JP6824898B2 - 5−オキソ−ete受容体アンタゴニストとしてのインドール類似体及びその使用方法 - Google Patents
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の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物(式中、R1、R2、Ra、Rb、L、X、m、及びnは、本明細書で定義される)が提供される。
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物(式中、R1、R2、Ra、L、X、m、及びnは、本明細書で定義される)が提供される。
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物(式中、R2、Ra、L、X、m、及びnは、本明細書で定義される)が提供される。
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物(式中、R2、Ra、L、X、m、及びnは、本明細書で定義される)が提供される。
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物(式中、R2、Ra、L、X、m、及びnは、本明細書で定義される)が提供される。
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物(式中、Ra、L、X、m、及びnは、本明細書で定義される)が提供される。
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物(式中、Ra、L、X、m、及びnは、本明細書で定義される)が提供される。
は、
である。
は、
である。
の化合物が提供される。
の化合物が提供される。
の化合物が提供される。
は、
である。
は、X1〜X14のいずれか1つである。
は、X1〜X14のいずれか1つである。
は、X1〜X14のいずれか1つである。
は、X1〜X14のいずれか1つである。
は、X1〜X14のいずれか1つである。
は、X1〜X14のいずれか1つである。
の化合物(式中、Pは保護基であり、R2は先に定義されたとおりであり、Rcは低級直鎖又は分枝鎖アルキル又は低級シクロアルキルである)が提供される。好ましくは、Pは水素に不安定な保護基である。好ましくは、R2はメチルであり、Rcはメチルであり、Pはベンジル(CH2−Ph)基である。
の化合物(式中、R2及びRcは先に定義されたとおりである)が提供される。
の化合物(式中、R2及びRcは先に定義されたとおりである)が提供される。
が提供される。好ましくは、化合物iiにおける(S/R)比は、少なくとも90/10であり、好ましくは約95/5より高く、より好ましくは約97/3より高く、更に好ましくは約98/2である。
*S/R比は、キラルHPLCを用いてラセミ化合物と比較して計算した。
**単離収率。
好ましい条件下において、この反応により98〜99%のエナンチオ選択性を得ることができる。
また、治療に使用する治療薬の量及び/又は比率は、選択される特定の薬剤だけでなく、投与経路、治療が必要とされる状態の性質、並びに患者の年齢及び状態によっても変化すること、また、最終的には主治医の判断であることも理解されよう。
5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(2)の合成:
DMF(10mL)中の5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(1g、4.48mmol)の撹拌溶液に、0℃でNaH(0.215g、5.4mmol、鉱油中60%分散液)を加え、30分間撹拌した後、MeI(0.764mg、5.4mmol)を添加した。室温で約20分間撹拌した後、反応混合物を4N HClで0℃でクエンチし、Et2Oで4回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(1g、94%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.64 (s、1H)、7.30 (d、2H)、7.22 (s、1H)、4.38 (q、2H)、4.06 (s、3H)、1.41 (t、3H). 13C NMR: 161.95、137.92、129.20、126.66、126.19、125.35、121.62、111.39、109.30、60.75、31.84、14.35.
(5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メタノール(3)の合成:
THF(1mL)中の5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(100mg、0.48mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(47.1mg、1.24mmol)を−20℃でゆっくり加えた。添加が完了したら、反応混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物(89mg)を得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.54 (s、1H)、7.23 (d、1H)、7.19 - 7.14 (m、1H)、6.40 (s、1H)、4.79 (s、2H)、3.80 (s、3H). 13C NMR: 140.22、136.85、128.40、125.53、122.59、120.45、110.50、101.28、57.76、30.35.
5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルバルデヒド(4)の合成:
ジクロロメタン(150mL)中の粗(5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メタノール(17.55g、89.7mmol)の撹拌溶液に活性化MnO2(86.94g、897mmol)を加え、室温で30時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルバルデヒドを固体として得た(17.5g、97%)。HRMS (ESI) m/z [C10H8ClNO]+の計算値: 194.0367 実測値194.0255. 1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 9.89 (s、1H)、7.70 (s、1H)、7.35 (q、2H)、7.18 (s、1H)、4.08 (s、3H). 13C NMR: 182.88、139.03、136.43、127.28、126.97、126.61、122.33、116.25、111.58、31.73.
5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキサ−1−エン−1−イル)−1H−インドール(6、n=4、R=H)の合成:
THF(40mL)中のトリフェニル(5−フェニルペンチル)ホスホニウムブロミド(1.6g、3.2mmol)の懸濁液に、−78℃でLiHMDS(THF中1.0M、3.1mL、3.1mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、−78℃に冷却し直し、THF(15mL)中の5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−カルバルデヒド(0.47g、2.4mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を加え、有機層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、32を白色固体として得た(0.723g、93%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.48 (d、1H)、7.31 - 7.26 (m、2H)、7.17 (dd、4H)、7.09 (d、1H)、6.48 (s、1H)、6.34 (m、2H)、3.68 (s、3H)、2.70 - 2.62 (m、2H)、2.32 - 2.27 (m、2H)、1.70 (dt、2H)、1.61 - 1.49 (m、2H). 13C NMR: 142.47、140.02、135.26、135.18、128.89、128.41、128.31、125.72、125.23、121.27、119.30、118.56、109.95、97.32、35.80、33.29、31.02、29.95、28.77.
5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキシル)−1H−インドール(9、n=4、R=H)の合成:
EtOH(6mL)中の(E)−5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキサ−1−エン−1−イル)−1H−インドール(0.651g、2.0mmol)の撹拌溶液に、10%Pd/C(65mg)をH2雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濾過した。残渣をEtOAcで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキシル)−1H−インドールを白色固体として得た(0.611g、94%)。HRMS (ESI) m/z [C21H24ClNO]+の計算値: 326.1676実測値326.1843. 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.47 (s、1H)、7.28 (d、1H)、7.21 - 7.13 (m、5H)、7.08 (dd、1H)、6.17 (s、1H)、3.63 (s、3H)、2.72 - 2.65 (m、2H)、2.61 (t、2H)、1.80 - 1.60 (m、4H)、1.44 (dd、4H).
5−(5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキシル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸メチル(11、n=4、R=H)の合成:
ジクロロメタン(10mL)中の5−メトキシ−3−メチル−5−オキソペンタン酸(1.24g、7.75mmol)の撹拌溶液に、1滴のDMFを加えた後、0℃で塩化オキサリル溶液(ジクロロメタン中2.0M、15.6mmol)7.8mLを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、粗製物を減圧下で蒸発させて、5−クロロ−3−メチル−5−オキソペンタン酸メチルを得た。ジクロロメタン中の5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキシル)−1H−インドール(2g、6.14mmol)の撹拌溶液に、0℃でMe2AlCl(ヘキサン中1.0M、12.3mL、12.3mmol)を加えた。45分後、CH2Cl2(10mL)中の5−クロロ−3−メチル−5−オキソペンタノエート(1.31g、7.36mmol)を室温で滴下し、反応混合物を1時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物を、溶離剤として20%EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5−(5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキシル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタノエート(2.6g、90%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.89 (d、1H)、7.30 - 7.21 (m、4H)、7.21 - 7.13 (m、3H)、3.69 (s、3H)、3.68 (s、3H)、3.20 - 3.12 (m、2H)、3.02 (dd、1H)、2.89 (dd、1H)、2.75 (dd、1H)、2.60 (t、2H)、2.52 (dd、1H)、2.32 (dd、1H)、1.69 - 1.58 (m、4H)、1.53 - 1.34 (m、4H)、1.09 (d、3H). 13C NMR: 194.91、173.17、150.63、142.69、135.10、128.39 (s)、128.24、127.83、126.92、125.62、122.17、120.43、113.23、110.59、51.46、49.37、41.12、35.92、31.39、29.66 (s)、29.61、29.08、29.05、26.50、26.28、20.35.
5−(5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキシル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(15)の合成:
THF/H2O(4/1、10mL)中の5−(5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキシル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタノエート(1.14g、2.44mmol)の撹拌溶液に、LiOH(1.02g、24.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、THFを減圧下で蒸発させた。水層を4N HClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、5−(5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキシル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(1.05g、95%)を得た。HRMS (ESI) m/z [C27H32ClNO3+H]+の計算値: 454.2143、実測値454.2357. 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.88 (d、J = 0.9 Hz、1H)、7.26-7.21 (m、4H)、7.08 (d、J = 8.2 Hz、2H)、3.69 (s、3H)、3.16 (t、J = 7.7 Hz、2H)、3.05-2.93 (m、2H)、2.76-2.68 (m、1H)、2.62-2.53 (m、3H)、2.36 (dd、J = 15.2、7.3 Hz、1H)、1.64-1.56 (m、4H)、1.51-1.43 (m、2H)、1.41-1.33 (m、2H)、1.13 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 195.37、176.70、151.09、141.08、135.16、131.30、129.74、128.33、128.05、126.90、122.35、120.39、113.07、110.70、49.06、40.90、35.22、31.23、29.66、29.59、28.97、28.91、26.53、26.32、20.50.
