WO2014121695A1 - 一类新型黄嘌呤氧化酶抑制剂的化合物及其药物组合物 - Google Patents

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WO2014121695A1
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benzofuran
cyano
compound
mmol
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史东方
傅长金
张昌朋
刘俊
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镇江新元素医药科技有限公司
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Definitions

  • Novel yellow noise oxidase inhibitor compound and pharmaceutical composition thereof are novel yellow noise oxidase inhibitor compounds and pharmaceutical composition thereof.
  • the present invention relates to novel compounds of formula (I) useful as xanthine oxidase inhibitors, methods for preparing the compounds, and pharmaceutical compositions containing the therapeutically effective amount of the compounds, and their medical use, particularly as yellow ⁇ oxidase inhibitors for the treatment and prevention of gout, hyperuricemia and related diseases
  • Gout is a heterogeneous disease caused by long-term metabolic disorders and increased blood uric acid.
  • Clinical features are: Hyperuricemia, recurrent acute gouty arthritis, tophi deposition, characteristic chronic arthritis, and joint deformities, often involving renal-induced chronic interstitial nephritis and formation of renal uric acid stones.
  • the above expressions may exist individually or in combination.
  • the incidence of gout is on the rise and gradually younger, and often combined with obesity, hypertension, coronary heart disease, hyperlipidemia and diabetes. At present, hyperuricemia has become an independent risk factor for cardiovascular disease and should be taken seriously.
  • gout As a global disease, gout is affected by various factors such as economic development level, environment, eating habits, ethnicity, genetics, medical level, diagnostic criteria and statistical methods. According to available data, the prevalence of hyperuricemia in Europe and America is about 1 ⁇ , and the prevalence of gout is Q.2%-1.7% (Jiang Ming, Zhu Liping, Lin Xiaoyi et al. Rheumatology. Science Press, 1995: 1470. ⁇ It has been reported that in the decade 1990-1999, the incidence of gout arthritis in the United States increased from 0.29% to 0.52% (Arthur L. Weaver. Epidemiology of gout [J].
  • the biochemical marker of gout is hyperuricemia, which means that the urate of the extracellular fluid is supersaturated. It is generally considered that hyperuricemia should be considered when the blood urate is >417 ⁇ mol/L (70 mg/L). About S-U ⁇ ) Patients with hyperuricemia develop gout. Hyperuricemia is a disease closely related to gout, renal dysfunction, and urinary calculi. In addition, serum uric acid levels are also significantly increased during organ transplantation and chemotherapy for cancer, and cause renal dysfunction (tumor lysis syndrome, etc.).
  • the therapeutic agents for hyperuricemia can be roughly classified into a uric acid excretion promoting agent and a uric acid synthesis inhibitor, and if the renal function is lowered, the action of the uric acid excretion promoting agent is weakened, so that patients with poor renal function use a uric acid synthesis inhibitor.
  • Xanthine oxidase is an enzyme that controls the biosynthesis of uric acid.
  • xanthine oxidase inhibitors (XOI) which inhibit xanthine oxidase, are very useful for the treatment and prevention of hyperuricemia and various diseases caused by hyperuricemia. Good curative effect.
  • FAD cofactor Acid Cofactor
  • Xanthine oxidoreductase is capable of catalyzing the reduction of purines, pyrimidines, pterin, acetic acid and many nitrogen heterocyclic substrates, all of which have similar redox centers.
  • Xanthine oxidase generates oxygen molecules by transferring electrons to NAD+, and oxygen is reduced to produce reactive oxygen species (ROS), hydrogen peroxide or superoxide anion.
  • ROS reactive oxygen species
  • Xanthine oxidoreductase exists in two interconvertible forms, Xanthine dehydrogenase (XDH) and xanthine oxidase, both of which are capable of reducing oxygen molecules, but xanthine oxidase activity is more Strong, and xanthine dehydrogenase can also restore NAD+.
  • XDH Xanthine dehydrogenase
  • xanthine oxidase activity is more Strong
  • xanthine dehydrogenase can also restore NAD+.
  • the molybdenum bismuth center is a key site for xanthine oxidase to catalyze the production of uric acid from scutellaria.
  • xanthine oxidase can catalyze the last two steps in the process of purine metabolism, oxidizing hypoxanthine to xanthine and oxidizing xanthine to uric acid.
  • uric acid is known to be the end product of sputum metabolism (SP Brace, Ann. Pharm. 2006, 40, 2187-2194)
  • SP Brace Ann. Pharm. 2006, 40, 2187-2194
  • xanthine oxidase is closely related to the occurrence of gout. By inhibiting xanthine oxidase, it can block the oxidation of hypoxanthine to xanthine and xanthine to uric acid. This can effectively reduce the concentration of uric acid in the serum to prevent and treat gout and hyperuricemia.
  • xanthine oxidase inhibitors are far more effective than other anti-gout drugs as anti-gout drugs. 60 years of the last century Allopurinol on the market has been used up to now, but it has serious side effects. Therefore, it is of great significance to study new xanthine oxidase inhibitors.
  • Febuxostat is a non-steroidal xanthine oxidase inhibitor. On February 16, 2009, it officially obtained the US FDA's marketing approval, becoming the second FDA-approved clinical gout treatment drug for more than 40 years. Febuxostat can inhibit the oxidation and reduction of xanthine oxidase, and has a good effect on the prevention and treatment of gout and hyperuricemia.
  • Febuxostat is mainly metabolized by the liver, which can better avoid the adverse reactions of allopurinol due to kidney metabolism and excretion. However, it still has common adverse reactions such as liver dysfunction, rash, diarrhea, headache, nausea, vomiting, abdominal pain, dizziness and joint pain. Most of the adverse reactions are mild to moderate. Moreover, the incidence of cardiovascular adverse events (including myocardial infarction, stroke, cardiovascular death) in febuxostat was higher than that of allopurinol, although it was not statistically significant.
  • Another object of the invention is to provide a process for the preparation of novel compounds of formula (I).
  • Another object of the present invention is to provide a novel compound of the above formula (I) for the preparation of a xanthine oxidase inhibitor, or for the preparation of a prophylactic or therapeutic hyperuricemia, gout, diabetic nephropathy, inflammatory disease, nerve Uses of drugs such as sexual system diseases.
  • the object of the invention can be achieved by the following measures:
  • R 1 is selected from H, halogen, d 2 alkyl, substituted d 2 alkyl or d 2 alkoxy;
  • R 2 is selected from the group consisting of CN, -CHF 2 , -CF 3 , Cl, Br, I, -CH 3 , -OCH 3 , -OCF 3 or -OCHF 2 ;
  • R 3 is selected from H or hydrazine
  • Ring A is a 5-6 membered monocyclic heteroaryl group
  • Ring E is selected from
  • G 1 is selected from O or NR a ;
  • G 2 , G 3 and G 4 may be independently selected from -CR a or -CR b R c ;
  • R a is selected from H, deuterium, halogen, d_ 6 alkyl, substituted d_ 6 alkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl or substituted C 3 _ 7 cycloalkyl, when attached to N and R a, R a Does not include hydrazine and halogen;
  • R b and R c are each independently selected from the group consisting of H, hydrazine, halogen, d 4 fluorenyl, substituted d 4 fluorenyl; and optionally, R b and R c may be cyclized to form a C 3 _ 7- membered cycloalkyl group. Or substituted C 3 _ 7- membered cycloalkyl;
  • the substituents in the groups RR a , R b and R c are selected from the group consisting of hydrazine, halogen or d 3 alkoxy.
  • R 1 is selected from the group consisting of H, -CH 3 , -CHF 2 , -CF 3 , F, Cl, Br or -OCH 3 .
  • R 2 is selected from the group consisting of CN, -CF 3 , Cl, Br, I or -OCH 3 .
  • the compound of the formula (I) of the present invention may further be a compound having the structure represented by the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring A is selected from the group consisting of carbazole, selenazole, oxazole or pyridine, and forms the following forms with R 1 and -COOH
  • R 1 is selected from -CH 3 , -CHF 2 , -CF 3 or -OCH 3 , wherein R 1 is preferably - CH 3 .
  • R a is selected from H, d_ 6 alkyl with a substituted or d_ 6 alkyl with.
  • R b and R e are each independently selected from H, d 3 fluorenyl, substituted d 3 fluorenyl; and optionally, R 1 and R e may be cyclized to form C 3 -6 Cyclodecyl or substituted C 3 -6- membered ring fluorenyl.
  • the compound of the present invention may further be selected from the following compounds:
  • X represents a halogen atom, particularly Cl, Br
  • R la represents -CH 3 , -CHF 2 , -CF 3 or -OCH 3
  • 1 211 represents CN, I, Cl, Br, -CF 3 or -OCH 3 .
  • the compound of the present invention is reacted by the synthesized intermediate A and compound B in a suitable solvent and temperature until the disappearance of the starting material, and the obtained product is further subjected to hydrolysis and acidification to obtain the final product Ia.
  • the solvent may be DMF, absolute ethanol, isopropanol or the like.
  • R lb represents H, -CH 3 , -CHF 2 , -CF 3 , F, Cl, Br or -OCH 3 ;
  • R 2b represents CN, I, Cl, Br, -CF 3 or -OCH 3 .
  • the compound of the present invention undergoes CC coupling reaction by synthesizing intermediate C with compound D in a suitable solvent, a catalyst such as Pd(0), Pd(OAc) 2 and the like at a suitable temperature, and the resulting compound is post-treated to obtain a final product. Ib.
  • the compound of the present invention can be produced by the above-described or similar production methods as described above, and the corresponding starting materials can be selected depending on the substituents and the positions of the substituents.
  • the preparation of other compounds will be specifically described in the examples.
  • the hydrazine-substituted compound in the present invention may be a Chinese invention patent (a type of deuterated 2-phenyl p-serazole compound and a pharmaceutical composition thereof) of the patent application No. 201210504310.8 and a Chinese invention patent of the application number 201310504310.8. (2-A 2-selenazole compound and pharmaceutical composition thereof) Preparation of a deuteration method similar to a deuterated compound.
  • Haldrogen means ⁇ (1H), which is the main stable isotope of hydrogen.
  • ⁇ refers to a stable morphological isotope of hydrogen, also known as heavy hydrogen, whose element symbol is D.
  • Halogen means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • mercapto a saturated aliphatic hydrocarbon group of 1 to 20 carbon atoms, including straight-chain and branched-chain groups (the range of numbers referred to in this application, such as “1-20”, refers to the group, In this case, it is a sulfhydryl group and may have one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, etc., up to and including 20 carbon atoms.
  • An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is referred to as a lower alkyl group. When the lower alkyl group has no substituent, it is referred to as an unsubstituted lower fluorenyl group.
  • the alkyl group is a medium size alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, such as anthracenyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentane Base.
  • the alkyl group is a lower fluorenyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as an anthracenyl group, an ethyl group, a propyl group, a 2-propyl group, a n-butyl group, an isobutyl group or a t-butyl group.
  • the thiol group can be substituted or unsubstituted.
  • 5-6 membered monocyclic heteroaryl is a monocyclic group indicating 5 to 6 ring atoms, and contains one or two ring heteroatoms selected from N, 0, S or Se, and the remaining ring atoms are C, In addition, it has a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • Non-limiting examples thereof are thiazole, selenazole, oxazole or pyridine, and the like.
  • Alkoxy means a -0-(unsubstituted alkyl) group and a -0-(unsubstituted cycloalkyl) group, which further denotes -0-(unsubstituted fluorenyl).
  • Representative examples include, but are not limited to, decyloxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like.
  • Cyano means a -CN group.
  • Cycloalkyl means a saturated or partially saturated cyclic group having from 3 to 7 carbon atoms and having no hetero atom. It may be a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” is a salt of a compound comprising formula (I) with an organic or inorganic acid, meaning those salts which retain the biological effectiveness and properties of the parent compound.
  • Such salts include:
  • a salt with an acid obtained by a reaction of a free base of a parent compound with an inorganic or organic acid such as, but not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, sulfuric acid, sulfurous acid And perchloric acid, etc., organic acids such as, but not limited to, acetic acid, propionic acid, acrylic acid, oxalic acid, (D) or (L) malic acid, fumaric acid, maleic acid, hydroxybenzoic acid, hydrazine-hydroxybutyl Acid, decyloxybenzene Tannic acid, phthalic acid, sulfonic acid, ethanesulfonic acid, naphthalene-1-cross-acid, naphthalene-2-transacid, p-toluic acid, salicylic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, mandelic acid , succinic acid or malonic acid.
  • organic acids
  • an organic base such as ethanolamine, diethanolamine, or the like.
  • “Pharmaceutical composition” refers to a mixture of one or more of the compounds described herein or their pharmaceutically acceptable salts and prodrugs with other chemical ingredients, such as pharmaceutically acceptable carriers and excipients. .
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of the compound to an organism.
  • the compound of the formula (I) as a therapeutically active ingredient includes all of their pharmaceutically acceptable salts and their prodrugs, which are understood to fall within the scope of the present invention. In the present specification, they are simply referred to as "compounds of the formula (I)" for convenience only.
  • the above compounds of formula (I) according to the invention have a chemical structure distinct from known xanthine oxidase inhibitors. As demonstrated in the examples below, they exhibited excellent inhibition of gypsum-related xanthine oxidase. Therefore, they can be used for the prevention and treatment of diseases associated with xanthine oxidase, for example, hyperuricemia, heart failure, cardiovascular disease, hypertension, diabetes, kidney disease, inflammation, arthropathy and the like.
  • the present invention includes a pharmaceutical composition comprising the compound of any one of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used for the preparation of a xanthine oxidase inhibitor drug.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used for the preparation of a medicament for preventing or treating hyperuricemia, gout, diabetic nephropathy, inflammatory disease, neurological system disease.
  • Step A Stone acetamide (1,0 g, 226.7 mmol) and p-hydroxybenzonitrile (18.0 g, 151.1 mmol) were added to concentrated hydrochloric acid (470 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C, filtered, and then filtered and evaporated to dryness. This product was used in the next reaction without purification. MS (EI, m/z): 154.1[M+H]+
  • Step B Compound 1 (25.0 g, 163.2 mmol) and ethyl 2-chloroacetoacetate (26.5 g, 161.0 mmol) were added to anhydrous ethanol (75 mL). The reaction solution was cooled to 0 ° C, a large amount of solid was precipitated, stirring was continued for 2 hr and filtered. The filter cake was dried under vacuum at 50 ° C for 6 hours to give a pale yellow solid ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)-4-mercapto-thiazole-5-indoleate (2) (36.1 g). Total yield of two-step reaction 90.7% MS (EI, m/z): 264.1 [M+H]+
  • Step C Compound 2 (30 g, 113.9 mmol) was dissolved in DMF (100 mL), then anhydrous potassium carbonate (47.2 g,
  • Step D Compound 3 (30 g, 94.5 mmol) was dissolved in NMP (120 mL), and the mixture was stirred at 200 ° C under nitrogen overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the product was purified (jjjjjjjjjj -Hydroxyphenyl]-4-indolyl-thiazole-5-decanoic acid ethyl ester (4) (18.6 g). The yield is 62.0%
  • Step E Compound 4 (15 g, 47.31 ⁇ 1) was dissolved in decanoic acid (75111 ⁇ ), and the resulting mixture was warmed to reflux and stirred overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure. EtOAc (EtOAc)EtOAc. After filtration, activated carbon (3.0 g) was added to the filtrate, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Filtration and evaporation of the solvent under reduced pressure gave ethyl 2-(2,2-dimercapto-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-4-indolyl-thiazole-5-decanoate ( 5) ( 14.4 g). Yield is 96%
  • Step F Compound 5 ( 12.4 g, 39.1 mmol) was dissolved in methanol (300 mL), silver nitrate ( 8.63 g, 50.8 mmol) and (12.9 g, 50.8 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The insoluble matter was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The product was dissolved in THF (70 mL). EtOAc (EtOAc) Hydrogen-benzofuran-5-yl)-4-indolyl-thiazole-5-decanoic acid ethyl ester (6) (13.0 g). The yield is 75.0 ⁇ 3 ⁇ 4
  • Step H Compound 7 (80 mg, 0.234 mmol) was suspended in decyl alcohol (10 mL), 2M aqueous sodium hydroxide (4 mL) and THF (5 mL) was added, and the mixture was stirred at 55 to 60 ° C for 1 hour. . About half of the solvent was distilled off under reduced pressure, then water (25 mL) was added and the pH was adjusted to 5-6 with 2M hydrochloric acid. Filtration gave 2-(7-cyano-2,2-dimercapto-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-4-indolyl-thiazole-5-indole acid (8).
  • Step A Ethyl p-hydroxybenzoate (2.0 g, 13.1 mmol) was dissolved in DMF (14 mL), then anhydrous potassium carbonate (2.18 g, 15.8 mmol), potassium iodide (0.2 g, 1.20 mmol) and 3- Chloro-2-mercapto-1-propene ( 1.78 g, 19.7 mmol), and the obtained mixture was stirred at 80 ° C overnight. After cooling to room temperature, water (60 mL), EtOAc (EtOAc) The solvent was evaporated under reduced pressure, and the product was purified (jjjjjjjjjjjj Oxalate ester (10 X 2.7 g). The yield was 99.5%.
  • Step B Compound 10 (2.7 g, 13.1 mmol) was dissolved in NMP (18 mL). The reaction mixture was stirred at 200 ° C under nitrogen overnight. The organic phase was washed with water (30 mL). The solvent was evaporated under reduced pressure, and the product was purified (jjjjjjjjjj Hydroxyl-benzoic acid oxime ester (ll) (1.60 g). The yield is 59.3%
  • Step D Compound 12 (1.30 g, 6.30 mmol) was dissolved in methanol (10 mL), silver nitrate (1.29 g, 7.59 mmol) and (1.90 g, 7.48 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure and the product was crystallised from ethyl acetate (50 mL). The solvent was evaporated under reduced pressure and then recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether to afford 7-t--2,2-dimercapto-2,3-dihydro-benzofuran-5-decanoate (13) ( 1.22 g). The yield is 58.4%
  • Step E Compound 13 (1.20 g, 3.61 mmol) was dissolved in DMF (10 mL). The solvent was evaporated under reduced pressure. EtOAc (EtOAc)EtOAc. The solvent was evaporated under reduced pressure to give ethyl(c-phenyl)-2,2-dimercapto-2,3-dihydro-benzofuran-5-decanoate (14) (760 mg). The yield is 90.8 ⁇ 3 ⁇ 4
  • Step F Compound 14 (760 mg, 3.29 mmol) was suspended in methanol (15 mL), and 2M aqueous sodium hydroxide (10 mL) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C for 1 hour. Most of the solvent was distilled off under reduced pressure, then water (40 mL) was added and the pH was adjusted to 4-5 with 2M hydrochloric acid. Filtration and drying gave 7-cyano-2,2-dimercapto-2,3-dihydro-benzofuran-5-decanoic acid (15) (668 mg). The yield is 93.6%
  • Step H Add compound 16 (600 mg, 2.77 mmol) and phosphorus pentasulfide (930 mg, 4.18 mmol) to anhydrous
  • Step I Compound 17 (100 mg, 0.43 mmol) and ethyl 2-chloro-4,4,4-trifluoroacetoacetate (112 mg, 0.512 mmol) were added to DMF (5 mL). Stir at °C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • Step J Compound 18 was hydrolyzed according to the procedure of Example H in Example 1, and acidified to give 2-(7-cyano-2,2-dimercapto-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl. -4-Trifluorodecyl-thiazole-5-decanoic acid (19).
  • Step A Compound 17 (460 mg, 1.98 mmol) and diethyl bromomalonate (522 mg, 2.184 mmol) were added to dry ethanol (10 mL). About half of the solvent was distilled off under reduced pressure, cooled and filtered to give 2-(7-cyano-2,2-dimercapto-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-4-hydroxy-thiazole. -5-ethyl decanoate (20 X 350 mg). The yield was 51.3 ⁇ 3 ⁇ 4.
