CN107635961A - 作为5‑氧代‑ete受体拮抗剂的吲哚类似物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为5‑氧代‑ETE受体拮抗剂的式I的吲哚类似物，其中R1、R2、Ra、Rb、L、X、m和n如本文中所定义。还公开了制备式I的化合物的方法，包含这种化合物的药物组合物，以及其用于治疗与5‑氧代‑ETE受体有关的病况的用途。所述化合物可用于治疗或预防选自哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、特应性皮炎、银屑病和痤疮的疾病或病况。

Description

作为5-氧代-ETE受体拮抗剂的吲哚类似物及其使用方法
技术领域
本发明涉及新型药学上有用的化合物，其制备方法，以及治疗某些病况的药物组合物和治疗方法。
背景技术
花生四烯酸是一种重要的生物中间体，其被转化为具有强效生物活性的大量类花生酸。花生四烯酸通过5-脂氧合酶(5-LO)途径的代谢导致形成白细胞三烯，例如LTB4、LTC4和LTD4，以及5S-羟基-6E,8Z,11Z,14Z-二十碳四烯酸(5-HETE)。5-HETE通过5-羟基类花生酸脱氢酶(见于白细胞和血小板以及内皮和上皮细胞中的微粒体酶)的作用而氧化成5-氧代-6,8,11,14-二十碳四烯酸(5-氧代-ETE)。
5-氧代-ETE是嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的强效化学引诱物，并在这些细胞中引发各种快速响应。除了细胞迁移和组织浸润之外，这些细胞中的响应的实例包括肌动蛋白聚合、钙动员、整合素表达、L-选择素的脱落、脱粒和超氧化物产生。5-氧代-ETE的主要目标最可能是嗜酸性粒细胞，而在脂质介质中，其对这些细胞是最强的化学引诱物。其已经显示出诱导嗜酸性粒细胞的跨内皮迁移并诱导嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞浸润到皮肤中。5-氧代-ETE还通过例如诱导从单核细胞释放GM-CSF来促进嗜酸性粒细胞和可能的其它类型炎性细胞的存活。5-氧代-也是单核细胞的化学引诱物，并已显示出刺激前列腺肿瘤细胞的增殖。5-氧代-ETE的生物效应由称为OXE受体的Gi蛋白偶联受体介导。该受体在嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞以及前列腺肿瘤细胞上表达。
已知通过5-LO途径产生的类花生酸是诸如哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、特应性皮炎、银屑病和痤疮等炎性和过敏性疾病的重要介质，并且已显示出在某些癌症(如前列腺癌)中发挥作用。
5-氧代-ETE的生物效应表明阻断其作用的试剂可作为此类疾病的治疗剂或预防剂起作用。
发明内容
在一个方面，提供了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中R1、R2、Ra、Rb、L、X、m和n如本文中所定义。
在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在本发明的另一方面，提供了一种组合，其包括治疗上有效量的本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及治疗上有效量的可用于本发明方法的一种或多种治疗剂。
在一方面，提供了治疗或预防本文所定义的疾病或病况的方法、组合物、用途或组合，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗上有效量的本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用。
在一方面，提供了用于拮抗5-氧代-ETE受体的方法、组合物、用途或组合，所述方法包括施用治疗上有效量的本文所定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，提供了制备本文所限定的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法和中间体。
附图说明
图1A和1B表示某些参照化合物在食蟹猴中的药代动力学；
图1C和1D表示示出从施用至食蟹猴后的血浆中获得的某些参照化合物的HPLC迹线；
图2示出参照化合物的主要血浆和微粒体代谢物的浓度-响应曲线；
图3A和3B表示示出在暴露于猴肝微粒体后的参照化合物和本文所述化合物的HPLC迹线；
图3C和3D表示参照化合物和本发明的化合物通过猴肝微粒体的代谢；
图4A和4B表示示出从施用至猴子后的血浆中分离的参照化合物和本文所述化合物的HPLC迹线；
图4C示出参照化合物和本发明化合物在食蟹猴中的体内代谢；
图4D是针对本发明化合物的浓度的OXE拮抗活性曲线；
图4E是本发明的化合物的UV光谱；
图4F是本发明的化合物的质谱；
图4G是示出从施用至猴子后的血浆中分离的本文所述化合物的HPLC迹线；
图5A、5B和5C表示本发明的化合物在食蟹猴中的药代动力学；
图6示出口服施用后的本发明化合物的血浆水平；
图7A和7B表示示出从施用至猴子后的血浆中分离的本文所述化合物的HPLC迹线；
图7C和7D是针对本发明化合物的浓度的OXE拮抗活性曲线；
图8A是以5mg/kg的剂量施用至食蟹猴的化合物50的血浆水平；
图8B是以2x 5mg/kg的剂量施用至食蟹猴的化合物50的血浆水平；
图9A是示出从施用50后的血浆中获得的化合物50和50M的HPLC迹线；
图9B是化合物50M的质谱；
图9C是针对化合物50和50M的浓度的OXE拮抗活性曲线；
图10表示在施用化合物50与载剂后的5-氧代-ETE-诱导的真皮嗜酸性粒细胞浸润。
具体实施方式
考虑到先前描述的5-(2-(烷基)-吲哚-3-基)-5-氧代戊酸化合物，本说明书提供了提供有利性质的新的5-(2-(烷基苯基)-吲哚-3-基)-5-氧代戊酸化合物。所述化合物提供增加的效力和/或一种或多种改善的药代动力学(PK)特征。
根据一个实施方式，提供了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中R1、R2、Ra、L、X、m和n如本文中所定义。
根据另一个实施方式，提供了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中R2、Ra、L、X、m和n如本文中所定义。
根据另一个实施方式，提供了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中R2、Ra、L、X、m和n如本文中所定义。
根据另一个实施方式，提供了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中R2、Ra、L、X、m和n如本文中所定义。
根据另一个实施方式，提供了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中Ra、L、X、m和n如本文中所定义。
根据另一个实施方式，提供了下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中Ra、L、X、m和n如本文中所定义。
在一个实施方式中，考虑到任意上述实施方式，
是在一个实施方式中，考虑到任意上述实施方式，
是根据另一个实施方式，提供了下式的化合物
根据另一个实施方式，提供了下式的化合物
根据另一个实施方式，提供了下式的化合物
在一个实施方式中，R1是H、直链或支链烷基或低级环烷基。在一个实施方式中，R1是H。在一个实施方式中，R1是低级直链或支链烷基。在一个实施方式中，R1是1～3个碳原子的直链烷基或3个碳原子的支链烷基。在一个实施方式中，R1是低级环烷基。在一个实施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一个实施方式中，R1是甲基。
在一个实施方式中，R2是低级直链或支链烷基或低级环烷基。在一个实施方式中，R2是低级直链或支链烷基。在一个实施方式中，R2是1～3个碳原子的直链烷基或3个碳原子的支链烷基。在一个实施方式中，R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一个实施方式中，R2是甲基。
在一个实施方式中，L是4～7元的亚烷基链、4～7元的亚烯基链、CH(OH)-亚烷基链(亚烷基包含4～6元)或亚烷基-O-亚烷基链(两个亚烷基链共同包含总计4～6元)。
在一个实施方式中，L是4～6元的亚烷基链、4～6元的亚烯基链或4～6元的亚烷基-O-亚烷基链。
在一个实施方式中，L是4～7元的亚烷基链。在一个实施方式中，L是CH(OH)-亚烷基链(亚烷基包含4～6元)。
在一个实施方式中，L是4～6元的亚烷基链。在一个实施方式中，L是4～6元的亚烯基链。在一个实施方式中，L是5～6元的亚烷基链。在一个实施方式中，L是4～6元的亚烷基-O-亚烷基链。
优选地，当L包括亚烯基链时，双键为反式关系。
在一个实施方式中，L是–CH(OH)-(CH2)6–或–CH(OH)-(CH2)5–。
在一个实施方式中，L是–CH(OH)-(CH2)6–、–(CH2)7–、–(CH2)6–、–CH(OH)-(CH2)5–、–(CH2)5–、–(CH2)4–、–CH2–O–(CH2)3–、–CH2–O–(CH2)3–、–(CH2)2–O–(CH2)2–、–(CH2)3–O–(CH2)–、–CH＝CH–(CH2)4–、–CH2–CH＝CH–(CH2)3–、–(CH2)2–CH＝CH–(CH2)2–、–(CH2)3–CH＝CH–CH2–或–(CH2)4–CH＝CH–。
在一个实施方式中，L是–(CH2)6–、–(CH2)5–、–(CH2)4–、–CH2–O–(CH2)3–、–CH2–O–(CH2)3–、–(CH2)2–O–(CH2)2–、–(CH2)3–O–(CH2)–、–CH＝CH–(CH2)4–、–CH2–CH＝CH–(CH2)3–、–(CH2)2–CH＝CH–(CH2)2–、–(CH2)3–CH＝CH–CH2–或–(CH2)4–CH＝CH–。
在一个实施方式中，L是–CH(OH)-(CH2)6–、–(CH2)7–、–(CH2)6–、–CH(OH)-(CH2)5–、–(CH2)5–、–CH2–O–(CH2)3–、–CH2–O–(CH2)3–、–(CH2)2–O–(CH2)2–、–(CH2)3–O–(CH2)–、–CH＝CH–(CH2)4–、–CH2–CH＝CH–(CH2)3–、–(CH2)2–CH＝CH–(CH2)2–、–(CH2)3–CH＝CH–CH2–或–(CH2)4–CH＝CH–。
在一个实施方式中，L是–(CH2)6–、–(CH2)5–、–CH2–O–(CH2)3–、–CH2–O–(CH2)3–、–(CH2)2–O–(CH2)2–、–(CH2)3–O–(CH2)–、–CH＝CH–(CH2)4–、–CH2–CH＝CH–(CH2)3–、–(CH2)2–CH＝CH–(CH2)2–、–(CH2)3–CH＝CH–CH2–或–(CH2)4–CH＝CH–。
在一个实施方式中，L是–CH(OH)-(CH2)6–、–(CH2)7–、–(CH2)6–、–CH(OH)-(CH2)5–、–(CH2)5–、–(CH2)4–、–CH2–O–(CH2)3–、–CH2–O–(CH2)3–、–(CH2)2–O–(CH2)2–、–(CH2)3–O–(CH2)–、(顺式)–CH＝CH–(CH2)4–、(顺式)–CH2–CH＝CH–(CH2)3–、(顺式)–(CH2)2–CH＝CH–(CH2)2–、(顺式)–(CH2)3–CH＝CH–CH2–、(顺式)–(CH2)4–CH＝CH–、(反式)–CH＝CH–(CH2)4–、(反式)–CH2–CH＝CH–(CH2)3–、(反式)–(CH2)2–CH＝CH–(CH2)2–、(反式)–(CH2)3–CH＝CH–CH2–或(反式)–(CH2)4–CH＝CH–。
在一个实施方式中，L是–(CH2)6–、–(CH2)5–、–(CH2)4–、–CH2–O–(CH2)3–、–CH2–O–(CH2)3–、–(CH2)2–O–(CH2)2–、–(CH2)3–O–(CH2)–、(顺式)–CH＝CH–(CH2)4–、(顺式)–CH2–CH＝CH–(CH2)3–、(顺式)–(CH2)2–CH＝CH–(CH2)2–、(顺式)–(CH2)3–CH＝CH–CH2–、(顺式)–(CH2)4–CH＝CH–、(反式)–CH＝CH–(CH2)4–、(反式)–CH2–CH＝CH–(CH2)3–、(反式)–(CH2)2–CH＝CH–(CH2)2–、(反式)–(CH2)3–CH＝CH–CH2–或(反式)–(CH2)4–CH＝CH–。
在一个实施方式中，L是–CH(OH)-(CH2)6–、–(CH2)7–、–(CH2)6–或–CH(OH)-(CH2)5–。在一个实施方式中，L是–CH(OH)-(CH2)5–或–CH(OH)-(CH2)6–。在一个实施方式中，L是–(CH2)6–、–(CH2)5–或–(CH2)4–。在一个实施方式中，L是–(CH2)6–或–(CH2)5–。在一个实施方式中，L是–(CH2)6–。在一个实施方式中，L是–(CH2)5–。在一个实施方式中，L是–(CH2)4–。在一个实施方式中，L是–CH2–O–(CH2)3–。在一个实施方式中，L是–CH2–O–(CH2)3–。在一个实施方式中，L是–(CH2)2–O–(CH2)2–。在一个实施方式中，L是–(CH2)3–O–(CH2)–。在一个实施方式中，L是(顺式)–CH＝CH–(CH2)4–。在一个实施方式中，L是(顺式)–CH2–CH＝CH–(CH2)3–。在一个实施方式中，L是(顺式)–(CH2)2–CH＝CH–(CH2)2–。在一个实施方式中，L是(顺式)–(CH2)3–CH＝CH–CH2–。在一个实施方式中，L是(顺式)–(CH2)4–CH＝CH–。在一个实施方式中，L是(反式)–CH＝CH–(CH2)4–。在一个实施方式中，L是(反式)–CH2–CH＝CH–(CH2)3–。在一个实施方式中，L是(反式)–(CH2)2–CH＝CH–(CH2)2–。在一个实施方式中，L是(反式)–(CH2)3–CH＝CH–CH2–。在一个实施方式中，L是(反式)–(CH2)4–CH＝CH–。
在一个实施方式中，m是0～5的整数，X是如本文中所定义的取代基。
在一个实施方式中，m是0～5的整数，X是卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、–NR40R41、–C(O)NR40R41、-NR40COR41、羧基、羟基、硝基、–SR40、–S(O)0-2R40、–C(O)R40、–C(O)OR40或–SO2NR40R41；其中R40和R41各自独立地为H或C1-6烷基。
在一个实施方式中，m是0～3的整数，X是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–NR40R41、–C(O)NR40R41、-NR40COR41、羧基、羟基、–S(O)0-2R40、–C(O)R40、–C(O)OR40或–SO2NR40R41；其中R40和R41各自独立地为H或C1-6烷基。
在一个实施方式中，m是0～3的整数，X是F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基、–NR40R41、–C(O)NR40R41、-NR40COR41、羧基、羟基、–S(O)0-2R40、–C(O)R40、–C(O)OR40或–SO2NR40R41；其中R40和R41各自独立地为H或C1-3烷基。
在一个实施方式中，m是0～2的整数，X是F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基或羟基。在一个实施方式中，m是0或1的整数，X是F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基或羟基。在一个实施方式中，m是0或1的整数，X是F、Cl、C1-3烷氧基或羟基。在一个实施方式中，m是0或1的整数，X是F、Cl、甲氧基或羟基。
在一个实施方式中，是
在一个实施方式中，n是0～4的整数，并且Ra是如本文中所定义的取代基。
在一个实施方式中，n是0～4的整数，并且Ra是卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、–NR40R41、–C(O)NR40R41、-NR40COR41、羧基、羟基、硝基、–SR40、–S(O)0-2R40、–C(O)R40、–C(O)OR40或–SO2NR40R41；其中R40和R41各自独立地为H或C1-6烷基。
在一个实施方式中，n是0～3的整数，并且Ra是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–NR40R41、–C(O)NR40R41、-NR40COR41、羧基、羟基、–S(O)0-2R40、–C(O)R40、–C(O)OR40或–SO2NR40R41；其中R40和R41各自独立地为H或C1-6烷基。
在一个实施方式中，n是0～3的整数，并且Ra是F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基、–NR40R41、–C(O)NR40R41、-NR40COR41、羧基、羟基、–S(O)0-2R40、–C(O)R40、–C(O)OR40或–SO2NR40R41；其中R40和R41各自独立地为H或C1-3烷基。
在一个实施方式中，n是0～2的整数，并且Ra是F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基或羟基。在一个实施方式中，n是0或1的整数，并且Ra是F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基或羟基。在一个实施方式中，n是0或1的整数，并且Ra是F、Cl或C1-3烷氧基。在一个实施方式中，n是1，并且Ra是F、Cl或甲氧基。在一个实施方式中，n是1，并且Ra是Cl，优选在C-5位的Cl。在一个实施方式中，n是0。
在一个实施方式中，Rb是H或F。在一个实施方式中，Rb是H。
在一个实施方式中，R1是H、直链或支链烷基或低级环烷基；R2是低级直链或支链烷基或低级环烷基；L是4～7元的亚烷基链、CH(OH)-亚烷基链(包含4～6元的亚烷基)、4～6元的亚烯基链或4～6元的亚烷基-O-亚烷基链；m是0～5的整数，X是卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、–NR40R41、–C(O)NR40R41、-NR40COR41、羧基、羟基、硝基、–SR40、–S(O)0- 2R40、–C(O)R40、–C(O)OR40或–SO2NR40R41；其中R40和R41各自独立地为H或C1-6烷基；n是0～4的整数，并且Ra是卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、–NR40R41、–C(O)NR40R41、-NR40COR41、羧基、羟基、硝基、–SR40、–S(O)0-2R40、–C(O)R40、–C(O)OR40或–SO2NR40R41；其中R40和R41各自独立地为H或C1-6烷基；并且Rb是H或F。
在一个实施方式中，R1是H、直链或支链烷基或低级环烷基；R2是低级直链或支链烷基或低级环烷基；L是4～6元的亚烷基链、4～6元的亚烯基链或4～6元的亚烷基-O-亚烷基链；m是0～5的整数，X是卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、–NR40R41、–C(O)NR40R41、-NR40COR41、羧基、羟基、硝基、–SR40、–S(O)0-2R40、–C(O)R40、–C(O)OR40或–SO2NR40R41；其中R40和R41各自独立地为H或C1-6烷基；n是0～4的整数，并且Ra是卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、–NR40R41、–C(O)NR40R41、-NR40COR41、羧基、羟基、硝基、–SR40、–S(O)0- 2R40、–C(O)R40、–C(O)OR40或–SO2NR40R41；其中R40和R41各自独立地为H或C1-6烷基；并且Rb是H或F。
