WO2010044405A1 - 縮合環誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a fused ring derivative useful as a pharmaceutical product.
- the present invention has a xanthine oxidase inhibitory activity and is useful as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by abnormal serum uric acid levels, or a fused ring derivative or a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable Relating to salt.
- Uric acid is the end product of purine metabolism in humans. In many mammals, unlike humans, uric acid is further decomposed into allantoin by the urate oxidase (uricase) in the liver and excreted from the kidney. The main route of uric acid excretion in humans is the kidney, about 2/3 is excreted in the urine and the rest is excreted from the stool.
- Hyperuricemia occurs due to excessive uric acid production or decreased uric acid excretion. Hyperuricemia is classified into an excessive uric acid production type, a reduced uric acid excretion type, and a mixed type thereof. This classification of hyperuricemia is clinically important, and therapeutic drugs in each classification are selected in consideration of reducing the side effects of the therapeutic drugs (see, for example, Non-Patent Document 1).
- urinary uric acid excretion In uric acid-producing hyperuricemia, urinary uric acid excretion is increased, and if urinary uric acid excretion is further increased by the use of uric acid excretion promoters, urinary calculus may be combined. Therefore, in principle, allopurinol which is a uric acid production inhibitor (or also referred to as a uric acid synthesis inhibitor, hereinafter referred to as “uric acid production inhibitor”) is used for the uric acid production excessive type. Uric acid is finally produced from xenotin oxidized by xanthine oxidase from diet-derived and endogenously produced purines.
- Allopurinol has been developed as a xanthine oxidase inhibitor and is the only uric acid production inhibitor used in the medical field. However, allopurinol has been reported to be effective against hyperuricemia and various diseases resulting from it, but on the other hand, poisoning syndrome (hypersensitivity vasculitis), Stevens-Johnson syndrome, exfoliative dermatitis, aplasticity Serious side effects such as anemia and liver dysfunction have also been reported (see, for example, Non-Patent Document 2). As one of the causes, it has been pointed out that allopurinol has a nucleic acid-like structure and inhibits the pyrimidine metabolic pathway (for example, see Non-Patent Document 3).
- uric acid excretion-type hyperuricemia the excretion of uric acid is decreased, and when allopurinol, which is metabolized by oxypurinol excreted from the kidney by the same mechanism as uric acid, is used, the excretion of oxypurinol is also reduced.
- uric acid excretion promoting agents such as probenecid and benzbromarone are used for the urate excretion-reducing type.
- these uric acid excretion promoting agents also exhibit side effects such as gastrointestinal disorders and urinary calculi.
- benzbromarone is known to cause fulminant hepatitis in patients with idiosyncratic constitution (see, for example, Non-Patent Documents 5 and 6).
- Uric acid is mainly excreted from the kidney, but the dynamics of uric acid in the kidney have been studied by experiments using brush border membrane vesicles (BBMV) prepared from the renal cortex (for example, Non-Patent Document 7 and 8). It has been clarified that uric acid freely passes through the glomeruli in humans in humans, and there is a mechanism of reabsorption and secretion of uric acid in the proximal tubule (see, for example, Non-Patent Document 9).
- BBMV brush border membrane vesicles
- urate transporter 1 urate transporter 1
- URAT1 specifically expressed mRNA in the kidney, and was further localized on the proximal tubular lumen side in human kidney tissue sections. Experiments with the Xenopus oocyte expression system showed uric acid uptake via URAT1.
- URAT1 is a transporter that plays an important role in uric acid reabsorption in the kidney (see, for example, Non-Patent Document 10).
- Idiopathic renal hypouricemia is a disease in which uric acid excretion is increased due to abnormal uric acid dynamics in the kidney and serum uric acid level is low. In this disease, it is known that there are many complications of urinary calculi and acute renal failure after exercise. URAT1 was identified as a causative gene of this renal hypouricemia (for example, refer nonpatent literature 10). The above also strongly suggests that URAT1 is involved in the regulation of blood uric acid levels.
- substances having a URAT1 inhibitory activity are therapeutic agents for diseases involving high blood uric acid levels, that is, hyperuricemia, gouty nodules, gout arthritis, renal disorders due to hyperuricemia, urolithiasis and the like. It is useful as a preventive drug.
- a high therapeutic effect can be expected for mixed hyperuricemia.
- a drug having both a uric acid production inhibitory action and a uric acid excretion promoting action is expected to be a very useful preventive or therapeutic agent for hyperuricemia and the like.
- Non-Patent Document 13 As a compound having both xanthine oxidase inhibitory action and URAT1 inhibitory action, natural product morin is known (see Non-Patent Document 13).
- Biaryl or diaryl ether compounds are known as compounds having a uric acid excretion promoting action (see Patent Document 1).
- An object of the present invention is to provide a preventive or therapeutic agent for diseases caused by abnormal serum uric acid levels, which has a uric acid production inhibitory effect.
- the present inventors show that the condensed ring derivative represented by the following formula (I) exhibits excellent xanthine oxidase inhibitory activity and significantly lowers the serum uric acid level.
- the present invention can be a novel preventive or therapeutic agent for diseases caused by abnormal serum uric acid levels.
- X 1 and X 2 are independently CH or N; Ring U is C 6 aryl or a 5 or 6 membered heteroaryl; m is an integer from 0 to 2; n is an integer from 0 to 3; R 1 is a hydroxyl group, a halogen atom, amino or C 1-6 alkyl (when m is 2, the two R 1 s may be different); R 2 represents (1) to (11): (1) a halogen atom; (2) hydroxyl group; (3) Cyano; (4) Nitro; (5) carboxy; (6) Carbamoyl; (7) amino; (8) C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, or C 1 -1 each optionally having any (preferably 1 to 3) group selected from substituent group ⁇ 6 alkoxy; (9) C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkylsulfonyl, mono (di) C each independently having 1 to 3 arbitrary groups selected from a fluor
- n is 0, or n is 1 to 3, and R 2 is a halogen atom; a hydroxyl group; or independently, an arbitrary group selected from a fluorine atom, a hydroxyl group, and amino is 1 to
- the fused ring derivative or prodrug thereof according to any one of [1] to [7] above, which is C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, which may have three, or a pharmacologically acceptable salt thereof Salt to be made; [11] n is 0, or n is 1 to 3, and R 2 is a halogen atom; or each independently 1 to 3 arbitrary groups selected from a fluorine atom, a hydroxyl group, and amino
- Halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
- C 1-6 alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. Is mentioned.
- C 1-6 alkylene refers to a divalent group derived from the above C 1-6 alkyl.
- C 2-6 alkenyl refers to a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and includes vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl and the like.
- C 2-6 alkynyl refers to a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and includes ethynyl, 2-propynyl and the like.
- C 1-6 alkoxy refers to a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and the like.
- C 1-6 alkoxycarbonyl refers to a group represented by (C 1-6 alkoxy) -C (O) —, and includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and the like.
- C 1-6 alkoxycarbonyloxy refers to a group represented by (C 1-6 alkoxy) -C (O) O—.
- C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl refers to the above C 1-6 alkyl substituted with the above C 1-6 alkoxy.
- C 1-6 alkylsulfonyl refers to a group represented by (C 1-6 alkyl) —SO 2 —, and examples thereof include methylsulfonyl, ethylsulfonyl and the like.
- C 1-6 alkylsulfonylamino refers to a group represented by (C 1-6 alkyl) -SO 2 NH—, and examples thereof include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino and the like.
- “Mono (di) C 1-6 alkylsulfamoyl” refers to a sulfamoyl group mono- or di-substituted with the above C 1-6 alkyl.
- C 2-7 acyl refers to a group represented by (C 1-6 alkyl) -C (O) —, and includes acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl and the like.
- C 1-6 alkylthio refers to a group represented by (C 1-6 alkyl) -S—.
- “Mono (di) C 1-6 alkylamino” refers to an amino group mono- or di-substituted with the above C 1-6 alkyl
- “mono (di) C 1-6 alkoxy C 1-6 alkylamino” Means an amino group mono- or di-substituted with the above C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl
- “C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl (C 1-6 alkyl) amino” means the above An amino group substituted with C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl and the above C 1-6 alkyl.
- “C 2-7 acylamino” refers to a group represented by (C 1-6 alkyl) -C (O) NH—.
- C 1-6 alkoxycarbonylamino refers to an amino group substituted with the above C 1-6 alkoxycarbonyl
- C 1-6 alkoxycarbonyl (C 1-6 alkyl) amino refers to the above C 1 An amino group substituted with -6 alkoxycarbonyl and the above C 1-6 alkyl.
- “Mono (di) C 1-6 alkylaminocarbonylamino” refers to a group represented by (mono (di) C 1-6 alkylamino) —C (O) NH—.
- “Mono (di) C 1-6 alkylcarbamoyl” refers to a carbamoyl group mono- or di-substituted by the above C 1-6 alkyl, and “mono (di) C 1-6 alkoxy C 1-6 alkylcarbamoyl”. Refers to a carbamoyl group mono- or di-substituted with the above C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, and “C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl (C 1-6 alkyl) carbamoyl” refers to C 1-6 alkoxy refers to a carbamoyl group substituted with C 1-6 alkyl and the above C 1-6 alkyl. In the case of disubstitution, each substituent may be different.
- C 3-8 cycloalkyl refers to a 3- to 8-membered saturated cyclic hydrocarbon group, and includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl.
- C 5-8 cycloalkenyl refers to a 5- to 8-membered cycloalkenyl group, and examples thereof include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl and the like.
- 3- to 8-membered heterocycloalkyl refers to a 3- to 8-membered heterocycloalkyl group containing 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring.
- the “5- to 8-membered heterocycloalkenyl” refers to a 5- to 8-membered heterocycloalkenyl group containing 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring. , 3-dihydrofuryl, 2,5-dihydrofuryl, 3,4-dihydro-2H-pyran and the like.
- C 6 aryl refers to phenyl.
- C 6 aryloxy refers to a group represented by (C 6 aryl) -O—, and includes phenyloxy and the like.
- C 6 arylcarbonyl refers to a group represented by (C 6 aryl) -C (O) —, and includes benzoyl and the like.
- C 6 arylamino refers to a group represented by (C 6 aryl) -NH—.