  • Step B The compound 20 (100 mg, 0.290 mmol), iodonane (50 mg, 0.335 mmol) and anhydrous potassium carbonate (80 mg, 0.580 mmol) were added to DMF (5 mL). Stir at °C overnight. After cooling to room temperature, water (20 mL) was slowly added dropwise to precipitate a solid. Filtration gave 2-(7-cyano-2,2-dimercapto-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-4-oxooxy-thiazole-5-decanoate ( 21) (60 mg). The yield is 57.6%
  • Step C Compound 21 is hydrolyzed by the method of Step H in Example 1, and acidified to give 2-(7-cyano-2,2-dimercapto-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl group. ) -4-decyloxy- 'serazole-5-decanoic acid (22).
  • Step A To a solution of p-hydroxybenzonitrile (8.56 g, 71.9 mmol) and NBS (14.08 g, 79.1 mmol), EtOAc (EtOAc) Stir at room temperature for 48 hours. Approximately 1/3 of the solvent was evaporated under reduced pressure, and water (180 mL, filtered to remove insoluble material, and the filtrate was extracted with ethyl acetate (80 mL). The combined organic phase was washed with water (40 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. Most of the solvent was evaporated under reduced pressure, then petroleum ether (40 mL) was added dropwise and filtered to give 3-bromo-4-hydroxybenzonitrile (23) (8.19 g).
  • EtOAc EtOAc
  • Step B To a solution of concentrated hydrochloric acid (40 mL), EtOAc (1. 14 g, 15.2 mmol) and Compound 23 (2.0 g, 10.1 mmol), warmed to 50 ° C and stirred for 3 hours. The reaction solution was cooled to 0 ° C, filtered, and filtered, washed with a little water and dried to give 3-bromo-4-hydroxybenzamide (24) ( 1.34 g). The yield is 57.2%
  • Step C Compound 24 (1.30 g, 5.6 mmol) was dissolved in EtOAc (EtOAc) It was naturally cooled to room temperature and filtered to give ethyl 2-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)-4-indolyl-thiazole-5-decanoate (25) ( 1.22 g). The yield is 63.6%
  • Step D Compound 25 (700 mg, 2.046 mmol) was dissolved in DMF (5 mL), then potassium iodide (70 mg, 0.422 mmol), anhydrous potassium carbonate (900 mg, 6.52 mmol) and 3-bromo-1- Propylene (500 mg, 4.13 mmol), and the mixture was stirred at 70 ° C overnight. After cooling to room temperature, water (20 mL) was added, and ethyl acetate (15 mL) was evaporated. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the crystal was purified (jjjjjjjjjj 4-Mercapto-thiazole-5-decanoic acid ethyl ester (26) (580 mg). The yield is 74.2 ⁇ 3 ⁇ 4
  • Step E Hydrogen chloride was introduced into a mixture of compound 26 (270 mg, 0.706 mmol), anhydrous aluminum chloride (283 mg, 2.122 mmol) and anhydrous dichloromethane (12 mL) in an ice water bath. The gas forms a saturated solution. The mixture was stirred at room temperature overnight. Add water (30 mL), extract with EtOAc (15 mL EtOAc)EtOAc. Dry over sodium sulfate.
  • Step G Compound 28 is hydrolyzed according to the procedure of Example 1 in Example 1, and acidified to give 2-(7-cyano-2-indolyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-4 - mercapto-thiazole-5-decanoic acid (29).
  • Step B Potassium tert-butoxide (1.9 g, 17.2 mmol) was added to a mixture of cyclopentyltriphenyl bromide (4.24 g, 10.3 mmol) and THF (15 mL). After a minute, a solution of compound 30 (2.0 g, 6.87 mmol) in anhydrous THF (15 mL) was then evaporated. Most of the solvent was evaporated under reduced pressure. EtOAc (EtOAc) (EtOAc) Sodium citrate is dried.
  • Step C Compound 31 ( 1.22 g, 3.55 mmol) was dissolved in EtOAc (25 mL). The solvent was evaporated under reduced pressure, and ethyl acetate (50 mL) was evaporated, and then washed with water (10 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 mL), brine (10 mL) .
  • Step D Compound 32 (400 mg, 1.16 mmol) was dissolved in methanol (5 mL), silver nitrate (283 mg, 1.66 mmol) and iodine (395 mg, 1.56 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure. EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • Step E Compound 33 (150 mg, 0.32 mmol) was dissolved in DMF (5 mL), EtOAc (43 mg, 0.48 mmol), and the mixture was stirred under reflux for 4 hours.
  • Step F Compound 34 was hydrolyzed according to the procedure of Example 1 in Example 1, and acidified to give 2-[7-cyano-2,3-dihydro-spiro (2,1'- Cyclopentyl-benzofuran-5-yl]-4-indolyl-thiazole-5-decanoic acid (35).
  • Step A To a solution of ethyl propionylacetate (0.50 g, 3.46 mmol) in water (10 mL). The reaction was quenched with EtOAc EtOAc EtOAc. The solvent was evaporated under reduced pressure to give ethyl 2-bromopropionylacetate (36).
  • Step B Compound 36 (100 mg, 0.430 mmol) and Compound 17 (290 mg, 1.293 mmol) were added to anhydrous ethyl alcohol (6mL), and the mixture was stirred under reflux for 5 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the product was purified (jjjjjjjjjjjjjj 2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-4-ethyl-thiazole-5-decanoic acid ethyl ester (37) (80 mg). The yield is 52.2%
  • Step C Compound 37 was hydrolyzed according to the procedure of Example H in Example 1, and acidified to give 2-(7-cyano-2,2-dimercapto-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl. ) 4-Ethyl-thiazole-5-decanoic acid (38).
  • Step A Add a solution of Br 2 (0.93 g, 5.82 mmol) in methanol (5 mL) to 4,4-difluoroethane in an ice water bath. A mixture of ethyl acetonate (0.93 g, 5.59 mmol), calcium carbonate (0.67 g, 6.7 mmol) and furfuryl alcohol (20 mL). After the addition was completed, the temperature was raised to room temperature and stirring was continued for 1 hour. The reaction was quenched with EtOAc EtOAc EtOAc (EtOAc)EtOAc. The solvent was evaporated under reduced pressure to give ethyl 2-bromo-4,4-difluoroacetate (39) (1.22 g). The yield is 89.1%
  • Step B Compound 39 (158 mg, 0.645 mmol) and Compound 17 (100 mg, 0.430 mmol) were added to anhydrous ethyl alcohol (10 mL), and the mixture was stirred under reflux for 4.5 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the product was purified (jjjjjjjjjjjjj 2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-4-difluoroindolyl-thiazole-5-decanoic acid acetamidine (40) (45 mg). The yield is 27.7%
  • Step C Compound 40 is hydrolyzed according to the procedure of Example H in Example 1, and acidified to give 2-(7-cyano-2,2-dimercapto-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl. -4-Difluoroindolyl-thiazole-5-decanoic acid (41).
  • Step A Ethanol (120 mL) was slowly added dropwise to selenium powder (11.16 g, 141 mmol) and sodium borohydride (5.88 g, 156 mmol) at 0-10 °C under nitrogen. After the addition was completed, the temperature was raised to room temperature and stirring was continued for 30 minutes. Then a solution of compound 23 (7.0 g, 35.3 mmol) in EtOAc (EtOAc) (EtOAc) Most of the ethanol was evaporated under reduced pressure, and water (100 mL) was evaporated, and ethyl acetate (50mL ⁇ 3) was evaporated.
  • Step B Compound 42 (8.0 g, 28.7 mmol) was dissolved in ethyl ether (200 mL), ethyl 2-chloroacetate (5,65 g, 34.3 mmol), and the mixture was stirred under reflux for 2 hours. It was naturally cooled to room temperature and filtered to give ethyl 2-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)-4-indolyl-1,3-selenozol-5-decanoate (43) (6.7 g). The yield is 60.0%
  • Step C Compound 43 (400 mg, 1.028 mmol) was dissolved in DMF (5 mL), then potassium iodide (40 mg, 0.241 mmol), anhydrous potassium carbonate (194 mg, 1.405 mmol) and 3-chloro-2- Mercapto-1-propene (148 mg, 1.645 mmol), the resulting mixture was stirred at 80 ° C overnight. Cool to room temperature, add water (25 mL) and filter.
  • Step D Compound 44 (423 mg, 0.954 mmol) was dissolved in NMP (6 mL), and the mixture was stirred at 200 ° C under nitrogen overnight. To the obtained mixture was added citric acid (10 mL), and the mixture was stirred under reflux overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, and then NMP (6 mL) was added, and then EtOAc ( 143 mg, 1.597 mmol) was added, and the mixture was stirred at 200 ° C for 6 hours.
  • Step E Compound 45 is hydrolyzed according to the procedure of Example H in Example 1, and acidified to give 2-(7-cyano-2,2-dimercapto-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl. ) 4-mercapto-1,3-selenazole-5-decanoic acid (46).
  • Step A Dissolve compound 15 (350 mg, 1.61 mmol) in DMF (5 mL), add sodium hydride (68 mg, 1.7 mmol) in portions at room temperature, then warm to 90 °C and add 2-chloroacetyl Ethyl acetate (291 mg, 1.77 mmol) was obtained and the mixture was stirred at ⁇ RTIgt; After cooling to room temperature, water (20 mL), EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • Step C Compound 48 is hydrolyzed according to the procedure of Example H in Example 1, and acidified to give 2-(7-cyano-2,2-dimercapto-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl. -4-mercapto-oxazole-5-decanoic acid (49).
  • Step A Compound 5 (150 mg, 0.472 mmol) and sodium acetate (77.3 mg, 0.567 mmol) were dissolved in acetic acid (5 mL), and Br 2 (166 mg, 1.04 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours.
  • Step B Compound 50 is hydrolyzed by the procedure of Experimental Procedure H in Example 1, and acidified to give 2-(7-bromo-2,2-dimercapto-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl. ) 4-mercapto-thiazole-5-decanoic acid (51).
  • Step A Add L-acetamide (755 mg, 10 mmol) and 3-methoxy-4-hydroxybenzonitrile (1.0 g, 6.7 mmol) to concentrated hydrochloric acid (20 mL) and warm to 50 °C , stir for 2 hours. After cooling to room temperature, water (40 mL) was added, and ethyl acetate (30 mL EtOAc) was evaporated. The solvent was evaporated under reduced pressure to give purified crystals, m.
  • Step B The crude compound (1.6 g) was dissolved in ethanol (20 mL), and ethyl 2-chloroacetate (1.8 g, 10.9 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred under reflux for 3 hours. It was naturally cooled to room temperature and filtered to give ethyl 2-(3-decyloxy-4-hydroxyphenyl)-4-indole-thiazole-5-decanoate (53) (1.56 g). The total yield of the two-step reaction was 79.4%.
  • Step C Compound 53 (500 mg, 1.70 mmol) was dissolved in DMF (10 mL), then potassium (50 mg,
  • Step D Compound 54 (470 mg, 1.35 mmol) was dissolved in NMP (10 mL). The solvent was evaporated under reduced pressure, and the product was purified (jjjjjjjjjj -Allyloxy-phenyl)]-4-indolyl-thiazole-5-decanoic acid ethyl ester (55) (400 mg). The yield was 85.1%.
  • Step E Compound 55 (330 mg, 0.95 mmol) was dissolved in EtOAc (10 mL). The solvent was evaporated under reduced pressure. ethyl acetate (50 mL) was evaporated.
  • Step F Compound 56 was hydrolyzed according to the procedure of Example H in Example 1, and acidified to give 2-(7-decyloxy-2,2-didecyl-2,3-dihydro-benzofuran-5. -yl)-4-mercapto-thiazole-5-decanoic acid (57).
  • Step A To a solution of 2-mercapto-4-bromophenol (1.0 g, 5.35 mmol) in NMP (10 mL).
  • Step B To a concentrated hydrochloric acid (10 mL), thioacetamide (524 mg, 6.97 mmol) and compound 58 (660 mg, 4.61 mmol) were warmed to 50 ° C and stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, water and (10 mL) EtOAc (EtOAc)EtOAc. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 3-indyl-4-hydroxybenzamide (59) ( 1.29 g). This crude product was used in the next reaction without purification.
  • Step C The crude compound (yield: 1.24 g) was dissolved in ethanol (mL), ethyl 2-chloroacetate (0.95 g, 5.78 mmol). It was naturally cooled to room temperature and filtered to give ethyl 2-(3-mercapto-4-hydroxy-phenyl)-4-indolyl-thiazole-5-decanoate (60) (637 mg). The total yield of the two-step reaction was 51.8%.
  • Step D Compound 60 (637 mg, 2.19 mmol) was dissolved in DMF (10 mL), then potassium (60 mg,
  • Step E Compound 61 (410 mg, 1.19 mmol) was dissolved in NMP (10 mL). The solvent was evaporated under reduced pressure, and the product was purified (jjjjjjjjjjj Allyloxy-phenyl)]-4-indolyl-thiazole-5-decanoic acid ethyl ester (62) (236 mg). The yield is 57.5%
  • Step F Compound 62 (220 mg, 0.637 mmol) was dissolved in EtOAc (10 mL). The solvent was evaporated under reduced pressure. ethyl acetate (30 mL) was evaporated.
  • Step G Compound 63 was hydrolyzed according to the procedure of Example H in Example 1, and acidified to give 2-(7-mercapto-2,2-dimercapto-2,3-dihydro-benzofuran-5- Base) 4-mercapto-thiazole-5-decanoic acid (64).
  • Step A Dissolve the decyl salicylate (10.0 g, 65.7 mmol) in DMF (50 mL), then add anhydrous potassium carbonate (13.6 g, 98.5 mmol) and 3-chloro-2-mercapto-1-propene (7.2 g, 79.5 mmol), the obtained mixture was stirred at 70 ° C overnight. After cooling to room temperature, water (200 mL) was added andEtOAc was evaporated. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the product was purified (jjjjjjjjjjjjjjOalate (65) (13.7 g). The yield is 100%
  • Step E Compound 68 (1.0 g, 5.23 mmol) was dissolved in methanol (20 mL), silver nitrate (0.98 g, 5.77 mmol) and iodine (1.46 g, 5.75 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. . The solvent was evaporated under reduced pressure and the product was crystallised from ethyl acetate (30mL). The solvent was evaporated under reduced pressure and then crystallised from petroleum ether to afford 5--di-(2-diamino)- 2,3-dihydro-benzofuran-7-phenylhydrazide (69) (1.3 g). The yield was 78.4%.
  • Step F To a solution of Compound 69 (1.0 g, 3.15 mmol) in DMF (10 mL), Water (40 mL) was added, EtOAc (EtOAc)EtOAc. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained product was crystallised from petroleum ether to give 5-? ⁇ The yield is 67.9%
  • Step G Compound 70 (1.0 g, 3.34 mmol), acetic acid 4 (0.66 g, 6.70 mmol) and diboronic acid pinacol ester (1.10 g, 3.98 mmol) were dissolved in DMSO (15 mL) then Pd ( Dppf) 2 Cl 2 (40 mg, 0.049 mmol). The mixture was stirred at ⁇ RTIgt; After cooling to room temperature, water (60 mL) was evaporated.
  • Step H Suspension of compound 71 (130 mg, 0.434 mmol), cesium carbonate (420 mg, 1.29 mmol) and 2-bromopyridin-4-indole ruthenate (113 mg, 0.523 mmol) in toluene (10 mL) Then, Pd(PPh 3 ) 4 (20 mg, 0.017 mmol) was added, and the resulting mixture was stirred at 80 ° C under nitrogen overnight.
  • Step B Compound 77 (25.0 g, 0.125 mol) and ethyl 2-chloroacetoacetate (24.7 g, 0.150 mol) were added to anhydrous ethanol (500 mL), and stirred under reflux for 3 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, filtered and dried to give ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)-4- decyl-selenoazol-5-decanoate (78) (32.7 g). The yield was 84.3%.
  • Step C Compound 78 ( 17.6 g, 56.7 mmol) and six decyltetramine (HMTA) (9.8 g, 69.9 mmol) were added to trifluoroacetic acid (85 mL). The mixture was warmed to 85 ° C. hour. Most of the solvent was evaporated under reduced pressure, and then water (300 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour, and then filtered, and then filtered, ethyl acetate (200 mL) was dissolved, and the residue was separated and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • HMTA decyltetramine
  • Step D Anhydrous THF (15 mL) was added dropwise to a mixture of potassium t-butoxide (2.1 g, 18.7 mmol) and cyclopentyltriphenyl bromide (4.56 g, 11.1 mmol). in. After stirring for 30 minutes, a solution of Compound 79 (2.5 g, 7.39 mmol) in dry THF (15 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into aq. EtOAc EtOAc (EtOAc (EtOAc) Dry with sodium sulfate.
  • EtOAc EtOAc EtOAc
  • Step F Compound 81 (410 mg, 1.05 mmol) was dissolved in EtOAc (5 mL), EtOAc (EtOAc, EtOAc (EtOAc) The solvent was evaporated under reduced pressure. Water (15 mL)EtOAc. The combined organic phases were washed with brine (10 mL) The solvent was evaporated under reduced pressure to give 2-[7-trans-2,3-dihydro-spirocyclo(2,1'-cyclopentyl-benzofuran)-5-yl]-4-indolyl-selenium Ethyl-5-decanoate (82) (230 mg). This crude product was used in the next reaction without purification.
  • Step H Compound 83 was hydrolyzed according to the procedure of Experimental Example H in Example 1, and acidified to give 2-[7-cyano-2,3-dihydro-spiro (2,1'-cyclopentyl-benzene). And furan)-5-yl]-4-mercapto-selenoazole-5-decanoic acid (84).
  • Step B Compound 85 (400 mg, 2.14 mmol) was dissolved in DMSO (15 mL) and water (5 mL), then 30% hydrogen peroxide (484 mg, 4.27 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred at 20 °C 2 hour. After the addition of water (40 mL), EtOAc (EtOAc)EtOAc. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 2,2-dimercapto-3,4-dihydro-benzopyran-6-indoleamide (86) (663 mg). This crude product was used in the next step without purification.
  • Step E Compound 88 (170 mg, 0.738 mmol) and phosphorus pentasulfide (330 mg, 1.48 mmol) were suspended in anhydrous THF (20 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C under nitrogen for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the insoluble material was removed by filtration, and the cake was rinsed with a small amount of THF.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, and the product was purifiedjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • Step F Compound 89 (90 mg, 0.365 mmol) and ethyl 2-chloroacetate (73 mg, 0.444 mmol) were added to isopropyl alcohol (15 mL). The solvent was evaporated under reduced pressure. EtOAc (EtOAc m. 8-cyano-2,2-dimercapto-3,4-dihydro-benzopyran-6-yl)-4-indolyl-thiazole-5-decanoic acid ethyl ester ( 90 ) ( 31 mg ) . The yield is 23.9%
  • Step G Compound 90 is hydrolyzed according to the procedure of Experimental H in Example 1, and acidified to give 2-(8-cyano-2,2-dimercapto-3,4-dihydro-benzopyran-6 -yl)-4-mercapto-thiazole-5-decanoic acid (91).
  • Step A 3-pentanone (13.36 g, 155 mmol) and p-toluic acid (14.75 g, 77.5 mmol) were dissolved in acetonitrile (80 mL), and dibromohydantoin was added dropwise at 25 ° C for about 3 hours.
  • DBH (24.39 g, 85.3 mmol) in acetonitrile (170 mL). After the dropwise addition, the resulting mixture was stirred at 25 ° C overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure and dichloromethane (EtOAc) was evaporated. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 2-bromo-3-pentanone (92) ( 15.43 g). The yield is 60.3 %
  • Step B Dissolve p-hydroxybenzonitrile (5.57 g, 46.7 mmol) in DMF (50 mL), then add potassium ( 166 mg, 3.61 mmol), anhydrous potassium carbonate ( 19.3 g, 140 mmol) and compound 92 ( 15.43 g, 93.5 mmol), the resulting mixture was stirred at 70 ° C for 3 h. After cooling to room temperature, water (200 mL) was added andEtOAc was evaporated. The combined organic phases were washed with water (50 mL), brine (50 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step C Anhydrous THF (45 mL) was added to a mixture of decyltriphenylphosphonium bromide (23.72 g, 66.4 mmol) and potassium tert-butoxide (7.45 g, 66.4 mmol) in an ice water bath and nitrogen. . After stirring for 30 minutes, a solution of compound 93 (9.0 g, 44.3 mmol) in anhydrous THF (35 mL) was slowly added dropwise to the mixture, and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 3 hours. The mixture was poured into a 5% aqueous solution of citric acid (300 mL). EtOAc was evaporated. Dry with anhydrous sodium.