5−(5−クロロ−1−メチル−2−(3−フェニルプロピル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(12):1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.89 (s、1H)、7.36 (s、1H)、7.29 (t、2H)、7.20 (t、5H)、3.56 (s、3H)、3.25 - 3.13 (m、2H)、2.97 (qd、2H)、2.79 (q、2H)、2.71 (dt、1H)、2.45 (ddd、2H)、2.02 - 1.89 (m、2H)、1.14 (d、3H). 13C NMR: 178.10、172.09、142.89、142.21、136.50、129.35、128.41、128.33、128.26、125.79、123.46、120.73、115.23、107.98、44.92、40.33、35.71、31.06、30.45、28.41、27.17、20.06.
メチル5−(5−クロロ−1−メチル−2−(4−フェニルブチル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(13):1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.88 (s、1H)、7.25 (m、5H)、7.17 (m、3H)、3.65 (s、3H)、3.25 - 3.15 (m、2H)、3.07 - 2.91 (m、2H)、2.70 (dt、J = 15.0、7.1 Hz、3H)、2.55 (dd、J = 15.2、5.4 Hz、1H)、2.34 (dd、J = 15.2、7.3 Hz、1H)、1.80 (dt、J = 15.0、7.6 Hz、2H)、1.71 - 1.59 (m、2H)、1.13 (d、J = 6.6 Hz、3H). 13C NMR: 195.16、178.25、150.70、142.06、135.11、128.40、128.31、127.96、126.87、125.78、122.28、120.38、113.15、110.66、49.10、40.95、35.56、31.28、29.61、28.53、26.38、26.15、20.37.
5−(5−クロロ−1−メチル−2−(5−フェニルペンチル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(14): 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.89 (s、1H)、7.25 (m、Hz、4H)、7.17 (dd、J = 12.1、6.4 Hz、3H)、3.68 (s、3H)、3.23 - 3.12 (m、2H)、2.99 (qd、J = 16.1、6.9 Hz、2H)、2.82 - 2.68 (m、1H)、2.66 - 2.52 (m、3H)、2.35 (dd、J = 15.2、7.4 Hz、1H)、1.73 - 1.60 (m、4H)、1.51 (dd、J = 14.2、7.3 Hz、2H)、1.14 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 195.12、178.28、150.86、142.49、135.11、128.45、128.27、127.95、126.90、125.68、122.26、120.40、113.11、110.65、49.09、40.96、35.82、31.24、29.61、29.37、28.91、26.41、26.26、20.37.
5−(5−クロロ−2−(6−(2−クロロフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(17):1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.89 (s、1H)、7.31 (d、1H)、7.25 - 7.06 (m、5H)、3.70 (s、3H)、3.21 - 3.13 (m、2H)、2.99 (qd、2H)、2.73 (ddd、3H)、2.56 (dd、1H)、2.36 (dd、1H)、1.69 - 1.58 (m、4H)、1.55 - 1.38 (m、4H)、1.14 (d、3H). 13C NMR: 195.33、176.94、151.11、140.18、135.15、133.84、130.35、129.39、128.02、127.14、126.92、126.69、122.32、120.40、113.06、110.68、49.02、40.91、33.54、29.66、29.65、29.55、29.09、28.96、26.51、26.33、20.49.
5−(5−クロロ−2−(6−(2−フルオロフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(18):1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.89 (s、1H)、7.22 - 7.07 (m、4H)、7.05 - 6.90 (m、2H)、3.64 (s、3H)、3.18 - 3.07 (m、2H)、3.01 (dd、J = 16.0、6.7 Hz、1H)、2.89 (dd、J = 16.0、6.7 Hz、1H)、2.74 (dq、J = 13.1、6.4 Hz、1H)、2.66 - 2.52 (m、3H)、2.34 (dd、J = 15.3、7.6 Hz、1H)、1.60 (dt、J = 14.6、7.5 Hz、4H)、1.47 (dd、J = 14.4、7.1 Hz、2H)、1.43 - 1.32 (m、2H)、1.12 (d、J = 6.6 Hz、3H). 13C NMR: 193.27、176.95、159.48、149.03、133.28、128.80 (d,)、127.56、126.07、125.52、125.11、122.06、120.40、118.58、113.27、111.27、108.85、47.27、39.20、28.23、27.78、27.71、27.20、27.15、27.09、24.55、24.47、18.52.
5−(5−クロロ−2−(6−(2−メトキシフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(19):1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.90 (d、J = 1.1 Hz、1H)、7.26-7.10 (m、4H)、6.88-6.81 (m、2H)、3.80 (s、3H)、3.69 (s、3H)、3.15 (t、J = 7.6 Hz、2H)、3.02 (dd、J = 16.4、7.1 Hz、1H)、2.94 (dd、J = 16.0、6.6 Hz、1H)、2.77-2.69 (m、1H)、2.59-2.52 (m、3H)、2.35 (dd、J = 16.0、7.4 Hz、1H)、2.94 (dd、J = 16.0、6.5 Hz、1H)、2.77-2.69 (m、1H)、2.61-2.53 (m、3H)、2.35 (dd、J = 15.2、7.4 Hz、1H)、1.66-1.55 (m、4H)、1.53-1.45 (m、2H)、1.43-1.37 (m、2H)、1.33 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 195.14、178.30、157.42、150.0、135.13、131.09、129.75、127.94、126.97、126.85、122.25、120.45、120.33、113.11、110.63、110.24、55.27、49.08、41.0、30.12、29.77、29.72、29.64、29.34、29.10、26.43、26.37、20.39.
5−(5−クロロ−2−(6−(3−クロロフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(20):1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.88 (s、1H)、7.19 (m、5H)、7.03 (d、J = 7.3 Hz、1H)、3.70 (s、3H)、3.21 - 3.11 (m、2H)、3.06 - 2.94 (m、2H)、2.72 (dd、J = 13.1、6.6 Hz、1H)、2.56 (dt、J = 12.1、6.4 Hz、3H)、2.37 (dd、J = 15.1、7.2 Hz、1H)、1.62 (dt、J = 15.2、7.6 Hz、4H)、1.53 - 1.44 (m、2H)、1.43 - 1.34 (m、2H)、1.15 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 195.48、175.89、151.19、144.70、135.17、133.98、129.51、128.49、128.09、126.90、126.63、125.83、122.38、120.38、113.04、110.72、49.00、40.84、35.56、31.06、29.67、29.57、28.94、28.92、26.60、26.33、20.56.
5−(5−クロロ−2−(6−(3−フルオロフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(21):1H NMR (400 MHz、CDCl3): 7.88 (s、1H)、7.25 - 7.11 (m、3H)、6.92 (d、J = 7.6 Hz、1H)、6.84 (t、J = 7.9 Hz、2H)、3.68 (s、3H)、3.23 - 3.10 (m、2H)、2.98 (ddd、J = 37.3、16.1、6.8 Hz、2H)、2.73 (dq、J = 13.2、6.6 Hz、1H)、2.63 - 2.52 (m、3H)、2.35 (dd、J = 15.2、7.4 Hz、1H)、1.68 - 1.55 (m、4H)、1.54 - 1.43 (m、2H)、1.38 (dt、J = 14.0、7.0 Hz、2H)、1.13 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 195.18、177.95、162.86、150.92、145.26、135.11、129.59、127.96、126.88、124.04、122.27、120.38、115.13、113.08、112.45、110.66、49.09、40.95、35.61、31.03、29.62、29.58、28.96、28.93、26.40、26.29、20.39.
5−(5−クロロ−2−(6−(3−メトキシフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(22):1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.89 (d、J = 1.2 Hz、1H)、7.20 (ddd、J = 16.5、10.5、8.2 Hz、3H)、6.79 - 6.68 (m、3H)、3.79 (s、3H)、3.69 (s、3H)、3.21 - 3.11 (m、2H)、2.98 (qd、J = 16.0、6.8 Hz、2H)、2.73 (dq、J = 13.3、6.6 Hz、1H)、2.64 - 2.51 (m、3H)、2.36 (dd、J = 15.2、7.4 Hz、1H)、1.69 - 1.57 (m、4H)、1.53 - 1.44 (m、2H)、1.44 - 1.34 (m、2H)、1.14 (d、J = 6.7 Hz、3H).13C NMR: 195.29、177.11、159.55、151.05、144.35、135.14、129.19、128.01、126.92、122.30、120.86、120.41、114.22、113.07、110.82、110.66、55.12、49.03、40.90、35.93、31.23、29.65、29.03、29.01、26.49、26.33、20.46.