在一个实施方式中，R1是低级直链或支链烷基；R2是低级直链或支链烷基；L是4～6元的亚烷基链或CH(OH)-亚烷基链(包含4～6元的亚烷基)；m是0～3的整数，X是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–NR40R41、–C(O)NR40R41、-NR40COR41、羧基、羟基、–S(O)0-2R40、–C(O)R40、–C(O)OR40或–SO2NR40R41；其中R40和R41各自独立地为H或C1-6烷基；n是0～3的整数，并且Ra是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–NR40R41、–C(O)NR40R41、-NR40COR41、羧基、羟基、–S(O)0-2R40、–C(O)R40、–C(O)OR40或–SO2NR40R41；其中R40和R41各自独立地为H或C1-6烷基；并且Rb是H。
在一个实施方式中，R1是低级直链或支链烷基；R2是低级直链或支链烷基；L是4～6元的亚烷基链；m是0～3的整数，X是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–NR40R41、–C(O)NR40R41、-NR40COR41、羧基、羟基、–S(O)0-2R40、–C(O)R40、–C(O)OR40或–SO2NR40R41；其中R40和R41各自独立地为H或C1-6烷基；n是0～3的整数，并且Ra是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–NR40R41、–C(O)NR40R41、-NR40COR41、羧基、羟基、–S(O)0-2R40、–C(O)R40、–C(O)OR40或–SO2NR40R41；其中R40和R41各自独立地为H或C1-6烷基；并且Rb是H。
在一个实施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基或异丙基；R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基；L是–CH(OH)-(CH2)6–、–CH(OH)-(CH2)5–，m是0～2的整数，X是F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基或羟基；n是0～2的整数，Ra是F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基或羟基；并且Rb是H。
在一个实施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基或异丙基；R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基；L是–CH(OH)-(CH2)6–、–CH(OH)-(CH2)5–，n是0～2的整数，Ra是F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基或羟基；Rb是H；并且
是X1～X14中的任意一种。
在一个实施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基或异丙基；R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基；L是–CH(OH)-(CH2)6–、–(CH2)7–、–(CH2)6–、–CH(OH)-(CH2)5–、–CH2–O–(CH2)3–、–(CH2)2–O–(CH2)2–、–(CH2)3–O–(CH2)–、–CH＝CH–(CH2)4–、–CH2–CH＝CH–(CH2)3–、–(CH2)2–CH＝CH–(CH2)2–或–(CH2)3–CH＝CH–CH2–；m是0～2的整数，X是F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基或羟基；n是0～2的整数，Ra是F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基或羟基；并且Rb是H。
在一个实施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基或异丙基；R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基；L是–CH(OH)-(CH2)6–、–(CH2)7–、–(CH2)6–、–CH(OH)-(CH2)5–、–CH2–O–(CH2)3–、–(CH2)2–O–(CH2)2–、–(CH2)3–O–(CH2)–、–CH＝CH–(CH2)4–、–CH2–CH＝CH–(CH2)3–、–(CH2)2–CH＝CH–(CH2)2–或–(CH2)3–CH＝CH–CH2–；n是0～2的整数，Ra是F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基或羟基；Rb是H；并且
是X1～X14中的任意一种。
在一个实施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基或异丙基；R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基；L是–(CH2)6–、–CH2–O–(CH2)3–、–(CH2)2–O–(CH2)2–、–(CH2)3–O–(CH2)–、–CH＝CH–(CH2)4–、–CH2–CH＝CH–(CH2)3–、–(CH2)2–CH＝CH–(CH2)2–或–(CH2)3–CH＝CH–CH2–；m是0～2的整数，X是F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基或羟基；n是0～2的整数，Ra是F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基或羟基；并且Rb是H。
在一个实施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基或异丙基；R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基；L是–CH(OH)-(CH2)6–、–(CH2)7–、–(CH2)6–、–CH(OH)-(CH2)5–、–(CH2)5–或–(CH2)4–；m是0或1的整数，X是F、Cl、C1-3烷氧基或羟基；n是1，Ra是F、Cl或甲氧基；并且Rb是H。
在一个实施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基或异丙基；R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基；L是–CH(OH)-(CH2)6–、–(CH2)7–、–(CH2)6–、–CH(OH)-(CH2)5–、–(CH2)5–或–(CH2)4–；n是1，Ra是F、Cl或甲氧基；Rb是H；并且
是X1～X14中的任意一种。
在一个实施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基或异丙基；R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基；L是–CH(OH)-(CH2)6–或–CH(OH)-(CH2)5–，m是0或1的整数，X是F、Cl、C1-3烷氧基或羟基；n是1，Ra是F、Cl或甲氧基；并且Rb是H。
在一个实施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基或异丙基；R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基；L是–CH(OH)-(CH2)6–或–CH(OH)-(CH2)5–；n是1，Ra是F、Cl或甲氧基；Rb是H；并且
是X1～X14中的任意一种。
在一个实施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基或异丙基；R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基；L是–(CH2)7–、–(CH2)6–、–(CH2)5–或–(CH2)4–；m是0或1的整数，X是F、Cl、C1-3烷氧基或羟基；n是1，Ra是F、Cl或甲氧基；并且Rb是H。
在一个实施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基或异丙基；R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基；L是–(CH2)7–、–(CH2)6–、–(CH2)5–或–(CH2)4–；n是1，Ra是F、Cl或甲氧基；Rb是H；并且
是X1～X14中的任意一种。
在一个实施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基或异丙基；R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基；L是–(CH2)6–、–(CH2)5–或–(CH2)4–；m是0或1的整数，X是F、Cl、C1-3烷氧基或羟基；n是1，Ra是F、Cl或甲氧基；并且Rb是H。
在一个实施方式中，R1是甲基；R2是甲基；L是–(CH2)7–，m是0或1的整数，X是F、Cl、甲氧基或羟基；n是1，Ra是Cl，优选在C-5位的Cl，并且Rb是H。
在一个实施方式中，R1是甲基；R2是甲基；L是–(CH2)6–，m是0或1的整数，X是F、Cl、甲氧基或羟基；n是1，Ra是Cl，优选在C-5位的Cl，并且Rb是H。
在一个实施方式中，R1是甲基；R2是甲基；L是–(CH2)7–、–CH(OH)-(CH2)6–或–(CH2)6–或–CH(OH)-(CH2)5–；n是1，Ra是Cl，并且
是X1～X14中的任意一种。
本文所用的术语“烷基”被理解为指饱和的单价无支链或支链烃链。烷基的实例包括但不限于C1-10烷基，条件是支链烷基包含至少3个碳原子，例如C3-10。低级直链烷基可以具有1～6个或优选1～3个碳原子；而支链低级烷基包含C3-6。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。术语“烷基”也意在包括其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷基，即包括所有上面定义的烷基的氟烷基的卤代烷基：直链或支链氟烷基和直链或支链低级氟烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟乙基。
本文所用的术语“亚烷基”被理解为指二价的烷基残基。在用于本文中变量L的定义的上下文中，亚烷基连接至吲哚残基的C-2位和苯基。
术语“烯基”表示在链中具有一个或多个双键(优选一个双键)的可选取代的直链或支链烃部分。碳原子数可以与“烷基”中的碳原子数相同，条件是存在至少2个碳原子。
本文所用的术语“亚烯基”应理解为指二价的烯基残基。在本文中用于变量L的定义的上下文中，亚烯基连接至吲哚残基的C-2位和苯基。
术语“烷氧基”表示分别通过氧原子与相邻原子共价连接的烷基、烯基或炔基部分。
术语“芳基”表示含有至少一个苯环型环(即可以是单环或多环)的碳环部分。实例包括但不限于苯基、甲苯基、二甲基苯基、氨基苯基、苯胺基(anilinyl)、萘基、蒽基、菲基或联苯基。优选地，芳基包含6～10个或更优选6个碳原子。
术语“环烷基”表示具有3～10个碳原子的可选取代的环烃部分。“环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。低级环烷基包含3～6个或者3、4、5或6个碳原子中的任一个。该术语包括但不限于例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“杂芳基”表示5～11元芳族环部分，其中所述环部分包含选自氧(O)，硫(S)或氮(N)的至少一个杂原子。杂芳基可以是单环或多环。杂芳基可以是5～6元单环或5元单环或6元单环。元单环可以是7～12元双环或9～10元双环。当杂芳基是多环时，该环包含至少一个含有杂原子的环，而另一个环可以是环烷基、芳基或杂环，并且连接点可以在任何可用的原子上。该术语包括但不限于例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基。
术语“杂环”表示3～11元饱和的，部分饱和的(即包含一个或多个双键，条件是其不是芳族的)环状部分，其中所述环状部分包含选自氧(O)，硫(S)或氮(N)的至少一个杂原子。杂环可以是单环或多环。杂环可以是3～6元单环或5～6元单环。当杂环是多环时，该环包含至少一个含有杂原子的环，而另一个环可以是环烷基、芳基或杂环，并且连接点可以在任何可用的原子上。该术语包括但不限于例如吖丙啶基、环氧乙烷基(oxiranyl)、硫杂丙环基(thiiranyl)、吖丙因基(azirinyl)、环氧乙烯基(oxirenyl)、硫杂丙烯基(thiirenyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、氧杂环丁烷基(oxetyl)、吡咯烷基、氧杂环戊基(oxolanyl)、硫杂戊环基(thiolanyl)、哌啶基、氧杂环己基(oxanyl)、硫杂环己基(thianyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基。
本文所用的“烷基”、“亚烷基”、“烯基”、“亚烯基”、“烷氧基”、“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”、“杂环”、“烷氧基”、“烯氧基”和“炔氧基”(包括低级烷基和低级环烷基)均独立地可选地被一个或多个取代基取代。在用于L的定义的上下文中，“亚烷基”和“亚烯基”优选未被取代或被一个或多个氟原子取代，“亚烷基”和“亚烯基”优选地未取代。
术语“可选取代的”、“可选的取代基”或“取代基”(例如上文针对X、Ra、R2、R3、R4和R5的定义)在每次出现时独立地表示一个或多个卤素、氨基、脒基、酰氨基、叠氮基、氰基、胍基、羟基、硝基、亚硝基、脲、OS(O)2Rm(其中Rm选自C1-6烷基、C6-10芳基或3～10元杂环)、OS(O)2ORn(其中Rn选自H、C1-6烷基、C6-10芳基或3～10元杂环)、S(O)2ORp(其中Rp选自H、C1-6烷基、C6-10芳基和3～10元杂环)、S(O)0-2Rq(其中Rq选自H、C1-6烷基、C6-10芳基或3～10元杂环)、OP(O)ORsORt、P(O)ORsORt(其中Rs和Rt各自独立地选自H或C1-6烷基)、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、3～10元杂环、C(O)Ru(其中Ru选自H、C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基或3～10元杂环)、C(O)ORv(其中Rv选自H、C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基或3～10元杂环)、NRxC(O)Rw(其中Rx是H或C1-6烷基，Rw选自H、C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基或3～10元杂环，或Rx和Rw与它们所附接的原子一起形成3～10元杂环)或SO2NRyRz(其中Ry和Rz各自独立地选自H、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10杂环或C6-10芳基-C1-6烷基)。
在另一实施方式中，术语“可选取代的”、“可选的取代基”或“取代基”优选地表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、–NR40R41、–C(O)NR40R41、-NR40COR41、羧基、叠氮基、氰基、羟基、硝基、亚硝基、–OR40、–SR40、–S(O)0- 2R40、–C(O)R40、–C(O)OR40或–SO2NR40R41；其中R40和R41各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在又一实施方式中，术语“可选取代的”、“可选的取代基”或“取代基”优选地表示卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、–NR40R41、–C(O)NR40R41、-NR40COR41、羧基、羟基、硝基、–SR40、–S(O)0-2R40、–C(O)R40、–C(O)OR40或–SO2NR40R41；其中R40和R41各自独立地为H或C1-6烷基。
术语“独立地”是指取代基对于每个项目可以是相同或不同的定义。
表述“保护基团”包括用于保护指定部分的任何合适的保护基。用于保护羟基部分的“保护基团”的实例包括但不限于苄基、取代的苄基(如对甲氧基苄基(PMB))或其它标准羟基保护基，只要所述基团与相关的化学转化匹配。保护基的更多实例可见于Green等的“Protective Groups in Organic Chemistry”(Wiley，第四版，2007)和Harrison等的”Compendium of Synthetic Organic Methods”(John Wiley and Sons,1996)。
如本文所定义的化合物可以包括引起对映异构体的手性中心。因此，化合物可以以两种不同的光学异构体的形式存在，即(+)或(-)对映异构体。根据既定的命名标准，本文所述的化合物中的手性中心可以被指定为(R)或(S)。每种单独的对映异构体及其对映异构体混合物(包括外消旋或单独对映异构体的任何比例混合物)都包括在本发明的范围内。单一对映异构体可以通过本领域普通技术人员熟知的方法获得，包括手性合成或其它分离/纯化方法如手性HPLC、酶拆分和手性辅助衍生化。
还将意识到，根据本发明的化合物可以包含多于一个的手性中心。因此，本发明的化合物可以以不同的非对映异构体的形式存在。所有这些非对映异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。单一非对映异构体可以通过本领域熟知的方法获得，例如HPLC、结晶和层析。
还提供了本发明的化合物的药学上可接受的盐。术语化合物的药学上可接受的盐意指其源自于药学上可接受的无机和有机酸碱。
例如，常规的无毒性盐包括源自于诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和高氯酸等无机酸的无机盐，以及由诸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酸基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、萘2磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸和三氟乙酸等有机酸制备的盐。
其它酸虽然本身不是药学上可接受的，但可用作获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体。源自于适当碱的盐包括碱金属、碱土金属或铵盐。这种盐就其对患者无害的意义来说必须是“可接受的”。
本发明化合物的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的本发明化合物合成。一般而言，碱性化合物的盐通过离子交换层析制备，或通过使游离碱与化学计算量或过量的形成所需盐的无机或有机酸在合适的溶剂或各种溶剂的组合中反应来制备。类似地，酸性化合物的盐通过与合适的无机或有机碱反应形成。
术语“溶剂化物”意指本文定义的化合物包含一种或多种药学上可接受的溶剂(包括水)以产生水合物。溶剂化物可以每分子化合物含有一个或多个溶剂分子，或者每分子溶剂可含有一个或多个化合物分子。水合物的说明性非限制性实例包括一水合物、二水合物、三水合物和四水合物或半水合物。在一个实施方式中，溶剂可以以各种方式保持在晶体中，因此溶剂分子可以占据晶体中的晶格位置，或者它们可以与本文所述的化合物的盐形成键。就不对其接收者有害的意义而言，溶剂化物必须是“可接受的”。溶剂化可以通过本领域已知的方法来评估，例如干燥失重技术(LOD)。