  • Step D Compound 94 (2.7 g, 13.4 mmol) was dissolved in NMP (7 mL), and the mixture was stirred at 160 ° C under nitrogen overnight.
  • Step E Compound 95 ( 1.80 g, 8.94 mmol) was dissolved in EtOAc (10 mL). The solvent was evaporated under reduced pressure, and ethyl acetate (60 mL) was evaporated. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the product was purified (jjjjjjjjjjjj And furan-5-benzonitrile (96 X 1.25 g). Yield 69.4%
  • Step F Compound 96 ( 1.19 g, 5.91 mmol) was dissolved in DMSO (24 mL) and water (8 mL), then 30% hydrogen peroxide (1.34 g, 11.8 mmol) was added dropwise. Stir at °C for 2 hours.
  • Step H Compound 98 (420 mg, 1.22 mmol) was dissolved in DMF (10 mL). The solvent was evaporated under reduced pressure and the product was purifiedjjjjjjjjjjjjjjjjj -Dihydro-benzofuran-5-nonanamide (99) (250 mg). The yield was 83.9%
  • Step K Compound 101 was hydrolyzed by the procedure of Experimental Procedure H in Example 1, and acidified to give 2-(7-cyano-2,2-diethyl-2,3-dihydro-benzofuran-5- Base) 4-mercapto-thiazole-5-decanoic acid (102).
  • Step A 2-Bromo-4-indolyl-aniline (5.58 g, 30 mmol), glycerol (6.9 g, 75 mmol), sodium nitrobenzoate (4.3 g, 19.1 mmol), ferrous sulfate
  • glycerol 6.9 g, 75 mmol
  • sodium nitrobenzoate 4.3 g, 19.1 mmol
  • ferrous sulfate A mixture of (2.5 g, 9 mmol) and hydrazine acid (25 mL) was stirred at 135 ° C for 3.5 hours. After cooling to room temperature, an appropriate amount of water was added and the pH was adjusted to 12 with a dilute aqueous sodium hydroxide solution. The combined organic phase was washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step B Chromium trioxide (6.77 g, 66.7 mmol) was added portionwise to compound 103 (3.76 g, 16.9 mmol), concentrated sulfuric acid (6.3 mL) and water (31.3). In the mixture of mL), after the addition was completed, the temperature was raised to reflux and stirred overnight.
  • Step C Compound 104 (2.50 g, 9.92 mmol) was obtained eluted eluted eluted The solvent was evaporated under reduced pressure, and then evaporated, evaporated, evaporated. Most of the THF was distilled off under reduced pressure, filtered, and then filtered, and then filtered, and then filtered. The yield was 72.3%.
  • Step D Compound 105 (1. 80 g, 7.17 mmol) and EtOAc (EtOAc: EtOAc) After cooling to room temperature, the insoluble material was removed by filtration, and the cake was rinsed with a small amount of THF.
  • Step F Compound 107 (700 mg, 1.86 mmol) was dissolved in NMP (20 mL) and copper cyanide (250 mg,
  • Step G Compound 108 is hydrolyzed according to the procedure of Experimental H in Example 1, and acidified to give 2-(8-cyano-quinolin-6-yl)-4-indolyl-indazole-5-decanoic acid ( 109).
  • Step A Compound 108 (200 mg, 0.618 mmol) was dissolved in DMF (10 mL), EtOAc (EtOAc) Filtration through a silica bath, the filter cake was washed with a small amount of DMF, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step B Compound 110 is hydrolyzed by the method of Experimental Procedure H in Example 1, and acidified to give 2-(8-cyano-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)-4-indole.
  • Step A To a mixture of p-bromophenol (9.49 g, 54.9 mmol) and 3-chloro-2-mercapto-l-propene (5.47 g, 60.4 mmol), EtOAc (1.33 mL) ). The resulting mixture was stirred at this temperature for further 2 hours, and then naturally warmed to room temperature and stirred overnight. Ethyl acetate (300 mL) was added, followed by washing with water (50 mL), brine (30 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step B To a mixture of sodium hydride (500 mg, 12.5 mmol) and THF (60 mL), a solution of compound 112 (2.18 g, 8.32 mmol) in THF (10 mL) Stirring was continued for 1 hour. The reaction was quenched by the addition of EtOAc. EtOAc (EtOAc)EtOAc. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the product was purified by column chromatography (200-300 mesh silica gel eluting with petroleum ether) to give 5-bromo-3,3-dimercapto-2,3-dihydro-benzofuran ( 113) ( 1.17 g) yield is 90.9%
  • Step D Compound 114 (0.70 g, 4.04 mmol) was dissolved in DMSO (21 mL) and water (7 mL), then 30% hydrogen peroxide (0.92 g, 8.10 mmol). Stir at 20 ° C for 1 hour. Water (60 mL) was added, and the mixture was evaporated. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 3,3-dimercapto-2,3-dihydro-benzofuran-5-indoleamide (1.08 g) (115). This product was used in the next reaction without purification.
  • Step E The crude product of compound 115 (1.08 g) was dissolved in methanol (20 mL), and silver nitrate (768 mg, 4.52 mmol) and iodine (1.15 g, 4.52 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure and water (40 mL) was evaporated.
  • Step I Compound 110 is hydrolyzed according to the procedure of Example H in Example 1, and acidified to give 2-(7-cyano-3,3-dimercapto-2,3-dihydro-benzofuran-5- Base) 4-mercapto-thiazole-5-decanoic acid (120).
  • Step A 1.6 M n-butyllithium (8.3 mL, 13.28 mmol) was added dropwise to a mixture of cyclohexyltriphenylphosphonium bromide ( 2.96 g, 6.96 mmol) and THF (10 mL). Stir for 30 minutes. Then, a solution of the compound 30 ( 1.69 g, 5.80 mmol) in anhydrous THF (10 mL) was added dropwise to the mixture. It was poured into a 5% aqueous solution of citric acid (40 mL), and extracted with decyl-tert-butyl ether (30 mL ⁇ 3).
  • Step C Compound 122 (356 mg, 0.997 mmol) was dissolved in methanol (5 mL), silver nitrate (179 mg, 1.05 mmol) and iodine (268 mg, 1.05 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure. EtOAc (EtOAc m.
  • Step E Compound 124 was hydrolyzed according to the procedure of Example H in Example 1, and acidified to give 2-[7-cyano-2,3-dihydro-spiro (2,1'-cyclohexane-benzoyl). Furan)-5-yl]-4-mercapto-thiazole-5-decanoic acid (125).
  • Step A Dissolve 5.0 g of p-bromobenzene, 28.9 mmol) in DMF (30 mL), then add potassium iodide (500 mg, 3.01 mmol), anhydrous carbonic acid 4 (7.98 g, 57.8 mmol) and 3-chloro-2 Butanone (3.7 g, 34.7 mmol), and the resulting mixture was stirred at 70 ° C for 1 hour.
  • Step B Anhydrous THF (30 mL) was added to a mixture of decyltriphenylphosphonium bromide (14. 5 g, 40.6 mmol) and potassium t-butoxide (4.6 g, 40.1 mmol) in an ice water bath and nitrogen. After stirring for 30 minutes, a solution of Compound 126 (6.6 g, 27.1 mmol) in anhydrous THF (10 mL) was slowly dropwisely added to the mixture, and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 3 hours. The mixture was poured into a 5% aqueous solution of citric acid (250 mL), and extracted with decyl-tert-butyl ether (150 mL ⁇ 2).
  • Step E Dissolve Compound 129 (2.0 g, 10.7 mmol) in In DMSO (30 mL) and water (10 mL), 30% hydrogen peroxide (2.4 g, 21.2 mmol) was then added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step F Compound 130 (1.2 g, 5.85 mmol) was dissolved in methanol (10 mL), silver nitrate (1.1 g, 6.48 mmol) and iodine (1.67 g, 6.58 mmol). The solvent was evaporated, and water (30 mL) was evaporated, evaporated, evaporated, evaporated. In addition to the solvent, the product was recrystallized from petroleum ether to give <"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""&
  • Step G Compound 131 (1.1 g, 3.32 mmol) was dissolved in DMF (10 mL). The solvent was evaporated under reduced pressure and the product was purifiedjjjjjjjjjjjjjj , 4-dihydro-benzofuran-5-nonanamide (132) (1.06 g). This product was used directly in the next reaction.
  • Step H The crude product of Compound 132 (975 mg) and phosphorus pentabenzene (4.7 g, 21.1 mmol) were suspended in anhydrous THF (15 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C under nitrogen for 3 hours. After cooling to room temperature, the insoluble material was removed by filtration, and the cake was rinsed with a small amount of THF. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the product was purified (jjjjjjjjjjjjjjjj Ethyl-3,4-dihydro-benzofuran-5-thioguanamide (133) (376 mg). The total yield of the two-step reaction was 51.9 ⁇ 3 ⁇ 4.
  • Step J Compound 134 is hydrolyzed according to the procedure of Experimental H in Example 1 and acidified to give 2-(7-cyano-2-mercapto-2-ethyl-2,3-dihydro-benzofuran- 5-yl)-4-mercapto-thiazole-5-decanoic acid (135).
  • Ticket using the yellow p aminopterin tetraoxygen dagger enzyme (Xanthine Oxidase, XO) was spicy and Gen 4 peroxycarboxylic dagger enzyme (Horseradish Peroxidase, HRP) enzyme conjugate and double the reaction substrate used to test the activity of inhibiting xanthine oxidase .
  • Xanthine Oxidase XO
  • Gen 4 peroxycarboxylic dagger enzyme Haseradish Peroxidase, HRP
  • xanthine oxidase oxidizes hypoxanthine to produce xanthine and hydrogen peroxide, and further oxidizes xanthine to produce uric acid and hydrogen peroxide.
  • horseradish peroxidase catalyzes the reaction of hydrogen peroxide with 10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine (Ampliflu Red) to produce a strong fluorescent compound, Resorafin, and the fluorescence intensity of the tester is determined by fluorescence microplate reader.
  • the oxime oxidase activity is directly proportional.
  • test compound and the control compound were dissolved in DMSC Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.).
  • the test compound was diluted 2.5 times with a DMS0 in a 96-well polypropylene reaction plate (Greiner Bio One product) to obtain a 200-fold concentration solution. Further, it was diluted in ultrapure water to obtain a serial dilution solution of 3 times concentration.
  • Reaction solution A 6 mU/mL xanthine oxidase (from cow's milk, Sigma product) was prepared in a 0.1 M Tris-HCl (pH 7.5) buffer solution.
  • Reaction solution B 0.6 U/mL horseradish peroxidase (product of Shanghai Yuanye Biotechnology Co., Ltd.), 0.15 mM Ampliflu Red (Sigma product) and 0.1 M Tris-HCl (pH 7.5) buffer solution were prepared. A mixture of 0.3 mM hypoxanthine (Sigma product). The solution is protected from light at 4 ° C and is now ready for use.
  • reaction solution A 9 ⁇ L of the reaction solution A was mixed with a 3-fold concentration serial dilution solution of 9 test compounds in a 96-well test plate (Greiner Bio One product), placed on a plate shaker, and mixed at 30 rpm for 30 minutes at 100 rpm. Further, 9 ⁇ of the reaction solution was added to carry out an enzymatic reaction at 30 ° C for 30 minutes. The fluorescence intensity at 530 nm of excitation light and 590 nm of emission light was measured with a microplate reader (Perkin Elmer Vitor X4).
  • the 50% inhibitory concentration (IC 5() ) of the test compound and the control compound febuxostat was calculated as the fluorescence intensity of the xanthine-free oxidase control was 0%, and the fluorescence intensity of the test compound-free control was 100%.

Abstract

本发明公开了一类式（I）化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为自H、卤素、C1-2烷基、取代的C1-2烷基、C1-2烷氧基，其中当环A为五元单环杂芳基时R1为CH3；R2为CN、I、Cl、Br、-CF3或-OCH3；R3为H或D；环A为噻唑、硒唑、噁唑或吡啶；环E为式（A）、（B）或（C）；其中G1选自O或NRa；G2、G3和G4可独立地选自-CRa或-CRbRc；Ra选自H、氘、卤素、C1-6烷基或取代的C1-6烷基，当Ra与N相连时，Ra不包括氘和卤素；Rb和Rc各自独立地选自H、氘、卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基；并且任选地Rb和Rc可以环合形成C3-7元环烷基或取代的C3-7元环烷基。这类化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备预防或治疗高尿酸血症、痛风、糖尿病肾病、炎性疾病、神经性系统疾病。

Description

类新型黄噪呤氧化酶抑制剂的化合物及其药物组合物 技术领域
本发明涉及新的有效用作黄嘌呤氧化酶抑制剂的式（I )化合物、 用于制备该化合物的方法和含 有治疗有效量的该化合物的药物组合物以及它们的医疗用途，特别是作为黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗和 预防痛风、 高尿酸血症及相关疾病的
Figure imgf000002_0001
其中 A、 E、 R R2和 R3如下面所定义。 背景技术
痛风（Gout )是长期嘌呤代谢障碍、 血尿酸增高引起组织损伤的一组异质性疾病。 临床特点是： 高尿酸血症（Hyperuricemia )、 急性痛风性关节炎反复发作、 痛风石沉积、 特征性慢性关节炎和关节 畸形， 常涉及肾引起慢性间质性肾炎和肾尿酸结石的形成。 上述表现可单独或联合存在。 随着人们生 活水平的提高、 饮食结构的改变， 痛风发病率呈上升趋势， 并逐渐年轻化， 且常合并肥胖、 高血压、 冠心病、 高脂血症、 糖尿病等。 目前高尿酸血症已成为心血管疾病的独立危险因素， 应引起重视。
痛风作为全球性疾病， 其患病率的高低等受经济发展程度、 环境、 饮食习惯、 种族、 遗传、 医疗 水平、 诊断标准和统计方法等多种因素的影响， 所以各国报道差异较大。 据现有资料显示， 欧美地区 高尿酸血症患病率约为 1 Λ ,痛风的患病率为 Q.2%-1.7% (蒋明，朱立平，林孝义等. 风湿病学. 科 学出版社， 1995: 1470. λ 有报道指出， 在 1990-1999十年间， 美国痛风性关节炎发病率从 0.29%增至 0.52% ( Arthur L. Weaver. Epidemiology of gout [J]. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2008, 75 ( Suppl 5 ) ： S9-S 12 ); 在 2007-2008年进行的国家健康调查中， 830万美国人报告说他们的医生已经告诉他 们患有痛风；英国和德国在 2000-2005年间的发病率为 1.4% ( L. Annemans, E Spaepen, M Gaskin, et al. Gout in the UK and Germany: prevalence, comorbidities, and management in general practice 2000-2005 [J]. Ann Rheum Dis， 2008， 67： 960-966 )。 2010年国内进行的一项针对 3978名 40-74岁城市人口的流行病 学研究显示： 25%的被调查人口患高尿酸血症（Raquel Villegas, Yong-Bing Xiang, Qiuyin Cai, et al. Prevalence and determinants of hyperuricemia in middle-aged , urban Chinese men [J]. Metabolic Syndrome and Related Disorders , 2010 , 8 ( 3 ) : 263-270 )。 并且内陆地区发病率低于沿海地区， 不发达地区低于 发达地区 ( Hairong Nan, Qing Qiao, Yanhu Dong, et al. The prevalence of hyperuricemia in a population of the coastal city of Qingdao, China[J]. The Journal of Rheumatology , 2006 , 33 ( 7 ) : 1346-1350. )。 据 2004 年中国疾病与健康调查中心分析报告表明， 目前我国高尿酸血症患者人数达 1.2亿， 其中痛风患者超 过 7500万人， 而且正以每年 0.97%年增长率增加， 严重危害人们的生命和健康！
痛风的生化标志是高尿酸血症， 指细胞外液的尿酸盐呈超饱和状态， 一般认为血尿酸盐 >417 μ mol/L ( 70 mg/L ) 时应考虑高尿酸血症。 约 S -U^)高尿酸血症患者会发展成为痛风。 高尿酸血症是 一种与痛风、 肾功能障碍、 尿路结石症等关系密切的疾病。 另外， 在进行器官移植和对癌症进行化疗 时， 血清尿酸值也会显著升高， 并引起肾功能障碍（肿瘤溶解综合征等）。 高尿酸血症的治疗药物大 致可分为尿酸排泄促进剂和尿酸合成抑制剂， 而如果肾功能下降， 则尿酸排泄促进剂的作用会减弱， 所以肾功能低下的患者会使用尿酸合成抑制剂。 黄嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase, XO )则是一种控 制尿酸生物合成的酶。 作为一种尿酸合成抑制剂， 能够抑制黄嘌呤氧化酶的黄嘌呤氧化酶抑制剂 ( Xanthine oxidase inhibitors, XOI )对于高尿酸血症及由高尿酸血症引起的各种疾病的治疗和预防具 有很好的疗效。
黄嘌呤氧化还原酶（Xanthine oxidoreductase, X0R )是一种钼黄素蛋白酶， 它由 1330个氨基酸 构成， 其氨基酸序列在人和鼠之间具有 91%的同源性。黄嘌呤氧化还原酶广泛地存在于哺乳动物的组 织中， 特别是在肝脏和肠道具有较高水平。 它是由催化活性相互独立的两个完全对称的亚基构成。 每 个亚基分子量为 147kDa , 由三个氧化还原中心 （Redox center ) 组成， 包括一个钼喋呤辅因子 ( Molybdopterin cofactor )、 两个不同的 2Fe-2S 中心和一个核黄素腺嘌呤二核苷酸辅因子 （ FAD cofactor )„ 两个亚基相互作用形成一个蝴蝶形的复合体, 化基团对维持酶活性是必须的。
黄嘌呤氧化还原酶能够催化嘌呤、 嘧啶、 蝶呤、 乙酸及许多氮杂环底物的还原反应， 这些底物都 有相似氧化还原中心。 黄嘌呤氧化酶通过传递电子到 NAD+, 生成 NADH产生氧分子， 氧经过还原生 成活性氧 ( Reactive oxygen species , ROS )、过氧化氲 ( Hydrogen peroxide )或超氧负离子 ( Superoxide anion )。黄嘌呤氧化还原酶以两种可相互转化的形式即黄嘌呤脱氢酶（ Xanthine dehydrogenase, XDH ) 及黄嘌呤氧化酶存在， 这两种形态都能够还原氧分子， 但黄嘌呤氧化酶的活性更强， 而黄嘌呤脱氢酶 还能够还原 NAD+。 这些反应都发生在黄嘌呤氧化还原酶的钼蝶呤中心， 电子通过两个铁 氧化还 原中心传递到核黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD )的异咯漆环。 其中钼喋呤中心是黄嘌呤氧化酶催化黄嘌 呤生成尿酸的关键位点。 在人类的代谢过程中， 黄嘌呤氧化酶能够催化嘌呤代谢过程中的最后两步， 将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤和将黄嘌呤氧化为尿酸。尽管大多数哺乳动物具有尿酸酶， 但人类和黑猩猩 却不具有， 因此已知尿酸是嘌呤代谢的终产物（S.P. Brace, Ann. Pharm. 2006 , 40 , 2187-2194 )„ 血 液中尿酸浓度的持续升高会导致多种疾病， 典型地包括痛风。 所以黄嘌呤氧化酶与痛风的发生密切相 关， 通过抑制黄嘌呤氧化酶， 能够阻断次黄嘌呤被氧化为黄嘌呤和黄嘌呤被氧化为尿酸的通路。 这样 可有效地降低血清中尿酸浓度， 达到预防和治疗痛风和高尿酸血症。
