KR20130138292A - S-나이트로소글루타티온 리덕타제로서의 신규한 치환된 이환식 방향족 화합물 - Google Patents

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시쳉 선
지안 추
아담 스타우트
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엔30 파머수티컬즈 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 S-나이트로소글루타티온 리덕타제(GSNOR) 억제제로서 유용한 신규한 치환된 이환식 방향족 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그리고 이를 제조하는 방법 및 이를 이용하는 방법에 관한 것이다.

Description

S-나이트로소글루타티온 리덕타제로서의 신규한 치환된 이환식 방향족 화합물{NOVEL SUBSTITUTED BICYCLIC AROMATIC COMPOUNDS AS S-NITROSOGLUTATHIONE REDUCTASE INHIBITORS}
본 발명은 신규한 치환된 이환식 방향족 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그리고 이를 제조하는 방법 및 이를 이용하는 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 S-나이트로소글루타티온 리덕타제(S-nitrosoglutathione reductase: GSNOR)의 억제제로서 유용하다.
화학적 화합물인 산화 질소(nitric oxide)는 화학식 NO를 가지는 가스이다. NO는 생물학적 시스템에서 소수의 가스상 신호전달 분자(gaseous signaling molecules) 중의 하나로 알려져 있으며, 다양한 생물학적 사건을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 내피(endothelium)는 이완(relax)을 위해 소동맥(arteriole)의 벽에서 주변의 평활근(smooth muscle)으로 신호전달을 하는데 NO를 사용하고, 그것에 의해 저산소 상태의 조직(hypoxic tissue)에 대하여 혈관을 확장(vasodilation)하고 혈류를 증가시킨다. NO는 또한 평활근의 증식(proliferation), 혈소판 기능(platelet function), 신경전달(neurotransmission)을 조절하는 데 관여하며, 숙주 방어(host defense)에 중요한 역할을 한다. 비록 NO가 고도로 반응성이며 수 초의 수명을 가지지만, 그것은 막 사이를 자유롭게 확산(diffuse)하며 많은 분자 표적과 결합할 수 있다. 이들 속성은 NO를 근접 세포 및 세포 내 사이에서 생물학적 사건을 조절할 수 있는 이상적인 신호전달 분자로 만들어 준다.
NO는 그것을 반응성이고 불안정하게 만드는 자유 라디칼 가스(free radical gas)이며, 따라서 NO는 생체 내에서 오래가지 못하여, 생리학적 조건 하에서 3 내지 5초의 반감기를 가진다. 산소의 존재 하에서, NO는 티올과 결합하여 S-나이트로소티올(S-nitrosothiol: SNO)류라 불리는 생물학적으로 중요한 분류의 안정한 NO 부가물(adduct)을 생성할 수 있다. 이 NO의 안정한 집단(pool)은 생물활성(bioactive) NO의 공급원으로서 작용한다고 가정되어 왔으며, 그와 같이 세포 항상성(cellular homeostasis)에 있어서 NO의 중심적 역할을 부여하는, 건강과 질병에서 결정적으로 중요한 것으로 보인다(Stamler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:7674-7677 (1992)). 단백질 SNO류는 심장혈관(cardiovascular), 호흡(respiratory), 대사(metabolic), 위장관(gastrointestinal), 면역(immune) 및 중추 신경계(central nervous system) 기능에서 광범위한 역할을 한다(Foster et al., Trends in Molecular Medicine, 9 (4): 160-168, (2003)). 생물학적 시스템에서 가장 잘 연구된 SNO류 중 하나는 S-나이트로소글루타티온(GSNO)이며(Gaston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 10957-10961 (1993)), 그것은 효과적인 트랜스-나이트로소화제(trans-nitrosating agent)이며, 세포 내에서 다른 S-나이트로소화된 단백질(S-nitrosated protein)들과 평형을 유지하는 것으로 여겨지기 때문에(Liu et al., Nature, 410:490-494 (2001)) NO 신호전달에 있어 최근의 주요 조절자이다. NO-SNO 연속체(continuum)에 이 중추적인 위치를 고려해볼 때, GSNO는 NO의 조절(modulation)이 약물학적으로 보장될 때 고려하기 위한 치료학적으로 전도 유망한 표적을 제공한다.
NO 항상성 및 세포 SNO 레벨의 주요 조절자로서의 GSNO의 이러한 이해의 관점에서, 연구들은 산화 질소 신타제(nitric oxide synthetase: NOS) 효소에 의한 NO 라디칼의 생성으로부터 하류에 발생하는 GSNO 및 SNO 단백질의 내생적 산물을 연구하는데 초점을 맞춰왔다. 더욱 최근에는, GSNO의 농도를 조절 가능하고 그 결과 NO 및 SNO의 농도를 조절하는데 중요한 역할을 하는 GSNO의 효소적 이화작용(enzymatic catabolism)의 이해가 높아졌다.
GSNO 이화작용의 이러한 이해의 중심에서, 연구자들은 고도로 보존된 S-나이트로소글루타티온 리덕타제(GSNOR)를 최근에 확인하였다(Jensen et al., Biochem J., 331:659-668 (1998); Liu et al., (2001)). GSNOR은 또한 글루타티온-의존성 포름알데히드 데하이드로게나제(glutathione-dependent formaldehyde dehydrogenase: GS-FDH), 알콜 데하이드로게나아제 3(alcohol dehydrogenase 3: ADH-3)(Uotila and Koivusalo, Coenzymes and Cofactors., D. Dolphin, ed. pp. 517-551 (New York, John Wiley & Sons, (1989)) 및 알콜 데하이드로게나제 5(alcohol dehydrogenase 5: ADH-5)로 알려져 있다. 중요하게는, GSNOR은 다른 기질들보다 GSNO에 대하여 더욱 큰 활성을 보이며(Jensen et al., 1998; Liu et al., 2001), 박테리아, 식물 및 동물에서 중요한 단백질 및 펩타이드 탈나이트로소화(denitrosating) 활성을 매개하는 것으로 여겨진다. GSNOR은 진핵생물에 있어서 주요 GSNO-대사 효소일 것으로 여겨진다(Liu et al., 2001). 따라서, GSNOR 활성이 낮거나 없을 경우, GSNO는 생물학적 구획(compartment)(예를 들어, 기도에 있는 체액(airway lining fluid))에 축적될 수 있다(Gaston et al., 1993).
GSNOR이 결손된 효모는 GSNO가 SNO-단백질과 평형 상태로 존재한다는 것을 강하게 암시하는, 효소의 기질이 아닌 S-나이트로소화된 단백질을 축적한다(Liu et al., 2001). GSNO의 주변 레벨에 대한 정확한 효소적 조절에 의해 SNO-단백질은 GSNO/GSNOR이 질산화적 스트레스(nitrosative stress)에 대한 방어를 포함하는 숙주의 생리학및 병리학적 기능에 걸쳐 중요한 역할을 할 수 있다는 가능성을 높여주며, 여기에서 NO는 과도한 생리학적 요구에 의해 생성된다. 실제로, GSNO는 특히 낭포성 섬유증 막횡단 조절자(cystic fibrosis transmembrane regulator)의 조절(Zaman et al., Biochem Biophys Res Commun, 284:65-70 (2001))을 위하여, 숙주 방어(deJesus-Berrios et al., Curr. Biol., 13:1963-1968 (2003)) 뿐만 아니라 혈관 상태(vascular tone), 혈전증(thrombosis) 및 혈소판(platelet) 기능의 조절(de Belder et al., Cardiovasc Res.; 28(5):691-4 (1994)), Z. Kaposzta, et al., Circulation; 106(24): 3057-3062, (2002))을 위하여 호흡을 시작하는 범위에 걸친(Lipton et al., Nature, 413:171-174 (2001)) 생리학적 과정에 관련되어 있다. 다른 연구들은 GSNOR이 시험관 내(in vitro)(Liu et al., 2001) 및 생체내(in vivo)(de Jesus-Berrios et al., 2003) 모두에서 질산화적 스트레스에 대하여 효모 세포를 방어한다는 것을 발견하였다.
집합적으로, 데이터는 GSNO를 이화하고 그 결과 생물학적 시스템에서 입수가능한 SNO류 및 NO를 감소시키는 효소 S-나이트로소글루타티온 리덕타아제(GSNOR)에 대하여 제1의 생리학적 리간드로서의 GSNOR을 암시한다(Liu et al., (2001)), (Liu et al, Cell, 116(4), 617-628 (2004) 및 Que et al, Science, 308, (5728): 1618-1621 (2005)). 그와 같이, 이 효소는 국부적(local) 및 전신적(systemic)인 생물활성 NO를 조절하는 데 중심적인 역할을 한다. NO의 생물학적 이용가능성에 있어서의 섭동(perturbation)은 고혈압(hypertension), 동맥경화(atherosclerosis), 혈전증(thrombosis), 천식(asthma), 위장관 질환(gastrointestinal disorder), 염증(inflammation) 및 암(cancer)을 포함하는 다수의 질병 상태의 발병과 연관되어 있으며, GSNOR 활성을 조절하는 제제는 NO 불균형과 관련된 질환을 치료하기 위한 후보 치료제이다.
일산화질소(NO), S-나이트로소글루타티온(GSNO) 및 S-나이트로소글루타티온 리덕타제(GSNOR)는 정상 폐의 생리를 조절하며, 폐의 병리생리학적 상태(pathophysiology)에 기여한다. 정상 조건 하에서, NO 및 GSNO는 그들의 항염증성 및 기관지확장성 작용을 통하여 정상적인 폐 생리 및 기능을 유지한다. 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD)과 같은 폐질환에서 이들 매개자의 낮아진 수준은 GSNOR 효소 활성의 상향조절을 통하여 발생할 수 있다. 이 낮아진 수준의 NO 및 GSNO와 이로 인하여 낮아진 항염증성 능력은 폐질환을 일으키는데 기여하는 주된 사건이며, 이는 GSNOR 억제를 통하여 역전될 가능성이 있다.
S-나이트로소글루타티온(GSNO)은 심장(Lima et al., 2010), 혈관(Lima et al., 2010), 피부(Georgii et al., 2010), 눈 혹은 안구 구조(Haq et al., 2007) 및 간(Prince et al., 2010) 등과 같은 포유류 기관의 수복 및/또는 재생을 촉진시키는 것으로 드러났다. S-나이트로소글루타티온 리덕타제(GSNOR)는 GSNO의 주된 이화작용 효소이다. GSNOR의 억제는 내인성 GSNO를 증가시키는 것으로 여겨진다.
크론병과 궤양성 대장염(ulcerative colitis)을 포함하는 염증성 장질환(Inflammatory bowel disease: IBD)은 위장(gastrointestinal: GI)관의 만성 염증성 질환이며, NO, GSNO 및 GSNOR이 영향을 줄 수 있다. 정상 조건 하에서, NO 및 GSNO는 항염증 작용 및 장 상피세포 장벽(intestinal epithelial cell barrier)의 유지를 통하여 정상적인 장 생리를 유지하도록 작용한다. IBD에서, GSNO 및 NO의 수준이 감소하는 것은 분명하여, 이는 GSNOR 활성의 상향조절을 통하여 일어나는 것 같다. 이들 매개자의 낮아진 수준은 내피세포의 밀착접합을 유지하는데 관여하는 단백질의 조절이상(dysregulation)을 통한 상피세포 장벽의 파괴를 통하여 IBD의 병리생리를 유발하는 요인이 된다. 관강(lumen)으로부터 미생물의 유입이 뒤따르는 이 상피세포 장벽의 기능장애와 낮아진 NO 및 GSNO의 존재 하에서 전체적으로 낮아진 항염증 능력은 GSNOR 표적화에 잠재적으로 영향을 받을 수 있는 IBD의 진행에 있어서 주요 사건이다.
세포 사멸은 약물, 바이러스 및 알코올로부터의 간독성의 임상징후를 초래하는 결정적인 사건이다. 글루타티온(GSH)은 세포 내에 가장 풍부한 산화환원 분자이고, 따라서, 세포 산화환원 상태의 가장 중요한 결정자이다. 단백질 중의 티올은 반응성 산소종과 반응성 질소종에 대한 노출 시기 동안 광범위한 가역적인 산화환원 변형을 받게 되어, 단백질 활성에 영향을 미칠 수 있다. 간 GSH의 유지는 GSH 합성, GSH 및 GSSG 유출, 반응성 산소종 및 반응성 질소종과의 GSH 반응, 그리고 GSH 과산화효소에 의한 이용 속도 간의 균형에 의해 달성되는 동적 과정이다. GSNO와 GSNOR의 둘 모두는 GSH에 의한 단백질 산화환원의 조절 역할을 한다.
아세트아미노펜 과다복용은 미국, 영국 및 대다수의 유럽에서 급성 간부전(acute liver failure: ALF)의 주된 원인이다. 미국 중독관리센터(U.S. Poison Control Centers)에의 100,000건 이상의 호출, 56,000건의 응급실 방문, 2600건의 입원, 거의 500명의 사망은 이 나라에서 매년 아세트아미노펜에 의한 것으로 보고 있다. 대략 60%가 간 이식을 필요로 하는 일 없이 회복되고, 9%는 이식되며, 30%의 환자는 질병으로 죽게 된다. 아세트아미노펜-관련 사망률은 조합된 모든 다른 특이체질 약물 반응으로 인해 사망자 수가 적어도 3배만큼 초과한다(Lee, Hepatol Res 2008; 38 (Suppl. 1):S3-S8).
간 이식은 적격성 간부전(fulminant hepatic failure) 및 말기 단계의 만성 간질환뿐만 아니라 소정의 대사성 간질환 환자를 위한 주된 치료로 되어 왔다. 따라서, 이식에 대한 수요는 이제 공여자 장기의 입수가능성을 크게 초과하고 있다. 18000명을 넘는 환자가 미국 장기이식센터(United Network for Organ Sharing: UNOS)에 현재 등록되어 있고, 추가로 9000명의 환자가 매년 간 이식 대기 리스트에 추가되고 있으며, 5000명 미만의 사체 공여체(donor)가 이식을 위해 이용가능한 것으로 추정되어 왔다.
현재, 증가된 NO의 합성 및/또는 증가된 NO의 생물활성에 관련된 병태의 진단, 예방, 개선 및 치료에 대해서 당업계에 많은 요구가 있다. 게다가, 다른 NO-관련 장애를 예방, 개선 또는 역전시키기 위한 신규한 화합물, 조성물 및 방법에 대한 상당한 요구가 있다. 본 발명은 이들 요구를 충족시킨다.
본 발명은 신규한 치환된 이환식 방향족 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 S-나이트로소글루타티온 리덕타제("GSNOR") 억제제로서 유용하다. 본 발명은 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 전구체(prodrug), 대사산물 및 N-옥사이드를 포함한다. 또 본 발명은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물은 임의의 적절한 약제학적으로 허용가능한 투약 형태로 제조될 수 있다.
본 발명은 GSNOR의 억제가 필요한 대상체에게서 GSNOR을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 방법은 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능함 담체와 함께 적어도 1종의 GSNOR 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 전구체, 대사산물 혹은 N-옥사이드를 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. GSNOR 억제제는 본 발명에 따른 신규한 화합물일 수 있거나, 그것은 GSNOR의 억제제인 것으로 이전에 알려져 있지 않았던 공지의 화합물일 수 있다.
본 발명은 또한 NO 공여체 치료에 의해 개선되는 질병의 치료가 필요한 대상체에게 NO 공여체 치료에 의해 개선되는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 이와 같은 방법은 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 적어도 1종의 GSNOR 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 전구체, 대사산물 혹은 N-옥사이드를 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. GSNOR 억제제는 본 발명에 따른 신규한 화합물일 수 있거나, 그것은 GSNOR의 억제제인 것으로 이전에 알려져 있지 않은 공지의 화합물일 수 있다.
본 발명은 또한 세포증식성 장애(cell proliferative disorder)의 치료가 필요한 대상체에게서 세포증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은, 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 적어도 1종의 GSNOR 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 전구체, 대사산물 혹은 N-옥사이드를 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. GSNOR 억제제는 본 발명에 따른 신규한 화합물일 수 있거나, GSNOR의 억제제인 것으로 이전에 알려져 있지 않았던 공지의 화합물일 수 있다.
본 발명의 방법은 1종 이상의 2차 활성제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 이러한 투여는 순차적이거나 병용 조성물(combination composition)일 수 있다.
본 명세서에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질들이 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 적절한 방법 및 물질들을 하기에 기재한다. 본 명세서에 언급된 모든 공개적으로 입수가능한 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 문헌들은 그들 전체가 참조로 병합되어 있다. 상충할 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다.
앞서 언급한 요약 및 하기의 상세한 설명은 모두 예시 및 설명을 위한 것이며, 청구된 것과 같은 조성물 및 방법의 추가의 상세를 제공하도록 의도되어 있다. 다른 목적, 이점 및 신규한 특징들도 이하의 상세한 설명으로부터 당업자들에게 용이하게 명백해질 것이다.
A. 본 발명의 개요
최근, S-나이트로소글루타티온 리덕타제(GSNOR)는 포름알데하이드 글루타티온 부가체인 S-하이드록시메틸글루타티온을 산화시키는 것으로 알려져 있다. GSNOR은 다양한 세균, 효모, 식물 및 동물들에서 확인되었으며, 잘 보존되어 있다. 대장균(E.coli), 사카로마이세스 세레비시아(S.cerevisiae) 및 마우스의 대식세포로부터 유래된 단백질은 60%가 넘는 아미노산 서열 상동성을 공유한다. 대장균, 마우스의 대식세포, 마우스의 내피세포, 마우스의 평활근 세포, 효모 및 인간의 HeLa 세포, 상피세포 및 단핵세포에서 GSNOR 활성(즉, NADH가 필수 보조인자로서 존재할 경우 GSNO의 분해)이 검출되었다. 인간 GSNOR 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열 정보는 미국 국립생물정보센터(National Center for Biotechnology Information: NCBI) 데이터베이스로부터 등록번호(Accession No.) M29872, NM_000671 하에 얻을 수 있다. 마우스의 GSNOR 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열 정보는 NCBI 데이터베이스로부터 등록번호 NM_007410 하에 얻을 수 있다. 뉴클레오타이드 서열에서, 개시 부위 및 중지 부위(stop site)에는 밑줄이 그어져 있다. CDS는 암호화 서열(coding sequence)을 나타낸다. SNP는 단일 뉴클레오타이드 다형성(single nucleotide polymorphism)을 나타낸다. 다른 종의 것들을 포함하는 다른 관련된 GSNOR 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 미국 특허출원번호 제2005/0014697호에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따르면, GSNOR은 세포 내 수준의 저질량 NO 공여체 화합물을 조절하여 단백질 나이트로실화가 독성 수준에 이르는 것을 방지함으로써, NO 생물활성을 조절하기 위하여 S-나이트로소글루타티온(GSNO) 및 단백질 S-나이트로소티올(SNO)을 대사하도록 생체 내 및 시험관 내에서 작용한다고 알려져 왔다.
이에 기초하여, 이 효소의 억제는 NO 공여체 치료가 바람직한 질환에 있어서 생물활성을 증가시키고, 병적으로 증식하는 세포의 증식을 억제하며, 이것이 유익한 질환에서 NO의 생물활성을 증가시킨다.
본 발명은 GSNOR의 강력한 억제제인 약제를 제공한다. 특히, 본 발명은 이하에 나타낸 구조(화학식 I)를 가지는 치환된 이환식 방향족 유사체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 전구체 혹은 그의 N-옥사이드를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
R1은 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는 H, F, Cl, Br, Me, OCH3 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R2c는 H, F, Cl, Br, Me 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, 사이아노, N(CH3)2 및 몰폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, 사이아노, N(CH)2 및 몰폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, X가
Figure pct00004
이고 A가 COOH인 경우, R1, R2a, R2b, R2c 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니거나, 또는 n은 0보다 커야만 하고, R3은 나프탈렌에 대한 메타 위치인 경우 CH3일 수 없다.
이 문맥에서 이용되는 바와 같이, "유사체"란 용어는 치환된 아환식 방향족 고리계를 보유하는 화학식 I의 화합물과 유사한 화학 구조와 기능을 지니는 화합물을 지칭한다.
본 발명의 몇몇 유사체는, 또한 배위 이성질체(configurational isomer), 기하 이성질체(geometric isomer) 및 형태 이성질체(conformational isomer)를 포함하는 다양한 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있을 뿐만 아니라, 다양한 호변이성 형태(tautomeric form), 특히 수소 원자의 부착점이 서로 다른 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "이성질체"란 용어는 화합물의 호변이성 형태를 포함하는 화합물의 모든 이성질체 형태를 포함하도록 의도된다.
비대칭 중심을 가지는 예시적인 화합물은 서로 다른 거울상 이성질체 형태 및 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 광학이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화합물의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한, 이들의 혼합물의 형태의 화합물을 포함한다.
