JP5990187B2 - S−ニトロソグルタチオン還元酵素阻害薬としての新規な置換二環芳香族化合物 - Google Patents
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Description
最近まで、S−ニトロソグルタチオン還元酵素はホルムアルデヒドグルタチオン付加体であるS−ヒドロキシメチルグルタチオンを酸化するということが知られていた。それ以来、GSNORは様々な細菌、酵母、植物および動物で同定されており、よく保存されている。大腸菌(E.coli)、酵母(S.cerevisiae)およびマウスマクロファージ由来のタンパク質は、60%を上回るアミノ酸配列同一性を共有している。GSNOR活性(すなわち、必要な補因子としてNADHが存在するときのGSNOの分解)が大腸菌(E.coli)、マウスマクロファージ、マウス内皮細胞、マウス平滑筋細胞、酵母ならびにヒトHeLa細胞、上皮細胞および単球細胞で検出されている。ヒトGSNORのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列に関する情報は、米国立生物工学情報センター(National Center for Biotechnology Information)(NCBI)のデータベースからアクセション番号M29872、NM_000671で入手することができる。マウスGSNORのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列に関する情報は、NCBIデータベースからアクセション番号NM_007410で入手することができる。ヌクレオチド配列の開始部分と停止部分に下線が施してある。CDSはコード配列を表す。SNPは一塩基多型を表す。他の関連するGSNORヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、他の種のものを含め、米国特許出願公開第2005/0014697号に記載されている。
Z1は、CR2aおよびNからなる群より選択され;
Z2は、CR2bおよびNからなる群より選択され;
Z3は、CR2cおよびNからなる群より選択され;
ただし、Z1、Z2またはZ3のうちの少なくとも1つはNでなくてはならず;
mは、0、1、2または3からなる群より選択され;
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;
R2a、R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され;
Xは、
nは、0、1および2から選択され;
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し;
Aは、
1.本発明の化合物
本発明はその一態様において、式I
Z1は、CR2aおよびNからなる群より選択され;
Z2は、CR2bおよびNからなる群より選択され;
Z3は、CR2cおよびNからなる群より選択され;
ただし、Z1、Z2またはZ3のうちの少なくとも1つはNでなくてはならず;
mは、0、1、2または3からなる群より選択され;
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;
R2a、R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され;
Xは、
nは、0、1および2から選択され;
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し;かつ
Aは、
Z2は、CR2bおよびNからなる群より選択され;
Z3は、CR2cおよびNからなる群より選択され;
mは、0、1、2または3からなる群より選択され;
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;
R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され;
Xは、
nは、0、1および2から選択され;
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し;かつ
Aは、
Z2は、CR2bおよびNからなる群より選択され;
Z3は、CR2cおよびNからなる群より選択され;
ただし、Z2またはZ3のうちの少なくとも1つはNでなくてはならず;
mは、0、1、2または3からなる群より選択され;
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;
R2a、R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され;
Xは、
nは、0、1および2から選択され;
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し;かつ
Aは、
mは、0、1、2または3からなる群より選択され;
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;
R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され;
Xは、
nは、0、1および2から選択され;
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し;かつ
Aは、
nは、0および1からなる群より選択され;かつR3は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はメチルであるか、あるいは前記Nとともに環アジリジン−1−イルまたはモルホリノを形成する。
4−(6−ヒドロキシ−3−メチルキノリン−2−イル)安息香酸;
2−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−3−メチルキノリン−6−オール;
4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸;
2−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)キノリン−6−オール;
1−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
(1r,4r)−4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸;
(1s,4s)−4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸;
3−クロロ−4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸;
2−クロロ−4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸;
2−フルオロ−4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸;
2−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−クロロキノリン−6−オール;
3−(4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(2H)−オン;
3−フルオロ−4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸;
4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)−3−メトキシ安息香酸;
5−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸;
4−(3−フルオロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸;
4−(4−クロロ−3−フルオロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸;
4−(3−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸;
3−(2−フルオロ−4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン;
3−(3−フルオロ−4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン;
4−(4−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸;
2−(2−クロロ−4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)キノリン−6−オール;
5−(4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)フェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
3−(ジメチルアミノ)−4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸;
4−(4−フルオロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸;
4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)−3−メチル安息香酸;
4−(3−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)−3−フルオロ安息香酸;
3−(4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)フェニル)−1,2,4−チアジアゾール−5(2H)−オン;
4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸;
4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)安息香酸;
2−(4−カルボキシフェニル)−6−ヒドロキシキノリン1−オキシド;
5−(4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)フェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2(3H)−オン;
5−(4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3(2H)−オン;
(1r,4r)−4−(3−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸;
(1s,4s)−4−(3−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸;
3−クロロ−4−(4−フルオロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸;
2−(5−(2H−テトラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル)キノリン−6−オール;
5−(4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)フェニル)−1,2,4−チアジアゾール−3(2H)−オン;
3−フルオロ−4−(4−フルオロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸;
1−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−(5−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸;
(1r,4r)−4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸;
(1s,4s)−4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸;
3−クロロ−4−(5−フルオロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸;および
4−(5−フルオロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)−3−メチル安息香酸
が挙げられる。
mは、0、1、2または3からなる群より選択され;
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;
R2cは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され;
Xは、
nは、0、1および2から選択され;
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し;かつ
Aは、
4−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)安息香酸;
4−(6−ヒドロキシ−4−メチルキナゾリン−2−イル)安息香酸;
3−クロロ−4−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)安息香酸;
4−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)−3−メチル安息香酸;
4−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)−3−メトキシ安息香酸;
3−フルオロ−4−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)安息香酸;および
1−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸
が挙げられる。
mは、0、1、2または3からなる群より選択され;
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;
R2bは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より選択され;
Xは、
nは、0、1および2から選択され;
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し;かつ
Aは、
4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)安息香酸;
2−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−オール;
1−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸;
3−クロロ−4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)安息香酸;
4−(6−ヒドロキシキノキサリン−2−イル)安息香酸;
3−フルオロ−4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)安息香酸;
(1r,4r)−4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸;および
(1s,4s)−4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸
が挙げられる。
mは、0、1、2または3からなる群より選択され;
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;
Xは、
nは、0、1および2から選択され;
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し;かつ
Aは、
3−(4−カルボキシフェニル)−7−ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1−オキシド;
4−(7−ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン−3−イル)安息香酸;
3−(4−カルボキシ−2−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1−オキシド;および
3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン−3−イル)安息香酸
が挙げられる。
mは、0、1、2または3からなる群より選択され;
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;
R2aおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され;
Xは、
nは、0、1および2から選択され;
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し;かつ
Aは、
4−(7−ヒドロキシイソキノリン−3−イル)安息香酸;
3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシイソキノリン−3−イル)安息香酸;および
4−(7−ヒドロキシ−4−メチルイソキノリン−3−イル)安息香酸
が挙げられる。
mは、0、1、2または3からなる群より選択され;
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;
R2aおよびR2bは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され;
Xは、
nは、0、1および2から選択され;
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し;かつ
Aは、
4−(7−ヒドロキシキノリン−3−イル)安息香酸;および
3−(4−カルボキシフェニル)−7−ヒドロキシキノリン1−オキシド
が挙げられる。
mは、0、1、2または3からなる群より選択され;
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;
R2aは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より選択され;
Xは、
nは、0、1および2から選択され;
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し;
Aは、
実施例1〜71には、本発明の新規な置換二環芳香族類似体の代表的なものが記載されている。各化合物の調製に用いることができる合成方法が、実施例1の前に図示されている合成スキームおよび実施例72に記載されている中間体を参照しながら実施例1〜71に詳述されている。また、裏付けとなる各化合物の質量分析データおよび/またはプロトンNMRデータも実施例1〜71に記載されている。GSNOR阻害薬活性を実施例73に記載されているアッセイによって決定し、IC50値を得た。実施例1〜71のGSNOR阻害薬化合物のIC50は、ほぼ10μM未満であった。実施例1〜4、6、8、10〜14、16〜35、37〜43、45、47〜50、52〜62、65〜68、70〜71のGSNOR阻害薬化合物のIC50は、ほぼ0.5μM未満であった。実施例1〜4、8、10〜14、17〜28、30、31、37、40〜41、43、45、47〜50、52〜58、60〜61、65、67〜68および70〜71のGSNOR阻害薬化合物のIC50は、ほぼ0.1μM未満であった。
本明細書で使用される「約(ほぼ)」は、当業者に理解され、またそれが使用される文脈によってある程度変化するものである。用語が使用されている文脈を読んだ当業者に対して明らかでない形で用語が使用されている場合、「約」は、その特定の用語の最大±10%を意味する。
本発明は、少なくとも1つの本明細書に記載の本発明の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を包含する。適当な担体は、参照により本明細書に組み込まれる、Lippincott Williams & Wilkinsin社出版の「Remington:The Science and Practice,第20版」に記載されている。また本発明による医薬組成物は、本発明の化合物以外の化合物の活性物質を1つ以上含んでもよい。
本発明は、本発明の組成物を含むキットも包含する。このようなキットは、例えば、(1)少なくとも1つの本発明の化合物と、(2)溶媒または溶液のような少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含み得る。任意に追加のキット構成要素、例えば、(1)本明細書で確認される、安定化剤、緩衝剤などのような薬学的に許容される添加剤のいずれか、(2)キット構成要素を保持および/または混合するための少なくとも1つの容器、バイアルまたはこれと同様の装置、および(3)吸入器、噴霧器、シリンジなどのような送達装置を含み得る。
本発明の化合物は、既知の合成方法論を用いて、または既知の合成方法論を改変して容易に合成することができる。当業者には容易に認識されることであるが、以下に記載されている方法論により、様々な置換基を有する二環芳香族化合物の合成が可能となる。後の実施例の節に合成方法の例を記載する。
本発明は、1つ以上の本開示の化合物の使用により医学的状態を予防または治療する(例えば、1つ以上の症状を軽減する)方法を包含する。この方法は、必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。また、本発明の組成物を予防的治療に使用してもよい。
GSNORまたはGSNOR活性が有害な高レベルにある対象では、例えば、GSNOR機能崩壊させるもしくは下方制御する、またはGSNORレベルを減少させる、1つ以上の本開示の化合物を投与することによって、調節が行われ得る。これらの化合物は、他のGSNOR阻害物質、例えば抗GSNOR抗体もしくは抗体フラグメント、GSNORアンチセンス、iRNAまたは小分子その他の阻害薬などとともに、単独で、または本明細書詳細に記載されている他の物質と併用して投与してもよい。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはN−オキシドを、このような化合物の存在が有用な状況で各種の装置に適用することができる。このような装置は任意の装置または容器、例えば、患者に埋め込む前に、本発明の化合物を用いて外科用メッシュまたは心血管ステントをコーティングすることが可能な埋込装置であり得る。また、本発明の化合物を、in vitroアッセイを目的とした、または細胞を培養するための各種装置に適用することもできる。