目前黄嘌呤氧化酶抑制剂作为抗痛风药物其疗效远远好于其他的抗痛风药物。 其中上世纪 60年 代上市的别嘌呤醇一直延用至今， 但是它有很严重的副作用。 因此研究新的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有 十分重要的意义。 非布索坦（Febuxostat )为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制药。 2009年 2月 16日， 正式 获得美国 FDA的上市许可， 成为 40多年来第 2个获 FDA批准的临床用于痛风治疗的药物。 非布索 坦能够抑制黄嘌呤氧化酶的氧化态和还原态， 对于预防和治疗痛风及高尿酸血症有着很好的疗效。
非布索坦主要通过肝脏代谢， 可以较好地避免别嘌呤醇因肾脏代谢和排泄引起的不良反应。 但是 其仍然存在肝功能异常、 皮疹、 腹泻、 头痛、 恶心、 呕吐、 腹痛、 头晕和关节痛等常见的不良反应， 大部分不良反应为轻中度。 而且非布索坦出现心血管不良事件（包括心肌梗死、 卒中、 心血管死亡） 的发生率较别嘌呤醇高， 尽管无统计学意义。
近 20年来，全世界的痛风发病率呈现上升的趋势（ N. L. Edwards. Arthritis & Rheumatism, 2008， 58 , 2587-2590 ), 而痛风病却一直没有很满意的治疗药物， 迫切需要进一步地研究和开发新的有效的 抗痛风药物。 黄嘌呤氧化酶抑制剂是目前最具发展前景的一类抗痛风药物。 所以进一步研究和发现疗 效更为显著， 安全性更高的新型黄嘌呤氧化酶抑制剂具有重要意义。 发明内容
本发明的一个目的是， 提供新的式（I )化合物， 该化合物对黄嘌呤氧化酶表现出非常优异的抑 制作用。
本发明的另一个目的是， 提供新的式（I )化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是， 提供一种上述新的式（ I ) 的化合物在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂， 或者 在制备预防或治疗高尿酸血症、 痛风、 糖尿病肾病、 炎性疾病、 神经性系统疾病等药物方面的用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
式（I ) 的化合物或其药学上可接
Figure imgf000004_0001
其中,
R1选自 H、 卤素、 d_2烷基、 取代的 d_2烷基或 d_2烷氧基；
R2选自 CN、 -CHF2、 -CF3、 Cl、 Br、 I、 -CH3、 -OCH3、 -OCF3或 -OCHF2;
R3选自 H或氘；
环 A为 5-6元单环杂芳基；
环 E选自
Figure imgf000004_0002
这里， G1选自 O或 NRa;
G2、 G3和 G4可独立地选自 -CRa或 -CRbRc;
Ra选自 H、 氘、 卤素、 d_6烷基、 取代的 d_6烷基、 C3_7环烷基或取代的 C3_7环烷基， 当 Ra与 N 相连时， Ra不包括氘和卤素；
Rb和 Rc各自独立地选自 H、 氘、 卤素、 d_4垸基、 取代的 d_4垸基； 并且任选地， Rb和 Rc可以 环合形成 C3_7元环烷基或取代的 C3_7元环烷基；
基团 R Ra、 Rb和 Rc中所述取代基选自氘、 卤素或 d_3烷氧基。
在一种优选方案中， R1选自 H、 -CH3、 -CHF2、 -CF3、 F、 Cl、 Br或 -OCH3。
在一种优选方案中， R2选自 CN、 -CF3、 Cl、 Br、 I或 -OCH3。
在一种优选方案中， 本发明的式（I )化合物可进一步为具有式（II )所示结构的化合物或其药学 上可接受的盐，
Figure imgf000005_0001
一种优选方案中， 环 A选自瘗唑、 硒唑、 噁唑或吡啶， 并与 R1及 -COOH形成以下形式
Figure imgf000005_0002
中的任一结构。
在一种优选方案中， 当环 A为环 A为噻唑、硒唑或噁唑时， R1选自 -CH3、 -CHF2、 -CF3或 -OCH3 , 其中 R1优选地为 -CH3。
在一种优选方案中， Ra选自 H、 d_6垸基或取代的 d_6垸基。
在一种优选方案中， Rb和 Re各自独立地选自 H、 d_3垸基、 取代的 d_3垸基； 并且任选地， R1 和 Re可以环合形成 C3_6元环垸基或取代的 C3_6元环垸基。
本发明的化合物， 其进一步可选自下列化合物：
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸
2-(7-碘 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-三氟曱基 -噻唑 -5-曱酸
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱氧基塞唑 -5-曱酸
2-(7-氰基 -2-曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸
2-[7-氰基 -2,3-二氢 -螺环 (2,1'-环戊烷基-苯并呋喃 )-5-基] -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-乙基 -噻唑 -5-曱酸 2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-二氟曱基 -噻唑 -5-曱酸
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -硒唑 -5-曱酸
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噁唑 -5-曱酸
2-(7-溴 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸
2-(7-曱氧基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸
2-(7-曱基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -吡啶 -4-曱酸
6-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -吡啶 -3-曱酸
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -5-氟 -吡啶 -4-曱酸
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -6-曱基 -吡啶 -4-曱酸
2-[7-氰基 -2,3-二氢 -螺环 (2,1'-环戊烷基-苯并呋喃 )-5-基] -4-曱基 -硒唑 -5-曱酸
2-(8-氰基 -2,2-二曱基 -3,4-二氢-苯并吡喃 -6-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸
2-(8-氰基 -2,2-二曱基 -3,4-二氢-苯并呋喃 -6-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸
2-(8-氰基 -喹琳 -6-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸
2-(8-氰基 -1 ,2,3,4-四氢喹琳 -6-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸
2-(7-氰基 -3,3-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸
2-[7-氰基 -2,3-二氢 -螺环 (2,1'-环己烷基-苯并呋喃 )-5-基] -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸
2-(8-氰基 -2-曱基 -2-乙基 -3,4-二氢-苯并呋喃 -6-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸
本发明化合物的几种合成路线如下：
合成方法
Figure imgf000006_0001
上述反应式中， X表示卤素原子， 特别地 Cl、 Br; Rla表示 -CH3、 -CHF2、 -CF3或 -OCH3; 1 211表 示 CN、 I、 Cl、 Br、 -CF3或 -OCH3。
本发明的化合物通过合成的中间体 A与化合物 B在合适溶剂和温度下反应至原料消失， 所得产 物再经过水解、 酸化后得到终产物 Ia。 例如， 溶剂可选择 DMF、 无水乙醇、 异丙醇等。
合成方法二
Figure imgf000006_0002
上述反应式中， Rlb表示 H、 -CH3、 -CHF2、 -CF3、 F、 Cl、 Br或 -OCH3; R2b表示 CN、 I、 Cl、 Br、 -CF3或 -OCH3。 本发明的化合物通过合成的中间体 C与化合物 D在合适的溶剂、催化剂如 Pd(0)、 Pd(OAc)2等和 合适的温度下发生 C-C偶合反应， 生成的化合物经过后处理得到终产物 Ib。
本发明化合物可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不 同选用相应的原料即可。 其它化合物的制备将在实施例中具体描述。
本发明中的氘取代化合物可采用本专利发明人的申请号为 201210504310.8 的中国发明专利 （一 类氘代 2-苯基 p塞唑化合物及其药物组合物）和申请号为 201310504310.8的中国发明专利（ 2-芳基硒唑 化合物及其药物组合物 ) 中类似氘代化合物的氘化方法制备。
除非另有说明， 下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下含义：
"氢"， 是指氕（1H ), 它是氢元素的主要稳定同位素。
"氘"， 是指氢的一种稳定形态同位素， 也被称为重氢， 其元素符号为 D。
"卤素" 是指氟原子， 氯原子， 溴原子或碘原子。
"垸基"， 表示 1-20个碳原子的饱和的脂烃基， 包括直链和支链基团 （本申请书中提到的数字范 围， 例如 "1-20" , 是指该基团， 此时为垸基， 可以含 1个碳原子、 2个碳原子、 3个碳原子等， 直至 包括 20个碳原子）。 含 1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。 当低级烷基没有取代基时， 称其为未取代 的低级垸基。 更优选的是， 烷基是有 1-10个碳原子的中等大小的烷基， 例如曱基、 乙基、 丙基、 2- 丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基等。 最好是， 烷基为有 1-4个碳原子的低级垸基， 例如曱基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正丁基、 异丁基或叔丁基等。 垸基可以是取代的或未取代的。
"5-6元单环杂芳基" 是指示 5至 6个环原子的单环基团， 含有一个或两个选自 N、 0、 S或 Se 的环杂原子， 其余环原子是 C, 另外具有完全共轭的 π电子系统。 其非限制性实施例有噻唑、 硒唑、 噁唑或吡啶等。
"烷氧基"表示 -0- (未取代的烷基）和 -0- (未取代的环烷基）基团， 其进一步表示 -0- (未取代 的垸基）。 代表性实施例包括但不限于曱氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 环 戊氧基、 环己氧基等。
"氰基" 表示 -CN基团。
"环垸基"表示饱和或部分饱和的环基，其具有 3-7个碳原子且不具有杂环原子。可以是环丙基， 环丁基， 环戊基， 环己基或环庚基。
"药学上可接受的盐" 是包含通式（I )的化合物与有机酸或无机酸形成的盐， 表示保留母体化 合物的生物有效性和性质的那些盐。 这类盐包括：
( 1 )与酸成盐， 通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得， 无机酸例如（但不限 于）盐酸、 氢溴酸、 硝酸、磷酸、 偏磷酸、硫酸、 亚硫酸和高氯酸等， 有机酸例如（但不限于） 乙酸、 丙酸、 丙烯酸、 草酸、 （D )或（L )苹果酸、 富马酸、 马来酸、 羟基苯曱酸、 Υ -羟基丁酸、 曱氧基苯 曱酸、 邻苯二曱酸、 曱磺酸、 乙磺酸、 萘 -1-横酸、 萘—2-横酸、 对曱苯横酸、 水杨酸、 酒石酸、 柠檬 酸、 乳酸、 扁桃酸、 琥珀酸或丙二酸等。
( 2 )存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐， 金属 离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、 N-曱基葡糖胺等。
"药用组合物"指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其它 的化学成分， 例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。 药用组合物的目的是促进化合物对生物体 的给药。
在下文中， 除非特别地限制， 作为治疗剂活性成分的式（I )化合物包括它们的所有药学上可接 受的盐和它们的前药， 它们应当理解为落入本发明的范围内。 在本说明书中， 仅仅为了方便， 将它们 简称为 "式（I ) 的化合物"。
根据本发明的上述的式（I )化合物具有与已知黄嘌呤氧化酶抑制剂截然不同的化学结构。 如在 下面实施例中所证实的， 它们对与痛风有关的黄嘌呤氧化酶表现出优良的抑制作用。 因此， 它们可以 用于预防和治疗与黄嘌呤氧化酶相关的疾病， 例如， 高尿酸血症、 心力衰竭、 心血管疾病、 高血压、 糖尿病、 肾疾病、 炎症、 关节病等。
本发明包括一种药物组合物，其包含本发明中任一所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成 分。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备黄嘌呤氧化酶抑制剂药物方面。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备预防或治疗高尿酸血症、痛风、糖尿病肾病、 炎性疾病、 神经性系统疾病的药物方面。
具体实施方式
给出下列制备例和实施例， 使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。 它们不应被解释 为限制本发明的范围， 仅仅是其例证和代表。
合成实施例
实施例 1
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸 （8) 的合成
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
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步骤 A: 将石克代乙酰胺（ 17.0 g, 226.7 mmol)和对羟基苯腈（ 18.0 g, 151.1 mmol )加入到浓盐 酸（470 mL) 中， 所得混合物在 50°C下搅拌 3小时。 反应液冷却至 0°C, 过滤， 滤饼用少量水洗涤， 真空干燥， 得黄色粉末对羟基 代苯曱酰胺 (1) (26.0 g)。 该产物不经纯化直接用于下一步反应。 MS (EI, m/z): 154.1[M+H]+
步骤 B: 将化合物 1 ( 25.0 g, 163.2 mmol )及 2-氯代乙酰乙酸乙酯（ 26.5 g, 161.0 mmol )加入 无水乙醇（75 mL) 中， 所得混合物升温回流搅拌 3小时。 反应液冷却至 0°C, 析出大量固体， 继续 搅拌 2小时， 过滤。 滤饼在 50°C下真空干燥 6小时， 得浅黄色固体 2-(4-羟基苯基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱 酸乙酯（2) (36.1 g)。 两步反应总收率 90.7% MS (EI, m/z): 264.1[M+H]+
步骤 C: 将化合物 2(30 g, 113.9 mmol)溶解于 DMF( 100 mL), 然后加入无水碳酸钾（ 47.2 g,
341.7 mmol)和 3-氯 -2-曱基 -1-丙烯（15.5 g, 170.1 mmol), 所得混合物在 80°C搅拌过夜。 冷却到室 温， 加水（400 mL)稀释， 过滤， 滤饼用少量水洗， 干燥， 得 2-[4-(2-曱基-烯丙氧基-苯基)] -4-曱基- 噻唑 -5-曱酸乙酯 (3) (35.8g)。 收率为 98.8%
¾ NMR(CDC13, 400MHz) δ 7.92 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J =8.8 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步骤 D: 将化合物 3 (30 g, 94.5 mmol )溶解于 NMP ( 120 mL ), 所得混合物在 200°C及氮气下 搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（200-300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:20洗脱）， 得 2-[3-(2-曱基烯丙基) -4-羟基苯基] -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（4) (18.6g)。 收率为 62.0%
^NMR (CDC13, 400MHz) δ 7.77-7.74 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.98 (s,
1H), 4.91 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45(s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步骤 E: 将化合物 4(15 g, 47.31^^1)溶解于曱酸（75111∑), 所得反应液升温到回流搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 向剩余物中加入乙酸乙酯（200 mL), 然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液（40 mL)、 饱 和食盐水（20 mL)洗涤， 无水 酸钠干燥。 过滤后向滤液中加入活性碳 (3.0 g), 在室温下搅拌 2 小时。 过滤， 减压蒸除溶剂， 得 2-(2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（5) ( 14.4 g)。 收率为 96%
¾ NMR (CDC13, 400MHz) δ 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J =2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H ), 2.76 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.2
Hz, 3H)。
步骤 F:将化合物 5 ( 12.4 g, 39.1 mmol )溶解于曱醇（ 300 mL ),加入硝酸银 ( 8.63 g, 50.8 mmol ) 和換（12.9 g, 50.8 mmol), 所得混合物在室温下搅拌过夜。 过滤除去不溶物， 减压蒸除溶剂。 产物 用 THF ( 70 mL )溶解， 过滤除去不溶物， 减压蒸除溶剂， 然后用乙醇（10mL)重结晶， 得 2-(7-換 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（6) (13.0g)。 收率为 75.0 <¾
步骤 G:将化合物 6( 13.0 g, 29.3 mmol )溶解于 DMF( 75 mL ),加入氰化亚铜（ 3.15 g, 35.2 mmol ), 所得混合物在回流下搅拌 3小时。 冷却到室温， 加入水（ 300 mL ), 用乙酸乙酯（ 130 mL χ 3 )萃取， 合并的有机相用饱和食盐水（50 mL)洗涤，无水^ L酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化（200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯： 石油醚 = 1:20 ~ 1:15洗脱）， 得 2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5- 基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（7) (8.7g)。 收率为 86.7%
步骤 H: 将化合物 7 ( 80 mg, 0.234 mmol ) 悬浮在曱醇（ 10 mL ) 中， 加入 2M氢氧化钠水溶液 (4mL )和 THF( 5 mL ),反应液在 55 ~ 60°C搅拌 1小时。减压蒸除约一半溶剂，然后加入水（ 25 mL ), 用 2M盐酸调 pH值至 5-6。 过滤， 得 2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱 酸（ 8 )。
¾ NMR (DMSO- ' 400MHz) δ 8.10-8.09 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。 13C NMR (DMSO- , 400MHz) δ 167.02, 163.36, 163.08, 159.64, 131.51, 129.72, 128.88, 126.09, 123.38, 115.66, 93.53, 92.77, 41.61, 28.14, 17.46 MS(EI, m/z): 314.2 [M-H] - 实施例 2
2-(7-碘 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸 （9) 的合成
Figure imgf000010_0001
化合物 6按实施例 1中实验步骤 H的方法水解， 并酸化后得 2-(7-換 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋 喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸（ 9 )。
^NMR DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.47 (s, 6H)。 MS(EI, m/z): 413.9 [M-H] - 实施例 3
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-三氟曱基 -噻唑 -5-曱酸（19)的合成
Figure imgf000011_0001
10 11 12
Figure imgf000011_0002
步骤 A: 将对羟基苯曱酸曱酯（2.0 g, 13.1 mmol)溶解于 DMF ( 14mL), 然后加入无水碳酸钾 (2.18 g, 15.8 mmol)、 碘化钾（0.2 g, 1.20 mmol )和 3-氯 -2-曱基 -1-丙烯（ 1.78 g, 19.7 mmol ), 所 得反应混合物在 80°C搅拌过夜。 冷却到室温， 加入水（60 mL), 用乙酸乙酯（ 30 mL x 3 )萃取， 合 并的有机相用水（30mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（200-300目 硅胶，乙酸乙酯:石油醚 = 1:10洗脱 ),得 4-(2-曱基 -烯丙氧基) -苯曱酸曱酯 ( 10 X 2.7 g )。收率为 99.5% 步骤 B: 将化合物 10 ( 2.7 g, 13.1 mmol )溶解于 NMP ( 18 mL ), 反应液在 200°C及氮气下搅拌 过夜， 减压蒸除溶剂， 加入水（ 60 mL ), 用乙酸乙酯（ 30 mL 3 )萃取， 合并的有机相用水（ 30 mL ) 洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:10洗脱）， 得 3-(2-曱基 -烯丙氧基) -4-羟基 -苯曱酸曱酯 (ll) (1.60g)。 收率为 59.3%
步骤 C: 将化合物 11 (1.6 g, 7.76 mmol)溶解于曱酸（ 10 mL), 反应液在回流下搅拌过夜。 减 压蒸除溶剂， 加入水（ 30 mL ), 用乙酸乙酯（ 20 mL 3 )萃取，合并的有机相用饱和食盐水（ 20 mL ) 洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:30洗脱） , 得 2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-曱酸曱酯（12) (1.37g)。 收率为 85.6 <¾ 步骤 D:将化合物 12 ( 1.30 g, 6.30mmol)溶解于曱醇（ 10mL),加入硝酸银（ 1.29 g, 7.59 mmol ) 和換（1.90 g, 7.48 mmol), 所得混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸除溶剂，产物用乙酸乙酯（ 50 mL ) 溶解， 过滤除去不溶物。 减压蒸除溶剂， 然后用乙酸乙酯 /石油醚重结晶， 得 7-換 -2,2-二曱基 -2,3-二氢 -苯并呋喃 -5-曱酸曱酯 (13) ( 1.22 g)。 收率为 58.4%
步骤 E: 将化合物 13 ( 1.20 g, 3.61 mmol )溶解于 DMF ( 10 mL ), 加入氰化亚铜（ 0.485 g, 5.41 mmol),所得混合物升温回流搅拌 2小时。减压蒸除溶剂，加入水（20mL),用乙酸乙酯（ 20 mL x 3 ) 萃取， 合并的有机相用饱和食盐水（20 mL)洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 得 7-氰基 -2,2- 二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-曱酸曱酯（ 14 ) ( 760 mg )。 收率为 90.8<¾
步骤 F: 将化合物 14 (760mg, 3.29 mmol ) 悬浮在曱醇（15mL) 中， 加入 2M氢氧化钠水溶液 ( 10 mL), 所得混合物在 40 °C搅拌 1小时。 减压蒸除大部分溶剂， 然后加入水（40 mL), 用 2M盐 酸调 pH值至 4-5。 过滤， 干燥， 得 7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-曱酸（15) (668 mg)。 收 率为 93.6%
步骤 G: 将化合物 15 ( 640 mg, 2.95 mmol )及氯化亚砜 (2mL)加入到无水二氯曱烷 (20mL) 中， 所得混合物在回流下搅拌 2小时。 减压蒸除溶剂， 产物用无水 THF溶解。 将所得溶液缓慢滴加 到氨水（8 mL)溶液中， 室温下搅拌 5分钟。 减压蒸除大部分 THF, 加入水（15 mL), 用二氯曱烷 (20 mLx2)萃取， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 得 7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-曱 酰胺 (16) (650mg)。 收率为 100%
^NMR DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 1.51 (s, 6H)。
步骤 H: 将化合物 16 (600 mg, 2.77 mmol)及五硫化二磷 (930 mg, 4.18 mmol)加入到无水
THF ( 15mL) 中， 所得混合物在 50°C搅拌 4小时。 冷却到室温， 向反应物中加入 THF ( 30 mL ), 过 滤， 收集滤饼。 滤饼再用 THF ( 10mL)洗涤， 合并滤液。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:4 ~ 1:3洗脱 ), 得 7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5- 代曱酰 胺（17)。 收率为 40.4%
¾ NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ 9.85 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d,
J = 1.6 Hz, 1H), 3.15 (s, 2H), 1.51 (s, 6H)。
步骤 I:将化合物 17( 100 mg, 0.43 mmol )及 2-氯 -4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯（ 112 mg, 0.512 mmol ) 加入到 DMF (5 mL) 中， 所得混合物在 110°C搅拌过夜。 反应液冷却到室温， 加入水（ 20 mL ), 用 乙酸乙酯（10mLx 3)萃取， 合并的有机相用饱和食盐水（10mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸 除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:9洗脱）， 得 2-(7-氰基 -2,2-二曱 基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-三氟曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（ 18 )。
^NMR (CDC13, 400MHz) δ 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97频 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.42 (t, J = 7.2Hz, 3H)。
步骤 J: 化合物 18按实施例 1中实验步骤 H方法水解， 并酸化后得 2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二 氢-苯并呋喃 -5-基) -4-三氟曱基 -噻唑 -5-曱酸（ 19)。
^NMR (DMSO-^' 400ΜΗζ) δ 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17由（(1, J = 2.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 1.54 (s, 6H)。 MS(EI, m/z): 369.1 [M+H]+。 实施例 4
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱氧基 -噻唑 -5-曱酸 （22) 的合成
Figure imgf000013_0001
步骤 A: 将化合物 17 (460 mg, 1.98 mmol)及溴代丙二酸二乙酯（522 mg, 2.184 mmol)加入 到无水乙醇（10 mL) 中， 所得混合物升温回流搅拌 3小时。 减压蒸除约一半溶剂， 冷却， 过滤， 得 2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-羟基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（ 20 X 350 mg )。收率为 51.3<¾。