만약 도시된 구조 및 그 구조에 부여된 명칭 간에 불일치가 있다면, 도시된 구조를 조정해야 한다는 것에 특히 주의하여야 한다. 게다가, 만약 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이 예를 들어, 굵은 선, 쐐기선 또는 점선으로 표시되지 않았다면, 그 구조 또는 구조의 일부분은 기재된 화합물의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
B. S-나이트로소글루타티온 리덕타제 억제제
1. 본 발명의 화합물
본 발명의 양상들 중 하나에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시된 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 전구체, 대사산물 혹은 N-옥사이드를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00005
식 중,
R1은 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는 H, F, Cl, Br, Me, OCH3 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R2c는 H, F, Cl, Br, Me 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, 사이아노, N(CH3)2 및 몰폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, 사이아노, N(CH)2 및 몰폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, X가
Figure pct00008
이고 A가 COOH인 경우, R1, R2a, R2b, R2c 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니거나, 또는 n은 0보다 커야만 하고, R3은 나프탈렌에 대한 메타 위치인 경우 CH3일 수 없다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, X는
Figure pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, X는
Figure pct00010
이다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, R2c는 수소이다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, R2b는 수소이다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2에 표시된 구조를 지닌다:
[화학식 2]
Figure pct00011
.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 2의 R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다;
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 2의 R2a는 H, F, Cl, Br 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다;
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 2의 R2b는 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다;
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 2의 R2c는 H이다;
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 2의 R4는 H, F, Cl 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 2의 R1은 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 2의 R2a는 F, Cl, Br, Me, OCH3 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 2의 R2b는 F, Cl, Br, Me, OCH3 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 2의 R2c는 F, Cl, Br, Me 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된다;
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 2의 R4는 F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, 사이아노, N(CH3)2 및 몰폴리노로 이루어진 군으로부터 선택된다;
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물에 도시된 구조를 지닌다:
[화학식 3]
Figure pct00012
.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 3의 X는
Figure pct00013
이다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 3의 A는 COOH이다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 4에 도시된 구조를 지닌다:
[화학식 4]
Figure pct00014
.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 4의 R2c는 H이다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 4의 R2b는 H이다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 4의 R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 4의 R2b는 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 4의 R2c는 H이다;
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 4의 R4는 H, F, Cl 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 5에 도시된 구조를 지닌다:
[화학식 5]
Figure pct00015
.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 5의 X는
Figure pct00016
이다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 5의 A는 COOH이다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 6에 도시된 구조를 지닌다:
[화학식 6]
Figure pct00017
.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 6의 R2c는 H이다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 6의 R2b는 H이다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 6의 R2a는 H, F, Cl, Br 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 6의 R2b는 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 6의 R2c는 H이다;
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 6의 R4는 H, F, Cl 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 양상들 중 하나에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 7에 도시된 구조를 지니는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 전구체, 대사산물 혹은 N-옥사이드를 제공한다:
[화학식 7]
Figure pct00018
식 중,
Z1은 CR2a 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z2는 CR2b 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z3은 CR2c 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, Z1, Z2 또는 Z3 중 적어도 하나는 N이어야만 하고;
m은 0, 1, 2 또는 3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 독립적으로 클로로, 플루오로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 플루오르화 C1-C3 알킬, 사이아노, C1-C3 알콕시 및 N(CH)2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X는
Figure pct00019
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 및 2로부터 선택되며;
R3은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 플루오르화 C1-C3 알킬, 사이아노, C1-C3 알콕시 및 NR4R4'로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 R4 및 R4'는 독립적으로 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R4는, R4'와 함께 합해져서 3 내지 6원의 고리를 형성하고;
A는
Figure pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 양상은 Z1, Z2 및 Z3가 모두 CR2a-c인 것인 화학식 7의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일 양상은 화학식 7의 화합물을 포함하되, Z1, Z2 및 Z3은 모두 CR2a-c이고, 여기서 X는 질소 함유 6원 방향족 고리를 포함하도록 확대된 정의를 갖는다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 1의 화합물은
3-클로로-4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
3-플루오로-4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-메톡시벤조산;
3-(다이메틸아미노)-4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
3-사이아노-4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-몰폴린벤조산;
4-(1-브로모-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
4-(6-하이드록시-1-메틸나프탈렌-2-일)벤조산;
4-(1-사이아노-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
4-(6-하이드록시-3-메톡시나프탈렌-2-일)벤조산;
4-(1-클로로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
6-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)나프탈렌-2-올;
5-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)피콜린산;
6-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)니코틴산;
5-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)피라진-2-카복실산;
2-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)피리미딘-5-카복실산;
6-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)피라진-3-카복실산;
5-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)피리미딘-2-카복실산;
6-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-6-일)나프탈렌-2-올;
4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조산;
3-클로로-4-(3-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
4-(3-클로로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
4-(3-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
4-(6-하이드록시-1-메톡시나프탈렌-2-일)벤조산;
4-(1-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
4-(6-하이드록시-3-메틸나프탈렌-2-일)벤조산;
4-(1-사이아노-5-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
4-(1-사이아노-6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-플루오로벤조산;
3-클로로-4-(5-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
4-(5-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
3-플루오로-4-(5-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산; 및
4-(5-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-메틸벤조산을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 두 개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 표시된다면, 그러한 치환기는 고리 내에서 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 나머지 화합물에 결합하는 원자를 나타내지 않고 열거다면, 그러한 치환기는 그러한 치환기 내의 임의의 원자를 통하여 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수들의 조합은, 이러한 조합이 화합물을 안정하게 할 경우에만 허용된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성 혹은 라세미 형태로 분리될 수 있다. 라세미 형태의 분할(resolution)에 의해 또는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의한 것과 같이, 광학적으로 활성인 형태를 어떻게 제조할지에 대해서는 당업계에 잘 알려져 있다. 올레핀의 많은 기하 이성질체, C=N 이중 결합 등 또한 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체들은 본 발명으로 상정된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있으며, 이성질체들의 혼합물로서 또는 별개의 이성질체의 형태로서 분리될 수 있다. 특정 입체화학적 형태 또는 이성질체 형태를 구체적으로 나타내지 않는 한, 구조의 모든 카이럴, 부분입체이성질체, 라세미 및 기하 이성질체 형태가 의도된다. 표시된 또는 기재된 화합물의 모든 호변성 이성질체 또한 본 발명의 일부분인 것으로 고려된다.
달리 표시하지 않는 한, 그러한 비대칭으로부터 생기는 이성질체(예를 들어, 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체)는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 그러한 이성질체는 고전적인 분리 기술에 의해 그리고 입체화학적으로 조절된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 얻어질 수 있다. 나아가, 이 출원에 언급된 구조 및 기타 화합물 및 부분들 또한 그들의 모든 호변 이성질체를 포함한다. 적절하다면, 알켄은 E- 또는 Z-기하학적 구조 중 하나를 포함할 수 있다.
2. 대표 화합물
실시예 1 내지 32는 화학식 I의 대표적인 치환된 이환식 방향족 화합물 유사체를 나열한다. 각 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 합성 방법은 실시예 1 내지 32에 상세히 기재되어 있다. 각 화합물의 뒷받침하는 질량 분광 데이터 및/또는 양자 NMR 데이터가 또한 실시예 1 내지 32에 포함된다. GSNOR 억제제 활성은 실시예 34에 기재된 검정법에 의해 결정되었고, IC50 값이 얻어졌다. 실시예 1 내지 33의 GSNOR 억제제 화합물은 약 5μM 미만의 IC50을 지녔다. 실시예 1 내지 3, 5, 6, 12, 15, 17, 18, 20 내지 33의 GSNOR 억제제 화합물은 약 0.1μM 미만의 IC50을 지녔다. 실시예 1, 2, 6, 12, 15, 17, 21 내지 23, 25, 27 내지 32의 GSNOR 억제제 화합물은 약 0.05μM 미만의 IC50을 지녔다.
C. 정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "약"(about)이란 용어는 당업자에 의해 이해될 수 있을 것이며, 그것이 사용된 문맥에 따라 다소 달라질 것이다. 만약 그것이 사용된 주어진 문맥에서 당업자에게 명확하지 않은 용어가 사용된다면, "약"은 그 특정 용어의 ±10%까지를 의미할 것이다.
"아실"이란 용어는 아세틸 라디칼(CH3CO-), 또는 직쇄 또는 분지쇄의 저급 알킬 잔기가 부착된 카보닐기를 포함하는 화합물 및 부분(moiety)을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "알킬"이란 용어는 표기된 숫자의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C6) 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 아이소헥실 및 네오헥실을 포함하는 것을 의미하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 알킬기는 비치환되거나 하나 또는 그 이상의 본 명세서에 기재된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "알케닐"이란 용어는 표기된 숫자의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 불포화된 탄화수소를 지칭한다. (C2-C8) 알케닐기의 예는 에틸렌, 프로필렌, 1-뷰틸렌, 2-뷰틸렌, 아이소뷰틸렌, sec-뷰틸렌, 1-펜텐, 2-펜텐, 아이소펜텐, 1-헥센, 2-헥센, 3-헥센, 아이소헥센, 1-헵텐, 2-헵텐, 3-헵텐, 아이소헵텐, 1-옥텐, 2-옥텐, 3-옥텐, 4-옥텐 및 아이소옥텐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 알케닐기는 비치환되거나 하나 또는 그 이상의 본 명세서에 기재된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "알키닐"이란 용어는 표기된 숫자의 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 불포화된 탄화수소를 지칭한다. (C2-C8) 알키닐기의 예는 아세틸렌, 프로핀, 1-뷰틴, 2-뷰틴, 1-펜틴, 2-펜틴, 1-헥신, 2-헥신, 3-헥신, 1-헵틴, 2-헵틴, 3-헵틴, 1-옥틴, 2-옥틴, 3-옥틴 및 4-옥틴을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 알키닐기는 비치환되거나 하나 또는 그 이상의 본 명세서에 기재된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "알콕시"란 용어는 표기된 숫자의 탄소 원자를 가지는 -O-알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C6) 알콕시기는 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-아이소프로필, -O-뷰틸, -O-sec-뷰틸, -O-tert-뷰틸, -O-펜틸, -O-아이소펜틸, -O-네오펜틸, -O-헥실, -O-아이소헥실 및 -O-네오헥실을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "아미노알킬"이란 용어는, 하나 또는 그 이상의 C1-C6 알킬기의 수소 원자가 식 -N(RC)2의 아민으로 치환된 알킬기(전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자)를 지칭하며, 여기에서 각 경우의 Rc는 독립적으로 -H 또는 (C1-C6) 알킬이다. 아미노알킬기의 예는 -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, t-뷰틸아미노메틸, 아이소프로필아미노메틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "아릴"이란 용어는 5- 내지 14-원의 단환식, 이환식 혹은 삼환식 방향족 고리계를 지칭한다. 아릴기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 아릴기는 비치환되거나 하나 또는 그 이상의 하기 본 명세서에 기재된 것과 같은 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐 또는 아릴 헤테로사이클, 예컨대, 피롤, 퓨란, 티오펜, 티아졸, 아이소티아졸, 이미다졸, 트라이아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 아이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "생물활성"이란 용어는 생리학적 또는 병리생리학적 과정에 영향을 줄 수 있는 (예를 들어, 결합, 신호전달 등을 통한) 하나 또는 그 이상의 세포 또는 세포외 과정에 대한 효과를 나타낸다.
"카보닐"이란 용어는 산소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 포함하는 화합물 및 부분을 포함한다. 카보닐을 포함하는 부분의 예는 알데하이드, 케톤, 카복실산, 아마이드, 에스터, 무수물 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"카복시" 또는 "카복실"이란 용어는 -COOH기 또는 카복실산을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "산성 부분"은 카복실산 또는 카복실산 생동배체(bioisostere)로서 정의된다. 생동배체는 화학적 화합물에 대해서 광범위하게 유사한 생물학적 특성을 생성하는 유사한 물리적 혹은 화학적 특성을 지니는치환기 혹은 기이다. 생동배체의 검토에 대해서는, 문헌[J. Med. Chem, 2011, 54, 2529-2591]을 참조할 수 있다. "산성 부분"의 예는
Figure pct00021
를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"약물특이분자단"(pharmacophore)은 "수용체 부위에서 인식되고 그 분자의 생물학적 활성을 담당하는 분자 내의 구조적 특성의 집합"으로서 정의된다(Gund, Prog. Mol. Subcell. Biol., 5: pp 117-143 (1977)).
"Cm-Cn"이란 용어는 "m" 숫자의 탄소 원자 내지 "n" 숫자의 탄소 원자를 의미한다. 예를 들어, "C1-C6"은 1 내지 6개의 탄소 원자(C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6)를 의미한다. "C2-C6"이란 용어는 2 내지 6개의 탄소 원자(C2, C3, C4, C5 또는 C6)를 포함한다. "C3-C6"이란 용어는 3 내지 6개의 탄소 원자(C3, C4, C5 또는 C6)를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "사이클로알킬"이란 용어는 3- 내지 14-원의 포화 또는 불포화된 비방향족 단환식, 이환식 또는 삼환식 탄화수소 고리계를 지칭한다. 이 부류에 포함되는 것은 벤젠 고리에 융합되는 사이클로알킬기이다. 대표적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로뷰테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펩타다이에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 1,3-사이클로헵타다이에닐, 1,4-사이클로헵타다이에닐, -1,3,5-사이클로헵타트라이에닐, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐, 1,3-사이클로옥타다이에닐, 1,4-사이클로옥타다이에닐, -1,3,5-사이클로옥타트라이에닐, 데카하이드로나프탈렌, 옥타하이드로나프탈렌, 헥사하이드로나프탈렌, 옥타하이드로인덴, 헥사하이드로인덴, 테트라하이드로인덴, 데카하이드로벤조사이클로헵텐, 옥타하이드로벤조사이클로헵텐, 헥사하이드로벤조사이클로헵텐, 테트라하이드로벤조사이클로헵텐, 도데카하이드로헵탈렌, 데카하이드로헵탈렌, 옥타하이드로헵탈렌, 헥사하이드로헵탈렌, 테트라하이드로헵탈렌, (1s,3s)-바이사이클로[1.1.0]뷰탄, 바이사이클로[1.1.l]펜탄, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄, 바이사이클로[3.3.1]노난, 바이사이클로[3.3.2]데칸, 바이사이클로[3.3.]운데칸, 바이사이클로[4.2.2]데칸 및 바이사이클로[4.3.1]데칸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 하나 또는 그 이상의 하기 본 명세서에 기재된 것과 같은 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "할로알킬"이란 용어는, 하나 또는 그 이상의 C1-C6 알킬기의 수소 원자가 동일하거나 서로 다를 수 있는 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬기를 지칭한다. 할로알킬기의 예는 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 4-클로로뷰틸, 3-브로모프로필, 펜타클로로에틸 및 1,1,1-트라이플루오로-2-브로모-2-클로로에틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 달리 언급하지 않는 한, 탄소 원자 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어지며, 여기에서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있는, 안정한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 그들의 조합을 의미한다. 헤테로원자(들)인 O, N 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 위치에 위치될 수 있다. 그 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3 및 -CH2-CH=N-OCH3를 포함한다. 2개까지의 헤테로원자는, 예를 들어, -CH2-NH-OCH3와 같이 연속될 수 있다. (C2-C8)과 같은 접두사가 헤테로알킬기를 칭하는 것으로 사용될 때, 탄소의 수(이 예에서, 2 내지 8)는 헤테로원자 또한 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, C2-헤테로알킬기는 예를 들어 -CH2OH(하나의 탄소 원자와, 탄소 원자를 대신하는 하나의 헤테로원자) 및 -CH2SH를 포함하는 것을 의미한다.
헤테로알킬기의 정의를 더 설명하자면, 헤테로원자가 산소인 경우, 헤테로알킬기는 옥시알킬기일 수 있다. 예를 들어, (C2-C5) 옥시알킬은, 예를 들어, -CH2-O-CH3(두 개의 탄소 원자와 탄소 원자를 대신하는 하나의 산소를 가지는 C3-옥시알킬기), -CH2CH2CH2CH2OH, -OCH2CH2OCH2CH2OH, -OCH2CH(OH)CH2OH 등을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "헤테로아릴"은, 단환식, 이환식 및 삼환식 고리계를 포함하는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 가지고, 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 5 내지 14원의 방향족 복소환 고리를 지칭한다. 대표적인 헤테로아릴은 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딜, 퓨릴, 벤조퓨라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트라이아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 피리미딜, 아제피닐, 옥세피닐, 퀴녹살리닐 및 옥사졸릴이다. 헤테로아릴기는 비치환되거나 하기 본 명세서에 기재된 것과 같은 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로원자"란 용어는 산소(O), 질소(N) 및 황(S)을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "복소환"이란 용어는, 단환식, 이환식 및 삼환식 고리계를 포함하는, 포화, 불포화되거나 방향족이고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며, 여기에서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있는 3 내지 14원의 고리계를 지칭한다. 이환식 및 삼환식 고리계는 벤젠 고리에 융합된 복소환 또는 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 복소환은 화학적으로 허용가능한 경우 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통하여 결합될 수 있다. 복소환은 상기에 정의된 것과 같은 헤테로아릴을 포함한다. 대표적인 복소환의 예는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아지리닐, 다이아지리디닐, 다이아지리닐, 옥사지리디닐, 아제티디닐, 아제티디노닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 피롤릴, 옥사지닐, 티아지닐, 다이아지닐, 다이옥사닐, 트라아이지닐, 테트라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 아이소옥사졸릴, 퓨라닐, 퓨라자닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 퓨리닐, 인돌릴, 아이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 복소환기는 비치환되거나, 또는 하기 본 명세서에 기재된 것과 같은 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 달리 언급하지 않는 한, "헤테로알킬"의 환식 형태를 나타낸다. 또한, 헤테로원자는 복소환이 분자의 나머지에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-몰폴리닐, 3-몰폴리닐, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "하이드록시알킬"이란 용어는 표기된 숫자의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 지칭하며, 여기에서 알킬기 중의 하나 또는 그 이상의 수소 원자는 -OH기로 치환된다. 하이드록시알킬의 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH, 및 이들의 분지된 형태를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"이란 용어는 -OH 또는 -O-를 지니는 기를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, N-옥사이드 또는 아민 옥사이드는, 질소 원자에 하나의 산소 원자가 부착하는 것에 의하여 3차 아민으로부터 유래된 화합물, R3N+-O-를 지칭한다. 더 나아가 상기 용어는 1차 및 2차 아민의 유사 유도체를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이 또한 달리 언급하지 않는 한, "입체이성질체"란 용어는 실질적으로 그 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하지 않는 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들면, 하나의 카이럴 중심을 가지는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 실질적으로 그 화합물의 반대 거울상 이성질체(opposite enantiomer)를 포함하지 않을 것이다. 두 개의 카이럴 중심을 가지는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 실질적으로 그 화합물의 다른 부분입체 이성질체를 포함하지 않을 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량%보다 많은 그 화합물의 하나의 입체이성질체와 약 20 중량%보다 적은 그 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하며, 예를 들어 약 90 중량%보다 많은 그 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 10 중량%보다 적은 그 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하거나, 약 95 중량%보다 많은 그 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 5 중량%보다 적은 그 화합물의 다른 입체이성질체를 포함하거나, 약 97 중량%보다 많은 그 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 3 중량%보다 적은 그 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "단백질"은 "펩타이드", "폴리펩타이드" 또는 "펩타이드 단편"과 동일하게 사용된다. "정제된(purified)" 폴리펩타이드, 단백질, 펩타이드 또는 펩타이드 단편은 실질적으로 세포, 조직, 또는 아미노산 서열이 얻어지는 무세포 공급원(cell-free source)으로부터의 세포 물질 또는 다른 오염 단백질을 포함하지 않고, 또는 화학적으로 합성될 때 화학 전구체 또는 다른 화학물질을 실질적으로 포함하지 않는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "조절하다"(modulate)는 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 수준을 증가 또는 감소시키거나, 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 안정성 또는 활성을 증가 또는 감소시키는 것을 지칭한다. "억제하다"(inhibit)란 용어는 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 수준을 감소시키거나, 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 안정성 또는 활성을 감소시키는 것을 지칭한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 조절되거나 억제되는 펩타이드는 S-나이트로소글루타티온(GSNO) 또는 단백질 S-나이트로소티올(SNO)류이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "산화질소" 및 "NO"란 용어는 전하를 띠지 않은(uncharged) 산화질소 및 특히 나이트로소늄 이온(NO+) 및 나이트록실 이온(NO-)을 포함하는 전하를 띠는(charged) 산화질소 종을 포함한다. 산화질소의 반응 형태는 가스성 산화질소에 의해 제공될 수 있다. 구조 X-NOy를 가지는 화합물은 산화질소를 의도된 목적을 위하여 활성형으로 그것의 의도된 작용 부위에 제공하는 임의의 모든 그런 화합물을 포함하며, 여기에서 X는 산화질소를 방출하는(releasing), 운반하는(delivering) 또는 이동시키는(transferring) 부분이고, Y는 1 또는 2이다.
"수복"(repair)은 구조적 무결성 및 정상의 생리적 기능을 회복하는 것을 의미한다. 예로서, 구강 및 상기도 호흡상피는 열 손상 혹은 바이러스 감염에 의해 행해진 손상을 수복할 수 있다.
"재생"은 세포, 혈관 및 기조직 성장에 진입하여 기능적 기관 조직을 회복시키는 기관의 능력을 의미한다. 예로서, 상처치유는, 골절 후의 뼈에서처럼 조직 및 기관(예컨대, 피부, 위장 점막), 및 부분적 수술 제거 및 감염 혹은 독성 상해에의 노출 후의 간의 재생을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한"이란 용어는 연방 또는 주 정부의 관리기관에 의해 승인되거나, 동물, 더 상세하게는 인간에서 사용하기 위한 미국 약전 또는 다른 일반적으로 알려져 있는 약전에 기재된 것을 의미한다. "담체"란 용어는 치료제와 함께 투여되는 물 및 오일과 같은 멸균된 액체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 희석제, 보조제, 첨가제 또는 비히클을 지칭한다
본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염" 또는 "염"은 이온 결합을 포함하는 개시된 화합물의 생성물이며, 전형적으로 개시된 화합물을 대상체에게 투여하기에 적합한 산 또는 염과 반응시킴으로써 생성된다. 약제학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드(염산염), 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 하이드로겐 설페이트, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 아릴알킬설포네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레에이트, 퓨마레이트, 숙시네이트, 락테이트 및 타트레이트를 포함하는 산부가염; Li, Na 및 K와 같은 알칼리 금속 양이온, Mg 또는 Ca와 같은 알칼리 토금속 염 또는 유기 아민염을 포함할 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"약제학적 조성물"은 대상체에게 투여하기에 적절한 형태로 개시된 화합물을 포함하는 제형이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 투여의 의도된 경로에 적합하도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 경구 및 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피부내, 피하, 흡입, 국소, 경피, 경점막 및 직장 투여를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "치환된"이란 용어는 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는다면, 지정된 원자 상에서 임의의 하나 또는 그 이상의 수소가 지시된 기로부터 선택된 것으로 치환되며, 그 치환에 의해 안정한 화합물이 되는 것을 의미한다. 치환기가 케토(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 치환된다. 본 명세서에 사용된 것으로서, 고리 이중결합은 두 개의 인접한 고리 원자 사이에 형성되는 이중 결합(예컨대, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
알킬, 헤테로알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알케닐로 지칭되는 기에 대한 치환기는, 0 내지 3의 범위의 개수로, -ORd', =O, =NRd', =N-ORd', -NRd'Rd", -SRd', -할로, -SiRd'Rd"Rd"', -OC(O)Rd', -C(O)Rd', -CO2Rd', -CONRd'Rd", -OC(O)NRd'Rd", -NRd"C(O)Rd', -NRd"'C(O)NRd'Rd", -NRd"'SO2NRd'Rd", -NRd"CO2Rd', -NHC(NH2)=NH, -NRa'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NRd', -S(O)Rd', -SO2Rd', -SO2NRd'Rd", -NRd"SO2Rd', -CN 및 -NO2를 포함하는 다양한 기로부터 선택될 수 있고, 0, 1 혹은 2개의 치환기를 지니는 이들 기가 예시된다.
