的化合物；
3.制备权利要求1所述的化合物或其药学上接受的盐的方法，其特征在于所述的式III结构的化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)式XII结构的化合物与硫脲反应，得到式XIII结构的化合物；
2)式XIII结构的化合物与氯乙酰氯发生酰化反应，得到式XIV结构的化合物
3)式XIV结构的化合物与XV进行亲核取代反应，以氢化钠为碱，得到式III结构的化合物；
其中，R选自氢或氰基。
4.权利要求1所述化合物或其药学上接受的盐在制备β分泌酶抑制剂中的应用。
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