步骤 B: 将含化合物 20 ( 100 mg, 0.290 mmol )、碘曱烷（ 50 mg, 0.335 mmol )和无水碳酸钾 ( 80 mg, 0.580 mmol )加入到 DMF ( 5 mL ) 中， 所得混合物在 50°C搅拌过夜。 冷却到室温， 缓慢滴加水 ( 20 mL ), 析出固体。 过滤， 得 2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱氧基 -噻唑 -5-曱酸 乙酯 ( 21 ) ( 60 mg )。 收率为 57.6%„
步骤 C: 化合物 21参见实施例 1中的步骤 H方法水解， 并酸化后得 2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二 氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱氧基- '塞唑 -5-曱酸 （ 22 )。
^NMR (OMSO-d6, 400ΜΗζ) δ 8.11 (s, 1Η), 8.08由 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 1.53
(s, 6H)。 MS (EI, m/z): 331.2 [M+H]+。
实施例 5
2-(7-氰基 -2-曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸 （29) 的合成
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
步骤 A: 在冰水浴下，将浓^ L酸（ 9.6 mL )加入乙腈（ 96 mL )中， 然后加入对羟基苯腈 ( 8.56 g, 71.9 mmol)和 NBS (14.08 g, 79.1 mmol), 所得混合物在室温下搅拌 48小时。 减压蒸除去约 1/3溶 剂， 加入水（ 180 mL 过滤除去不溶物， 滤液用乙酸乙酯（ 80 mL 2 )萃取。合并的有机相用水（ 40 mL)洗涤， 无水 4¾酸钠干燥。 减压蒸除大部分溶剂， 然后滴加石油醚（40 mL), 过滤， 得 3-溴 -4-羟 基苯腈（23) (8.19g)。 收率为 57.5%
步骤 B: 将石克代乙酰胺 ( 1.14 g, 15.2 mmol )和化合物 23 ( 2.0 g, 10.1 mmol )加入到浓盐酸（ 40 mL) 中， 升温至 50°C, 搅拌 3小时。 反应液冷却至 0°C, 过滤， 滤饼用少量水洗涤， 干燥， 得 3-溴 —4-羟基 代苯曱酰胺 (24) ( 1.34g)。 收率为 57.2%
步骤 C: 将化合物 24 ( 1.30 g, 5.6 mmol )溶解于乙醇（6mL), 加入 2-氯代乙酰乙酸乙酯（1.10 g, 6.68 mmol), 所得反应液在回流下搅拌 2小时。 自然冷却到室温， 过滤， 得 2-(3-溴 -4-羟基苯基) -4- 曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯 (25) ( 1.22g)。 收率为 63.6%
步骤 D: 将化合物 25 ( 700 mg, 2.046 mmol )溶解于 DMF ( 5 mL ), 然后加入碘化钾 ( 70 mg, 0.422 mmol )、 无水碳酸钾（900 mg, 6.52 mmol )和 3-溴 -1-丙烯（ 500 mg, 4.13 mmol), 所得混合物 在 70°C搅拌过夜。 冷却到室温， 加入水（20mL), 用乙酸乙酯（ 15 mL x 2 )萃取， 合并的有机相用 饱和食盐水（ 10 mL )洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:20洗脱 ),得 2-(3-溴 -4-烯丙氧基苯基 )-4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（ 26 ) ( 580 mg )。 收率为 74.2 <¾
步骤 E: 在冰水浴下，向含化合物 26 ( 270 mg, 0.706 mmol )、无水氯化铝（ 283 mg, 2.122 mmol ) 和无水二氯曱烷（12 mL) 的混合液中通入氯化氢气体形成饱和溶液。 该混合物在室温下搅拌过夜。 加入水（30mL), 用乙酸乙酯（15mLx2)萃取， 合并的有机相用饱和食盐水（10mL)洗涤， 无水 硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯化（200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1 :25洗脱）， 得 2-(7-溴 -2-曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（27 ) ( 82 mg )。 收率为 30.4 <¾
^ NMR (CDC13, 400MHz) δ 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.57(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步骤 F: 向化合物 27 ( 76 mg, 0.199 mmol ) 的 NMP ( 5 mL )溶液中加入氰化亚铜 ( 38.4 mg, 0.419 mmol ), 所得混合物在 200°C及氮气下搅拌过夜。 减压蒸除 NMP, 然后经柱层析纯化（ 200 - 300 目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1 :20洗脱 ), 得 2-(7-氰基 -2-曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5- 曱酸乙酯（ 28 ) ( 42 mg )。 收率为 64.5 %
步骤 G: 化合物 28按实施例 1中实验步骤 H方法水解， 并酸化后得 2-(7-氰基 -2-曱基 -2,3-二氢- 苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸（ 29 )。
^ NMR (DMSO- ' 400MHz) δ 8.12-8. l l(m, 2H), 5.29-5.21 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 MS(EI, m/z): 299.0 [M-H] - 实施例 6
2-[7-氰基 -2,3-二氢 -螺环 (2, -环戊烷基-苯并呋喃 )-5-基] -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸 （35) 的合成
Figure imgf000015_0001
35 步骤 Α: 将化合物 2 ( 5.26 g, 20 mmol )和六次曱基四胺（ HMTA ) ( 3.36 g, 24 mmol )加入到 三氟乙酸（27 mL ) 中， 所得混合物在回流下搅拌 28小时。 减压蒸除溶剂， 加入水（80 mL ), 用乙 酸乙酯（ 60 mLx3 )萃取， 合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠 ( 30 mLx3 )和饱和食盐水（ 30 mL )洗 涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯化（200-300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:12 ~ 1:8洗脱），得 2-(3-曱酰基 -4-羟基苯基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（30X4.44g)。收率为 76.3<¾ MS(EI, m/z): 292.1[M+H]+
步骤 B: 在冰水浴下， 将叔丁醇钾（1.9 g, 17.2 mmol)加入到环戊基三苯基溴化鱗（4.24 g, 10.3 mmol )与 THF( 15 mL )的混合物中，搅拌 30分钟，然后向该混合物中滴加化合物 30( 2.0 g, 6.87 mmol ) 的无水 THF ( 15mL)溶液， 滴加完毕， 继续搅拌 1小时。 减压蒸除大部分溶剂， 然后倒入 5%的柠檬 酸水溶液（ 40 mL )中， 用乙酸乙酯（ 20 mL 2 )萃取， 合并的有机相用饱和食盐水（ 10 mL )洗涤， 无水克酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯化（200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:15洗 脱）， 得 2-(3-亚环戊基次曱基 -4-羟基苯基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（31) ( 1.4g)。 收率为 59.3% ¾ NMR (DMSO- , 400ΜΗζ) δ 10.27 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz,
1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52-6.51 (m, 1H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.47-2.45 (m, 4H), 1.76-1.62 (m, 4H), 1.33 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
步骤 C: 将化合物 31 ( 1.22 g, 3.55 mmol)溶解于曱酸（25 mL), 所得混合物在回流下搅拌 2 小时。 减压蒸除溶剂， 向剩余物中加入乙酸乙酯（50 mL), 然后依次用水（10 mL)、 饱和碳酸氢钠 水溶液（10mL)、 饱和食盐水（ 10 mL)洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯化 (200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:10洗脱）， 得 2-[2,3-二氢 -螺环 (2,1'-环戊烷基-苯并呋喃 )-5- 基] -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯 (32) (0.85g)。 收率为 69.7%
1HNMR(DMSO-ii6, 400ΜΗζ) δ 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.99-1.98 (m, 2H), 1.77-1.76 (m, 6H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
步骤 D:将化合物 32(400 mg, 1.16 mmol )溶解于曱醇（ 5 mL ),加入硝酸银（283 mg, 1.66 mmol) 和碘（395 mg, 1.56 mmol), 所得混合物在室温下搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 向剩余物中加入水（ 15 mL ), 用乙酸乙酯（ 15 mL 2 )萃取， 合并的有机相用饱和食盐水（ 10 mL )洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 二氯曱烷:石油醚 = 1:2洗脱 ), 得 2-[7-換 -2,3- 二氢 -螺环 (2,1'-环戊烷基-苯并呋喃 )-5-基] -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（ 33 ) ( 225 mg )。 收率为 41.1<¾ 步骤 E: 将化合物 33 ( 150 mg, 0.32 mmol )溶解于 DMF ( 5 mL ), 加入氰化亚铜 （ 43 mg, 0.48 mmol ), 所得混合物在回流下搅拌 4小时。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙 酸乙酯:石油醚 = 1:5洗脱 ), 得 2-[7-氰基 -2,3-二氢 -螺环 (2,1'-环戊烷基-苯并呋喃 )-5-基] -4-曱基 -噻唑 -5- 曱酸乙酯（34) (90mg)。 收率为 76%
^NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ 8.10-8.09 (m, 2Η), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.66
(s, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 6H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步骤 F:化合物 34按实施例 1中实验步骤 H方法水解，并酸化后得 2-[7-氰基 -2,3-二氢 -螺环 (2,1'- 环戊烷基-苯并呋喃 )-5-基] -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸（ 35 )。
¾ NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ8.09-8.08 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 6H)。 MS(EI, m/z): 339.1 [M-H]― 实施例 7
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-乙基 -噻唑 -5-曱酸（38) 的合成
Figure imgf000017_0001
步骤 A: 在冰水浴下， 将 Br2 (0.56g, 3.50 mmol )滴加到丙酰乙酸乙酯（ 0.50g, 3.46mmol)的 水（10 mL)溶液中， 加完后升温到室温搅拌过夜。 加入 5%亚硫酸氢钠水溶液（5mL)淬灭反应， 用 乙酸乙酯（15 mLx 2)萃取， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 得 2-溴代丙酰乙酸乙酯（36), 该化 合物不经纯化直接用于下一步反应。
步骤 B: 将化合物 36 ( 100 mg, 0.430 mmol )及化合物 17 ( 290 mg, 1.293 mmol )加入到无水乙 醇（6mL)中， 所得混合物在回流下搅拌 5小时。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（200-300目硅 胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:15洗脱）， 得 2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-乙基 -噻唑 -5- 曱酸乙酯 (37) (80mg)。 收率为 52.2%„
步骤 C: 化合物 37按实施例 1中实验步骤 H方法水解， 并酸化后得 2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二 氢-苯并呋喃 -5-基) -4-乙基 -噻唑 -5-曱酸（ 38 )。
Figure imgf000017_0002
400ΜΗζ) δ 8.12-8.11 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 MS(EI, m/z): 329.2 [M+H]+ 实施例 8
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-二氟曱基 -噻唑 -5-曱酸 （41) 的合成
Figure imgf000017_0003
步骤 A: 在冰水浴下， 将 Br2 ( 0.93 g, 5.82 mmol ) 的曱醇（ 5 mL )溶液滴加到含有 4,4-二氟乙 酰乙酸乙酯（0.93g, 5.59mmol)、 碳酸钙（0.67g, 6.7 mmol )和曱醇（20mL) 的混和物中。 加完 后升温到室温并继续搅拌 1小时。加入 5%亚 酸氢钠水溶液（ 10 mL )淬灭反应，然后加入水（ 15 mL ), 用乙酸乙酯（ 15 mL 2 )萃取，无水克酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得 2-溴代 -4,4-二氟乙酰乙酸乙酯（ 39 ) (1.22g)。 收率为 89.1%
步骤 B: 将化合物 39 ( 158 mg, 0.645 mmol )及化合物 17 ( 100 mg, 0.430 mmol )加入到无水乙 醇（10 mL) 中， 所得混合物在回流下搅拌 4.5小时。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（200 - 300 目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:10洗脱）， 得 2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-二氟曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酉 ( 40 ) ( 45 mg )。 收率为 27.7%„
步骤 C: 化合物 40按实施例 1中实验步骤 H方法水解， 并酸化后得 2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二 氢-苯并呋喃 -5-基) -4-二氟曱基 -噻唑 -5-曱酸（41 )。
¾ NMR (DMSO- ' 400MHz) δ 8.20-8.19 (m, 2H), 7.63-7.36(m, 1H), 3.21 (s, 2H), 1.54 (s, 6H)。 MS(EI, m/z): 351.1 [M+H]+
实施例 9
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -硒唑 -5-曱酸（46) 的合成
Figure imgf000018_0001
44 45 46 步骤 A: 在 0~10°C及氮气下， 将无水乙醇（ 120 mL)缓慢滴加到硒粉（ 11.16 g, 141 mmol )和 硼氢化钠（ 5.88 g, 156 mmol )中， 加完后升温到室温继续搅拌 30分钟。 然后加入化合物 23 ( 7.0 g, 35.3 mmol ) 的吡啶（28 mL)溶液， 升温至回流， 再缓慢滴加 2M盐酸（72mL), 加完后在回流下继 续搅拌 1小时。 减压蒸除大部分乙醇， 加入水（lOOmL), 用乙酸乙酯（50mLx3)萃取， 合并的有 机相分别用 2M盐酸（30mL)、 饱和食盐水（ 30 mL )洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产物 用石油酸 /乙酸乙酯重结晶， 得 3-溴 -4-羟基硒代苯曱酰胺（42) (8.0g)。 收率为 81.2% 步骤 B: 将化合物 42 ( 8.0 g, 28.7 mmol )溶解于乙醇（200 mL ), 加入 2-氯代乙酰乙酸乙酯（ 5.65 g, 34.3 mmol ), 所得混合物在回流下搅拌 2小时。 自然冷却到室温， 过滤， 得 2-(3-溴 -4-羟基苯基) -4- 曱基 -1,3-硒唑 -5-曱酸乙酯 （43 ) ( 6.7 g )。 收率为 60.0%
步骤 C: 将化合物 43 ( 400 mg, 1.028 mmol )溶解于 DMF ( 5 mL ), 然后加入碘化钾（ 40 mg, 0.241 mmol )、 无水碳酸钾 ( 194 mg, 1.405 mmol )和 3-氯 -2-曱基 -1-丙烯 ( 148 mg, 1.645 mmol ), 所 得混合物在 80°C搅拌过夜。 冷却到室温， 加入水（25 mL ), 过滤。 滤饼用少量水洗涤， 干燥， 得 2-[3- 溴 -4-(2-曱基-烯丙氧基-苯基)] -4-曱基 -1,3-硒唑 -5-曱酸乙酯（44 ) ( 423 mg )。 收率为 92.8<¾
步骤 D: 将化合物 44 ( 423 mg, 0.954 mmol )溶解于 NMP ( 6 mL ), 混合物在 200 °C及氮气下搅 拌过夜。向所得混合物中加入曱酸（ 10 mL ),再回流搅拌过夜。减压蒸除溶剂，然后加入 NMP( 6 mL ), 再加入氰化亚铜 （ 143 mg, 1.597 mmol ), 所得混合物在 200 °C搅拌 6小时。 减压蒸除 NMP, 产物经 柱层析纯化（200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1 :20洗脱）， 得 2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯 并呋喃 -5-基) -4-曱基 -1,3-硒唑 -5-曱酸乙酯（45 ) ( 78 mg )。 收率为 21.0%
^ NMR (CDC13, 400MHz) δ 7.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步骤 E: 化合物 45按实施例 1中实验步骤 H方法水解， 并酸化后得 2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二 氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -1,3-硒唑 -5-曱酸（ 46 )。
¾ NMR (DMSO- ' 400MHz) δ 8.12-8. ll(m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。 MS(EI, m/z): 361.2[M-H]― 实施例 10
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噁唑 -5-曱酸 （49) 的合成
Figure imgf000019_0001
步骤 A: 将化合物 15 ( 350 mg, 1.61 mmol )溶解于 DMF ( 5 mL ), 在室温下分批加入氢化钠（ 68 mg, 1.7 mmol ), 然后升温到 90 °C , 加入 2-氯代乙酰乙酸乙酯（ 291 mg, 1.77 mmol ), 所得混合物在 90°C搅拌过夜。 冷却到室温， 加入水（20 mL ), 用乙酸乙酯（15 mL x 2 )萃取， 合并的有机相用饱 和食盐水（10 mL )洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1 :5 洗脱）， 得 7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-曱酸 -[2-(1-乙氧基 -1,3-二羰 基)]丁酯 (47) (230mg)。 收率为 41.4<¾。
步骤 B:将化合物 47(210 mg, 0.61 mmol )和乙酸铵（ 520 mg, 6.74 mmol )溶解于冰醋酸（ 7 mL ), 所得混合物在 120°C搅拌过夜。 冷却到室温， 加入水（40mL), 用乙酸乙酯（ 20 mL x 2 )萃取， 合并 的有机相用饱和食盐水（ 10 mL)洗涤，无水 酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化（200 -300 目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:10洗脱），得 2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噁唑 -5-曱酸乙酯 （48)。
步骤 C: 化合物 48按实施例 1中实验步骤 H方法水解， 并酸化后得 2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二 氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噁唑 -5-曱酸（ 49 )。
¾ NMR (DMSO- ' 400MHz) δ 8.11-8.07 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。 MS(EI, m/z): 299.2 [M+H]+。
实施例 11
2-(7-溴 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸 （51) 的合成
Figure imgf000020_0001
步骤 A:将化合物 5( 150 mg, 0.472 mmol )和乙酸钠（ 77.3 mg, 0.567 mmol )溶解于醋酸（ 5 mL ), 加入 Br2( 166mg, 1.04 mmol), 所得混合物在室温下搅拌 48小时。加入水（25mL), 用乙酸乙酯（15 mLx2)萃取， 合并的有机相用饱和食盐水（10 mL)洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产品 经柱层析纯化（200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:35洗脱）， 得 2-(7-溴 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯 并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯 （50) (47 mg)。 收率为 25.1%。
步骤 B: 化合物 50按实施例 1中实验步骤 H的方法水解， 并酸化后得 2-(7-溴 -2,2-二曱基 -2,3-二 氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸 （ 51 )。
^NMR (OMSO-d6, 400ΜΗζ) δ 7.93 (s, 1Η), 7.81 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)。 MS(EI, m/z): 368.1 [M+H]+。 实施例 12
2-(7-曱氧基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸 (57) 的合成
Figure imgf000021_0001
步骤 A: 将^ L代乙酰胺（755 mg, 10 mmol )和 3-曱氧基 -4-羟基苯腈（ 1.0 g, 6.7 mmol )加入到 浓盐酸（20 mL)中， 升温到 50°C, 搅拌 2小时。 冷却到室温， 加入水（40mL), 用乙酸乙酯（30 mL x2)萃取， 合并的有机相分别用水（20mL)和饱和食盐水（20mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压 蒸除溶剂， 得 3-曱氧基 -4-羟基 克代苯曱酰胺 (52) ( 1.6 g)„ 该粗品不经纯化直接用于下一步反应。
步骤 B: 将化合物 52的粗品 （1.6g)溶解于乙醇（20mL), 加入 2-氯代乙酰乙酸乙酯（ 1.8 g, 10.9 mmol), 反应液在回流下搅拌 3小时。 自然冷却到室温， 过滤， 得 2-(3-曱氧基 -4-羟基苯基) -4-曱 基 -噻唑 -5-曱酸乙酯 (53) ( 1.56 g)。 两步反应总收率为 79.4%
步骤 C: 将化合物 53 ( 500 mg, 1.70 mmol )溶解于 DMF ( 10 mL ), 然后加入換化钾（ 50 mg,
0.30 mmol )、 无水碳酸钾 ( 470 mg, 3.41 mmol )和 3-氯 -2-曱基 -1-丙烯 ( 185 mg, 2.04 mmol ), 所得 混合物在 70 °C搅拌 5小时。 冷却到室温， 加入水（20 mL), 用乙酸乙酯（ 15 mL x 2 )萃取。 合并的 有机相用饱和食盐水（ 10 mL)洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯化（200-300 目硅胶，乙酸乙酯:石油醚 = 1： 10洗脱），得 2-(3-曱氧基 -4-烯丙氧基 -苯基 4-曱基 -瘗唑 -5-曱酸乙酯（ 54 ) (520mg)。 收率为 88%
步骤 D: 将化合物 54 ( 470 mg, 1.35 mmol )溶解于 NMP ( 10 mL ), 所得混合物在 200°C及氮气 下搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:10洗脱）， 得 2-[3-曱氧基 -4-(2-曱基-烯丙氧基-苯基)] -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（55) (400mg)。 收率为 85.1% 步骤 E: 将化合物 55 ( 330 mg, 0.95 mmol )溶解于曱酸（ 10 mL ), 所得反应液升温到回流搅拌 过夜。减压蒸除溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯（50mL),然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液（ 10mL)、 饱和食盐水（ 10 mL )洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:10洗脱）， 得 2-(7-曱氧基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱 酸乙酯（ 56 ) ( 220 mg )。 收率为 66.7%„
步骤 F:化合物 56按实施例 1中实验步骤 H的方法水解，并酸化后得 2-(7-曱氧基 -2,2-二曱基 -2,3- 二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸 （57)。
^NMR (DMSO- 6, 400ΜΗζ) δ 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.45(s, 6H)。 MS(EI, m/z): 318.0 [M-H] - 实施例 13
2-(7-曱基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸 （64) 的合成
Figure imgf000022_0001
步骤 A: 向 2-曱基 -4-溴苯酚（ 1.0 g, 5.35mmol)的NMP(10mL)溶液中加入氰化亚铜（718mg,
8.02 mmol), 所得混合物在 150°C及氮气下搅拌过夜。 减压蒸除 NMP, 然后经柱层析纯化（ 200 - 300 目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 =1:10洗脱 ), 得 3-曱基 -4-羟基苯腈 (58) ( 665 mg )。 收率为 93.4<¾
步骤 B: 将硫代乙酰胺（524 mg, 6.97 mmol)和化合物 58 (660 mg, 4.61 mmol )加入到浓盐酸 ( lOmL) 中， 升温到 50°C, 搅拌 2小时。 冷却到室温， 加入水和（ 10 mL )饱和食盐水（ 10 mL ), 用乙酸乙酯（15mLx2)萃取， 合并的有机相用饱和食盐水（10mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压 蒸除溶剂， 得 3-曱基 -4-羟基 代苯曱酰胺 (59) ( 1.29 g )。 该粗品不经纯化直接用于下一步反应。
步骤 C: 将化合物 59的粗品（ 1.24 g )溶解在乙醇（ mL )中， 加入 2-氯代乙酰乙酸乙酯（ 0.95 g, 5.78 mmol), 反应液在回流下搅拌过夜。 自然冷却到室温， 过滤， 得 2-(3-曱基 -4-羟基-苯基) -4-曱基- 噻唑 -5-曱酸乙酯 (60) (637mg)。 两步反应总收率为 51.8%.