Rd', Rd" 및 Rd"'는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C8)알킬, 비치환된 헤테로(C1-C8)알킬, 비치환된 아릴, 및 -할로, 비치환된 알킬, 비치환된 알콕시, 비치환된 티오알콕시 및 비치환된 아릴(C1-C4)알킬로부터 선택되는 하나 또는 세 개 이상의 치환기로 치환된 아릴을 지칭한다. Rd' 및 Rd"가 동일한 질소 원자에 부착되면, 그들은 질소 원자와 결합되어 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NRd'Rd"는 1-피롤리디닐 또는 4-몰폴리닐을 나타낼 수 있다.
전형적으로, 알킬 또는 헤테로알킬기는 본 발명의 예가 되는 2개 또는 그보다 적은 치환기를 가지는 기와 함께 0 내지 3개의 치환기를 가질 것이다. 알킬 또는 헤테로알킬 라디칼은 비치환되거나 1치환(monosubstituted)될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킬 또는 헤테로알킬 라디칼은 비치환될 것이다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼에 대한 치환기의 예는 -ORd', =O, =NRd', =N-ORd', -NRd'Rd", -SRd', -할로, -SiRd'Rd"Rd"', -OC(O)Rd', -C(O)Rd', -CO2Rd', -CONRd'Rd", -OC(O)NRd'Rd", -NRd"C(O)Rd', -NRd"'C(O)NRd'Rd", -NRd'"SO2NRd'Rd", -NRd"CO2Rd', -NHC(NH2)=NH, -NRa'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NRd', -S(O)Rd', -SO2Rd', -SO2NRd'Rd", -NRd"SO2Rd', -CN 및 -NO2를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기에서 Rd', Rd" 및 Rd"'는 위에서 정의된 바와 같다. 전형적인 치환기는 -ORd', =O, -NRd'Rd", -할로, -OC(O)Rd', -CO2Rd', -C(O)NRd'Rd", -OC(O)NRd'Rd", -NRd"C(O)Rd', -NRd"CO2Rd', -NRd"'SO2NRd'Rd", -SO2Rd', -SO2NRd'Rd", -NRd"SO2Rd', -CN 및 -NO2로부터 선택될 수 있다.
마찬가지로, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환기는 다양하며, 0에서부터 방향족 고리계에서 이용가능한 원자가(open valency)의 총 수까지의 수로, -할로, -ORe', -OC(O)Re', -NRe'Re", -SRe', -Re', -CN, -NO2, -CO2Re', -C(O)NRe'Re", -C(O)Re', -OC(O)NRe'Re", -NRe"C(O)Re', -NRe"CO2Re', -NRe"'C(O)NRe'Re", -NRe"'SO2NRe'Re", -NHC(NH2)=NH, -NRe'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRe', -S(O)Re', -SO2Re', -SO2NRe'Re", -NRe"SO2Re', -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택된다.
Re', Re" 및 Re'"는 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C8)알킬, 비치환된 헤테로(C1-C8)알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 비치환된 아릴(C1-C4)알킬 및 비치환된 아릴옥시(C1-C4)알킬로부터 선택된다. 전형적으로, 아릴 또는 헤테로아릴기는, 0 내지 3개의 치환기를 가질 것이며, 이들 기는 본 발명에 예시된 두 개 또는 그보다 적은 치환기를 가진다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 1치환될 것이다. 다른 실시형태에 있어서, 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환될 것이다.
본 명세서에 기재된 것과 같은 아릴 또는 헤테로아릴기에서 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상에 있는 치환기 중 2개는 선택적으로 식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에 있는 치환기 중 2개는 선택적으로 식 -J-(CH2)r-K-의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기에서 J 및 K는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NRf- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일결합 중 하나는 선택적으로 이중 결합으로 치환될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상에 있는 치환기 중 2개는 선택적으로 식 -(CH2)s-X-(CH2)t-로 치환될 수 있으며, 여기에서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NRf'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NRa'-이다. -NRf'- 및 -S(O)2NRf'- 중의 Rf'는 수소 비치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리하는 것과 효과적인 치료제로 제형화하는 것을 충분히 견디는 화합물을 나타낸다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "치료학적 유효량"이란 용어는 일반적으로 예방되고, 감소되고 또는 치료될 본 명세서에 기재된 것과 같은 적어도 하나의 질병의 증상을 완화하는데 필요한 양을 의미한다. 상기 문구 "치료학적 유효량"은 본 발명의 GSNOR 억제제와 관련이 있기 때문에 그런 치료가 필요한 다수의 대상체들에게 GSNOR 억제제가 투여되었을 때 특정 약물학적 반응을 제공하는 GSNOR 억제제의 투약량을 의미할 것이다. 비록 그런 투약량이 당업자에게 치료학적으로 유효한 양으로 간주된다 할지라도, 특별한 사례에서 특정 대상체에게 투여된 치료학적 유효량의 GSNOR 억제제가 본 명세서에 기재된 병태/질환을 치료하는데 언제나 효과적이라고 할 수는 없을 것이라는 점은 강조된다.
"생물학적 샘플"이란 용어는 혈액(예를 들어, 혈청, 혈장 또는 전혈), 소변, 타액, 땀, 모유, 질 분비물, 정액, 모공, 피부, 치아, 뼈, 손톱 또는 다른 분비물, 체액, 조직 또는 세포를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따르면, 생물학적 샘플에서 GSNOR의 수준은 미국 특허출원 공개번호 제2005/0014697호에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다
D. 약제학적 조성물
본 발명은 적어도 1종의 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 적절한 담체는 본 명세서에 참조문헌으로서 병합되는 문헌["Remington: The Science and Practice, Twentieth Edition", Lippincott Williams & Wilkins에 의해 간행]에 기재되어 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 하나 또는 그 이상의 비-발명(non-inventive) 화합물 활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 신규한 화합물을 포함할 수 있고, 상기 약제학적 조성물은 이전에 GSNOR 억제 활성을 가지는 것으로 알려지지 않았던 공지의 화합물들 또는 그들의 조합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 주사가능한 투약 형태, 액체 분산제, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 동결건조된 제형, 건조 파우더, 정제(tablet), 캡슐, 제어 방출 제형, 박동성 방출 제형(pulsatile release formulation), 혼합 즉시 방출 및 제어 방출 제형 등을 포함하나 이로 제한되지는 않는 임의의 약제학적으로 허용가능한 투약 형태로 이용될 수 있다. 구체적으로는, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물은 (a) 경구(oral), 폐, 동맥내, 척추강내, 관절내, 직장, 안구, 결장, 비경구, 낭내(intracisternal), 질내, 복강내, 국부(local), 구강(buccal), 비강 및 국소(topical) 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여를 위하여; (b) 액체 분산제, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 정제, 샤쉐(sachet) 및 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택되는 투약 형태로; (c) 감압 하에 동결건조된 제형, 건조 분말, 고속 용해 제형, 제어 방출 제형, 지연방출 제형, 지속방출 제형, 박동성 방출 제형 및 혼합 즉시 방출 및 제어 방출 제형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투약 형태로; 또는 (d) 이들의 임의의 조합으로 제형화될 수 있다.
기도 감염에 대해서, 높은 국부 농도를 달성하기 위하여 흡입 제형이 사용될 수 있다. 흡입에 적절한 제형은 상하기도 세균 감염을 치료하기 위하여 감염된 환자의 기관지내 또는 비강 안으로 흡입기(inhaler) 또는 네블라이저(nebulizer)에 의해 분산될 수 있는 건조 파우더 또는 에어졸화되거나 기화된 액제, 분산제 또는 현탁액을 포함한다.
비경구, 피부내 또는 피하 적용을 위해 사용된 용액 또는 현탁액은 하나 또는 그 이상의 하기 성분들을 포함할 수 있다: (1) 주사용수, 식염수, 고정유(fixed oil), 폴리에틸렌 글라이콜, 글라이세린, 프로필렌 글라이콜 또는 기타 합성 용매 등의 멸균 희석제; (2) 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤 등의 항균제; (3) 아스코르브산 혹은 중아황산나트륨 등의 항산화제; (4) 에틸렌다이아민테트라아세트산 등의 킬레이트제; (5) 아세테이트, 시트레이트 혹은 포스페이트 등의 완충액; 및 (5) 염화나트륨 혹은 덱스트로스 등의 장력(tonicity) 조절용 시약. pH는 염화수소산 또는 수산화나트륨 등의 산 혹은 염기로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 1회용 주사기(disposable syringe), 또는 유리 혹은 플라스틱으로 만들어진 다회 용량 바이알(multiple dose vial)에 담길 수 있다.
주사용으로 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 (수용성인 경우) 멸균 수성 용액 또는 분산제 및 멸균 주사용액 또는 분산제의 즉석제조를 위한 멸균 파우더를 포함할 수 있다. 정맥 내 투여를 위하여, 적절한 담체는 생리학적 식염수, 정균수(bacteriostatic water), 크레모포 이엘(Cremophor EL; 뉴저지주의 파시패니시에 소재한 바스프(BASF)사 제품) 또는 인산완충식염수(phosphate buffered saline: PBS)를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 조성물은 멸균되어야만 하며, 쉽게 주사가능할 정도의 유동체여야만 한다. 약제학적 조성물은 제조 및 저장의 조건 하에 안정하여야만 하며, 세균 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보호되어야만 한다.
담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜 및 액상 폴리에틸렌 글라이콜 등) 및 이들의 적절한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산매(dispersion medium)일 수 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의하여, 분산제의 경우에 있어서 요구되는 입자 크기의 유지에 의하여, 그리고 계면활성제의 사용에 의하여 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은, 예를 들어, 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등의 다양한 항균제 및 항진균제에 의하여 달성될 수 있다. 많은 경우에 있어서, 조성물 내에, 등장화제, 예를 들어, 당, 만니톨 또는 솔비톨과 같은 폴리알코올 및 염화나트륨과 같은 무기염을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 지속적인 흡수는, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연하는 시약을 조성물 내에 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
멸균 주사용액은 상기 열거된 성분의 하나 또는 조합과 함께 적절한 용매에 필요한 양으로 활성제를 포함한 후, 필요하다면, 그 후 멸균 여과하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산제는 기본적인 분산매 또는 임의의 다른 필요한 성분을 포함하는 멸균 비히클 내로 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 포함시킴으로써 제조될 수 있다. 멸균 주사용액의 제조를 위한 멸균 파우더의 경우에 있어서, 제조의 예시적 방법은 그의 미리 멸균 여과된 용액에 임의의 추가적으로 원하는 성분을 더하여 본 발명의 화합물의 파우더를 만들어내는, 진공 건조 및 동결 건조를 포함한다.
경구 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은, 예를 들어, 젤라틴 캡슐 내에 담기거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여를 목적으로, 본 발명의 화합물은 첨가제와 함께 포함될 수 있으며, 정제, 트로키(troche) 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강 세정제로서 사용하기 위한 유체 담체(fluid carrier)를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기에서 유체 담체 내의 화합물은 경구적으로 적용되고, 우물거리고 뱉어내거나 삼켜진다. 약제학적으로 적합한 결합제 및/또는 보조 물질이 조성물의 일부분으로서 포함될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위하여, 화합물은 적절한 추진제, 예를 들어, 이산화탄소, 연무상 액체(nebulized liquid)를 포함하는 압축된 용기 또는 디스펜서로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 또는 적절한 기구로부터 건조 파우더의 형태로 운반된다. 점막 또는 경피 투여를 위하여, 장벽을 투과하는데 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 그러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 점막 투여를 위하여 세제, 담즙산염 및 후시딘산 유도체를 포함한다. 점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌약의 사용을 통하여 달성될 수 있다. 경피 투여를 위하여, 활성제는 일반적으로 당업계에 알려진 바와 같은 연고, 고약, 젤 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 시약 또한 직장 운반을 위하여 좌약(예를 들어, 코코아 버터 및 다른 글라이세라이드와 같은 기존의 좌약 베이스와 함께) 또는 정체 관장제(retention enema)의 형태로 제조될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 신체로부터의 빠른 제거에 대하여 보호될 수 있는 담체와 함께 제조된다. 예를 들어, 이식물 및 마이크로캡슐 운반 시스템을 포함하는, 제어 방출 제형이 사용될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글라이콜산, 콜라겐, 폴리오쏘에스터 및 폴리락트산과 같은 생분해성(biodegradable), 생체적합성(biocompatible) 폴리머가 사용될 수 있다. 그러한 제형의 제조를 위한 방법들은 당업자들에게 명백할 것이다.
(바이러스 항원에 대한 단일클론 항체와 함께 감염된 세포를 표적으로 하는 리포좀을 포함하는) 리포좀성 현탁액(liposomal suspension) 또한 약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호에 개시되어 있는 것과 같은, 당업자들에게 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 현탁액은 적절하게 유성의 주사용 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름(sesame oil)과 같은 지방 오일 또는 올레산 에틸, 트리글라이세라이드 또는 리포좀과 같은 합성 지방산 에스터를 포함한다. 비지질 다가양이온성 아미노 폴리머(non-lipid polycationic amino polymer) 또한 운반을 위해 사용될 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 적절한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시키고 고농도 용액의 제조를 가능하게 하는 물질을 포함할 수 있다.
투여 용이함 및 용량의 균일성을 위한 투약 단위 형태로 경구 또는 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 것과 같은 투약 단위 형태는 치료될 대상체를 위한 단일 투약량(unitary dosage)에 적합한 물리적으로 별개의 단위를 말하며; 각 단위는 요구되는 약제학적 담체와 함께 원하는 치료학적 효과를 제공하도록 계산된 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 투약 단위 형태에 대한 상세한 사항은 본 발명의 화합물의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과 및 개인의 치료를 위하여 그런 활성제를 조제하는 것의 당업계에서 고유한 한계에 영향을 받으며 직접적으로 의존한다.
적어도 1종의 본 발명의 화합물을 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 1종 또는 그 이상의 약제학적 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 부형제의 예는 결합제, 충전제, 윤활제, 현탁제, 감미료, 착향제, 방부제, 완충액, 습윤제, 붕해제, 발포제 및 기타 부형제를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 예시적인 부형제는 (1) 각종 셀룰로스 및 가교 폴리비닐피롤리돈, 미세결정성 셀룰로스, 예컨대, 아비셀(Avicel)(등록상표) PH101 및 아비셀(Avicel)(등록상표) PH102, 규화 미세결정 셀룰로스(ProSolv SMCC(상표명)), 트래거캔트 검 및 젤라틴 등의 결합제; (2) 각종 전분, 락토스, 락토스 1수화물 및 락토스 무수물 등의 충전제; (3) 알긴산, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분, 약하게 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 감자 전분, 옥수수 전분 및 변성 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스-포비돈, 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 그들의 혼합물 등의 붕해제; (4) 마그네슘 스테아레이트, 에어로실(Aerosil)(등록상표) 200 등의 콜로이드성 이산화규소, 탤크, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트 및 실리카 겔을 포함하는, 압축될 파우더의 분산성에 작용하는 약제를 포함하는 윤활제; (5) 콜로이드성 이산화규소 등의 활택제; (6) 솔브산칼륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 뷰틸파라벤 등의 파라하이드록시벤조산 다른 에스터, 에틸 알코올 또는 벤질 알코올 등의 알코올, 페놀 등의 페놀성 화합물 또는 염화벤잘코늄 등의 4차 화합물과 같은 방부제; (7) 미세결정 셀룰로스, 락토스, 2염기성 칼슘 포스페이트, 단당류, 및/또는 앞서 언급한 것들의 임의의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용가능한 비활성 충전제와 같은 희석제; 희석제의 예는 아비셀(Avicel)(등록상표) PH101 및 아비셀(Avicel)(등록상표) PH102 등의 미세결정 셀룰로스; 락토스 1수화물, 락토스 무수물 및 파마토스(Pharmatose)(등록상표) DCL21 등의 락토스류; 엠컴프레스(Emcompress)(등록상표) 등의 2염기성 인산칼슘; 만니톨; 전분; 솔비톨; 수크로스 및 글루코스를 포함하고; (8) 수크로스, 사카린 수크로스, 자일리톨, 나트륨 사카린, 시클라메이트, 아스파탐 및 아세설팜 등의 임의의 천연 또는 인공 감미료를 포함하는 감미제; (9) 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 오렌지향, 마그나스위트(Magnasweet)(등록상표)(MAFCO의 상표), 버블검향(bubble gum flavor), 과일향 등과 같은 착향제; 및 (10) 유기산 및 탄산염 또는 중탄산염 등의 발포성 결합(effervescent couple)을 포함하는 발포제를 포함한다. 적절한 유기산은, 예를 들어, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산 및 알긴산 및 무수물 및 산성 염(acid salt)을 포함한다. 적절한 탄산염 및 중탄산염은, 예를 들어, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산마그네슘, 글라이신탄산나트륨, 탄산 L-라이신 및 탄산아르기닌을 포함한다. 대안적으로, 발포성 결합의 중탄산나트륨 성분만이 존재할 수 있다.
E. 본 발명의 조성물을 포함하는 키트
본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 이와 같은 키트는 예를 들어, (1) 적어도 1종의 본 발명의 화합물; 및 (2) 용매 또는 용액과 같은 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 부가적인 키트 성분은, 예를 들어, 선택적으로 (1) 안정화제, 완충액 등과 같은 본 명세서에 나타낸 임의의 약제학적으로 허용가능한 첨가제; (2) 키트 성분을 유지하고/하거나 혼합하기 위한 적어도 하나의 용기, 바이알 또는 유사한 기구; 및 (3) 흡입기, 분무기, 주사기 등과 같은 운반 기구를 포함할 수 있다.
F. 본 발명의 화합물을 제조하는 방법
본 발명의 화합물은 공지된 합성 방법을 이용해서 혹은 공지의 합성 방법의 변형을 통해서 용이하게 합성될 수 있다. 당업자라면 용이하게 인지하는 바와 같이, 이하에 기재된 방법에 의하면 각종 치환기를 지니는 퀴놀린의 합성이 가능하다. 예시적인 합성 방법은 이하의 실시예 부문에 기재되어 있다.
필요하다면, 당업계에 공지된 통상의 방법에 의해 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 추가 정제 및 분리가 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화합물의 거울상 이성질체의 분리는 카이럴 HPLC 및 관련 크로마토그래피 기술의 사용에 의해 달성될 수 있다. 부분입체 이성질체는 유사하게 분리될 수 있다. 그러나, 몇몇 경우에, 부분입체 이성질체는 예를 들어 제어된 침전 또는 결정화에 의해 물리적으로 간단하게 분리될 수 있다.
본 발명의 공정은, 본 명세서에 규정된 것과 같이 수행될 때, 당업계에서 통상적으로 이용가능한 온도에서 전통적으로 수행될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 상기 공정은 약 25℃ 내지 약 110℃ 범위의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 상기 온도는 약 40℃ 내지 약 100℃의 범위이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 온도는 약 50℃ 내지 약 95℃의 범위이다.
염기를 필요로 하는 합성 단계는 임의의 편리한 유기 염기 또는 무기 염기를 사용하여 수행된다. 전형적으로, 상기 염기는 친핵성이다. 따라서, 일 실시형태에 있어서, 상기 염기는 탄산염, 인산염, 수산화물, 알콕사이드, 다이실라잔의 염 및 3차 아민으로부터 선택된다.
본 발명의 공정은, 본 명세서에 기재된 것과 같이 수행될 때, 반응물질의 특성 및 양과 반응 온도에 따라 실질적으로 수 분 후 내지 수 시간 후에 완료될 수 있다. 반응이 실질적으로 완료되었을 때의 측정은 전통적으로, 예를 들어, HPLC, LCMS, TLC 및 1H NMR과 같은 당업계에 공지된 일반 기술에 의해 평가될 수 있다.
G. 치료 방법
본 발명은 1종 또는 그 이상의 개시된 화합물의 사용을 통하여 의학적 병태를 예방하거나 치료하는(예를 들어, 하나 또는 그 이상의 증상을 개선하는) 방법을 포함한다. 상기 방법은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 예방 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 치료 방법에 사용된 본 발명의 화합물은 (1) 본 명세서에 기재된 신규한 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 입체이성질체, 그의 전구체, 그의 대사 산물 또는 그의 N-옥사이드; (2) 본 발명 이전에 공지된 화합물이지만, 그 화합물이 GSNOR 억제제라는 것이 알려져 있지 않은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 입체이성질체, 그의 전구체, 그의 대사 산물 또는 그의 N-옥사이드; 또는 (3) 본 발명 이전에 공지된 화합물이고 그 화합물이 GSNOR 억제제라는 것이 알려져 있으나, 그 화합물이 본 명세서에 기재된 치료 방법에 유용하다는 것이 알려져 있지 않은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 입체이성질체, 그의 전구체, 그의 대사 산물 또는 그의 N-옥사이드일 수 있다.
환자는 고양이, 개, 말, 돼지 및 소를 포함하는 임의의 동물, 가축, 애완동물 또는 야생동물을 포함할 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니며, 바람직하게는 인간 환자이다. 본 명세서에 이용되는 바와 같이, 환자 및 대상체란 용어는 상호호환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "치료하는"은 질환, 병태 또는 장애를 방지할 목적을 위하여 환자의 유지 및 관리를 말하며, 증상 또는 합병증의 발병을 예방하고, 증상 또는 합병증을 개선하거나, 질병, 질환 또는 장애를 없애기 위하여, 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 더욱 상세하게는, "치료하는"은 적어도 하나의 질환(장애) 상태의 유해한 증상 또는 효과, 질환의 진행, 질환의 병인(causative agent)(예를 들어, 세균 또는 바이러스), 또는 다른 비정상적 병태를 역전시키거나, 약화시키거나, 개선시키거나, 최소화시키거나, 억제시키거나 중단시키는 것을 포함한다. 치료는 증상 및/또는 병리가 개선될 때까지 지속된다.
일반적으로, 투약량, 즉, 치료학적 유효량은, 1일당, 1㎍/㎏(치료될 대상체의 체중) 내지 10g/㎏이고, 종종 10㎍/㎏ 내지 1g/㎏ 또는 10㎍/㎏ 내지 100㎎/㎏이다.