5−(5−クロロ−2−(6−(4−クロロフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(23):1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.87 (d、1H)、7.25 - 7.20 (m、4H)、7.08 (d、2H)、3.70 (s、3H)、3.22 - 3.10 (m、2H)、3.00 (d、2H)、2.71 (td、1H)、2.60 - 2.51 (m、3H)、2.37 (dd、1H)、1.70 - 1.55 (m、4H)、1.53 - 1.43 (m、2H)、1.38 (dd、2H)、1.16 (d、3H). 13C NMR: 200.78、151.32、141.06、131.32、129.74、128.34、128.14、126.90、124.63、122.41、120.48、120.37、112.99、110.74、48.96、35.22、34.15、31.23、29.68、29.59、28.94、28.90、28.63、26.68、20.63.
5−(5−クロロ−2−(6−(4−フルオロフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(24):1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 11.02 (br s、1H)、7.88 (d、J = 1.1 Hz、1H)、7.27-7.17 (m、2H)、7.09 (q、J = 5.6 Hz、2H)、6.92 (t、J = 8.7 Hz、2H)、3.67 (s、3H)、3.14 (t、J = 7.6 Hz、2H)、3.02 (dd、J = 16.0、6.9 Hz、1H)、2.91 (dd、J = 16.0、6.7 Hz、1H)、2.78-2.68 (m、1H)、2.59-2.54 (m、3H)、2.34 (dd、J = 15.3、7.5 Hz、1H)、1.64-1.55 (m、4H)、1.51-1.42 (m、2H)、1.40-1.33 (m、2H)、1.25 (d、J = 6.6 Hz、3H). 13C NMR: 195.15、178.15、162.34、159.93、150.89、138.27、138.24、135.12、129.69、129.62、127.95、126.91、122.26、120.40、115.03、114.82、113.12、110.66、49.13、40.99、35.06、31.47、29.62、29.00、28.94、26.41、26.29、20.42.
5−(5−クロロ−2−(6−(4−メトキシフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(25):1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 11.04 (br s、1H)、7.89 (d、J = 1.0 Hz、1H)、7.27-7.18 (m、2H)、7.07 (d、J = 8.5 Hz、2H)、6.81 (d、J = 8.5 Hz、2H)、3.77 (s、3H)、3.68 (s、3H)、3.15 (t、J = 7.7 Hz、2H)、3.02 (dd、J = 16.4、7.0 Hz、1H)、2.93 (dd、J = 16.0、6.6 Hz、1H)、2.77-2.67 (m、1H)、2.59-2.52 (m、3H)、2.35 (dd、J = 15.2、7.4 Hz、1H)、1.65-1.55 (m、4H)、1.51-1.44 (m、2H)、1.41-1.34 (m、2H)、1.13 (d、J = 6.6 Hz、3H). 13C NMR: 195.19、177.88、157.62、150.99、135.14、134.79、129.25、127.98、126.94、122.28、120.42、113.68、113.10、110.65、55.26、49.08、40.96、34.96、31.61、29.67、29.65、29.04、28.98、26.45、26.34、20.42.
5−(2−クロロフェニル)ペント−4−エン酸(28)の合成:
THF(20mL)中の27(25g、58.2mmol)の懸濁液に、t−BuOK(THF中1.0M、120mL、120mmol)を0℃で添加した。混合物を30分間撹拌し、0℃に冷却し戻し、THF(20mL)中の2−クロロベンズアルデヒド(8.2g、58.34mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を0℃で加え、粗製物をpH=3に酸性化した。有機層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、5−(2−クロロフェニル)ペント−4−エン酸をオレンジ色の固体として得た(12g、95%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.49 (dd、1H)、7.33 (dd、1H)、7.18 (m、2H)、6.83 (d、1H)、6.26 - 6.14 (m、1H)、2.66 - 2.41 (m、4H). 13C NMR: 178.45、135.40、132.73、130.94、129.62、128.27、127.56、126.79、126.75、33.55、28.06.
5−(2−クロロフェニル)ペンタン酸(29)の合成:
ベンゼン(120mL)中の28(12g、56.4mmol)の撹拌溶液に、10%Pd/C(1.2g)をH2雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌し、次いで濾過した。残渣をEtOAcで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、5−(2−クロロフェニル)ペンタン酸を液体として得た(12g、99%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.33 (d、1H)、7.23 - 7.10 (m、3H)、2.75 (t、2H)、2.40 (t、2H)、1.77 - 1.61 (m、4H). 13C NMR: 179.83、139.57、133.90、130.34、129.50、127.35、126.76、33.85、33.20、29.10、24.34.
5−(2−クロロフェニル)ペンタン−1−オール(30)の合成:
THF(120mL)中の29(12g、55.9mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(4.64g、122.2mmol)を−20℃でゆっくり加えた。添加が完了したら、反応混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物(10.7g、88%)を得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.33 (dd、1H)、7.23 - 7.09 (m、3H)、3.65 (t、2H)、2.80 - 2.69 (m、2H)、1.72 - 1.55 (m、4H)、1.51 - 1.39 (m、2H). 13C NMR: 140.09、133.89、130.35、129.45、127.19、126.69、62.93、33.56、32.59、29.56、25.52.
1−(5−ブロモペンチル)−2−クロロベンゼン(31)の合成:
ジクロロメタン(40mL)中の5−(2−クロロフェニル)ペンタン−1−オール(4.38g、22mmol)の撹拌溶液に、PPh3(6.93g、26.4mmol)、続いてCBr4(6.57g、19.8mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、20分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン)で精製して、1−(5−ブロモペンチル)−2−クロロベンゼンを液体として得た(5.6g、97.3%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.36 - 7.30 (m、1H)、7.23 - 7.09 (m、3H)、3.41 (t、2H)、2.82 - 2.66 (m、2H)、1.99 - 1.85 (m、2H)、1.73 - 1.58 (m、2H)、1.57 - 1.46 (m、2H). 13C NMR: 139.86、133.89、130.35、129.49、127.30、126.75、33.78、33.43、32.61、28.92、27.93.
(5−(2−クロロフェニル)ペンチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(5、n=3、R=2−Cl)の合成:
アセトニトリル(40mL)中の31(4.84g、18.5mmol)の撹拌溶液に、PPh3(9.7g、37mmol)を添加した。反応混合物を65℃で2日間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%MeOH/ジクロロメタン)で精製して、(5−(2−クロロフェニル)ペンチル)トリフェニルホスホニウムブロミドを白色固体として得た(7.4g、90%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.90 - 7.66 (m、15H)、7.25 (d、1H)、7.21 - 7.05 (m、3H)、3.85 (td、2H)、2.72 - 2.58 (m、2H)、1.75 - 1.50 (m、6H). 13C NMR: 139.68、134.97 (d)、133.72 (d)、130.66、130.47 (d)、129.27、127.24、126.84、118.85、118.00、32.99、29.86 (d)、29.25、22.97、22.50.
5−(4−メトキシ−フェニル)−ペント−4−イン−1−オール(34、R=4−OMe)の合成:
無水ジエチルアミン(15mL)中の4−ヨードアニソール32(8.7g、37.17mmol)、ペント−4−イン−1−オール33(3.0g、35.66mmol)、Pd(OAc)2(320mg、1.42mmol)、PPh3(935mg、3.81mmol)、及びCuI(678mg、5.25mmol)を、アルゴン下で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた固体をクロマトグラフ(25%EtOAc/ヘキサン)して、生成物34をワインレッド色の液体として得た(6.0mg、89%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.32 (d、J = 8.7 Hz、2H)、6.80 (d、J = 8.7 Hz、2H)、3.80 (m、5H)、2.51 (t、J = 6.9 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H). 13C NMR: 159.08、132.87、115.91、113.85、87.84、80.80、61.59、55.22、31.50、15.95.
1−(5−ブロモ−ペント−1−イニル)−4−メトキシ−ベンゼン(35、R=4−OMe)の合成:
ジクロロメタン(40mL)中の34(R=4−メトキシ)(6g、31.54mmol)の撹拌溶液に、PPh3(9.9g、37.74mmol)、続いてCBr4(10.4g、31.35mmol)を0℃で添加した。0℃で20分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)で精製し、35(R=4−OMe)を淡黄色の液体として得た(7.4g、94%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.32 (d、J = 8.7 Hz、2H)、6.81 (d、J = 8.8 Hz、2H)、3.79 (s、3H)、3.57 (t、J = 6.5 Hz、2H)、2.58 (t、J = 6.7 Hz、2H)、2.13-2.10 (m、2H). 13C NMR: 159.21、132.91、115.70、113.85、86.30、81.36、55.23、32.52、31.67、18.15.