2−クロロ−6−メトキシ−3−メチルキノリン(100mg、0.482mmol)と4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(184mg、1.02mmol)とTEA(0.35mL、2.41mmol)とPdCl2(dppf)(35mg、0.048mmol)の混合物に、DMF2mLをアルゴン下で加えた。次いで、混合物をマイクロ波反応器中、120℃で2.5時間攪拌した。次いで粗混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(25mL×2)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗物質250mgを得た。ヘキサン中5%のEtOAcからヘキサン中80%のEtOAcの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、4−(6−メトキシ−3−メチルキノリン−2−イル)安息香酸メチル37mgを得た。
4−(6−メトキシ−3−メチルキノリン−2−イル)安息香酸メチル(37mg、0.121mmol)をDCM2mLに溶かし、BBr3(150μL)を加えた。混合物を室温で1日攪拌した後、H2O10mLを加えた。溶液を強く1時間攪拌した後、固体をろ過した。この固体をH2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物IV−19.5mg(収率28%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.37(s,1H)、8.10(d,2H)、7.94(d,1H)、7.78(d,2H)、7.42−7.39(dd,1H)、7.24−7.23(d,1H)、2.43(s,3H)。MS(ESI):m/z280.10[M+H]+。
2−クロロ−6−メトキシ−3−メチルキノリン(100mg、mmol)と4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニルボロン酸(91.2mg、0.482mmol)とK2CO3(199mg、1.45mmol)とPdCl2(dppf)(17.6mg、0.024mmol)の混合物に、DEGME7mLとH2O3mLをアルゴン下で加えた。混合物をマイクロ波反応器中、150℃で1.5時間攪拌した。粗混合物を1N NaOH(10mL)で希釈し、濃HClを用いてpH4.0まで徐々に酸性化した。固体をろ過して、所望の生成物128mg(収率84%)を得た。
2−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−6−メトキシ−3−メチルキノリン(128mg、0.40mmol)をNMP5mLに溶かし、これにNa2S(47mg、0.60mmol)を加えた。次いで、混合物をマイクロ波反応器中、140℃で4時間攪拌した。真空下で濃縮した後、粗物質を1N NaOH5mLに溶かし、1N HClでpH4まで徐々に酸性化した。固体をろ過し、真空下で乾燥させて、化合物IV−246.2mg(収率38%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ10.10−10.00(bs,1H)、8.18−8.15(d,2H)、8.08(s,1H)、7.87−7.84(m,3H)、7.30−7.26(d,1H)、7.13(s,1H)、2.45(s,3H)。MS(ESI):m/z304.11[M+H]+。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ13.06−12.90(bs,1H)、10.14(s,1H)、8.36−8.33(d,2H)、8.30−8.27(d,1H)、8.11−8.06(m,3H)、7.97−7.94(d,1H)、7.38−7.34(dd,1H)、7.20(s,1H)。MS(ESI):m/z266.08[M+H]+。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ10.15(s,1H)、8.45(d,2H)、8.31−8.28(d,1H)、8.22−8.12(m,3H)、7.98−7.95(d,1H)、7.39−7.35(dd,1H)、7.21(s,1H)。MS(ESI):m/z290.08[M+H]+。
ピペリジン−4−カルボン酸エチル(100mg)をマイクロ波反応器中、密閉チューブ内で、2−クロロ−6−メトキシキノリン(中間体1)(90mg)をMeCN(0.8mL)に溶かした溶液およびTEA(100mg)により180℃で6時間処理した。EtOAcによる水性ワークアップおよびEtOAc/ヘキサンで溶離するカラム精製の後、4−(6−メトキシキノリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(90mg)を固体として得た。
4−(6−メトキシキノリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(90mg)を100℃で48時間、NMP(2mL)に溶かしたナトリウムエタンチオラート(150mg)で処理した。所望の生成物(50mg)を、Dowex 50W×8陽イオン交換カラムにより水および2N NH4OH溶液で溶離して精製した。
1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ7.82(1H,d,J=9Hz)、7.42(1H,d,J=9hz)、7.13(1H,d,J=9Hz)、7.08(1H,dd,J=3,9Hz)、6.93(1H,d,J=3Hz)、4.2−4.4(2H,m)、2.88−2.97(2H,m)、2.15−2.21(1H,m)、1.80−1.86(2H,m)、1.45−1.60(1H,m)ppm。MS(ESI):m/z273.0[M+1]+。
4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸メチル(261mg)(化合物IV−16)をEtOAc(10mL)に溶かし、10%Pd/C(38.5mg)と混合した。この系を短時間真空にかけ、水素を充満させた。この処理を3回繰り返した。反応混合物を水素下で3時間攪拌した。ろ過により触媒を除去し、減圧下で濃縮した後、得られた混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサンで溶離して分離し、(1s,4s)−4−(6−メトキシキノリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸(153mg)メチルおよび(1r,4r)−4−(6−メトキシキノリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸(72mg)メチルを別個に得た。
(1r,4r)−4−(6−メトキシキノリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(72mg、上記生成物)から出発して、実施例5の段階2に記載されている方法に従い、所望の化合物IV−6を得た。
1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ8.03(1H,d,J=9Hz)、7.75(1H,d,J=9hz)、7.33(1H,d,J=9Hz)、7.24(1H,dd,J=3,9Hz)、7.08(1H,d,J=3Hz)、3.30(1H,m)、2.76(1H,m)、2.25−1.90(4H,m)1.75−1.50(4H,m)ppm。MS(ESI):m/z272.0[M+1]+。
1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ7.97(1H,d,J=9Hz)、7.74(1H,d,J=9hz)、7.26(1H,dd,7=3,9Hz)、7.24(1H,d,J=9Hz)、7.08(1H,d,J=3Hz)、3.34(1H,m)、2.75(1H,m)、2.25−1.50(8H,m)ppm。MS(ESI):m/z272.0[M+1]+。
DEGME/H2O(7.0mL/2.0mL)に2−クロロ−6−メトキシキノリン(中間体1)(200mg、1.04mmol)、4−カルボキシ−2−クロロフェニルボロン酸(247mg、1.24mmol)およびK2CO3(369mg、2.70mmol)を溶かした混合物を、N2雰囲気下で3回脱気した。次いでPdCl2(dppf)(75mg、0.104mmol)を加え、混合物をN2雰囲気下、110℃に3時間加熱した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、ろ過した。ろ液をブライン(20mL)で洗浄し、Na2S04で乾燥さ、ろ過し、濃縮して、3−クロロ−4−(6−メトキシキノリン−2−イル)安息香酸(150mg、収率46%)を黄色固体として得、さらなる精製を行わずにこれを次の段階で使用した。
無水CH2Cl2(5mL)中に懸濁させた3−クロロ−4−(6−メトキシキノリン−2−イル)安息香酸(150mg、0.479mmol)にAlCl3(320mg、2.40mmol)を加えた。反応混合物を一晩還流した。混合物を飽和NH4Cl(10mL)で反応停止させ、CH2Cl2/MeOH(v/v=10:l、30mL×3)で水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC(添加剤として0.1%TFA)により精製して、3−クロロ−4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸(25mg、収率18%)を得た。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ10.20(brs,1H)、8.30(d,J=8.4Hz,1H)、8.10−8.00(m,2H)、7.95(d,J=9.2Hz,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,1H)、7.72(d,J=8.8Hz,1H)、7.38(dd,J=6.4,2.8Hz,1H)、7.22(d,J=2.4Hz,1H)。MS(ESI):m/z299.9[M+H]+。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.39(d,J=8.4Hz,1H)、8.29(d,J=1.6Hz,1H)、8.16−8.02(m,4H)、7.47(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.25(d,7=2.4Hz,1H)。MS(ESI):m/z298.0[M−1]−。
4−シアノフェニルボロン酸および2,4−ジクロロ−6−メトキシキノリンから出発し、用いた溶媒をDMFとし、用いた触媒をPd(PPh3)4として、スキーム2の段階1に従った。混合物を100℃に3時間加熱し、冷却させた後、氷水に注加した。得られた固体をろ過により単離し、水で洗浄し、乾燥させた後、メタノールから再結晶させて所望の生成物を得た。
酢酸エチル/水によるワークアップを用いてスキーム1の段階2の方法に従った。分取TLCにより精製して所望の生成物を得た。
スキーム4の経路Aに従った。トルエン(2mL)に溶かした4−(4−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)ベンゾニトリル(65mg、0.23mmol)に、TMSN3(455mg、4.18mmol)およびBu2SnO(15mg、0.069mmol)を室温で加えた。混合物を一晩、加熱還流した。減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を分取HPLCにより精製して、化合物IV−11(10mg、13.5%)を得た。
1H NMR(MeOD−d4,500MHz):δ8.34(d,J=8.5Hz,2H)、8.21(s,1H)、8.19(s,2H)、8.07(d,J=9.0Hz,1H)、7.51(d,J=2.5Hz,1H)、7.47(dd,J=2.5Hz,/=9.5Hz,1H)。MS(ESI):m/z324.0[M+1]+。
2−クロロキノリン−6−オール(中間体2)および4−シアノフェニルボロン酸から出発し、1,4−ジオキサン:H2O溶液を用いて、スキーム3に従った。マイクロ波反応器中、100℃で1時間、反応を進行させた。酢酸エチルによるワークアップ、次いでカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%〜50%のEtOAc勾配)を行った。
スキーム4の経路Bを参照されたい。4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)ベンゾニトリル(900mg、3.68mmol)をEtOH25mLに溶かし、これにNH2OH・HCl(500mg、7.36mmol)およびTEA(1.5mL)を加えた。混合物を80℃で2時間攪拌した後、真空下で濃縮した。次いで粗固体をH2O25mL中に懸濁させ、1時間攪拌した。固体をろ過し、乾燥させて、所望の生成物(800mg、収率78%)を得た。
N−ヒドロキシ−4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)ベンズイミドアミド(800mg、2.86mmol)をTHF25mLに溶かし、CDI(557mg、3.44mmol)およびTEA(0.2mL)を加えた。混合物を65℃で2時間攪拌した後、真空下で濃縮した。粗物質を1N NaOH10mLに溶かし、セライトでろ過した。次いで、混合物を1N HClでpH4.5に酸性化し、固体をろ過し、乾燥させた。固体をEtOAc10mL中、50℃で一晩スラリー化した後、ろ過し、化合物IV−12(315mg、収率36%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ10.19(s,1H)、8.42(d,2H)、8.28(d,1H)、8.14−8.11(d,1H)、8.00−7.94(m,3H)、7.39−7.35(dd,1H)、7.21(s,1H)。MS(ESI):m/z306.44[M+H]+。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.31(d,J=8.4Hz,1H)、7.94−7.86(m,3H)、7.81−7.74(m,2H)、7.35(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.15(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI):m/z283.6[M+H]+。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.81(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(d,J=9.2Hz,1H)、8.10(d,J=8.4Hz,1H)、7.89(dd,J=6.8,1.6Hz,2H)、7.85(d,J=8.4Hz,1H)、7.69(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.48(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI):m/z295.7[M+H]+。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.25(d,J=8.8Hz,1H)、7.97(dd,J=9.2,3.2Hz,2H)、7.88−7.82(m,2H)、7.41(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.19(d,J=2.4Hz,1H)。MS(ESI):m/z271.6[M+H]+。
スキーム3に従った:出発物質:2−クロロキノリン−6−オールおよび4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸メチル。
LiOHを用いた塩基性加水分解条件により最終所望生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ12.24(1H,s)、9.92(1H,s)、8.04(1H,d,J=9Hz)、7.75(1H,d,J=9hz)、7.66(1H,d,J=9Hz)、7.24(1H,dd,7=3,9Hz)、7.08(1H,d,J=3Hz)、6.74(1H,s)、3.30(1H,m)、2.84(1H,m)、2.50(4H,m)、2.08(1H,m)、1.71(1H,m)ppm。MS(ESI):m/z270.0[M+1]+。
出発物質を2,4−ジクロロ−3−フルオロ−6−メトキシキノリン(中間体3)および4−ボロノ安息香酸とするスキーム3に従い、粗物質をシリカゲルカラムにより精製(PE/EtOAc=1/1)して、化合物4−(4−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシキノリン−2−イル)安息香酸と4−(3−フルオロ−6−メトキシキノリン−2−イル)安息香酸の混合物を得、さらなる精製を行わずにこれを次の段階で使用した。
段階1で得られた混合物の無水MeOH(5mL)溶液にPd/C(10%Pd、100mg)を加えた。混合物をH2雰囲気下、25℃で1時間攪拌した。固体をろ過除去し、ろ液を濃縮して、生成物(60mg、2段階での収率66%)を得た。
スキーム2、段階2の条件Bに従った。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ13.35(brs,1H)、10.40(brs,1H)、8.25(d,J=12.8Hz,1H)、8.27(s,4H)、8.01(d,J=9.2Hz,1H)、7.40(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.25(d,J=2.8Hz,1H)。
実施例17の段階1に記載されている合成。
スキーム2、段階2の条件Bに従った。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ13.25(brs,1H)、10.75(brs,1H)、8.10(s,4H)、8.05(d,J=9.2Hz,1H)、7.41(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.35(d,7=2.4Hz,1H)。
出発物質を2,3−ジクロロ−6−メトキシキノリン(中間体4)および4−ボロノ安息香酸とするスキーム3に従った。
スキーム2、段階2の条件Bに従った。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.35(s,1H)、8.17(d,J=8.0Hz,2H)、7.95(d,J=9.2Hz,1H)、7.80(d,J=8.0Hz,2H)、7.40(dd,J=9.2,2.4Hz,1H)、7.15(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI):m/z299.8[M+H]+。
2−クロロキノリン−6−オール(中間体2)および4−シアノ−3−フルオロフェニルボロン酸から出発して、スキーム3に従い、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
スキーム4、経路Bの段階1に従った:溶媒を真空下で除去した後、精製を行わずに粗物質2−フルオロ−N−ヒドロキシ−4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)ベンズイミドアミドを用いた。スキーム4、経路Bの段階2に従った:DCM中10%のMeOHで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ10.22(1H,s)、8.27−8.33(2H,m)、8.16(1H,d,J=9Hz)、7.91−7.99(2H,m)、7.66(1H,d,J=9Hz)、7.39(1H,dd,7=3,9Hz)、7.21(1H,d,J=3Hz)ppm。MS(ESI):m/z324.0[M+1]+。
1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ10.22(1H,s)、8.27−8.33(2H,m)、7.97(1H,d,J=9Hz)、7.77−7.82(2H,m)、7.39(1H,dd,J=3,9Hz)、7.21(1H,d,J=3Hz)ppm。MS(ESI):m/z324.0[M+1]+。
4−(4−クロロ−6−メトキシキノリン−2−イル)ベンゾニトリルから出発し、スキーム1の段階2に従った(合成に関しては実施例11の段階1を参照)。
4−(4−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)ベンゾニトリル(40mg、0.14mmol)を濃HCl(1mL)とジオキサン(1mL)に溶かした溶液を、90℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、分取HPLCにより精製して、化合物IV−22(10mg、収率23%)を得た。
1H NMR(MeOD−d4,500MHz):8.16(d,J=8.0Hz,2H)、8.10(d,J=8.5Hz,2H)、8.07(s,1H),7.96(d,J=9.0Hz,1H)、7.41(d,J=2.5Hz,1H)、7.35(dd,J=3.0Hz,/=9.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z300[M+1]+。
段階1:3−クロロ−4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)ベンズアミドの合成
3−クロロ−4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸(化合物IV−8、実施例8)(400mg、1.33mmol)とSOCl2(10mL)の混合物を1時間還流した後、減圧下で濃縮して、粗生成物(400mg)をオフホワイト固体として得た。この固体にNH4OH(10mL)を加え、反応混合物を30℃で1時間攪拌した。得られた混合物をpH=6になるまでHCl水溶液(2M)で酸性化し、EtOAc(50mL×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物(360mg)を固体として得た。
DCM(20mL)に粗物質3−クロロ−4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)ベンズアミド(360mg)、TFAA(505mg、2.40mmol)およびEt3N(364mg、3.62mmol)を溶かした混合物を、30℃で一晩攪拌した。得られた混合物を水(50mL)中に懸濁させEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1)により精製して、生成物(250mg、3段階での収率67%)を固体として得た。