H. GSNOR의 용도
유해하게 높은 수준의 GSNOR 또는 GSNOR 활성을 지니는 대상체에서, 조절(modulation)은, 예를 들어, GSNOR 기능을 파괴하거나 하향조절시키거나, 또는 GSNOR 수준을 감소시키는 하나 또는 그 이상의 개시된 화합물을 투여함으로써 달성될 수 있다. 이증 화합물은 단독 또는 본 명세서에 상세히 기재된 것과 같은 다른 약제와 함께, 항-GSNOR 항체 또는 항체 단편, GSNOR 안티센스(antisense), iRNA 또는 소분자 등의 다른 GSNOR 억제 약제, 또는 다른 억제제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명은 NO 공여체 치료에 의해 개선되는 장애를 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 이와 같은 방법은 치료학적 유효량의 GSNOR 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
상기 장애는 폐 및 기도에서의 저산소혈증 및/또는 근육 수축과 연관된 폐기관 장애 및/또는 폐 감염 및/또는 폐 염증 및/또는 폐 손상(예를 들어, 폐고혈압, ARDS, 천식, 폐렴, 폐섬유증/간질성 폐질환, 낭포성 섬유증, COPD); 심혈관 질환 및 심장질환(예를 들어, 고혈압, 허혈성 관동맥 증후군, 죽상 동맥경화증, 심부전, 녹내장); 혈관신생을 특징으로 하는 질환(예를 들어, 관상동맥 질환); 혈전증 발생 위험이 있는 장애; 재협착 발생 위험이 있는 장애; 감염 질환(예를 들어, AIDS 관련 치매, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 대장염 및 건선); 기능성 대장 장애(예를 들어, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome; IBS)); 아폽토시스 발생 위험이 있는 질환(예를 들어, 심부전, 죽상 동맥경화증, 퇴행성 신경장애, 관절염 및 간 손상(허혈성 또는 알코올성)); 발기부전; 수면 무호흡증; 당뇨성 상처치료; 피부 감염; 건선의 치료; 음식에 대한 욕구에 반응하여 먹음으로써 야기되는 비만; 뇌졸중; 재관류 손상(예를 들어, 심장 또는 폐에서의 외상성 근육 손상 또는 좌상; 및 차후의 허혈성 사건에 대한 NO 보호를 위한 심장 또는 뇌의 전조건 형성(preconditioning)가 유익한 장애, 중추신경계(central nervous system; CNS) 장애(예를 들어, 불안, 우울증, 정신병 및 정신분열증); 및 세균에 의해 야기되는 감염(예를 들어, 그 중에서도 결핵, 클로스트리디움 디피실레 감염(C. difficile infection))을 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 장애는 간 손상이다. 간 손상은, 예를 들어, 급성 간 독성을 포함할 수 있다. 급성 간 독성은 급성 간부전을 초래할 수 있다. 급성 간부전(ALF)은 흔하지 않지만 종종 간 이식(liver transplantation: LT) 혹은 사망을 초래하는 잠재적으로 치명적인 약물 관련 부작용이다. 아세토아미노펜은 급성 간 독성 및 급성 간부전의 가장 공통적인 원인이지만, 급성 간 독성은 알코올 및 기타 약물 등과 같은 다른 제제에 연유할 수 있다. 반복된 치료위(supratherapeutic) 섭취 후 혹은 단일 과복용의 결과로서 일어나는지에 무관하게, 아세트아미노펜 중독의 진행은 이하의 4가지 단계로 분류될 수 있다: 임상전 독성 효과(정상 혈청 알라닌 아미노트랜스페라제 농도), 간 손상(상승된 알라닌 아미노트랜스페라제 농도), 간부전(간 뇌병증과 함께 간 손상), 및 회복. 충분한 글루타티온이 존재하는 한, 간은 손상으로부터 보호된다. 아세트아미노펜(단일의 많은 섭취 혹은 반복된 치료위 섭취)의 과복용은 간성 글루타티온 스토어를 대폭 감소시켜 간 손상을 일어나게 할 수 있다. 본 발명의 화합물은 간 손상 및/또는 급성 간 독성을 치료 및/또는 예방할 수 있다. 이 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물의 적정한 양은 간을 치료 및/또는 예방하는데 충분한 양이며, 임상전 및/또는 임상 시험에 의한 과도한 실험 없이 결정될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 치료하기 위한 양은 적어도 0.001 ㎎/㎏, 적어도 0.002 ㎎/㎏, 적어도 0.003 ㎎/㎏, 적어도 0.004 ㎎/㎏, 적어도 0.005 ㎎/㎏, 적어도 0.006 ㎎/㎏, 적어도 0.007 ㎎/㎏, 적어도 0.008 ㎎/㎏, 적어도 0.009 ㎎/㎏, 적어도 0.01 ㎎/㎏, 적어도 0.02 ㎎/㎏, 적어도 0.03 ㎎/㎏, 적어도 0.04 ㎎/㎏, 적어도 0.05 ㎎/㎏, 적어도 적어도 0.06 ㎎/㎏, 적어도 0.07 ㎎/㎏, 적어도 0.08 ㎎/㎏, 적어도 0.09 ㎎/㎏, 적어도 0.1 ㎎/㎏, 적어도 0.2 ㎎/㎏, 적어도 0.3 ㎎/㎏, 적어도 0.4 ㎎/㎏, 적어도 0.5 ㎎/㎏, 적어도 0.6 ㎎/㎏, 적어도 0.7 ㎎/㎏, 적어도 0.8 ㎎/㎏, 적어도 0.9 ㎎/㎏, 적어도 1 ㎎/㎏, 적어도 1.5 ㎎/㎏, 적어도 2 ㎎/㎏, 적어도 2.5 ㎎/㎏, 적어도 3 ㎎/㎏, 적어도 3.5 ㎎/㎏, 적어도 4 ㎎/㎏, 적어도 4.5 ㎎/㎏, 적어도 5 ㎎/㎏, 적어도 6 ㎎/㎏, 적어도 7 ㎎/㎏, 적어도 8 ㎎/㎏, 적어도 9 ㎎/㎏, 적어도 10 ㎎/㎏, 적어도 15 ㎎/㎏, 적어도 20 ㎎/㎏, 적어도 30 ㎎/㎏, 적어도 40 ㎎/㎏, 적어도 50 ㎎/㎏, 적어도 60 ㎎/㎏, 적어도 70 ㎎/㎏, 적어도 80 ㎎/㎏, 적어도 90 ㎎/㎏, 적어도 100 ㎎/㎏이다. 투약은 매일 시간마다, 4회, 2회, 혹은 1회, 또는 주당 4회, 2회 혹은 1회, 또는 주마다, 혹은 2주에 한번, 3주에 한번 또는 1달에 한번일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 장애는, 공지의 재생능을 지니는 기관, 예컨대, 피부, 위점막, 기도상피 및 연골 구조, 간, 척수, 골수 및 뼈 등과 같은 신경 구조에 대한 외상성(수술 및 열을 포함함), 감염성, 독성, 노화성 및 허혈성 손상이다. 본 발명자들은 고도의 특정 소분자의 이용에 의한 GSNOR의 억제가 포유동물 조직의 재생을 촉진하고 수복하며 치료하는 것을 알게 되었다. 예로서, 소분자 억제제는 중증의 폐 손상을 초래하는 것으로 알려진 화학 제제(돼지 췌장 엘라스타제)의 적하에 의해 손상된 포유동물의 폐 조직의 수복 및 재생을 촉진하고 치료하는데 유효하다(Blonder et al., ATS 2011 초록 참조). 본 실시형태에서, 적절한 양의 본 발명의 화합물은 조직/기관을 재생하는데 충분한 양이고, 의사 및/또는 임상시험에 의해 과도한 실험 없이도 결정될 수 있다.
일 실시형태에서, 장애는 재생능을 지니는 것으로 통상 알려지지 않은 기관에 대한 외상성(수술 및 열을 포함함), 감염성, 독성, 노화성 및 허혈성 손상이다. 그 예는 심장, 폐, 신장, 중추신경계, 말초신경계, 말초혈관조직, 간, 췌장, 부신, 갑상선, 고환, 난소, 망막, 혀, 뼈, 방광, 식도, 후두, 흉선, 비장, 머리의 연골구조, 및 관절의 연골구조의 재생을 포함한다. 본 실시형태에서, 적절한 양의 본 발명의 화합물은 조직/기관을 재생하는데 충분한 양이고, 의사 및/또는 임상시험에 의해 과도한 실험 없이도 결정될 수 있다.
일 실시형태는 줄기 세포를 비롯하여 기관 및 구조의 체외 및 체내 이식 및 재생을 포함한다. 이 실시형태에서, 적절한 양의 본 발명의 화합물은 조직/기관을 재생하는데 충분한 양이고, 의사 및/또는 임상시험에 의해 과도한 실험 없이도 결정될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구체, 입체이성질체, 대사 산물 또는 N-옥사이드는 NO 공여체와 함께 투여될 수 있다. NO 공여체는 산화질소 또는 관련 산화환원 종을 제공하며, 더욱 일반적으로는, 예를 들어, 혈관이완 또는 수용체 단백질, 예를 들어, 라스 단백질(ras protein), 아드레날린성 수용체, NFκB의 자극(stimulation) 또는 억제와 같은 산화질소와 밀접한 관계가 있는 산화질소의 생물활성을 제공한다. 본 명세서에 유용한, S-나이트로소, O-나이트로소, C-나이트로소 및 N-나이트로소 화합물들 및 그들의 나이트로 유도체 및 금속 NO 복합체를 포함하지만 다른 NO 생물활성을 만들어내는 화합물을 제외한 NO 공여체는 본원에 참조로서 병합되어 있는 필리쉬(Feelisch) 등의 문헌["Methods in Nitric Oxide Research", Feelisch et al. eds., pages 71-115(J.S., John Wiley & Sons, New York, 1996]에 기재되어 있다. 나이트로소가 본 명세서에 유용한 3차 탄소에 결합된 C-나이트로소 화합물인 NO 공여체는 미국 특허 제6,359,182호 및 WO 02/34705에 기재된 것들을 포함한다. 본 명세서에 유용한 S-나이트로소티올을 포함하는 S-나이트로소 화합물의 예는, 예를 들어, S-나이트로소글루타티온, S-나이트로소-N-아세틸페니실린아민, S-나이트로소-시스테인 및 이들의 에틸 에스터, S-나이트로소 시스테이닐 글라이신, S-나이트로소-감마-메틸-L-호모시스테인, S-나이트로소-L-호모시스테인, S-나이트로소-감마-티오-L-류신, S-나이트로소-델타-티오-L-류신 및 S-나이트로소알부민을 포함한다. 본 명세서에 유용한 다른 NO 공여체의 예는 나트륨 나이트로프루사이드(니프라이드(nipride)), 에틸 나이트라이트, 아이소소바이드, 나이트로글라이세린, 몰시도민(molsidomine)인 SIN 1, 프록사민, N-하이드록시(N-나이트로사민), 및 NO 혹은 소수성 NO 공여체로 포화된 퍼플루오로카본이다.
GSNOR 억제제와 공지의 NO 방출제인 암로디핀의 R(+) 거울상이성질체의 조합(Zhang at al., J. Cardiovasc. Pharm. 39: 208-214 (2002))은 또한 본 발명의 일 실시형태이다.
본 발명은 또한 병적으로 증식하는 세포로 고통받는 대상체를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료학적 유효량의 GSNOR 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. GSNOR의 억제제는, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 상기에 정의된 것과 같은 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체, 전구체, 대사산물, 또는 N-옥사이드이다. 치료는 증상 및/또는 병리를 개선할 때까지 지속된다.
다른 실시형태에서, 병적으로 증식하는 세포는 병적으로 증식하는 미생물일 수 있다. 관련 미생물은 질산화적 스트레스로부터 미생물을 보호하기 위하여 GSNOR을 발현하거나, 미생물에 감염된 숙주 세포가 효소를 발현하여 질산화적 스트레스로부터 미생물을 보호하는 그런 종류의 미생물일 수 있다. "병적으로 증식하는 미생물"이란 용어는 본 명세서에서 병원성 세균, 병원성 바이러스, 병원성 클라미디아, 병원성 원생동물, 병원성 리케치아, 병원성 진균 및 병원성 마이코플라스마를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 병원성 미생물을 의미하는 것으로 사용된다. 더욱 상세하게는, 해당되는 미생물은 미국 특허 제6,057,367호의 11 및 12칼럼에 기재되어 있다. "병원성 미생물에 감염된 숙주 세포"란 용어는 병원성 바이러스에 감염된 포유동물의 세포뿐만 아니라, 세포 내 세균 또는 원생동물, 예를 들어 마이코박테리움 투버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 레프래(Mycobacterium leprae)(나병(leprosy)) 또는 살모넬라 티피(Salmonella typhi)(장티푸스)를 포함하는 대식세포를 포함하는 포유동물의 세포를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 병적으로 증식하는 세포는 병원성 기생충일 수 있다. "병원성 기생충"이란 용어는 본 명세서에서 병원성 선충류, 병원성 디스토마류 및 병원성 촌충류를 지칭하는데 사용된다. 더욱 상세하게는, 적용가능한 기생충은 미국 특허 제6,057,367호의 12칼럼에 기재되어 있다.
다른 실시형태에 있어서, 병적으로 증식하는 세포는 병적으로 증식하는 포유동물 세포일 수 있다. 본 명세서에 사용된 것으로서 용어 "병적으로 증식하는 포유동물 세포"는 상기 포유동물에서 그 크기 또는 수가 증가하여 포유동물 또는 그 기관에 해로운 영향을 끼치는 포유동물의 세포를 의미한다. 상기 용어는, 예를 들어, 재협착을 야기하는 비정상적으로 증식하거나 커지는 세포, 전립선 비대증을 야기하는 비정상적으로 증식하거나 커지는 세포, 심근비대를 야기하는 비정상적으로 증식하거나 커지는 세포 및 관절염에서 활막세포와 같은 염증성 부위에서 증식하는 세포 또는 세포 증식성 장애와 관련된 세포를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "세포 증식성 장애"란 용어는, 예를 들어, 암성 또는 비암성(non-cancerous)일 수 있는 원치 않는 질환 또는 질병, 예를 들어 건선성 병태의 발병을 야기할 수 있는, 세포의 성장이 조절되지 않는/않거나 비정상적인 상태를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 것으로서, 용어 "건선성 질환"은 케라틴세포 과증식, 염증성 세포 침윤 및 사이토카인 변형을 포함하는 질환을 지칭한다. 세포 증식성 질환은 전암성 상태(precancerous condition) 또는 암(cancer)일 수 있다. 암은 일차암(primary cancer) 또는 전이성 암, 또는 두 가지 모두일 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "암"이란 용어는 폐암, 유방암, 대장암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 선암종, 편평상피암종, 육종, 악성 뇌교종, 평활근육종, 간암, 두경부암, 악성 흑색종, 비흑색종 피부암과 같은 고형 종양뿐만 아니라, 백혈병, 유아성 백혈병 및 림프종, 다발성 골수종, 호지킨병, 림프구 및 피부 유래의 림프종, 급성 림프구성, 급성 골수성 또는 만성 골수성 백혈병과 같은 급성 및 만성 백혈병, 형질세포 종양, 림프구성 종양과 같은 혈액암 및/또는 악성종양, 및 AIDS와 관련된 암을 포함한다.
건선성 병태뿐만 아니라, 본 발명의 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 증식성 질병의 형태는 표피 및 유피낭포(dermoidcyst), 지방종, 선암, 모세혈관종 및 피부혈관종, 림프관종, 모반 병변, 기형종, 신장종, 근섬유종, 조골성 종양 및 다른 이형성 종괴 등이다. 일 실시형태에 있어서, 증식성 질병은 형성이상(dysplasias) 및 그것과 같은 종류의 장애를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 암을 치료하는 것은 암 크기의 축소, 종양 수의 감소, 종양 성장의 지연, 원발성 종양 부의로부터 멀리 떨어져 있는 다른 조직 또는 기관으로의 전이성 병변의 감소, 환자 생존의 향상 또는 환자 삶의 질의 개선 또는 상기 언급한 것들 중 적어도 두 가지를 포함한다
다른 실시형태에 있어서, 세포 증식성 장애를 치료하는 것은 세포 증식 속도의 감소, 증식 세포 비율의 감소, 세포 증식 부위 또는 부분의 크기 축소 또는 비정상적인 외관 또는 형태를 가지는 세포의 수 또는 비율의 감소 또는 상기 언급한 것들 중 적어도 두 가지를 포함한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 입체이성질체, 그의 전구체, 그의 대사산물, 또는 그의 N-옥사이드는 2차 화학치료제와 함께 투여될 수 있다. 추가의 실시형태에서, 2차 화학치료제는 타목시펜(tamoxifen), 랄록시펜(raloxifene), 아나스트로졸(anastrozole), 엑세메스탄(exemestane), 레트로졸(letrozole), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 로바스타틴(lovastatin), 미노신(minosine), 젬시타빈(gemcitabine), 아라C(araC), 5-플루오로유라실(5-fluorouracil), 메토트렉세이트(methotrexate), 도세탁셀(docetaxel), 고세렐린(goserelin), 빈크리스틴(vincristin), 빈블라스틴(vinblastin), 노코다졸(nocodazole), 테니포사이드(teniposide), 에토포사이드(etoposide), 에포틸론(epothilone), 나벨빈(navelbine), 캄프토테신(camptothecin), 다우노니비신(daunonibicin), 닥티노마이신(dactinomycin), 미톡산트론(mitoxantrone), 암사크린(amsacrine), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 이마타닙(imatanib), 제피티닙(gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙 말레이트(sunitinib malate), 트라스트주맙(trastuzumab), 리툭시맙(rituximab), 세툭시맙(cetuximab) 및 베바시주맙(bevacizumab)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 입체이성질체, 그의 전구체, 그의 대사산물, 또는 그의 N-옥사이드는 질산화적 또는 산화적 스트레스를 부여하는 약제와 함께 투여될 수 있다. 본 명세서에서 GSNOR 억제제와의 병행치료에서 병적으로 증식하는 세포의 증식을 억제하기 위하여 선택적으로 질산화적 스트레스를 주는 약제 및 그의 투여 용량 및 방법은 본 명세서에 병합되어 있는 미국 특허 제6,057,367호에 기재된 것들을 포함한다. 본 명세서에서 GSNOR 억제제와의 병용요법에서 산화적 스트레스를 부여하는 추가적인 약제(즉, GSH(글루타티온)에 대한 GSSG(산화된 글루타티온) 비율 또는 NAD(P)H에 대한 NAD(P)의 비율을 증가시키거나, 티오바비투르산 유도체를 증가시키는 약제)는, 표준 투여 경로와 함께 표준 투약량으로, 예를 들어, L-뷰티오닌-S-설폭시민(BSO), 글루타티온 리덕타제 억제제(예를 들어, BCNU), 미토콘드리아성 호흡 억제제 또는 탈공역제(uncoupler) 및 반응성 산소종(reactive oxygen species; ROS)을 증가시키는 약물, 예를 들어 아드리아마이신(adriamycin)을 포함한다.
GSNOR 억제제는 또한 포스포다이에스테라제 억제제(예를 들어, 롤리프람(rolipram), 실로밀라스트(cilomilast), 로플루밀라스트(roflumilast), 비아그라(Viagra)(등록상표)(실데나필 시트레이트), 시알리스(Cialis)(등록상표)(타달라필(tadalafil)), 레비트라(Levitra)(등록상표)(바르데니필) 등), β-작용제, 스테로이드 또는 류코트라이엔 길항제(LTD-4)와 함께 병용투여될 수 있다. 당업자들은 개선될 장애에 따라서 적절한 치료학적 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.
GSNOR 억제제는 β-아드레날린 작용성 신호전달(β-adrenergic signaling)을 향상시키는 것으로 사용될 수 있다. 특히, 심부전 또는 고혈압 및 천식과 같은 다른 혈관질환을 치료하거나 예방하는데 GSNOR 억제제 단독으로 또는 β-작용제와 함께 사용될 수 있다. GSNOR 억제제는 또한 평활근 이완(예를 들어, 기도 및 혈관)을 야기하는 Gs G-단백질을 강화시킴으로써 G 단백질 결합 수용체(G protein coupled receptor)를 조절하고, Gq G-단백질을 약화시킴으로써 (예를 들어, 기도 및 혈관에서) 평활근 수축을 예방하는데 사용될 수 있다.
NO 공여체 치료에 의해 개선되는 장애로 고통받는 환자의 치료를 위한 치료학적 유효량은 질병에 관련된 위험에 대하여 치료되거나 보호될 장애를 개선시키는 생체 내에서 GSNOR을 억제하는 양이다. 예를 들어, 천식에 대하여, 치료학적 유효량은 기관지확장에 효과적인 양이고; 낭포성 섬유증에 대하여, 치료학적 유효량은 기도 폐쇄를 개선하는데 효과적인 양이며; ARDS에 대하여, 치료학적 유효량은 저산소증을 개선하는데 효과적인 양이고; 심장 질환에 대하여, 치료학적 유효량은 협심증을 제거하는데 효과적이거나 혈관신생을 유도하는데 효과적인 양이며; 고혈압에 대하여, 치료학적 유효량은 혈압을 감소시키는데 효과적인 양이고; 허혈성 관상동맥 질환에 대하여, 치료학적 유효량은 혈류를 증가시키는데 효과적인 양이며; 죽상 동맥경화증에 대하여, 치료학적 유효량은 혈관내피세포의 기능이상을 되돌리는데 효과적인 양이고; 녹내장에 대하여, 치료학적 유효량은 안내 압력을 감소시키는데 효과적인 양이며; 혈관신생을 특징으로 하는 질환에 대하여, 치료학적 유효량은 혈관신생을 억제하는데 효과적인 양이고; 혈전 발생의 위험이 있는 질병에 대하여, 치료학적 유효량은 혈전을 예방하는데 효과적인 양이며; 재협착 발생의 위험이 있는 질병에 대하여, 치료학적 유효량은 재협착을 억제하는데 효과적인 양이고; 만성 염증성 질환에 대하여, 치료학적 유효량은 염증을 감소시키는데 효과적인 양이며; 아폽토시스 발생의 위험이 있는 장애에 대하여, 치료학적 유효량은 아폽토시스를 방지하는데 효과적인 양이고; 발기부전에 대하여, 치료학적 유효량은 발기하거나 유지하는데 효과적인 양이며; 비만에 대하여, 치료학적 유효량은 포만감을 야기하는데 효과적인 양이고; 뇌졸중에 대하여, 치료학적 유효량은 혈류를 증가시키거나 TIA 보호에 효과적인 양이며; 재관류 손상에 대하여, 치료학적 유효량은 기능을 증가시키는데 효과적인 양이고; 심장 및 뇌의 전조건 형성(preconditioning)에 대하여, 치료학적 유효량은, 예를 들어, 트로포닌 또는 CPK에 의해 측정되는 것과 같은 세포 보호에 효과적인 양이다.
병적으로 증식하는 세포로 고통받는 대상체의 치료를 위한 치료학적 유효량은 항증식에 효과적인 양인, 생체 내에서 GSNOR을 억제하는 양을 의미한다. 본 명세서에 사용된 것으로서 이와 같은 항증식에 효과적인 양은 증식 속도를 적어도 약 20%, 적어도 약 10%, 적어도 약 5% 또는 적어도 약 1%로 감소시키는 양을 의미한다.