步骤 D: 将化合物 60 (637 mg, 2.19 mmol )溶解于 DMF ( 10 mL ), 然后加入換化钾（ 60 mg,
0.36 mmol )、 无水碳酸钾 ( 862 mg, 6.25 mmol )和 3-氯 -2-曱基 -1-丙烯 ( 277 mg, 3.06 mmol ), 所得 混合物在 70 °C搅拌过夜。 冷却到室温， 加入水（20mL), 用乙酸乙酯（ 15 mL x 2 )萃取， 合并的有 机相用饱和食盐水（ 10 mL)洗涤， 无水克酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产品利用石油酸 /乙酸乙酯重结 晶， 得 2-(3-曱基 -4-烯丙氧基-苯基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（61) (416mg)。 收率为 57.3 <¾
步骤 E: 将化合物 61 (410 mg, 1.19 mmol )溶解在 NMP ( 10 mL ) 中， 所得混合物在 200°C及 氮气下搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:35洗 脱），得 2-[3-曱基 -4-(2-曱基-烯丙氧基-苯基)] -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（62)(236mg)。收率为 57.5% 步骤 F: 将化合物 62 ( 220 mg, 0.637 mmol )溶解于曱酸（ 10 mL ), 所得反应液升温到回流搅拌 过夜。减压蒸除溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯（30 mL),然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液（ 10 mL)、 饱和食盐水（ 10 mL )洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:25洗脱）， 得 2-(7-曱基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸 乙酯 (63) ( 152mg)。 收率为 69.1%
步骤 G: 化合物 63按实施例 1中实验步骤 H的方法水解， 并酸化后得 2-(7-曱基 -2,2-二曱基 -2,3- 二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸 （64)。
1HNMR(DMS0-4, 400ΜΗζ) δ 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.45(s, 6H)。 MS(EI, m/z): 304.1 [M+H]+ 实施例 14
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -吡啶 -4-曱酸 （73) 的合成
Figure imgf000023_0001
步骤 A: 将水杨酸曱酯（ 10.0 g, 65.7 mmol )溶解于 DMF ( 50 mL ), 然后加入无水碳酸钾（ 13.6 g, 98.5 mmol)和 3-氯 -2-曱基 -1-丙烯（7.2 g, 79.5 mmol), 所得反应混合物在 70 °C搅拌过夜。 冷却 到室温， 加入水（ 200 mL ), 用乙酸乙酯（ 80 mL 3 )萃取， 合并的有机相用水（ 40 mL x 2 )洗涤， 无水克酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:15洗 脱）， 得 2-(2-曱基 -烯丙氧基) -苯曱酸曱酯 (65) (13.7g)。 收率为 100%„
步骤 B: 将化合物 65 ( 13.7 g, 66.4 mmol )溶解于 NMP ( 30 mL ), 反应液在 200°C及氮气下搅 拌 4小时。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（200-300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:30洗脱）， 得 3-(2-曱基 -烯丙氧基) -2-羟基 -苯曱酸曱酯（66) (8.3g)。 收率为 60.6%
步骤 C: 将化合物 66 (8.3 g, 40.2 mmol)溶解于曱酸（40 mL), 所得反应液升温到回流搅拌 3 小时。减压蒸除溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯（ 160 mL),然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液（ 40mL)、 饱和食盐水（ 40 mL )洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:30 ~ 1:25洗脱 ), 得 2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -7-苯曱酸乙酯（ 67 ) ( 6.0 g )。 收率为 72.3%
步骤 D: 向化合物 67 ( 2.0 g, 9.70 mmol ) 的曱醇（ 10 mL )溶液中加入浓氨水（ 50 mL ), 所得 混合物在回流下搅拌过夜。 减压蒸除约 1/3溶剂， 用乙酸乙酯（20 mLx3)萃取， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 得 2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -7-苯曱酰胺（68) ( 1.54g)。 收率为 83%
¾ NMR (CDC13, 400MHz) δ 7.72 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.87-6.83
(m, 1H), 3.03 (s, 2H), 1.55 (s, 6H)。
步骤 E: 将化合物 68 ( 1.0 g, 5.23 mmol )溶解于曱醇（ 20 mL ),加入硝酸银 ( 0.98 g, 5.77 mmol ) 和碘（ 1.46 g, 5.75 mmol ),所得混合物在室温下搅拌 1小时。减压蒸除溶剂，产物用乙酸乙酯（ 30 mL ) 溶解， 过滤除去不溶物。 减压蒸除溶剂， 然后用石油醚重结晶， 得 5-換 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋 喃 -7-苯曱酰胺 ( 69 ) ( 1.3 g )。 收率为 78.4%.
步骤 F: 向化合物 69 (1.0 g, 3.15mmol) 的 DMF ( 10mL)溶液中加入三氯氧碑（2.5mL), 所 得混合物在室温下搅拌 1小时。 加入水（40 mL), 用乙酸乙酯（20 mLx2)萃取， 合并的有机相用 水（10mLx2)洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 所得产品用石油醚重结晶， 得 5-碘 -2,2-二曱 基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -7-腈 (70) (0.64g)。 收率为 67.9%„
^NMR (CDC13, 400MHz) δ 7.61-7.60 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 1.55 (s, 6H)。 MS(EI, m/z): 298.0
[M-H]―
步骤 G: 将化合物 70 ( 1.0 g, 3.34 mmol )、 乙酸 4甲 ( 0.66 g, 6.70 mmol )和联硼酸频哪醇酯（ 1.10 g, 3.98 mmol )溶解于 DMSO ( 15 mL ), 然后加入 Pd(dppf)2Cl2 ( 40 mg, 0.049 mmol ), 所得混合物 在 80°C及氮气下搅拌 1小时。 冷却到室温， 加入水（60mL), 用乙酸乙酯（ 30 mL x 3 )萃取， 合并 的有机相用水（20 mLx2)洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（200 - 300 目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:10洗脱 ), 得 5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧杂硼烷) - 2,2-二曱基 -2,3-二氢- 苯并呋喃 -7-腈 (71 ) ( 1.28 g )。 收率为 100%.
步骤 H: 将化合物 71 ( 130 mg, 0.434 mmol )、 碳酸铯（420 mg, 1.29 mmol )和 2-溴吡啶 -4-曱酸 曱酉 ( 113 mg, 0.523 mmol ) 悬浮在曱苯（10 mL) 中， 然后加入 Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmol ), 所得混合物在 80°C及氮气下搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（200 - 300目硅胶， 乙酸 乙酯:石油醚 = 1:15 ~ 1:8洗脱 ),得 2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -吡啶 -4-曱酸曱酯（72) (46mg)。 收率为 37.4%„ 步骤 I: 化合物 72按实施例 1中实验步骤 H的方法水解， 并酸化后得 2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3- 二氢-苯并呋喃 -5-基) -吡啶 -4-曱酸 （73)。
^NMR DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ 8.81-8.80 (m, 1Η), 8.31-8.27 (m, 3H), 7.76-7.74 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 1.54 (s, 6H)。 MS(EI, m/z): 295.2[M+H]+ 实施例 15
6-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -吡啶 -3-曱酸 （74) 的合成
Figure imgf000025_0001
将化合物 71 ( 120 mg, 0.401 mmol )、碳酸铯（ 327 mg, 1.01 mmol )和 6-溴 -烟酸（ 81.1 mg, 0.401 mmol ) 悬浮在曱苯 ( 12 mL )和乙醇（ 3 mL ) 中， 然后加入 Pd(PPh3)4 ( 20 mg, 0.017 mmol ), 所得 混合物在 80 °C及氮气下搅拌过夜。冷却到室温，加入水（ 30 mL ),然后用 2M氢氧化钠溶液调 pH >10 分层， 水层用曱苯（ 10 mL)洗涤， 收集水相。 水相经过硅藻土过滤， 然后用 2M盐酸调 pH值 5 ~ 6 过滤， 干燥， 得 6-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -吡啶 -3-曱酸 （74)。
^NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ 9.09 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.35-8.29 (m, 3H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 2H), 1.54 (s, 6H)。 MS(EI, m/z): 296.0 [M+H]+ 实施例 16
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -5-氟 -吡啶 -4-曱酸 （75) 的合成
Figure imgf000025_0002
71 75
实验操作参见实施例 15
^NMR^DMSO-^, 400MHz) δ 8.76 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.27-8.22 (m, 3H), 3.19 (s, 2H), 1.53 (s, 6H)。 MS(EI, m/z): 313.2 [M+H]+
实施例 17
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -6-曱基 -吡啶 -4-曱酸 （76) 的合成
Figure imgf000026_0001
71 76 实验操作参见实施例 15
^NMR DMSO-d6, 400MHz) δ 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J: 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.54 (s, 6H)。 MS(EI, m/z): 309.2[M+H]+ 实施例 18
2-[7-氰基 -2,3-二氢 -螺环 (2, -环戊烷基-苯并呋喃 )-5-基] -4-曱基 -硒唑 -5-曱酸 （84) 的合成
Figure imgf000026_0002
83 84 步骤 Α:在冰水浴及氮气下将无水乙醇（540 mL)在 3~4小时内滴加到硒粉（ 50.0 g, 0.633 mol ) 和硼氢化钠（26.4 g, 0.698 mol)的混合物中， 加完后升温到室温， 继续搅拌 1小时。 然后加入含对 羟基苯氰（ 18.84 g, 0.158 mol )的吡啶（126 mL)溶液， 升温至回流， 再缓慢滴加 2M盐酸溶液（ 320 mL), 滴加时间不少于 4小时， 加完后回流搅拌过夜。 减压蒸除大部分乙醇， 加水（400mL)稀释， 用乙酸乙酯（ 200 mL χ2 )萃取， 合并的有机相用 2M盐酸（ 100 mL )洗涤， 然后用饱和食盐水（ 100 mL)洗涤。 减压蒸除溶剂， 所得产品用石油酸 /乙酸乙酯重结晶， 得对羟基硒代苯曱酰胺（77) (25.0 g)。 收率为 79.1%
步骤 B: 将化合物 77 (25.0 g, 0.125 mol)及 2-氯代乙酰乙酸乙酯（24.7 g, 0.150 mol)加入到 无水乙醇（500 mL)中， 升温回流搅拌 3小时。反应液冷却至室温， 过滤， 干燥， 得 2-(4-羟基苯基) -4- 曱基 -硒唑 -5-曱酸乙酯 (78) (32.7g)。 收率为 84.3%. ¾NMR (DMSO-^' 400MHz) δ 7.81 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
步骤 C: 将化合物 78 ( 17.6 g, 56.7 mmol)和六次曱基四胺（HMTA) (9.8 g, 69.9 mmol )加入 到三氟乙酸（85 mL) 中， 反应液升温到 85 °C搅拌 42小时。 减压蒸除大部分溶剂， 然后滴加水（300 mL ),搅拌 1小时后过滤，滤饼再用乙酸乙酯（ 200 mL )溶解，分液除去残留的水，无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯化（200- 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:8洗脱）， 得 2-(3-曱酰基 -4-羟基苯基) -4-曱基 -硒唑 -5-曱酸乙酯（79) (8.7g)。 收率为 45.3<¾
步骤 D: 在冰水浴及氮气下， 将无水 THF ( 15mL)滴加到叔丁醇钾（2.1 g, 18.7 mmol)与环戊 基三苯基溴化鱗 (4.56 g, 11.1 mmol) 的混合物中。 搅拌 30分钟， 然后向该混合物中滴加化合物 79 (2.5 g, 7.39 mmol) 的无水 THF ( 15mL)溶液， 滴加完毕， 室温搅拌过夜。 将反应混合物倒入 5% 的柠檬酸水溶液（40mL) 中， 减压蒸除大部分 THF, 用乙酸乙酯（ 20 mL x 2 )萃取， 合并的有机相 用饱和食盐水（10mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯化（200-300目硅 胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:20 ~ 1:10洗脱 ), 得 2-(3-亚环戊基次曱基 -4-羟基苯基) -4-曱基 -硒唑 -5-曱酸乙 酯（80) ( 1.2 g)。 收率为 41.6%
步骤 E: 将化合物 80 ( 450 mg, 1.15 mmol )溶解于曱酸（ 15 mL ), 所得混合物在回流下搅拌 4 小时。 减压蒸除溶剂， 向剩余物中加入乙酸乙酯（25 mL), 然后依次用水（ 10mL)、 饱和食盐水（5 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯化（200-300目硅胶， 乙酸乙酯:石油 § = 1:30洗脱 ),得 2-[2,3-二氢 -螺环 (2,1'-环戊烷基-苯并呋喃 )-5-基] -4-曱基 -硒唑 -5-曱酸乙酯（ 81 X 410 mg)。 收率为 91.1 %
步骤 F:将化合物 81(410mg, 1.05 mmol )溶解于曱醇（ 5 mL ),加入硝酸 4艮（ 196 mg, 1.15 mmol) 和碘（293mg, 1.15 mmol), 所得混合物在室温下搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 向剩余物中加入水（ 15 mL ), 用乙酸乙酯（ 15 mL 2 )萃取。合并的有机相用饱和食盐水（ 10 mL )洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 得 2-[7-換 -2,3-二氢 -螺环 (2,1'-环戊烷基-苯并呋喃 )-5-基] -4-曱基 -硒唑 -5-曱酸乙酯（ 82 ) ( 230 mg )。 该粗品不经纯化直接用于下一步反应。
步骤 G: 将化合物 82的粗品（ 230 mg )溶解在 DMF ( 10 mL )中， 加入氰化亚铜（ 60 mg, 0.670 mmol ), 所得混合物在回流下搅拌 4小时。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙 酸乙酯:石油醚 = 1:30 ~ 1:25洗脱）， 所得产品再经过石油酸 /乙酸乙酯重结晶， 得 2-[7-氰基 -2,3-二氢- 螺环 (2,1'-环戊烷基-苯并呋喃 )-5-基] -4-曱基 -硒唑 -5-曱酸乙酯（83 )(31 mg )。两步反应总收率为 7Λ% ^NMR (CDC13, 400MHz) δ 8.00 (s, 1Η), 7.90 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.24-2.19 (m, 2H), 2.00-1.98 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步骤 H:化合物 83按实施例 1中实验步骤 H的方法水解，并酸化后得 2-[7-氰基 -2,3-二氢 -螺环 (2,1'- 环戊烷基-苯并呋喃 )-5-基] -4-曱基 -硒唑 -5-曱酸（ 84 )。 Ή NMR (DMSO-^' 400MHz) δ 8.09-8.08 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 6H)。 MS(EI, m/z): 389.1[M+H]+
实施例 19
2-(8-氰基 -2,2-二曱基 -3,4-二氢-苯并吡喃 -6-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸（91) 的合成
Figure imgf000028_0001
步骤 A: 将对羟基苯腈 ( 30 g, 250 mmol )和异戊二烯（ 26.4 g, 390 mmol )悬浮在二氯乙烷（ 100 mL) 中， 加入对曱苯横酸（9.6 g, 50.3 mmol ), 所得混和物在 40°C搅拌过夜。 反应液冷却到室温， 依次用水（60mL)、 饱和食盐水（20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯 化（200-300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:35洗脱）， 得 2,2-二曱基 -3,4-二氢-苯并吡喃 -6-曱腈（ 85 ) (840mg)。 收率为 9.0%
步骤 B: 将化合物 85 ( 400 mg, 2.14 mmol )溶解在 DMSO ( 15 mL )和水（ 5 mL ) 中， 然后滴 加 30%双氧水（484 mg, 4.27 mmol), 所得混合物在 20 °C搅拌 2小时。 加入水（40 mL), 用乙酸乙 酉 ( 20 mL 2 )萃取， 合并的有机相依次用水（10mL)、 饱和食盐水（10mL)洗涤， 无水硫酸钠干 燥。 减压蒸除溶剂， 得 2,2-二曱基 -3,4-二氢-苯并吡喃 -6-曱酰胺（86) (663 mg )。 该粗品不经纯化直 接用于下一步反应。
步骤 C:将化合物 86的粗品（438 mg)溶解在曱醇（ 10 mL )中，加入硝酸银（ 209 mg, 1.15 mmol) 和碘（293mg, 1.15 mmol), 所得混合物在室温下搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 向剩余物中加入水（ 15 mL ), 用乙酸乙酯（ 15 mL 2 )萃取， 合并的有机相用饱和食盐水（ 10 mL )洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:1洗脱 ), 得 8-換 -2,2-二 曱基—3,4-二氢-苯并吡喃 -6-曱酰胺（87) (380mg)。 两步反应总收率为 81.4<¾
步骤 D: 将化合物 87 ( 380 mg, 1.15 mmol )溶解于 DMF ( 10 mL ), 加入氰化亚铜（ 154 mg, 1.72 mmol ), 所得混合物在回流下搅拌 5小时。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙 酸乙酯:石油醚 = 1 :3-1 :2洗脱）， 得 8-氰基 -2,2-二曱基 -3,4-二氢-苯并吡喃 -6-曱酰胺（ 88 ) ( 187 mg )。 收率为 70.6%
步骤 E: 将化合物 88 ( 170 mg, 0.738 mmol )和五硫化二磷 ( 330 mg, 1.48 mmol ) 悬浮在无水 THF ( 20 mL ) 中， 所得混合物在 50°C及氮气下搅拌 1.5小时。 冷却到室温， 过滤除去不溶物， 滤饼 再用少量 THF淋洗。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1 :5 洗脱）， 得 8-氰基 -2,2-二曱基 -3,4-二氢-苯并吡喃 -6- 代曱酰胺（89 ) ( 95 mg )。 收率为 52.3%
步骤 F: 将化合物 89 ( 90 mg, 0.365 mmol )及 2-氯代乙酰乙酸乙酯（ 73 mg, 0.444 mmol )加入 到异丙醇（15 mL ) 中， 所得混合物升温回流过夜。 减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯化（200 - 300目 硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1 :35 洗脱）， 所得产品再用石油酸 /乙酸乙酯重结晶， 得 2-(8-氰基 -2,2-二曱 基 -3,4-二氢-苯并吡喃 -6-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（ 90 ) ( 31 mg )。 收率为 23.9%
^ NMR (CDC13, 400MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H) , 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
步骤 G: 化合物 90按实施例 1中实验步骤 H的方法水解， 并酸化后得 2-(8-氰基 -2,2-二曱基 -3,4- 二氢-苯并吡喃 -6-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸（ 91 )。
^ NMR DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.89 (t, J =
6.8 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H)。 MS(EI, m/z): 327.1 [M-H]― 实施例 20
2-(8-氰基 -2,2-二曱基 -3,4-二氢-苯并呋喃 -6-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸（102 ) 的合成
Figure imgf000030_0001
步骤 A:将 3-戊酮（ 13.36 g, 155mmol)和对曱苯横酸（ 14.75 g, 77.5 mmol )溶解于乙腈（ 80 mL ), 在 25°C经过约 3小时滴加二溴海因 （DBH) ( 24.39 g, 85.3 mmol) 的乙腈（170 mL)溶液。 滴加完 后， 所得混合液在 25 °C搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 加入二氯曱烷（500 mL), 依次用水（100 mL)、 饱和食盐水（100 mL)洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 得 2-溴 -3-戊酮 （92) ( 15.43 g )。 收 率为 60.3 %