- C 6 aryl (C 1-6 alkyl) amino refers to an amino group substituted with the above C 6 aryl and the above C 1-6 alkyl.
- “5- or 6-membered heteroaryl” refers to a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 arbitrary heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring. , Thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, flazanyl and the like.
- “5- or 6-membered heteroaryloxy” refers to a group represented by (5- or 6-membered heteroaryl) -O—.
- “5- or 6-membered heteroarylcarbonyl” refers to a group represented by (5- or 6-membered heteroaryl) -C (O) —.
- “5- or 6-membered heteroarylamino” refers to a group represented by (5- or 6-membered heteroaryl) -NH—.
- “5- or 6-membered heteroaryl (C 1-6 alkyl) amino” refers to an amino group substituted with the 5- or 6-membered heteroaryl and the C 1-6 alkyl.
- the condensed ring derivative represented by the formula (I) of the present invention can be produced, for example, according to the following method or a method equivalent thereto, other methods described in the literature, or methods equivalent thereto.
- a protecting group when necessary, it can be carried out by appropriately combining introduction and desorption operations according to a conventional method. Each reaction can also be performed using a pressure-resistant reaction vessel as necessary.
- L 1 is a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group
- R a is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (provided that two R a are different from each other). And R a may be bonded to each other to form a ring), and X 1 , X 2 , ring U, m, n, R 1 and R 2 have the same meaning as described above. .
- Process 1 The compound ( 2 ) and the compound ( 3 ) are subjected to Suzuki-Miyaura coupling in an inert solvent in the presence of a base and a palladium catalyst, and deprotection is performed as necessary, whereby the fused ring derivative ( I) can also be produced.
- inert solvent examples include benzene, toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, Examples thereof include N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, water, and mixed solvents thereof.
- Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium fluoride, cesium fluoride, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, Examples include pyridine, 2,6-lutidine, and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene.
- Examples of the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride-1,1′bis (diphenylphosphino) ferrocene.
- the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 7 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- the compound (Ia) in which X 1 and X 2 are CH can also be produced by the method of production method 2, for example.
- L 1 , R a , ring U, m, n, R 1 and R 2 have the same meaning as described above.
- Process 2 The compound ( 4 ) and compound ( 5 ) are subjected to Suzuki-Miyaura coupling in the same manner as in Step 1, and deprotection is carried out as necessary to produce the fused ring derivative (Ia) of the present invention. You can also
- Process 3 The compound ( 4 ) used in the above step 2 is obtained by reacting the corresponding compound ( 2a ) with the corresponding boronic acid reagent in the presence of a base and a palladium catalyst in the presence or absence of a ligand in an inert solvent.
- inert solvent include benzene, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, and mixed solvents thereof.
- Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium acetate, sodium acetate and the like.
- Examples of the palladium catalyst include palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride-1,1′bis (diphenylphosphino) ferrocene.
- Examples of the ligand include bis (diphenylphosphino) ferrocene, tricyclohexylphosphine, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, and the like.
- Examples of boronic acid reagents include pinacol borane, catechol borane, bis (pinacolato) diboron, and the like.
- the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 7 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- Step 3 when L 1 is a bromine atom or an iodine atom, compound ( 2a ) is treated with an organometallic reagent in an inert solvent and reacted with borate ester to produce compound ( 4 ).
- the inert solvent include diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, benzene, toluene, hexane, and mixed solvents thereof.
- the organometallic reagent include isopropyl magnesium bromide, phenyl magnesium bromide, n-butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium and the like.
- boric acid ester examples include trimethyl borate, triethyl borate, triisopropyl borate, tributyl borate, triisopropyl borate, and tris (trimethylsilyl) borate.
- the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 7 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- L 2 in the formula is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and n and R 2 have the same meaning as described above.
- Process 4 Compound ( 6 ) and ammonia are amidated in an inert solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base, and optionally using an additive such as 1-hydroxybenzotriazole, Compound ( 7 ) can be produced.
- the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, a mixed solvent thereof and the like.
- Examples of the condensing agent include acetic anhydride, thionyl chloride, oxalyl chloride, N, N′-carbonyldiimidazole, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N′-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and its Examples thereof include hydrochloride and diphenylphosphoryl azide.
- Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine and the like.
- the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 7 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- Compound ( 2b ) can be produced by treating compound ( 7 ) in an inert solvent in the presence of a dehydrating agent, in the presence or absence of a base.
- a dehydrating agent tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, benzene, toluene, xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, a mixture thereof, and the like Is mentioned.
- Examples of the dehydrating agent include acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, methanesulfonylimidazole, p-toluenesulfonyl chloride, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, niline pentachloride, triphosgene and the like.
- Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine and the like.
- the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 7 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- the compound (Ia) of the present invention can also be produced, for example, by the method of production method 4.
- L 1 , ring U, m, n, R 1 and R 2 have the same meaning as described above.
- Step 6 The compound ( 8 ) is reacted with a cyanating reagent in an inert solvent in the presence or absence of a base, in the presence or absence of a palladium catalyst, and deprotection is performed as necessary.
- the fused ring derivative (Ia) can also be produced.
- inert solvent examples include benzene, toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, ethylene glycol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, water, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned.
- Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium fluoride, cesium fluoride, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, Examples include pyridine, 2,6-lutidine, and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene.
- Examples of the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride-1,1′bis (diphenylphosphino) ferrocene, palladium acetate, palladium trifluoroacetate and the like.
- Examples of the cyanating reagent include copper cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide, zinc cyanide, trimethylsilyl cyanide, potassium ferrocyanide and the like.
- the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 7 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- L 1 is a chlorine atom, bromine atom or iodine atom
- the ring U is a thiazole ring
- m is 1
- R 1 is C 1-6 alkyl
- R 1b is C 1-6 alkyl
- L 2 , n and R 2 have the same meaning as described above.
- Step 7 Compound ( 10 ) can also be produced by reacting compound ( 9 ) with thioacetamide in an inert solvent under acidic conditions.
- the inert solvent include tetrahydrofuran, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, benzene, toluene, xylene, and mixed solvents thereof.
- the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature
- the reaction time is usually from 30 minutes to 7 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- Process 8 Compound ( 8a ) can also be produced by reacting compound ( 10 ) with a 2-chloro-3-oxobutyric acid derivative in an inert solvent and performing deprotection as necessary.
- the inert solvent include methanol, ethanol, n-butanol, isopropanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, benzene, toluene and the like.
- the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 7 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- the compound ( 8b ) in which the ring U is a thiazole ring, m is 1, R 1 is C 1-6 alkyl, and L 2 is a trifluoromethanesulfonyloxy group is, for example, It can also be produced by the production method 6.
- R b is C 1-6 alkyl
- R 1b , n and R 2 have the same meaning as described above.
- Step 9 Compound ( 11 ) is condensed with Horner-Wadsworth-Emmons reagent such as 1-ethyl-4-tert-butyl-2-diethylphosphonosuccinate in the presence of a base in an inert solvent, and then deprotection, Or a compound ( 12 ) can also be manufactured by condensing with a succinic-acid diester.
- Horner-Wadsworth-Emmons reagent such as 1-ethyl-4-tert-butyl-2-diethylphosphonosuccinate in the presence of a base in an inert solvent, and then deprotection,
- a compound ( 12 ) can also be manufactured by condensing with a succinic-acid diester.
- inert solvents examples include benzene, toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, methanol, ethanol, and mixed solvents thereof Etc.
- the base examples include sodium hydride, potassium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and the like.
- the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 7 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- Step 10 The compound ( 13 ) is reacted in an appropriate solvent, in the presence of a dehydrating agent or in an acid anhydride solvent, in the presence or absence of a base, and hydrolyzed as necessary to give a compound ( 13 ).
- suitable solvents include acetic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, benzene, toluene, xylene, 1,4-dioxane, water, and mixed solvents thereof. It is done.
- Examples of the dehydrating agent include acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, methyl chloroformate, ethyl chloroformate and the like.
- Examples of the acid anhydride solvent include acetic anhydride and trifluoroacetic anhydride.
- Examples of the base include sodium acetate and potassium acetate.
- the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 7 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- Examples of the inert solvent used for hydrolysis include methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethoxyethane, water, and a mixed solvent thereof.
- Examples of the base used for hydrolysis include sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide.
- the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 7 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- Step 11 A compound ( 14 ) can also be manufactured by cyanating a compound ( 13 ) by the method similar to the said process 4 and the process 5.
- Step 12 Compound ( 15 ) can also be obtained by reacting compound ( 14 ) in the same manner as in steps 7 and 8.
- Step 13 Compound ( 8b ) can be produced by reacting compound ( 15 ) with trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a base in an inert solvent.
- the inert solvent include dichloromethane, dichloroethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, benzene, toluene, xylene, 1,4-dioxane, and the like.
- Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene and the like.
- the reaction temperature is usually from 0 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 7 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- hydroxyl-protecting groups include p-methoxybenzyl, benzyl, methoxymethyl, acetyl, pivaloyl, benzoyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, allyl, etc.
- an isopropylidene group, a cyclopentylidene group, a cyclohexylidene group, and the like can be given.
- Examples of the protecting group for the thiol group include p-methoxybenzyl group, benzyl group, acetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, benzyloxycarbonyl group and the like.
- Examples of the amino-protecting group include benzyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, trifluoroacetyl group, acetyl group, phthaloyl group and the like.
- Examples of the protecting group for the carboxy group include a C 1-6 alkyl group, a benzyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and an allyl group.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention can be isolated and purified by a conventional separation means such as a fractional recrystallization method, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, a solid phase extraction method and the like. .
- the fused ring derivative represented by the formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
- Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene Acid addition with organic acids such as sulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, benzoic acid, glutamic acid, aspartic acid Salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, zinc salts, salts with inorganic bases such as lithium salts, aluminum salts, N-methyl-D-glucamine,
- the compound having an unsaturated bond includes two geometric isomers, a cis (Z) isomer compound and a trans (E) isomer compound. Although it exists, in the present invention, any of these compounds may be used, or a mixture thereof may be used.
- the compound having an asymmetric carbon atom includes a compound having an R configuration and a compound having an S configuration for each asymmetric carbon.
- any optical isomer may be used, and a mixture of these optical isomers may be used.