本领域技术人员将意识到，由于晶格中分子的排列不同，根据本发明的化合物可以以一些不同的结晶形式存在。这可能包括溶剂化物或水合物(也称为假多晶型物)和非晶形式。所有这些结晶形式和多晶型物都包括在本发明的范围内。多晶型物可以通过本领域公知的方法来表征。可用于确定多态性是否发生的分析工序的实例包括：熔点(包括热阶段显微镜检查法)，红外(不在溶液中)，X射线粉末衍射，热分析方法(如差示扫描量热法(DSC)、差热分析(DTA)、热重分析(TGA))，拉曼光谱，比较性固有溶解速率，扫描电子显微术(SEM)。
当存在硫原子时，硫原子可以处于不同的氧化水平，即。S、SO或SO2。所有这些氧化水平均在本发明的范围内。当存在氮原子时，氮原子可以处于不同的氧化水平，即，N或NO。所有这些氧化水平均在本发明的范围内。
本文所述的一些化合物包含一个或多个双键，除非另有说明，意指包含任意比例的E和Z几何异构体。
在一方面，提供了一种式ii的化合物
其中P是保护基，R2如前所定义，Rc是低级直链或支链烷基或低级环烷基。优选地，P是氢不稳定保护基。优选地，R2是甲基，Rc是甲基，P是苄基(CH2-Ph)基团。
在一方面，提供了一种式iii的化合物
其中R2和Rc如之前所定义。
在一方面，提供了一种式iv的化合物
其中R2和Rc如之前所定义。
化合物ii的之前合成开始于使用猪肝酯酶(PLE)的对称的戊二酸二甲酯的立体选择性水解以获得手性合成子，其对于工业应用目的给出不令人满意的对映体比例(例如R/S:90/10的比例)。此外，该工序不太适合于较大规模的合成。也报道了使用3-甲基戊二酸酐作为原料的手性化合物ii的其它合成。
一方面，提供了制备式ii的化合物的方法：
其包括将R2-MgBr对映选择性共轭加成至α,β-不饱和酯化合物i。优选地，化合物ii中的(S/R)比为至少90/10，优选高于约95/5，更优选高于约97/3，或更优选约98/2。
优选地，使用诸如(S)-Tol-BINAP等手性(S)BINAP试剂和诸如CuBr等合适的Cu(I)盐进行对映选择性共轭加成。优选地，R2-MgBr是Me-MgBr。优选地，在低温(例如约-20℃)下进行反应。当使用(S)-Tol-BINAP时，其量优选地小于6摩尔％，更优选为约4.5摩尔％。当使用CuBr时，其量优选地小于约3摩尔％，更优选地小于约2.5摩尔％。当使用Me-MgBr时，其量为约3当量(例如3.2当量)。
下表是上述对映选择性共轭加成得到的结果的代表：
*与外消旋化合物进行比较，使用手性HPLC计算S/R比。
**分离产率。
在优选条件下，反应允许获得98％～99％的对映体选择性。
在一方面，提供了依照以下步骤制备本发明的化合物的方法：
在一个实施方式中，所述步骤包括：制备如上所述的化合物ii；使基团P脱保护；氧化化合物iii的伯-OH基团以提供化合物iv；将化合物iv转化为酰氯v；利用酰氯v进行吲哚衍生物vi的Friedel-Crafts酰化；和水解酯-COORc以提供所述化合物vii。
在一个实施方式中，保护基P是氢不稳定基团，例如苄基衍生物，脱保护条件可以便利地为H2，以及合适的催化剂，例如在合适的溶剂(如EtOAc:EtOH)中的Pd/C。化合物iii可以使用标准和已知的伯醇氧化方法进行氧化，条件是该方法与其它官能团相容。合适的氧化条件可以是PDC氧化。可以使用与其它官能团如(COCl)2和催化量的DMF相容的标准酰氯形成条件来转化化合物iv。化合物vi的Friedel-Crafts酰化需要合适的路易斯酸，其实例是Me2AlCl。酯-COORc水解可以便利地使用BBr3进行。
如本文所定义的“受试者”是指人类和非人类受试者。优选地，受试者是人。虽然不限于此类受试者(或患者)，但本文定义的化合物、组合物、组合或方法预期特别可用于治疗患有与本文所述的疾病相关的先前发作或被认为是所述疾病的风险增加的患者。
如本文所用的“治疗”或“处理”是指至少在所述治疗的持续时间内至少控制或改善本文所述的至少一种疾病。
如本文所用的“预防”或“防治”处理(其可互换使用)被理解为至少在所述治疗的持续时间内至少防止了本文所述的至少一种疾病的发生。预防性治疗将优选地i)减少进一步发作的发生、ii)降低其严重性或iii)至少在治疗期间防止进一步发作的发生。
在另一实施方式中，本发明提供了包含治疗上有效量的本文定义的化合物和治疗上有效量的本发明方法中有用的一种或多种治疗剂的组合。
第二治疗剂可以是例如具有镇痛、抗炎和/或抗过敏性质的试剂。设想用于本发明方法的第二试剂的非限制性实例包括：环氧合酶抑制剂、非甾体抗炎药(NSAID)和外周止痛剂。化合物和包含本发明化合物的药物组合物也可以与白三烯改性剂组合使用，例如白三烯生物合成的抑制剂如齐留通和白三烯拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特可与本发明的化合物组合使用的其它类型的试剂包括抗胆碱能药、支气管扩张剂、皮质类固醇、β-2激动剂和其它抗哮喘药物如钙拮抗剂。第二治疗剂优选为糖皮质激素、cysLT1拮抗剂和β-2激动剂。
在哮喘的情况下，非选择性NSAID可能不是期望的，然而，它们可用于其它非过敏性疾病。选择性COX-2抑制剂由对非选择性NSAID敏感的哮喘患者耐受，因此可能是有用的。可以共同施用的NSAID的实例包括但不限于：乙酰水杨酸、氨芬酸钠、氨布洛芬、阿尼扎芬、安曲非宁、金诺芬(auranofin)、苄达酸赖氨酸盐、消炎灵(benzydanine)、双苯硫胺(beprozin)、溴哌莫(broperamole)、丁苯唑酸、桂美辛(cinmetacin)、环丙喹宗(ciproquazone)、氯克西酯(cloximate)、达齐胺(dazidamine)、地波沙美(deboxamet)、地美辛(delmetacin)、地托咪定(detomidine)、右吲哚洛芬(dexindoprofen)、双醋瑞因(diacerein)、双氯芬酸(diclofenac)、双费沙拉明(di-fisalamine)、双芬匹米特(difenpyramide)、依莫法宗(emorfazone)、因法来酸(enfenamic acid)、依诺丽姆(enolioam)、依匹唑(epirizole)、依特柳酯(etersalate)、依托度酸(etodolac)、依托芬那酯(etofenamate)、法奈替唑甲磺酸酯(fanetizole mesylate)、苯克洛酸(fenclorac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、芬多沙(fendosal)、芬氟咪唑(fenflumizole)、非普拉宗(feprazone)、氟喹氨苯酯(floctafenine)、氟尼辛(flunixin)、氟诺洛芬(flunoxaprofen)、氟丙喹宗(fluproquazone)、伏哌托宁(fopirtoline)、磷柳酸(fosfosal)、呋洛芬(furcloprofen)、葡美辛(glucametacin)、胍美柳(guaimesal)、布洛芬(ibuprofen)、异丁普生(ibuproxam)、消炎痛(indomethacin)、三苯唑酸(isofezolac)、伊索尼克西姆(isonixim)、异洛芬(isoprofen)、伊索昔康(isoxicam)、酪洛芬(ketoprofen)、利非他明(lefetamine)HCl、来氟米特(leflunomide)、洛非咪唑(lofemizole)、氯那唑酸钙(lonazolac calcium)、诺替法唑(lotifazole)、氯索洛芬(loxoprofen)、赖氨酸氯尼辛(lysin clonixinate)、甲氯芬那酸钠(meclofenamatesodium)、美西拉宗(meseclazone)、纳布美通(nabumetone)、尼克吲哚(nictindole)、尼美舒利(nimesulide)、萘普生(naproxen)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、苏灵大(sulindac)、奥帕诺辛(orpanoxin)、奥沙美辛(oxametacin)、奥沙帕朵(oxapadol)、哌立索唑柠檬酸酯(perisoxal citrate)、匹美诺芬(pimeprofen)、吡美辛(pimetacin)、匹丙克森(piproxen)、吡拉唑酸(pirazolac)、吡非尼酮(pirfenidone)、普各洛美他辛(proglumetacin maleate)、普罗喹宗(proquazone)、吡多咯芬(pyridoxiprofen)、舒多昔康(sudoxicam)、他美辛(talmetacin)、他尼氟酯(talniflumate)、替诺昔康(tenoxicam)、噻唑丁炎酮(thiazolinobutazone)、thielavinB、噻拉米特HCl(tiaramide HCl)、替氟咪唑(tiflamizole)、替美加定(timegadine)、妥美定(tolmetin)、托帕朵(tolpadol)、替塔米特(tryptamid)和乌芬那酯(ufenamate)。
普通技术人员将清楚的是，治疗剂的量和/或比例将容易调整。应当理解，本文所述的组合的范围没有特别限制，但原则上包括可用于预防或治疗本文所述疾病的任何治疗剂。
还将理解，用于治疗的治疗剂的量和/或比例将不仅根据所选择的特定药剂而变化，而且还将与施用途径、需要治疗的病况的性质以及患者的年龄和/或状况而变化，将最终听凭主治医师决定。
本文定义的化合物可与所述方法和组合中本文使用的一种或多种试剂同时施用。期望的剂量可以便利地以单一剂量呈现，或以适当间隔施用的分开的剂量呈现，例如每天2个、3个、4个或更多个剂量，或以诸如输注方式连续地进行。所述化合物可以在所述方法和组合中以不同于本文所用的一种或多种试剂的剂量方案施用。作为另一选择，化合物可以不同的制剂或通用的制剂相继或同时施用。
药物组合物可包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。许多药学上可接受的载体和/或赋形剂是本领域已知的。本领域技术人员将理解，药学上可接受的载体必须与制剂的其它成分相容并且被对其有需要的受试者容受。或液体制剂，例如口服或无菌肠胃外溶液或悬浮液。每种载体的比例由试剂的溶解度和化学性质、施用途径和标准药物实践决定。
为了确保施用的一致性，在本发明的实施方式中，药物组合物为离散剂量单位的形式，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。所有方法包括将活性化合物与液体载体和/或固体载体结合的步骤，然后如果需要，则将产物成型为所需的制剂。
适合于口服施用的药物组合物可以便利地存在为离散单元存在，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，其各自含有预定量的活性成分；粉末或颗粒；溶液、悬浮液或乳液。活性成分也可以呈现为大丸剂、药糖剂(electuary)或糊剂。用于口服施用的片剂和胶囊剂可以含有常规赋形剂，例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或润湿剂。片剂可以根据本领域公知的方法进行包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂的形式，或者可以呈现为在使用前用水或其它合适的载剂进行构造的干燥产品。这种液体制剂可以含有常规添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水性载剂其可以包括食用油)或防腐剂。
本发明的化合物和组合也可以配制用于胃肠外施用(例如通过注射，例如推注或连续输注)，并且可以以单元剂型存在于安瓿、预充填的注射器、小体积输注物或添加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可在油性或水性载剂中采取悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为另一选择，活性成分可以是通过无菌固体的无菌分离或通过从溶液中冻干而获得的粉末形式，以便在使用前用合适的载剂(例如无菌、无热原水)进行构造。
花生四烯酸的代谢物如5-氧代-ETE和其它类花生酸是体外和体内的嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的有效化学引诱物，并在这些细胞中刺激多种响应，例如肌动蛋白聚合、钙动员、整合素表达和脱粒(Powell和Rokach，Progress in Lipid Research 52:651-665(2013)。通过它们对细胞迁移和存活的影响，类花生酸如5-氧代-ETE参与涉及嗜酸性粒细胞的疾病(包括哮喘和其他炎性疾病)的发病机制。
因此，本文提供的化合物、组合和组合物可用于治疗或预防涉及5-氧代-ETE的疾病或病况。
因此，提供了可以提供治疗或预防嗜酸性细胞和炎性病况的如本文定义的化合物、组合、组合物和方法。
有很多疾病或病况在其性质上是炎性的。例如，影响人群的炎性疾病包括哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化和鼻炎。炎症也是常见的疼痛原因。炎性疼痛可能由于诸如感染、手术或其它创伤等多种原因而出现。
本领域技术人员将理解术语“炎症”包括由局部或全身保护性反应表征的任何病况，其可由身体创伤、感染、慢性疾病(例如上文提到的那些)和/或对外部刺激的化学和/或生理反应(例如作为过敏反应的一部分)引起。可用于破坏、稀释或隔离有害试剂和受损组织的任何这种反应可呈现为例如发热，肿胀，疼痛，发红，血管扩张和/或血流增加，白血球侵入受影响区域，功能丧失和/或已知与炎性病况有关的任何其它症状。因此，术语“炎症”也将被理解为包括任何炎性疾病、紊乱或病况本身，具有与其相关的炎性成分的任何病况和/或以炎症为症状而表征的任何病况，只要其与呼吸系统疾病或病况有关，特别是包括急性、慢性、溃疡性、特异性、过敏性和坏死性炎症以及本领域技术人员已知的其它形式的炎症。因此，为了本发明的目的，该术语还包括炎性疼痛、一般疼痛和/或发烧。
在一方面，提供了如本文定义的化合物、组合、组合物和方法，其可提供呼吸系统疾病或病况的治疗或预防，例如哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎和具有炎性成分的任何其它呼吸系统疾病或病况，其特征在于炎症或嗜酸性粒细胞增多。
在一个实施方式中，提供了本文定义的化合物、组合、组合物和方法，其可提供哮喘的治疗或预防，所述方法包括对受试者施用本发明的化合物或组合物。
哮喘是气道的常见慢性疾病，其是复杂的，特征在于可变和复发的症状，包括气流阻塞、支气管收缩和潜在的炎症。哮喘的治疗方案取决于病况的严重程度而变化。如本文所用，术语“哮喘”包括所有类型的哮喘，包括但不限于：轻度、中度和重度哮喘；运动诱发型哮喘；阿司匹林诱发型哮喘；外源性或过敏性哮喘；内源性或非过敏性哮喘；职业性哮喘；咳嗽变异型哮喘；夜间哮喘；儿童发作性哮喘；和成年型哮喘。
在一个实施方式中，提供了本文定义的化合物、组合、组合物和方法，其可提供慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗或预防。COPD是指一组肺病，其中气道变窄，通常是由于肺中的异常炎性响应。COPD的非限制性实例包括支气管炎和肺气肿。特发性肺纤维化(IPF)是涉及类花生酸的另一种肺病。
在一个实施方式中，提供了本文定义的化合物、组合、组合物和方法，其可提供过敏性鼻炎的治疗或预防。过敏性鼻炎是鼻道的炎症，通常与水性鼻出血以及鼻和眼睛发痒有关。过敏发生在免疫系统对空气中的颗粒反应过度并产生过敏反应时。
根据另一方面，提供了本文定义的化合物、组合、组合物和方法，其可提供涉及诸如5-氧代-ETE和5-HETE等类花生酸的疾病或病况的治疗或预防。
根据另一方面，提供了本文定义的化合物、组合、组合物和方法，其可用于抑制诸如5-氧代-ETE、5-HETE和5-氧代-15-HETE等类花生酸的作用。
根据另一方面，提供了本文定义的化合物、组合、组合物和方法，其可用于拮抗5-氧代-ETE受体，例如OXE受体。
应当理解，除了阻断对5-氧代-ETE、5-氧代-15-HETE和5-HETE的生物响应之外，本发明的化合物和组合物可以阻断对可用作OXE受体的配体的其它相关类花生酸的生物响应。因此，如本文所用的“类花生酸”是指源自于具有20个碳原子的脂肪酸(例如花生酸)以及在一方面为第8位不饱和的脂肪酸的物质。包括在本文提出的方法中的类花生酸的非限制性实例包括5-氧代-ETE、5-HETE、5-HPETE、花生四烯酸、5-氧代-ETrE(5-氧代-6E,8Z,11Z-二十碳三烯酸)、5-HETrE(5-羟基-6E,8Z,11Z–二十碳三烯酸)、二十碳-5Z,8Z,11Z-三烯酸、5-氧代-EDE(5-氧代-6E,8Z-二十碳二烯酸)和二十碳-5Z,8Z-二烯酸。此外，还包括某些18碳多不饱和脂肪酸，例如5-氧代-ODE(5-氧代-6E,8Z-十八碳二烯酸、5-HODE(5-羟基-6E,8Z-十八碳二烯酸)和十八碳烯酸(sebaleic acid)(5Z,8Z-十八碳二烯酸)。
如上所述，通过OXE受体起作用的类花生酸引起嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的迁移。因此，提供了本文定义的化合物、组合、组合物和方法，其可以提供嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的迁移抑制。因此，还包括可以通过抑制嗜酸性粒细胞或嗜中性粒细胞迁移而减轻的疾病状态的治疗或预防。
已经显示，5-氧代-ETE可以刺激前列腺肿瘤细胞的增殖，并且OXE受体在前列腺肿瘤细胞上表达。花生四烯酸的代谢物(包括HETE和氧代ETE)已显示出增加生长并促进多种癌症(包括肺、胰腺和前列腺癌)的存活。此外，5-羟基类二十碳四烯酸(5-hydroxyeicosatetraenoid)是前列腺癌细胞中主要的花生四烯酸代谢物(参见例如WO2007/025254和US 2005/0106603，用于评述癌症中G蛋白偶联的类花生酸受体的作用)。这些发现表明本文定义的化合物的5-氧代-ETE受体拮抗剂在治疗或预防某些癌症以及诱导这些癌细胞中的细胞凋亡的潜在作用。因此，在实施方式中，提供了本文定义的化合物、组合、组合物和方法，其可用于治疗或预防癌症，包括肺、胰腺和/或前列腺癌。在一方面，本文提供了可用于治疗或预防肺、胰腺和/或前列腺癌的方法。在另一方面，提供了可用于诱导癌细胞(例如肺、胰腺和/或前列腺癌)中的细胞凋亡的方法。
在一方面，提供了本文定义的化合物、组合、组合物和方法，其可用于治疗或预防病毒感染(例如流感，普通感冒)。
在一方面，提供了本文定义的化合物、组合、组合物和方法，其可用于治疗或预防特应性皮炎、银屑病和/或痤疮。
5-LO产品被认为是组织炎症发展的一个因素。白三烯和5氧代-ETE的合成由酶5-脂氧合酶控制。
在银屑病中研究了5-LO产品的药理作用。已经提出5-LO产物的抑制可用于治疗银屑病。
组织炎症是痤疮过程的一个组成部分。因此，5-脂氧合酶产物抑制剂可以是治疗寻常痤疮(acne vulgaris)的有用的化合物。
特应性皮炎是一种慢性，复发性皮肤病况。据信病理生理学涉及炎症介质的释放。据信5-LO产品在炎症和特应性病况中起作用。因此，5-LO产物的调节剂可用于治疗特应性皮炎。
提供以下实施例以进一步说明本发明的化合物的制备和使用的细节。它们并不试图以任何方式对本公开的范围进行限制，也不应该如此解释。此外，以下实施例中描述的化合物不应被解释为形成被认为是本发明的唯一属，并且化合物或其部分的任何组合本身可以形成属。
实施例
方案1. 5-(5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(外消旋体15)的合成