ジエチレングリコールモノメチルエーテル(5mL)に3−クロロ−4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)ベンゾニトリル(230mg、0.819mmol)、NaN3(55mg、0.820mmol)およびLiCl(70mg、1.64mmol)を溶かした混合物を4時間還流した。得られた混合物を冷却し、シリカゲルパッドでろ過し、分取HPLC(添加剤として0.1%TFA)により精製して、化合物IV−23(32mg、収率12%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.52(d,J=8.4Hz,1H)、8.34(s,1H)、8.21(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=9.2Hz,1H)、7.92−7.82(m,2H)、7.54(dd,J=9.2,2.0Hz,1H)、7.34(d,J=2.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z323.6[M+H]+。
段階1:2−(4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルの合成
4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸(化合物IV−3、実施例3)(200mg、0.754mmol)、EDCI(145mg、0.754mmol)、BocNHNH2(100mg、0.754mmol)をDCM(10mL)およびDMF(10mL)に溶かした混合物を25℃で一晩攪拌した後、水/EtOAcによるワークアップを行った。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)により精製して、生成物(200mg、収率70%)を黄色固体として得た。
2−(4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(240mg、0.633mmol)とHCl/MeOH(20mL、4M)を25℃で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾燥して、生成物(120mg、収率68%)を得た。
DCM(20mL)に4−(6−ヒドロキシキノリン−2−イル)ベンゾヒドラジド(90mg、0.322mmol)とCDI(454mg、3.22mmol)を溶かした混合物を一晩還流した。得られた混合物を室温まで冷却した後、水/EtOAcによるワークアップを行った。粗物質を分取HPLC(添加剤として0.1%TFA)により精製して、化合物IV−24(18mg、収率11%)を得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.64−8.48(m,1H)、8.38−7.96(m,6H)、7.66−7.24(m,2H)。MS(ESI):m/z305.7[M+H]+。
2−アミノ−4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸および2−クロロ−6−メトキシキノリンから出発して、スキーム2、段階1の条件Bに従い、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=8/1)による精製を行って、生成物を得た。
MeOH/CH2Cl2(10mL/20mL)に溶かした上記化合物(400mg、1.30mmol)にHCHO水溶液(水中37%、0.4mL)、次いでNaBH3CN(327mg、5.19mmol)およびZnCl2(348mg、2.60mmol)を0℃で加えた。混合物を30℃で6時間攪拌した。混合物を氷水で反応停止させ、CH2Cl2(30mL×3)で水層を抽出し、合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物(400mg、収率92%)を得た。
スキーム2、段階2の条件Bに従い、粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1)により精製して、所望の生成物を得た。
THF/MeOH(8mL/4mL)に溶かした上記化合物(290mg、0.901mmol)にLiOH水溶液(1M、4mL)を加えた。混合物を30℃で3時間攪拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、2M HClにより水層をpH7に中和した。水/CH2Cl2によるワークアップの後、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=10/1)を行って、化合物IV−25(80mg、収率29%)を得た。
1H NMR(MeOD−d4,400MHz):δ8.15(d,J=8.8Hz,1H)、7.95(d,J=9.2Hz,1H)、7.87−7.81(m,2H)、7.76(d,J=8.0Hz,1H)、7.60(d,J=8.0Hz,1H)、7.38(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.20(d,J=2.4Hz,1H)、2.65(s,6H)。MS(ESI):m/z308.9[M+H]+。
DMSO(10mL)に4−(4−クロロ−6−メトキシキノリン−2−イル)ベンゾニトリル(実施11、段階1を参照)(1g、3.4mmol)、CsF(5.2g、34mmol)およびn−Bu4NBr(109mg、0.34mmol)を溶かした混合物を、150℃に2時間加熱した。水/EtOACによるワークアップの後、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)による精製行って、所望の生成物(300mg、31.7%)を得た。
スキーム1の段階2に従い、水/EtOAcによるワークアップの後、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)を行って、所望の生成物を得た。
1,4−ジオキサン/H2O(1mL/1mL)に上記生成物(100mg、0.38mmol)とNaOH(152mg、3.8mmol)を溶かした混合物を一晩、加熱還流した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を分取HPLC、次いで分取TLC(EtOAc)により精製して、化合物IV−26(10mg、9.3%)を得た。
1H NMR(MeOD−d4,500MHz):8.22−8.17(m,4H)、8.04(d,J=9.5Hz,1H),7.79(d,J=12.0Hz,1H)、7.43(dd,J=2.5Hz,J=9.0Hz,1H)、7.31(d,J=2.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z284.0[M+1]+。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ10.45(brs,1H)、8.61−8.46(m,1H)、8.03(d,J=8.8Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.92(d,J=8.0Hz,1H)、7.78(d,J=8.8Hz,1H)、7.66(d,J=8.0Hz,1H)、7.50(d,J=8.0Hz,1H)、7.35(s,1H)、2.42(s,3H)。MS(ESI):m/z279.9[M+H]+。
スキーム3:2,3−ジクロロ−6−メトキシキノリン(中間体4)および4−ボロノ−3−フルオロ安息香酸から出発した。水/EtOAcによるワークアップの後、シリカゲルカラムによる精製(PE/EtOAc=1/1)を行って、所望の生成物を得た。
スキーム1の段階2:反応物を18時間還流した後、10%MeOHを含む水/EtOAcによるワークアップを行った。分取HPLCによる精製を行って、化合物IV−28を得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ13.45(brs,1H)、10.39(brs,1H)、8.52(s,1H)、7.94−7.88(m,2H)、7.80(d,J=10.4Hz,1H)、7.67(t,/=7.6Hz,1H)、7.38(dd,J=6.8,2.4Hz,1H)、7.21(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI):m/z317.8[M+H]+。
スキーム4、経路Bの段階1:4−(6−メトキシキノリン−2−イル)ベンゾニトリル(スキーム3により調製)(780mg、3.00mmol)をメタノール(10mL)中に懸濁させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(639mg、10.7mmol)、K2CO3(414mg、3.00mmol)を加えた。反応混合物を12時間還流した。水(15mL)を加え、沈殿した固体をろ過により収集し、エタノール(5mL)で洗浄し、高真空で乾燥させて、生成物(600mg)を得た。
スキーム4、経路Bの段階2:THF(10mL)に溶かした上記生成物(450mg)にTCDI(410mg、2.30mmol)を加え、混合物を30℃で3時間攪拌した。反応完了後、溶媒を除去して、生成物(300mg)を得た。
スキーム1の段階2:反応物を一晩還流した後、水/EtOAcによるワークアップおよび分取HPLC(添加剤として0.1%TFA)による精製を行って、化合物IV−29を得た。
1H NMR(DMSO−6,300MHz):δ13.50(brs,1H)、8.40−8.26(m,3H)、8.18−8.04(m,3H)、7.95(d,J=9.0Hz,1H)、7.36(dd,J=9.0,2.4Hz,1H)、7.20(d,J=2.7Hz,1H)。MS(ESI):m/z322.0[M+H]+。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ10.21(brs,1H)、8.35−8.25(m,3H)、7.89(d,J=9.2Hz,1H)、7.79(d,J=8.0Hz,1H)、7.57(d,J=8.4Hz,1H)、7.38(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.23(d,J=2.4Hz,1H)。MS(ESI):m/z333.7[M+H]+。
1H NMR(DMSO,400MHz):δ13.10(brs,1H)、10.45(brs,1H)、8.84(s,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,2H)、7.97(d,J=8.8Hz,1H)、7.60(d,J=8.0Hz,2H)、7.50(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.40(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI):m/z333.9[M+H]+。
4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸および2−クロロキノリン−6−オールから出発し、TEAの代わりにNa2CO3を用いたスキーム1の段階1。
1,4−ジオキサン(5mL)に溶かした上記化合物(200mg、0.72mmol)にmCPBA(372mg、2.16mmol)を加えた。混合物を室温で3日間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を飽和Na2CO3溶液(10mL)とEtOAc(20mL)で分配した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(40mg、18.9%)を得た。
上記化合物(40mg、0.14mmol)とNaOH(16mg、0.41mmol)を1,4−ジオキサン/水(1.5mL/0.5mL)に溶かした溶液を、80℃で2時間加熱した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水(8mL)とEtOAc(10mL)で分配した。水相を分離し、1N HClでpH=5まで酸性化した。生じた沈殿物をろ取し、水およびEtOHで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物IV−32(10mg、25.6%)を得た。
1H NMR(MeOD−d4,500MHz):8.61(d,J=9.5Hz,1H)、8.20(d,J=8.0Hz,2H)、8.04−7.99(m,3H)、7.65(d,J=8.5Hz,1H)、7.48(dd,J=2.0Hz,J=9.0Hz,1H)、7.30(d,J=2.0Hz,1H);MS(ESI):m/z282.0[M+1]+。
段階1:2−(4−(6−メトキシキノリン−2−イル)ベンゾイル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルの合成
4−(6−メトキシキノリン−2−イル)安息香酸(スキーム3に従って調製)から出発するスキーム5、経路Aの段階1(実施例24の段階1を参照)。
上記化合物(2.30g、5.85mmol)とローソン試薬(2.30g、5.69mmol)を無水トルエン(150mL)に溶かした混合物を一晩還流した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をMeOHで洗浄し、固体を分離した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより精製(PE/EtOAc=3/1)して、粗物質2−(4−(6−メトキシキノリン−2−イル)フェニルカルボノチオイル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(2.00g)を得た。
無水DCM(50mL)に2−(4−(6−メトキシキノリン−2−イル)フェニルカルボノチオイル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(500mg、1.49mmol)とAlCl3(600mg、4.50mmol)を溶かした混合物を一晩還流した。反応物を冷却した後、水/EtOAcによるワークアップを行った。残渣を分取HPLC(添加剤として0.1%TFA)により精製して、化合物IV−33(35mg、収率7%)を固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ13.22(brs,1H)、10.22(brs,1H)、8.40−8.28(m,3H)、8.11(d,J=8.8Hz,1H)、7.98(d,J=8.8Hz,1H)、7.86(d,J=8.4Hz,2H)、7.38(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.22(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI):m/z321.7[M+H]+。
DMSO(40mL)中に懸濁させた4−(6−メトキシキノリン−2−イル)ベンゾニトリル(5.00g、15.4mmol、中間体1および4−シアノフェニルボロン酸から出発しスキーム2の段階1に従って調製)にNaOH水溶液(1M、10mL)を加えた。混合物を0℃に冷却した。H2O2水溶液(30%、30mL)を滴加した。添加後、混合物を0℃で30分間攪拌した。混合物を飽和Na2SO3(100mL)で反応停止させ、ろ過した。沈殿物をH2O(50mL)およびMeOH(50mL)で洗浄した。ろ塊を高真空により乾燥させて、所望の生成物(5.50g、収率:99+%)を固体として得た。
DCE(20mL)中に懸濁させた4−(6−メトキシキノリン−2−イル)ベンズアミド(2.00g、7.19mmol)に、塩化オキサリル(1.10g、8.99mmol)を30℃で急速に加えた。混合物を70℃に16時間加熱した。真空下で溶媒を除去して黄色固体(2.00g)を得、さらなる精製を行わずに直接これを使用した。この物質(2.00g)をTMSN3(30mL)中に懸濁させた懸濁液を90℃に2日間加熱した。真空下で余分なTMSN3を除去し、残渣をEtOH(200mL)で希釈した。混合物をろ過し、ろ液濃縮して、5−(4−(6−メトキシキノリン−2−イル)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−オール(700mg、2段階での収率:30%)を固体として得た。
スキーム2、段階2の条件Bに従って、化合物IV−34(60mg、収率:18%)を固体として得た。
1H NMR(DMSO 400MHz):δ12.90(brs,1H)、10.15(brs,1H)、8.45(d,J=8.4Hz,2H)、8.30(d,J=8.4Hz,1H)、8.15−8.10(m,3H)、7.92(d,J=9.2Hz,1H)、7.5(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.20(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI):m/z305.9[M+H]+。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルおよび2,3−ジクロロ−6−メトキシキノリン(中間体4)から出発し、スキーム2の段階1(実施例8の段階1を参照)に従った。
EtOH(40mL)に溶かした4−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチル(900mg、2.60mmol)にRh(PPh3)3Cl(90.0mg、0.0900mmol)を加えた。混合物をH2下(15psi(約103kPa))、30℃で4日間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製(PE/EtOAc=10/1)して、所望の生成物(234mg、収率26%)を得た。
無水CH2Cl2(10mL)に4−(3−クロロ−6−メトキシキノリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸(200mg、0.580mmol)エチルを溶かした混合物に、BBr3(0.3mL、2.9mmol)を0℃で滴加した。混合物を0℃で2時間攪拌した。水(10mL)を加え、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLC(添加剤として0.1%TFA)により精製して、固体の(1r,4r)−4−(3−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸(化合物IV−35、65mg、収率37%)および固体の(1s,4s)−4−(3−クロロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸(化合物IV−36、26mg、収率15%)を得た。NOEにより構造を確認した。
化合物IV−35のデータ:1H NMR(DMSO 400MHz):δ10.08(brs,1H)、8.27(s,1H)、7.79(d,J=8.8Hz,1H)、7.26(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.08(d,J=2.8Hz,1H)、3.18(tt,Jaa=12.0Hz,Jea=3.2Hz,1H)、2.28(tt,Jaa=12.0Hz,Jea=3.2Hz,1H)、2.03(d,J=10.4Hz,2H)、1.91(d,J=10.8Hz,2H),1.72−1.60(m,2H)、1.55−1.40(m,2H)。MS(ESI):m/z306.0[M+H]+。
1H NMR(DMSO 400MHz):δ10.11(brs,1H)、8.28(s,1H)、7.82(d,J=9.2Hz,1H)、7.27(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.09(d,J=2.8Hz,1H)、3.32−3.19(m,1H)、2.70−2.60(m,1H)、2.25−2.14(m,2H)、1.85−1.70(m,4H)、1.70−1.58(m,2H)。MS(ESI):m/z306.0[M+H]+。
1H NMR(MeOD 400MHz):δ8.20(d,J=1.2Hz,1H)、8.10(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、8.02(d,J=9.2,1.2Hz,1H)、7.75(d,J=8.0Hz,1H)、7.52−7.45(m,2H)、7.47(d,J=2.4Hz,1H)。MS(ESI):m/z317.9[M+H]+。
2−クロロ−6−メトキシキノリンおよび5−シアノチオフェン−2−イルボロン酸から出発し、スキーム1に示す2段階合成に従ったが、次のようにわずかな変更を加えた:段階1で使用した塩基は炭酸ナトリウム、溶媒はDME(ジメトキシエタン)/水であった。段階2では、氷水による反応停止後に、標準的な酢酸エチル抽出を行い、次いで分取TLC(PE:EA=1:1)による精製を行った。
スキーム4の経路Aに従った。
1H−NMR(DMSO−d6 500MHz):10.15(s,1H)、8.23(d,J=9.0Hz,1H)、8.05(d,J=8.5Hz,1H)、7.99(d,J=4.0Hz,1H)、7.86(d,J=9.0Hz,1H)、7.78(d,J=3.5Hz,1H)、7.34(dd,J=2.5,9.0Hz,1H)、7.17(d,J=2.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z296.0[M+1]+。
無水トルエン(50mL)中に懸濁させた4−(6−メトキシキノリン−2−イル)ベンズアミド(合成に関しては実施例34の段階1を参照、3.00g、10.8mmol)にローソン試薬(2.60g、6.44mmol)を加えた。混合物を3時間還流した。混合物をMeOH(50mL)で希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製(PE/EtOAc=1/1)して、生成物(1.30g、収率41%)を固体として得た。
DCE(10mL)に溶かした4−(6−メトキシキノリン−2−イル)ベンゾチオアミド(500mg、1.07mmol)に、塩化オキサリル(0.3mL、3.9mmol)を0℃で滴加した。混合物を90℃に2時間加熱した。TMSN3(0.8mL、5.7mmol)を滴加した。混合物を100℃で2時間攪拌した。混合物に水(10mL)を加えた。混合物をろ過し、ろ塊をIPA(20mL)で洗浄して、生成物(280mg、収率49%)を得た。
スキーム2、段階2の条件Bに従って、脱メチル化を行った。
1H NMR(DMSO 400MHz):δ12.76(brs、1H)、10.16(brs、1H)、8.41(d、J=8.4Hz、2H)、8.29(d、J=8.8Hz、1H)、8.15−8.02(m、3H)、7.95(d、J=9.2Hz、1H)、7.36(dd、J=9.2、2.8Hz、1H)、7.19(d、J=2.4Hz、1H)、MS(ESI):m/z321.9[M+H]+。