(5−(4−メトキシフェニル)ペント−4−イン−1−イル)トリフェニルホスホニウムブロミド(7、R=4−OMe)の合成:
アセトニトリル(50mL)中の35(R=4−OMe)(7.0g、27.65mmol)の撹拌溶液に、PPh3(8.7g、33.16mmol)を加えた。反応混合物を65℃で2日間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)で精製して、7(R=4−OMe)を固体として得た(11.4g、80%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.89-7.77 (m、9H,) 7.71-7.66 (m、6H)、7.28 (d、J = 7.2 Hz、2H)、6.80 (d、J = 8.8 Hz、2H)、4.12-4.04 (m、2H)、3.80 (s、3H)、2.87 (t、J = 6.4 Hz、2H)、2.02-1.92 (m、2H). 13C NMR: 59.35、135.15、135.13、133.74、133.64、132.95、130.62、130.50、118.57、117.71、115.35、113.94、86.72、82.05、55.34、50.55、22.42、20.13.
5−(5−クロロ−2−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンチル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(39)の合成:
CH2Cl2(1mL)中の25(113mg、0.23mmol)の攪拌溶液に、0℃でBBr3(CH2Cl2中1.0M、0.7mL、0.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水を加えてクエンチした。水層をEtOAcで抽出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、5−(5−クロロ−2−(5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンチル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(12mg、11%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.88 (d、J = 1.0 Hz、1H)、7.26-7.21 (m、2H)、7.01 (d、J = 8.2 Hz、2H)、6.74 (d、J = 8.3 Hz、2H)、3.70 (s、3H)、3.16 (t、J = 7.4 Hz、2H)、3.0 (d、J = 6.8 Hz、2H)、2.76-2.69 (m、1H)、2.57-2.51 (m、3H)、2.35 (dd、J = 15.0、7.2 Hz、1H)、1.63-1.54 (m、4H)、1.50-1.43 (m、2H)、1.40-1.36 (m、2H)、1.15 (d、J = 6.6 Hz、3H). 13C NMR: 195.66、175.49、153.60、151.37、135.18、134.70、129.42、128.11、126.93、122.39、120.39、115.09、113.0、110.73、48.95、40.85、34.92、31.48、29.71、29.58、28.96、28.83、26.65、26.34、20.58.
5−(5−クロロ−2−(5−(2−ヒドロキシフェニル)ペンチル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(37): 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.89 (d、J = 1.1 Hz、1H)、7.26-7.21 (m、2H)、7.07 (dd、J = 15.6、7.6 Hz、2H)、6.85 (t、J = 7.4 Hz、1H)、6.78 (d、J = 7.9 Hz、1H) 3.70 (s、3H)、3.16 (t、J = 7.6 Hz、2H)、3.01 (d、J = 6.8 Hz、2H)、2.76-2.68 (m、1H)、2.77-2.69 (m、1H)、2.59-2.52 (m、3H)、2.35 (dd、J = 16.0、7.4 Hz、1H)、2.94 (dd、J = 16.0、6.5 Hz、1H)、2.63 (t、J = 7.5 Hz、2H)、2.55 (dd、J = 14.8、5.5 Hz、2H)、2.38 (dd、J = 14.9、7.0 Hz、1H)、1.68-1.44 (m、8H)、1.15 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 195.89、174.60、153.57、151.46、135.21、130.20、128.75、127.03、126.97、122.45、120.72、120.45、115.55、112.97、110.72、48.92、40.89、29.85、29.69、29.53、29.28、28.73、28.66、26.74、26.28、20.67.
5−(5−クロロ−2−(6−(3−ヒドロキシフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(38):1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.87 (d、J = 1.0 Hz、1H)、7.26 - 7.19 (m、2H)、7.12 (t、J = 7.8 Hz、1H)、6.76 - 6.63 (m、3H)、3.70 (s、3H)、3.17 (dd、J = 13.5、7.3 Hz、2H)、3.04 - 2.99 (m、2H)、2.78 - 2.66 (m、1H)、2.61 - 2.50 (m、3H)、2.37 (dd、J = 15.1、7.1 Hz、1H)、1.68 - 1.56 (m、4H)、1.54 - 1.44 (m、2H)、1.40 (dd、J = 14.5、7.5 Hz、2H)、1.16 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 196.03、175.77、155.83、151.61、144.36、135.22、129.40、128.20、126.93、122.46、120.71、120.38、115.40、112.90、112.72、110.78、49.09、41.01、35.42、30.60、29.69、29.32、28.65、28.42、26.68、26.37、20.69.
5−(ベンジルオキシ)−3−メチルペンタン酸(S)−メチル(41)の合成:
隔壁及び撹拌子を備えた丸底フラスコ中で、(S)−Tol−BINAP(555mg、0.817mmol)及びCuBr(65mg、0.454mmol)をt−BuOMe(10mL)に溶解し、明るい黄色懸濁液が観察されるまでorgan下で室温で撹拌した。次いで、混合物を−20℃に冷却し、反応混合物にMeMgBr(Aldrich、Et2O中3.0M溶液、19.38mL、58.15mmol)を注意深く添加した。45分間撹拌した後、t−BuOMe(15mL)中の(E)−5−(ベンジルオキシ)ペント−2−エン酸メチル(4.0g、18.17mmol)の溶液を0.5時間かけて滴下した。−20℃で2時間撹拌した後、MeOH(5mL)及び飽和NH4Cl(10mL)を順次加え、混合物を室温まで温めた。水層をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、4%EtOAc/n−ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油状物として得た(2.15g、50%)。HRMS (ESI) m/z [C14H20O3+ H]+の計算値: 237.1491、実測値237.1761. 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.36-7.26 (m、5H)、4.49 (s、2H)、3.65 (s、3H)、3.51 (t、J = 8.0 Hz、2H)、2.35 (q、J = 8.0 Hz、1H)、2.18-2.11 (m、2H)、1.72-1.64 (m、1H)、1.56-1.48 (m、1H)、0.96 (d、J = 8.0 Hz、3H). 13C NMR: 173.44、138.55、128.37、127.62、127.53、72.92、68.23、51.38、41.52、36.32、27.69、19.83.
5−ヒドロキシ−3−メチルペンタン酸(S)−メチル(42)の合成:
12mLの無水EtOAc及び3mLの無水エタノール中の(S)−メチル5−(ベンジルオキシ)−3−メチルペンタノエート(2.1g、8.89mmol)及び10%Pd/C(210mg)の撹拌溶液を、1気圧及び室温で6時間、水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して無色液体の第1級アルコールを得た(1.09g、85%)。これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。HRMS (ESI) m/z [C7H14O3+ H]+の計算値: 147.1021、実測値147.1249. 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 3.68 (s、3H)、3.67 (t、J = 12.0 Hz、2H)、2.38- 2.32 (m、1H)、2.24-2.13 (m、2H)、1.77-1.66 (m、2H)、1.25 (br s、1H)、0.97 (d、J = 4.0 Hz、3H). 13C NMR: 173.77、60.44、51.53、41.39、39.45、26.99、20.09.
(S)−5−メトキシ−3−メチル−5−オキソペンタン酸(43)の合成:
固体のピリジニウムジクロメート(PDC)(12.87g、34.22mmol)を、無水DMF(10mL)中のアルコール(S)−メチル5−ヒドロキシ−3−メチルペンタノエート(1.0g、6.84mmol)の溶液に0℃で加えた。得られた混合物を室温で12時間攪拌した。氷冷水(20mL)を加え、得られた混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、30%EtOAc/n−ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−5−メトキシ−3−メチル−5−オキソペンタン酸を無色油状物として得た(986mg、90%)。HRMS (ESI) m/z [C7H12O4+ H]+の計算値: 161.0814、実測値161.0815. 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 10.78 (br s、1H)、3.68 (s、3H)、2.52-2.40 (m、3H)、2.29 (dd、J = 16.0、8.0 Hz、2H)、1.04 (d、J = 4.0 Hz、3H). 13C NMR: 178.42、172.88、51.59、40.50、40.57、27.17、19.81.