5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2)的合成：在0℃向搅拌的5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1g,4.48mmol)的DMF(10ml)溶液添加NaH(0.215g,5.4mmol,在矿物油中的60％分散液)，搅拌30分钟，然后添加MeI(0.764mg，5.4mmol)。在室温下搅拌约20分钟后，将反应混合物在0℃用4N HCl淬灭，并用Et2O萃取4次。将有机层合并，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。将溶剂在减压下蒸发，并用硅胶层析(10％EtOAc/己烷)纯化，得到5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1g,94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.64(s,1H),7.30(d,2H),7.22(s,1H),4.38(q,2H),4.06(s,3H),1.41(t,3H)。13C NMR:161.95,137.92,129.20,126.66,126.19,125.35,121.62,111.39,109.30,60.75,31.84,14.35。
(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲醇(3)的合成：在-20℃向搅拌的5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg,0.48mmol)的THF(1ml)溶液缓慢添加LiAlH4(47.1mg,1.24mmol)。一旦完成添加，则使反应混合物升温至室温并搅拌4小时。加入水并将有机层在Na2SO4上干燥。将溶剂在减压下蒸发，得到粗产物(89mg)，其无需纯化即可进一步使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(s,1H),7.23(d,1H),7.19–7.14(m,1H),6.40(s,1H),4.79(s,2H),3.80(s,3H)。13C NMR:140.22,136.85,128.40,125.53,122.59,120.45,110.50,101.28,57.76,30.35。
5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(4)的合成：向搅拌的粗(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲醇(17.55g,89.7mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液添加活化的MnO2(86.94g,897mmol)并在室温下搅拌30小时。通过硅藻土(celite)过滤反应混合物。将溶剂在减压下蒸发，提供作为固体的5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(17.5g,97％)。对[C10H8ClNO]+计算的HRMS(ESI)m/z：194.0367，发现为194.0255。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.89(s,1H),7.70(s,1H),7.35(q,2H),7.18(s,1H),4.08(s,3H)。13C NMR:182.88,139.03,136.43,127.28,126.97,126.61,122.33,116.25,111.58,31.73。
5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己-1-烯-1-基)-1H-吲哚(6,n＝4,R＝H)的合成：在-78℃向三苯基(5-苯基戊基)溴化鏻(1.6g,3.2mmol)的THF(40mL)悬浮液添加LiHMDS(1.0M的THF溶液,3.1mL,3.1mmol)。将混合物搅拌30分钟，冷却回-78℃，并逐滴添加在THF(15ml)中的5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(0.47g,2.4mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌3小时。添加饱和NH4Cl溶液，用EtOAc萃取有机层。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并将溶剂在减压下蒸发。通过硅胶层析(10％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到作为白色固体的32(0.723g,93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(d,1H),7.31–7.26(m,2H),7.17(dd,4H),7.09(d,1H),6.48(s,1H),6.34(m,2H),3.68(s,3H),2.70–2.62(m,2H),2.32–2.27(m,2H),1.70(dt,2H),1.61–1.49(m,2H)。13C NMR:142.47,140.02,135.26,135.18,128.89,128.41,128.31,125.72,125.23,121.27,119.30,118.56,109.95,97.32,35.80,33.29,31.02,29.95,28.77。
5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己基)-1H-吲哚(9,n＝4,R＝H)的合成：在H2气氛下向搅拌的(E)-5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己-1-烯-1-基)-1H-吲哚(0.651g,2.0mmol)的EtOH(6mL)溶液添加10％Pd/C(65mg)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后过滤。用EtOAc洗涤残留物，并将合并的滤液在减压下浓缩，得到作为白色固体的5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己基)-1H-吲哚(0.611g,94％)。对[C21H24ClNO]+计算的HRMS(ESI)m/z：326.1676，发现为326.1843。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(s,1H),7.28(d,1H),7.21–7.13(m,5H),7.08(dd,1H),6.17(s,1H),3.63(s,3H),2.72–2.65(m,2H),2.61(t,2H),1.80–1.60(m,4H),1.44(dd,4H)。
5-(5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸甲酯(11,n＝4,R＝H)的合成。在0℃向搅拌的5-甲氧基-3-甲基-5-氧代戊酸(1.24g,7.75mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液添加一滴DMF，然后添加7.8ml的乙二酰氯溶液(2.0M的二氯甲烷溶液，15.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，将粗产物在减压下蒸发以获得5-氯-3-甲基-5-氧代戊酸甲酯。在0℃向搅拌的5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己基)-1H-吲哚(2g,6.14mmol)的二氯甲烷溶液添加Me2AlCl(1.0M的己烷溶液,12.3mL,12.3mmol)。在45分钟之后，在室温下逐滴添加5-氯-3-甲基-5-氧代戊酸酯(1.31g,7.36mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液，并将反应混合物搅拌1小时。通过加入水使反应淬灭，并用EtOAc进行萃取。将有机层合并，用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。将溶剂在减压下蒸发，并用20％EtOAc/己烷作为洗脱液通过硅胶层析纯化粗产物，得到5-(5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸酯(2.6g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(d,1H),7.30–7.21(m,4H),7.21–7.13(m,3H),3.69(s,3H),3.68(s,3H),3.20–3.12(m,2H),3.02(dd,1H),2.89(dd,1H),2.75(dd,1H),2.60(t,2H),2.52(dd,1H),2.32(dd,1H),1.69–1.58(m,4H),1.53–1.34(m,4H),1.09(d,3H)。13C NMR:194.91,173.17,150.63,142.69,135.10,128.39(s),128.24,127.83,126.92,125.62,122.17,120.43,113.23,110.59,51.46,49.37,41.12,35.92,31.39,29.66(s),29.61,29.08,29.05,26.50,26.28,20.35。
5-(5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(15)的合成。向搅拌的5-(5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸酯(1.14g,2.44mmol)的THF/H2O(4/1,10ml)溶液添加LiOH(1.02g,24.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，将THF在减压下蒸发。将水性层用4N HCl酸化，然后用EtOAc萃取，将有机层合并，用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。将溶剂在减压下蒸发，得到5-(5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(1.05g,95％)。对[C27H32ClNO3+H]+计算的HRMS(ESI)m/z：454.2143，发现为454.2357。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(d,J＝0.9Hz,1H),7.26-7.21(m,4H),7.08(d,J＝8.2Hz,2H),3.69(s,3H),3.16(t,J＝7.7Hz,2H),3.05-2.93(m,2H),2.76-2.68(m,1H),2.62-2.53(m,3H),2.36(dd,J＝15.2,7.3Hz,1H),1.64-1.56(m,4H),1.51-1.43(m,2H),1.41-1.33(m,2H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H)。13C NMR:195.37,176.70,151.09,141.08,135.16,131.30,129.74,128.33,128.05,126.90,122.35,120.39,113.07,110.70,49.06,40.90,35.22,31.23,29.66,29.59,28.97,28.91,26.53,26.32,20.50。
化合物12～14和17～25以与化合物15相似的方式制备，具有以下特征：
5-(5-氯-1-甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(12)：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H),7.36(s,1H),7.29(t,2H),7.20(t,5H),3.56(s,3H),3.25–3.13(m,2H),2.97(qd,2H),2.79(q,2H),2.71(dt,1H),2.45(ddd,2H),2.02–1.89(m,2H),1.14(d,3H)。13C NMR:178.10,172.09,142.89,142.21,136.50,129.35,128.41,128.33,128.26,125.79,123.46,120.73,115.23,107.98,44.92,40.33,35.71,31.06,30.45,28.41,27.17,20.06。
5-(5-氯-1-甲基-2-(4-苯基丁基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸甲酯(13)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(s,1H),7.25(m,5H),7.17(m,3H),3.65(s,3H),3.25–3.15(m,2H),3.07–2.91(m,2H),2.70(dt,J＝15.0,7.1Hz,3H),2.55(dd,J＝15.2,5.4Hz,1H),2.34(dd,J＝15.2,7.3Hz,1H),1.80(dt,J＝15.0,7.6Hz,2H),1.71–1.59(m,2H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H)。13C NMR:195.16,178.25,150.70,142.06,135.11,128.40,128.31,127.96,126.87,125.78,122.28,120.38,113.15,110.66,49.10,40.95,35.56,31.28,29.61,28.53,26.38,26.15,20.37。
5-(5-氯-1-甲基-2-(5-苯基戊基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(14)：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H),7.25(m,Hz,4H),7.17(dd,J＝12.1,6.4Hz,3H),3.68(s,3H),3.23–3.12(m,2H),2.99(qd,J＝16.1,6.9Hz,2H),2.82–2.68(m,1H),2.66–2.52(m,3H),2.35(dd,J＝15.2,7.4Hz,1H),1.73–1.60(m,4H),1.51(dd,J＝14.2,7.3Hz,2H),1.14(d,J＝6.7Hz,3H)。13C NMR:195.12,178.28,150.86,142.49,135.11,128.45,128.27,127.95,126.90,125.68,122.26,120.40,113.11,110.65,49.09,40.96,35.82,31.24,29.61,29.37,28.91,26.41,26.26,20.37。
5-(5-氯-2-(6-(2-氯苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(17)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H),7.31(d,1H),7.25–7.06(m,5H),3.70(s,3H),3.21–3.13(m,2H),2.99(qd,2H),2.73(ddd,3H),2.56(dd,1H),2.36(dd,1H),1.69–1.58(m,4H),1.55–1.38(m,4H),1.14(d,3H)。13C NMR:195.33,176.94,151.11,140.18,135.15,133.84,130.35,129.39,128.02,127.14,126.92,126.69,122.32,120.40,113.06,110.68,49.02,40.91,33.54,29.66,29.65,29.55,29.09,28.96,26.51,26.33,20.49。
5-(5-氯-2-(6-(2-氟苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(18)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H),7.22–7.07(m,4H),7.05–6.90(m,2H),3.64(s,3H),3.18–3.07(m,2H),3.01(dd,J＝16.0,6.7Hz,1H),2.89(dd,J＝16.0,6.7Hz,1H),2.74(dq,J＝13.1,6.4Hz,1H),2.66–2.52(m,3H),2.34(dd,J＝15.3,7.6Hz,1H),1.60(dt,J＝14.6,7.5Hz,4H),1.47(dd,J＝14.4,7.1Hz,2H),1.43–1.32(m,2H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。13C NMR:193.27,176.95,159.48,149.03,133.28,128.80(d,),127.56,126.07,125.52,125.11,122.06,120.40,118.58,113.27,111.27,108.85,47.27,39.20,28.23,27.78,27.71,27.20,27.15,27.09,24.55,24.47,18.52。
5-(5-氯-2-(6-(2-甲氧基苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(19)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝1.1Hz,1H),7.26-7.10(m,4H),6.88-6.81(m,2H),3.80(s,3H),3.69(s,3H),3.15(t,J＝7.6Hz,2H),3.02(dd,J＝16.4,7.1Hz,1H),2.94(dd,J＝16.0,6.6Hz,1H),2.77-2.69(m,1H),2.59-2.52(m,3H),2.35(dd,J＝16.0,7.4Hz,1H),2.94(dd,J＝16.0,6.5Hz,1H),2.77-2.69(m,1H),2.61-2.53(m,3H),2.35(dd,J＝15.2,7.4Hz,1H),1.66-1.55(m,4H),1.53-1.45(m,2H),1.43-1.37(m,2H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)。13C NMR:195.14,178.30,157.42,150.0,135.13,131.09,129.75,127.94,126.97,126.85,122.25,120.45,120.33,113.11,110.63,110.24,55.27,49.08,41.0,30.12,29.77,29.72,29.64,29.34,29.10,26.43,26.37,20.39。
5-(5-氯-2-(6-(3-氯苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(20):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(s,1H),7.19(m,5H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),3.70(s,3H),3.21–3.11(m,2H),3.06–2.94(m,2H),2.72(dd,J＝13.1,6.6Hz,1H),2.56(dt,J＝12.1,6.4Hz,3H),2.37(dd,J＝15.1,7.2Hz,1H),1.62(dt,J＝15.2,7.6Hz,4H),1.53–1.44(m,2H),1.43–1.34(m,2H),1.15(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR:195.48,175.89,151.19,144.70,135.17,133.98,129.51,128.49,128.09,126.90,126.63,125.83,122.38,120.38,113.04,110.72,49.00,40.84,35.56,31.06,29.67,29.57,28.94,28.92,26.60,26.33,20.56.