1H NMR(MeOD 400MHz):δ8.10−8.00(m,2H)、7.98(dd,7=8.0,1.2Hz,1H)、7.85(dd,7=11.6,1.2Hz,1H)、7.62(dd,7=11.6,2.0Hz,1H)、7.45(dd,7=9.2,2.8Hz,1H)、7.31(d,7=2.8Hz,1H)。MS(ESI):m/z301.8[M+H]+。
IPA(5mL)に溶かした2−クロロ−6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノリン(1.00g、3.85mmol)(合成に関しては中間体6、段階8を参照)に、メチル−4−ピペリジンカルボキシラート(5.50g、38.5mmol)およびEt3N(1.17g、11.6mmol)を加えた。混合物を48時間、加熱還流した。混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=15/1)により精製して、生成物(600mg、収率43%)を固体として得た。
DCM(5mL)に溶かした1−(6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸メチル(300mg、0.815mmol)に、BBr3(0.4mL、4.08mmol)を0℃で滴加した。混合物を0℃で20時間攪拌した。混合物に水(10mL)を0℃で滴加した。混合物を真空下で濃縮した後、EtOAc(150mL)で希釈し、ろ過し、真空下で濃縮した。分取HPLC(添加剤として0.1%TFA)により精製して、化合物IV−41(26mg、収率9.4%)を固体として得た。
1H NMR(MeOD 400MHz):δ8.51(s,1H)、7.82(d,7=8.8Hz,1H)、7.41(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)、7.21(d,J=2.8Hz,1H)、3.55−3.49(m,2H)、3.13−3.02(m,2H)、2.58−2.49(m,1H)、2.09−2.00(m,2H)、1.93−1.82(m,2H)。MS(ESI):m/z340.7[M+H]+。
1,4−ジオキサン/水(3mL/0.6mL)に2−クロロ−6−メトキシキノリン(中間体1、200mg、1.0mmol)、4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(205mg、1.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(366mg、0.5mmol)および炭酸ナトリウム(212mg、2.0mmol)を溶かした混合物を、マイクロ波により1時間、120℃に加熱した。沈殿物をろ取し、EA(10mL)、アセトン(10mL)および水(10mL)を別々に用いて洗浄し、乾燥させて、生成物(120mg、40.9%)を得た。
AcOH(2mL)に溶かした上記生成物(100mg、0.34mmol)にSO2Cl2(55mg、0.41mmol)を加えた。反応混合物を60℃に3時間加熱した。次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿物をろ取し、AcOH(10mL×3)で洗浄し、乾燥させて、生成物を粉末として得た(100mg、90.1%)。
スキーム1の段階2に従い、分取HPLCにより精製して、生成物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6 500MHz):8.50(d,J=9.0Hz,1H)、8.32(d,J=8.0Hz,2H)、8.25(d,J=8.5Hz,1H)、8.10(d,J=8.0Hz,2H)、7.96(d,J=9.5Hz,1H)、7.62(d,J=9.0Hz,1H);MS(ESI):m/z300.0[M+1]+。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルおよび2−クロロ−6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノリン(合成に関しては中間体6、段階8を参照)から出発して、スキーム2の段階1(実施例8の段階1を参照)に従い、カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1)による精製を行った。
H2下(15psi(約103kPa))、0.15当量の触媒を用いて、20℃で4日間、化合物IV−35の段階2に従った。
水による反応停止の前に反応物を10℃で20時間攪拌して、化合物IV−35の段階3に従った。分取HPLCにより粗物質を精製して、固体の4−(6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(化合物IV−43、109mg、収率29%)および固体の(1s,4s)−4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸(化合物IV−44、25mg、収率7%)を得た。
化合物IV−43のデータ:1H NMR(DMSO 400MHz):δ10.27(brs,1H)、8.61(s,1H)、7.89(d,J=9.2Hz,1H)、7.44(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.32(d,J=2.8Hz,1H)、3.01−2.91(m,1H)、2.40−2.30(m,1H)、2.00−1.90(m,2H)、1.95−1.78(m,4H)、1.53−1.38(m,2H)。MS(ESI):m/z339.9[M+H]+。
1H NMR(DMSO 400MHz):δ10.26(brs,1H)、8.59(s,1H)、7.89(d,J=9.2Hz,1H)、7.43(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.31(d,J=2.0Hz,1H)、3.09−2.95(m,1H)、2.75−2.62(m,1H)、2.28−2.16(m,2H)、1.98−1.80(m,2H)、1.60−1.55(m,4H)。MS(ESI):m/z339.9[M+H]+。
DEGME/H2O(7.0mL/2.0mL)に2−クロロ−6−メトキシキナゾリン(中間体8、200mg、1.03mmol)、4−カルボキシフェニルボロン酸(205mg、1.23mmol)およびK2CO3(370mg、2.68mmol)を溶かした混合物を、N2雰囲気下で3回脱気した。次いでPdCl2(dppf)(75mg、0.103mmol)を加え、混合物をN2雰囲気下で3時間、100℃に加熱した。反応混合物をH2O(10mL)で希釈した。水層をEtOAc/MeOH(v/v=10:1、30mL×2)で抽出した。次いで、水層を2M HClでpH6に酸性化した。沈殿物をろ過により収集し、MeOH(10mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物(220mg、収率76%)を得た。
1H NMR(DMSO 400MHz):δ13.10(brs,1H)、9.63(s,1H)、8.62(d,J=8.0Hz,2H)、8.10(d,J=8.0Hz,2H)、8.05(d,J=9.2Hz,1H)、7.70(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.60(d,J=2.4Hz,1H)、3.98(s,3H)。
無水CH2Cl2(5mL)中に懸濁させた4−(6−メトキシキナゾリン−2−イル)安息香酸(220mg、0.785mmol)にAlCl3(600mg、4.55mmol)を加え、反応混合物を一晩還流した。混合物を飽和NH4Cl(10mL)で反応停止させ、水層をCH2Cl2/MeOH(v/v=10/l、30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLC(添加剤として0.1%TFA)により精製して、化合物V−1(27mg、収率13%)を得た。
1H NMR(MeOD 400MHz):δ9.42(s,1H)、8.60(d,J=8.4Hz,2H)、8.17(d,J=8.4Hz,2H)、8.00(d,J=9.2Hz,1H)、7.60(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.30(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI):m/z266.9[M+H]+。
DEGME/H2O(7mL/1mL)に2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルキナゾリン(中間体9、350mg、1.68mmol)、4−カルボキシフェニルボロン酸(418mg、2.52mmol)およびK2CO3(464mg、3.36mmol)を溶かした混合物に、N2雰囲気下でPd(dppf)Cl2(30.2mg、0.0369mmol)を加えた。次いで、混合物を120℃に2時間加熱した。反応混合物にH2O(30mL)を加え、EtOAc(15mL×2)で抽出し、水層を1M HClでpH=1〜2に酸性化し、ろ過し、ろ塊をMeOHで洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物(380mg、収率78%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6 400MHz):δ8.61(d,J=8.0Hz,2H)、8.10(d,J=8.4Hz,2H)、7.99(d,J=9.2Hz,1H)、7.65(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.54(d,J=2.8Hz,1H)、3.98(s,3H)、2.99(s,3H)。
無水DCM(10mL)に溶かした4−(6−メトキシ−4−メチルキナゾリン−2−イル)安息香酸(180mg、0.612mmol)に、BBr3(0.29mL、3.05mmol、d=2.64g/mL)を0℃で滴加した。得られた混合物を25℃で16時間攪拌した。反応混合物をH2O(30mL)で反応停止させた後、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をMeOH(10mL)で洗浄して、化合物V−2(130mg、収率76%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6 400MHz):δ13.06(brs,1H)、10.46(brs,1H)、8.60(d,J=8.4Hz,2H)、8.09(d,J=8.4Hz,2H)、7.95(d,J=9.2Hz,1H)、7.56(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.41(d,J=2.4Hz,1H)、2.90(s,3H)。MS(ESI):m/z280.9[M+H]+。
1H NMR(DMSO−d6 400MHz):δ10.60(brs,1H)、9.56(s,1H)、8.10−7.89(m,4H)、7.62(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.38(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI):m/z300.8[M+H]+。
1H NMR(DMSO−d6 400MHz):δ9.54(s,1H)、8.00−7.86(m,4H)、7.60(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.36(d,J=2.4Hz,1H)、2.59(s,3H)。MS(ESI):m/z280.9[M+H]+。
1H NMR(DMSO−d6 400MHz):δ9.53(s,1H),7.94(d,J=9.2Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.70−7.58(m,3H),7.37(d,J=2.8Hz,1H),3.84(s,3H)。MS(ESI):m/z296.9[M+H]+。
1H NMR(MeOD 400MHz):δ9.42(s,1H)、8.13(t,J=7.6Hz,1H)、8.02−7.95(m,2H)、7.86(d,J=11.2Hz,1H)、7.62(dd,J=9.2,2.4Hz,1H)、7.32(d,J=2.4Hz,1H)。MS(ESI):m/z284.9[M+H]+。
iPrOH(15mL)に2−クロロ−6−メトキシキナゾリン(中間体8、700mg、3.60mmol)、4−ピペリジンカルボン酸メチル(2.58g、18.0mmol)およびEt3N(729mg、7.20mmol)を溶かした混合物を、50℃に16時間加熱した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、H2O(30mL×2)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(添加剤として0.1%TFA)により精製した。減圧下でCH3CNをほとんど除去し、残った溶媒を凍結乾燥により除去して、生成物(1.10g、収率:73%)を得た。
スキーム6、段階2の条件Bに従って、BBr3脱保護を行った。
MeOH(10mL)に溶かした1−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸メチル(330mg、上記の粗物質)にNaOH水溶液(10mL、2M)を加えた。混合物を25℃で16時間攪拌した。反応混合物を1N HClでpH=1〜2に酸性化した後、濃縮して残渣を得、これをEtOAc(100mL)で希釈し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC(添加剤として0.1%TFA)により精製した。真空下で溶媒をほとんど除去した後、凍結乾燥を行って、生成物(70mg、2段階での収率:19%)を固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6 400MHz):δ9.15(s,1H)、7.51(d,7=9.2Hz,1H)、7.37(dd,7=9.2,2.8Hz,1H)、7.13(d,7=2.8Hz,1H)、4.59(d,7=13.2Hz,2H)、3.16(t,7=11.4Hz,2H)、2.68−2.52(m,1H)、1.93(dd,7=13.2,3.2Hz,2H)、1.62−1.48(m,2H)。MS(ESI):m/z274.1[M+H]+。
2−クロロ−6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン(中間体11、150mg、0.571mmol)、4−カルボキシ−2−クロロフェニルボロン酸(115mg、0.571mmol)、K2CO3(160mg、1.14mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg、0.0612mmol)をジエチレングリコールモノメチルエーテル(2mL)および水(0.6mL)に溶かした混合物をN2雰囲気下、120℃で2時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈し、HCl水溶液(2M)でpH=5まで酸性化し、EtOAc(50mL×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)により精製して、生成物(150mg、収率68%)を固体として得た。
無水DCM(30mL)に3−クロロ−4−(6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)安息香酸(150mg、0.392mmol)とBBr3(3mL)を溶かした混合物を、25℃で一晩攪拌した。得られた混合物を水(30mL)で反応停止させ、EtOAc(50mL×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLC(添加剤として0.1%TFA)により精製して、化合物VI−1(26mg、収率18%)を固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6 400MHz):11.22(brs,1H)、8.14(d,J=9.2Hz,1H)、8.10(d,J=1.6Hz,1H)、8.04(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、7.77(d,J=8.0Hz,1H)、7.70(dd,J=9.2,1.8Hz,1H)、7.47(d,J=1.8Hz,1H)。MS(ESI):m/z369.0[M+H]+。
1H NMR(MeOH−d4 500MHz):δ8.07(d,J=Hz,2H)、7.96(d,J=9.0Hz,1H)、7.61(d,J=8.5Hz,2H)、7.51(dd,J=2.5,9.5Hz;1H)、7.35(d,J=2.5Hz,1H);MS(ESI):m/z335[M+1]+。
2−クロロ−6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン(中間体11、321mg)を密閉マイクロ波チューブ内で、ジエチレングリコールメチルエーテル(3mL)および水(0.8mL)中、(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)ボロン酸(256mg)、K2CO3(338mg)およびPdCl2(dppf)(27mg)で処理し、マイクロ波で1.5時間、120℃で加熱した。得られた混合物を水(20mL)で希釈し、pH4に酸性化して、所望の生成物を沈殿させた。固体をろ過により収集し、真空下で乾燥させ、DCMで粉砕して、灰色固体360mgを得た。
DCMに溶かした過剰のBBr3で上記生成物を一晩処理した。溶媒をすべて除去した後、得られた混合物をNaHCO3溶液中に懸濁させ、数時間攪拌した。固体を収集し、乾燥させ、DCMで粉砕して、所望の生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6 300MHz):δ8.16−8.21(m,3H)、7.80(1H,d,J=9Hz)、7.61(1H,dd,J=3および9hz)、7.13(1H,d,J=9Hz)、7.40(1H,d,J=3Hz)。MS(ESI):m/z359.0[M+1]+。
2−クロロ−6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン(中間体11、240mg)を密閉マイクロ波チューブ内で、ピペリジン−4−カルボン酸エチル(173mg)およびTEA(205mg)とともにMeCN(1.5mL)中に懸濁させ、マイクロ波で3時間、150℃で加熱した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル310mgを得た。
化合物VI−3の段階2に記載されているBBr3脱保護に従い、さらにカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。
1H NMR(DMSO−d6 300MHz):δ10.52(1H,s)、7.80(1H,d,J=12Hz)、7.47(1H,dd,J=3,12Hz)、7.26(1H,d,J=12Hz)、3.50(2H,d,J=12hz)、2.95(2H,dd,J=12Hz)、2.44(1H,m)、1.95(2H,m)、1.75(2H,m)ppm。MS(ESI):m/z342.0.0[M+1]+。
1H NMR(DMSO−d6 300MHz):δ12.30(1H,s)、10.93(1H,s)、8.04(1H,d,J=9Hz)、7.59(1H,dd,J=3,9hz)、7.35(1H,d,J=3Hz)、5.84(1H,s)、2.58(1H,m)、2.34(4H,m)、2.07(1H,m)、1.75(1H,m)ppm。MS(ESI):m/z339.0[M+1]+。
DMSO(5mL)に溶かした4−アセチル安息香酸メチル(1.00g、5.61mmol)に、40%HBr(1.5mL)を20℃で攪拌しながら徐々に加えた。混合物を60℃で12時間攪拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、得られた混合物をDCM(10mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、4−(2−オキソアセチル)安息香酸メチル(150mg)を得、さらなる精製を行わずにこれを次に進めた。酢酸5mLに溶かした4−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン(107mg、0.78mmol)に粗物質4−(2−オキソアセチル)安息香酸メチル(150mg)を加えた。混合物を2.5時間還流した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取TLC(PE/EA:1/1)により精製して、所望の4−(6−メトキシキノキサリン−2−イル)安息香酸メチル(極性が強い方)と所望しない4−(7−メトキシキノキサリン−2−イル)安息香酸メチルを分離した。2つの構造をHMBCスペクトルにより確認した。
MeOH(5mL)に4−(6−メトキシキノキサリン−2−イル)安息香酸メチル(80mg、0.272mmol)とNaOH水溶液(5mL、2M)を溶かした混合物を30℃で一晩攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をHCl水溶液(2M)でpH=3に酸性化し、濃縮した。固体をMeOH(30mL)に溶解させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物(80mg)を得、さらなる精製を行わずにこれを次の段階で直接使用した。
化合物VI−1の段階2に記載されている方法に従った。
1H NMR(DMSO−d6 400MHz):δ13.16(brs,1H)、10.68(brs,1H)、9.50(s,1H)、8.41(d,J=8.4Hz,2H)、8.12(d,J=8.4Hz,2H)、8.03(d,J=8.8Hz,1H)、7.47(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)、7.32(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI):m/z266.7[M+H]+。
4−アミノ−3−ニトロフェノールから出発し、国際公開第2006024034号に公開されている方法に従ってこの中間体を調製した。
TFA(40mL)に3−アミノ−7−ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1−オキシド(20mmol)を溶かした溶液を5℃で攪拌しながら、これに亜硝酸ナトリウム(22mmol)を少量ずつ加え、この溶液を20℃で3時間攪拌した。溶液を氷/水(400mL)に注加して、30分間攪拌し、ろ過し、水(3×10mL)で洗浄し、乾燥させた。