5−クロロ−3−メチル−5−オキソペンタン酸(R)−メチル(44)の合成:
CH2Cl2(15mL)中の(S)−5−メトキシ−3−メチル−5−オキソペンタン酸(900mg、1.62mmol)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(CH2Cl2中2.0M、6.24mL、12.49mmol)を加え、続いて1滴のDMFを0℃で滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。粗酸塩化物を更に精製することなく更に使用した。
(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキシル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸メチル(45)の合成:
ジクロロメタン中の5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキシル)−1H−インドール(1g、3.1mmol)の撹拌溶液に、0℃でMe2AlCl(ヘキサン中1.0M、6.2mL、6.2mmol)を加えた。45分後、CH2Cl2(6mL)中の5−クロロ−3−メチル−5−オキソペンタノエート(655mg、3.68mmol)を室温で滴下し、反応混合物を1時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物を、溶離剤として20%EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキシル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタノエート(1.3g、90%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.89 (d、1H)、7.30 - 7.21 (m、4H)、7.21 - 7.13 (m、3H)、3.69 (s、3H)、3.68 (s、3H)、3.20 - 3.12 (m、2H)、3.02 (dd、1H)、2.89 (dd、1H)、2.75 (dd、1H)、2.60 (t、2H)、2.52 (dd、1H)、2.32 (dd、1H)、1.69 - 1.58 (m、4H)、1.53 - 1.34 (m、4H)、1.09 (d、3H). 13C NMR: 194.91、173.17、150.63、142.69、135.10、128.39 (s)、128.24、127.83、126.92、125.62、122.17、120.43、113.23、110.59、51.46、49.37、41.12、35.92、31.39、29.66 (s)、29.61、29.08、29.05、26.50、26.28、20.35.
(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキシル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(46)の合成:
THF/H2O(4/1、6mL)中の(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキシル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタノエート(507mg、1.2mmol)の撹拌溶液に、LiOH(500mg、24.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、THFを減圧下で蒸発させた。水層を4N HClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、5−(5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキシル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(1.05g、95%)を得た。HRMS (ESI) m/z [C27H32ClNO3+H]+の計算値: 454.2143、実測値454.2357. 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 11.05 (br s、1H) 7.89 (d、J = 0.9 Hz、1H)、7.26-7.20 (m、2H)、7.18-7.13 (m、5H)、3.64 (s、3H)、3.12 (t、J = 7.6 Hz、2H)、3.01 (dd、J = 16.0、6.6 Hz、1H)、2.90 (dd、J = 16.0、6.7 Hz、1H )、2.79-2.68 (m、1H)、2.61-2.53 (m、3H)、2.33 (dd、J = 15.3、7.5 Hz、1H)、1.66-1.56 (m、4H)、1.51-1.44 (m、2H)、1.42-1.33 (m、2H)、1.12 (d、J = 6.8 Hz、3H). 13C NMR: 195.11、178.65、150.90、142.71、135.13、128.42 128.27、127.94、126.96、125.64、122.25、120.04、113.13、110.67、49.12、41.03、35.93、31.40、29.67、29.63、29.07、29.05、26.41、26.33、20.38.
(S)−5−(5−クロロ−2−(6−(2−クロロフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(47):1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.89 (s、1H)、7.31 (d、1H)、7.25 - 7.06 (m、5H)、3.70 (s、3H)、3.21 - 3.13 (m、2H)、2.99 (qd、2H)、2.73 (ddd、3H)、2.56 (dd、1H)、2.36 (dd、1H)、1.69 - 1.58 (m、4H)、1.55 - 1.38 (m、4H)、1.14 (d、3H). 13C NMR: 195.33、176.94、151.11、140.18、135.15、133.84、130.35、129.39、128.02、127.14、126.92、126.69、122.32、120.40、113.06、110.68、49.02、40.91、33.54、29.66、29.65、29.55、29.09、28.96、26.51、26.33、20.49.
(S)−5−(5−クロロ−2−(6−(2−フルオロフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(48):エナンチオマーを、キラルHPLC分離により、化合物18から第1の溶出化合物として得た。
(S)−5−(5−クロロ−2−(6−(2−メトキシフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(49): 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.90 (d、J = 1.1 Hz、1H)、7.26-7.10 (m、4H)、6.88-6.81 (m、2H)、3.80 (s、3H)、3.69 (s、3H)、3.15 (t、J = 7.6 Hz、2H)、3.02 (dd、J = 16.0、7.1 Hz、1H)、2.94 (dd、J = 16.0、6.5 Hz、1H)、2.77-2.69 (m、1H)、2.59-2.52 (m、3H)、2.35 (dd、J = 16.0、7.4 Hz、1H)、2.94 (dd、J = 16.0、6.5 Hz、1H)、2.77-2.69 (m、1H)、2.61-2.53 (m、3H)、2.35 (dd、J = 15.2、7.4 Hz、1H)、1.66-1.55 (m、4H)、1.53-1.45 (m、2H)、1.43-1.37 (m、2H)、1.33 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 195.14、178.30、157.42、150.0、135.13、131.09、129.75、127.94、126.97、126.85、122.25、120.45、120.33、113.11、110.63、110.24、55.27、49.08、41.0、30.12、29.77、29.72、29.64、29.34、29.10、26.43、26.37、20.39.
(S)−5−(5−クロロ−2−(6−(3−クロロフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(50):1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.88 (d、J = 1.8 Hz、1H)、7.25 - 7.11 (m、5H)、7.03 (d、J = 7.3 Hz、1H)、3.70 (s、3H)、3.22 - 3.12 (m、2H)、2.99 (qd、J = 16.1、6.9 Hz、2H)、2.73 (h、J = 6.7 Hz、1H)、2.63 - 2.50 (m、3H)、2.36 (dd、J = 15.2、7.3 Hz、1H)、1.61 (p、J = 7.6 Hz、4H)、1.48 (p、J = 7.1 Hz、2H)、1.39 (q、J = 7.6 Hz、2H)、1.14 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 195.13、178.32、150.88、144.72、135.12、133.95、129.50、128.48、127.96、126.90、126.63、125.81、122.27、120.40、113.11、110.67、49.12、40.99、35.57、31.08、29.65、29.58、28.98、26.40、26.30、20.41.
(S)−5−(5−クロロ−2−(6−(3−フルオロフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(51):エナンチオマーを、キラルHPLC分離により、化合物21から第1の溶出化合物として得た。
(S)−5−(5−クロロ−2−(6−(3−メトキシフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(52):エナンチオマーを、キラルHPLC分離により、化合物22から第1の溶出化合物として得た。
(S)−5−(5−クロロ−2−(6−(4−クロロフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(53):1H NMR (400 MHz、CDCl3):化合物は、スキーム5に従って調製した。δ 7.87 (d、1H)、7.25 - 7.20 (m、4H)、7.08 (d、2H)、3.70 (s、3H)、3.22 - 3.10 (m、2H)、3.00 (d、2H)、2.71 (td、1H)、2.60 - 2.51 (m、3H)、2.37 (dd、1H)、1.70 - 1.55 (m、4H)、1.53 - 1.43 (m、2H)、1.38 (dd、2H)、1.16 (d、3H). 13C NMR: 200.78、151.32、141.06、131.32、129.74、128.34、128.14、126.90、124.63、122.41、120.48、120.37、112.99、110.74、48.96、35.22、34.15、31.23、29.68、29.59、28.94、28.90、28.63、26.68、20.63.
(S)−5−(5−クロロ−2−(6−(4−フルオロフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(54):1H NMR (400 MHz、CDCl3):化合物は、スキーム5に従って調製した。δ 11.03 (br s、1H)、7.88 (d、J = 1.0 Hz、1H)、7.26-7.19 (m、2H)、7.09 (q、J = 5.7 Hz、2H)、6.93 (t、J = 8.6 Hz、2H)、3.68 (s、3H)、3.15 (t、J = 7.7 Hz、2H)、3.02 (dd、J = 16.0、7.0 Hz、1H)、2.93 (dd、J = 16.0、6.6 Hz、1H)、2.77-2.69 (m、1H)、2.59-2.53 (m、3H)、2.35 (dd、J = 15.2、7.4 Hz、1H)、1.65-1.56 (m、4H)、1.51-1.44 (m、2H)、1.41-1.33 (m、2H)、1.13 (d、J = 6.6 Hz、3H). 13C NMR: 195.20、177.78、162.35、159.93、150.96、138.26、138.22、135.13、129.68、129.61、127.99、126.90、122.29、120.40、115.03、114.82、113.10、110.66、49.10、40.95、35.06、31.47、29.61、29.00、28.93、26.44、26.31、20.42.
3−メチルペンタン二酸ジメチル(57)。3−メチルグルタル酸無水物56(400mg、3.12mmol)を含む50mL丸底フラスコに、メタノール(7mL)、濃HCl(5滴)、及び濃H2SO4(5滴)を加えた。反応混合物を70℃で12時間還流した。その後、混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて粗製物を得、これを30%EtOAc/n−Hexを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して無色液体として57を得た(530mg、98%)。HRMS (ESI) m/z [C8H14O4+ H]+の計算値: 175.0970、実測値175.0972. 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 3.67 (s、6H)、2.47 (dt、J = 13.1、6.7 Hz、1H)、2.42 (d、J = 5.7 Hz、1H)、2.38 (d、J = 6.2 Hz、1H)、2.27 (d、J = 7.3 Hz、1H)、1.02 (d、J = 8.0 Hz、3H). 13C NMR: 172.81、51.49、40.62、27.48、19.89.