- a prodrug refers to a compound that is converted into a compound represented by formula (I) in vivo.
- the prodrug of the compound represented by the formula (I) of the present invention is a hydroxyl group, an amino group in the compound represented by the formula (I) by a conventional method using a prodrug reagent such as a corresponding halide.
- a group constituting a prodrug is appropriately introduced into one or more arbitrary groups selected from a carboxy group and other groups capable of forming a prodrug according to a conventional method, and then isolated and purified according to a conventional method as needed.
- Examples of the group constituting the prodrug used in the hydroxyl group or amino group include C 1-6 alkyl-CO— such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl; C 6 aryl-CO— such as benzoyl; C 1-6 alkyl-O—C 1-6 alkylene-CO—; C 1-6 alkyl-OCO—C 1-6 alkylene-CO—; methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert C 1-6 alkyl-OCO— such as butyloxycarbonyl; C 1-6 alkyl-O—C 1-6 alkylene-OCO—; acetyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1- (acetyloxy) ethyl, C aryl-CO— such as benzoyl; C 1-6 alkyl-O—C 1-6 alkylene-CO—;
- the group constituting the prodrug used in the carboxy group include C 1-6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl; pivaloyloxymethyl, acetyloxymethyl, 1- C 1-6 alkyl-COO—C 1-6 alkylene such as (pivaloyloxy) ethyl, 1- (acetyloxy) ethyl; ethyloxycarbonyloxymethyl, 1- (ethyloxycarbonyloxy) ethyl, isopropyloxycarbonyloxymethyl, 1- (isopropyloxycarbonyloxy) ethyl, tert- butyloxycarbonyl oxymethyl, 1- (tert-butyloxycarbonyl oxy) C 1-6 al
- the pharmacologically acceptable salt includes a solvate with a pharmacologically acceptable solvent such as water or ethanol.
- the pharmaceutical composition of the present invention is useful for the prevention or treatment of diseases involving high blood uric acid levels such as hyperuricemia, gout nodules, gout arthritis, renal disorders due to hyperuricemia, urolithiasis, etc. In particular, it is useful for hyperuricemia.
- the dose of the compound represented by formula (I) or a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an active ingredient thereof It is appropriately determined depending on the patient's age, sex, weight, disease, degree of treatment, etc.
- it may be administered in the range of about 1 to 2000 mg per day for adults in a single dose or divided into several doses. it can.
- compositions of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual prevention or treatment, various dosage forms are used orally or parenterally depending on the usage. For example, powders, fine granules, granules, Oral preparations such as tablets, capsules and dry syrups are preferred.
- compositions are prepared according to a conventional method by appropriately mixing pharmaceutical additives such as excipients, disintegrants, binders, lubricants and the like according to the dosage form in accordance with ordinary pharmacological methods. Can be manufactured.
- powder is added to the active ingredient as necessary by adding appropriate excipients, lubricants, etc., and mixed well to obtain a powder.
- tablets are added to the active ingredients with appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, etc., and compressed into tablets in accordance with conventional methods. Tablets, sugar-coated tablets, enteric-coated skin tablets, etc.
- a capsule is prepared by adding an appropriate excipient, lubricant, etc. to an active ingredient and mixing well, or after granulating or granulating according to a conventional method, filling into an appropriate capsule and To do.
- an immediate release or sustained release preparation can be prepared depending on the prevention or treatment method.
- hyperuricemia or gout may be used in combination.
- the therapeutic agent for hyperuricemia that can be used in the present invention include urine alkalizing agents such as sodium bicarbonate, potassium citrate, sodium citrate and the like.
- the gout therapeutic agent include colchicine, non-steroidal anti-inflammatory drugs such as indomethacin, naproxen, fenbufen, pranoprofen, oxaprozin, ketoprofen, etoroxixib, tenoxicam, and steroids.
- the active ingredient of the present invention in addition to the active ingredient of the present invention, it can be used in combination with at least one of these drugs, but the pharmaceutical composition combined with at least one of these drugs is effective for the present invention. It is not limited to a single pharmaceutical composition formulated at the same time as the ingredients, but also includes administration forms that are used simultaneously or at different intervals as a pharmaceutical composition produced separately from the pharmaceutical composition containing the active ingredient of the present invention.
- the dose of the fused ring derivative of the present invention can be reduced according to the dose of the other drug used in combination, It is possible to obtain an advantageous effect more than an additive effect in the prevention or treatment of the above-mentioned diseases, and to avoid or reduce the side effects of other drugs used in combination.
- the condensed ring derivative represented by the formula (I) of the present invention expresses excellent xanthine oxidase inhibitory activity and suppresses uric acid production. Furthermore, preferred compounds of the present invention also exhibit excellent URAT1 inhibitory activity and promote uric acid excretion. Therefore, the condensed ring derivative represented by the formula (I) of the present invention or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof can remarkably suppress an increase in serum uric acid level, and hyperuricemia and the like. It is useful as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by abnormal serum uric acid levels.
- the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and 1N hydrochloric acid and dried to give 3-bromonaphthalene-1-carboxylic acid amide (0.28 g).
- Triethylamine (0.44 g) and trifluoroacetic anhydride (0.47 g) were added to a dichloromethane (5 mL) solution of the obtained compound (0.27 g) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Methanol was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
- the obtained solid was collected by filtration, washed with water and n-hexane and dried to obtain the title compound (0.22 g).
- Reference example 2 4-Cyano-2-naphthaleneboronic acid A solution of 3-bromonaphthalene-1-carbonitrile (0.69 g) and triisopropyl borate (0.89 g) in tetrahydrofuran (10 mL) at ⁇ 78 ° C. under an argon atmosphere. n-Butyllithium (1.6 mL, 2.63 mol / L heptane solution) was added dropwise, and the mixture was returned to room temperature and stirred overnight. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated.
- the residue was suspended in n-hexane, and the solid was collected by filtration.
- the obtained solid was suspended in water and acidified with hydrochloric acid. After stirring for 30 minutes, the solid was collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to obtain the title compound (0.49 g).
- the aqueous layer was separated and the organic layer was washed with water.
- the combined aqueous layer was acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with diethyl ether.
- the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
- Acetic anhydride (10 mL) was added to the residue, sodium acetate (3.7 g) was added, and the mixture was stirred overnight at an external temperature of 140 ° C.
- the reaction mixture was returned to room temperature, toluene (20 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. 2N Hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate) to give ethyl 2-[(4-cyanonaphthalene-2-carbonyl) amino] propionate (0.43 g).
- a 1M aqueous sodium hydroxide solution (3.8 mL) was added to a tetrahydrofuran solution (10 mL) of this compound (0.43 g), and the mixture was stirred for 30 minutes.
- 1M Hydrochloric acid (4.4 mL) was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- the reaction mixture was ice-cooled, saturated aqueous sodium potassium tartrate tetrahydrate solution (300 mL) was added, and the mixture was stirred for 30 min.
- the reaction mixture was extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- the residue was washed with hexane to obtain (5-fluoro-2-iodo-3-methylphenyl) methanol (7.15 g).
- Manganese dioxide was added to a suspension of the obtained compound (7.15 g) in chloroform (53 mL) and acetone (5.2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
- Reference Example 22 4-Acetoxy-5-fluoro-8-iodo-7-methylnaphthalene-2-carboxylate methyl In the same manner as in Reference Example 12, instead of 2-bromo-5-fluorobenzaldehyde, 5-fluoro-2-iodo- The title compound was synthesized using 3-methylbenzaldehyde.
- Reference Examples 25-43 In the same manner as in Reference Example 6, the compounds of Reference Examples 25 to 43 were synthesized using corresponding raw materials.
- Reference Examples 44-62 The compounds of Reference Examples 44 to 62 were synthesized in the same manner as in Reference Example 7 using the corresponding starting materials.
- Reference Examples 64-75 In the same manner as in Reference Example 63, the compounds of Reference Examples 64-75 were synthesized using the corresponding starting materials.
- Example 1 2- (4-cyanonaphthalen-2-yl) isonicotinic acid 4-cyano-2-naphthaleneboronic acid (0.10 g), ethyl 2-bromoisonicotinate (0.12 g), cesium fluoride (0.09 g) ) was added to a suspension of dimethoxyethane (6 mL), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.06 g) was added thereto, followed by stirring at 150 ° C. for 40 minutes using a microwave reactor (Biotage). The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- Example 2 2- (4-Cyanonaphthalen-2-yl) -5-hydroxyisonicotinic acid As in Example 1 using ethyl 2-bromo-5-methoxymethoxyisonicotinate instead of ethyl 2-bromoisonicotinate In this manner, ethyl 2- (4-cyanonaphthalen-2-yl) -5-methoxymethoxyisonicotinate (0.12 g) was obtained. Lithium hydroxide monohydrate (0.043 g) was added to a mixed solution of this compound in tetrahydrofuran (4 mL), ethanol (1 mL), and water (1 mL), and the mixture was stirred overnight at room temperature.
- Example 3 1- (4-Cyanonaphthalen-2-yl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid 1H-pyrazole-3-carboxylate ethyl (0.1 g), 3-bromonaphthalene-1-carbonitrile (0.17 g) , Copper iodide (0.0068 g), (1R, 2R)-( ⁇ ) N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (0.010 g), potassium carbonate (0.21 g) in toluene (3 mL) The suspension was stirred at 90 ° C. overnight. After cooling to room temperature, ethyl acetate was added to the reaction mixture, followed by filtration through celite.
- Example 4 4- (4-cyanonaphthalen-2-yl) benzoic acid 4-methoxycarbonylphenylboronic acid (0.039 g), 3-bromonaphthalene-1-carbonitrile (0.05 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0.012 g) and cesium carbonate (0.11 g) are suspended in a mixed solvent of N, N-dimethylformamide (3 mL) and water (1 mL), and the mixture is heated at 150 ° C. using a microwave reactor (Biotage) at 40 ° C. Stir for minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
- a microwave reactor Biotage
- Example 5 4- (4-cyanoquinolin-2-yl) benzoic acid 2-chloroquinoline-4-carbonitrile (0.20 g), 4-methoxycarbonylphenylboronic acid (0.21 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0.061 g) and sodium carbonate (0.22 g) are suspended in a mixed solvent of dimethoxyethane (2 mL) and water (0.5 mL), and stirred at 150 ° C. for 30 minutes using a microwave reactor (Biotage). did. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, the mixture was filtered through celite, and the filtrate was poured into water.