I. 기구에서의 사용
본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체, 전구체, 대사산물 혹은 N-옥사이드는 이러한 화합물의 존재가 유익한 상황에서 다양한 기구에 적용될 수 있다. 이러한 기구는 임의의 장치 또는 용기, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 환자에게 이식하기 전의 수술용 메쉬(surgical mesh) 또는 심혈관 스텐트를 코팅하는데 사용될 수 있는 이식가능 기구일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 시험관 내 검정을 목적으로 하거나 세포를 배양하기 위한 다양한 기구에 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체, 전구체, 대사산물 혹은 N-옥사이드는 또한 예를 들어 항체, 천연 리간드 등과 같은 본 발명의 화합물에 결합하는 파트너의 개발, 분리 또는 정제를 위한 약제로서 사용될 수 있다. 당업자라면 본 발명의 화합물에 대한 관련 용도를 쉽게 결정할 수 있다.
실시예
이하의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 그러나, 본 발명은 특정 조건 또는 이 실시예에 상세히 기재된 것들로 제한되는 것이 아님을 명심하여야 한다. 명세서 전체에 걸쳐, 미국 특허를 포함하는 공중에게 이용가능한 문서와 관련된 모든 것들은 참조로서 특별히 병합되어 있다.
실시예 1 내지 32는 본 발명의 GSNOR 억제제로서 유용한 화학식 I의 대표적인 신규한 나프탈렌 유사체를 열거한다. 각 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 합성 방법을 실시예 1 내지 32에 기재한다. 각 화합물에 대한 뒷받침하는 질량분석 데이터 및/또는 양성자 NMR 데이터 또한 실시예들에 포함된다. 대응하는 중간생성물에 대한 합성 상세는 실시예 34에서 상세히 설명된다.
실시예 1: 3-클로로-4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00022
DMF(15㎖) 및 물(3㎖) 중 6-브로모나프탈렌-2-올(500㎎, 2.20m㏖), 4-보로노-3-클로로벤조산(449㎎, 2.20m㏖), K3PO4(1.40g, 6.60m㏖) 및 Pd(PPh3)4(200㎎, 0.170m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(50㎖)로 희석시키고 나서, 아세트산 에틸(50㎖×3)로 추출하였다. 수상을 pH = 2로 될 때까지 수성 HCl로 산성화시키고 아세트산 에틸(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC(첨가제로서 0.1% TFA)에 의해 정제시켜 실시예 1의 화합물(59㎎, 수율 9%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD 400 ㎒): δ 8.15 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.6 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.4 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 297.0 [M-1]-.
실시예 2: 3-플루오로-4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00023
6-브로모나프탈렌-2-올(1g, 4.48m㏖)을 2-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐보론산 880㎎(4.48m㏖), K2CO3(9.23m㏖) 1.2g, Pd(PPh3)4 120㎎(2.5 ㏖%)와 혼합하고 나서, 1,4-다이옥산 17㎖ 및 H2O 4㎖ 중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 아르곤으로 3회 탈기시키고 나서, 교반하면서 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 4N NaOH(5㎖)를 이어서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 도로 추출한 후, 셀라이트(Celite)를 통해서 여과시켰다. 이 염기성 수성 용액을 이어서 pH = 4.3으로 산성화시키고, 얻어진 고체를 여과시켜 회백색 고체를 약 950㎎ 얻었다. 이것을 DCM 8㎖ 및 EtOAc 2㎖ 중에서 분쇄시키고 여과시켜 회백색의 실시예 2의 화합물 약 830㎎을 수득하였다(전체 수율 65.8%). 1H-NMR (DMSO-d6 500 ㎒): δ 13.31 (bs, 1H), 9.97 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.64 (dt, 1H), 7.19 (m, 2H); MS (ESI): m/z 281.53 [M-1]-.
실시예 3: 4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-메톡시벤조산
Figure pct00024
DME/H2O(7㎖/2㎖) 중 6-브로모나프탈렌-2-올(124㎎, 0.559m㏖), 4-(다이하이드록시보릴)-3-메톡시벤조산(100㎎, 0.510m㏖) 및 K2CO3(211㎎, 1.53m㏖)의 혼합물을 N2 하에 3회 탈기시켰다. 이어서, PdCl2(dppf)(37㎎, 0.0559m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 110℃까지 3시간 동안 가열하였다. 실시예 1에 기재된 워크업/정제 절차를 수행하여 실시예 3(60㎎, 수율 37%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO 400 ㎒): δ 13.00 (brs, 1H), 9.78 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H) 7.70 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.10-7.02 (m, 2H), 3.85 (s, 3H). MS (ESI): m/z 293.0 [M-H]-.
실시예 4: 5-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)피콜린산
Figure pct00025
단계 1: 메틸 5-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)피콜리네이트의 합성: DME/물(3㎖/1㎖) 중 6-브로모나프탈렌-2-올(250㎎, 1.13m㏖), 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜리네이트(355㎎, 1.35m㏖), Pd(dppf)Cl2(82㎎, 0.112m㏖) 및 탄산나트륨(263㎎, 2.48m㏖)의 혼합물을 마이크로파에 의해 1시간 동안 100℃까지 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(10㎖)과 EA(20㎖)에 분배시켰다. 석출물을 여과 제거하였다. 유기상을 분리하고, 염수(15㎖)로 세척 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 농축시켜 생성물(180㎎, 57%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 4의 합성: 메틸 5-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)피콜리네이트(180㎎, 0.66m㏖)를 THF/물(3㎖/1㎖)에 용해시키고 나서, 수산화나트륨(78㎎, 1.9m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 농축 수, 분취-HPLC에 의해 정제시켜 실시예 4(55㎎, 31.4%)를 황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 500 ㎒ TMS): 9.95 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 2.0 ㎐, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H); MS (ESI): m/z 266.1 [M+1]+.
실시예 5: 3-(다이메틸아미노)-4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00026
단계 1: 메틸 3-아미노-4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)벤조에이트의 합성: CH3OCH2CH2OH/H2O(140㎖/40㎖) 중 2-브로모-6-메톡시나프탈렌(10.0g, 51.3m㏖), 2-아미노-4-(메톡시카보닐)페닐보론산(10g) 및 K2CO3(18.0g, 133m㏖)의 혼합물을 N2 하에 3회 탈기시켰다. 이어서, Pd(dppf)Cl2(3.10g, 4.23m㏖)를 신속하게 첨가하고, 이 혼합물을 60℃까지 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 H2O(200㎖) 및 EtOAc(500㎖)로 희석시키고 여과시켰다. 여과액을 분리시키고, 수층을 EtOAc(100㎖×3)로 추출 후, 유기층을 합하여 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(PE/EtOAc = 10/1) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물(4.20g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-(다이메틸아미노)-4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)벤조에이트의 합성: MeOH/CH2C12(10㎖/20㎖) 중 상기 생성물(1.00g, 3.30m㏖)의 용액에 수성 HCHO(37% 수성, 5㎖)를 첨가하고 나서, 0℃에서 NaBH3CN(820㎎, 13.0m㏖) 및 ZnCl2(900㎎, 6.50m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(50㎖)로 반응중지시키고(quenched), 수층을 CH2C12(30㎖×3)로 추출한 후, 유기층을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜 생성물(1.00g, 수율 90%)을 수득하였다.
단계 3: 메틸 3-(다이메틸아미노)-4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조에이트의 합성: 무수 CH2C12(10㎖) 중 상기 생성물(450㎎, 1.34m㏖)의 용액에 BBr3(0.6㎖ 6.7m㏖)을 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 나서, 빙수(20㎖)로 반응중지시켰다. 수층을 EtOAc(20㎖×3)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수(50㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜 생성물(340㎎, 수율 79%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3-(다이메틸아미노)-4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산의 합성: THF/MeOH(8㎖/4㎖) 중 상기 생성물(340㎎, 1.10m㏖)의 용액에 수성 LiOH(1M, 4㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 16시간 교반하였다. 이 혼합물을 HCl(10%)로 pH 6으로 산성화시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(20㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제시켜 실시예 5(25㎎, 수율 8%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (MeOD 400 ㎒): δ 7.91 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.4 ㎐, 2H), 2.65 (s, 6H). MS (ESI): m/z 308.1 [M+H]+.
실시예 6: 3-사이아노-4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00027
단계 1: 메틸 3-사이아노-4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)벤조에이트의 합성: DME(10㎖), EtOH(10㎖) 및 물(10㎖) 중 메틸 3-사이아노-4-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)벤조에이트(중간생성물 1)(550㎎, 1.78m㏖), 6-메톡시-2-나프탈렌보론산(720㎎, 3.56m㏖), KOAc(700㎎, 7.12m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(100㎎, 0.122m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(50㎖)에 현탁시키고, 아세트산 에틸(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중 농축시킨 후, 실리카겔(PE/EtOAc = 20/1) 상의 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 생성물(500㎎, 수율: 89%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-사이아노-4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산의 합성: 무수 DCM(20㎖) 중 상기 생성물(200㎎, 0.631m㏖) 및 BBr3(2㎖, 21.2m㏖)의 혼합물을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물(50㎖)로 반응중지시키고, 아세트산 에틸(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC(첨가제로서 0.1% TFA)에 의해 정제시켜 실시예 6(55㎎, 수율 30%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 400 ㎒): δ 13.54 (brs, 1H), 10.00 (brs, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 2.0 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.92-7.82 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 8.4, 2.0 ㎐, 1H), 7.22-7.12 (m, 2H). MS (ESI): m/z 290.0 [M+H]+ , 312.1 [M+Na]+.
실시예 7: 6-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)니코틴산
Figure pct00028
단계 1: 메틸 6-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)니코티네이트의 합성: DME/물(3㎖/1㎖) 중 6-하이드록시나프탈렌-2-일보론산(250㎎, 1.33m㏖), 메틸 6-브로모니코티네이트(260㎎, 1.21m㏖), Pd(dppf)Cl2(90㎎, 0.12m㏖) 및 탄산나트륨(205㎎, 2.41m㏖)의 혼합물을 마이크로파에 의해 120℃까지 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(10㎖)과 EA(20㎖)에 분배하였다. 석출물을 여과 제거하였다. 유기상을 분리하고, 염수(15㎖)로 세척 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 농축시켜 생성물(조질물(crude), 380㎎)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 6-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)니코틴산의 합성: 메틸 6-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)니코티네이트(380㎎, 1.36m㏖)를 THF/물(6mL/2mL) 중에 용해시키고 나서, 수산화나트륨(164㎎, 4.09mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물 용액을 3시간 동안 가열 환류시키고, 농축 후, 분취-HPLC에 의해 정제시켜 실시예 7(20㎎, 5.5%)을 분말로서 수득하였다. 1H NMR (MeOD-d 4 500 ㎒): 9.21 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 2.0 ㎐, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.09 (dd, J = 2.0 ㎐, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H); MS (ESI): m/z 266.1 [M+1]+.
실시예 8: 5-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)피라진-2-카복실산
Figure pct00029
6-하이드록시나프탈렌-2-일보론산 및 메틸 5-클로로피라진-2-카복실레이트로부터 출발하여 실시예 7에 대해서 기재된 2단계 절차를 수행하였다. 1H-NMR (MeOD-d 4 500 ㎒): 9.31 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.19-8.21 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.90-7.91 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.80-7.82 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.15-7.18 (t, J = 2.0, 10.0 ㎐, 2H). MS (ESI): m/z =267.0 [M+1]+.
실시예 9: 2-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)피리미딘-5-카복실산
Figure pct00030
용매가 다이옥산/물(6/1)이었고, 반응물을 마이크로파에 의해 0.5시간 동안 120℃까지 가열한 변형 외에, 6-하이드록시나프탈렌-2-일보론산 및 2-클로로피리미딘-5-카복실산으로부터 출발하여 실시예 7의 단계 1에 기재된 절차를 수행하였다. 분취-HPLC에 의해 정제를 수행하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 500 ㎒): 13.70 (brs, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.42-8.44 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.00-8.01 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.82-7.84 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15-7.18 (dd, J = 2.0, 9.0 ㎐, 2H). MS (ESI): m/z =267.0 [M+1]+.
실시예 10: 4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-몰폴린벤조산
Figure pct00031
단계 1: 메틸 4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3-몰폴리노벤조에이트의 합성: 촉매량의 KI(100㎎, 0.660m㏖)를 함유하는 무수 톨루엔(20㎖) 중 메틸 3-아미노-4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)벤조에이트(1.00g, 3.30m㏖)(실시예 5의 단계 1 참조) 및 DIPEA(1.70g, 13.2m㏖)의 용액에 2,2'-다이브로모다이에틸에터(1.50g, 6.60m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 3일간 가열하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 실리카겔(PE/EtOAc = 10/1) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물(1.00g, 수율 81%)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-몰폴리노벤조에이트의 합성: 실시예 5의 단계 3에 기재된 BBr3 탈보호 절차를 수행하였다.
단계 3: 4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-몰폴린벤조산: 실시예 5의 단계 4에 기재된 절차를 수행하되, 반응은 25℃에서 20시간 동안 진행시켰다. 분취-HPLC 정제(첨가제로서 0.1% TFA)를 행하여 실시예 10(54㎎, 2-단계 수율 5.8%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO 400 ㎒): δ 9.82 (brs, 1H), 8.00 (s, 1H) 7.80 (m, 2H), 7.74-7.60 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.4 ㎐, 1H), 3.52-3.47 (m, 4H), 2.80-2.72 (m, 4H). MS (ESI): m/z 349.9 [M+H]+.
실시예 11: 6-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)피라진-3-카복실산
Figure pct00032
6-하이드록시나프탈렌-2-일보론산 및 메틸 6-클로로피라진-3-카복실레이트로부터 출발하여 실시예 7에 대해서 기재된 2단계 절차를 수행하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 500 ㎒): 10.16 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.51-8.48 (m, 1H), 8.30-8.23 (m, 2H), 7.97-7.86 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H). MS (ESI): m/z 267.0 [M+1]+.
실시예 12: 4-(1-브로모-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00033
단계 1: 메틸 4-(1-브로모-6-메톡시나프탈렌-2-일)벤조에이트의 합성: 1-브로모-6-메톡시나프탈렌-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(중간생성물 2) 및 4-(메톡시카보닐)페닐보론산으로부터 출발하여, 이용된 염기가 Na2CO3였고, 용매가 톨루엔/EtOH(4/1)였으며, 반응물을 80℃까지 3시간 동안 가열한 변형을 실시한 이외에는, 실시예 1에 대해서 기재된 커플링 절차를 수행하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼(PE/EtOAc = 300/1 내지 100/1)에 의해 정제시키고 나서, EtOAc(10㎖×5)로 세척하여 생성물(980㎎, 수율 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-(1-브로모-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산의 합성: 무수 DCM(10㎖) 중 상기 생성물(200㎎, 0.539m㏖)의 용액에 BBr3(0.26㎖, 2.70 m㏖, d = 2.64 g/mL)를 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(30㎖)로 반응중지시키고 나서, DCM(20㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후, 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(첨가제로서 0.1% TFA)에 의해 정제시켰다. CH3CN의 대부분을 감압 하에 제거하고 남아 있는 용매를 동결건조에 의해 제거하여 실시예 12(70㎎, 수율: 39%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 400 ㎒): δ 13.05 (brs, 1H), 10.16 (brs, 1H), 8.16 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H). MS (ESI): m/z 341.0 [M-H]-.
실시예 13: 4-(6-하이드록시-1-메틸나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00034
단계 1: 메틸 4-(6-메톡시-1-메틸나프탈렌-2-일)벤조에이트의 합성: 무수 THF(10㎖) 중 메틸 4-(1-브로모-6-메톡시나프탈렌-2-일)벤조에이트(300㎎, 0.811m㏖)(실시예 12의 단계 1 참조), MeZnCl(1.2㎖, 2.40 m㏖, THF 2M) 및 Pd(PPh3)4(93.8㎎, 0.0811m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(20㎖)로 반응중지시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 H2O(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼(PE/EtOAc = 300/1 내지 200/1)에 의해 정제시켜 생성물(210㎎, 수율 85%)을 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-(6-하이드록시-1-메틸나프탈렌-2-일)벤조에이트의 합성:
조질의 생성물을 정제 없이 다음에 취한 것 이외에는, 실시예 12의 단계 2에 대해서 기재된 BBr3 탈보호 절차를 수행하였다.
단계 3: 실시예 13의 합성: MeOH(8㎖) 중의 상기 생성물(200㎎, 상기로부터의 조질물)의 용액에 수성 NaOH(8㎖, 2M)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 H2O(30㎖)를 첨가하고, EtOAc(15㎖×2)로 추출하여 기울여 따라버리고; 수층을 1N HCl에 의해 pH = 1 내지 2로 산성화시키고 나서, EtOAc(15㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 분취-HPLC(첨가제로서 0.1% TFA)에 의한 정제 후; CH3CN의 대부분을 진공 중 제거하고 나서 동결건조시켜 실시예 13(25㎎, 2-단계 수율 13%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (MeOD 400 ㎒): δ 8.09 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.99 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 2.53 (s, 3H). MS (ESI): m/z 300.9 [M+Na]+.
실시예 14: 5-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)피리미딘-2-카복실산
Figure pct00035
6-하이드록시나프탈렌-2-일 보론산 및 메틸 5-브로모피리미딘-2-카복실레이트로부터 출발하여 실시예 7에 대해서 기재된 2단계 절차를 수행하였다. 1H-NMR DMSO-d 6 500 ㎒): 9.39 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.87-7.91 (t, J = 8.5, 12.0 ㎐, 3H), 7.17-7.20 (t, J = 5.5, 10.5 ㎐, 2H). MS (ESI): m/z =267.0 [M+1]+.
실시예 15: 4-(1-사이아노-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00036
단계 1: 메틸 4-(1-사이아노-6-메톡시나프탈렌-2-일)벤조에이트의 합성: DMF(10㎖) 중 메틸 4-(1-브로모-6-메톡시나프탈렌-2-일)벤조에이트(300㎎, 0.811m㏖)(실시예 12의 단계 1 참조)의 용액에 Zn(CN)2(191㎎, 1.62m㏖) 및 Pd(PPh3)4(93.8㎎, 0.0811m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2 분위기 하에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOAc(60㎖)로 희석하고, H2O(20㎖×3) 및 염수(20㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 진공 중 농축시켰다. 실리카겔 칼럼(PE/EtOAc = 200/1 내지 50/1)에 의한 정제에 의해 생성물(210㎎, 수율 82%)을 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-(1-사이아노-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조에이트의 합성: 조질의 생성물을 정제 없이 이어서 취한 이외에는, 실시예 12의 단계 2에 대해서 기재된 BBr3 탈보호 절차를 수행하였다.
단계 3: 실시예 15의 합성: THF(16㎖) 중 상기 생성물(160㎎, 상기로부터의 조질물)의 용액에 수성 LiOH(4㎖, 2M)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 H2O(30㎖)를 첨가하고, EtOAc로 추출하여 기울여 따라버리고 나서; 수층을 1N HCl로 pH = 5 내지 6으로 산성화시킨 후, EtOAc(15㎖×3)로 추출하고, 염수로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후, 농축시켰다. 조질의 생성물을 EtOAc(10㎖)로 세척하여 실시예 15(65㎎, 2-단계 수율 34%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 400 ㎒): δ 8.17 (d, J =8.8 ㎐, 1H), 8.12-8.05 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8 ㎐, 2.4 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 288.0 [M-H]-.
실시예 16: 4-(6-하이드록시-3-메톡시나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00037
6-브로모-7-메톡시나프탈렌-2-올(중간생성물 3) 및 4-보로노벤조산으로부터 출발하여 실시예 3에 대해 기재된 커플링 절차를 수행하고, 분취-HPLC(첨가제로서 0.1% TFA)에 의해 정제를 실시하여 실시예 16(93㎎, 수율 36%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO 400㎒): δ 9.72 (brs, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H), 3.79 (s, 3H). MS (ESI): m/z 293.1 [M+H]+.
실시예 17: 4-(1-클로로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00038
단계 1: 4-(1-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)벤조산의 합성: 1-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(중간생성물 4, 1 당량) 및 4-보로노벤조산(1.2 당량)으로부터 출발하여, 실시예 3에 대해 기재된 커프링 절차를 수행하되, 혼합물은 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 워크업(workup) 후에 조질의 생성물이 얻어졌고, 이것은 정제 없이 취하였다.
단계 2: 실시예 17의 합성: 실시예 12의 단계 2에 기재된 탈보호 방법을 수행하여 실시예 17(50㎎, 수율 28%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (MeOD 400 ㎒): δ 8.22 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 9.2 ㎐, 2.4 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 297.0 [M-H]-.
실시예 18: 6-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)나프탈렌-2-올
Figure pct00039
6-브로모나프탈렌-2-올 및 4-(1H-테트라졸-5-일)페닐보론산으로부터 출발하여 실시예 7의 단계 1에 기재된 커플링 절차를 수행하되, 반응을 150℃에서 1.5시간 동안 가동시켰다(공용매로서 EtOH 그리고 염기로서 K2CO3). 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 1N NaOH로 세척하였다. 모액을 이어서 진한 HCl로 약 4의 pH까지 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과하고, H2O로 세척하고 나서, 진공 중 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 이것을 뜨거운 에탄올에 넣고, 활성탄으로 처리 후 EtOH로부터 재결정화하였다. 실시예 18을 여과에 의해 단리시켰다(108㎎, 17%). 1H NMR (DMSO-d 6 500 ㎒): δ 9.90 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.17 (m, 2H). MS (ESI): m/z 289.02 [M+1]+.
실시예 19: 6-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-6-일)나프탈렌-2-올
Figure pct00040
6-브로모나프탈렌-2-올 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-6-일보론산으로부터 출발하여, 실시예 7의 단계 1에 대해 기재된 커플링 절차를 수행하되, 여기서, 이용된 염기는 K2CO3였고, 반응은 마이크로파에서 150℃에서 2시간 동안 가동시켰다. 헥산류 중 0% 내지 75% EtOAc의 이동상 구배를 이용하는 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 실시하여 실시예 19를 회백색 분말로서 수득하였다(7.5㎎, 6.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 500 ㎒): δ 9.84 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.90 (m, 4H), 7.17 (m, 2H); MS (ESI): m/z 262.06 [M+1]+.