5-(5-氯-2-(6-(3-氟苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(21)：1H NMR(400MHz,CDCl3):7.88(s,1H),7.25–7.11(m,3H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(t,J＝7.9Hz,2H),3.68(s,3H),3.23–3.10(m,2H),2.98(ddd,J＝37.3,16.1,6.8Hz,2H),2.73(dq,J＝13.2,6.6Hz,1H),2.63–2.52(m,3H),2.35(dd,J＝15.2,7.4Hz,1H),1.68–1.55(m,4H),1.54–1.43(m,2H),1.38(dt,J＝14.0,7.0Hz,2H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H)。13C NMR:195.18,177.95,162.86,150.92,145.26,135.11,129.59,127.96,126.88,124.04,122.27,120.38,115.13,113.08,112.45,110.66,49.09,40.95,35.61,31.03,29.62,29.58,28.96,28.93,26.40,26.29,20.39。
5-(5-氯-2-(6-(3-甲氧基苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(22)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(ddd,J＝16.5,10.5,8.2Hz,3H),6.79–6.68(m,3H),3.79(s,3H),3.69(s,3H),3.21–3.11(m,2H),2.98(qd,J＝16.0,6.8Hz,2H),2.73(dq,J＝13.3,6.6Hz,1H),2.64–2.51(m,3H),2.36(dd,J＝15.2,7.4Hz,1H),1.69–1.57(m,4H),1.53–1.44(m,2H),1.44–1.34(m,2H),1.14(d,J＝6.7Hz,3H)。13CNMR:195.29,177.11,159.55,151.05,144.35,135.14,129.19,128.01,126.92,122.30,120.86,120.41,114.22,113.07,110.82,110.66,55.12,49.03,40.90,35.93,31.23,29.65,29.03,29.01,26.49,26.33,20.46。
5-(5-氯-2-(6-(4-氯苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(23)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,1H),7.25–7.20(m,4H),7.08(d,2H),3.70(s,3H),3.22–3.10(m,2H),3.00(d,2H),2.71(td,1H),2.60–2.51(m,3H),2.37(dd,1H),1.70–1.55(m,4H),1.53–1.43(m,2H),1.38(dd,2H),1.16(d,3H)。13C NMR:200.78,151.32,141.06,131.32,129.74,128.34,128.14,126.90,124.63,122.41,120.48,120.37,112.99,110.74,48.96,35.22,34.15,31.23,29.68,29.59,28.94,28.90,28.63,26.68,20.63。
5-(5-氯-2-(6-(4-氟苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(24)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.02(br s,1H),7.88(d,J＝1.1Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),7.09(q,J＝5.6Hz,2H),6.92(t,J＝8.7Hz,2H),3.67(s,3H),3.14(t,J＝7.6Hz,2H),3.02(dd,J＝16.0,6.9Hz,1H),2.91(dd,J＝16.0,6.7Hz,1H),2.78-2.68(m,1H),2.59-2.54(m,3H),2.34(dd,J＝15.3,7.5Hz,1H),1.64-1.55(m,4H),1.51-1.42(m,2H),1.40-1.33(m,2H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H)。13C NMR:195.15,178.15,162.34,159.93,150.89,138.27,138.24,135.12,129.69,129.62,127.95,126.91,122.26,120.40,115.03,114.82,113.12,110.66,49.13,40.99,35.06,31.47,29.62,29.00,28.94,26.41,26.29,20.42。
5-(5-氯-2-(6-(4-甲氧基苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(25)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.04(br s,1H),7.89(d,J＝1.0Hz,1H),7.27-7.18(m,2H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),6.81(d,J＝8.5Hz,2H),3.77(s,3H),3.68(s,3H),3.15(t,J＝7.7Hz,2H),3.02(dd,J＝16.4,7.0Hz,1H),2.93(dd,J＝16.0,6.6Hz,1H),2.77-2.67(m,1H),2.59-2.52(m,3H),2.35(dd,J＝15.2,7.4Hz,1H),1.65-1.55(m,4H),1.51-1.44(m,2H),1.41-1.34(m,2H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H)。13C NMR:195.19,177.88,157.62,150.99,135.14,134.79,129.25,127.98,126.94,122.28,120.42,113.68,113.10,110.65,55.26,49.08,40.96,34.96,31.61,29.67,29.65,29.04,28.98,26.45,26.34,20.42。
方案2.维蒂希盐(5)的合成
5-(2-氯苯基)戊-4-烯酸(28)的合成：在0℃向27(25g,58.2mmol)的THF(20mL)悬浮液添加t-BuOK(1.0M的THF溶液,120mL,120mmol)。将混合物搅拌30分钟，冷却回0℃，逐滴添加2-氯苯甲醛(8.2g,58.34mmol)的THF(20ml)溶液。使反应混合物升温至室温，搅拌4小时。在0℃添加饱和NH4Cl溶液，并将粗产物酸化至pH＝3。将有机层用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并在减压下蒸发。通过硅胶层析(20％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到作为橙色固体(12g,95％)的5-(2-氯苯基)戊-4-烯酸。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(dd,1H),7.33(dd,1H),7.18(m,2H),6.83(d,1H),6.26–6.14(m,1H),2.66–2.41(m,4H)。13C NMR:178.45,135.40,132.73,130.94,129.62,128.27,127.56,126.79,126.75,33.55,28.06。
5-(2-氯苯基)戊酸(29)的合成：在H2气氛下向搅拌的28(12g,56.4mmol)的苯(120mL)溶液添加10％Pd/C(1.2g)。将反应混合物在室温下搅拌8小时，然后过滤。将残留物用EtOAc洗涤，在减压下浓缩合并的滤液，得到作为液体的5-(2-氯苯基)戊酸(12g,99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33(d,1H),7.23–7.10(m,3H),2.75(t,2H),2.40(t,2H),1.77–1.61(m,4H)。13C NMR:179.83,139.57,133.90,130.34,129.50,127.35,126.76,33.85,33.20,29.10,24.34。
5-(2-氯苯基)戊-1-醇(30)的合成：在-20℃向搅拌的29(12g,55.9mmol)的THF(120ml)溶液缓慢添加LiAlH4(4.64g,122.2mmol)。一旦添加完成，则使反应混合物升温至室温，并搅拌4小时。加入水，并将有机层在Na2SO4上干燥。将溶剂在减压下蒸发，得到粗产物(10.7g,88％)，其无需纯化即可进一步使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33(dd,1H),7.23–7.09(m,3H),3.65(t,2H),2.80–2.69(m,2H),1.72–1.55(m,4H),1.51–1.39(m,2H)。13C NMR:140.09,133.89,130.35,129.45,127.19,126.69,62.93,33.56,32.59,29.56,25.52。
1-(5-溴戊基)-2-氯苯(31)的合成：在0℃向搅拌的5-(2-氯苯基)戊-1-醇(4.38g,22mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液添加PPh3(6.93g,26.4mmol)，然后添加CBr4(6.57g,19.8mmol)。使反应混合物升温至室温，并搅拌20分钟。将溶剂在减压下蒸发，将粗产物通过硅胶层析(100％己烷)纯化，得到作为液体的1-(5-溴戊基)-2-氯苯(5.6g,97.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36–7.30(m,1H),7.23–7.09(m,3H),3.41(t,2H),2.82–2.66(m,2H),1.99–1.85(m,2H),1.73–1.58(m,2H),1.57–1.46(m,2H)。13C NMR:139.86,133.89,130.35,129.49,127.30,126.75,33.78,33.43,32.61,28.92,27.93。
(5-(2-氯苯基)戊基)三苯基溴化膦(5,n＝3,R＝2-Cl)的制备：向搅拌的31(4.84g,18.5mmol)的乙腈(40ml)溶液添加PPh3(9.7g,37mmol)。将反应混合物在65℃回流2天。将溶剂在减压下蒸发，通过硅胶层析(10％MeOH/二氯甲烷)纯化粗产物，得到作为白色固体的(5-(2-氯苯基)戊基)三苯基溴化膦(7.4g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90–7.66(m,15H),7.25(d,1H),7.21–7.05(m,3H),3.85(td,2H),2.72–2.58(m,2H),1.75–1.50(m,6H)。13C NMR:139.68,134.97(d),133.72(d),130.66,130.47(d),129.27,127.24,126.84,118.85,118.00,32.99,29.86(d),29.25,22.97,22.50。
方案3.维蒂希盐(7)的合成
5-(4-甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇(34,R＝4-OMe)的合成：在氩气下将4-碘苯甲醚32(8.7g,37.17mmol)、戊-4-炔-1-醇33(3.0g,35.66mmol)、Pd(OAc)2(320mg,1.42mmol)、PPh3(935mg,3.81mmol)和CuI(678mg,5.25mmol)在无水二乙胺(15mL)中搅拌3小时。将溶剂在减压下去除，将残留物在EtOAc中溶解，用H2O洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩。将所得固体用层析法分析(25％EtOAc/己烷)，得到作为酒红色液体的产物34(6.0mg,89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(d,J＝8.7Hz,2H),3.80(m,5H),2.51(t,J＝6.9Hz,2H),1.85-1.82(m,2H)。13C NMR:159.08,132.87,115.91,113.85,87.84,80.80,61.59,55.22,31.50,15.95。
1-(5-溴-戊-1-炔基)-4-甲氧基-苯(35,R＝4-OMe)的合成：在0℃向搅拌的34(R＝4-甲氧基)(6g,31.54mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液添加PPh3(9.9g,37.74mmol)，然后添加CBr4(10.4g,31.35mmol)。在0℃搅拌20分钟后，将反应混合物在减压下蒸发，通过硅胶层析(5％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到作为浅黄色液体的35(R＝4-OMe)(7.4g,94％).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.57(t,J＝6.5Hz,2H),2.58(t,J＝6.7Hz,2H),2.13-2.10(m,2H)。13C NMR:159.21,132.91,115.70,113.85,86.30,81.36,55.23,32.52,31.67,18.15。
(5-(4-甲氧基苯基)戊-4-炔-1-基)三苯基溴化膦(7,R＝4-OMe)的合成：向35(R＝4-OMe)(7.0g,27.65mmol)的乙腈(50ml)溶液添加PPh3(8.7g,33.16mmol)。将反应混合物在65℃回流2天。将溶剂在减压下蒸发，通过硅胶层析(10％MeOH/CH2Cl2)将粗产物纯化，得到作为固体的7(R＝4-OMe)(11.4g,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89-7.77(m,9H,)7.71-7.66(m,6H),7.28(d,J＝7.2Hz,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),4.12-4.04(m,2H),3.80(s,3H),2.87(t,J＝6.4Hz,2H),2.02-1.92(m,2H)。13C NMR:59.35,135.15,135.13,133.74,133.64,132.95,130.62,130.50,118.57,117.71,115.35,113.94,86.72,82.05,55.34,50.55,22.42,20.13。
方案4.酚衍生物(37、38和39)的合成
5-(5-氯-2-(5-(4-羟基苯基)戊基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(39)的合成。在0℃向搅拌的25(113mg,0.23mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液添加BBr3(1.0M的CH2Cl2溶液,0.7mL,0.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入水淬灭。用EtOAc萃取有机层，将合并的滤液在减压下浓缩。通过硅胶层析(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到5-(5-氯-2-(5-(4-羟基苯基)戊基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(12mg,11％).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(d,J＝1.0Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.01(d,J＝8.2Hz,2H),6.74(d,J＝8.3Hz,2H),3.70(s,3H),3.16(t,J＝7.4Hz,2H),3.0(d,J＝6.8Hz,2H),2.76-2.69(m,1H),2.57-2.51(m,3H),2.35(dd,J＝15.0,7.2Hz,1H),1.63-1.54(m,4H),1.50-1.43(m,2H),1.40-1.36(m,2H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H)。13C NMR:195.66,175.49,153.60,151.37,135.18,134.70,129.42,128.11,126.93,122.39,120.39,115.09,113.0,110.73,48.95,40.85,34.92,31.48,29.71,29.58,28.96,28.83,26.65,26.34,20.58。
化合物37和38以与以上化合物39相似的方式制备，具有以下特征：
5-(5-氯-2-(5-(2-羟苯基)戊基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(37):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(d,J＝1.1Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.07(dd,J＝15.6,7.6Hz,2H),6.85(t,J＝7.4Hz,1H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H)3.70(s,3H),3.16(t,J＝7.6Hz,2H),3.01(d,J＝6.8Hz,2H),2.76-2.68(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.59-2.52(m,3H),2.35(dd,J＝16.0,7.4Hz,1H),2.94(dd,J＝16.0,6.5Hz,1H),2.63(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(dd,J＝14.8,5.5Hz,2H),2.38(dd,J＝14.9,7.0Hz,1H),1.68-1.44(m,8H),1.15(d,J＝6.7Hz,3H)。13C NMR:195.89,174.60,153.57,151.46,135.21,130.20,128.75,127.03,126.97,122.45,120.72,120.45,115.55,112.97,110.72,48.92,40.89,29.85,29.69,29.53,29.28,28.73,28.66,26.74,26.28,20.67。