3,7−ジヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1−オキシド1gをPOCl3(20mL)およびDMF(0.1mL)中に懸濁させ、100℃で2時間攪拌した。溶液を冷却し、氷/水(200mL)に注加して、30分間攪拌し、ろ過し、水(3×10mL)で洗浄し、乾燥させた。
3−クロロ−7−ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1−オキシド(2mmol)を20mlの50%ジオキサン/水中、1.0当量の4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸および2当量のK2CO3と混合した。触媒量のPd(PPh3)4を加え、混合物を2時間、加熱還流した。反応物を濃縮し、水20mlに再び溶解させ、1N NaOH5mlを加えてエステルを加水分解した。混合物をDCM(3×10ml)で抽出した。水層をろ過し、ろ液を1N HClでpH=5に中和した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物500mgが得られた。
1H NMR(DMSO−d6 400MHz):δ11.38(s,1H)、8.44(d,2H)、8.15(m,3H)、7.67(d,1H)、7.60(s,1H)。MS(ESI):m/z284.5[M+1]+。
1H NMR(DMSO−d6 400MHz):δ8.67(d,2H)、8.16(d,2H)、8.09(d,1H)、7.77(d,1H)、7.67(s,1H)。MS(ESI):m/z268.43[M+1]+。
1H NMR(DMSO−d6 500MHz TMS):δ8.12(m,2H)、7.92(dd,1H)、7.77(d,1H)7.67(dd,1H)、7.61(d,1H);MS(ESI):m/z302.52[M+1]+。
1H NMR(DMSO−d6 500MHz):δ8.22(t,1H)、8.10(d,1H)、7.94(dd,1H)、7.82(dd,2H)、7.70(d,1H)。MS(ESI):m/z286.52[M+1]+。
3−クロロ−7−メトキシイソキノリン(中間体12)および4−ボロノ安息香酸から出発し、化合物IV−8の段階1に記載されている方法に従ったが、別の単離方法を用いた:反応完了後、反応混合物をH2O(10mL)で希釈した。水層をEtOAc/MeOH(v/v=10:1、30mL×2)で抽出した。次いで、水層を2M HClでpH=6に酸性化した。沈殿物をろ過により収集し、MeOH(10mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物を得た。
化合物IV−8の段階2に記載されている方法に従った。
1H NMR(DMSO−d6 400MHz):δ9.27(s,1H)、8.45(s,1H)、8.25(d,J=8.4Hz,2H)、8.05(d,J=8.4Hz,2H)、7.95(d,J=8.8Hz,1H)、7.42(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.37(d,J=2.0Hz,1H)。MS(ESI):m/z265.9[M+H]+。
DME/H2O/EtOH(5mL、V/V/V=1/1/0.5)に3−ブロモ−7−メトキシキノリン(中間体13、380mg、1.6mmol)、4−ボロノ安息香酸(266mg、1.6mmol)およびNa2CO3(848mg、8.0mmol)を溶かした混合物にPd(dppf)Cl2(585mg、0.8mmol)を加えた。混合物をマイクロ波で1時間、120℃に加熱した。混合物を水(20mL)と酢酸エチル(20mL)の間で分配した。水相を分離し、1N HClでpH=3に酸性化した。沈殿物をろ取し、真空下で乾燥させて、生成物を粉末として得た(130mg、29.1%)。
DCM(3mL)に溶かした上記生成物(130mg、0.46mmol)に、BBr3(0.4mL)を室温で慎重に加えた。混合物を一晩攪拌した。水(5mL)を慎重に加えた。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製して、化合物IX−1を粉末として得た(80mg、65.6%)。
1HNMR(MeOH−d4 500MHz):δ9.35(s,1H)、9.25(s,1H)、8.24(d,J=8.5Hz,3H)、8.00(d,J=8.0Hz,2H)、7.53(d,J=1.5Hz,1H)、7.45(s,1H);MS(ESI):m/z266.0[M+1]+。
4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸および中間体13から出発して、化合物IV−1の段階1に従い、ここでは、使用した塩基がNa2CO3、溶媒がDME/H2O(8:2)であり、100℃で2時間、反応を進行させた。
4−(7−メトキシキノリン−3−イル)安息香酸メチル(632mg、2.16mmol)とm−CPBA(742mg、4.31mmol)とDCM(10mL)の混合物を一晩攪拌した。飽和Na2CO3溶液を加えて、pH>7に調整し、有機層を水(50mL×2)で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を黄色固体として得た(540mg、81.0%)。
DCM(15mL)に溶かした上記生成物(310mg、1.0mmol)に、BBr3(1.0mL、10.6mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、48時間攪拌した。混合物を氷−水に注加して、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、分取HPLCにより精製して、化合物IX−2(25.0mg、8.87%)を得た。
H−NMR(DMSO−d6 500MHz):8.94(s,1H)、8.26(s,1H)、8.01−8.06(m,3H)、7.92−7.94(d,J=8.0Hz,2H)、7.81(s,1H)。MS(ESI):m/z=282.0[M+1]+。
3−クロロ−7−メトキシイソキノリン(中間体12)(300mg、1.55mmol)、4−カルボキシ−2−フルオロフェニルボロン酸(285mg、1.55mmol)、K2CO3(642mg、4.65mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg、0.037mmol)をDEGME(7mL)および水(2mL)に溶かした混合物をN2雰囲気下、120℃で3時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液をHCl水溶液(2M)でpH=6に酸性化し、ろ過した。固体を減圧下で乾燥させて、3−フルオロ−4−(7−メトキシイソキノリン−3−イル)安息香酸(140mg、収率:30%)をオフホワイト固体として得た。
無水DCM(2mL)に上記生成物(70mg、0.24mmol)とBBr3(0.2mL、2.1mmol)を溶かした混合物を、15℃で一晩攪拌した。得られた混合物を水(10mL)で反応停止させ、飽和NaHCO3水溶液でpH=8に塩基性化した。混合物を真空下で濃縮し、分取HPLC(添加剤として0.1%TFA)により精製して、化合物VIII−2(12mg、収率18%)を黄色固体として得た。
1H NMR(CD3OD 400MHz TMS):δ9.41(s,1H)、8.43(s,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,1H)、8.08−7.96(m,2H)、7.93(dd,7=11.6,0.8Hz,1H)、7.65(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.56(d,J=2.4Hz,1H)。MS(ESI):m/z283.7[M+H]+。
DEGME/H2O(7mL/1mL)に3−クロロ−7−メトキシ−4−メチルイソキノリン(中間体15)(470mg、2.27mmol)、4−カルボキシフェニルボロン酸(451mg、2.72mmol)およびK2CO3(627mg、4.54mmol)を溶かした混合物に、Pd(dppf)Cl2(40.8mg、0.050mmol)をN2雰囲気下で加えた。次いで、混合物を120℃に16時間加熱した。H2O(30mL)を加え、得られた混合物をEtOAc(15mL×2)で抽出した。水層を1N HCl水溶液でpH=7に中和し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をH2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムにより精製(PE/EtOAc=20/1〜1/1、次いでEtOAc)して、4−(7−メトキシ−4−メチルイソキノリン−3−イル)安息香酸(85.0mg、収率13%)を得た。
無水DCM(2mL)に溶かした上記生成物(85.0mg、0.290mmol)にBBr3(0.20mL、2.1mmol、d=2.64g/mL)を0℃で滴加した後、25℃で16時間攪拌した。反応混合物をH2O(20mL)で反応停止させ、NaOH水溶液(2M)でpH=6〜7に中和した後、DCM抽出/ワークアップを行った。粗生成物をEtOAc(15mL)で粉砕して、化合物II−25(20mg、収率25%)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR(MeOD4 400MHz):δ8.94(s,1H)、8.15(d,J=8.0Hz,2H)、8.08(d,J=8.8Hz,1H)、7.63(d,J=8.0Hz,2H)、7.46(dd,J=9.2,2.4Hz,1H)、7.32(d,J=2.4Hz,1H)、2.59(s,3H)。MS(ESI):m/z279.6[M+H]+。
出発物質を2−クロロ−6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン(中間体11)および4−カルボキシ−2−フルオロベンゼンボロン酸とし、化合物VIII−2(実施例65)の段階1に記載されているカップリング方法に従った。H2Oによる反応停止後、水層を0.1M HClでpH=lに酸性化し、次いでEtOAc/水によるワークアップを行い、カラム精製を行って、3−フルオロ−4−(6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)安息香酸を得た(50mg,収率19%)。
化合物VIII−2(実施例65、段階2)に記載されているBBr3脱保護法に従った。化合物VI−7(16mg、収率33%)がオフホワイト固体として単離された。
1H NMR(MeOD 400MHz):δ8.09(d,J=9.2Hz,1H)、8.07−7.99(m,1H)、7.88(d,J=8.4Hz,1H)、7.70−7.62(m,2H)、7.49(d,J=2.8Hz,1H).LC−MS純度:100%.MS(ESI):m/z352.9[M+H]+。
出発物質を4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸および2−クロロ−6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン(中間体11)として、化合物VIII−2(実施例65)に記載されているものとほぼ同じカップリング方法に従ったが、ここでは、反応物をN2雰囲気下、100℃で3時間攪拌した。4−(6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸エチルが黄色固体として単離された(800mg、収率55%)。
EtOH(10mL)に上記生成物(200mg、0.526mmol)と10%Pd/C(100mg、50%wet)を溶かした混合物をH2(50psi(約345kPa))下、30℃で2日間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗物質4−(6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(190mg)を得た。
DCM(20mL)に上記生成物(粗物質190mg)とMnO2(200mg、2.30mmol)を溶かした混合物を、10℃で一晩攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムにより精製(PE/EtOAc=40/1)して、4−(6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(180mg、2段階での収率:90%)を無色油として得た。
化合物VIII−3(実施例66、段階2)に記載されているBBr3脱保護法に従って、分取HPLC後にオフホワイト固体の化合物VI−8(トランス)(23mg、収率12%)およびオフホワイト固体の化合物VI−9(シス)(22mg、収率12%)を得た。
化合物VI−8の1H NMR(DMSO−d6 400MHz):δ7.97(d,J=9.2Hz,1H)、7.88−7.78(m,1H)、7.12(s,1H)、3.10−2.98(m,1H)、2.48−2.38(m,2H)、2.40−2.20(m,1H)、2.10−1.90(m,2H)、1.53−1.51(m,2H)、1.51−1.46(m,2H)。MS(ESI):m/z340.8[M+H]+。
1H NMR(DMSO−d6 400MHz):δ12.12(brs,1H)、10.84(brs,1H)、7.99(d,J=9.2Hz,1H)、7.55(dd,J=9.2,2.4Hz,1H)、7.31(d,J=2.4Hz,1H)、3.08−2.94(m,1H)、2.36−2.28(m,1H)、2.10−2.00(m,2H)、1.92−1.70(m,4H)、1.54−1.38(m,2H)。MS(ESI):m/z340.7[M+H]+。
1H−NMR(DMSO−d6,300MHz,TMS):δ10.55(b,1H)、8.47(d,1H)、8.01−8.03(m,2H)、7.79(m,3H)、7.56(t,1H)。MS(ESI):m/z=316.3[M−1]−。
1H−NMR(DMSO−d6,300MHz,TMS):δ13.03(b,1H)、10.47(b,1H)、8.43(d,1H)、7.93(s,1H)、7.90(d,1H)、7.78(d,1H)、7.72(d,1H)、7.62(d,1H)、7.52(t,1H)、2.43(s,3H)。MS(ESI):m/z=296.38[M−l]−。
中間体1:2−クロロ−6−メトキシキノリンの合成
段階1:6−メトキシキノリン1−オキシドの合成
AcOH(10mL)に溶かした6−メトキシキノリン(2.00g、12.6mmol)にH2O2(水中30%、1.9mL、18.9mmol)を加え、混合物を70℃に21時間加熱した。混合物を2M NaOHでpH8〜9に塩基性化し、CH2Cl2(200mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製(EtOAc/MeOH=10/1)して、6−メトキシキノリン1−オキシド(1.20g、55%)を固体として得た。
Ac2O(5.0mL)に溶かした6−メトキシキノリン1−オキシド(300mg、1.71mmol)を2時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(50mL)に溶解させ、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製(PE/EtOAc=1/2)して、6−メトキシキノリン−2−オール(200mg、収率67%)を得た。
POCl3(5.0mL)に溶かした6−メトキシキノリン−2−オール(400mg、2.29mmol)を2時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(50mL)に溶解させ、有機層を飽和NaHCO3(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製(PE/EtOAc=10/1)して、2−クロロ−6−メトキシキノリン(380mg、収率86%)を固体として得た。
1H NMR(CDCl3 400MHz):δ7.92(d,J=8.4Hz,1H)、7.85(d,J=9.2Hz,1H)、7.32−7.25(m,2H)、7.00(d,J=2.4Hz,1H)、3.86(s,3H)。
無水DCM(100mL)に溶かした2−クロロ−6−メトキシキノリン(中間体1)(2.00g、10.4mmol)に、BBr3(6mL、62.2mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を25℃で2時間攪拌した後、飽和NH4Cl(50mL)水溶液により反応停止させ、ろ過した。ろ液をCH2Cl2/MeOH(v/v=10/1、30mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、2−クロロキノリン−6−オール(1.30g、収率70%)を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3 300MHz):δ7.95(t,J=8.1Hz,2H)、7.35(dd,J=6.0,3.3Hz,2H)、7.13(d,J=2.7Hz,1H)。
段階1:2−フルオロマロン酸の合成
EtOH(100mL)に溶かした2−フルオロマロン酸ジエチル(5.00g、28.1mmol)にLiOH・H2O(2.70g、64.3mmol)を25℃で加えた。混合物を50℃に16時間加熱した。混合物をろ過して固体を収集した。ろ液を濃縮乾燥させて油を得た。油と固体をH2O(30mL)およびMTBE(100mL)に溶解させ、混合物を濃HClの添加によりpH1に酸性化し、水層をMTBE(30mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、2−フルオロマロン酸(3.00g、収率88%)を固体として得た。
POCl3(10mL)中に懸濁させたフルオロマロン酸(1.00g、8.13mmol)を85℃に加熱して固体を溶解させた。混合物を60℃に冷却し、p−アニシジン(900mg、7.32mmol)を少量ずつ1時間にわたって加えた。添加後、反応混合物を2時間還流した。溶媒を真空下で除去した。混合物を氷水で希釈し、NH3・H2Oを加えてpH9に塩基性化した。水層をEtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製(PE/EtOAc=10/1)して、2,4−ジクロロ−3−フルオロ−6−メトキシキノリン(650mg、収率36%)を得た。
1H NMR(CDCl3 300MHz):δ7.92(d,J=9.0Hz,1H)、7.41−7.31(m,2H)、4.00(s,3H)。
段階1:2−クロロ−N−(4−メトキシフェニル)アセトアミドの合成
無水CH2Cl2(50mL)に4−メトキシアニリン(5.00g、40.6mmol)とクロロ酢酸(8.6g、91.5mmol)、EDCI(12.0g、61.2mmol)、HOBT(8.4g、61.3mmol)およびNMM(13mL、122mmol)を溶かした混合物を、30℃で3時間攪拌した。混合物を氷水で反応停止させた後、CH2Cl2(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製(PE/EtOAc=5/1)して、生成物(1.60g、収率20%)を得た。
1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.06(s,1H)、7.81(d,J=9.6Hz,1H)、7.30(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、6.92(d,J=2.8Hz,1H)、3.87(s,3H)。
DMSO(15mL)に4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(1.00g、3.53mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.79g、7.06mmol)およびKOAc(1.04g、10.6mmol)を溶かした混合物に、Pd(PPh3)4(816mg、0.706mmol)をN2雰囲気下で加えた。次いで、混合物を120℃まで3時間加熱した。反応混合物を冷却した後、水/EtOAcによるワークアップを行って、粗生成物(2.3g)を黄色油として得た。
段階1:(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)メタノールの合成
無水THF(200mL)に溶かした5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸(20.0g、0.102mol)にSOCl2(20mL)を加え、混合物を4時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を無水THF(100mL)に溶解させた。この溶液を、無水THF(100mL)およびDMF(140mL)中にNaBH4(7.70g、0.202mol)を懸濁させた懸濁液に0℃で30分間にわたって滴下した。混合物を30℃で3時間攪拌した後、氷−水(100mL)で反応停止させ、2M NaOHによりpH8に塩基性化した。EtOAcによるワークアップの後、真空下で溶媒の除去を行い、カラムクロマトグラフィーにより精製(PE/EtOAc=1/1)して、生成物(12.0g、収率66%)を得た。
無水THF(200mL)およびDMF(20mL)に溶かした(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)メタノール(12.0g、65.6mmol)にイミダゾール(9.80g、144mmol)を加えた。次いでTBSCl(11.8g、78.6mmol)を0℃で少量ずつ加え、混合物を30℃で2時間攪拌した。混合物を氷−水(100mL)で反応停止させた。EtOAcによるワークアップの後、真空下で溶媒の除去を行い、カラムクロマトグラフィーにより精製(PE/EtOAc=10/1)して、生成物(16.0g、収率84%)を黄色油として得た。
EtOH(200mL)に溶かしたtert−ブチル(5−メトキシ−2−ニトロベンジルオキシ)ジメチルシラン(14.0g、47.1mmol)に10%Pd/C(1.40g)を加え、混合物をH2(40psi(約276kPa))下、30℃で2時間攪拌した。固体をろ過除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、生成物(14.0g)を黄色油として得た。
1H NMR(DMSO 400MHz):δ6.75(d,J=2.4Hz,1H)、6.60−6.55(m,2H)、4.55(s,2H)、4.40(brs,2H)、3.61(s,3H)、0.90(s,9H)、0.09(s,6H)。