步骤 B: 将对羟基苯腈 ( 5.57 g, 46.7 mmol )溶解于 DMF ( 50 mL ), 然后加入換化钾（ 166 mg, 3.61mmol)、 无水碳酸钾（ 19.3 g, 140 mmol )和化合物 92 ( 15.43 g, 93.5 mmol ), 所得混合物在 70 °C 搅拌 3小时。 冷却到室温， 加入水（200 mL), 用乙酸乙酯（100 mL x 3 )萃取。 合并的有机相依次 用水（ 50 mL )、饱和食盐水（ 50 mL )洗涤， 无水 酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化（ 200 -300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:20~ 1:12洗脱）， 得 4-(1-曱基 -2-酮-丁氧基) -苯腈（93) ( 9.5 g )。 收率为 100%
步骤 C:在冰水浴及氮气下，将无水 THF( 45 mL )加入到曱基三苯基溴化鱗 ( 23.72 g, 66.4 mmol ) 和叔丁醇钾（7.45 g, 66.4 mmol) 的混合物中。 搅拌 30分钟， 然后向该混合物中缓慢滴加化合物 93 (9.0g, 44.3 mmol)的无水 THF (35 mL)溶液， 滴加完毕， 自然升温到室温， 搅拌 3小时。 所得混 合物倒入 5%的柠檬酸水溶液（ 300 mL )中， 减压蒸除大部分 THF, 用乙酸乙酯（ 150 mL x 2 )萃取， 合并的有机相用饱和食盐水（ 50 mL )洗涤，无水 酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产品经柱层析纯化（ 200 -300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:25 ~ 1:15洗脱），得 4-(1-曱基 -2-曱烯-丁氧基) -苯腈（94)(7.6g)。 收率为 85.2% 步骤 D: 将化合物 94 (2.7 g, 13.4 mmol )溶解于 NMP ( 7 mL ), 反应液在 160°C及氮气下搅拌 过夜。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:25 ~ 1:15洗脱 ), 得 3-[2-乙基-丁 -(2-烯) -基] -4-羟基 -苯腈 (95) ( 1.83 g )。 收率为 67.8%.
步骤 E: 将化合物 95 ( 1.80g, 8.94 mmol)溶解于曱酸（ 10 mL), 所得反应液升温到回流搅拌过 夜。 减压蒸除溶剂， 向剩余物中加入乙酸乙酯（60 mL), 然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液（ 10 mL)、 饱和食盐水（ 10 mL )洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:15洗脱 ),得 2,2-二乙基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-苯腈 ( 96 X 1.25 g )。收率为 69.4% 步骤 F: 将化合物 96 ( 1.19 g, 5.91 mmol)溶解在 DMSO ( 24 mL )和水（8mL) 中， 然后滴加 30%双氧水（ 1.34 g, 11.8 mmol), 所得混合物在 20 °C搅拌 2小时。 加入水（48 mL), 有大量固体析 出。 过滤， 干燥， 得 2,2-二乙基 -3,4-二氢-苯并呋喃 -5-曱酰胺（ 97 ) ( 630 mg )。 收率为 48.6<¾
^NMR (DMSO- 6, 400ΜΗζ) δ 7.71-7.64 ( m, 3Η ), 7.06 (s, 1H ), 6.73 ( d, J = 8.4 Hz, 1H ), 3.00 (s, 2H), 1.70 (q, J = 7.2 Hz, 4H ), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H )。
步骤 G:将化合物 97( 550 mg, 1.59 mmol )溶解于曱醇（ 10 mL ),加入硝酸 4艮（ 379 mg, 2.23 mmol ) 和碘（566mg, 2.23 mmol), 所得混合物在室温下搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 向剩余物中加入水（ 15 mL )。 用乙酸乙酯（ 15 mL 2 )萃取， 合并的有机相用饱和食盐水（ 10 mL )洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂，产品经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:5 ~ 3:5洗脱），得 7-換 -2,2- 二乙基 -3,4-二氢-苯并呋喃 -5-曱酰胺（98) (420mg)。 收率为 76.5%
步骤 H: 将化合物 98 ( 420 mg, 1.22 mmol )溶解于 DMF ( 10 mL ), 加入氰化亚铜（ 120 mg, 1.34 mmol), 所得混合物在回流下搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（200-300目硅胶， 乙酸 乙酯:石油醚 = 1:1洗脱）， 得 7-氰基 -2,2-二乙基 -3,4-二氢-苯并呋喃 -5-曱酰胺（ 99 ) ( 250 mg )。 收率为 83.9%
步骤 I： 将化合物 99 (240 mg, 0.982 mmol)和五硫化二磷 (411 mg, 1.85 mmol) 悬浮在无水 THF ( 20 mL ) 中， 所得混合物在 50°C及氮气下搅拌 3小时。 冷却到室温， 过滤除去不溶物， 滤饼再 用少量 THF淋洗。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:15 ~ 3:5 洗脱 ), 得 7-氰基 -2,2-二乙基 -3,4-二氢-苯并呋喃 -5- 代曱酰胺 ( 100 ) ( 220 mg )。 收率为 86.1<¾
步骤 J: 将化合物 100 ( 220 mg, 0.845 mmol )及 2-氯代乙酰乙酸乙酯（ 167 mg, 1.02 mmol )加 入到异丙醇（ 10mL)中， 所得混合物升温到回流搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯化（200 - 300目硅胶，乙酸乙酯:石油醚 = 1:30 ~ 1:20洗脱）,得 2-(7-氰基 -2,2-二乙基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4- 曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯 ( 101 ) ( 120 mg )。 收率为 38.3%„
步骤 K:化合物 101按实施例 1中实验步骤 H的方法水解，并酸化后得 2-(7-氰基 -2,2-二乙基 -2,3- 二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸（ 102)。
^NMR DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ 8.10-8.09 (m, 2Η), 3.18(s, 2H), 2.65(s, 3H), 1.80 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。 MS(EI, m/z): 343.2 [M+H]
实施例 21
2-(8-氰基 -喹琳 -6-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸（109) 的合成
Figure imgf000032_0001
108 109
步骤 A: 将含 2-溴 -4-曱基 -苯胺（5.58 g, 30mmol)、 丙三醇（6.9 g, 75mmol)、 间硝基苯横酸钠 ( 4.3 g, 19.1 mmol )、 硫酸亚铁（ 2.5 g, 9 mmol )和曱垸横酸（ 25 mL )的混合物在 135°C搅拌 3.5小 时。 冷却到室温， 加入适量水， 用稀氢氧化钠水溶液调 pH值至 12。 二氯曱烷（100 mLx 3)萃取， 合并的有机相用饱和食盐水（ 50 mL )洗涤，无水 酸钠干燥。减压蒸除溶剂，产品经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:40-1:5洗脱 ),得 6-曱基 -8-溴-喹啉( 103 )( 5.06 g )。收率为 75.9%. 步骤 B: 在冰水浴下， 将三氧化铬（6.77 g, 66.7 mmol)分批加入到含化合物 103 (3.76 g, 16.9 mmol)、浓硫酸（6.3 mL)和水（31.3 mL)的混合物中，加完后， 升温到回流搅拌过夜。冷却到室温， 加入水（200 mL), 用稀氢氧化钠水溶液调 pH值至 10。 用二氯曱烷（ 40 mL x 2 )萃取， 收集水相。 水相用 3 M盐酸调 pH值至 5, 然后用乙酸乙酯（ 60 mL 2 )萃取， 水相再用 3 M盐酸调 pH值至 5, 然后用乙酸乙酯（60 mLx 2)萃取， 合并的有机相用饱和食盐水（60 mL)洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 所得产品再经过石油酸 /乙酸乙酯重结晶， 得 8-溴-喹琳-6-曱酸（104) (2.06g)。 收率 为 48.4%
步骤 C: 将化合物 104 (2.50g, 9.92 mmol )悬浮在无水二氯曱烷（40mL) 中， 加入草酰氯（15 mL), 所得混合物在回流下搅拌 2小时。 减压蒸除溶剂， 所得产物用无水 THF (20mL)溶解， 然后 在冰水浴下滴加到浓氨水（40 mL) 中， 继续搅拌 10分钟。 减压蒸除大部分 THF, 过滤， 滤饼用曱 苯带水干燥， 得 8-溴 -喹啉 -6-曱酰胺 ( 105 ) ( 1.80 g )。 收率为 72.3%. 步骤 D: 将化合物 105 ( 1.80 g, 7.17 mmol )和五克化二碑 ( 6.30 g, 28.3 mmol )悬浮在无水 THF (30mL) 中， 所得混合物在 50°C及氮气下搅拌过夜。 冷却到室温， 过滤除去不溶物， 滤饼再用少量 THF淋洗。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化（200 -300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:5~ 1:1洗脱）， 得 8-溴 -喹啉 -6-硫代曱酰胺 ( 106 ) ( 1.43 g )。 收率为 74.6%„
步骤 E: 将化合物 106 ( 1.43 g, 5.35 mmol)及 2-氯代乙酰乙酸乙酯（ 1.05 g, 6.38 mmol)加入 到 DMF (30mL) 中， 所得混合物在 110°C搅拌过夜。 减压蒸除大部分溶剂， 加入水（50mL), 用乙 酸乙酯（30mLx 3)萃取， 合并的有机相用饱和食盐水（30mL)洗涤， 无水克酸钠干燥。 减压蒸除 溶剂， 产品经柱层析纯化（200-300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:20~ 1:10洗脱），得 2-(8-溴 -喹淋 -6- 基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（ 107 ) ( 1.0 g )。 收率为 49.5%„
步骤 F: 将化合物 107 ( 700 mg, 1.86 mmol )溶解于 NMP ( 20 mL ), 加入氰化亚铜（ 250 mg,
2.79 mmol ),所得混合物在 200°C搅拌 3小时。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 二氯曱烷:石油醚 = 2:1 ~ 50:1洗脱）， 所得产品再经过石油酸 /乙酸乙酯重结晶， 得 2-(8-氰基 -喹琳 -6- 基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（ 108 ) ( 430 mg )。 两步反应总收率为 71.5<¾
步骤 G: 化合物 108按实施例 1中实验步骤 H的方法水解， 并酸化后得 2-(8-氰基 -喹琳 -6-基) -4- 曱基 -瘗唑 -5-曱酸（109)。
^NMR (DMSO-^' 400ΜΗζ) δ 9.15-9.13 (m, 1Η), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73-8.70 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 2.73 (s, 3H)。 MS(EI, m/z): 296.1 [M+H]+ 实施例 22
2-(8-氰基 -1,2,3,4-四氢喹琳-6-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸（111) 的合成
Figure imgf000033_0001
108 110 111
步骤 A: 将化合物 108 ( 200 mg, 0.618 mmol )溶解于 DMF ( 10 mL ), 加入 5¾>钯碳 ( 20 mg ), 所得混合物在氢气（latm) 下搅拌过夜。 通过硅澡土过滤， 滤饼用少量 DMF洗涤， 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 二氯曱烷:石油醚 = 2:1洗脱 ), 得 2-(8-氰基 -1,2,3,4-四氢喹琳-6- 基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯 ( 110 ) ( 113 mg )。 收率为 55.8%„
^NMR (CDC13, 400MHz) δ 7.86 (s, 1Η), 7.75 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H),
3.52-3.49 (m, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步骤 B: 化合物 110按实施例 1中实验步骤 H的方法水解， 并酸化后得 2-(8-氰基 -1,2,3,4-四氢喹 啉 -6-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸（111)。
^NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.61(s, 3H), 1.83-1.78 (m, 2H)。 MS(EI, m/z): 300.5 [M+H]+
实施例 23
2-(7-氰基 -3,3-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸（120) 的合成
Figure imgf000034_0001
119 120
步骤 A: 在冰水浴下向对溴苯酚（9.49 g, 54.9 mmol)和 3-氯 -2-曱基 -1-丙烯（5.47 g, 60.4 mmol ) 的混合物中滴加浓^ L酸（1.33mL)。 所得混合物在该温度下继续搅拌 2小时， 然后自然升温到室温搅 拌过夜。 加入乙酸乙酯（300 mL), 然后依次用水（50 mL)、 饱和食盐水（ 30 mL )洗涤， 无水克酸 钠干燥。减压蒸除溶剂，产品经柱层析纯化（200 -300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:30 ~ 1:25洗脱）， 得 4-溴 -2-(2-氯 -1,1-二曱基-乙基) -苯酚 ( 112 ) ( 2.43 g )。 收率为 16.8<¾
步骤 B: 在冰水浴下， 向氢化钠（500 mg, 12.5 mmol)和 THF (60 mL)的混合物中滴加化合物 112 (2.18g, 8.32 mmol )的 THF ( 10mL)溶液， 所得混合物在该温度下继续搅拌 1小时。 加入适量 曱醇淬灭反应， 加入水（ 50 mL ), 用曱基叔丁基醚 ( 20 mL 3 )萃取， 饱和食盐水（ 20 mL )洗涤， 无水 酸钠干燥。减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯化（200-300目硅胶， 用石油醚洗脱），得 5-溴 -3,3- 二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃（113) ( 1.17 g)收率为 90.9%
步骤 C:将化合物 113( 1.0 g, 4.40 mmol )溶解于 NMP( 20 mL ),加入氰化亚铜（ 0.6 g, 6.70 mmol ), 所得混合物在 150°C搅拌 2小时。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯: 石油醚 = 1:20 ~ 1:10洗脱）,得 3,3-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-苯腈（114 )(740 mg)。收率为 97.1%. 步骤 D: 将化合物 114 ( 0.70 g, 4.04 mmol )溶解在 DMSO ( 21 mL )和水（ 7 mL ) 中， 然后滴 力 30%双氧水（ 0.92 g, 8.10 mmol), 所得混合物在 20 °C搅拌 1小时。 加入水（60mL), 用乙酸乙酯 ( 30 mL 3 )萃取， 合并的有机相用饱和食盐水（15 mL 2 )洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶 剂，得 3,3-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-曱酰胺（ 1.08 g )( 115 )。该产品不经纯化直接用于下一步反应。 步骤 E: 将化合物 115的粗品（ 1.08 g )溶解于曱醇（ 20 mL ), 加入硝酸银 ( 768 mg, 4.52 mmol ) 和碘（ 1.15 g, 4.52 mmol ),所得混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸除溶剂，向剩余物中加入水（ 40 mL ), 用乙酸乙酯（30mLx 3)萃取。 合并的有机相用饱和食盐水（20mL)洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压 蒸除溶剂， 产品经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:5 ~ 1:1洗脱 ), 得 8-換 -3,3-二 曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-曱酰胺（116) ( 1.06 g)。 两步反应总收率为 82.7<¾
^NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 1.31 (s, 6H)。
步骤 F: 将化合物 116 ( 800 mg, 2.52 mmol )溶解在 DMF ( 10 mL )中， 加入氰化亚铜（ 336 mg, 3.75 mmol ), 所得混合物在回流下搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:4~ 1:1洗脱）， 所得产物利用石油酸 /乙酸乙酯重结晶， 得 8-氰基 -3,3-二曱基 -2,3- 二氢-苯并呋喃 -5-曱酰胺 (117) (310mg)。 收率为 56.9%
步骤 G: 将化合物 117 ( 300 mg, 1.39 mmol )和五硫化二磷（ 620 mg, 2.58 mmol ) 悬浮在无水 THF ( 20 mL ) 中， 所得混合物在 50°C及氮气下搅拌 1.5小时。 冷却到室温， 过滤除去不溶物， 滤饼 再用少量 THF淋洗。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:5 ~ 1:3洗脱 ), 得 8-氰基 -3,3-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-硫代曱酰胺（ 118 ) ( 240 mg )。 收率为 74.3<¾ 步骤 H: 将化合物 118 ( 230 mg, 0.99 mmol )及 2-氯代乙酰乙酸乙酯（ 198 mg, 1.20 mmol )加 入到 DMF ( 5 mL ) 中， 所得混合物在 95 °C搅拌过夜。 加入水（ 20 mL ), 用乙酸乙酯（ 15 mL x 3 )萃 取， 合并的有机相用饱和食盐水（ 10 mL)洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯 化（200-300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:5~ 1:4洗脱）， 得 2-(7-氰基 -3,3-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯 ( 119 ) ( 180 mg )。 收率为 53.1%„
NMR (DMSO-4, 400MHz) δ 8.14 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步骤 I: 化合物 110按实施例 1中实验步骤 H的方法水解， 并酸化后得 2-(7-氰基 -3,3-二曱基 -2,3- 二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸（ 120)。
^NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ 8.14 (s, 1Η), 8.13 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.39 (s,
6H)。 MS(EI, m/z): 315.5 [M+H]+ 实施例 24
2-[7-氰基 -2,3-二氢 -螺环 (2, -环己烷基-苯并呋喃 )-5-基] -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸 （125) 的合成
Figure imgf000036_0001
步骤 A:在冰水浴下，将 1.6 M正丁基锂 ( 8.3 mL, 13.28 mmol )滴加到环己基三苯基溴化鱗 ( 2.96 g, 6.96 mmol)与 THF ( 10 mL)的混合物中， 搅拌 30分钟。 然后向该混合物中滴加化合物 30 ( 1.69 g, 5.80 mmol)的无水 THF ( 10 mL)溶液， 滴加完毕， 继续搅拌 1小时。倒入 5%的柠檬酸水溶液（ 40 mL) 中， 用曱基叔丁基醚（30 mLx 3 )萃取， 合并的有机相用饱和食盐水（15 x 2mL)洗涤， 无水 硫酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯化（200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:30 ~ 1:5洗 脱 ), 得 2-(3-亚环己基次曱基 -4-羟基苯基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯 ( 121 ) ( 800 mg )。 收率为 38.6%„ 步骤 B: 将化合物 121 ( 800 mg, 2.24 mmol )溶解于曱酸（ 10 mL ), 所得混合物在回流下搅拌 2 小时。 减压蒸除溶剂， 向剩余物中加入乙酸乙酯（50 mL), 然后依次用水（10 mL)、 饱和碳酸氢钠 水溶液（10mL)、 饱和食盐水（ 10 mL)洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯化 ( 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:50 ~ 1:40洗脱 ), 得 2-[2,3-二氢 -螺环 (2,1'-环己烷基-苯并呋 喃) -5-基] -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯 ( 122) ( 360 mg )。 收率为 45 %
步骤 C: 将化合物 122 ( 356 mg, 0.997 mmol )溶解于曱醇（ 5 mL ), 加入硝酸银（ 179 mg, 1.05 mmol)和碘（268 mg, 1.05 mmol), 所得混合物在室温下搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 向剩余物中加入 水（ 15 mL ), 用乙酸乙酯（ 15 mL 2 )萃取， 合并的有机相用饱和食盐水（ 10 mL )洗涤， 无水 酸 钠干燥。减压蒸除溶剂，产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶，二氯曱烷:石油醚 = 1:60 ~ 1:50洗脱 ), 得 2-[7-換 -2,3-二氢 -螺环 (2,1'-环己烷基-苯并呋喃 )-5-基] -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（ 123 ) ( 400 mg )。 收 率为 83 %
步骤 D: 将化合物 123 ( 400 mg, 0.827 mmol )溶解于 DMF ( 5 mL ), 加入氰化亚铜（ 108 mg, 1.21 mmol), 所得混合物在回流下搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:50 ~ 1:25洗脱 ), 得 2-[7-氰基 -2,3-二氢 -螺环 (2,1'-环己烷基-苯并呋喃 )-5-基] -4-曱 基 -噻唑 -5-曱酸乙酯 ( 124 ) ( 120 mg )。 收率为 37.9%.