5-(5-氯-2-(6-(3-羟基苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(38):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝1.0Hz,1H),7.26–7.19(m,2H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),6.76–6.63(m,3H),3.70(s,3H),3.17(dd,J＝13.5,7.3Hz,2H),3.04–2.99(m,2H),2.78–2.66(m,1H),2.61–2.50(m,3H),2.37(dd,J＝15.1,7.1Hz,1H),1.68–1.56(m,4H),1.54–1.44(m,2H),1.40(dd,J＝14.5,7.5Hz,2H),1.16(d,J＝6.7Hz,3H)。13C NMR:196.03,175.77,155.83,151.61,144.36,135.22,129.40,128.20,126.93,122.46,120.71,120.38,115.40,112.90,112.72,110.78,49.09,41.01,35.42,30.60,29.69,29.32,28.65,28.42,26.68,26.37,20.69。
方案5.S-异构体(46-55)的合成
(S)-甲基5-(苄氧基)-3-甲基戊酸酯(41)的合成。在装配有隔板和搅拌棒的圆底烧瓶中，将(S)-Tol-BINAP(555mg,0.817mmol)和CuBr(65mg,0.454mmol)溶解在t-BuOMe(10mL)中，在氩气下于室温搅拌直至观察到亮黄色悬浮液。然后将混合物冷却至-20℃，并将MeMgBr(Aldrich,3.0M的Et2O溶液,19.38mL,58.15mmol)小心地加入反应混合物。在搅拌45分钟后，在0.5小时内逐滴添加(E)-5-(苄氧基)戊-2-烯酸甲酯(4.0g,18.17mmol)的t-BuOMe(15mL)溶液。在-20℃搅拌2小时后，相继添加MeOH(5mL)和饱和NH4Cl(10mL)，并使混合物升温至室温。用EtOAc(2X 25mL)萃取水性层，将合并的萃取物在无水Na2SO4上干燥。将溶剂在减压下蒸发，并用4％EtOAc/正己烷通过硅胶柱层析纯化，得到作为无色油状物的所需产物(2.15g,50％)。对[C14H20O3+H]+计算的HRMS(ESI)m/z：237.1491，发现为237.1761。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.36-7.26(m,5H),4.49(s,2H),3.65(s,3H),3.51(t,J＝8.0Hz,2H),2.35(q,J＝8.0Hz,1H),2.18-2.11(m,2H),1.72-1.64(m,1H),1.56-1.48(m,1H),0.96(d,J＝8.0Hz,3H)。13C NMR:173.44,138.55,128.37,127.62,127.53,72.92,68.23,51.38,41.52,36.32,27.69,19.83。
(S)-甲基5-羟基-3-甲基戊酸酯(42)的合成。将搅拌的在12mL无水EtOAc中的(S)-甲基5-(苄氧基)-3-甲基戊酸酯(2.1g,8.89mmol)和10％Pd/C(210mg)以及3mL纯乙醇溶液在1atm的室温下氢化6小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液在减压下浓缩以产生作为无色液体的伯醇，其无需进一步纯化即可直接用于下一步(1.09g,85％)。对[C7H14O3+H]+计算的HRMS(ESI)m/z：147.1021，发现为147.1249。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.68(s,3H),3.67(t,J＝12.0Hz,2H),2.38-2.32(m,1H),2.24-2.13(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.25(br s,1H),0.97(d,J＝4.0Hz,3H)。13C NMR:173.77,60.44,51.53,41.39,39.45,26.99,20.09。
(S)-5-甲氧基-3-甲基-5-氧代戊酸(43)的合成。在0℃将固体重铬酸吡啶盐(PDC)(12.87g,34.22mmol)添加到醇(S)-甲基5-羟基-3-甲基戊酸酯(1.0g,6.84mmol)的无水DMF(10mL)溶液中。所得混合物在室温下搅拌12小时。加入冰冷的水(20mL)，用EtOAc萃取所得混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，并在无水Na2SO4上干燥。将溶剂在减压下蒸发，并用30％EtOAc/正己烷通过硅胶柱层析纯化，得到作为无色油状物的(S)-5-甲氧基-3-甲基-5-氧代戊酸(986mg,90％)。对[C7H12O4+H]+计算的HRMS(ESI)m/z：161.0814，发现为161.0815。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.78(br s,1H),3.68(s,3H),2.52-2.40(m,3H),2.29(dd,J＝16.0,8.0Hz,2H),1.04(d,J＝4.0Hz,3H)。13C NMR:178.42,172.88,51.59,40.50,40.57,27.17,19.81。
(R)-甲基5-氯-3-甲基-5-氧代戊酸酯(44)的合成。在0℃向搅拌的(S)-5-甲氧基-3-甲基-5-氧代戊酸(900mg,1.62mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液逐滴添加乙二酰氯(2.0M的CH2Cl2溶液,6.24mL,12.49mmol)，然后滴加DMF。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂在真空下蒸发。粗酸氯化物无需进一步任何纯化即可使用。
(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸甲酯(45)。在0℃向搅拌的5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己基)-1H-吲哚(1g,3.1mmol)的二氯甲烷溶液添加Me2AlCl(1.0M的己烷溶液,6.2mL,6.2mmol)。在45分钟后，在室温下逐滴添加5-氯-3-甲基-5-氧代戊酸酯(655mg,3.68mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液，并搅拌反应混合物1小时。加入水使反应淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥。将溶剂在减压下蒸发，并用20％EtOAc/己烷作为洗脱液通过硅胶层析将粗产物纯化，得到(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸酯(1.3g,90％).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(d,1H),7.30–7.21(m,4H),7.21–7.13(m,3H),3.69(s,3H),3.68(s,3H),3.20–3.12(m,2H),3.02(dd,1H),2.89(dd,1H),2.75(dd,1H),2.60(t,2H),2.52(dd,1H),2.32(dd,1H),1.69–1.58(m,4H),1.53–1.34(m,4H),1.09(d,3H)。13C NMR:194.91,173.17,150.63,142.69,135.10,128.39(s),128.24,127.83,126.92,125.62,122.17,120.43,113.23,110.59,51.46,49.37,41.12,35.92,31.39,29.66(s),29.61,29.08,29.05,26.50,26.28,20.35。
(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(46)的合成：向搅拌的(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸酯(507mg,1.2mmol)的THF/H2O(4/1,6ml)溶液添加LiOH(500mg,24.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，将THF在减压下蒸发。将水性层用4N HCl酸化，然后用EtOAc萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥。将溶剂在减压下蒸发，得到5-(5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(1.05g,95％)。对[C27H32ClNO3+H]+计算的HRMS(ESI)m/z：454.2143，发现为454.2357。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.05(brs,1H)7.89(d,J＝0.9Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),7.18-7.13(m,5H),3.64(s,3H),3.12(t,J＝7.6Hz,2H),3.01(dd,J＝16.0,6.6Hz,1H),2.90(dd,J＝16.0,6.7Hz,1H),2.79-2.68(m,1H),2.61-2.53(m,3H),2.33(dd,J＝15.3,7.5Hz,1H),1.66-1.56(m,4H),1.51-1.44(m,2H),1.42-1.33(m,2H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)。13C NMR:195.11,178.65,150.90,142.71,135.13,128.42 128.27,127.94,126.96,125.64,122.25,120.04,113.13,110.67,49.12,41.03,35.93,31.40,29.67,29.63,29.07,29.05,26.41,26.33,20.38。
(S)-5-(5-氯-2-(6-(2-氯苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(47)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H),7.31(d,1H),7.25–7.06(m,5H),3.70(s,3H),3.21–3.13(m,2H),2.99(qd,2H),2.73(ddd,3H),2.56(dd,1H),2.36(dd,1H),1.69–1.58(m,4H),1.55–1.38(m,4H),1.14(d,3H)。13C NMR:195.33,176.94,151.11,140.18,135.15,133.84,130.35,129.39,128.02,127.14,126.92,126.69,122.32,120.40,113.06,110.68,49.02,40.91,33.54,29.66,29.65,29.55,29.09,28.96,26.51,26.33,20.49。
(S)-5-(5-氯-2-(6-(2-氟苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(48)：通过手性HPLC分离从作为第一洗脱化合物的化合物18获得对映异构体。
(S)-5-(5-氯-2-(6-(2-甲氧基苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(49)：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝1.1Hz,1H),7.26-7.10(m,4H),6.88-6.81(m,2H),3.80(s,3H),3.69(s,3H),3.15(t,J＝7.6Hz,2H),3.02(dd,J＝16.0,7.1Hz,1H),2.94(dd,J＝16.0,6.5Hz,1H),2.77-2.69(m,1H),2.59-2.52(m,3H),2.35(dd,J＝16.0,7.4Hz,1H),2.94(dd,J＝16.0,6.5Hz,1H),2.77-2.69(m,1H),2.61-2.53(m,3H),2.35(dd,J＝15.2,7.4Hz,1H),1.66-1.55(m,4H),1.53-1.45(m,2H),1.43-1.37(m,2H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H)。13C NMR:195.14,178.30,157.42,150.0,135.13,131.09,129.75,127.94,126.97,126.85,122.25,120.45,120.33,113.11,110.63,110.24,55.27,49.08,41.0,30.12,29.77,29.72,29.64,29.34,29.10,26.43,26.37,20.39。
(S)-5-(5-氯-2-(6-(3-氯苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(50):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.25–7.11(m,5H),7.03(d,J＝7.3Hz,1H),3.70(s,3H),3.22–3.12(m,2H),2.99(qd,J＝16.1,6.9Hz,2H),2.73(h,J＝6.7Hz,1H),2.63–2.50(m,3H),2.36(dd,J＝15.2,7.3Hz,1H),1.61(p,J＝7.6Hz,4H),1.48(p,J＝7.1Hz,2H),1.39(q,J＝7.6Hz,2H),1.14(d,J＝6.7Hz,3H)。13C NMR:195.13,178.32,150.88,144.72,135.12,133.95,129.50,128.48,127.96,126.90,126.63,125.81,122.27,120.40,113.11,110.67,49.12,40.99,35.57,31.08,29.65,29.58,28.98,26.40,26.30,20.41。
(S)-5-(5-氯-2-(6-(3-氟苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(51)：通过手性HPLC分离从作为第一洗脱化合物的化合物21获得对映异构体。
(S)-5-(5-氯-2-(6-(3-甲氧基苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(52)：通过手性HPLC分离从作为第一洗脱化合物的化合物22获得对映异构体。
(S)-5-(5-氯-2-(6-(4-氯苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(53)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：依照方案5制备化合物。δ7.87(d,1H),7.25–7.20(m,4H),7.08(d,2H),3.70(s,3H),3.22–3.10(m,2H),3.00(d,2H),2.71(td,1H),2.60–2.51(m,3H),2.37(dd,1H),1.70–1.55(m,4H),1.53–1.43(m,2H),1.38(dd,2H),1.16(d,3H)。13C NMR:200.78,151.32,141.06,131.32,129.74,128.34,128.14,126.90,124.63,122.41,120.48,120.37,112.99,110.74,48.96,35.22,34.15,31.23,29.68,29.59,28.94,28.90,28.63,26.68,20.63。
(S)-5-(5-氯-2-(6-(4-氟苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(54)：1H NMR(400MHz,CDCl3)：依照方案5制备化合物。δ11.03(br s,1H),7.88(d,J＝1.0Hz,1H),7.26-7.19(m,2H),7.09(q,J＝5.7Hz,2H),6.93(t,J＝8.6Hz,2H),3.68(s,3H),3.15(t,J＝7.7Hz,2H),3.02(dd,J＝16.0,7.0Hz,1H),2.93(dd,J＝16.0,6.6Hz,1H),2.77-2.69(m,1H),2.59-2.53(m,3H),2.35(dd,J＝15.2,7.4Hz,1H),1.65-1.56(m,4H),1.51-1.44(m,2H),1.41-1.33(m,2H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H)。13C NMR:195.20,177.78,162.35,159.93,150.96,138.26,138.22,135.13,129.68,129.61,127.99,126.90,122.29,120.40,115.03,114.82,113.10,110.66,49.10,40.95,35.06,31.47,29.61,29.00,28.93,26.44,26.31,20.42。
方案6.R-合成子(61-70)的合成
3-甲基戊二酸二甲酯(57)。向含有3-甲基戊二酸酐56(400mg,3.12mmol)的50ml圆底烧瓶添加甲醇(7mL)、浓HCl(5滴)和浓H2SO4(5滴)。将反应混合物在70℃回流12小时。之后，将混合物冷却至室温，并将溶剂蒸发以获得粗产物，将其用30％EtOAc/正己烷通过硅胶柱层析纯化，得到作为无色液体的57(530mg,98％)。对[C8H14O4+H]+计算的HRMS(ESI)m/z：175.0970，发现为175.0972。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.67(s,6H),2.47(dt,J＝13.1,6.7Hz,1H),2.42(d,J＝5.7Hz,1H),2.38(d,J＝6.2Hz,1H),2.27(d,J＝7.3Hz,1H),1.02(d,J＝8.0Hz,3H)。13C NMR:172.81,51.49,40.62,27.48,19.89。
(R)-5-甲氧基-3-甲基-5-氧代戊酸(58)。在0℃向100mL圆底烧瓶中的搅拌的57(450mg,2.58mmol)溶液添加0.03M KH2PO4缓冲液(10ml)，然后添加猪肝酯酶(10.4mg)。使反应混合物升温至室温并搅拌10分钟。通过在7小时的时间内逐滴添加NaOH的0.5M水溶液而将反应混合物的pH调节至7。使反应混合物冷却至-78℃，然后在冷冻机中储存过夜。添加盐水(7mL)，用醚(3×20mL)洗涤所得冷溶液，然后用浓HCl酸化至pH<2.5。用醚(2×20mL)萃取水性层，在Na2SO4上干燥，并在真空下浓缩，产生57(370mg,89.6％)，其无需纯化即可进一步使用。对[C7H12O4+H]+计算的HRMS(ESI)m/z：161.0814，发现为161.0815。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(br s,1H),3.68(s,3H),2.49-2.40(m,3H),2.28(dd,J＝14.8,6.6Hz,2H),1.03(d,J＝5.6Hz,3H)。13C NMR:177.09,173.10,51.66,40.65,40.57,27.24,19.84。
(S)-甲基5-氯-3-甲基-5-氧代戊酸酯(59)。在0℃向搅拌的58(700mg,4.37mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液逐滴添加乙二酰氯(2.0M的CH2Cl2溶液,2.62ml,5.24mmol)，然后添加一滴DMF。使反应混合物升温至室温并搅拌3小时。将溶剂在减压下蒸发，粗酸氯化物59无需任何纯化即可进一步使用。
(R)-5-(5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(61)：通过手性HPLC分离从作为第二洗脱化合物的化合物15获得对映异构体。
(R)-5-(5-氯-2-(6-(2-氯苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(62)：通过手性HPLC分离从作为第二洗脱化合物的化合物17获得对映异构体。