無水CH2Cl2(200mL)に2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−4−メトキシアニリン(14.0g)、3,3,3−トリフルオロ−プロピオン酸(7.30g、57.0mmol)、EDCI(15.0g、76.5mmol)、HOBT(11.0g、80.2mmol)およびNMM(22mL、157mmol)を溶かした混合物を、20℃で2時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、有機層を1M HCl(100mL)、H2O(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、生成物を得た。
無水THF(200mL)に溶かしたN−(2−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−4−メトキシフェニル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド(20.0g)に、無水THF(60mL)に溶かしたTBAF(16.6g、63.6mmol)を加えた。混合物を35℃で30分間攪拌した。混合物を氷−水で反応停止させた。水/EtOAcによるワークアップの後、真空下で揮発性物質の除去を行った。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/2)により精製して、生成物を得た。
1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.60(brs,1H)、7.82(d,J=8.8Hz,1H)、6.85(dd,J=9.2,3.2Hz,1H)、6.75(d,J=2.8Hz,1H)、4.65(s,2H)、3.80(s,3H)、3.23(q,J=10.4Hz,2H)。
無水CH2Cl2(200mL)に溶かした3,3,3−トリフルオロ−N−(2−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシフェニル)プロパンアミド(6.30g、23.9mmol)にMnO2(20.0g、229mmol)を加えた。混合物を16時間還流した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、生成物(5.30g、収率84%)を得た。
DMF(100mL)に溶かした3,3,3−トリフルオロ−N−(2−ホルミル−4−メトキシフェニル)プロパンアミド(5.30g、20.3mmol)にK2CO3(14.0g、101mmol)を加えた。混合物を60℃に1.5時間加熱した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、ろ過した。ろ液をH2O(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物(4.60g、収率94%)を得た。
1H NMR(CDC13 300MHz):δ12.25(brs,1H)、8.18(s,1H)、7.40(d,J=9.0Hz,1H)、7.25(dd,J=9.0,2.7Hz,1H)、7.02(d,J=2.1Hz,1H)、3.87(s,3H)。
POCl3(30mL)に溶かした6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノリン−2(1H)−オン(4.60g、18.9mmol)を2.5時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を2M NaOHによりpH7に中和した。EtOAcによるワークアップの後、減圧下で揮発性物質の除去を行った。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=15/1)により精製して、生成物(4.60g、収率94%)を得た。
無水CH2Cl2(20mL)に溶かした上記生成物(1.00g、3.83mmol)に、BBr3(3.0mL、31.8mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で2時間攪拌した。混合物を氷−水(10mL)で反応停止させ、CH2Cl2(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体6(600mg、収率63%)を固体として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.37(s,1H)、8.00(d,J=9.2Hz,1H)、7.48(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.22(d,J=2.8Hz,1H)。
段階1:2,4−ジクロロ−6−メトキシキノリンの合成
POCl3(500mL)にp−アニシジン(100g、0.813mol)とマロン酸(85.0g、0.817mol)を溶かした混合物を6時間還流した。余分なPOCl3を真空下で除去し、残渣を8M NaOHでpH7に中和した。水層をCH2Cl2(300mL×3)で抽出し、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=15/1)により精製して、所望の生成物(35.0g、収率:19%)を得た。
NH3(g)/MeOH(飽和、40mL)中に懸濁させた2,4−ジクロロ−6−メトキシキノリン(5.00g、22.0mmol)を、密閉チューブ内で150℃に16時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をMeOH(20mL)で希釈した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)により精製して、生成物(7.50g、収率:55%)を固体として得た。
HF−ピリジン(45mL)に溶かした2−クロロ−6−メトキシキノリン−4−アミン(4.50g、21.6mmol)を−10〜0℃に冷却した。次いでNaNO2(1.80g、26.1mmol)を滴加し、混合物を0℃で1時間および30℃で1時間攪拌した。次いで、混合物を65℃に1.5時間加熱した。混合物を氷−水(100mL)で反応停止させ、水層を2M NaOHでpH7に中和した。混合物をろ過し、ろ液をEtOAc(50mL×3)で抽出し、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=15/1)により精製して、中間体7(3.60g、収率:40%)を得た。
1H NMR(CDC13 400MHz):δ7.92(dd,J=9.2,1.6Hz,1H)、7.40(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.25(s,1H)、7.10(d,J=9.2Hz,1H)、3.97(s,3H)。
段階1:6−メトキシキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの合成
2−アミノ−5−メトキシ安息香酸(5.00g、29.9mmol)と尿素(5.40g、90.0mmol)の混合物を200℃に1時間加熱した。混合物を室温まで冷却して、H2O(50mL)で希釈し、混合物をろ過し、沈殿物をH2O(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物(5.10g、収率88%)を得た。
POCl3(30mL)に溶かした6−メトキシキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(5.10g、26.6mmol)にN,N−ジエチルアニリン(2.4mL、15.0mmol)を加えた。混合物を6時間還流した。余分なPOCl3を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(100mL)に溶解させ、有機層を飽和NaHCO3(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製(PE/EtOAc=20/1)して、生成物(1.70g、収率28%)を得た。
CH2Cl2(10mL)に溶かした2,4−ジクロロ−6−メトキシキナゾリン(400mg、1.75mmol)に、9%のNH3・H2Oを含有するブライン(10mL)を加えた。次いで亜鉛末(336mg、5.25mmol)を加え、混合物を2時間還流した。混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈して、ろ過し、ろ液を2M HClによりpH7に中和した。水層をCH2Cl2(20mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製(PE/EtOAc=5/1)して、中間体8(232mg、収率68%)を得た。
1H NMR(CDC13 300MHz):δ9.20(s,1H)、7.90(d,J=9.3Hz,1H)、7.40(dd,J=9.3,2.7Hz,1H)、7.15(d,J=3.0Hz,1H)、3.95(s,3H)。
無水THF(15mL)に2,4−ジクロロ−6−メトキシキナゾリン(中間体8の段階1および2に記載されている合成)(900mg、3.93mmol)、MeZnCl(2.95mL、5.90mmol、THF中2M)およびPd(PPh3)4(45.0mg、0.0393mmol)を溶かした混合物をN2雰囲気下、60℃で16時間攪拌した。25℃まで冷却した後、混合物を飽和NH4Cl水溶液(30mL)で反応停止させ、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をH2O(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製(PE/EtOAc=30/1〜20/1)して、中間体9(370mg、収率45%)を得た。NOEにより構造を確認した。
1H NMR(CDC13 400MHz):δ7.88(d,J=9.2Hz,1H)、7.55(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.23(d,J=2.8Hz,1H)、3.97(s,3H)、2.92(s,3H)。
無水DCM(10mL)に溶かした2−クロロ−6−メトキシキナゾリン(中間体8、260mg、1.34mmol)にAlCl3(536mg、4.02mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温(26〜32℃)まで冷却し、氷水(30mL)で反応停止させた。水層をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、中間体10(200mg、収率83%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6 400MHz):δ10.63(brs,1H)、9.41(s,1H)、7.85(d,J=9.2Hz,1H)、7.62(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、7.36(d,J=2.4Hz,1H)。
段階1:6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2(1H)−オンの合成
無水EtOH(30mL)に4−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン(2.00g、14.5mmol)とトリフルオロピルビン酸エチル(2.47g、14.5mmol)を溶かした混合物を一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、EtOAc(300mL)で希釈し、水(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2(1H)−オン(1.50g、収率42%)を固体として得た(ほかに7−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2(1H)−オン(600mg、収率17%)を得た)。
6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2(1H)−オン(500mg、2.05mmol)とPOCl3(4mL)の混合物をマイクロ波下、140℃で2時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液(50mL)により反応を停止させ、EtOAc(50mL×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1)により精製して、中間体11(460mg、収率86%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6 400MHz):δ8.10(d,J=9.6Hz,1H)、7.76(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)、7.68(d,J=2.8Hz,1H)、4.01(s,3H)。
段階1:(E)−2−(ヒドロキシイミノ)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンの合成
6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(17.2g、106mmol)をメタノール(700mL)に溶解させた。混合物を40℃に加熱した後、亜硝酸イソアミル(30mL、220mmol)および濃塩酸(17mL)を加えた。反応混合物を40℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、沈殿物をろ過により収集し、高真空下で乾燥させて、生成物(10.0g、収率50%)を得た。
POCl3(120mL)中に懸濁させた(E)−2−(ヒドロキシイミノ)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(3.60g、20.0mmol)に、PCl5(6.50g、31.3mmol)を0℃で加えた後、溶液が飽和されるまでHClガスを導入した。反応混合物を30℃で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣に氷水を加えた。沈殿物をろ過により収集し、水(30mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物(4.50g、収率85%)を固体として得た。
1,3−ジクロロ−7−メトキシイソキノリン(1.14g、5.00mmol)を氷酢酸(6mL)および濃HCl(2mL)中に懸濁させてから、スズ粉末(1.77g、15.0mmol)で処理し、60℃で3時間攪拌した。得られた混合物を濃NH4OHでpH=9に塩基性化した後、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した後、シリカゲルカラム(EtOAc/PE=20:1)により中間体12(200mg、収率21%)を固体として得た。
1H NMR(DMSO 300MHz):δ9.00(s,1H)、7.94(s,1H)、8.87(d,J=9.0Hz,1H)、7.53(d,J=2.7Hz,1H)、7.46(dd,J=9.0,2.7Hz,1H)、3.89(s,3H)。
無水エタノール(100mL)に溶かしたブロモ−マロンアルデヒド(10g、66.2mmol)に3−メトキシアニリン(7.3g、59.6mmol)を加えた。混合物を30℃に加熱し、その温度で24時間攪拌した。濃HCl(100mL)を加え、反応混合物を100℃で2日間加熱した。混合物を濃縮した後、残渣を酢酸エチル(150mL)と飽和炭酸ナトリウム(50mL)の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黒色油を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)により精製して、中間体13を褐色油として得た(500mg、3.8%)。
MS(ESI):m/z237.9[M+1]+。
2−クロロ−6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン(中間体11)から出発して、中間体10の調製で記載されている方法に従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
段階1:
無水THF(40mL)に溶かしたi−Pr2NH(1.95g、19.3mmol)にN2雰囲気下、n−BuLi(7.72mL、19.3mmol、ヘキサン中2.50M)を−78℃で滴加した。30分後、無水THF(20mL)に溶かした1,3−ジクロロ−7−メトキシイソキノリン(中間体12の段階2に記載)(4.00g、17.5mmol)を反応に加えた。15分後、MeI(4.97g、35.0mmol)を滴加した。得られた混合物を25℃に加温し、16時間攪拌した。H2O(150mL)により反応を停止させた後、酢酸エチルによる抽出/ワークアップを行って粗生成物を得、これを分取HPLC(添加剤として0.1%TFA)により精製した。減圧下でCH3CNをほとんど除去し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をH2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、1,3−ジクロロ−7−メトキシ−4−メチルイソキノリン(2.0g、収率47%)をオフホワイト固体として得た。
CH3COOH(18mL)およびHCl(6mL、36%)に溶かした上記生成物(1.00g、4.13mmol)に、Sn(1.46g、12.4mmol)を25〜30℃で加えた。得られた混合物を60℃で2.5時間攪拌した。反応混合物をNaOH水溶液(2M)でpH=7〜8まで塩基性化し、得られた混合物をEtOAcで抽出した後、シリカゲルカラムにより精製(PE/EtOAc=50/1〜10/1)して、中間体15(470mg、収率55%)を固体として得た。
1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.82(s,1H)、7.89(d,J=9.6Hz,1H)、7.39(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)、7.19(d,7=2.8Hz,1H)、3.95(s,3H)、2.69(s,3H)。
CH3CN(50mL)に溶かした2−クロロキノリン−6−オール(中間体2、1.8g、純度85%、8.5mmol)にSelectfluor(4.20g、12.0mmol)を加えた。反応混合物を60℃で一晩加熱し、濃縮した。残渣を水(50mL)とEtOAc(100mL)の間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。溶媒として酢酸エチルおよびヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、2−クロロ−5−フルオロキノリン−6−オールを得た(0.4g、収率21%)。
各種化合物がGSNOR活性を阻害する能力をin vitroで試験した。実施1〜71のGSNOR阻害薬化合物はIC50がほぼ10μM未満であった。実施例1〜4、6、8、10〜14、16〜35、37〜43、45、47〜50、52〜62、65〜68、70〜71のGSNOR阻害薬化合物はIC50がほぼ0.5μM未満であった。実施例1〜4、8、10〜14、17〜28、30、31、37、40〜41、43、45、47〜50、52〜58、60〜61、65、67〜68および70〜71のGSNOR阻害薬化合物はIC50がほぼ0.1μM未満であった。
前培養物を、100μg/mlのアンピシリンを含有する2XYT培地中、37℃で一晩のインキュベーションによりGSNORグリセロールストックの穿刺物から増殖させた。次いで細胞を新鮮なアンピシリン含有2XYT(4L)に加え、インキュベーションの前にOD(A600)が0.6〜0.9になるまで37℃で増殖させた。20℃、一晩のインキュベーションで、0.1%アラビノースによりGSNOR発現を誘導した。
大腸菌(E.coli)細胞ペーストを窒素キャビテーションにより溶解し、清澄化した溶解物をAKTA FPLC(Amersham Pharmacia)でNiアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。0〜500mMのイミダゾール勾配を含む20mM Tris pH8.0/250mM NaClでカラムを溶出した。Smt−GSNOR融合物を含有する溶出したGSNOR画分を、4℃でUlp−1により一晩消化してアフィニティータグを除去し、同じ条件下で再びNiカラムにかけた。GSNORを通過画分中に回収し、結晶構造解析用に、Q−セファロースおよびヘパリンフロースルークロマトグラフィーにより20mM Tris pH8.0、1mM DTT、10μM ZnSO4中にさらに精製した。
GSNOおよび酵素/NADHの溶液を毎日新たに作製する。溶液をろ過し、温度になるまで放置する。GSNO溶液:100mM NaPO4(pH7.4)、0.480mM GSNO。キュベットにGSNO溶液396μL、次いでDMSOに溶かした被検化合物(または完全反応対照としてDMSOのみ)を加え、ピペットチップでかき混ぜる。100%DMSO中10mMのストック濃度の被検化合物を作製する。100%DMSOで2倍段階希釈を行う。アッセイでのDMSOの最終濃度が1%になるように、各希釈物をアッセイに8μL加える。被検化合物の濃度は100〜0.003μMの範囲にある。酵素/NADH溶液:100mM NaPO4(pH7.4)、0.600mM NADH、1.0μg/mL GSNO還元酵素。酵素/NADH溶液396μLをキュベットに加えて反応を開始する。キュベットをCary 3E UV/可視分光光度計に入れ、340nmにおける吸光度の1分間当たりの変化を25℃で3分間記録する。アッセイを各化合物濃度について3回反復する。Enzyme Kinetics Moduleで標準曲線分析を用いて各化合物のIC50を算出する。
実験的喘息モデル
オボアルブミン(OVA)誘発性喘息のマウスモデルを用いて、メタコリン(MCh)誘発性気管支収縮/気道反応亢進に対するGSNOR阻害薬の有効性をスクリーニングした。このモデルはヒト喘息とほぼ同じ急性アレルギー性喘息の表現型を示すモデルであり、広く用いられ、特徴が十分に明らかにされているものである。OVAによる感作および気道刺激の後、かつMChによる刺激の前にGSNOR阻害薬を投与するプロトコルを用いて、GSNOR阻害薬の有効性を評価した。全身プレチスモグラフィー(Penh;Buxco)を用いて、MChの漸増投与による刺激に応答した気管支収縮を評価した。このほか、肺炎症の尺度として気管支肺胞洗浄液(BALF)中への好酸球浸潤量を決定した。GSNOR阻害薬を溶媒および陽性対照のCombivent(吸入;IH)と比較した。