步骤 E:化合物 124按实施例 1中实验步骤 H方法水解，并酸化后得 2-[7-氰基 -2,3-二氢 -螺环 (2,1'- 环己烷基-苯并呋喃 )-5-基] -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸（ 125)。
^NMR (DMSO-d6, 400ΜΗζ) δ 8.09-8.08 (m, 2Η), 3.16 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.82-1.70 (m,
6H), 1.47-1.46 (m, 4H)。 MS(EI, m/z): 355.2 [M+H]+ 实施例 25
2-(8-氰基 -2-曱基 -2-乙基 -3,4-二氢-苯并呋喃 -6-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸（135)的合成
Figure imgf000037_0001
133 134 135
步骤 A:将对溴苯 5.0 g, 28.9 mmol )溶解于 DMF( 30 mL ),然后加入碘化钾（ 500 mg, 3.01 mmol )、 无水碳酸 4甲 ( 7.98 g, 57.8 mmol )和 3-氯 -2-丁酮（ 3.7 g, 34.7 mmol ),所得混合物在 70°C搅拌 1小时。 冷却到室温， 加入水（ 120 mL ), 用乙酸乙酯（ 80 mL 3 )萃取， 合并的有机相依次用水（ 40 mL )、 饱和食盐水（ 40 mL )洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:10洗脱）， 得 4-(1-曱基 -2-酮-丁氧基) -苯腈（126) (6.8g)。 收率为 96.8<¾
步骤 B:在冰水浴及氮气下，将无水 THF( 30 mL )加入到曱基三苯基溴化鱗 ( 14.5 g, 40.6 mmol ) 和叔丁醇钾（4.6 g, 40.1 mmol) 的混合物中， 搅拌 30分钟， 然后向该混合物中缓慢滴加化合物 126 (6.6g, 27.1 mmol)的无水 THF ( 10mL)溶液， 滴加完毕， 自然升温到室温， 搅拌 3小时。 所得混 合物倒入 5%的柠檬酸水溶液（250 mL) 中， 用曱基叔丁基醚（150 mLx2)萃取， 合并的有机相用 饱和食盐水（ 50 mL )洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:20洗脱）， 得 4-( 1,2-二曱基 -烯丙氧基) -溴苯（127) (6.2 g)。 收率为 94.9%
步骤 C: 将化合物 127 ( 6.2 g, 25.7 mmol )溶解于 NMP ( 10 mL ), 然后加入氰化亚铜（ 3.5 g, 39.1 mmol), 所得反应液在 200°C及氮气下搅拌过夜。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300 目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1:28 ~ 1:15洗脱 ),得 3-[2-曱基-丁 -(2-烯) -基] -4-羟基 -苯腈 ( 128 )(2.7 g )。 收率为 56.1%
步骤 D: 将化合物 128 ( 2.7 g, 14.4 mmol )溶解于曱酸（ 15 mL ), 所得反应液升温到回流搅拌过 夜。 减压蒸除溶剂， 向剩余物中加入乙酸乙酯（60 mL), 然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液（ 10 mL)、 饱和食盐水（ 10 mL )洗涤， 无水 酸钠干燥。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1 :20 ~ 1 : 15洗脱）， 得 2-曱基 -2-乙基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-苯腈 ( 129 ) ( 2.05 g )。 收率为 75.9%
¾ NMR (CDC13 , 400MHz) δ 7.44-7.41 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 16 Hz, 1H), 1.78 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H)„ 步骤 E: 将化合物 129 ( 2.0 g, 10.7 mmol )溶解在 DMSO ( 30 mL )和水（ 10 mL ) 中， 然后滴 力口 30%双氧水（2.4 g, 21.2 mmol ), 所得混合物在室温搅拌 1小时。 加入水（80 mL ), 过滤， 收集滤 饼。 滤饼用适量乙酸乙酯溶解， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂， 所得产品用石油酸 /乙酸乙酯重结 晶， 得 2-曱基 -2-乙基 -3,4-二氢-苯并呋喃 -5-曱酰胺（130 ) ( 1.2 g )。 收率为 51.1%
步骤 F: 将化合物 130 ( 1.2 g, 5.85 mmol )溶解于曱醇（ 10 mL ),加入硝酸银（ 1.1 g, 6.48 mmol ) 和碘（ 1.67 g, 6.58 mmol 所得混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸除溶剂，向剩余物中加入水（ 30 mL ), 用乙酸乙酯（30 mL x 2 )萃取， 合并的有机相用饱和食盐水（10 mL )洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压 蒸除溶剂， 产品经石油醚重结晶， 得 7-換 -2-曱基 -2-乙基 -3,4-二氢-苯并呋喃 -5-曱酰胺（ 131 ) ( 1.4 g )。 收率为 72.3%
步骤 G: 将化合物 131 ( 1.1 g, 3.32 mmol )溶解于 DMF ( 10 mL ), 加入氰化亚铜（ 600 mg, 6.70 mmol ), 所得混合物在回流下搅拌 3小时。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙 酸乙酯:石油醚 = 1 : 1洗脱 ), 得 7-氰基 -2-曱基 -2-乙基 -3,4-二氢-苯并呋喃 -5-曱酰胺（ 132 ) ( 1.06 g )。 该 产物直接用于下一步反应。
步骤 H: 将化合物 132的粗品（ 975 mg )和五硫化二磷 ( 4.7 g, 21.1 mmol )悬浮在无水 THF ( 15 mL )中， 所得混合物在 50°C及氮气下搅拌 3小时。冷却到室温， 过滤除去不溶物， 滤饼再用少量 THF 淋洗。 减压蒸除溶剂， 产物经柱层析纯化（ 200 - 300目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1 : 15 ~ 1 :5洗脱）， 得 7-氰基 -2-曱基 -2-乙基 -3,4-二氢-苯并呋喃 -5-硫代曱酰胺 ( 133 ) ( 376 mg )。 两步反应总收率为 51.9<¾ 步骤 I： 将化合物 133 ( 360 mg , 1.46 mmol )及 2-氯代乙酰乙酸乙酯（ 289 mg , 1.76 mmol )加入 到 DMF ( 8 mL ) 中， 所得混合物在 85 °C搅拌 3小时。 减压蒸除溶剂， 产品经柱层析纯化（ 200 - 300 目硅胶， 乙酸乙酯:石油醚 = 1 :25 ~ 1 : 15洗脱）， 所得产物用石油醚重结晶， 得 2-(7-氰基 -2-曱基 -2-乙基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸乙酯（ 134 ) ( 190 mg )。 收率为 34.9<¾
步骤 J: 化合物 134按实施例 1中实验步骤 H的方法水解， 并酸化后得 2-(7-氰基 -2-曱基 -2-乙基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸（ 135 )。
Figure imgf000038_0001
400MHz) δ 8.10-8.09 (m, 2Η), 3.29-3.07(m, 2H), 2.65(s, 3H), 1.81 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48(s, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 MS(EI, m/z): 329.7 [M+H]+
黄噪呤氧化酶活性抑制试猃： 一、 原理
利用黄 p票呤氧 4匕酶 ( Xanthine Oxidase, XO )和辣才艮过氧 4匕物酶 ( Horseradish Peroxidase, HRP ) 及其底物的双酶偶联反应来测试黄嘌呤氧化酶的活性抑制。首先黄嘌呤氧化酶氧化次黄嘌呤产生黄嘌 呤和过氧化氢， 并进一步氧化黄嘌呤产生尿酸和过氧化氢。 然后辣根过氧化物酶催化过氧化氢与 10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine ( Ampliflu Red )反应产生强荧光化合物试卤灵（ Resorafin ), 用荧 光酶标仪测定试 灵的荧光强度与黄嘌呤氧化酶活性成正比。
二、 试验化合物及反应溶液的配制
将一定量的试验化合物和对照化合物非布索坦（ Febuxostat, 北京联本医药化学技术有限公司产 品）溶解于 DMSC 国药集团化学试剂有限公司产品）。在 96孔聚丙烯反应板（ Greiner Bio One产品） 中用 DMS0将试验化合物作成 2.5倍系列稀释得 200倍浓度溶液。 并进一步在超纯水中稀释得到 3 倍浓度的系列稀释溶液。
反应溶液 A: 在 0.1 M Tris-HCl ( pH 7.5 )缓冲溶液中配制 6 mU/mL的黄嘌呤氧化酶（来自牛乳， Sigma产品）。
反应溶液 B: 在 0.1 M Tris-HCl ( pH 7.5 )缓冲溶液中配制 0.6 U/mL的辣根过氧化物酶（上海源 叶生物技术有限公司产品）， 0.15 mM的 Ampliflu Red ( Sigma产品 )和 0.3 mM的次黄嘌呤（ Sigma 产品） 的混合液。 该溶液在 4°C下避光， 现配现用。
三、 测量方法
取 9 μL反应溶液 A,与 9 试验化合物的 3倍浓度系列稀释溶液混合于 96孔测试板中（ Greiner Bio One产品）， 置于平板振荡器上， 在 30°C以 100 rpm混合 30分钟。 再加入 9 μΙ^反应溶液 在 30°C进行 30分钟的酶学反应。 用酶标仪（ Perkin Elmer Vitor X4 )测量在激发光 530 nm和发射光 590 nm处的荧光强度。以无黄嘌呤氧化酶对照的荧光强度为 0%,不含试验化合物对照的荧光强度为 100%, 计算试验化合物和对照化合物非布索坦的 50%抑制浓度（IC5() )。
测试结果见表 1。 从表 1中结果看出， 本发明的化合物在体外药理测试中表现出了优异的黄嘌呤 氧化酶抑制作用。 表 1. 化合物对黄嘌呤氧化酶的抑制活性 IC:
化合物 化合物 IC50 ( nM )
Febuxostat 2.58 化合物 64 4.98 化合物 8 1.30 化合物 73 20.84 化合物 9 1.87 化合物 74 26.31 化合物 19 >50 化合物 75 16.00 化合物 22 >50 化合物 76 5.58 化合物 29 2.23 化合物 84 1.84 化合物 35 1.58 化合物 91 2.65 化合物 38 >50 化合物 102 2.04 化合物 41 >50 化合物 109 10.36 化合物 46 2.36 化合物 111 5.72 化合物 49 >50 化合物 120 10.40 化合物 51 3.80 化合物 125 1.46 化合物 57 >50 化合物 135 2.27

Claims

权 利 要 求 书 式（I ) 的化合物或其药学上
Figure imgf000041_0001
其巾：
R1选自 H、 卤素、 d_2烷基、 取代的 d_2烷基或 d_2烷氧基;
R2选自 CN、 -CHF2、 -CF3、 Cl、 Br、 I、 -CH3或 -OCH3;
R3选自 H或氘；
环 A为 5-6元单环杂芳基；
Figure imgf000041_0002
这里 G1选自 0或 NRa;
G2、 G3和 G4可独立地选自 -CRa或 -CRbRe;
Ra选自 H、 氘、 卤素、 d_6烷基、取代的 d_6烷基、 C3_7环烷基或取代的 C:
当 Ra与 N相连时， Ra不包括氘和卤素；
Rb和 Rc各自独立地选自 H、 氘、 卤素、 d_4烷基、 取代的 d_4烷基； 并且任选地， Rb和 Re可以环合形成 C3_7元环烷基或取代的 C3_7元环烷基；
基团 R R Rb和 Re中所述取代基选自氘、 卤素或 d_3烷氧基。
2. 根据权利要求 1所述的化合物， 其中 R1选自 H、 -CH3、 -CHF2、 -CF3、 F、 Cl、 Br或
-OCH
3. 根据权利要求 1所述的化合物， 其中 R2选自 CN、 -CF3、 Cl、 Br、 I或 -OCH3。
4. 根据权利要求 1-3所述的化合物， 其中该化合物为式（II )所示的化合物或其药学上 可接受的盐
Figure imgf000041_0003
根据权利要求 4所述的化合物， 其中环 A选自噻唑、 硒唑、 噁唑或吡啶， 与 R1及 COOH形成以下形式
Figure imgf000042_0001
中的任一结构。
6. 根据权利要求 5所述的化合物，其中环 A为噻唑、硒唑或噁唑时， R1选自 -CH3、 -CHF2、 -CF3或 -OCH3， 其中 R1优选地为 -CH3。
7. 根据权利要求 5所述的化合物， 其中 Ra选自 H、 d_6烷基或取代的 _6烷基。
8. 根据权利要求 5所述的化合物， 其中！^和！^各自独立地选自 H、 d_3烷基、 取代的 Cw烷基；并且任选地， Rb和 Re可以环合形成 C3_6元环烷基或取代的 C3_6元环烷基。
9. 根据权利要求 1所述的化合物， 其中选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
2-(7-氰基 -2,2-二甲基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-甲基 -噻唑 -5-甲酸
2-(7-碘 -2,2-二甲基 -2,3-二氢-笨并呋喃 -5-基) -4-甲基 -噻唑 -5-甲酸
2-(7-氰基 -2,2-二甲基 -2,3-二氢-笨并呋喃 -5-基) -4-三氟曱基塞唑 -5-甲酸
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基 )- 曱氧基 -噻唑 -5-曱酸
2-(7-氰基 -2-甲基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-甲基塞嗤 -5-曱酸
2-[7-氰基 -2,3-二氢 -螺环 (2,1 '-环戊烷基-苯并呋喃 )-5-基卜 4-甲基 -噻唑 -5-甲酸
2-(7-氰基 -2,2-二甲基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-乙基 -噻唑 -5-甲酸
2-(7-氰基 -2,2-二甲基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-二氟曱基 -瘗唑 -5-甲酸
2-(7-氰基 -2,2-二甲基 -2,3-二氢-笨并呋喃 -5-基) -4-曱基 -硒唑 -5-甲酸
2-(7-氰基 -2,2-二甲基 -2,3-二氢-笨并呋喃 -5-基) -4-曱基 -噁唑 -5-曱酸
2-(7-溴 -2,2-二甲基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基 )- 曱基 -噬唑 -5-曱酸
2-(7-曱氧基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-曱基塞唑 -5-甲酸
2-(7-甲基 -2,2-二甲基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -4-甲基 -噻唑 -5-甲酸
2-(7-氰基 -2,2-二甲基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -吡啶 -4-甲酸
6-(7-氰基 -2,2-二甲基 -2,3-二氢-苯并呋喃 -5-基) -吡啶 -3-曱酸
2-(7-氰基 -2,2-二甲基 -2,3-二氢-笨并呋喃 -5-基) -5-氟 -吡啶 -4-曱酸
2-(7-氰基 -2,2-二曱基 -2,3-二氢-笨并呋喃 -5-基) -6-曱基 -吡啶 -4-曱酸
2-[7-氰基 -2,3-二氢 -螺环 (2,1 '-环戊烷基 -苯并呋喃) -5-基卜 4-曱基 -硒唑 -5-曱酸
2-(8-氰基 -2,2-二甲基 -3,4-二氢-苯并吡喃 -6-基) -4-曱基塞唑 -5-甲酸
2-(8-氰基 -2,2-二甲基 -3,4-二氢-苯并呋喃 -6-基) -4-甲基塞唑 -5-甲酸
2-(8-氰基 -喹啉 -6-基) -4-甲基 -噻唑 -5-甲酸
2-(8-氰基 -1 ,2,3,4-四氢喹啉 -6-基) -4-甲基 -噻唑 -5-甲酸
2-(7-氰基 -3,3-二甲基 -2,3-二氢-笨并呋喃 -5-基) -4-曱基塞唑 -5-甲酸
2-[7-氰基 -2,3-二氢 -螺环 (2,1'-环己烷基-苯并呋喃 )-5-基] -4-曱基 -噻唑 -5-曱酸 2-(8-氰基 -2-甲基 -2-乙基 -3,4-二氢-苯并呋喃 -6-基) -4-甲基 -噻唑 -5-甲酸。
10. 一种药物组合物，包含如权利要求 1中任一所述化合物或其药学上可接受的盐作为活 性成分。
11. 权利要求 1 中所述化合物或其药学上可接受的盐在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂药物方 面的应用。
12. 权利要求 1中所述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗高尿酸血症、痛风、 糖尿病肾病、 炎性疾病、 神经性系统疾病的药物方面的用途。
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