(R)−5−メトキシ−3−メチル−5−オキソペンタン酸(58)。100mL丸底フラスコ中の57(450mg、2.58mmol)の攪拌溶液に、0.03M KH2PO4緩衝液(10mL)、次いでブタ肝臓エステラーゼ(10.4mg)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、10分間撹拌した。0.5M NaOH水溶液を7時間かけて滴下して反応混合物のpHを7に調整した。反応混合物を−78℃に冷却し、次いで冷蔵庫に一晩保存した。ブライン(7mL)を加え、得られた冷溶液をエーテル(3×20mL)で洗浄し、次いで濃HClでpHを2.5未満に酸性化した。水層をエーテル(2×20mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して57(370mg、89.6%)を得、これを更に精製することなく使用した。HRMS (ESI) m/z [C7H12O4+ H]+の計算値: 161.0814、実測値.0815. 1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.04 (br s、1H)、3.68 (s、3H)、2.49-2.40 (m、3H)、2.28 (dd、J = 14.8、6.6 Hz、2H)、1.03 (d、J = 5.6 Hz、3H). 13C NMR: 177.09、173.10、51.66、40.65、40.57、27.24、19.84.
5−クロロ−3−メチル−5−オキソペンタン酸(S)−メチル(59)。無水CH2Cl2(10mL)中の58(700mg、4.37mmol)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(CH2Cl2中2.0M、2.62mL、5.24mmol)を0℃で滴下し、続いて1滴のDMFを滴下した。反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗酸塩化物59を更に精製することなく更に使用した。
(R)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキシル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(61):エナンチオマーを、キラルHPLC分離により、化合物15から第2の溶出化合物として得た。
(R)−5−(5−クロロ−2−(6−(2−クロロフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(62):エナンチオマーを、キラルHPLC分離により、化合物17から第2の溶出化合物として得た。
(R)−5−(5−クロロ−2−(6−(2−フルオロフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(63):エナンチオマーを、キラルHPLC分離により、化合物18から第2の溶出化合物として得た。
(R)−5−(5−クロロ−2−(6−(2−メトキシフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(64):エナンチオマーを、キラルHPLC分離により、化合物19から第2の溶出化合物として得た。
(R)−5−(5−クロロ−2−(6−(3−クロロフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(65):エナンチオマーを、キラルHPLC分離により、化合物20から第2の溶出化合物として得た。
(R)−5−(5−クロロ−2−(6−(3−フルオロフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(66):エナンチオマーを、キラルHPLC分離により、化合物21から第2の溶出化合物として得た。
(R)−5−(5−クロロ−2−(6−(3−メトキシフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(67):エナンチオマーを、キラルHPLC分離により、化合物22から第2の溶出化合物として得た。
(R)−5−(5−クロロ−2−(6−(4−フルオロフェニル)ヘキシル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(69):エナンチオマーを、キラルHPLC分離により、化合物24から第2の溶出化合物として得た。
5−クロロ−1−メチル−2−((3−フェニルプロポキシ)メチル)−1H−インドール(81)の合成:
DMF(10mL)中のエチル(5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メタノール(300mg、1.4mmol)の撹拌溶液に、NaH(0.167g、7mmol、鉱油中60%分散液)及びDMAP(0.205g、1.7mmol)を0℃で加え、室温で30分間撹拌した後、(3−ブロモプロピル)ベンゼン(0.28g、1.4mmol)を加えた。室温で約4時間撹拌した後、反応混合物を0℃の水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、5−クロロ−1−メチル−2−((3−フェニルプロポキシ)メチル)−1H−インドール(320mg、73%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.53 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.24 - 7.20 (m、3H)、7.19 - 7.14 (m、2H)、7.12 (d、J = 6.9 Hz、2H)、6.39 (s、1H)、4.62 (s、2H)、3.77 (s、3H)、3.47 (t、J = 6.3 Hz、2H)、2.69 - 2.60 (m、2H)、1.90 (tt、J = 12.8、6.4 Hz、2H).13C NMR: 141.75、137.46、136.53、128.42、128.35、128.13、125.85、125.11、122.09、120.04、110.14、102.27、69.07、64.83、32.38、31.31、30.10.
メチル5−(5−クロロ−1−メチル−2−((3−フェニルプロポキシ)メチル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸メチル(82)の合成:
ジクロロメタン(5mL)中の5−メトキシ−3−メチル−5−オキソペンタン酸(500mg、3mmol)の撹拌溶液に、DMF1滴、続いて3.1mLの塩化オキサリル溶液(ジクロロメタン中2.0M、6.2mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、粗製物を減圧下で蒸発させて、メチル5−クロロ−3−メチル−5−オキソペンタノエートを得た。ジクロロメタン中の5−クロロ−1−メチル−2−((3−フェニルプロポキシ)メチル)−1H−インドール(300mg、0.95mmol)の撹拌溶液に、Me2AlCl(ヘキサン中1.0M、1mL、1mmol)を0℃で添加した。室温で1時間撹拌した後、反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物を溶離剤として30%EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−(5−クロロ−1−メチル−2−((3−フェニルプロポキシ)メチル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタノエート(240mg、57%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.94 (d、J = 1.3 Hz、1H)、7.30 (m、2H)、7.23 (m、2H)、7.16 (d、J = 7.2 Hz、1H)、7.11 (d、J = 7.0 Hz、2H)、5.11 (s、2H)、3.84 (s、3H)、3.68 (s、3H)、3.55 (t、J = 6.3 Hz、2H)、3.06 (dd、J = 16.3、6.4 Hz、1H)、2.92 (dd、J = 16.3、7.1 Hz、1H)、2.74 (dq、J = 13.3、6.7 Hz、1H)、2.69 - 2.61 (m、2H)、2.51 (dd、J = 15.0、6.0 Hz、1H)、2.31 (dd、J = 15.0、7.6 Hz、1H)、1.96 - 1.84 (m、2H)、1.08 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 195.79、173.09、143.48、141.67、135.54、128.37、128.33、128.00、126.30、125.84、123.30、120.96、115.41、110.96、69.82、62.17、51.49、49.49、41.02、32.36、31.35、30.60、26.57、20.28.
5−(5−クロロ−1−メチル−2−((3−フェニルプロポキシ)メチル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(83)の合成:
THF/H2O(4/1、1mL)中の5−(5−クロロ−1−メチル−2−((3−フェニルプロポキシ)メチル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタノエート(120mg、0.34mmol)の撹拌溶液に、LiOH(41mg、1.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、THFを減圧下で蒸発させた。水層を4N HClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、5−(5−クロロ−1−メチル−2−((3−フェニルプロポキシ)メチル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(104mg、69%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.94 (d、J = 1.2 Hz、1H)、7.32-7.28 (m、2H)、7.24-7.10 (m、5H)、5.10 (q、J = 12.8 Hz、2H)、3.84 (s、3H)、3.56 (t、J = 6.3 Hz、2H)、3.07 (dd、J = 16.1、7.0 Hz、1H)、2.97(dd、J = 16.1、6.5 Hz、1H),、2.77-2.70 (m、1H)、2.65 (t、J =7.4 Hz、2H)、2.54 (dd、J = 15.2、5.8 Hz、1H)、2.36 (dd、J = 15.2、7.2 Hz、1H)、1.94-1.87 (m、2H)、1.13 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR: 196.04、176.97、143.67、141.65、135.55、128.38、128.35、128.14、126.31、125.85、123.39、120.95、115.30、111.02、69.88、62.16、49.26、40.76、32.34、31.32、30.63、26.51、20.37.
(E)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキサ−1−エン−1−イル)−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸(85):1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.22 (s、1H)、7.29 (d、J = 8 Hz、2H)、7.24 - 7.17 (m、5H)、6.70 (d、J = 16 Hz、1H)、6.05 (dt、J = 16 Hz、1H)、3.68 (s、3H)、2.88 (d、J = 7 Hz、2H)、2.72 - 2.58 (m、3H)、2.48 (dd、J = 15.0、5.7 Hz、1H)、2.40 (dd、J = 7 Hz、2H)、2.30 (dd、J = 7 Hz、1H)、1.79 - 1.68 (m、2H)、1.60 (dt、J = 15、7.5 Hz、2H)、1.06 (d、J = 7 Hz、3H). 13C NMR: 196.01、176.85、145.02、142.90、142.22、135.64、128.40、128.37、128.30、127.31、125.84、123.37、121.48、119.93、114.27、110.70、48.32、40.87、35.72、33.48、31.31、31.13、28.34、27.08、20.38.