- Example 6 4- (4-Cyanoquinolin-2-yl) -2-hydroxy-benzoic acid 2-chloroquinoline-4-carbonitrile (0.15 g), 2-methoxymethoxy-4- (4,4,5,5- Tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) benzoate methyl (0.26 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.045 g), sodium carbonate (0.16 g) were added to dimethoxyethane (2 mL). And suspended in a mixed solvent of water (0.5 mL) and stirred at 150 ° C. for 30 minutes using a microwave reactor (Biotage).
- Lithium hydroxide monohydrate (0.060 g) was added to a mixed solution of this compound (0.1 g) in tetrahydrofuran (4 mL), ethanol (1 mL), and water (1 mL), and the mixture was stirred overnight at room temperature. . 2N hydrochloric acid (2.8 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 10 hr. After cooling the reaction mixture to room temperature, the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (0.068 g).
- Example 7 2- (4-cyanonaphthalen-2-yl) -4-methylthiazole-5-carboxylic acid ethyl 2- (4-bromonaphthalen-2-yl) -4-methylthiazole-5-carboxylate (0.050 g) , Zinc cyanide (0.031 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.015 g) in N-methylpyrrolidone (2 mL) was heated to 150 ° C. using a microwave reactor (Biotage). And stirred for 50 minutes.
- Example 8 2- (4-Cyano-6-methylnaphthalen-2-yl) -4-methylthiazole-5-carboxylic acid 2- (4-hydroxy-6-methylnaphthalen-2-yl) -4-methylthiazole-5- To a suspension of ethyl carboxylate (0.030 g) in dichloromethane (2 mL), pyridine (0.058 g) and trifluoromethanesulfonic anhydride (0.10 g) were added at room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid (4 mL) and extracted with diethyl ether.
- This solid was purified by aminopropyl silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate), and ethyl 2- (4-cyano-6-methylnaphthalen-2-yl) -4-methylthiazole-5-carboxylate (0 0.022 g) was obtained.
- a mixed solution of this compound (0.022 g) in tetrahydrofuran (2 mL) ethanol (0.5 mL), and water (0.5 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (0.008 g) at room temperature. Stir overnight. Water (2 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diethyl ether.
- Examples 9-10 In the same manner as in Example 8, the compounds of Examples 9 to 10 were synthesized using the corresponding starting materials.
- Examples 11 to 44 In the same manner as in Example 8, the compounds of Examples 11 to 44 were synthesized using the corresponding starting materials.
- Examples 45-46 In the same manner as in Example 7, the compounds of Examples 45 to 46 were synthesized using the corresponding starting materials.
- Example 47 2- (4-cyanonaphthalen-2-yl) -4-methyloxazole-5-carboxylic acid methyl 2- (4-cyanonaphthalen-2-yl) -4-methyloxazole-5-carboxylate (0.045 g) To a mixed solution of tetrahydrofuran (1.5 mL), ethanol (0.8 mL) and water (0.8 mL) was added lithium hydroxide monohydrate (0.02 g) and stirred for 30 minutes. After adding water to the reaction solution and washing with diethyl ether, 1N hydrochloric acid (0.5 mL) was added to the aqueous layer. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (0.028 g).
- Example 48 2- (4-Cyano-8-fluoro-7-hydroxynaphthalen-2-yl) -4-methylthiazole-5-carboxylic acid 2- (4-cyano-8-fluoro-7-methoxynaphthalen-2-yl) Boron tribromide (1 mol / L methylene chloride solution, 128 ⁇ L) was added to a suspension of -4-methylthiazole-5-carboxylic acid (0.22 g) in methylene chloride (1 mL) in a methanol-ice bath at room temperature. After stirring for 30 minutes at 40 ° C., the mixture was further heated and stirred at 40 ° C. for 2.5 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, 1N hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried at 50 ° C. under reduced pressure to obtain the title compound (0.018 g).
- Example 49 2- (4-Cyano-7-hydroxynaphthalen-2-yl) -4-methylthiazole-5-carboxylic acid 2- (7-benzyloxy-4-cyanonaphthalen-2-yl) -4-methylthiazole-5 -To a suspension of ethyl carboxylate (0.27 g) in tetrahydrofuran (20 mL) was added palladium carbon (100 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours under a hydrogen atmosphere. The external temperature was 50 ° C. and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in ethyl acetate and filtered.
- Test example 1 Xanthine oxidase inhibitory activity (1) Preparation of test compound The test compound was dissolved in DMSO (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) to a concentration of 40 mM, and then diluted with phosphate buffered saline (PBS). Prepared to the desired concentration.
- DMSO manufactured by Wako Pure Chemical Industries
- Xanthine oxidase (derived from bovine milk, manufactured by Sigma) was adjusted to 0.02 units / mL with phosphate buffered saline (PBS), and 50 ⁇ L / well was added to a 96-well plate. Further, 50 ⁇ L / well of a test compound diluted with PBS was added. 200 ⁇ M xanthine (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) prepared using PBS was added at 100 ⁇ L / well and allowed to react at room temperature for 10 minutes. Absorbance was measured under the condition of 290 nm using a microplate reader Spectramax Plus 384 (manufactured by Molecular Devices). The concentration (IC 50 ) of the test compound that inhibits 50% was calculated with the absorbance under the condition where xanthine was not added as 0% and the control without the test compound as 100% (Table 11). In the table, Ex. No shows an Example number.
- Test example 2 Uric acid transport inhibitory activity using human URAT1-expressing cells
- Human URAT1 full-length cDNA (NCBI Accession No. NM — 144585) was subcloned into the expression vector pcDNA3.1 (manufactured by Invitrogen).
- Human URAT1 expression vector was introduced into COS7 cells (RIKEN CELL BANK RCB0539) using Lipofectamine 2000 (Invitrogen).
- COS7 cells were seeded in a collagen-coated 24-well plate (Nippon Becton Dickinson) to 90-95% confluent, and D-MEM medium (Invitrogen) containing 10% fetal calf serum (Sanko Junyaku).
- test compound was dissolved in DMSO (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) to a concentration of 10 mM, and then a pretreatment buffer (125 mM sodium gluconate, 4.8 mM potassium gluconate, 1 .2 mM potassium dihydrogen phosphate, 1.2 mM magnesium sulfate, 1.3 mM calcium gluconate, 5.6 mM glucose, 25 mM hepes, pH 7.4) did. A pretreatment buffer containing no test compound was used as a control. Further, an equal amount of pretreatment buffer containing 14 C-labeled uric acid (American Radiolabeled Chemicals, Inc.) was added to the test compound and the control to finally produce an assay buffer containing 20 ⁇ M uric acid. .
- DMSO manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
- the condensed ring derivative represented by the formula (I) of the present invention or a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent xanthine oxidase inhibitory action, it exhibits a uric acid production inhibitory action in blood.
- the uric acid level can be reduced. Therefore, the present invention can provide a preventive or therapeutic agent for hyperuricemia, gouty nodule, gout arthritis, renal disorder due to hyperuricemia, urolithiasis, and the like.
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Abstract
Description
尿酸は食事由来及び内因性に産生されたプリン体より、最終的にキサンチンがキサンチンオキシダーゼによる酸化を受けて産生する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として開発され、医療現場で用いられている唯一の尿酸生成抑制薬である。しかしながら、アロプリノールは、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患への有効性が報告されている反面、中毒症候群(過敏性血管炎)、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの重篤な副作用も報告されている(例えば、非特許文献2参照)。この原因のひとつとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている(例えば、非特許文献3参照)。
〔1〕 式(I)
〔式中、
X1及びX2は独立して、CH又はN;
環UはC6アリール又は5又は6員環へテロアリール;
mは0~2の整数;
nは0~3の整数;
R1は水酸基、ハロゲン原子、アミノ又はC1-6アルキル(mが2であるとき、2つのR1は異なっていてもよい);