실시예 20: 4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조산
Figure pct00041
단계 1: 4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조산의 합성: DEGME/H2O(70㎖/10㎖) 중 메틸 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(중간생성물 5)(5.20g), 2-브로모-6-메톡시-나프탈렌(1.50g, 6.33m㏖) 및 K2CO3(1.75g, 12.7m㏖)의 혼합물에 N2 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2(114㎎, 0.139m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃까지 3시간 동안 가열하였다. H2O(150㎖)를 첨가하고, EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 수층을 1N 수성 HCl에 의해 pH = 3 내지 4로 산성화시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하고 나서, 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼(PE/EtOAc = 10/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 생성물(1.10g)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 20의 합성: 무수 DCM(15㎖) 중 상기 생성물(1.10g, 상기 조질물로부터)의 용액에 BBr3(2.0㎖, 21.1 m㏖, d = 2.64 g/㎖)를 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 교반한 후, H2O(90㎖)로 반응중지시키고 나서 DCM(30㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 이것을 분취-HPLC(첨가제로서 0.1% TFA)에 의해 정제시켰다. CH3CN의 대부분을 감압 하에 제거하고, 남아 있는 용매를 동결건조에 의해 제거하여 실시예 20(21㎎)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (MeOD 400 ㎒): δ 8.40 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H). MS (ESI): m/z 331.0 [M-H]-.
실시예 21: 3-클로로-4-(3-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00042
단계 1: 3-클로로-4-(3-플루오로-6-메톡시나프탈렌-2-일)벤조산의 합성: 실시예 20의 단계 1에 기재된 커플링 절차를 수행하되, 출발 물질이 3-플루오로-2-아이오도-6-메톡시나프탈렌(중간생성물 6) 및 4-카복시-2-클로로페닐보론산이었고, 반응물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 목적으로 하는 생성물(380㎎, 수율 70%)을 워크업 후 고체로서 단리시켰다.
단계 2: 실시예 21의 합성: 실시예 20의 단계 2에 대해서 기재된 BBr3 탈보호를 수행하였다. 실시예 21은 회백색 고체로서 단리되었다(45㎎, 수율 12%). 1H NMR (DMSO-d 6 400 ㎒): δ 13.41 (brs, 1H), 10.05 (brs, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0, 1.6 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.17 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.4 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 315.0 [M-H]-.
실시예 22: 4-(3-클로로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00043
단계 1: 4-(3-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일)벤조산의 합성: 3-클로로-2-아이오도-6-메톡시나프탈렌(중간생성물 7) 및 4-카복시페닐보론산으로부터 출발하여, 실시예 20의 단계 1에 기재된 커플링 절차를 수행하되, 반응물을 N2 분위기 하에 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 워크업 후, 잔류물을 DCM(50㎖)과 함께 분쇄하여 생성물(220㎎, 수율: 75%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 22의 합성: 무수 DCM(2.5㎖) 중 상기 생성물(100㎎, 0.320m㏖) 및 BBr3(0.4㎖, 4.2m㏖)의 혼합물을 15℃에서 2일간 교반하였다. 실시예 20의 단계 2에 기재된 워크업/정제 절차를 수행하여 실시예 22(24㎎, 수율 25%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 400 ㎒): δ 13.02 (brs, 1H), 10.04 (brs, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.16-7.08 (m, 2H). MS (ESI): m/z 297.0 [M-H]-.
실시예 23: 4-(3-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00044
단계 1: 4-(3-플루오로-6-메톡시나프탈렌-2-일)벤조산의 합성: 3-플루오로-2-아이오도-6-메톡시나프탈렌(중간생성물 6) 및 4-카복시페닐보론산으로부터 출발하여, 실시예 20의 단계 1에 기재된 커플링 절차를 수행하였다. 반응물을 90℃까지 3시간 동안 가열하였다. 생성물을 워크업 후 단리시켰다(80㎎, 조질물).
단계 2: 실시예 23의 합성: 실시예 20의 단계 2에 대해 기재된 BBr3 탈보호를 수행하였다. 실시예 23(11㎎, 2-단계 수율 2%)을 회백색 고체로서 단리시켰다. 1H NMR (MeOD 400 ㎒): δ 8.10 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 7.40 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.0 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z 281.0 [M-H]-.
실시예 24: 4-(6-하이드록시-1-메톡시나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00045
단계 1: 4-(6-(벤질옥시)-1-메톡시나프탈렌-2-일)벤조산의 합성: 6-(벤질옥시)-2-브로모-1-메톡시나프탈렌(중간생성물 9) 및 4-카복시페닐보론산으로부터 출발하여 반응물을 130℃에서 5시간 동안 교반한 이외에, 실시예 20의 단계 1에 기재된 커플링 절차를 수행하였다. 생성물(96㎎, 수율 43%)을 황색 고체로서 단리시켰다.
단계 2: 실시예 24의 합성: EtOAc(10㎖) 중 상기 생성물(96㎎, 0.25m㏖) 및 10% Pd/C(100㎎, 50% 습식)의 혼합물을 H2(15 psi) 하에 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(PE/EtOAc = 2/1)에 의해 정제시켜 실시예 24(13.5㎎, 수율 19%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD 400 ㎒ TMS): δ 8.18-8.06 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 3.55 (s, 3H). MS (ESI): m/z 293.0 [M-H]-.
실시예 25: 4-(1-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00046
단계 1: 메틸 4-(1-플루오로-6-메톡시나프탈렌-2-일)벤조에이트의 합성: 톨루엔/EtOH(4㎖/1㎖) 중 1-플루오로-6-메톡시나프탈렌-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(중간생성물 10)(80.0㎎, 0.247m㏖), 4-메톡시카보닐페닐보론산(44.5㎎, 0.247m㏖) 및 수성 Na2CO3(2M, 0.27㎖, 0.54m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 3회 탈기시켰다. 이어서, Pd(PPh3)4(28.6㎎, 0.0247m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 수성/EtOAc 워크업 후에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 200/1 내지 100/1)를 실시하여 생성물(50㎎, 수율 65%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-(1-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조에이트의 합성: 무수 DCM(5㎖) 중 상기 생성물(50.0㎎, 0.161m㏖)의 용액에 BBr3(0.20㎖, 2.1 m㏖, d = 2.64 g/㎖)를 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수성/DCM 워크업에 의해 생성물(50㎎, 조질물)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 직접 이용되었다. MS (ESI): m/z 295.0 [M-H]-.
단계 3: 실시예 25의 합성: 실시예 13의 단계 3에 대해서 기재된 가수분해 절차를 수행하여 실시예 25(5㎎, 2-단계 수율: 11%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (MeOD 400 ㎒): δ 8.12 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 8.02 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 ㎐, 2H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 2H). MS (ESI): m/z 281.0 [M-H]-.
실시예 26: 4-(6-하이드록시-3-메틸나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00047
단계 1: 4-(6-(벤질옥시)-3-(메톡시메톡시)나프탈렌-2-일)벤조산의 합성: 실시예 20의 단계 1에 기재된 커플링 절차를 수행하되, 출발 물질이 6-(벤질옥시)-2-브로모-3-(메톡시메톡시)나프탈렌(중간생성물 11) 및 4-메톡시카보닐페닐보론산이었고, 반응물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 목적으로 하는 생성물(1.30g, 수율 72%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-(6-(벤질옥시)-3-(메톡시메톡시) 나프탈렌-2-일)벤조에이트의 합성: DMF(15㎖) 중 상기 생성물(1.20g, 2.90m㏖), K2CO(800㎎, 5.80m㏖) 및 CH3I(824㎎, 5.80m㏖)의 혼합물을 10℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 pH = 7까지 수성 HCl(0.1M)로 중화시키고 EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켜 생성물(1.10g, 수율 89%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-(6-(벤질옥시)-3-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조에이트의 합성: THF/MeOH(8㎖/2㎖) 중 상기 생성물(1.10g, 2.57m㏖)의 용액에 진한 HCl(0.2㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 이것을 PE(50㎖) 및 EtOAc(30㎖)로 세척하여 생성물(900㎎, 수율 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 4-(6-(벤질옥시)-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)나프탈렌-2-일)벤조에이트의 합성: DCM(20㎖) 중 상기 생성물(615㎎, 1.60m㏖) 및 Et3N(1.30g, 12.9m㏖)의 용액에 Tf2O(903㎎, 3.20m㏖)를 적가하고 나서, 이 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 수성/EtOAc 워크업 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼(PE/EtOAc = 40/1)에 의해 정제시켜 생성물(450㎎, 수율: 54%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 메틸 4-(6-(벤질옥시)-3-메틸나프탈렌-2-일)벤조에이트의 합성: 무수 THF(20㎖) 중 ZnCl2(1.32g, 9.68m㏖)의 용액에 MeMgCl(1.6㎖, 4.80 m㏖, THF 중 3M)을 첨가하고, 이 혼합물을 N2 분위기 하에 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 4-(6-(벤질옥시)-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)나프탈렌-2-일)벤조에이트(500㎎, 0.968m㏖) 및 Pd(PPh3)4(100㎎, 0.0865m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 수성/EtOAc 워크업 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼(PE/EtOAc = 40/1)에 의해 정제시켜 생성물(250㎎, 수율 68%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 4-(6-(벤질옥시)-3-메틸나프탈렌-2-일)벤조산의 합성: MeOH(10㎖) 중 상기 생성물(150㎎, 0.392m㏖) 및 수성 NaOH(10㎖, 2M)의 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 수성 HCl(2M)로 pH = 5로 산성화시킨 후, EtOAc(50㎖×3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켜 생성물(100㎎, 수율 69%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 실시예 26의 합성: EtOAc(10㎖) 중 상기 생성물(100㎎, 0.271m㏖) 및 10% Pd/C(50㎎, 50% 습식)의 혼합물을 20℃에서 2일간 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 그 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC(첨가제로서 0.1% TFA)에 의해 정제시켜 실시예 26(60㎎, 수율 79%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD 400 ㎒ TMS): δ 8.09 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.06 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.4 ㎐, 1H), 2.35 (s, 3H). MS (ESI): m/z 277.0 [M-H]-.
실시예 27: 4-(1-사이아노-5-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00048
단계 1: 메틸 4-(1-사이아노-5-플루오로-6-메톡시나프탈렌-2-일)벤조에이트의 합성: CH3CN(30㎖) 중 메틸 4-(1-사이아노-6-메톡시나프탈렌-2-일)벤조에이트(1.66g, 5.23m㏖)(실시예 15의 단계 1에 기재됨)의 용액에 셀렉트플루오르(selectfluor)(2.04g, 5.75m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 가열하고 농축시켰다. 잔류물을 물(20㎖)과 EtOAc(50㎖) 간에 분배시켰다. 수상을 분리시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조 후, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA = 4/1)에 의해 정제시켜 생성물(1.1g, 조질물)을 수득하였다.
단계 2: 실시예 27의 합성: DCM(2㎖) 중 상기 생성물(1.1g, 3.3m㏖)의 빙냉 용액에 BBr3(DCM 중 3M, 10㎖, 30m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물로 서서히 반응중지시키고 나서 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 잔류물을 DMF와 CH3CN의 혼합물로 세척하였다. 얻어진 고체를 CH3CN에 의해 세척하고, 고진공 중에서 건조시켜 실시예 27(0.31g, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 500 ㎒, TMS): δ 13.19 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.93 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 8.5 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z =306.0 [M-1]+.
실시예 28: 4-(1-사이아노-6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-플루오로벤조산
Figure pct00049
단계 1: 메틸 4-(1-사이아노-6-메톡시나프탈렌-2-일)-3-플루오로벤조에이트의 합성: Pd(PPh3)4가 촉매였고, 탄산나트륨이 염기였으며, 이용된 용매가 톨루엔/EtOH/물(5/2/1)이었던 변형을 제외하고 실시예 6의 단계 1에 대해서 기재된 절차를 수행하였다. 실리카겔 크로마토그래피(PE/EA = 2/1)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 생성물(430㎎, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 28의 합성: DCM(2㎖) 중 상기 생성물(280㎎, 0.83m㏖)의 빙냉 용액에 BBr3(DCM 중 3M, 3㎖, 9m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물(40㎖)로 서서히 반응중지시켰다. 석출물을 여과에 의해 회수하고, 분취-HPLC에 의해 정제시켜 실시예 28(132㎎, 51%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 500 ㎒, TMS): δ 13.48 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.94 (dd, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.87 (dd, J = 11.0 ㎐, 1H), 7.76 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 ㎐, 1H). MS (ESI): m/z =308.1 [M+1]+.
실시예 29: 3-클로로-4-(5-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00050
6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-올(중간생성물 13, 1.0m㏖) 및 4-보로노-3-클로로벤조산(2.0m㏖)를 50% 다이옥산/물 20㎖ 중의 5% (Ph3P)4Pd 및 NaHCO3(4.0m㏖)와 혼합하였다. 이 혼합물을 배기에 의해 3회 탈기시키고 아르곤을 채우고 95℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응물을 물 20㎖로 희석시키고 여과시켰다. 그 여과액을 1N HCl에 의해 pH = 4로 산성화시켰다. 석출물을 여과시키고 물로 세적 후 건조시켰다. 얻어진 조질물을, AcOH/MeOH/EtOAC(1/5/94)를 용매 B로서 헥산을 용매 A로서 2 내지 100% B 구배로 이용하는 칼럼에 의해 정제시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 다이아이소프로필 에터와 함께 분쇄하여 실시예 29(50㎎)를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 ㎒, TMS): δ 13.40 (b, 1H), 10.25 (b, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91-7.97 (m, 3H), 7.62-7.71 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), MS (ESI): m/z = 315.3 [M-1]-.
실시예 30: 4-(5-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00051
6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-올(중간생성물 13) 및 4-보로노벤조산으로부터 출발하여 실시예 29에 기재된 커플링 절차를 수행하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 ㎒, TMS): δ 13.04 (b, 1H), 10.23 (b, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91-8.01 (m, 7H), 7.74 (d, 1H). MS (ESI): m/z = 281.26 [M-1]-.
실시예 31: 3-플루오로-4-(5-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00052
6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-올(중간생성물 13) 및 4-보로노-3-플루오로벤조산으로부터 출발하여 실시예 29에 기재된 커플링 절차를 수행하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 ㎒, TMS): δ 13.32 (b, 1H), 10.28 (b, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73-7.76 (m, 4H), 7.32 (t, 1H), MS (ESI): m/z = 299.40 [M-l]-.
실시예 32: 4-(5-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-메틸벤조산
Figure pct00053
6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-올(중간생성물 13) 및 메틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트로부터 출발하여 실시예 29에 기재된 커플링 절차를 수행하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 ㎒, TMS): δ 12.90 (b, 1H), 10.17 (b, 1H), 7.84-7.97 (m, 4H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 2.33 (s, 3H). MS (ESI): m/z = 295.25 [M-1]-.
실시예 33: 4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산
Figure pct00054
6-브로모나프탈렌-2-올 및 4-보로노벤조산으로부터 출발하여 실시예 3에 기재된 커플링 절차를 수행하되, 반응물은 85℃에서 8시간 동안 가열하였다. 분취-HPLC 정제 후, 실리카겔 칼럼(PE: EA = 7:1 내지 4:1)에 의해 추가의 정제를 실시하여 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(26㎎, 7%). 1H NMR (DMSO-d6 500 ㎒ TMS): δ 12.97 (brs, 1H), 9.91 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.87-7.92 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 2H); MS (ESI): m/z 265.1 [M+1]+.
실시예 34: 중간생성물의 합성
중간생성물 1: 메틸 3-사이아노-4-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)벤조에이트
단계 1: 메틸 3-사이아노-4-하이드록시벤조에이트의 합성: NMP(10㎖) 중 메틸 3-브로모-4-하이드록시벤조에이트(2.50g, 10.8m㏖) 및 CuCN(1.10g, 12.3m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 200℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 아세트산 에틸(100㎖) 중에 희석시키고, 물(50㎖×3) 및 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(PE/EtOAc = 8/1) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
단계 2: 중간생성물 1의 합성: 무수 DCM(20㎖) 중 상기로부터의 조질의 메틸 3-사이아노-4-하이드록시벤조에이트(2.50g) 및 Et3N(1.31g, 13.0m㏖)의 혼합물에 Tf2O(1.82g, 6.50m㏖)를 적가하고 나서, 이 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물(50㎖)에 현탁시키고 DCM(50㎖×3)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(PE/EtOAc = 10/1) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 중간생성물 1(550㎎, 2-단계 수율: 28%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 300 ㎒): δ 8.43 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.37 (dd, J = 8.7, 2.1 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.98 (s, 3H).
중간생성물 2: 1-브로모-6-메톡시나프탈렌-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트
단계 1: 1-브로모-6-메톡시나프탈렌-2-올의 합성: DMF(20㎖) 중 6-메톡시나프탈렌-2-올(2.00g, 11.5m㏖)의 용액에 NBS(2.15g, 12.1m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 4시간에 걸쳐서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(300㎖)로 희석시키고, H2O(100㎖×5) 및 염수(100㎖)로 세척한 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카겔 칼럼(PE/EtOAc = 20/1)에 의해 정제시켜 생성물(2.10g, 수율 72%)을 수득하였다.
단계 2: 1-브로모-6-메톡시나프탈렌-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트의 합성: 무수 DCM(30㎖) 중 상기 생성물(2.70g, 10.7m㏖) 및 TEA(1.41g, 13.9m㏖)의 용액에 -50℃에서 Tf2O(3.33g, 11.8m㏖)를 첨가하고, 동일 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수(150㎖)로 반응중지시키고, DCM(50㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공 중 농축시켜 조질의 중간생성물 2(3.80g)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 400 ㎒): δ 8.17 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J = 9.2, 2.4 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 3.93 (s, 3H).
중간생성물 3: 6-브로모-7-메톡시나프탈렌-2-올
단계 1: 3-브로모나프탈렌-2,7-다이올의 합성: AcOH(25㎖) 중 나프탈렌-2,7-다이올(5.00g, 31.3m㏖)의 용액에 AcOH(25㎖) 중 Br2(3.3㎖, 62.6m㏖)를 10 내지 15℃에서 15분에 걸쳐서 적가하고, 혼합물을 10 내지 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. Sn 분말(7.75g, 64.6m㏖) 및 H2O(20㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃까지 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 빙수(50㎖)로 희석시키고 EtOAc(30㎖×3)로 추출하고 나서, 유기물을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 여과시키고 농축시켰다. 실리카겔(PE/EtOAc = 15/1) 상의 칼럼 크로마토그래피 및 추가의 분취-HPLC(첨가제로서 0.1% TFA)에 의해 정제시켜 생성물(2.0g, 수율 27%)을 고체로서 수득하였다.
단계 2: 6-브로모-7-메톡시나프탈렌-2-올의 합성: DMF(12㎖) 중 상기 생성물(500㎎, 2.08m㏖)의 용액에 K2CO3(579㎎, 4.17m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 25℃에서 20분 동안 교반하였다. DMF(1㎖) 중 CH3I(260㎎, 1.83m㏖)의 용액을 시린지 펌프를 통해서 2시간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 2M HCl로 pH=5로 산성화시켰다. 이 혼합물을 DCM(20㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(50㎖)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중 농축시키고 나서, 실리카겔(PE/EtOAc = 10/1) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 중간생성물 3(260㎎, 수율 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 400㎒): δ 7.96 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.4 ㎐, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
중간생성물 4: 1-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트
단계 1: 1-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-올의 합성: DMF(15㎖) 중 6-메톡시나프탈렌-2-올(1.00g, 5.74m㏖)의 용액에 NCS(843㎎, 6.31m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. EtOAc로 반응물을 희석시키고 나서, H2O 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 진공 중 농축시켰다. 실리카겔 칼럼(PE/EtOAc = 100/1)에 의해 정제시켜 생성물(940㎎, 수율 87%)을 수득하였다.
단계 2: 1-클로로-6-메톡시나프탈렌-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트의 합성: 중간생성물 2의 단계 2에 기재된 절차를 수행하였다. 1H NMR (CDCl3 400 ㎒): δ 8.21 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.34 (dd, J = 9.2, 2.4 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 3.95 (s, 3H).
중간생성물 5: 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조에이트
DMSO(30㎖) 중 메틸 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(2.00g, 7.07m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(3.60g, 14.1m㏖) 및 KOAc(2.08g, 21.2m㏖)의 혼합물에 N2 분위기 하에 Pd(PPh3)4(1.63g, 1.41m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 120℃까지 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(150㎖)로 희석시켰다. 유기상을 분리하고, H2O(50㎖×3) 및 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 농축시켜 조질의 생성물(5.2g)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간생성물 6: 3-플루오로-2-아이오도-6-메톡시나프탈렌
단계 1: tert-뷰틸 (7-메톡시나프탈렌-2-일)카바메이트의 합성: THF(500㎖) 중 7-메톡시나프탈렌-2-아민(84.0g, 485m㏖) 및 Boc2O(116g, 534m㏖)의 혼합물을 65℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켰다. 실리카겔 칼럼(PE/EtOAc = 50/1)에 의해 정제시켜 생성물(95.0g, 수율 71%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 무수 THF(1000㎖) 중 상기 생성물(20.0g, 73.2m㏖)의 혼합물에 t-BuLi(350㎖, 455 m㏖, 펜탄 중 1.3M)를 N2 분위기 하에 -20℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 1,2-다이아이오도에탄(51.6g, 183m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(1000㎖)로 반응 중지시키고, 아세트산 에틸(1000㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 나서 실리카겔 칼럼(PE/EtOAc = 200/1 ~ 5/1)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 (6-아이오도-7-메톡시나프탈렌-2-일)카바메이트(8.15g, 수율 28%) 및 이성질체들의 혼합물(8.55g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-아이오도-7-메톡시나프탈렌-2-아민의 합성: DCM(90㎖) 중 tert-뷰틸 (6-아이오도-7-메톡시나프탈렌-2-일)카바메이트와 기타 이성질체(상기로부터 8.00g) 및 TFA(30㎖)의 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고 나서 농축시켰다. 수성 포화 NaHCO3(200㎖)를 첨가하고 나서, 아세트산 에틸(200㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 농축시켰다. 실리카겔 칼럼(PE/EtOAc = 5/1)에 의해 정제시켜 생성물(3.50g, 2-단계 수율 16%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 중간생성물 6의 합성: 물(20㎖) 및 진한 HCl(20㎖) 중 상기 생성물(1.50g, 5.01m㏖)의 용액에 물(10㎖) 중 NaNO2(345㎎, 5.01m㏖)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 이어서, HBF4(10㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 얻어진 고체를 물(50㎖)로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이 고체를 자일렌(20㎖) 중에 용해시키고, 1시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(50㎖)로 희석 후, 아세트산 에틸(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(PE/EtOAc = 100/1)에 의해 정제시켜 생성물(1.20g, 79%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 400 ㎒ TMS): δ 8.19 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 2.4 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 3.92 (s, 3H).