(E)−5−(5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)ペント−4−エン酸(86)の合成:
THF(10mL)中の27(12g、27.9mmol)の懸濁液に、0℃でt−BuOK(THF中1.0M、55mL、55mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、0℃に冷却して戻し、THF(20mL)中のアルデヒド4(2g、10mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を0℃で加え、粗製物をpH=3に酸性化した。有機層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、86(2.4g、90%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.49 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.12 (m、3H)、6.50 (d、J = 14.0 Hz、2H)、6.35 - 6.24 (m、1H)、3.68 (s、3H)、2.67 - 2.54 (m、4H). 13C NMR: 177.77、139.32、132.12、125.35、121.60、120.00、119.47、110.05、97.87、33.75、33.35、29.98、28.26、22.48.
5−(5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)ペンタン−1−オール(88)の合成:
EtOH(15mL)中の86(2g、7.6mmol)の撹拌溶液に、H2雰囲気下で10%Pd/C(0.2g)を添加した。反応混合物を室温で8時間撹拌し、次いで濾過した。残渣をEtOAcで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮し、87(2g、99%)を得た。粗酸87を精製することなく更に使用した。THF(15mL)中の87(1.1g、4.1mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(300mg、4.9mmol)を−20℃でゆっくり加えた。添加が完了したら、反応混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。水を加え、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物(908mg、88%)を得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.45 (s、1H)、7.08 (m、2H)、6.16 (s、1H)、3.63 (t、J = 6.4 Hz、2H)、3.58 (s、3H)、2.69 (t、J = 7.6 Hz、2H)、1.73 (dt、J = 15.2、7.6 Hz、2H)、1.61 (dt、J = 13.6、6.6 Hz、2H)、1.55 - 1.42 (m、2H). 13C NMR: 142.61、135.73、128.82、124.79、120.59、119.02、109.65、98.40、62.70、32.46、29.53、28.21、26.77、25.55.
2−(5−ブロモペンチル)−5−クロロ−1−メチル−1H−インドール(89)の合成:
ジクロロメタン(10mL)中の88(500mg、2.0mmol)の撹拌溶液に、PPh3(522mg、2.0mmol)、続いてCBr4(331.65mg、1.8mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、20分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)で精製して、89(570mg、91%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.47 (d、J = 1.3 Hz、1H)、7.15 (d、J = 8.6 Hz、1H)、7.08 (dd、J = 8.6、1.6 Hz、1H)、6.18 (s、1H)、3.63 (s、3H)、3.42 (t、J = 6.7 Hz、2H)、2.73 (t、J = 7.6 Hz、2H)、2.01 - 1.87 (m、2H)、1.80 - 1.69 (m、2H)、1.64 - 1.54 (m、2H). 13C NMR: 142.26、135.75、128.80、124.90、120.72、119.10、109.65、98.49、33.59、32.51、29.59、27.91、27.58、26.67.
(5−(5−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)ペンチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(90)の合成:
アセトニトリル(10mL)中の89(560mg、1.8mmol)の撹拌溶液に、PPh3(562mg、2.1mmol)を加えた。反応混合物を65℃で2日間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%MeOH/ジクロロメタン)で精製して、90(929mg、90%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.86 - 7.61 (m、15H)、7.37 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.11 (d、J = 8.7 Hz、1H)、7.02 (dd、J = 8.6、1.9 Hz、1H)、6.06 (s、1H)、3.72 (dd、J = 15.8、12.8 Hz、2H)、3.59 (s、3H)、2.69 (t、J = 7.2 Hz、2H)、1.85 - 1.57 (m、6H). 13C NMR: 142.51、135.71、135.08、133.60、130.53、128.74、124.65、120.51、118.75、117.77、109.81、98.44、30.06、29.86、28.11、26.48、22.94、22.48.
(Z)−5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニルヘキサ−5−エン−1−イル)−1H−インドール(92)の合成:
THF(1mL)中の90(2g、3.5mmol)の懸濁液に、LiHMDS(THF中1.0M、5.6mL、5.6mmol)を−78℃で加えた。混合物を30分間撹拌し、−78℃に冷却し戻し、THF(2mL)中のアルデヒド91(0.2g、1.9mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を−78℃で加えた。有機層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、92(シス/トランス:70/30)(0.18g、30%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.38 (s、1H)、7.26 - 7.12 (m、5H)、7.06 - 6.98 (m、2H)、6.37-6.30 (m、1H)、6.07 (s、1H)、5.60 - 5.54 (m、1H)、3.49 (s、3H)、2.59 (t、J = 7.4 Hz、2H)、2.35 - 2.29 (m、2H)、1.73- 1.62 (m、2H)、1.57- 1.45 (m、2H). 13C NMR: 137.65、137.75、130.32、131.95、128.74、128.51、128.15、126.93、125.93、122.03、117.07、32.65、30.26、29.71、28.69、28.31.
5−[5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニル−ヘキサ−5−エニル)−1H−インドール−3−イル]−3−メチル−5−オキソ−ペンタン酸メチルエステル(93)の合成:
ジクロロメタン(10mL)中の5−メトキシ−3−メチル−5−オキソペンタン酸(100mg、0.624mmol)の撹拌溶液に、1滴のDMF、続いて0.62mLの塩化オキサリル溶液(ジクロロメタン中2.0M、1.24ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、粗製物を減圧下で蒸発させて10を得た。ジクロロメタン中の92(150mg、0.463mmol)の撹拌溶液に、0℃でMe2AlCl(ヘキサン中1.0M、0.926mL、0.926mmol)を加えた。45分後、CH2Cl2(10mL)中の化合物10(98mg、0.55mmol)を室温で滴下し、反応混合物を1時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物を、溶離剤として15%EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、93(151mg、70%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.87 (d、J = 0.92 Hz、1H)、7.33 - 7.18 (m、7H)、6.42 (d、J = 11.68 Hz、1H)、5.67- 5.61 (m、1H)、3.67 (s、3H)、3.64 (s、3H)、3.15 (t、J = 7.24 Hz、2H)、3.02 (dd、J = 6.4、16.12 Hz、1H)、2.88 (dd、J = 7.0、16.16 Hz、1H)、2.78 - 2.70 (m、1H)、2.51 (dd、J = 5.96、14.92 Hz、1H)、2.43 -2.27 (m、3H)、1.67- 1.63 (m、4H)、1.07 (d、J = 6.72 Hz、3H). 13C NMR: 195.11、173.36、150.61、137.76、135.27、132.65、130.46、129.41、128.92、128.67、128.02、127.06、126.73、126.11、122.38、120.59、113.46、110.80、51.65、49.55、41.30、30.07、29.76、28.76、28.40、26.67、26.25、20.52.
5−[5−クロロ−1−メチル−2−(6−フェニル−ヘキサ−5−エニル)−1H−インドール−3−イル]−3−メチル−5−オキソ−ペンタン酸(94)の合成:
THF/H2O(4/1、10mL)中の93(120mg、257mmol)の撹拌溶液に、LiOH(123mg、5.15mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、THFを減圧下で蒸発させた。水層を4N HClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、94(87mg、75%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3δ 7.87 (s、1H)、7.32 - 7.16 (m、7H)、6.45 - 6.40 (m、1H)、5.66 - 5.60 (m、1H)、3.63 (s、3H)、3.14 (t、J = 6.96 Hz、2H)、3.05 - 2.90 (m、2H)、2.74 - 2.68 (m、1H)、2.54 (dd、J = 5.64、15.2 Hz、1H)、2.42 -2.25 (m、3H)、1.65 - 1.62 (m、4H)、1.13 (d、J = 6.72 Hz、3H). 13C NMR: 195.24、173.48、150.86、137.68、135.12、132.43、130.32、129.24、128.73、128.14、127.99、126.87、126.55、125.92、122.30、120.38、113.13、110.67、49.06、40.92、32.70、29.86、29.60、28.52、26.44、21.06、20.43.
5−(5−クロロ−2−(7−(3−クロロフェニル)ヘプチル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−3−メチル−5−オキソペンタン酸:1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.88 (s、1H)、7.24 - 7.13 (m、5H)、7.04 (d、J = 7.4 Hz、1H)、3.70 (s、3H)、3.16 (t、J= 7.9 Hz、2H)、2.99 (t、J = 6.8 Hz、2H)、2.76 - 2.69 (m、1H)、2.64 - 2.51 (m、3H)、2.36 (dd、J= 15.1、7.2 Hz、1H)、1.67 - 1.57 (m、4H)、1.49 - 1.29 (m、6H)、1.15 (d、J = 6.7 Hz、3H). 13C NMR (CDCl3): δ 195.5、176.2、151.2、144.8、135.2、134.0、129.5、128.5、128.4、128.1、126.6、125.8、122.4、120.4、113.0、110.7、49.0、40.9、35.6、31.1、29.7 (2C)、29.2、29.1、29.0、26.6、26.4、20.6.