R2は、(1)~(11):
(1)ハロゲン原子;
(2)水酸基;
(3)シアノ;
(4)ニトロ;
(5)カルボキシ;
(6)カルバモイル;
(7)アミノ;
(8)それぞれ独立して、置換基群αから選択される任意の(好ましくは1~3個の)基を有していてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル又はC1-6アルコキシ;
(9)それぞれ独立して、フッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を1~3個有していてもよいC2-6アルキニル、C1-6アルキルスルホニル、モノ(ジ)C1-6アルキルスルファモイル、C2-7アシル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルオキシ、モノ(ジ)C1-6アルキルアミノ、モノ(ジ)C1-6アルコキシC1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノ、C2-7アシルアミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル(C1-6アルキル)アミノ、モノ(ジ)C1-6アルキルカルバモイル、モノ(ジ)C1-6アルコキシC1-6アルキルカルバモイル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)カルバモイル、モノ(ジ)C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ又はC1-6アルキルチオ;
(10)それぞれ独立して、フッ素原子、水酸基、アミノ、オキソ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、カルボキシ、C2-7アシル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ(ジ)C1-6アルキルカルバモイル、モノ(ジ)C1-6アルコキシC1-6アルキルカルバモイル及びC1-6アルコキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)カルバモイルから選択される任意の基を1~3個有していてもよいC3-8シクロアルキル、3~8員環ヘテロシクロアルキル、C5-8シクロアルケニル又は5~8員環ヘテロシクロアルケニル;
(11)それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、カルボキシ、C2-7アシル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ(ジ)C1-6アルキルカルバモイル、モノ(ジ)C1-6アルキルアミノ、モノ(ジ)C1-6アルコキシC1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、モノ(ジ)C1-6アルコキシC1-6アルキルカルバモイル及びC1-6アルコキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)カルバモイルから選択される任意の基を1~3個有していてもよいC6アリール、C6アリールオキシ、C6アリールカルボニル、5又は6員環ヘテロアリール、5又は6員環ヘテロアリールオキシ、5又は6員環ヘテロアリールカルボニル、C6アリールアミノ、C6アリール(C1-6アルキル)アミノ、5又は6員環ヘテロアリールアミノ又は5又は6員環ヘテロアリール(C1-6アルキル)アミノ;の何れかであり(nが2又は3であるとき、R2はそれぞれ異なっていてもよく、更に、2つのR2が、隣り合った原子に結合して存在し、独立して、それぞれC1-6アルコキシを有していてもよいC1-6アルキル又はC1-6アルコキシである場合は、結合する原子と共に、5~8員環を形成してもよい。);
置換基群αは、フッ素原子;水酸基;アミノ;カルボキシ;それぞれフッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を1~3個有していてもよいC1-6アルコキシ、モノ(ジ)C1-6アルキルアミノ、モノ(ジ)C1-6アルコキシC1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、C2-7アシル、C1-6アルコキシカルボニル、モノ(ジ)C1-6アルキルカルバモイル、モノ(ジ)C1-6アルコキシC1-6アルキルカルバモイル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)カルバモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C2-7アシルアミノ及びC1-6アルコキシカルボニルアミノ;それぞれ独立して、フッ素原子、水酸基、アミノ、オキソ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、カルボキシ、C2-7アシル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ(ジ)C1-6アルキルカルバモイル、モノ(ジ)C1-6アルコキシC1-6アルキルカルバモイル及びC1-6アルコキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)カルバモイルから選択される任意の基を1~3個有していてもよいC3-8シクロアルキル及び3~8員環ヘテロシクロアルキル;及び、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、カルボキシ、C2-7アシル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ(ジ)C1-6アルキルカルバモイル、モノ(ジ)C1-6アルキルアミノ、モノ(ジ)C1-6アルコキシC1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、モノ(ジ)C1-6アルコキシC1-6アルキルカルバモイル及びC1-6アルコキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)カルバモイルから選択される任意の基を1~3個有していてもよいC6アリール及び5又は6員環ヘテロアリールである〕で表される縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔3〕 X2がCHである、前記〔1〕又は〔2〕記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔4〕 環Uがベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール又はチオフェン環である前記〔1〕~〔3〕の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔5〕 mが0であるか、又はmが1であり、かつ、環Uが下記式:
〔6〕 環Uがチアゾール環である前記〔5〕記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔7〕 環Uがピリジン環である前記〔5〕記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔8〕 R1aがメチル基であり、nが0であるか、又はnが1~3であり、かつR2がハロゲン原子;水酸基;又はフッ素原子を1~3個有していてもよいC1-6アルキルである、前記〔6〕記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔9〕 mが0であるか;mが1であり、R1aが水酸基であり、かつR2がハロゲン原子;水酸基;又はフッ素原子を1~3個有していてもよいC1-6アルキルである、前記〔7〕記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔11〕 nが0であるか、又はnが1~3であり、かつR2がハロゲン原子;又はそれぞれ独立して、フッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を1~3個有していてもよいC1-6アルキルもしくはC1-6アルコキシであり、環Uがチアゾール又はピリジン環である、前記〔10〕記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔12〕 mが0である前記〔1〕~〔11〕の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔13〕 nが0である前記〔1〕~〔12〕の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔14〕 nが1~3であり、R2がフッ素原子である、前記〔10〕記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔15〕 式(Ib)
〔16〕 キサンチンオキシダーゼ阻害薬である、前記〔1〕~〔15〕の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩;
〔17〕 前記〔1〕~〔15〕の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物;
〔18〕 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、前記〔17〕記載の医薬組成物;
〔19〕 高尿酸血症の予防又は治療用である、前記〔18〕記載の医薬組成物;
〔20〕 血漿尿酸値低下薬である、前記〔17〕記載の医薬組成物;
〔21〕 尿酸生成抑制薬である、前記〔17〕記載の医薬組成物;等に関するものである。
「C1-6アルキル」とは、炭素数1~6の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が挙げられる。
「C1-6アルキレン」とは、上記C1-6アルキルから派生する2価の基をいう。
「C2-6アルケニル」とは、炭素数2~6の直鎖状又は分岐状のアルケニル基をいい、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル等が挙げられる。
「C2-6アルキニル」とは、炭素数2~6の直鎖状又は分岐状のアルキニル基をいい、エチニル、2-プロピニル等が挙げられる。
「C1-6アルコキシ」とは、炭素数1~6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「C1-6アルコキシカルボニル」とは、(C1-6アルコキシ)-C(O)-で表される基をいい、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等が挙げられる。
「C1-6アルコキシカルボニルオキシ」とは、(C1-6アルコキシ)-C(O)O-で表される基をいう。
「C1-6アルコキシC1-6アルキル」とは、上記C1-6アルコキシで置換された上記C1-6アルキルをいう。
「C1-6アルキルスルホニル」とは、(C1-6アルキル)-SO2-で表される基をいい、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
「C1-6アルキルスルホニルアミノ」とは、(C1-6アルキル)-SO2NH-で表される基をいい、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「モノ(ジ)C1-6アルキルスルファモイル」とは、上記C1-6アルキルでモノ又はジ置換されたスルファモイル基をいう。
「C2-7アシル」とは、(C1-6アルキル)-C(O)-で表される基をいい、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等が挙げられる。
「C1-6アルキルチオ」とは、(C1-6アルキル)-S-で表される基をいう。
「C2-7アシルアミノ」とは、(C1-6アルキル)-C(O)NH-で表される基をいう。
「C1-6アルコキシカルボニルアミノ」とは、上記C1-6アルコキシカルボニルで置換されたアミノ基をいい、「C1-6アルコキシカルボニル(C1-6アルキル)アミノ」とは、上記C1-6アルコキシカルボニルと上記C1-6アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「モノ(ジ)C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ」とは、(モノ(ジ)C1-6アルキルアミノ)-C(O)NH-で表される基をいう。
「モノ(ジ)C1-6アルキルカルバモイル」とは、上記C1-6アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイル基をいい、「モノ(ジ)C1-6アルコキシC1-6アルキルカルバモイル」とは、上記C1-6アルコキシC1-6アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイル基をいい、「C1-6アルコキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)カルバモイル」とは、上記C1-6アルコキシC1-6アルキルと上記C1-6アルキルで置換されたカルバモイル基をいう。
ジ置換の場合、それぞれの置換基は異なっていてもよい。
「C5-8シクロアルケニル」とは、5~8員環のシクロアルケニル基をいい、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル等が挙げられる。
「3~8員環ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を1~2個環内に含む3~8員環のヘテロシクロアルキル基をいい、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、2-モルホリニル、チオモルホリノ、1-ピロリジニル、ピペリジノ、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、1-ピロリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
「5~8員環ヘテロシクロアルケニル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を1~2個環内に含む5~8員環のヘテロシクロアルケニル基をいい、2,3-ジヒドロフリル、2,5-ジヒドロフリル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン等が挙げられる。
「C6アリールオキシ」とは、(C6アリール)-O-で表される基をいい、フェニルオキシ等が挙げられる。
「C6アリールカルボニル」とは、(C6アリール)-C(O)-で表される基をいい、ベンゾイル等が挙げられる。
「C6アリールアミノ」とは、(C6アリール)-NH-で表される基をいう。
「C6アリール(C1-6アルキル)アミノ」とは、上記C6アリールと上記C1-6アルキルで置換されたアミノ基をいう。
「5又は6員環ヘテロアリールオキシ」とは、(5又は6員環ヘテロアリール)-O-で表される基をいう。
「5又は6員環ヘテロアリールカルボニル」とは、(5又は6員環ヘテロアリール)-C(O)-で表される基をいう。
「5又は6員環へテロアリールアミノ」とは、(5又は6員環へテロアリール)-NH-で表される基をいう。
「5又は6員環へテロアリール(C1-6アルキル)アミノ」とは、上記5又は6員環へテロアリールと上記C1-6アルキルで置換されたアミノ基をいう。
化合物(2)と化合物(3)とを、不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒存在下、鈴木-宮浦カップリングを行い、必要に応じて脱保護を行うことにより、本発明の縮合環誘導体(I)を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム-1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分~7日間である。
化合物(4)と化合物(5)とを、工程1の方法と同様に、鈴木-宮浦カップリングを行い、必要に応じて脱保護を行うことにより、本発明の縮合環誘導体(Ia)を製造することもできる。
上記工程2で用いられる化合物(4)は、対応する化合物(2a)を不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒存在下、リガンドの存在下又は非存在下、対応するボロン酸試薬と反応させることにより、製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム-1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。リガンドとしては、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル等が挙げられる。ボロン酸試薬としては、ピナコールボラン、カテコールボラン、ビス(ピナコラート)ジボロン等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分~7日間である。