(R)-5-(5-氯-2-(6-(2-氟苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(63)：通过手性HPLC分离从作为第二洗脱化合物的化合物18获得对映异构体。
(R)-5-(5-氯-2-(6-(2-甲氧基苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(64)：通过手性HPLC分离从作为第二洗脱化合物的化合物19获得对映异构体。
(R)-5-(5-氯-2-(6-(3-氯苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(65)：通过手性HPLC分离从作为第二洗脱化合物的化合物20获得对映异构体。
(R)-5-(5-氯-2-(6-(3-氟苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(66)：通过手性HPLC分离从作为第二洗脱化合物的化合物21获得对映异构体。
(R)-5-(5-氯-2-(6-(3-甲氧基苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(67)：通过手性HPLC分离从作为第二洗脱化合物的化合物22获得对映异构体。
(R)-5-(5-氯-2-(6-(4-氟苯基)己基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(69)：通过手性HPLC分离从作为第二洗脱化合物的化合物24获得对映异构体。
方案8.醚衍生物的合成
5-氯-1-甲基-2-((3-苯基丙氧基)甲基)-1H-吲哚(81)的合成：在0℃向搅拌的乙基(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲醇(300mg,1.4mmol)的DMF(10ml)溶液添加NaH(0.167g,7mmol,在矿物油中的60％分散液)和DMAP(0.205g,1.7mmol)，在室温下搅拌30分钟，然后添加(3-溴丙基)苯(0.28g,1.4mmol)。在室温下搅拌约4小时，将反应混合物在0℃用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥。将溶剂在减压下蒸发，并利用硅胶层析(40％EtOAc/己烷)将粗产物纯化，得到5-氯-1-甲基-2-((3-苯基丙氧基)甲基)-1H-吲哚(320mg,73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.24–7.20(m,3H),7.19–7.14(m,2H),7.12(d,J＝6.9Hz,2H),6.39(s,1H),4.62(s,2H),3.77(s,3H),3.47(t,J＝6.3Hz,2H),2.69–2.60(m,2H),1.90(tt,J＝12.8,6.4Hz,2H)。13C NMR:141.75,137.46,136.53,128.42,128.35,128.13,125.85,125.11,122.09,120.04,110.14,102.27,69.07,64.83,32.38,31.31,30.10。
甲基5-(5-氯-1-甲基-2-((3-苯基丙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸甲酯(82)的合成。在0℃向搅拌的5-甲氧基-3-甲基-5-氧代戊酸(500mg,3mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液添加一滴DMF，然后添加3.1ml的乙二酰氯溶液(2.0M的二氯甲烷溶液，6.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，将粗产物在减压下蒸发，获得5-氯-3-甲基-5-氧代戊酸甲酯。在0℃向搅拌的5-氯-1-甲基-2-((3-苯基丙氧基)甲基)-1H-吲哚(300mg,0.95mmol)的二氯甲烷溶液添加Me2AlCl(1.0M的己烷溶液,1mL,1mmol)。在室温下搅拌1小时后，用水使反应淬灭，用EtOAc萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥。将溶剂在减压下蒸发，使用30％EtOAc/己烷作为洗脱液通过硅胶层析将粗产物纯化，得到5-(5-氯-1-甲基-2-((3-苯基丙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸酯(240mg,57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,J＝1.3Hz,1H),7.30(m,2H),7.23(m,2H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(d,J＝7.0Hz,2H),5.11(s,2H),3.84(s,3H),3.68(s,3H),3.55(t,J＝6.3Hz,2H),3.06(dd,J＝16.3,6.4Hz,1H),2.92(dd,J＝16.3,7.1Hz,1H),2.74(dq,J＝13.3,6.7Hz,1H),2.69–2.61(m,2H),2.51(dd,J＝15.0,6.0Hz,1H),2.31(dd,J＝15.0,7.6Hz,1H),1.96–1.84(m,2H),1.08(d,J＝6.7Hz,3H)。13C NMR:195.79,173.09,143.48,141.67,135.54,128.37,128.33,128.00,126.30,125.84,123.30,120.96,115.41,110.96,69.82,62.17,51.49,49.49,41.02,32.36,31.35,30.60,26.57,20.28。
5-(5-氯-1-甲基-2-((3-苯基丙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(83)的合成。向搅拌的5-(5-氯-1-甲基-2-((3-苯基丙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸酯(120mg,0.34mmol)的THF/H2O(4/1,1ml)溶液添加LiOH(41mg,1.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，将THF在减压下蒸发。将水性层用4N HCl酸化，然后用EtOAc萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥。将溶剂在减压下蒸发，得到5-(5-氯-1-甲基-2-((3-苯基丙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(104mg,69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,J＝1.2Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.10(m,5H),5.10(q,J＝12.8Hz,2H),3.84(s,3H),3.56(t,J＝6.3Hz,2H),3.07(dd,J＝16.1,7.0Hz,1H),2.97(dd,J＝16.1,6.5Hz,1H),,2.77-2.70(m,1H),2.65(t,J＝7.4Hz,2H),2.54(dd,J＝15.2,5.8Hz,1H),2.36(dd,J＝15.2,7.2Hz,1H),1.94-1.87(m,2H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H)。13C NMR:196.04,176.97,143.67,141.65,135.55,128.38,128.35,128.14,126.31,125.85,123.39,120.95,115.30,111.02,69.88,62.16,49.26,40.76,32.34,31.32,30.63,26.51,20.37。
方案9.85的合成
(E)-5-(5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己-1-烯-1-基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸(85)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(s,1H),7.29(d,J＝8Hz,2H),7.24–7.17(m,5H),6.70(d,J＝16Hz,1H),6.05(dt,J＝16Hz,1H),3.68(s,3H),2.88(d,J＝7Hz,2H),2.72–2.58(m,3H),2.48(dd,J＝15.0,5.7Hz,1H),2.40(dd,J＝7Hz,2H),2.30(dd,J＝7Hz,1H),1.79–1.68(m,2H),1.60(dt,J＝15,7.5Hz,2H),1.06(d,J＝7Hz,3H)。13C NMR:196.01,176.85,145.02,142.90,142.22,135.64,128.40,128.37,128.30,127.31,125.84,123.37,121.48,119.93,114.27,110.70,48.32,40.87,35.72,33.48,31.31,31.13,28.34,27.08,20.38。
方案10.5-烯烃化合物(外消旋94)的合成
(E)-5-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)戊-4-烯酸(86)的合成：在0℃向27(12g,27.9mmol)的THF(10mL)悬浮液添加t-BuOK(1.0M in THF,55mL,55mmol)。将混合物搅拌30分钟，冷却回0℃，并逐滴添加醛4(2g,10mmol)的THF(20ml)溶液。使反应混合物升温至室温，搅拌4小时。在0℃添加饱和NH4Cl溶液，将粗产物酸化至pH＝3。将有机层用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并在减压下蒸发。通过硅胶层析(30％EtOAc/己烷)将粗产物纯化，得到86(2.4g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(d,J＝1.5Hz,1H),7.12(m,3H),6.50(d,J＝14.0Hz,2H),6.35–6.24(m,1H),3.68(s,3H),2.67–2.54(m,4H)。13CNMR:177.77,139.32,132.12,125.35,121.60,120.00,119.47,110.05,97.87,33.75,33.35,29.98,28.26,22.48。
5-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)戊-1-醇(88)的合成:在H2气氛下向搅拌的86(2g,7.6mmol)的EtOH(15mL)溶液添加10％Pd/C(0.2g)。将反应混合物在室温下搅拌8小时，然后过滤。用EtOAc洗涤残留物，将合并的滤液在减压下浓缩，得到87(2g,99％)。粗制酸87无需任何纯化即可进一步使用。在-20℃向搅拌的87(1.1g,4.1mmol)的THF(15ml)溶液缓慢添加LiAlH4(300mg,4.9mmol)。一旦完成添加，则使反应混合物升温至室温，搅拌4小时。加入水并将有机层在Na2SO4上干燥。将溶剂在减压下蒸发，得到粗产物(908mg,88％)，无需任何纯化进一步即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(s,1H),7.08(m,2H),6.16(s,1H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),3.58(s,3H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),1.73(dt,J＝15.2,7.6Hz,2H),1.61(dt,J＝13.6,6.6Hz,2H),1.55–1.42(m,2H)。13C NMR:142.61,135.73,128.82,124.79,120.59,119.02,109.65,98.40,62.70,32.46,29.53,28.21,26.77,25.55。
2-(5-溴戊基)-5-氯-1-甲基-1H-吲哚(89)的合成：在0℃向搅拌的88(500mg,2.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液添加PPh3(522mg,2.0mmol)，然后添加CBr4(331.65mg,1.8mmol)。使反应混合物升温至室温，并搅拌20分钟。将溶剂在减压下蒸发，通过硅胶层析(5％EtOAc/己烷)将粗产物纯化，得到89(570mg,91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(d,J＝1.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),6.18(s,1H),3.63(s,3H),3.42(t,J＝6.7Hz,2H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),2.01–1.87(m,2H),1.80–1.69(m,2H),1.64–1.54(m,2H)。13C NMR:142.26,135.75,128.80,124.90,120.72,119.10,109.65,98.49,33.59,32.51,29.59,27.91,27.58,26.67。
(5-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)戊基)三苯基溴化膦(90)的合成：向搅拌的89(560mg,1.8mmol)的乙腈(10ml)溶液添加PPh3(562mg,2.1mmol)。使反应混合物在65℃回流2天。将溶剂在减压下蒸发，并通过硅胶层析(10％MeOH/二氯甲烷)将粗产物纯化，得到90(929mg,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86–7.61(m,15H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),6.06(s,1H),3.72(dd,J＝15.8,12.8Hz,2H),3.59(s,3H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),1.85–1.57(m,6H)。13C NMR:142.51,135.71,135.08,133.60,130.53,128.74,124.65,120.51,118.75,117.77,109.81,98.44,30.06,29.86,28.11,26.48,22.94,22.48。
(Z)-5-氯-1-甲基-2-(6-苯基己-5-烯-1-基)-1H-吲哚(92)的合成：在-78℃向90(2g,3.5mmol)的THF(1mL)悬浮液添加LiHMDS(1.0M的THF溶液,5.6mL,5.6mmol)。将混合物搅拌30分钟，冷却回-78℃，逐滴添加醛91(0.2g,1.9mmol)的THF(2ml)溶液。使反应混合物升温至室温并搅拌4小时。在-78℃添加饱和NH4Cl溶液。将有机层用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并在减压下蒸发。通过硅胶层析(20％EtOAc/己烷)将粗产物纯化，得到92(顺式/反式：70/30)(0.18g,30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(s,1H),7.26–7.12(m,5H),7.06–6.98(m,2H),6.37-6.30(m,1H),6.07(s,1H),5.60–5.54(m,1H),3.49(s,3H),2.59(t,J＝7.4Hz,2H),2.35–2.29(m,2H),1.73–1.62(m,2H),1.57–1.45(m,2H)。13C NMR:137.65,137.75,130.32,131.95,128.74,128.51,128.15,126.93,125.93,122.03,117.07,32.65,30.26,29.71,28.69,28.31。
5-[5-氯-1-甲基-2-(6-苯基-己-5-烯基)-1H-吲哚-3-基]-3-甲基-5-氧代-戊酸甲酯(93)的合成。在0℃向搅拌的5-甲氧基-3-甲基-5-氧代戊酸(100mg,0.624mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液添加一滴DMF，然后添加0.62ml乙二酰氯溶液(2.0M的二氯甲烷溶液,1.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，将粗产物在减压下蒸发以获得10。在0℃向搅拌的92(150mg,0.463mmol)的二氯甲烷溶液添加Me2AlCl(1.0M的己烷溶液,0.926mL,0.926mmol)。在45分钟后，在室温下逐滴添加化合物10(98mg,0.55mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液，并将反应混合物搅拌1小时。加入水使反应淬灭，用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥。将溶剂在减压下蒸发，使用15％EtOAc/己烷作为洗脱液通过硅胶层析将粗产物纯化，得到93(151mg,70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝0.92Hz,1H),7.33–7.18(m,7H),6.42(d,J＝11.68Hz,1H),5.67–5.61(m,1H),3.67(s,3H),3.64(s,3H),3.15(t,J＝7.24Hz,2H),3.02(dd,J＝6.4,16.12Hz,1H),2.88(dd,J＝7.0,16.16Hz,1H),2.78–2.70(m,1H),2.51(dd,J＝5.96,14.92Hz,1H),2.43–2.27(m,3H),1.67–1.63(m,4H),1.07(d,J＝6.72Hz,3H)。13C NMR:195.11,173.36,150.61,137.76,135.27,132.65,130.46,129.41,128.92,128.67,128.02,127.06,126.73,126.11,122.38,120.59,113.46,110.80,51.65,49.55,41.30,30.07,29.76,28.76,28.40,26.67,26.25,20.52。
5-[5-氯-1-甲基-2-(6-苯基-己-5-烯基)-1H-吲哚-3-基]-3-甲基-5-氧代戊酸(94)的合成：向搅拌的93(120mg,257mmol)的THF/H2O(4/1,10ml)溶液添加LiOH(123mg,5.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，将THF在减压下蒸发。将水性层用4N HCl酸化，然后用EtOAc萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥。将溶剂在减压下蒸发，得到94(87mg,75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3δ7.87(s,1H),7.32–7.16(m,7H),6.45–6.40(m,1H),5.66–5.60(m,1H),3.63(s,3H),3.14(t,J＝6.96Hz,2H),3.05–2.90(m,2H),2.74–2.68(m,1H),2.54(dd,J＝5.64,15.2Hz,1H),2.42–2.25(m,3H),1.65–1.62(m,4H),1.13(d,J＝6.72Hz,3H)。13C NMR:195.24,173.48,150.86,137.68,135.12,132.43,130.32,129.24,128.73,128.14,127.99,126.87,126.55,125.92,122.30,120.38,113.13,110.67,49.06,40.92,32.70,29.86,29.60,28.52,26.44,21.06,20.43。