중간생성물 7, 3-클로로-2-아이오도-6-메톡시나프탈렌
물(20㎖) 및 진한 HCl(20㎖) 중 3-아이오도-7-메톡시나프탈렌-2-아민(중간생성물 6의 단계 3의 생성물 참조)(1.0g, 3.34m㏖)의 용액에 물(10㎖) 중 NaNO2(230㎎, 3.34m㏖)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, CuCl(400㎎, 4.04m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성/EtOAc 워크업을 실리카겔 칼럼(PE/EtOAc = 100/1)에 의한 정제를 수행하여 3-클로로-2-아이오도-6-메톡시나프탈렌(900㎎, 수율 85%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 300 ㎒ TMS): δ 8.29 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.7 ㎐, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 3.91 (s, 3H).
중간생성물 8, MPHT
Figure pct00055
MeOH(200㎖)에 HOAc(120㎖) 중 HBr(97.2g, 1.20㏖)을 적가하고 나서 Br2(190g, 1.20㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 10℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, NMP(257g, 2.60㏖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 여과시켰다. 얻어진 고체를 MTBE(200㎖)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 MPHT(361g, 수율 41%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 400 ㎒): δ 3.72 (t, J = 7.2 ㎐, 4H), 3.07 (s, 6H), 2.92 (t, J = 8.0 ㎐, 4H), 2.32-2.18 (m, 4H).
중간생성물 9, 6-(벤질옥시)-2-브로모-1-메톡시나프탈렌
단계 1: 6-(벤질옥시)-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온의 합성: DMF(400㎖) 중 6-하이드록시-1-테트랄론(50.0g, 308m㏖), K2CO3(64.0g, 434m㏖) 및 BnBr(58.0g, 340m㏖)의 혼합물을 25℃에서 16시가 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(1000㎖) 중에 희석시키고, EtOAc(1000㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(500㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 갈색 고체(54.0g, 수율 69%)로서 수득하였다.
단계 2: 6-(벤질옥시)-2,2-다이브로모-3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온의 합성: MeCN(20㎖) 중 상기 생성물(10.1g, 40.0m㏖)의 혼합물에 MeCN(130㎖) 중 MPHT(중간생성물 8)(35.1g, 80.0m㏖)의 용액을 80℃에서 적가하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 수성 포화 Na2S2O3(200㎖)로 반응중지시키고 EtOAc(300㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 5% 수성 HCl(100㎖×3)로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(PE/EtOAc = 50/1)에 의해 정제시켜 생성물(7.18g, 수율 44%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 6-(벤질옥시)-2-브로모나프탈렌-1-올의 합성: 무수 CHCl3(30㎖) 중 상기 생성물(7.18g, 17.5m㏖) 및 TEA(50㎖)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 수성 포화 Na2S2O3(200㎖)로 반응중지시키고, DCM(300㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 5% 수성 HCl(100㎖×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(PE)에 의해 정제시켜 생성물(450㎎, 수율 8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 중간생성물 9의 합성: N2 분위기 하에 DMF(10㎖) 중 상기 생성물(500㎎, 1.51m㏖), K2CO3(415㎎, 3.00m㏖) 및 CH3I(0.75㎖, 14.8 m㏖, 2.80 g/mL)의 혼합물을 25℃에서 18시간 교반하였다. 이 혼합물을 물(50㎖)에 희석시키고 EtOAc(50㎖×3)로 추출 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(PE/EtOAc = 100/1)에 의해 정제시켜 6-(벤질옥시)-2-브로모-1-메톡시나프탈렌(321㎎, 수율 59%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 300 ㎒ TMS): δ 8.04 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.46-7.34 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
중간생성물 10, 1-플루오로-6-메톡시나프탈렌-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트
단계 1: 1-브로모-6-메톡시-2-(메톡시메톡시)나프탈렌의 합성: MeOH(20㎖) 및 THF(20㎖) 중 1-브로모-6-메톡시나프탈렌-2-올(미국 특허 공개 제61/423,799호에 기재됨)(2.90g, 11.5m㏖)의 용액에 K2CO3(3.18g, 23.0m㏖) 및 MOMCl(1.10g, 13.8m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하고, 30 내지 40℃에서 5일간 교반하였다. 수성/EtOAc 워크업에 이어서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE 내지 PE/EtOAc = 200/1)에 의한 정제를 실시하여 생성물(1.90g, 수율 56%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-플루오로-6-메톡시-2-(메톡시메톡시)나프탈렌의 합성: 무수 THF(20㎖) 중 상기 생성물(1.00g, 3.38m㏖)의 용액에 n-BuLi(1.62㎖, 4.06 m㏖, 헥산 중 2.50M)를 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 -78℃까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 무수 THF(5㎖) 중 N-플루오로벤젠설폰이미드(1.28g, 4.06m㏖)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 수성 NH4Cl(60㎖)로 반응중지시키고, EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하여 H2O(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼(PE 내지 PE/EtOAc = 200/1)에 의해 정제시켜 생성물(280㎎, 수율 35%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 1-플루오로-6-메톡시나프탈렌-2-올의 합성: HCl/다이옥산(15㎖) 중 상기 생성물(770㎎, 3.26m㏖)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 수성 NaOH(2M)로 pH = 7로 중화시키고 나서 수성/EtOAc 워크업을 수행하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼(PE/EtOAc = 200/1 내지 100/1)에 의해 정제시켜 생성물(380㎎, 수율 61%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 중간생성물 10의 합성: 무수 DCM(10㎖) 중 상기 생성물(50.0㎎, 0.260m㏖) 및 TEA(34.2㎎, 0.338m㏖)의 용액에 -50℃에서 Tf2O(80.7㎎, 0.286m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수(30㎖)로 반응중지시키고, DCM(20㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 H2O(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 후 감압 하에 농축시켜 중간생성물 10(80㎎, 수율 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3 400 ㎒): δ 8.04 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.38-7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
중간생성물 11, 6-(벤질옥시)-2-브로모-3-(메톡시메톡시)나프탈렌
단계 1: 3-브로모나프탈렌-2,7-다이올의 합성: AcOH(30㎖) 중 2,7-다이하이드록시나프탈렌(8.00g, 50.0m㏖)의 용액에 AcOH(30㎖) 중 Br2(16.0g, 100m㏖)를 20분에 걸쳐서 10 내지 15℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. Sn 분말(12.4g, 130m㏖)과 H2O(25㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성/EtOAc 워크업 후, 이 조질물을 실리카겔(PE/EtOAc = 5/1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 이어서 분취-HPLC(첨가제로서 0.1% TFA)에 의해 정제시켜 3-브로모나프탈렌-2,7-다이올(8.2g, 수율 68%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 6-브로모-7-(메톡시메톡시)나프탈렌-2-올의 합성: MeCN(40㎖) 중 상기 생성물(4.00g, 16.7m㏖)의 용액에 K2CO3(2.02g, 14.5m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3회 탈기시키고, MOMCl(1.87g, 23.4m㏖)을 시린지 펌프를 통해서 2시간에 걸쳐서 -18℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 -18℃에서 2시간 동안 교반하고 나서, 물(50㎖)로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 pH = 6으로 될 때까지 수성 HCl(2M)로 산성화시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하고 나서, 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 농축시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 이것은 실리카겔(PE/EtOAc = 10/1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물(1.5g, 수율 32%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 중간생성물 11의 합성: DMF(15㎖) 중 상기 생성물(1.50g, 5.30m㏖)의 용액에 K2CO3(1.47g, 10.6m㏖) 및 BnBr(1.18g, 6.89m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 물(5㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 주의해서 pH = 7로 될 때까지 수성 HCl(0.1M)로 산성화시키고 나서, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켜 황색 고체로서 수득하였다(1.98g, 수율 100%).
중간생성물 12, 1-사이아노-6-메톡시나프탈렌-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트
단계 1: 1-브로모-6-메톡시나프탈렌-2-올의 합성의 합성: DMF(250㎖) 중 6-메톡시나프탈렌-2-올(20g, 114.8m㏖)의 혼합물에 DMF(50㎖) 중 NBS(21.5g, 120m㏖) 의 용액을 30분의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 45분 동안 교반하고 물에 부었다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 목적으로 하는 생성물(25.5g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-하이드록시-6-메톡시-1-나프토나이트릴의 합성: DMF(20㎖) 중 상기 생성물(400㎎, 1.58㏖), Zn(CN)2(742㎎, 6.32m㏖), Pd(PPh3)4(913㎎, 0.79m㏖)의 혼합물을 140℃의 마이크로파 반응기 속에서 10분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(30㎖)로 처리하고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EA/PE = 1/3)에 의해 정제시켜 생성물(240㎎, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 중간생성물 12의 합성: -78℃에서 DCM(15㎖) 중 상기 생성물(2.7g, 13.5m㏖) 및 DIPEA(2.8g, 27.1m㏖)의 용액에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(7.6g, 27.1m㏖)을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃까지 서서히 가온시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/PE = 1/5)에 의해 정제시켜 중간생성물 12(4.0g, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 332 [M+1]+.
중간생성물 13: 6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-올
CH3CN(50㎖) 중 6-브로모나프탈렌-2-올(2.23g, 10.0m㏖)의 용액에 셀렉트플루오르(Selectfluor)(4.20g, 12.0m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물 60℃에서 하룻밤 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 물(50㎖)과 EtOAc(100㎖) 간에 분배시켰다. 수상을 분리시키고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켰다. 잔류물을 용매로서 아세트산 에틸과 헥산을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-올(2.0g, 83% 수율)을 수득하였다.
실시예 35: GSNOR 검정법
GSNOR 활성을 억제하기 위한 능력에 대하여 다양한 화합물들을 시험관내에서 테스트하였다. 실시예 1 내지 33에서의 GSNOR 억제제 화합물은 약 5μM 미만의 IC50을 지녔다. 실시예 1 내지 3, 5, 6, 12, 15, 17, 18, 20 내지 33에서의 GSNOR 억제제 화합물은 약 0.1μM 미만의 IC50을 지녔다. 실시예 1, 2, 6, 12, 15, 17, 21 내지 23, 25, 27 내지 32에서의 GSNOR 억제제 화합물은 약 0.05μM 미만의 IC50을 지녔다.
GSNOR 발현 및 정제는 문헌[Biochemistry 2000, 39, 10720-10729]에 기재되어 있다.
GSNOR 발효: 37℃에서 하룻밤 배양한 후, 100㎍/㎖의 암피실린(ampicillin)을 포함하는 2XYT 배지에 GSNOR 글라이세롤 스톡을 넣어 사전배양을 하였다. 그 후 세포를 암피실린을 포함하는 새로운 2XYT(4ℓ)에 가하고, 유도 전에 37℃에서 0.6 내지 0.9의 OD(A600)에서 성장시켰다. 20℃에서의 하룻밤 배양에서 0.1% 아라비노스로 GSNOR 발현을 유도하였다.
GSNOR 정제: 대장균(E.coli) 세포 페이스트(paste)를 질소 캐비테이션(nitrogen cavitation)으로 용해시키고, 투명해진 용해물을 AKTA FPLC(Amersham Pharmacia) 상에서 Ni 친화성 크로마토그래피(Ni affinity chromatography)로 정제하였다. 상기 칼럼을 0 내지 500mM 이미다졸 구배를 사용하여 20mM Tris pH 8.0/250mM NaCl로 용출하였다. 친화성 태그를 제거한 후 동일한 조건 하에서 Ni 칼럼 상에서 재수행하기 위하여, Smt-GSNOR 융해물을 포함하는 용출된 GSNOR 단편을 4℃에서 U1p-1을 사용하여 하룻밤 분해시켰다. 유통(flowthrough) 단편에서 GSNOR을 회수하고, 결정학을 위하여 20mM Tris pH 8.0, 1mM DTT, 10uM ZnSO4에서 Q-세파로스(Q-Sepharose) 및 헤파린유통 크로마토그래피(Heparin flowthrough chromatography)에 의해 더 정제시켰다.
GSNOR 검정: GSNO 및 효소/NADH 용액을 매일 새롭게 만들었다. 용액을 여과하고, 실온까지 가온시켰다. GSNO 용액: 100mM NaPO4(pH 7.4), 0.480mM GSNO. 396㎕의 GSNO 용액을 큐벳(cuvette)에 첨가한 다음에 DMSO(또는 전체 반응제어만을 위한 DMSO) 중의 8㎕의 테스트 화합물을 첨가하고, 피펫 팁으로 혼합하였다. 테스트될 화합물을 100% DMSO에 10mM의 스톡 농도로 만들었다. 100% DMSO로 2배 연속 희석을 행하였다. 각각 8㎕의 희석물을 검정에 첨가하여, 이 검정에서 DMSO의 최종 농도를 1%로 만들었다. 테스트될 화합물의 농도는 100에서부터 0.003μM 범위이다. 효소/NADH 용액: 100mM NaPO4(pH 7.4), 0.600mM NADH, 1.0㎍/㎖ GSNO 리덕타제. 반응을 개시하기 위하여 396㎕의 효소/NADH 용액을 큐벳에 첨가하였다. 상기 큐벳을 Cary 3E UV/가시광선 분광광도계(visible spectrophotometer)에 놓고, 25℃ 340nm 흡광도/분에서의 변화를 3분간 기록하였다. 검정은 각 화합물 농도에 대하여 3개의 중복 실험(triplicate)을 하였다. 각 화합물에 대한 IC50 값을 시그마플롯의 효소 동역학 모듈(Enzyme Kinetics Moduleof SigmaPlot)에서의 표준 곡선 분석을 사용하여 계산하였다.
최종 검정 조건: 100mM NaPO4, pH 7.4, 0.240mM GSNO, 0.300mM NADH, 0.5 ㎍/㎖ GSNO 리덕타제 및 1% DMSO. 최종 부피: 800㎕/큐벳.
실시예 36: 실험적 천식에서 GSNORi의 효능
실험적 천식 모델:
메타콜린(MCh)-유도성 기관지수축/기도 과반응성에 대한 효능을 위한 GSNOR 억제제를 선별하기 위하여 알부민(OVA)-유도성 천식 마우스 모델을 사용하였다. 이것은 널리 사용되며, 인간의 천식과 유사한 급성, 알러지성 천식 표현형을 나타내는 잘 특성화된 모델이다. GSNOR 억제제가 MCh로 유발하기 이전에 투여되는 예방 프로토콜을 사용하여 GSNOR 억제제의 효능을 평가하였다. 증가된 투약량의 MCh를 사용한 유발에 대한 반응에서의 기관지수축은 전신 체적 변동 기록기(Penh; Buxco)를 사용하여 평가하였다. 기관지 폐포 세척액(bronchoalveolar lavage fluid; BALF) 내로의 호산구 침투(eosinophil infiltrate)의 양 또한 폐 염증의 척도로서 결정된다. GSNOR 억제제의 효과는 양성 대조군으로서 비히클 및 컴비벤트(Combivent)(흡입용(inhaled); IH)와 비교하였다.
물질 및 방법
알레르겐 감작(sensitization) 및 유발(challenge) 프로토콜
PBS 중 OVA(500㎍/㎖)를 증류수 중 동일한 부피의 10%(w/v) 황산알루미늄칼륨에 혼합하고, 10N NaOH를 사용하여 pH를 6.5로 조정한 후 60분간 실온에서 배양하였다. 5분간 750×g에서 원심분리한 후, OVA/백반(alum) 펠릿을 증류수에 본래의 부피로 재현탁시켰다. 0일째 마우스에 백반과 복합체화된 100㎍ OVA(일반 생리식염수 중 500㎍/㎖의 0.2㎖)를 복강내로(intraperitoneal; IP) 주입하였다. 일반 생리식염수 중 0.2㎖의 케타민과 자일라진 혼합물(각각 0.44 및 6.3㎎/㎖)을 복강내로 주입하여 마취하고, 보드 위에 암와위(supine position)로 눕혔다. 250 마이크로그램의 OVA(2.5㎎/㎖의 100㎕)(8일째) 및 125㎍의 OVA(2.5㎎/㎖의 50㎕)(15, 18 및 21일째)를 각 동물의 혀 뒤쪽에 놓았다.
폐 기능 검사(Penh)
부스코 챔버(Buxco chamber)(노스캐롤라이나주의 윌밍톤시에 소재)를 사용하여 전신 체적 변동기록기와 함께 의식이 있고, 자유롭게 움직이며, 자발적으로 호흡하는 마우스에게 최종 OVA 유발 24시간 후, 메타콜린에 대한 생체 내 기도 과민성(airway responsiveness)을 측정하였다. 에어로졸화된 식염수 또는 2분간 초음파 네블라이저에 의해 생성된 증가된 투약량의 메타콜린(5, 20 및 50 ㎎/㎖)으로 마우스를 유발시켰다. 기관지수축의 정도를 동일한 마우스에서의 기도 저항(airway resistance), 임피던스(impedance) 및 흉막내압(intrapleural pressure)의 측정과 상관이 있는 계산된 무차원값(dimensionless value)을 증강된 퍼즈(enhanced pause)(Penh)로서 나타내었다. 각각 분무화(nebulization) 유발 후, Penh 판독치를 취하여 4분간 평균을 내었다. Penh는 하기와 같이 계산하였다: Penh = [(Te/Tr-1) × (PEF/PIF)], 여기에서 Te는 호기 시간(expiration time), Tr은 완화 시간(relaxation time), PEF는 최대 호기 유량(peak expiratory flow)이고, PIF는 최대 흡기 유량(peak inspiratory flow) × 0.67 계수이다. 최대에서부터 사용자 정의된 최대 퍼센트까지 변화시키기 위한 박스 압력에 대한 시간이 완화 시간을 나타낸다. Tr 측정은 최대 박스 압력에서 시작하여 약 40%에서 끝난다.
BALF에서의 호산구 침투
기도 과반응성 측정 후, 마우스를 심장천자(cardiac puncture)로 방혈한 후, 양쪽 폐 또는 주기관지(mainstem bronchus)에서 왼쪽 폐를 묶은 후 오른쪽 폐로부터 BALF를 수집하였다. 0.05㎖ 분취물로부터 총 BALF 세포를 계산하고, 남아있는 유체를 4℃에서 10분간 200×g로 원심분리하였다. 세포 펠릿을 10% BSA를 포함하는 식염수에 재현탁하여 유리 슬라이드 상에 도말하였다. 호산구를 0.05% 수성 에오신 및 증류수 중 5% 아세톤으로 5분간 염색하고, 증류수로 헹군 후, 0.07% 메틸렌 블루로 대비염색하였다. 대안적으로, 호산구 및 기타 백혈구는 디프퀵(DiffQuik)으로 염색하였다.
GSNOR 억제제 및 대조군
GSNOR 억제제를 0.00005부터 3㎎/㎖ 범위까지의 농도로, pH 7.4의 인산완충용액(PBS) 중에 재구성하였다. GSNOR 억제제를 단일 용량으로서 마우스에게(10㎖/㎏) 정맥내(IV) 또는 위관영양(gavage)을 통하여 경구적으로 투여하였다. 투여는 MCh 유발 전 30분부터 72시간까지 수행되었다. GSNOR 억제제의 효과를 동일한 방법으로 투약된 비히클과 비교하였다.
콤비벤트를 모든 연구에서 양성 대조군으로 사용하였다. 피펫 팁을 사용하여, 마우스에 투여하기 위하여 개조된, 제품이 공급된 흡입 기구를 사용하여 콤비벤트(뵈링거 인겔하임(Boehringer ingelheim))를 폐에 투여하였다. 콤비벤트를 MCh 유발 48시간, 24시간 및 1시간 전에 투여하였다. 각각의 콤비벤트의 퍼프(puff)(또는 투약량)는 18㎍의 이파트로퓸 브로마이드(ipatropium bromide; IpBr) 및 103㎍의 알부테롤 설페이트(albuterol sulfate)의 투약량 또는 대략적으로 0.9㎎/㎏ IpBr 및 5㎎/㎏ 알부테롤의 용량을 제공한다.
통계학적 분석
기준선(baseline), 식염수(saline) 및 증가하는 양의 MCh 유발에 걸친 Penh에 대한 곡선 하 면적값을 그라프 패드 프리즘 5.0(GraphPad Prism 5.0; 캘리포니아주의 샌디에고시에 소재)을 사용하여 계산하고, (IV 또는 경구적으로 투여된) 각각의 비히클 대조군의 퍼센트로서 나타내었다. 각각의 연구 내에서 치료군과 각각의 비히클 대조군 사이의 통계적 차이를 일원 분산분석(one-way ANOVA), 던넷(DunnettS) 또는 본페로니 포스트-혹 테스트(Bonferroni post-hoc test) 또는 t-테스트(JMP 8.0, SAS Institute, 노스캐롤라이나주의 캐리시에 소재)를 이용해서 계산하였다. 치료군과 각각의 비히클 대조군 사이의 0.05 미만의 p값은 유의한 차이로 간주되었다.
결과
천식의 OVA 모델에 있어서, 실시예의 1의 화합물은 평가 전 48시간, 24시간 및 1시간째에 10 ㎎/㎏의 3회 경구 용량을 통해 부여한 경우 BAL에서의 호산구 침윤을 대조군 비히클의 44%만큼 유의하게(p < 0.05) 감소시켰다.
실시예 37: 마우스 약동학(Pharmacokinetic: PK) 연구
실험 모델
본 발명의 화합물의 약동학을 결정하기 위하여 마우스를 사용하였다. 이 종은 경구(PO) 및 정맥 내(IV) 테스트 물품 둘 모두를 투여함으로써 화합물의 생물학적 이용가능성을 평가하는데 널리 사용된다. 본 발명의 화합물의 효능은 최고 활성을 나타내는 시간에서 IV 또는 PO 투여를 통하여 수컷 BALB/c 마우스에서의 혈장 노출을 평가함으로써 비교하였다.
재료 및 방법
본 발명의 화합물의 IV 투여
본 발명의 화합물을 인산완충식염수(PBS)/10% 솔루톨(HS 15)의 맑은 용액에 재구성하여 0.2mg/㎖의 농도로 만들어 1회 IV 투여로 마우스(2㎎/㎏)에게 투여하였다. 동물에게 외측 꼬리 정맥(lateral tail vein)을 통하여 투여하였다. 아이소플루레인(isoflurane) 마취 하에 심장 천자에 의해 지정된 시점(0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 16, 24시간)에서 혈액 샘플을 수집하였다(동물 당 1㎖ 혈액까지). 상기 혈액을 Li-헤파린을 수용하는 튜브 내에 채혈하였다. 상기 혈액 샘플을 대략 채혈 30분 내에 원심분리 때까지 얼음 위에 유지하였다. 혈장을 라벨을 붙인 폴리프로필렌 튜브 내로 옮기고, LC/MS/MS에 의해 분석할 때까지 -70℃에서 냉동시켰다.