化合物(6)とアンモニアを不活性溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤を用いて、アミド化することにより、化合物(7)を製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、これらの混合溶媒等が挙げられる。縮合剤としては、無水酢酸、塩化チオニル、オギザリルクロリド、N,N’-カルボニルジイミダゾール、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、N-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分~7日間である。
化合物(7)を不活性溶媒中、脱水剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、処理することにより化合物(2b)を製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、これらの混合物等が挙げられる。脱水剤としては、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、塩化チオニル、オキシ塩化リン、メタンスルホニルイミダゾール、p-トルエンスルホニルクロリド、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、五塩化ニリン、トリホスゲン等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N, N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分~7日間である。
化合物(8)を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒存在下又は非存在下、シアノ化試薬と反応を行い、必要に応じて脱保護を行うことにより、本発明の縮合環誘導体(Ia)を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム-1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム等が挙げられる。シアノ化試薬としては、シアン化銅、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シアン化トリメチルシリル、カリウムフェロシアニド等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分~7日間である。
化合物(9)を不活性溶媒中、酸性条件下、チオアセトアミドと反応させることにより、化合物(10)を製造することもできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、キシレン、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分~7日間である。
化合物(10)を不活性溶媒中、2-クロロ-3-オキソ酪酸誘導体と反応させ、必要に応じて脱保護を行うことにより、化合物(8a)を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、n-ブタノール、イソプロパノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分~7日間である。
化合物(11)を不活性溶媒中、塩基存在下、1-エチル-4-tert-ブチル-2-ジエチルホスホノスクシナートなどのHorner-Wadsworth-Emmons試薬と縮合した後、脱保護を行うか、又はコハク酸ジエステルと縮合することにより、化合物(12)を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、メタノール、エタノール、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分~7日間である。
化合物(12)を適当な溶媒中、脱水剤の存在下又は酸無水物溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、反応を行い、必要に応じて加水分解を行うことにより、化合物(13)を製造することもできる。適当な溶媒としては、例えば、酢酸、硫酸、リン酸、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1,4-ジオキサン、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。脱水剤としては、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル等が挙げられる。酸無水物溶媒としては、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物等が挙げられる。塩基としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分~7日間である。加水分解に使われる不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメトキシエタン、水、これらの混合溶媒が挙げられる。加水分解に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムが挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分~7日間である。
化合物(13)を前記工程4及び工程5と同様の方法でシアノ化することにより、化合物(14)を製造することもできる。
化合物(14)を前記工程7及び工程8と同様の方法で反応させることにより、化合物(15)を得ることもできる。
化合物(15)を不活性溶媒中、塩基存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物(8b)を製造することができる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、キシレン、1,4-ジオキサン等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等が挙げられる。反応温度は通常0℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分~7日間である。
カルボキシ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等のC1-6アルキル;ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、1-(ピバロイルオキシ)エチル、1-(アセチルオキシ)エチル等のC1-6アルキル-COO-C1-6アルキレン;エチルオキシカルボニルオキシメチル、1-(エチルオキシカルボニルオキシ)エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、1-(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチル、tert-ブチルオキシカルボニルオキシメチル、1-(tert-ブチルオキシカルボニルオキシ)エチル等のC1-6アルキル-OCOO-C1-6アルキレン;シクロヘキシルオキシカルボニルメチル、1-(シクロヘキシルオキシカルボニル)エチル等のC3-8シクロアルキル-OCOO-C1-6アルキレン基等を挙げることができる。
3-ブロモナフタレン-1-カルボニトリル
3-ブロモナフタレン-1-カルボン酸(0.30g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.29g)を氷冷下加え、室温にて2時間撹拌した。この反応混合物にアンモニア水(1.0mL、28%水溶液)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え室温にて15分撹拌した。析出した固体をろ取し、水、1規定塩酸で洗浄後乾燥し3-ブロモナフタレン-1-カルボン酸アミド(0.28g)を得た。
得られた化合物(0.27g)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.44g)、トリフルオロ酢酸無水物(0.47g)を氷冷下加え、室温にて6時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下濃縮した。得られた固体をろ取し、水、n-ヘキサンで洗浄後乾燥し標記化合物(0.22g)を得た。
4-シアノ-2-ナフタレンボロン酸
3-ブロモナフタレン-1-カルボニトリル(0.69g)、ホウ酸トリイソプロピル(0.89g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に-78℃にて、アルゴン雰囲気下、n-ブチルリチウム(1.6mL、2.63mol/L ヘプタン溶液)を滴下し、室温に戻し一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を室温にて加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をn-ヘキサンで懸濁し、固体をろ取した。得られた固体を水で懸濁し塩酸にて酸性とし、30分撹拌後固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し標記化合物(0.49g)を得た。
2-クロロキノリン-4-カルボニトリル
3-ブロモナフタレン-1-カルボン酸の代わりに2-クロロキノリン-4-カルボン酸を用いて、参考例1と同様の方法により、標記化合物を合成した。
2-(4-ブロモナフタレン-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル
4-ブロモナフタレン-2-カルボニトリル(0.57g)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)、4mol/L HCl 1,4-ジオキサン(4mL)溶液に、チオアセトアミド(1.1g)を室温にて加え、70℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、4-ブロモナフタレン-2-カルボチオ酸アミド(0.48g)を得た。この化合物(0.48g)のエタノール(6mL)懸濁液に2-クロロ-アセト酢酸エチル(0.59g)を加え、65℃にて24時間撹拌した。室温に戻した後に析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄後乾燥し標記化合物(0.41g)を得た。
4-ヒドロキシ-6-メチルナフタレン-2-カルボン酸
4-メチルベンズアルデヒド(0.70g)、コハク酸ジメチル(0.95g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、カリウムtert-ブトキシド(0.73g)を室温にて加え、一晩撹拌した。反応混合物に水、ジエチルエーテルを加え、2層を分離した。水層を1規定塩酸で酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。この有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を1規定塩酸にて酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣に酢酸(5mL)、無水酢酸(5mL)、酢酸ナトリウム(3.0g)を加え、6時間還流した。室温に戻し、水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後濃縮した。得られた残渣に、メタノール(20mL)、1規定水酸化ナトリウム(20mL)を加え5時間還流した。反応混合物を室温に冷却後、メタノールを減圧下留去した。得られた溶液に2規定塩酸を加え酸性とした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し標記化合物(0.20g)を得た。
4-ヒドロキシ-6-メチルナフタレン-2-カルボニトリル
3-ブロモナフタレン-1-カルボン酸の代わりに4-ヒドロキシ-6-メチルナフタレン-2-カルボン酸(0.20g)を用いて、参考例1と同様の方法により、標記化合物を合成した。
2-(4-ヒドロキシ-6-メチルナフタレン-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル
4-ブロモナフタレン-2-カルボニトリルの代わりに4-ヒドロキシ-6-メチルナフタレン-2-カルボニトリルを用いて、参考例4と同様の方法により、標記化合物を合成した。
2-(6-クロロ-4-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル
4-ブロモナフタレン-2-カルボニトリルの代わりに6-クロロ-4-ヒドロキシナフタレン-2-カルボニトリルを用いて、参考例4と同様の方法により、標記化合物を合成した。
8-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-メチルナフタレン-2-カルボン酸
参考例5と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。
4-ヒドロキシ-7-メチルナフタレン-2-カルボン酸
8-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-メチルナフタレン-2-カルボン酸(0.45g)のエタノール(8mL)溶液に、パラジウム炭素(180mg)を3回に分けて加え、水素雰囲気下、室温にて2日間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、濾液を濃縮し標記化合物(0.32g)を得た。
2-(4-ヒドロキシ-7-メチルナフタレン-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル
参考例8と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。
4-アセトキシ-8-ブロモ-5-フルオロナフタレン-2-カルボン酸メチル
コハク酸ジメチル(4.6g)のトルエン(3.5mL)溶液に、室温下、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、2.9mL)を加え、アルゴン雰囲気下外温70℃にて撹拌した。この反応混合物に、2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒド(3.0g)のトルエン(6.5mL)溶液を滴下し、外温85℃にて5時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、ジエチルエーテルを加え,水に注いだ。水層を分離し、有機層を水で洗浄した。あわせた水層を2規定塩酸にて酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣に無水酢酸(10mL)を加え、酢酸ナトリウム(3.7g)を加え外温140℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に戻し、トルエン(20mL)を加え、減圧下濃縮した。残渣に2規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し標記化合物を得た。
4-アセトキシ-5-フルオロナフタレン-2-カルボン酸メチル
4-アセトキシ-8-ブロモ-5-フルオロナフタレン-2-カルボン酸メチル(2.0g)、トリエチルアミン(0.72g)の酢酸エチル(60mL)溶液に、室温下パラジウム炭素(600mg)を加え、水素雰囲気下同温にて1時間撹拌した。不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、標記化合物を得た。
4-ヒドロキシナフタレン-2-カルボニトリル
参考例6と同様の手法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。
3-(4-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボン酸エチル
4-ヒドロキシナフタレン-2-カルボニトリル(0.34g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.14g)および炭酸カリウム(0.30g)のtert-ブチルアルコール(4.5mL)及び水(0.5mL)の混合溶液を80℃で6時間攪拌した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.14g)を加え室温で1時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール)で精製した。この化合物(0.22g)をジクロロメタン(5.3mL)に溶解し、エチル塩化オキサリル(0.35mL)およびピリジン(0.52mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、有機層を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物(0.15g)を得た。