アレルゲンによる感作および刺激のプロトコル
PBSに溶かしたOVA(500μg/ml)を等体積の蒸留水に溶かした10%(w/v)硫酸カリウムアルミニウムを混合し、10N NaOHを用いてpH6.5に調整した後、室温で60分間インキュベートした。750×gで5分間、遠心分離した後、OVA/ミョウバンペレットを蒸留水中に再懸濁させて元の体積にした。0日目、マウス腹腔内(IP)にミョウバンと複合体を形成したOVAを100μg(生理食塩水中500μg/mLのものを0.2mL)注射した。生理食塩水にケタミンとキシラジン(それぞれ、0.44mg/mLおよび6.3mg/mL)と溶かした混合物のIP注射によりマウスに麻酔を施し、背臥位でボード上に置いた。250μg(2.5mg/mlを100μl)のOVA(8日目)および125μg(2.5mg/mlを50μl)のOVA(15日、18日および21日目)を各個体の舌の後部に乗せた。
最後のOVA刺激の24時間後に、覚醒し、自由に行動し、自発的に呼吸するマウスメタコリンに対するin vivo気道反応を、Buxcoチャンバ(Wilmington、NC)を用いた全身プレチスモグラフィーにより測定した。超音波噴霧器により発生させたエアロゾル化した生理食塩水または投与量漸増メタコリン(5、20および50mg/mL)でマウスを2分間刺激した。気管支収縮の程度を、算出された無次元値であり、同一マウス個体の気道抵抗、インピーダンスおよび胸腔内圧の測定と相関するエンハンスドポーズ(Penh)で表した。各噴霧後にPenhを4分間読み取って、平均値を出した。Penhは次のように計算される:Penh=[(Te/Tr−1)×(PEF/PIF)]、ただし、Teは呼息時間、Trは弛緩時間、PEFは最大呼気流量、PIFは最大吸気流量×係数0.67である。ボックスの圧力が最大値から最大値の使用者定義による百分率までの変化にかかる時間が弛緩時間を表す。Tr測定は最大ボックス圧力から開始し、40%で終了する。
気道反応亢進の測定後、心臓穿刺によりマウスを放血死させてから、両肺または左肺の主気管支を結紮した後に右肺からBALFを収集した。0.05mLのアリコートの総BALF細胞数を数え、残りの液を4℃、200×gで10分間遠心分離した。10%BSAを含有する生理食塩水中に細胞ペレットを再懸濁させ、ガラススライド上に塗抹標本を作成した。好酸球を0.05%エオシン水溶液およびアセトン5%を含む蒸留水で5分間染色し、蒸留水で洗浄し、0.07%メチレンブルーで対比染色した。あるいは、好酸球その他の白血球をDiffQuikで染色した。
GSNOR阻害薬をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(pH7.4)または0.5%w/vカルボキシメチルセルロースで0.00005〜3mg/mLの範囲の濃度に再構成した。GSNOR阻害薬を静脈内(IV)投与または強制経口により、単回投与または複数回投与でマウス(10mL/kg)に投与した。MCh刺激の30分〜72時間前に投与を実施した。GSNOR阻害薬の効果を同じ方法で投与した溶媒と比較した。
GraphPad Prism5.0(San Diego、CA)を用いて、ベースライン、生理食塩水および投与量漸増MCh刺激のPenhの曲線下面積値を算出し、それぞれの(IVまたは経口投与した)溶媒対照の百分率で表した。一元ANOVA、DunnettsもしくはBonferroniの事後検定またはt検定(JMP 8.0、SAS Institute、Cary、NCまたはMicrosoft Excel)を用いて、各試験内での各処置群およびそれぞれの溶媒対照群の間の統計的差を算出した。処置群およびそれぞれの溶媒対照群の間のp値が0.05未満であれば有意差が認められるものとした。
喘息のOVAモデルにおいて、実施例8の化合物を10mg/kgで3回、評価の48時間、24時間および1時間前に経口投与したところ、BAL中の好酸球浸潤が溶媒対照の37%だけ有意に(p<0.05)減少した。
実験モデル
マウスを用いて本発明の化合物の薬物動態を明らかにした。この動物種は、被検物質を経口(PO)および静脈内(IV)の両投与により化合物のバイオアベイラビリティを評価するのに広く用いられている。本発明の化合物の有効性を、最大活動時のIVまたはPO投与により雄性BALB/cマウスにおける血漿曝露量を評価することによって比較した。
本発明の化合物のIV投与
本発明の化合物をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)/Solutol(HS15)10%の澄明な液で再構成して0.2mg/mLの濃度とし、マウスに単回IV投与で投与した(2mg/kg)。側尾静脈からマウスに投与した。指定された時点(0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、16時間、24時間)でイソフルラン麻酔下、心臓穿刺により血液検体を採取した(最大で血液1mL/個体)。血液はLi−ヘパリンを含んだチューブ内に採取した。血液検体を採取から約30分以内の遠心分離まで氷上に置いた。ラベルを付けたポリプロピレンチューブに血漿を移し、LC/MS/MSによる分析まで−70℃で凍結させた。
本発明の化合物をプロピレングリコール40%/炭酸プロピレン40%/5%スクロース20%の澄明な液で再構成して2mg/mLの濃度とし、マウスに単回の強制経口投与で投与した(10mg/kg)。投与の0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間および24時間後に、イソフルラン麻酔下で心臓穿刺により血液検体を採取した。血液はLi−ヘパリンを含んだチューブ内に採取した。血液検体を採取から約30分以内の遠心分離まで氷上に置いた。ラベルを付けたポリプロピレンチューブに血漿を移し、LC/MS/MSによる分析まで−70℃で凍結させた。
LC−MS/MSを用いて、各時点の血漿検体を定量下限(LLOQ)1ng/mLで分析した。血漿を分析して各試料中の本発明の化合物の量を決定し、本発明の各化合物の回帰曲線を関連するマトリックスにおいて作成した。
IV部分のPKパラメータ―AUClast;AUCINF;T1/2;CI;Vss;Cmax;MRT
PO部分のPKパラメータ―AUClast;AUCINF;T1/2;Cmax;CI,MRT。
モデルの概要
デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発IBDマウスの急性および慢性モデルを用いて、この疾患に対するGSNORiの有効性を検討した。急性および慢性DSS誘発IBDは、ヒトでの疾患で観察されるものとほぼ同じ結腸の病理学的変化を誘発するモデルであり、広く用いられ、特徴が十分に明らかにされているものである。このモデルおよびヒトの疾患では、結腸陰窩内の上皮細胞が破壊されて上皮バリアの機能障害が生じ、組織の炎症、浮腫および潰瘍に至る。GSNORi療法は、s−ニトロソグルタチオン(GSNO)レベルを正常な状態に戻すためIBDに対して有効であり、したがって、上皮バリア機能障害を予防する、または正常な状態に戻す可能性がある。
雄性C57B1/6マウス(1群当たりN=8〜10匹のマウス)の飲料水にDSSを入れて6日連続で投与することにより、実験的IBDを誘導した。GSNORiをDSS曝露の2日前から開始してDSS曝露の2日後まで10日間、0.1〜10mg/(kg・日)の投与量で経口投与した。DSS曝露の2日後に、GSNORiの効果を内視鏡検査法および組織病理学的方法により、スコア=0(正常な組織)からスコア=4(潰瘍性の組織損傷および著明な病理学的変化)までの5段階評価を用いて盲検法で評価した。このほか炎症経路に関与する循環サイトカインのレベルを評価した。GSNORiの効果を溶媒処置対照と比較した。この試験では副腎皮質ステロイド剤のプレドニゾロンを陽性対照として使用し、3mg/(kg・日)で毎日、経口投与した。同時に無処置マウス(N=5)を正常組織対照として評価した。
雄性C57B1/6マウス(1群当たりN=10〜12匹のマウス)の飲料水にDSSを入れて6日連続で投与することにより、実験的IBDを誘導した。GSNORiをDSS曝露休止の1日後から開始して14日間、10mg/(kg・日)の投与量で経口投与した。GSNORiの有効性を、GSNORi投与の7日後と14日後に内視鏡検査法により、またGSNORi投与の14日後に組織病理学的方法により、スコア=0(正常な組織)からスコア=4(潰瘍性の組織損傷および著明な病理学的変化)までの5段階評価を用いて盲検法で評価した。このほか炎症経路に関与する循環サイトカインのレベルを評価した。GSNORiの効果を溶媒処置対照と比較した。この試験では副腎皮質ステロイド剤のプレドニゾロンを陽性対照として使用し、3mg/(kg・日)で毎日、経口投与した。同時に無処置マウス(N=5)を正常組織対照として評価した。
実施例3の化合物は急性DSS誘発IBDのマウスモデルにおいて、結腸損傷を軽減し、炎症性応答に関与するサイトカインのレベルを低下させた。予防投与レジメンを用いて実施例3の化合物を0.1、1または10mg/(kg・日)で連続10日間、経口処置したところ、内視鏡検査法および組織病理学的方法による評価で重度の結腸損傷スコアを示したマウスの百分率が、溶媒対照の38%〜88%だけ有意に(p<0.05)減少した。また実施例3の化合物は、循環炎症性サイトカインのレベルを無処置マウスで観察されたレベルの方へ回復させた。実施例3の化合物の効果は、プレドニゾロンで観察された効果と同等以上のものであった。
短期間タバコ煙COPDモデル
短期間(4日または11日)のタバコ煙曝露により誘発した慢性閉塞性肺疾患(COPD)のマウスモデルにおいてGSNOR阻害薬の有効性を評価した。気管支肺胞洗浄液(BALF)中への炎症性細胞の浸潤ならびに炎症および組織のターンオーバー/修復に関与するケモカインのBALF中レベルを測定して、COPDの惹起および進行に関連したいくつかの初期事象に対するGSNOR阻害薬の影響を評価した。
タバコ煙誘発COPDマウスの急性(4日)および亜慢性(11日)モデルを用いて、COPDに対するGSNOR阻害薬の有効性を検討した。マウスをタバコ煙に曝露することにより、損傷がヒト疾患と同じ原因物質により誘発され、また損傷が、気道閉塞、気腔拡大および上記病態への炎症性応答の関与を含め、ヒト疾患との類似性を示すCOPDのモデルが得られる。動物モデルでは、タバコ煙に長期間(数か月)曝露されて初めて肺病態が明らかになるため、慢性モデルを有効なスクリーニングツールにするのは困難である。ごく最近では、マウスを煙に短期間(2週間以下)曝露した後の炎症性応答を研究するモデルが、COPDに対する新規治療薬の有効性および作用機序をスクリーニングするツールとして用いられている。COPDの惹起および進行において鍵となる炎症の役割を考えれば、このような短期間モデルは新規治療薬の有効性の初期試験に適したものである。
全身曝露チャンバを用いて雌性C57B1/6マウス(1群当たりN=8)をタバコ煙に曝露した。マウスを4日連続で毎日、サイクル間に30分間の無煙時間を設けて、タバコ6本(フィルターなしのKentucky 3R4F)から続けて出る煙に4サイクル曝露した。GSNOR阻害薬を10mg/(kg・日)で毎日、煙曝露の2日前から開始して曝露の1日後まで7日間連続で経口投与した。最後の煙曝露の約24時間後にBALF中の総細胞数、白血球数および白血球分画を光学顕微鏡で、またBALFのケモカインレベルをELISAで定量することにより、GSNOR阻害薬の効果を評価した。GSNOR阻害薬の効果を溶媒処置対照と比較した。この試験ではPDE4阻害剤のロフルミラストを陽性対照として用いた。1群の無処置マウス(N=8)を空気に曝露し、この試験の陰性対照として用いた。
雌性C57B1/6マウス(1群当たりN=10)をフィルターなしのタバコ(Marlboro 100)から発生したタバコ煙に曝露した。曝露時間を、試験1日目では25分、試験2日目では35分、試験3〜11日目では45分とした。GSNOR阻害薬を毎日、煙曝露の1時間前に投与した。GSNOR阻害薬を1〜10mg/(kg・日)で11日間、経口投与した。最後の煙曝露の24時間後に光学顕微鏡でBALF中の総細胞および白血球分画を定量することにより、GSNOR阻害薬の効果を評価した。GSNOR阻害薬の効果を溶媒処置対照と比較し、タバコ煙に誘発されるBALF中細胞数増加の阻害百分率で表した。この試験ではロフルミラストを陽性対照として使用し、5mg/(kg・日)で投与した。この試験のネガティブ対照として1群の無処置マウス(N=10)を空気に曝露し、溶媒を投与した。
実施例3の化合物は、煙に誘発されるBALF細胞浸潤およびBALF中炎症性ケモカインの変化を弱めた。急性4日煙モデルにおいて、実施例3の化合物を10mg/(kg・日)で7日間、経口投与したところ、BALF中の総細胞、白血球、マクロファージ、好中球および好酸球が溶媒処置対照に比べ、それぞれ66%、80%、75%、84%および95%だけ有意に(p<0.05)減少した。実施例3の化合物のこの効果は、ロフルミラストで観察されたものと同等以上のものであった。また実施例3の化合物は、BALF中ケモカインのレベルを無処置マウスで観察されたレベルの方へ回復させた。亜慢性11日モデルでは、実施例3の化合物を10mg/(kg・日)で11日間、経口投与したところ、煙により誘発されるBALF中の総細胞(p<0.05)、マクロファージ、好中球(p<0.05)、好酸球およびリンパ球(p<0.05)の増加が、それぞれ25%、24%、41%、70%および49%だけ阻害された。実施例3の化合物を5mg/(kg・日)で経口投与したところ、BALF中の総細胞、マクロファージ、好中球(p<0.05)およびリンパ球(p<0.05)が、それぞれ22%、23%、29%および46%だけ抑制された。
S−ニトロソグルタチオン還元酵素(GSNOR)の阻害により胃腸管傷害のネガティブな発症を軽減することが可能であることを動物モデルで既に示した。これまでの観察結果を拡張し、アセトアミノフェン(ACAP)誘発肝毒性に対するS−ニトロソグルタチオン(GSNO)またはGSNOR阻害薬(GSNORi)の効果を肝損傷マウスモデルで評価することができる。肝臓機能アッセイ用に血液検体を採取し、試験終了時に病理組織学的検査用に組織試料を採取する。
GSNORi、GSNO、アセトアミノフェン(ACAP、Sigma)、溶媒(投与用に1/2ccシリンジ)、イソフルラン、26gの針を備えた採血用の1ccシリンジ18本、臨床化学用の血清分離チューブ90本。
投与前に少なくとも3日間、マウス(5/群)を順化させる。試験1日目、絶食個体にアセトアミノフェン処置(300mg/kg、PO)を単回=0行った。2時間後、処置群にGSNORi(10mg/(kg・投与))またはGSNO(5mg/(kg・投与))を静脈内投与する。初回投与の24時間後および48時間後に、処置群にGSNORiまたはGSNOを投与する。マウスの臨床毒性徴候を観察し、ACAP投与の6時間、24時間および72時間後に肝臓機能試験(アルカリホスファターゼ(ALK);アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);ガンマグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)および総ビリルビン(TBILI))用に血液を採取した。72時間後の時点で病理組織学的検査用に肝臓を採取する。
溶媒対照物質はpH7.4に調整したリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(カルシウム、カリウムまたはマグネシウムを含有しない)である。溶媒成分を風袋引きした天秤上で容器内に量り取り、精製水で体積を調節する(w/v)。必要に応じて、マグネチックスターラーを用いて10×ストック溶液を混ぜる。次いで、10×ストック溶液を脱イオン水で1:9(v/v)の比に希釈する。溶液を調製する前にGSNOを室温まで加温する。PBS溶液を使用前に窒素スパージする。GSNO溶液1mg/mLは保冷して(すなわち、氷浴に置いて)遮光し、調製後4時間以内に使用する。GSNORiの調製では、濃縮液1mg/mLをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(pH7.4)で再構成する。GSNORiをマウスに1日1回、IV投与する(10mL/kg)。ACAP投与の2時間後、次いで26時間および50時間後に投与を実施する。GSNOまたはGSNORiの効果を、同じ方法で投与したACAPおよび生理食塩水溶媒と比較する。
平均体重、平均肝臓重量および臨床病理学的評価項目(±SD)をT検定およびANOVA(アルファ=0.05)により溶媒対照群と比較する。臨床病理学的データは、データが通常の分布を示す限り平均値で作成し、そうでない場合は、中央値を最小値と最大値の範囲とともに示す。
S−ニトロソグルタチオン還元酵素(GSNOR)の阻害により胃腸管損傷およびACAP傷害のネガティブな発症を軽減することが可能であることをマウスモデルで既に示した。これまでの観察結果を拡張し、GSNOR阻害薬(GSNORi)が非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)による肝疾患における線維化活性を正常な状態に戻す能力の効果をSTAM(シグナル伝達アダプター分子)マウスで評価する。このマウスでは、肝臓脂肪症から線維症までの連続的変化が2週間以内で観察され、ヒトのASH組織病理との高い類似性がみられる。
GSNORi、テルミサルタン、溶媒(投与用に1/2ccシリンジ)、イソフルラン、26gの針を備えた採血用の1ccシリンジ18本、臨床化学用の血清分離チューブ90本。
試験開始前にマウス(6/群)を順化させる。4週齢でマウスに規定食を摂取させ、試験期間中、グループ1(正常マウス)には通常飼料を、グループ2〜4(STAMマウス)には高脂肪飼料を摂取させる。試験7週目にマウスへの毎日のGSNORi経口投与を開始し、試験9週目にマウスを屠殺する。マウスの臨床毒性徴候を観察し、肝臓分析用(血漿中トリグリセリド(TG);アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);遺伝子発現:Timp−1、α−SMA、コラーゲン3、TNF−αおよびMCP−1)ならびに(NAFLD)活性スコアのためのHE染色およびSirius−red染色(線維症領域)を用いた病理組織学的検査用に血液/組織を採取する。
平均体重、平均肝臓重量および臨床病理学的評価項目(±SD)をT検定およびANOVA(アルファ=0.05)により溶媒対照群と比較する。臨床病理学的データは、データが通常の分布を示す限り平均値で作成し、そうでない場合は、中央値を最小値と最大値の範囲とともに示す。
の修正および変更を施すことが可能であることが、当業者には明らかであろう。
本明細書は以下の発明の開示を包含する:
[1]式Iの化合物
Z1は、CR2aおよびNからなる群より選択され、
Z2は、CR2bおよびNからなる群より選択され、
Z3は、CR2cおよびNからなる群より選択され、
ただし、Z1、Z2またはZ3のうちの少なくとも1つはNでなくてはならず、
mは、0、1、2または3からなる群より選択され、
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
R2a、R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され、
Xは、
nは、0、1および2から選択され、
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し、
Aは、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキシド。
[2]Z1およびZ2がともにNであり、かつZ3がCR2cである場合に、R2cが水素、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキルおよびシアノからなる群より選択される、[1]に記載の化合物。
[3]mが0および1からなる群より選択され、
R2a、R2bおよびR2cが水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され、
nが0および1からなる群より選択され、
R3がフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はメチルであるか、あるいは前記Nとともに環アジリジン−1−イルまたはモルホリノを形成する、
[1]に記載の化合物。
[4]Xが
[5]AがCOOHである、[4]に記載の化合物。
[6]前記化合物が式IIの化合物
Z2は、CR2bおよびNからなる群より選択され、
Z3は、CR2cおよびNからなる群より選択され、
mは、0、1、2または3からなる群より選択され、
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され、
Xは、
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し、
nは、0、1および2から選択され、
Aは、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキシドである、
[1]に記載の化合物。
[7]Z2がNであり、Z3がCR2cである場合に、R2cが水素、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキルおよびシアノからなる群より選択される、[6]に記載の化合物。
[8]mが0および1からなる群より選択され、
R2a、R2bおよびR2cが水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され、
nが0および1からなる群より選択され、
R3がフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はメチルであるか、あるいは前記Nとともに環アジリジン−1−イルまたはモルホリノを形成する、
[6]に記載の化合物。
[9]前記化合物が式IIIの化合物
Z2は、CR2bおよびNからなる群より選択され、
Z3は、CR2cおよびNからなる群より選択され、
ただし、Z2またはZ3のうちの少なくとも1つはNでなくてはならず、
mは、0、1、2または3からなる群より選択され、
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
R2a、R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され、
Xは、
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し、
nは、0、1および2から選択され、
Aは、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキシドである、
[1]に記載の化合物。
[10]前記化合物が式Vの化合物
mは、0、1、2または3からなる群より選択され、
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