方案11：5-(5-氯-2-(7-(3-氯苯基)庚基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸的合成
5-(5-氯-2-(7-(3-氯苯基)庚基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-5-氧代戊酸。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(s,1H),7.24–7.13(m,5H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),3.70(s,3H),3.16(t,J＝7.9Hz,2H),2.99(t,J＝6.8Hz,2H),2.76–2.69(m,1H),2.64–2.51(m,3H),2.36(dd,J＝15.1,7.2Hz,1H),1.67–1.57(m,4H),1.49–1.29(m,6H),1.15(d,J＝6.7Hz,3H)。13C NMR(CDCl3):δ195.5,176.2,151.2,144.8,135.2,134.0,129.5,128.5,128.4,128.1,126.6,125.8,122.4,120.4,113.0,110.7,49.0,40.9,35.6,31.1,29.7(2C),29.2,29.1,29.0,26.6,26.4,20.6。
拮抗剂活性的评价：人粒细胞中的钙动员
用Dextran 500由全血制备人粒细胞(≥95％嗜中性粒细胞)以去除红细胞，然后在Ficoll-Paque上离心分离以去除单核细胞和任何剩余红细胞的低渗裂解。在离心分离后，将粒细胞悬浮于不含Ca++/Mg++的磷酸盐缓冲盐水(PBS-)中。将粒细胞(107个细胞/ml)与吲哚-1(1μM)的乙酰氧甲基酯温育30分钟，然后用PBS-洗涤两次，并重新悬浮在相同的培养基中，以获得3.22×106个细胞/毫升的最终细胞浓度。在开始数据采集前5分钟，添加Ca++和Mg++，分别得到1.8mM和1mM的最终浓度。使用配备有温度控制的比色皿支架和磁力搅拌器的分光荧光计在37℃下进行钙测量。激发和发射波长分别为331nm和410nm。在基线稳定后，测量荧光1分钟，然后添加载剂或各种浓度的潜在5-氧代-ETE拮抗剂。两分钟后，加入5-氧代-ETE(10nM)，1分钟后加入洋地黄皂苷(最终浓度0.1％)。数据采集在0.5分钟后终止。在加入毛地黄皂苷后，根据荧光测量确定Fmax，而如文献所述在测定自体荧光后确定Fmin。使用吲哚-1/Ca++复合物的250nM的解离常数来计算[Ca++]i。如下计算通过拮抗剂的5-氧代-ETE诱导的钙动员的％抑制：
抑制(％)＝(1–(Caant/Ca++ veh))×100
其中Caant是加入潜在的拮抗剂后由5-氧代-ETE(10nM)诱导的细胞质钙水平的增加，而Caveh是单独添加载剂后由5-氧代-ETE诱导的响应。
下表示出了某些参照化合物的结构和活性以及本发明的示例性化合物的活性：
表1
表2
口服施用后血液中拮抗剂浓度的测量
拮抗剂溶于乙醇(5mg/ml～75mg/ml)中并加入到pH 8.0的20mM NaHCO3中。通过管饲法向食蟹猴(体重3kg～4kg)施用(1mg/kg～30mg/kg)所得悬浮液(7ml～13ml，含10％乙醇)。在不同时间(0.5～24小时以及马上要施用拮抗剂前)采集血样(1ml～2ml)并离心分离以获得血浆，一旦实验完成，则将该血浆冻结并运送至实验室。在到达实验室后，将血浆样品解冻，加入内标(1.5μg)以及2体积的MeOH，将混合物涡旋，然后在-80℃储存直到分析。内标是含有不同数目的亚甲基的结构类似物。在分析之前，将血浆样品升温至室温，将上述含有MeOH的血浆样品离心分离，并向上清液中加入水，得到30％的最终浓度。然后将样品施用于已预先用MeOH和随后的水洗涤的C18SepPak柱(Waters Associates)(Powell,W.S.,Prostaglandins,1980.20:p.947-957)。通过与自动预柱萃取结合的反相HPLC分析提取物(Powell,W.S.,Anal.Biochem.,1987.164:p.117-131)。用于分离的固定相是Novapak C18柱(4μm粒径；3.9×150mm)。比较所讨论的拮抗剂的峰面积和对应的内标的峰面积，并针对消光系数的任何差异进行校正，从而基于UV吸光度测定拮抗剂的量。
OXE拮抗剂被猴微粒体代谢
从Life Technologies获得来自食蟹猴肝的微粒体(目录号MKMC-PL)。在NADPH(2mM)存在下，将拮抗剂(100μM)在PBS中与肝微粒体(0.5mg蛋白质/ml)温育多次。各种时间后，取出等分试样(0.1ml)并置于含有0.36ml冰冷甲醇的管中。加入0.74ml水以及1μg的适宜内标后，将样品储存在-80℃，直至通过反相HPLC分析。
手性HPLC
利用通过含己烷、0.1％乙酸和0.5％～2.5％MeOH的流动相的等度洗脱，用LuxCellulose-1柱(5μm粒径；4.6×250mm；Phenomenex)分离OXE受体拮抗剂的S-对映异构体和R-对映异构体。
讨论
之前描述了化合物V230，并且所公开的IC50为26±4nM。还报道了制备化合物V230的S-对映异构体和R-对映异构体的合成方法，发现S和R对映异构体各自的活性为约6±1nM和2730±960nM。
现在令人惊奇地发现，如本文所述的相应的外消旋化合物15具有0.18nM的IC50，并且(S)对映异体体显示出0.10nM的IC50。本文描述的某些化合物在皮摩尔(pM)范围(即浓度为10-12M)内显示出效力，例如(外消旋)间氯苯基化合物20(约33pM)、(外消旋)间氟苯基化合物21(约72pM)、(外消旋)间甲氧基苯基化合物22(约86pM)和(S)对映异构体化合物50(约8pM)。
为了开发作为潜在药物的化合物，期望具有可接受的PK曲线。例如，发现对于在酰基链的3位具有甲基的化合物(例如参见上述化合物V230)，主要代谢途径涉及己基侧链的ω-氧化。为了降低对ω-氧化的敏感性，添加了在己基侧链的ω-1(化合物V197)和ω-2(化合物V225)位置的甲基(参见上表)。与外消旋化合物V230相似，异庚基化合物V197具有20nM的IC 50，而化合物V225的效力稍差一些。
为了检查化合物V197和V230的PK曲线，这些化合物以30mg/kg的剂量通过口服管饲施用至食蟹猴。使用适当的内标，在0.5、1、2、4、8、18和24小时后通过反相高效液相层析(HPLC)在固相萃取后测量血浆水平。
两种化合物在血液中迅速出现，通过30分钟达到高水平(图1A和1B)。然而，在所研究的所有时间点(包括图1C和1D所示的4小时时间点)检测到极性代谢物，并且它们的浓度在较晚的时间点超过母体化合物的浓度(图1A和1B)。
化学物V230的潜在代谢物被化学合成，并与从血浆中分离的那些进行比较。发现化合物V230的主要血浆代谢物是ω-1羟基产物以及较少量的相应的ω-1氧代化合物(见上表)。不仅观察到代谢物浓度超过母体化合物的浓度，而且在嗜中性粒细胞中阻断5-氧代-ETE诱导的钙动员过程中，这些代谢物的效力都比化合物V230低约100倍(参见图2)。
因此，虽然化合物V230和V197在口服施用后迅速达到血液中的高峰值水平，但它们被转化为具有相当低的拮抗剂效力的极性代谢物，并且血浆水平在1小时后相当快速地下降，这将限制其在体内的有效性。由此，化合物(即V230)的效力可以由于其相对较快的代谢速率在一定程度上抵消。此外，通过在己基侧链的ω-1位置添加甲基来减少代谢的尝试并不成功，因为所得化合物(V197)的PK曲线劣于化合物V230的PK曲线。
申请人惊奇地发现，将吲哚(例如化合物V230的己基)的C-2处的链置换为通过合适的间隔基与吲哚结构分隔开的苯基，提供了以下中的至少一个：提高的效力，降低的对代谢的敏感性和/或更理想的PK曲线。
观察到间隔基团需要一定的长度。与V230相比，在苯基和吲哚(参照化合物12)之间插入3个碳的间隔基将效力降低了约8倍。然而，将间隔基的长度增加到4个以上碳(例如化合物13～15)或等同数目的不饱和/饱和碳或非碳原子的组合提供了可接受的效力。
将化合物46在NADPH存在下与猴肝微粒体温育长达4小时(参见图3)。观察到一种主要代谢物，以及次要产物(图3B)。相比之下，化合物V230的代谢程度要大得多(图3A)。时间过程显示，在4小时内，未代谢与代谢的46的比例约为2:1(图3D)，而化合物V230的相应比例为0.5:1(图3C)，差异为4倍，46有利。
化合物46以30mg/kg的剂量通过口服管饲施用至猴子。通过HPLC测量血浆水平，并且观察到了在8小时后的血浆中观察到高水平的化合物46以及较少量的单一主要代谢物(46-M-见下表3)(图4B)。V230的代谢程度(图4A)在这个时间点要大得多。在图4C中比较化合物46和V230在24小时内的药代动力学。两种化合物在0.5至1小时后达到相似的峰值水平，但与化合物V230观察到的快速下降相反，46的水平下降得更慢，在之后的时间点高出至少10倍。化合物46M(46的主要代谢物)的水平升高更慢，通过8至12小时达到最大水平，之后24小时适度下降。
此外，在以下条件下从接受46的猴的血浆中纯化化合物46M：
固定相：Novapak C18(4μm；150×3.9mm；Waters)
流动相：70-100％MeOH(0.02％HOAc)/15min
F＝1ml/min；T＝30℃，内标为化合物13。(参见图4G)
出人意料地发现化合物46M具有抑制5-氧代-ETE诱导的钙动员(ICD)的略低于1nM的IC50。化合物46M本身就抑制5-氧代-ETE诱导的钙动员，或者也可以在施用化合物46后、特别是在更长的时间点基本上促进对OXE受体信号传导的抑制。化合物46M通过其UV光谱(图4E)和质谱(图4F)在以下条件下鉴定：
设备：LTQ Orbitrap Velos；负离子模式下的电喷雾离子化
MS2(M-H离子的碰撞诱导解离(m/z 468.19)
外消旋化合物15以30mg/kg的剂量施用(图5A)，并与相同剂量的化合物46(即S-15)进行比较。虽然外消旋化合物15的峰值水平与化合物46的峰值水平相似，但外消旋化合物的水平比S-对映异构体下降的慢得多，表明S和R对映异构体的清除率有差异。在反相HPLC后收集化合物15的峰中的物质，并通过手性HPLC分离R和S对映异构体。如图5B所示，化合物15的R-对映异构体的峰值水平高于S-对映异构体的峰值水平，并且下降的慢得多。对应于化合物15的主要代谢物(即15-M)的峰中的物质也在反相HPLC后收集，然后进行手性HPLC。化合物15-M的R-对映异构体也比S-对映异构体持续的长得多(图5C)。因此，可能证明R-对映异构体在临床上是有用的，因为它们在循环中持续存在。
通过口服管饲法以5mg/kg的剂量研究了邻甲氧基苯基(49)和对氟苯基(54)拮抗剂的合成S-对映异构体的PK曲线(图6)。在24小时内，化合物的血浆水平与46的相似。
此外，对于上述两种化合物中的每一种观察到单个主要代谢物(图7中的A和B)。在口服施用母体化合物之后，通过HPLC在以下条件下从血浆中纯化化合物49M和54M：
固定相：Kinetex C18(2.6mm；4.6×100mm；Phenomenex)
流动相：38％～65％MeCN(0.02％HOAc)/35min
F＝1ml/min；T＝30C；内标为化合物14。
化合物49M和54M都是拮抗剂(49M；图7C)和(54M；图7D)。
化合物50以5mg/kg(图8A)或2×5mg/kg的剂量(在0h和8h；图8B)施用于食蟹猴。立即对血样(2ml)离心以获得血浆。通过HPLC测定化合物50的血浆浓度。化合物50转化为单一极性代谢物(化合物50M)(见下表3)，其通过HPLC在以下条件下从血浆中纯化：
固定相：Kinetex C18(2.6mm；4.6×100mm；Phenomenex)
流动相：38％～65％MeCN(0.02％HOAc)/35min
F＝1ml/min；T＝30C；内标为化合物13。(参见9A)
在以下条件下通过质谱法进一步鉴定化合物50M(参见图9B)：
设备：LTQ Orbitrap Velos；负离子模式下的电喷雾离子化
MS2(M-H2O离子的碰撞诱导解离(m/z 484)
化合物50M显示有效的OXE拮抗活性(参见图9C)
如上所讨论的，化合物46M、49M、50M和54M是5-氧代-ETE诱导的钙动员的抑制剂。因此，5-(2-(α-OH-烷基苯基)-吲哚-3-基)-5-氧代戊酸化合物的α-OH侧链相对于5-(2-(α-OH-烷基)-吲哚-3-基)-5-氧代戊酸化合物是有利的。例如，如下表3所示，与化合物46M、49M、50M和54M相比，参照化合物V230M显示出显著降低的IC50。
表3
化合物50M(和对映异构体)的合成
作为如本文所述的α-OH化合物的典型合成，将根据以下方案制备化合物50M(和对映异构体)，根据该方案，格氏试剂将会加入到吲哚基醛(4)中，如方案1所述。所得羟基残基将使用甲硅烷基保护基进行保护。所得化合物将经受如方案1和5中所述的酰化反应。在进行标准脱保护后将获得所需化合物。
方案
5-氧代-ETE-诱导的真皮嗜酸性粒细胞浸润的抑制
用5-氧代-ETE(5μg)或载剂皮内注射猕猴(Rhesus monkey)(n＝6)。在注射5-氧代-ETE之前1小时和之后7小时通过口服管饲施用化合物50(5或10mg/kg)或载剂。
在施用5-氧代-ETE的24小时后进行皮肤活检，并将来自石蜡包埋组织的切片针对嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白染色，然后计数嗜酸性粒细胞。5-氧代-ETE-诱导的嗜酸性粒细胞浸润被5mg/kg(p<0.005)和10mg/kg(p<0.02)剂量的化合物50显著地抑制(参见图10)。
虽然本公开提供了具体的实施方式，但是应当理解，其能够进行进一步的修改，并且本申请旨在涵盖实施方式的任何变化、用途或适应，其一般遵循原理，并且包括本发明所属领域内的已知或习惯实践中的本发明的这种偏离，其可适用于前文提及的基本特征，并且如下在所附权利要求的范围内。本文引用的所有参考文献都通过引用以其整体并入本文。

Claims (18)

1.下式的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中
R1是H、直链或支链烷基或低级环烷基；
R2是低级直链或支链烷基或低级环烷基；
L是4～7元的亚烷基链、4～7元的亚烯基链、CH(OH)-亚烷基链(亚烷基包含4～6元)或亚烷基-O-亚烷基链(两个亚烷基链共同包含总计4～6元)；
Rb是H或F；
m是0～5的整数；
X是取代基；
n是0～4的整数；并且
Ra是取代基。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有下式
其中R2、Ra、L、X、m和n如权利要求1中所定义。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有下式
其中R2、Ra、L、X、m和n如权利要求1中所定义。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中R1是低级直链或支链烷基；R2是低级直链或支链烷基；L是4～6元的亚烷基链或CH(OH)-亚烷基链(所述亚烷基包含4～6元)；m是0～3的整数；X是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–NR40R41、–C(O)NR40R41、-NR40COR41、羧基、羟基、–S(O)0-2R40、–C(O)R40、–C(O)OR40或–SO2NR40R41；其中R40和R41各自独立地为H或C1-6烷基；n是0～3的整数并且Ra是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–NR40R41、–C(O)NR40R41、-NR40COR41、羧基、羟基、–S(O)0-2R40、–C(O)R40、–C(O)OR40或–SO2NR40R41；其中R40和R41各自独立地为H或C1-6烷基；并且Rb(当存在时)是H。
5.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、正丙基或异丙基；R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基；L是–CH(OH)-(CH2)6–、–(CH2)7–、–(CH2)6–、–CH(OH)-(CH2)5–、–CH2–O–(CH2)3–、–(CH2)2–O–(CH2)2–、–(CH2)3–O–(CH2)–、–CH＝CH–(CH2)4–、–CH2–CH＝CH–(CH2)3–、–(CH2)2–CH＝CH–(CH2)2–或–(CH2)3–CH＝CH–CH2–；m是0～2的整数，X是F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基或羟基；n是0～2的整数，并且Ra是F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基或羟基；并且Rb(当存在时)是H。
6.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中R1是低级直链或支链烷基。
7.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中R2是低级直链或支链烷基。
8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物，其中
是
9.如权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中L是–CH(OH)-(CH2)6–、–(CH2)7–、–(CH2)6–、–CH(OH)-(CH2)5–、–(CH2)5–或–(CH2)4–。
10.如权利要求1～9中任一项所述的化合物，其中
是X1～X14中任意一种。
11.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有下式
其中Ra、X和m如权利要求1中所定义。
12.一种化合物，其如本文公开的表2或表3中所定义。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1～12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
14.一种组合，其包括治疗上有效量的权利要求1～12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及治疗上有效量的一种或多种治疗剂。
15.一种治疗或预防疾病或病况的方法，所述疾病或病况选自哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、特应性皮炎、银屑病和痤疮，所述方法包括对有需要的受试者施用治疗上有效量的权利要求1～12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
16.一种拮抗5-氧代-ETE受体的方法，所述方法包括施用治疗上有效量的权利要求1～12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
17.式ii、iii或iv的化合物：
其中P是保护基，R2如权利要求1中所定义，并且Rc是低级直链或支链烷基或低级环烷基。
18.一种制备如权利要求17所述的式ii的化合物的方法，其包括将R2-MgBr对映选择性共轭加成至α,β-不饱和酯化合物i：
其中P、R2和Rc如权利要求16中所定义。
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