3-(4-ブロモナフタレン-2-イル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-カルボン酸エチル
4-ブロモナフタレン-2-カルボン酸アミド(1.10g)のトルエン(11.0mL)溶液にクロロカルボニルスルフェニルクロリド(0.73mL)を加え、100℃で18時間攪拌した。反応溶液に水(50mL)を加え、析出した固体をろ取した後、水およびヘキサンで洗浄し5-(4-ブロモナフタレン-2-イル)-[1,3,4]オキサチアゾール-2-オンを得た(1.13g)。この化合物(1.12g)をジクロロベンゼン(18mL)に溶解し、シアノギ酸エチル(1.42 mL)を加え160℃で22時間攪拌した。室温で水(30mL)を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物を得た(1.21g)。
3-(4-ブロモナフタレン-2-イル)イソチアゾール-5-カルボン酸エチル
4-ブロモナフタレン-2-カルボン酸アミド(1.10g)のトルエン(11.0mL)溶液にクロロカルボニルスルフェニルクロリド(0.73mL)を加え、100℃で18時間攪拌した。反応溶液に水(50mL)を加え、析出した固体をろ取した後、水およびヘキサンで洗浄し、5-(4-ブロモナフタレン-2-イル)-[1,3,4]オキサチアゾール-2-オンを得た(1.13g)。この化合物(1.13g)をジクロロベンゼン(18mL)に溶解し、プロピオール酸エチル(1.52 mL)を加え160℃で18時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物(0.66g)を得た。
4-シアノナフタレン-2-カルボン酸
4-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸エチル(2.16g)およびピリジン(1.60mL)のジクロロメタン(100 mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.5 mL)を氷冷下で加え、同温で10分間攪拌した。反応溶液に水(30mL)を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をN-メチルピロリドン(33 mL)に溶解し、シアン化亜鉛(1.41g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.58g)を加え110℃で40分間撹拌した。放冷後、反応溶液に水(50mL)およびジクロロメタン(50mL)を加え、不溶物をセライトでろ過した。水層を分離したのち、有機層をアミノプロピルシリカゲルに通し、ジクロロメタンで溶出した。有機層を減圧下濃縮した後、酢酸エチル(20mL)を加え、水(30mL×5)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、4-シアノナフタレン-2-カルボン酸エチル(2.25g)を得た。この化合物(0.45g)のテトラヒドロフラン(10mL)、エタノール(5.0mL)および水(5.0mL)の混合溶液に、水酸化リチウム・1水和物(0.25g)を加え1時間撹拌した。反応溶液に水(20mL)を加えジエチルエーテルで洗浄した後、水層に1規定塩酸(3.3mL)を加えた。析出した固体をろ取し、減圧下50℃で乾燥させることで標記化合物(0.37g)を得た
2-(4-シアノナフタレン-2-イル)-4-メチルオキサゾール-5-カルボン酸メチル
4-シアノナフタレン-2-カルボン酸(0.37g)のジクロロメタン溶液(20mL)に、氷冷下でジメチルホルムアミド(5滴)および二塩化オキサリル(0.5mL)を加え、室温で30分攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣にトルエン(10mL)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を2-アミノプロピオン酸エチル・塩酸塩(0.29g)およびトリエチルアミン(0.66mL)のジクロロメタン溶液(10mL)に氷冷下にて滴下した後、室温で30分間攪拌した。水および1M塩酸(1.56mL)を加え水層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し2-[(4-シアノナフタレン-2-カルボニル)アミノ]プロピオン酸エチル(0.43g)を得た。この化合物(0.43g)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に1M水酸化ナトリウム水溶液(3.8mL)を加えて30分間攪拌した。氷冷下で1M塩酸(4.4mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し2-[(4-シアノナフタレン-2-カルボニル)アミノ]プロピオン酸(0.39g)を合成した。この化合物(0.39g)のジクロロメタン溶液(7.0mL)に、氷冷下でジメチルホルムアミド(2滴)および二塩化オキサリル(1.26mL)を加え、室温で30分攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、トルエン(10mL)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン(7.0mL)に溶解した後氷冷下にて、トリエチルアミン(0.31mL)続いてメタノール(1.0mL)を加えた。室温で16時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物(0.045g)を得た。
4-アセトキシ-8-ブロモ-5,6-ジフルオロナフタレン-2-カルボン酸メチル
参考例12と同様の方法により、2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒドの代わりに2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンズアルデヒドを用いて標記化合物を合成した。
5-フルオロ-2-ヨード-3-メチルベンズアルデヒド
5-フルオロ-2-ヨード-3-メチル-安息香酸メチル(11.2g)のジクロロメタン(80mL)溶液に、-78℃にてジイソブチルアルミニウムヒドリド(113mL, 1.02mol/L ヘキサン溶液)を25分間かけて滴下し、同温にて30分間撹拌した。反応混合物に同温にてメタノール(10mL)を滴下し、10分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液(300mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンにて洗浄することで(5-フルオロ-2-ヨード-3-メチルフェニル)メタノール(7.15g)を得た。得られた化合物(7.15g)のクロロホルム(53mL)、アセトン(5.2mL)懸濁液に、二酸化マンガンを加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=0~15%)にて精製し、標記化合物(3.54g)を得た。
4-アセトキシ-5-フルオロ-8-ヨード-7-メチルナフタレン-2-カルボン酸メチル
参考例12と同様の方法により、2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒドの代わりに5-フルオロ-2-ヨード-3-メチルベンズアルデヒドを用いて標記化合物を合成した。
4-アセトキシ-5,6-ジフルオロナフタレン-2-カルボン酸メチル
4-アセトキシ-5-フルオロ-7-メチルナフタレン-2-カルボン酸メチル
参考例13と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を合成した。
参考例6と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例25~43の化合物を合成した。
参考例7と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例44~62の化合物を合成した。
2-(4-ヒドロキシナフタレン-2-イル)チアゾール-5-カルボン酸エチル
参考例7と同様の方法により、2-クロロ-アセト酢酸エチルの代わりに2-クロロ-オキソプロピオン酸エチルを用いて標記化合物を合成した。
参考例63と同様の方法により、対応する原料を用いて参考例64~75の化合物を合成した。
2-(4-シアノナフタレン-2-イル)イソニコチン酸
4-シアノ-2-ナフタレンボロン酸(0.10g)、2-ブロモイソニコチン酸エチル(0.12g)、フッ化セシウム(0.09g)のジメトキシエタン(6mL)懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.06g)を加え、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社)を用いて150℃にて40分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0~66/34)にて精製し、2-(4-シアノナフタレン-2-イル)イソニコチン酸エチル(0.14g)を得た。この化合物(0.14g)のテトラヒドロフラン(4mL)、エタノール(1mL)、水(1mL)の混合溶媒に水酸化リチウム・1水和物(0.060g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に酢酸(0.27mL)を加えた。析出した固体をろ取し、水、n-ヘキサンにて洗浄後、減圧下乾燥し、標記化合物(0.098g)を得た。
2-(4-シアノナフタレン-2-イル)-5-ヒドロキシイソニコチン酸
2-ブロモイソニコチン酸エチルの代わりに2-ブロモ-5-メトキシメトキシイソニコチン酸エチルを用いて、実施例1と同様の方法により、2-(4-シアノナフタレン-2-イル)-5-メトキシメトキシイソニコチン酸エチル(0.12g)を得た。この化合物のテトラヒドロフラン(4mL)、エタノール(1mL)、水(1mL)の混合溶液に、水酸化リチウム・1水和物(0.043g)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応混合物に2規定塩酸(1mL)を加え、50℃にて8時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥して、標記化合物(0.087g)を得た。
1-(4-シアノナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(0.1g)、3-ブロモナフタレン-1-カルボニトリル(0.17g)、ヨウ化銅(0.0068g)、(1R,2R)-(-)N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.010g)、炭酸カリウム(0.21g)のトルエン(3mL)懸濁液を90℃にて一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加えセライトろ過を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0~66/34)にて精製し1-(4-シアノナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(0.040g)を得た。この化合物(0.040g)をテトラヒドロフラン(0.2mL)、エタノール(0.08mL)、水(0.08mL)の混合溶媒に水酸化リチウム・1水和物(0.017g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に2規定塩酸(0.35mL)を加えた。析出した固体をろ取し、水、n-ヘキサンにて洗浄後、減圧下乾燥し、標記化合物(0.026g)を得た。
4-(4-シアノナフタレン-2-イル)安息香酸
4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(0.039g)、3-ブロモナフタレン-1-カルボニトリル(0.05g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.012g)、炭酸セシウム(0.11g)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)、水(1mL)の混合溶媒に懸濁し、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社)を用いて150℃にて40分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0~66/34)にて精製し、4-(4-シアノナフタレン-2-イル)安息香酸メチル(0.025g)を得た。
1-(4-シアノナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルの代わりに4-(4-シアノナフタレン-2-イル)安息香酸メチルを用いて、実施例3と同様の方法により、標記化合物(0.020g)を合成した。
4-(4-シアノキノリン-2-イル)安息香酸
2-クロロキノリン-4-カルボニトリル(0.20g)、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(0.21g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.061g)、炭酸ナトリウム(0.22g)をジメトキシエタン(2mL)、水(0.5mL)の混合溶媒に懸濁し、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社)を用いて150℃にて30分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えセライトろ過し、ろ液を水に注いだ。有機層を水、飽和食塩塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0~66/34)にて精製し、4-(4-シアノナフタレン-2-イル)安息香酸メチル(0.12g)を得た。この化合物(0.12g)をテトラヒドロフラン(2mL)、エタノール(1mL)、水(1mL)の混合溶媒に水酸化リチウム・1水和物(0.14g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に2規定塩酸(0.35mL)を加えた。析出した固体をろ取し、メタノールにて洗浄後、減圧下乾燥し、標記化合物(0.024g)を得た。
4-(4-シアノキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-安息香酸
2-クロロキノリン-4-カルボニトリル(0.15g)、2-メトキシメトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル(0.26g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.045g)、炭酸ナトリウム(0.16g)をジメトキシエタン(2mL)、水(0.5mL)の混合溶媒に懸濁し、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社)を用いて150℃にて30分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えセライトろ過し、ろ液を水に注いだ。有機層を水、飽和食塩塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0~66/34)にて精製し、4-(4-シアノキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-安息香酸メチル(0.1g)を得た。この化合物(0.1g)のテトラヒドロフラン(4mL)、エタノール(1mL)、水(1mL)の混合溶液に、水酸化リチウム・1水和物(0.060g)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応混合物に2規定塩酸(2.8mL)を加え、50℃にて10時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥し標記化合物(0.068g)を得た。
2-(4-シアノナフタレン-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸
2-(4-ブロモナフタレン-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル(0.050g)、シアン化亜鉛(0.031g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.015g)のN-メチルピロリドン(2mL)の懸濁液を、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社)を用いて150℃にて50分撹拌した。反応混合物に水(15mL)を加え、析出した固体をろ取し、水、n-ヘキサンで洗浄して、2-(4-シアノナフタレン-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル(0.042g)を得た。