R2cは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され、
Xは、
nは、0、1および2から選択され、
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し、
Aは、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキシドである、
[1]に記載の化合物。
[11]R2cが水素、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキルおよびシアノからなる群より選択される、[10]に記載の化合物。
[12]前記化合物が、
4−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)安息香酸、
4−(6−ヒドロキシ−4−メチルキナゾリン−2−イル)安息香酸、
3−クロロ−4−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)安息香酸、
4−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)−3−メチル安息香酸、
4−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)−3−メトキシ安息香酸、
3−フルオロ−4−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)安息香酸および
1−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸
からなる群より選択される、
[10]に記載の化合物。
[13]前記化合物が式VIの化合物
mは、0、1、2または3からなる群より選択され、
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
R2bは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より選択され、
Xは、
nは、0、1および2から選択され、
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し、
Aは、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキシドである、
[1]に記載の化合物。
[14]前記化合物が、
4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)安息香酸、
2−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−オール、
1−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸、
4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸、
3−クロロ−4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)安息香酸、
4−(6−ヒドロキシキノキサリン−2−イル)安息香酸、
3−フルオロ−4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)安息香酸、
(1r,4r)−4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸および
(1s,4s)−4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸
からなる群より選択される、
[13]に記載の化合物。
[15]前記化合物が式VIIの化合物
mは、0、1、2または3からなる群より選択され、
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
Xは、
nは、0、1および2から選択され、
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し、
Aは、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキシドである、
[1]に記載の化合物。
[16]前記化合物が、
3−(4−カルボキシフェニル)−7−ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1−オキシド、
4−(7−ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン−3−イル)安息香酸、
3−(4−カルボキシ−2−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1−オキシドおよび
3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン−3−イル)安息香酸
からなる群より選択される、
[15]に記載の化合物。
[17]前記化合物が式VIIIの化合物
mは、0、1、2または3からなる群より選択され、
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
R2aおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され、
Xは、
nは、0、1および2から選択され、
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し、
Aは、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキシドである、
[1]に記載の化合物。
[18]前記化合物が、
4−(7−ヒドロキシイソキノリン−3−イル)安息香酸、
3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシイソキノリン−3−イル)安息香酸および
4−(7−ヒドロキシ−4−メチルイソキノリン−3−イル)安息香酸
からなる群より選択される、
[17]に記載の化合物。
[19]前記化合物が式IXの化合物
mは、0、1、2または3からなる群より選択され、
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
R2aおよびR2bは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され、
Xは、
nは、0、1および2から選択され、
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し、
Aは、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキシドである、
請求項1に記載の化合物。
[20]前記化合物が、
4−(7−ヒドロキシキノリン−3−イル)安息香酸および
3−(4−カルボキシフェニル)−7−ヒドロキシキノリン1−オキシド
からなる群より選択される、
[19]に記載の化合物。
[21]前記化合物が式Xの化合物
mは、0、1、2または3からなる群より選択され、
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
R2aは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より選択され、
Xは、
nは、0、1および2から選択され、
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し、
Aは、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキシドである、
[1]に記載の化合物。
[22]前記化合物が、3−クロロ−4−(5−フルオロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸および
4−(5−フルオロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)−3−メチル安息香酸
からなる群より選択される、
[1]に記載の化合物。
[23][1]に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のGSNOR阻害薬としての使用。
[24]治療有効量の[1]に記載の化合物を、薬学的に許容される担体または添加剤とともに含む、医薬組成物。
[25]治療有効量の[1]に記載の式Iの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、疾患または状態を治療する方法。
[26][1]に記載の式Iの化合物を製造する方法。
Claims (22)
- 式Iの化合物
Z1は、CR2aおよびNからなる群より選択され、
Z2は、CR2bおよびNからなる群より選択され、
Z3は、CR2cおよびNからなる群より選択され、
ここで、Z1がNである場合には、Z2またはZ3のうちの1つまたは両方もNであり、
ただし、Z1、Z2またはZ3のうちの少なくとも1つはNでなくてはならず、
mは、0、1、2または3からなる群より選択され、
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
R2a、R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され、
ここで、Z1およびZ2がともにNであって、かつZ3がCR2cである場合には、R2cは水素、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキルおよびシアノからなる群より選択され、
Xは、
nは、0、1および2から選択され、
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し、
Aは、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキシド。 - mが0および1からなる群より選択され、
R2a、R2bおよびR2cが水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され、
ここで、Z 1 およびZ 2 がともにNであって、かつZ 3 がCR 2c である場合には、R 2c は水素、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノからなる群より選択され、
nが0および1からなる群より選択され、
R3がフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はメチルであるか、あるいは前記Nとともに環アジリジン−1−イルまたはモルホリノを形成する、
請求項1に記載の化合物。 - AがCOOHである、請求項3に記載の化合物。
- 前記化合物が式IIの化合物
Z2は、CR2bおよびNからなる群より選択され、
Z3は、CR2cおよびNからなる群より選択され、
ここで、Z 2 またはZ 3 のうちの1つまたは両方はNであり、
mは、0、1、2または3からなる群より選択され、
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され、
ここで、Z 2 がNであって、かつZ 3 がCR 2c である場合には、R 2c は水素、C 1 〜C 3 アルキル、フッ素化C 1 〜C 3 アルキルおよびシアノからなる群より選択され、
Xは、
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し、
nは、0、1および2から選択され、
Aは、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキシドである、
請求項1に記載の化合物。 - mが0および1からなる群より選択され、
R 2bおよびR2cが水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され、
ここで、Z 2 がNであって、かつZ 3 がCR 2c である場合には、R 2c は水素、メチル、トリフルオロメチルおよびシアノからなる群より選択され、
nが0および1からなる群より選択され、
R3がフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はメチルであるか、あるいは前記Nとともに環アジリジン−1−イルまたはモルホリノを形成する、
請求項5に記載の化合物。 - 前記化合物が式IIIの化合物
Z2は、CR2bおよびNからなる群より選択され、
Z3は、CR2cおよびNからなる群より選択され、
ただし、Z2またはZ3のうちの少なくとも1つはNでなくてはならず、
mは、0、1、2または3からなる群より選択され、
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
R2a、R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され、
Xは、
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し、
nは、0、1および2から選択され、
Aは、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキシドである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が式Vの化合物
mは、0、1、2または3からなる群より選択され、
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
R2cは、水素、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキルおよびシアノからなる群より独立して選択され、
Xは、
nは、0、1および2から選択され、
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し、
Aは、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキシドである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
4−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)安息香酸、
4−(6−ヒドロキシ−4−メチルキナゾリン−2−イル)安息香酸、
3−クロロ−4−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)安息香酸、
4−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)−3−メチル安息香酸、
4−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)−3−メトキシ安息香酸、
3−フルオロ−4−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)安息香酸および
1−(6−ヒドロキシキナゾリン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸
からなる群より選択される、
請求項8に記載の化合物。 - 前記化合物が式VIの化合物
mは、0、1、2または3からなる群より選択され、
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
R2bは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より選択され、
Xは、
nは、0、1および2から選択され、
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し、
Aは、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキシドである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)安息香酸、
2−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−6−オール、
1−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)ピペリジン−4−カルボン酸、
4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸、
3−クロロ−4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)安息香酸、
4−(6−ヒドロキシキノキサリン−2−イル)安息香酸、
3−フルオロ−4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)安息香酸、
(1r,4r)−4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸および
(1s,4s)−4−(6−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)キノキサリン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸
からなる群より選択される、
請求項10に記載の化合物。 - 前記化合物が式VIIの化合物
mは、0、1、2または3からなる群より選択され、
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
Xは、
nは、0、1および2から選択され、
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し、
Aは、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキシドである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
3−(4−カルボキシフェニル)−7−ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1−オキシド、
4−(7−ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン−3−イル)安息香酸、
3−(4−カルボキシ−2−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1−オキシドおよび
3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン−3−イル)安息香酸
からなる群より選択される、
請求項12に記載の化合物。 - 前記化合物が式VIIIの化合物
mは、0、1、2または3からなる群より選択され、
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
R2aおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され、
Xは、
nは、0、1および2から選択され、
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し、
Aは、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキシドである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
4−(7−ヒドロキシイソキノリン−3−イル)安息香酸、
3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシイソキノリン−3−イル)安息香酸および
4−(7−ヒドロキシ−4−メチルイソキノリン−3−イル)安息香酸
からなる群より選択される、
請求項14に記載の化合物。 - 前記化合物が式IXの化合物
mは、0、1、2または3からなる群より選択され、
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
R2aおよびR2bは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より独立して選択され、
Xは、
nは、0、1および2から選択され、
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し、
Aは、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキシドである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
4−(7−ヒドロキシキノリン−3−イル)安息香酸および
3−(4−カルボキシフェニル)−7−ヒドロキシキノリン1−オキシド
からなる群より選択される、
請求項16に記載の化合物。 - 前記化合物が式Xの化合物
mは、0、1、2または3からなる群より選択され、
R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、
R2aは、水素、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびN(CH3)2からなる群より選択され、
Xは、
nは、0、1および2から選択され、
R3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、フッ素化C1〜C3アルキル、シアノ、C1〜C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3〜6員環を形成し、
Aは、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN−オキシドである、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、3−クロロ−4−(5−フルオロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)安息香酸および
4−(5−フルオロ−6−ヒドロキシキノリン−2−イル)−3−メチル安息香酸
からなる群より選択される、
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、S−ニトロソグルタチオンレダクターゼ(GSNOR)阻害のための医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を、薬学的に許容される担体または添加剤とともに含む、医薬組成物。
- 請求項20または21の医薬組成物の製造方法であって、請求項1〜19のいずれか1項による化合物を薬学的に許容される担体または添加剤と混ぜ合わせる工程を含む、前記方法。
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