본 발명의 화합물의 PO 투여
본 발명의 화합물을 40% 프로필렌 글라이콜/40% 프로필렌 카보네이트/20%의 5% 수크로스의 맑은 용액 중에 재구성하여 2mg/㎖의 농도로 만들어 위관 영양을 통하여 1회 경구 투여로 마우스(10㎎/㎏)에게 투여하였다. 아이소플루레인 마취 하에 심장 천자에 의해 투약 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 및 24시간에서 혈액 샘플을 수집하였다. 상기 혈액을 Li-헤파린을 수용하는 튜브 내에 채혈하였다. 상기 혈액 샘플을 대략 회수 30분 내에 원심분리 때까지 얼음 위에 유지하였다. 혈장을 라벨을 붙인 폴리프로필렌 튜브 내로 옮기고, LC/MS/MS에 의해 분석할 때까지 -70℃에서 냉동시켰다.
LC/MS/MS 분석
각 시점에서의 혈장 샘플을 1 ng/㎖의 정량 하한(lower limit of quantification: LLOQ)과 함께 LC-MS/MS를 사용하여 분석하였다. 각 샘플 중의 본 발명의 화합물의 양 및 관련된 매트릭스에서 본 발명의 각 화합물에 대하여 생성된 회귀 곡선(regression curve)을 결정하기 위하여 혈장을 분석하였다.
IV 및 PO 투여의 둘 모두에 대한 PK 파라미터를 계산하기 위하여 WinNonlin 분석을 사용하였다:
IV 부분에 대한 PK 파라미터 - AUC최종; AUC무한대; T1/2; C1; Vss; C최대; MRT
PO 부분에 대한 PK 파라미터 - AUC최종; AUC무한대; T1/2; C최대; C1, MRT.
상기 PK 파라미터에 부가해서, 생물학적 이용가능성(%F)을 계산하였다.
결과
실시예 1의 화합물 및 실시예 2의 화합물이 테스트되었고, 둘 모두 40% 이상의 경구 생물학적 이용가능성을 지녔다.
실시예 38: 실험적 염증성 잘질환(IBD)에서의 GSNOR 억제제의 효능
모델의 개요:
마우스에서 덱스트란 황산나트륨(dextran sodium sulfate; DSS)-유도성 IBD의 급성 및 만성 모델은 이 질환에 대한 GSNORi의 효능을 분석하는데 사용되어 왔다. 급성 및 만성 DSS-유도성 IBD는 인간 질환에서 발견되는 것들과 유사하게 결장에 병리학적 변화가 유도된 널리 사용되며 잘 확립된 모델들이다. 이들 모델과 인간 질환에서는, 결장의 소낭(crypt) 내 상피세포가 파괴되며, 이는 상피 장벽(epithelial barrier)의 기능이상을 초래하고, 조직 염증, 부종 및 궤양이 뒤따른다. GSNORi 치료는 s-나이트로소글루타티온(GSNO) 레벨을 회복시켜 상피 장벽 기능이상을 예방하거나 회복시킴으로써 IBD에 유익할 것이다.
급성 예방 모델:
연이은 6일 동안 수컷 C57B1/6 마우스(각 군당 N=8 내지 10의 마우스)의 음용수에 DSS를 투여함으로써 실험적 IBD를 유도하였다. GSNORi를 DSS 노출 이틀 전에 시작하여 DSS 노출 후 이틀 연속적으로 10일간 0.1 내지 10㎎/㎏/일의 용량으로 경구적으로 투여하였다. DSS 노출 이틀 후, GSNORi의 효능을 스코어=0(정상 조직)에서 스코어=4(울혈성 조직 손상 및 뚜렷한 병리학적 변화)까지의 범위의 5점 스케일을 사용하여 내시경(내시경) 및 조직병리학(histopathology)을 통해 맹목형 형태(blinded fashion)로 평가하였다. 염증 경로에 관여하는 순환하는 사이토카인의 레벨 또한 평가하였다. GSNORi의 효과를 비히클 처리된 대조군과 비교하였다. 코르티코스테로이드, 프레드니솔론을 이 연구에서 양성 대조군으로서 사용하였고, 경구 투여를 통하여 매일 3㎎/㎏/일로 투여하였다. 비감작 마우스(naive mice)(N=5) 또한 정상 조직 대조군으로서 평가하였다.
만성 치료 모델:
연이은 6일 동안 수컷 C57B1/6 마우스(각 군당 N=10 내지 12의 마우스)의 음용수에 DSS를 투여함으로써 실험적 IBD를 유도하였다. GSNORi를 DSS 노출 중단 하루 후에 시작하여 14일간 10㎎/㎏/일의 용량으로 경구적으로 투여하였다. GSNORi의 효능을 스코어=0(정상 조직)에서 스코어=4(울혈성 조직 손상 및 뚜렷한 병리학적 변화)까지의 범위의 5점 스케일을 사용하여 GSNORi 투여 7일 및 14일 후에 내시경을 통해 그리고 GSNORi 투여 14일 후에 조직병리학을 통해 맹목형 형태로 평가하였다. 염증 경로에 관여하는 순환하는 사이토카인의 레벨 또한 평가하였다. GSNORi의 효과를 비히클 처리된 대조군과 비교하였다. 코르티코스테로이드, 프레드니솔론을 이 연구에서 양성 대조군으로서 사용하였고, 경구 투여를 통하여 매일 3㎎/㎏/일로 투여하였다. 비감작 마우스(N=5) 또한 정상 조직 대조군으로서 평가하였다.
결과:
실시예 1의 화합물은 급성 및 만성 DSS-유도성 IBD 마우스 모델에서 결장의 손상을 감소시켰다. 급성 모델에서, 내시경 또는 조직병리학적 평가를 통하여 심각한 결장 손상 스코어를 나타내는 마우스의 백분율은, 예방적 투약 규칙을 사용하여 연속 10일간 1 ㎎/㎏/일의 실시예 1의 화합물로 경구 치료한 후, 각각 비히클 대조군의 17% 또는 21%로 감소되었다. 10일 동안 10㎎/㎏/일에서 경구 투여된 실시예 1의 화합물은, 심각한 내시경 스코어를 나타내는 백분율을 비히클 대조군의 72%만큼 유의하게(p < 0.05) 감소되었다. 만성 모델에서, 내시경 또는 조직병리학적 평가를 통하여 심각한 결장 손상 스코어를 나타내는 마우스의 백분율은, 치료 투약 규칙을 사용하여 최대 연속 14일까지 동안 10㎎/㎏/일의 실시예 1의 화합물로 경구 치료한 후, 각각 비히클 대조군의 50% 또는 17%로 감소되었다.
실시예 2의 화합물은 급성 DSS-유도성 IBD 마우스 모델에서 결장의 손상을 감소시켰다. 내시경 또는 조직병리학적 평가를 통하여 심각한 결장 손상 스코어를 나타내는 마우스의 백분율은, 치료 투약 규칙을 사용하여 최대 연속 10일 동안 10㎎/㎏/일의 실시예 2의 화합물로 경구 치료한 후, 각각 비히클 대조군의 58%(p < 0.05) 또는 26%로 감소되었다.
실시예 39: 실험적 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD)에서의 GSNOR 억제제의 효능.
단기간 담배 연기 COPD 모델
단기간 동안(4일 또는 11일)의 담배 연기에 노출시킴으로써 유도된 만성 폐쇄성 폐질환 마우스 모델에서 GSNOR 억제제의 효능을 평가하였다. COPD의 발병 및 진행과 관련된 몇몇의 초기 사건들에 있어서의 GSNOR 억제제의 영향을 평가하기 위하여, 기관지폐포 세척액(BALF) 내로의 염증세포의 침윤 및 염증 및 조직의 교체(turnover)/회복(repair)에 관련된 케모카인의 BALF 레벨을 측정하였다.
모델의 개요:
마우스에서 담배 연기에 의해 유도된 COPD의 급성(4일) 및 아급성(11일) 모델을 사용하여 COPD에 대한 GSNOR 억제제의 효능을 분석하였다. 담배 연기에 대한 동물의 노출은 COPD 모델에 인간 질환에서와 같이 동일한 병인(causative agent)에 의해 유도되는 손상을 주며, 상기 손상은 기도 협착(airway obstruction), 기강 확장(airspace enlargement) 및 이 병적 이상에서의 염증 반응의 개입을 포함하는 인간 질환에 대하여 유사성을 나타낸다. 동물 모델에서, 폐 병리에서의 변화는 담배 연기에 장기간 노출(수 개월)된 후 유일한 증거이므로, 효과적인 선별 도구로서 만성 모델을 만드는 것은 엄두를 못 낼 정도로 비싸다. 더욱 최근에, 마우스에서 단기간(2주 또는 그 이하)의 담배 노출 후 염증성 반응을 분석하는 모델이 COPD에 대한 신규한 치료제의 효능 및 작용 메커니즘을 식별하기 위한 도구로서 사용되고 있다. COPD의 발병 및 진행에서 염증의 주요 역할은 이들 단기 모델을 신규한 치료제의 효능의 초기 테스트와 관련되게 만든다.
급성(4일) 담배 노출 모델: 암컷 C57B1/6 마우스(군 당 N=8)를 전신 노출 챔버를 사용하여 담배 연기에 노출시켰다. 주기 사이에 30분의 금연 간격을 두고, 순차적으로 6개의 담배(필터 없는 켄터키(Kentucky) 3R4F)로부터 담배 연기를 연속 4일간 4번의 주기로 매일 마우스에 노출시켰다. 담배연기 노출 2일 전부터 시작하여 노출 후 1일까지 지속적으로 7일간 10㎎/㎏/일로 경구 투여를 통해 GSNOR 억제제를 투여하였다. BALF에서 총 세포, 백혈구 및 광학 현미경을 통한 백혈구 감별의 수를 정량하고, 대략 마지막 담배연기 노출 24시간 후에 ELISA를 통한 BALF 케모카인의 레벨을 정량함으로써 GSNOR 억제제의 효과를 평가하였다. GSNOR 억제제의 효과를 비히클 처리된 대조군과 비교하였다. PDE4 억제제인 로플루밀라스트(roflumilast)를 연구를 위한 양성 대조군으로서 사용하였다. 비감작 마우스 군(N=8)을 공기에 노출시키고, 연구를 위한 양성 대조군으로서 사용하였다.
아급성(11일) 담배연기 노출 모델: 암컷 C57B1/6 마우스(군 당 N=10)를 필터가 없는 100개의 말보로 담배로부터 생긴 담배 연기에 노출시켰다. 노출 시간은 연구 1일에 25분, 연구 2일에 35분 및 연구 3 내지 11일에 45분이었다. 각 날에 담배연기에 노출되기 한 시간 전에 GSNOR 억제제를 투여하였다. 11일 동안 1 내지 10㎎/㎏/일로 GSNOR 억제제를 경구로 투여하였다. 마지막 노출 24시간 후에 광학 현미경을 통하여 BALF에서의 총 세포의 수 및 백혈구 감별을 정량함으로써 GSNOR 억제제의 효과를 평가하였다. GSNOR 억제제의 효과를 비히클 처리된 대조군과 비교하고, BALF 세포 수 증가를 유도하는 담배연기의 백분율 억제로서 나타내었다. 로플루밀라스트를 연구를 위한 양성 대조군으로서 사용하여, 5㎎/㎏/일로 투여하였다. 비감작 마우스 군(N=10)을 공기에 노출시키고, 연구를 위한 음성 대조군으로서 비히클을 투여하였다
결과:
실시예 1의 화합물은 아만성 11일 모델에서 10 ㎎/㎏/일의 11일 동안 경우 경구 투여된 경우, BAL에서의 총세포(p < 0.05), 대식세포(p < 0.05), 호중구(p < 0.05) 및 림프구의 담배연기-유도성 증가를 각각 40%, 40%, 49% 및 41%만큼 억제하였다. 실시예 1의 화합물의 이들 효과는 로플루밀라스트의 것과 견줄만한 것이었다.
실시예 40: 아세트아미노펜 독성의 탐구적 마우스 연구
S-나이트로소글루타티온 리덕타제(GSNOR) 억제는 동물 모델에서 위장관 손상의 음성 발현을 개선시키는 것을 이미 본 발명자들 측에서 밝힌 바 있다. 이들 관찰의 연장으로서, 아세트아미노펜(ACAP) 유도 간 독성에 대한 S-나이트로소글루타티온(GSNO) 또는 GSNOR 억제제(GSNORi)의 효과는 간 손상의 마우스 모델에서 평가될 수 있다. 혈액 샘플은 간 기능 검정을 위하여 수집되고, 조직 샘플은 조직학적 조사를 위한 연구의 목적으로 수집된다.
물질 및 방법
GSNORi, GSNO, 아세트아미노펜(ACAP, Sigma) 비히클(투약용의 1/2cc 주사기), 아이소플루레인, 채혈용의 18개의 1cc 주사기 w/26 g 바늘, 임상 화학용의 90개의 혈청 분리기 튜브.
일반적 연구 설계: 동물(5/군)은 투약 전 적어도 3일 동안 순응시킨다. 연구 1일째에, 아세트아미노펜 처리(300 ㎎/㎏ PO)를 절식시킨 동물에게 단일 시간 = 0 부여한다. 2시간 후, GSNORi(10 ㎎/㎏/투약) 또는 GSNO(5 ㎎/㎏/투약)를 처리군에 정맥내 투여한다. GSNORi 또는 GSNO는 치료군에게 그들의 초기 투여 후 24 및 48시간에 부여한다. 임상 독성의 징후에 대해서 마우스를 관찰하고, 간 기능 테스트: 알카리성 포스파타제(ALK); 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT); 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST); 감마 글루타밀트랜스퍼라제(GGT) 및 총 빌리루빈(TBILI)을 위하여 ACAP 투여 후 6, 24 및 72시간에 채혈한다. 간은 병리조직 검사를 위하여 72시간째에 수집한다.
연구 개요
Figure pct00056
연구 캘린더:
-6일 마우스에게 급식하고 통상의 케이지에 배치
-1일 하룻밤 동물을 절식
0일 체중 측정, PO ACAP 시간 = 0, 시간 = 2 IV GSNO 또는 GSNORi ACAP후 6시간째에 모든 군 채혈
1일 체중 측정, 24 시간 LFT 동안 모든 군 채혈, IV GSNO 또는 GSNORi
2일 체중 측정, IV GSNO 또는 GSNORi
3일 72시간 LFT 동안 채혈, 체중 및 조직 검사를 위하여 간을 수집
비히클, GSNO 및 GSNORi 준비
비히클 대조군 약물은 pH 7.4로 조절된 인산 완충 식염수(PBS)(칼슘, 칼륨 혹은 마그네슘은 함유하지 않음)이다. 비히클 성분은 용기중량을 공제한 저울 상에서 용기 내에서 칭량하고 정제된 물(w/v)로 부피를 조절하였다. 10× 스톡 용액은, 필요한 경우, 자석 교반기를 이용해서 혼합한다. 그 후, 10× 스톡 용액을 탈이온수로 1:9(v/v)의 비로 희석시킨다. GSNO는 용액의 조제 전에 실온까지 가온시킨다. 사용 전, PBS 용액에 질소 살포한다. 1 ㎎/㎖ GSNO 용액은 냉각 상태로 유지(즉, 빙욕 상에 유지)하고, 차광하여 조제 후 4시간 이내에 사용한다. GSNORi 제제, 1㎎/㎖ 농도를 인산 완충 식염수(PBS)(pH 7.4)에 재현탁시킨다. GSNORi는 단일 (IV) 1일 투여로서 마우스에게 투여한다(10㎖/kg). 투약은 ACAP 투여 후 2시간에 수행하고 이어서 26시간 및 50시간 후에 수행한다. GSNO 또는 GSNORi의 효과를 마찬가지 방식으로 투여된 ACAP 및 식염수 비히클과 비교한다.
계산: 평균 체중, 평균 간 기관 중량, 및 T-테스트 및 ANOVA(알파 = 0.05)에 의한 임상적 병리 종말점(+/- SD)을 비히클 대조군과 비교. 임상적 병리 데이터는 해당 데이터가 정상적이지 않게 분포되지 않는 한 평균값으로서 준비하고, 이 경우 중앙값은 최소 및 최대값 범위로 제공되었다.
실시예 41: STAM 마우스에서의 GSNORi의 항NASH 섬유증 활성을 평가하기 위한 탐구적 연구
S-나이트로소글루타티온 리덕타제(GSNOR) 억제는 마우스 모델에서 위장관 손상 및 ACAP 손상의 음성 발현을 개선시키는 것을 이미 본 발명자들 측에서 밝힌 바 있다. 이들 관찰의 연장으로서, 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis: NASH) 유도 간 질환에서의 섬유증 활성을 역전시키는 GSNOR 억제제(GSNORi)의 효과는 STAM(신호 전달 어댑터 분자: signal transducing adaptor molecule) 마우스에서 평가된다. 이들 마우스에서, 순차적 변화는 2주 내에 간 지방증에서부터 섬유증으로 보여지고, 인간 NASH 조직병리학과 근접한 유사성이 있다.
물질 및 방법
GSNORi, 텔미사탄(Telmisartan), 비히클(투약용의 1/2 cc 주사기), 아이소플루레인, 채혈용의 18개의 1 cc 주사기 w/26 g 바늘, 임상 화학용의 90개의 혈청 분리기 튜브.
일반적 연구 설계: 동물(6/군)은 연구 개시 전에 순응시킨다. 4주령에서, 동물은 규정식을 공급하며, 1군(정상 마우스)에게는 정상 식이를 제공하지만 2 내지 4군(STAM 마우스)에는 연구 기간 동안 고지방 식이를 제공한다. 7주령에서, 마우스에게 GSNORi를 매일 경구 투여하기 시작하고, 연구 9주째에 희생시킨다. 임상 독성의 징후에 대해서 마우스를 관찰하고, 간 분석: 혈장 트라이글라이세라이드(TG); 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT); 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST); 유전자 발현; Timp-1, α-SMA, 콜라겐 3, TNF-α 및 MCP-1뿐만 아니라 (NAFLD) 활성 스코어 및 시리어스-레드(Sirius-red) 염색(섬유증 영역)을 위하여 HE 염색을 이용한 병리 검사를 위하여 혈액/조직을 수집한다.
연구 개요
Figure pct00057
계산: 평균 체중, 평균 간 기관 중량, 및 T-테스트 및 ANOVA(알파 = 0.05)에 의한 임상적 병리 종말점(+/- SD)을 비히클 대조군과 비교. 임상적 병리 데이터는 해당 데이터가 정상적이지 않게 분포되지 않는 한 평균값으로서 준비하고, 이 경우 중앙값은 최소 및 최대값 범위로 제공되었다.
* * * *
본 발명의 사상 또는 범위로부터 벗어나는 일 없이 본 발명의 방법 및 조성물에 있어서 다양한 변경 및 변화들이 행해질 수 있다는 것은 당업자들에게 명백할 것이다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 1의 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pct00058

    식 중,
    R1은 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2a 및 R2b는 H, F, Cl, Br, Me, OCH3 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R2c는 H, F, Cl, Br, Me 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는
    Figure pct00059
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    A는
    Figure pct00060
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, 사이아노, N(CH3)2 및 몰폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    n은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H, F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, 사이아노, N(CH)2 및 몰폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    단, X가
    Figure pct00061
    이고 A가 COOH인 경우, R1, R2a, R2b, R2c 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니거나, 또는 n은 0보다 커야만 하고, R3은 나프탈렌에 대한 메타 위치인 경우 CH3일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, X는
    Figure pct00062
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X는
    Figure pct00063
    인 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2c는 수소인 것인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R2b는 수소인 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 2의 화합물인 것인 화합물:
    [화학식 2]
    Figure pct00064
    .
  7. 제6항에 있어서,
    R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2a는 H, F, Cl, Br 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2b는 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2c는 H이며;
    R4는 H, F, Cl 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R1은 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, R2a는 F, Cl, Br, Me, OCH3 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제6항에 있어서, R2b는 F, Cl, Br, Me, OCH3 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제6항에 있어서, R2c는 F, Cl, Br, Me 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  12. 제6항에 있어서, R4는 F, Cl, Br, CH3, CF3, OCH3, 사이아노, N(CH3)2 및 몰폴리노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 3의 화합물인 것인 화합물:
    [화학식 3]
    Figure pct00065
    .
  14. 제13항에 있어서, X는
    Figure pct00066
    인 것인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, A는 COOH인 것인 화합물.
  16. 제13항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 4의 화합물인 것인 화합물:
    [화학식 4]
    Figure pct00067
    .
  17. 제16항에 있어서, R2c는 H인 것인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, R2b는 H인 것인 화합물.
  19. 제16항에 있어서,
    R1은 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2b는 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2c는 H이고;
    R4는 H, F, Cl 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 5의 화합물인 것인 화합물:
    [화학식 5]
    Figure pct00068
    .
  21. 제20항에 있어서, X는
    Figure pct00069
    인 것인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, A는 COOH인 것인 화합물.
  23. 제20항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 6의 화합물인 것인 화합물:
    [화학식 6]
    Figure pct00070
    .
  24. 제23항에 있어서, R2c는 H인 것인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, R2는 H인 것인 화합물.
  26. 제23항에 있어서, R2a는 H, F, Cl, Br 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2b는 H, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2c는 H이고;
    R4는 H, F, Cl 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    3-클로로-4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
    3-플루오로-4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
    4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-메톡시벤조산;
    3-(다이메틸아미노)-4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
    3-사이아노-4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
    4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-몰폴린벤조산;
    4-(1-브로모-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
    4-(6-하이드록시-1-메틸나프탈렌-2-일)벤조산;
    4-(1-사이아노-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
    4-(6-하이드록시-3-메톡시나프탈렌-2-일)벤조산;
    4-(1-클로로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
    6-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)나프탈렌-2-올;
    5-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)피콜린산;
    6-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)니코틴산;
    5-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)피라진-2-카복실산;
    2-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)피리미딘-5-카복실산;
    6-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)피라진-3-카복실산;
    5-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)피리미딘-2-카복실산;
    6-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-6-일)나프탈렌-2-올;
    4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조산;
    3-클로로-4-(3-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
    4-(3-클로로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
    4-(3-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
    4-(6-하이드록시-1-메톡시나프탈렌-2-일)벤조산;
    4-(1-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
    4-(6-하이드록시-3-메틸나프탈렌-2-일)벤조산;
    4-(1-사이아노-5-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
    4-(1-사이아노-6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-플루오로벤조산;
    3-클로로-4-(5-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
    4-(5-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산;
    3-플루오로-4-(5-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)벤조산; 및
    4-(5-플루오로-6-하이드록시나프탈렌-2-일)-3-메틸벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  28. GSNOR 억제제로서의 제1항에 규정된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  29. GSNOR 억제제로서의 제27항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  30. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 규정된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 방법.
  32. 제1항에 규정된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
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