4-(4-シアノキノリン-2-イル)-2-ヒドロキシ-安息香酸メチルの代わりに、2-(4-シアノナフタレン-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルを用いて、実施例6と同様の方法により、標記化合物(0.035g)を合成した。
2-(4-シアノ-6-メチルナフタレン-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸
2-(4-ヒドロキシ-6-メチルナフタレン-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル(0.030g)のジクロロメタン(2mL)懸濁液に、ピリジン(0.058g)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.10g)を室温にて加え、2時間撹拌した。反応混合物を1規定塩酸(4mL)中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し4-メチル-2-(6-メチル-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシナフタレン-2-イル)チアゾール-5-カルボン酸エチルを得た。得られた化合物のN-メチルピロリドン溶液に、シアン化亜鉛(0.043g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.021g)を室温にて加え、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社)を用いて150℃にて40分撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。この固体をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製し、2-(4-シアノ-6-メチルナフタレン-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル(0.022g)を得た。この化合物(0.022g)のテトラヒドロフラン(2mL)、エタノール(0.5mL)、水(0.5mL)の混合溶液に、水酸化リチウム・1水和物(0.008g)を加え、室温にて一晩撹拌した。この反応混合物に水(2mL)を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層に1規定塩酸(2mL)を加え、酢酸エチル(8mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し標記化合物(0.012g)を得た。
実施例8と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例9~10の化合物を合成した。
実施例8と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例11~44の化合物を合成した。
実施例7と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例45~46の化合物を合成した。
2-(4-シアノナフタレン-2-イル)-4-メチルオキサゾール-5-カルボン酸
2-(4-シアノナフタレン-2-イル)-4-メチルオキサゾール-5-カルボン酸メチル(0.045g)のテトラヒドロフラン(1.5mL)、エタノール(0.8mL)および水(0.8mL)の混合溶液に水酸化リチウム・1水和物(0.02g)を加え30分撹拌した。反応溶液に水を加えジエチルエーテルで洗浄した後、水層に1規定塩酸(0.5mL)を加えた。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥し標記化合物(0.028g)を得た。
2-(4-シアノ-8-フルオロ-7-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸
2-(4-シアノ-8-フルオロ-7-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸(0.22g)の塩化メチレン(1mL)懸濁液に、メタノール-氷浴下、三臭化ホウ素(1mol/L 塩化メチレン溶液、128μL)を加え、室温にて30分撹拌した後に、さらに40℃にて2.5時間加熱撹拌した。室温に放冷し1規定塩酸を加え、析出した結晶をろ取し、減圧下50℃にて乾燥し標記化合物(0.018g)を得た。
2-(4-シアノ-7-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸
2-(7-ベンジルオキシ-4-シアノナフタレン-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル(0.27g)のテトラヒドロフラン(20mL)懸濁液に、パラジウム炭素(100mg)を室温にて加え、水素雰囲気下、同温にて1.5時間撹拌した。外温を50℃とし、一晩撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5~40/60)にて精製し、2-(4-シアノ-7-ヒドロキシナフタレン-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチル(0.067g)を得た。この化合物(0.030g)を実施例47と同様の方法により脱保護を行い、標記化合物(0.019g)を得た。
キサンチンオキシダーゼ阻害活性
(1)試験化合物の調製
試験化合物をDMSO(和光純薬社製)にて40mMの濃度になるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて希釈して目的の濃度になるように調製した。
キサンチンオキシダーゼ(ウシミルク由来、シグマ社製)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で0.02units/mLに調製し、96穴プレートに50μL/穴ずつ加えた。更にPBSを用いて希釈した試験化合物を50μL/穴ずつ加えた。PBSを用いて調製した200μMのキサンチン(和光純薬社製)を100μL/穴で加え、室温で10分間反応させた。290nmの条件下において、マイクロプレートリーダースペクトラマックスプラス384(モレキュラーデバイス社製)を用いて吸光度を測定した。キサンチンを加えない条件下での吸光度を0%とし、試験化合物を加えていない対照を100%として、50%抑制する試験化合物の濃度(IC50)を算出した(表11)。表中、Ex.Noは実施例番号を示す。
ヒトURAT1発現細胞を用いた尿酸輸送阻害活性
(1)ヒトURAT1一過的発現細胞の調製
ヒトURAT1完全長cDNA(NCBI Accession No.NM_144585)を発現ベクターpcDNA3.1(インビトロジェン社製)にサブクローニングを行った。ヒトURAT1発現ベクターをCOS7細胞(RIKEN CELL BANK RCB0539)にリポフェクトアミン2000(インビトロジェン社製)を用いて導入した。COS7細胞はコラーゲンコート24ウエルプレート(日本ベクトン・ディッキンソン社製)に90~95%confluentになるよう播種し、10%ウシ胎児血清(三光純薬社製)含有D-MEM培地(インビトロジェン社製)を用いて、2時間、37℃、5%CO2条件下にて培養を行った。1穴あたり2μLのリポフェクトアミン2000を50μLのOPTI-MEM(インビトロジェン社製)で希釈し、室温で7分間静置した(以下Lipo2000-OPTIとする)。1穴あたり0.8μgヒトURAT1発現ベクターを50μLのOPTI-MEM(インビトロジェン社製)で希釈し、Lipo2000-OPTIに加えて穏やかに混和し、室温にて25分間放置した後、1穴あたり100μLずつCOS7細胞に添加した。更にCOS7細胞は、37℃、5%CO2条件下において2日間培養し、取り込み阻害活性の測定に供した。
試験化合物をDMSO(和光純薬社製)にて10mMの濃度になるように溶解した後、前処置用緩衝液(125mMグルコン酸ナトリウム、4.8mMグルコン酸カリウム、1.2mMリン酸2水素カリウム、1.2mM硫酸マグネシウム、1.3mMグルコン酸カルシウム、5.6mMグルコース、25mMヘペス、pH7.4)を用いて希釈して目的の2倍の濃度になるように調製した。試験化合物を含まない前処置用緩衝液を対照として用いた。更に14Cで標識された尿酸(American Radiolabeled Chemicals,Inc.社製)を含む前処置用緩衝液を試験化合物及び対照に等量加えて、最終的に20μMの尿酸を含むアッセイ緩衝液を作製した。
全ての試験は37℃のホットプレート上において実施した。前処置用緩衝液及びアッセイ緩衝液は37℃にて加温した後に用いた。プレートから培地を除去し、700μLの前処置用緩衝液を加えて、10分間プレインキュベーションした。同一操作を繰り返した後、前処置用緩衝液を取り除き、アッセイ緩衝液を400μL/穴で添加し、5分間取り込み反応を行った。反応終了後、直ちにアッセイ緩衝液を除去し、氷冷した前処置用緩衝液を1.2mL/穴ずつ加えて、細胞を2回洗浄した。0.2N水酸化ナトリウムを300μL/穴で添加して、細胞を溶解した。細胞溶解液はピコプレート(パーキンエルマー社製)に移し、マイクロシンチ40(パーキンエルマー社製)を600μL/穴で添加し、混合した後、液体シンチレーションカウンター(パーキンエルマー社製)にて放射活性を測定した。またURAT1発現ベクターを導入していないCOS7細胞も対照と同様の条件下において、放射活性を測定した。なお、試験化合物の阻害率は以下の式により算出した。その結果、実施例2、6、7、12、13、15、22及び31の化合物はいずれも100μMの濃度において80%以上の阻害を示した。
阻害率(%)=[1-(B-C)/(A-C)]X 100
A:対照の放射活性
B:試験化合物を加えた場合の放射活性
C:URAT1発現ベクターを導入していないCOS7細胞の放射活性
Claims (21)
- 式
X1及びX2は独立して、CH又はN;
環UはC6アリール又は5又は6員環ヘテロアリール;
mは0~2の整数;
nは0~3の整数;
R1は水酸基、ハロゲン原子、アミノ又はC1-6アルキル(mが2であるとき、2つのR1は異なっていてもよい);
R2は、(1)~(11):
(1)ハロゲン原子;
(2)水酸基;
(3)シアノ;
(4)ニトロ;
(5)カルボキシ;
(6)カルバモイル;
(7)アミノ;
(8)それぞれ独立して、置換基群αから選択される任意の基を有していてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル又はC1-6アルコキシ;
(9)C2-6アルキニル、C1-6アルキルスルホニル、モノ(ジ)C1-6アルキルスルファモイル、C2-7アシル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルオキシ、モノ(ジ)C1-6アルキルアミノ、モノ(ジ)C1-6アルコキシC1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノ、C2-7アシルアミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル(C1-6アルキル)アミノ、モノ(ジ)C1-6アルキルカルバモイル、モノ(ジ)C1-6アルコキシC1-6アルキルカルバモイル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)カルバモイル、モノ(ジ)C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ又はC1-6アルキルチオ;
(10)C3-8シクロアルキル、3~8員環ヘテロシクロアルキル、C5-8シクロアルケニル又は5~8員環ヘテロシクロアルケニル;
(11)C6アリール、C6アリールオキシ、C6アリールカルボニル、5又は6員環ヘテロアリール、5又は6員環ヘテロアリールオキシ、5又は6員環ヘテロアリールカルボニル、C6アリールアミノ、C6アリール(C1-6アルキル)アミノ、5又は6員環ヘテロアリールアミノ又は5又は6員環ヘテロアリール(C1-6アルキル)アミノ;の何れかであり(nが2又は3であるとき、R2はそれぞれ異なっていてもよく、更に、2つのR2が、隣り合った原子に結合して存在し、独立して、それぞれC1-6アルコキシを有していてもよいC1-6アルキル又はC1-6アルコキシである場合は、結合する原子と共に、5~8員環を形成してもよい。);
置換基群αは、フッ素原子、水酸基、アミノ、カルボキシ、C1-6アルコキシ、モノ(ジ)C1-6アルキルアミノ、モノ(ジ)C1-6アルコキシC1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、C2-7アシル、C1-6アルコキシカルボニル、モノ(ジ)C1-6アルキルカルバモイル、モノ(ジ)C1-6アルコキシC1-6アルキルカルバモイル、C1-6アルコキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)カルバモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C2-7アシルアミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、C3-8シクロアルキル、3~8員環ヘテロシクロアルキル、C6アリール及び5又は6員環ヘテロアリールである〕で表される縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。 - X1がCHである、請求項1記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- X2がCHである、請求項1又は2記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Uがベンゼン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール又はチオフェン環である請求項1~3の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Uがチアゾール環である請求項5記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 環Uがピリジン環である請求項5記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- R1aがメチル基であり、nが0であるか、又はnが1~3であり、かつR2がハロゲン原子;水酸基;又はフッ素原子を1~3個有していてもよいC1-6アルキルである、請求項6記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- mが0であるか;mが1であり、R1aが水酸基であり、かつR2がハロゲン原子;水酸基;又はフッ素原子を1~3個有していてもよいC1-6アルキルである、請求項7記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- nが0であるか、又はnが1~3であり、かつR2がハロゲン原子;水酸基;又はそれぞれ独立して、フッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を1~3個有していてもよいC1-6アルキルもしくはC1-6アルコキシである、請求項1~7の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- nが0であるか、又はnが1~3であり、かつR2がハロゲン原子;又はそれぞれ独立して、フッ素原子、水酸基及びアミノから選択される任意の基を1~3個有していてもよいC1-6アルキルもしくはC1-6アルコキシであり、環Uがチアゾール又はピリジン環である、請求項10記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- mが0である請求項1~11の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- nが0である請求項1~12の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- nが1~3であり、R2がフッ素原子である、請求項10記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- キサンチンオキシダーゼ阻害薬である、請求項1~15の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1~15の何れかに記載の縮合環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、請求項17記載の医薬組成物。
- 高尿酸血症の予防又は治療用である、請求項18記載の医薬組成物。
- 血漿尿酸値低下薬である、請求項17記載の医薬組成物。
- 尿酸生成抑制薬である、請求項17記載の医薬組成物。
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