ヒトの顆粒球(≧95%好中球)は、全血から、デキストラン500を用いて赤血球を除去し、続いてFicoll−Paqueで遠心分離して単核細胞を除去し、残りの赤血球を低張溶解して調製する。遠心分離後、顆粒球をCa++/Mg++フリーのリン酸緩衝生理食塩水(PBS−)に懸濁する。顆粒球(107細胞/mL)をインドール−1のアセトキシメチルエステル(1μM)とともに30分間インキュベートし、続いてPBS−で2回洗浄し、同じ培地に再懸濁して最終細胞濃度を3.22×106細胞/mLとする。データ取得開始の5分前に、Ca++及びMg++を添加して、最終濃度をそれぞれ1.8mM及び1mMとする。温度制御キュベットホルダーとマグネチックスターラーを備えた蛍光分光計を用いて、37℃でカルシウム測定を行う。励起波長及び発光波長はそれぞれ331nm及び410nmである。ベースラインの安定化後、賦形剤又は種々の濃度の潜在的な5−オキソ−ETEアンタゴニストのいずれかの添加前に、蛍光を1分間測定する。2分後、5−オキソ−ETE(10nM)を添加し、1分後にジギトニン(最終濃度0.1%)を添加する。更に0.5分後にデータ取得を終了する。Fmaxは、ジギトニンの添加後、蛍光測定から決定されるが、Fminは、文献に記載されるような自己蛍光の測定後に決定される。インドール−1/Ca++複合体について250nMの解離定数を用いて、[Ca++]iを計算する。アンタゴニストによる5−オキソ−ETE誘導カルシウム動員の阻害率(%)は、以下のように計算する。
(式中、Caantは、潜在的なアンタゴニストの添加後の5−オキソ−ETE(10nM)により誘導される細胞質カルシウムレベルの増加であり、Cavehは、賦形剤のみの添加後の5−オキソ−ETEにより誘導される反応である。)
アンタゴニストをエタノール(5〜75mg/mL)に溶解し、20mM NaHCO3pH8.0に添加した。得られた懸濁液(10%エタノールを含む7〜13mL)をカニクイザル(3〜4kg体重)に強制経口投与(1〜30mg/kg)した。異なる時間(0.5〜24時間、及びアンタゴニストの投与の直前)の後、血液試料(1〜2mL)を採取し、遠心分離して血漿を得、これを凍結し、実験が完了するとすぐに実験室に輸送した。実験室に到着すると、血漿試料を解凍し、内部標準(1.5μg)を2容量のMeOHとともに加え、混合物をボルテックスし、分析まで−80℃で保存した。内部標準は、異なる数のメチレン基を含む構造類似体であった。分析前に、血漿試料を室温に温め、MeOHを含む上記の血漿試料を遠心分離し、上清に水を加えて30%の最終濃度を得た。次いで、試料を予めMeOHで洗浄した後に水で洗浄し、C18 SepPakカートリッジ(ウォーターズ・アソシエイツ(Waters Associates))に適用した(Powell,W.S.,Prostaglandins,1980.20:p.947−957)。抽出物を、自動プレカラム抽出と組み合わせた逆相HPLCで分析した(Powell,W.S.,Anal.Biochem.,1987、164:p.117−131)。分離用の固定相は、Novapak C18カラム(4μm粒径;3.9×150mm)であった。アンタゴニストの量は、問題のアンタゴニストのピーク面積と対応する内部標準のピーク面積とを比較し、吸光係数の差を補正することにより、UV吸光度に基づいて決定した。
カニクイザル肝臓由来のミクロソーム(カタログ番号:MKMC−PL)を、ライフテクノロジーズ(Life Technologies)から入手した。アンタゴニスト(100μM)を、NADPH(2mM)の存在下、PBS中の肝ミクロソーム(0.5mgタンパク質/mL)とともに様々な時間インキュベートした。様々な時間の後、アリコート(0.1mL)を取り出し、氷冷メタノール0.36mLを入れた管に入れた。0.74mLの水を1μgの適切な内部標準と共に加えた後、試料を逆相HPLCによる分析まで−80℃で保存した。
Luxセルロース−1カラム(5μm粒径;4.6×250mm;フェノメネクス(Phenomenex))を用い、ヘキサン、0.1%酢酸、及び0.5〜2.5%MeOHを含む移動相による定組成溶出を用いて、OXE受容体アンタゴニストのS−及びR−エナンチオマーを分離した。
化合物V230は以前に記載されており、開示されたIC50は26±4nMであった。化合物V230のS−及びR−エナンチオマーを調製する合成方法もまた報告されており、S及びRエナンチオマーのそれぞれの活性は、約6±1nM及び2730±960nMであることが判明している。
このように、化合物(即ち、V230)の効力は、その比較的速い代謝速度によりある程度相殺され得る。また、得られた化合物(VI97)のPKプロファイルが化合物V230のPKプロファイルよりも劣っているため、ヘキシル側鎖のω−l位にメチル基を付加することにより代謝を減少させる試みは成功しなかった。
固定相:Novapak C18(4μm;150×3.9mm;ウォーターズ(Waters))
移動相:70〜100%MeOH(0.02%HOAc)/15分
F=1mL/分;T=30C、内部標準は化合物13である。(図4G参照)
驚くべきことに、化合物46Mは、5−オキソ−ETE誘導カルシウム動員の阻害において、1nM足らずのIC50を有することが判明した(図4D)。化合物46Mは、それ自体、5−オキソ−ETE誘導カルシウム動員を阻害するか、又は化合物46の投与後、特により長い時間点でのOXE受容体シグナリングの阻害にも実質的に寄与している可能性がある。化合物46Mは、UVスペクトル(図4E)及び以下の条件の下での質量スペクトル(図4F)により同定された:
設備:LTQ Orbitrap Velos;マイナスイオンモードでのエレクトロスプレーイオン化
MS2(M−Hイオンの衝突誘起解離(m/z 468.19)
固定相:Kinetex CI8(2.6mm;4.6×100mm;フェノメネクス(Phenomenex))
移動相:38〜65%MeCN(0.02%HOAc)/35分
F=1mL/分;T=30C;内部標準は化合物14である。
固定相:Kinetex CI8(2.6mm;4.6×100mm;フェノメネクス(Phenomenex))
移動相:38〜65%MeCN(0.02%HOAc)/35分
F=1mL/分;T=30C;内部標準は化合物13である。(図9A参照)
設備:LTQ Orbitrap Velos;マイナスイオンモードでのエレクトロスプレーイオン化
MS2(M−H2Oイオンの衝突誘起解離(m/z 484))
化合物50Mは強力なOXE拮抗作用を示した(図9C参照)。
本明細書に記載のアルファ−OH化合物の典型的な合成として、化合物50M(及びエナンチオマー)は、スキーム1に記載のようにグリニャール試薬をインドリルアルデヒド(4)に添加する下記のスキームに従って調製する。得られたヒドロキシル残基は、シリル保護基を用いて保護される。次いで、得られた化合物は、スキーム1及び5において上記したようにアシル化反応を受ける。標準的な脱保護を行った後、所望の化合物が得られる。
アカゲザル(n=6)に、5−オキソ−ETE(5μg)又は賦形剤を皮内注射した。化合物50(5又は10mg/kg)又は賦形剤を、5−オキソ−ETEの注射の1時間前及び7時間後の両方において経口胃管栄養法により投与した。
皮膚生検を5−オキソ−ETEの投与の24時間後に行い、パラフィン包埋組織からの切片を好酸球主要塩基性タンパク質について染色し、続いて好酸球を計数した。5mg/kg(p<0.005)及び10mg/kg(p<0.02)の両方の用量で、5−オキソ−ETE誘発好酸球浸潤が化合物50により有意に阻害された(図10参照)。
Claims (17)
- 下記式
R2は、低級直鎖又は分枝鎖アルキル、又は低級シクロアルキルであり;
Lは、4〜7員のアルキレン鎖、4〜7員のアルケニレン鎖、CH(OH)−アルキレン鎖(4〜6員を含むアルキレン)、又はアルキレン−O−アルキレン鎖(合わせて合計で4〜6員を含む2つのアルキレン鎖)であり;
Rbは、H又はFであり;
mは、0〜2の整数であり;
Xは、F、Cl、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、又はヒドロキシルであり;
nは、0〜2の整数であり;
Raは、F、Cl、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、又はヒドロキシルである)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - 下記式
- 下記式
- R1は、メチル、エチル、n−プロピル、又はイソプロピルであり;R2は、メチル、エチル、n−プロピル、又はイソプロピルであり;Lは、−CH(OH)−(CH2)6−、−(CH2)7−、−(CH2)6−、−CH(OH)−(CH2)5−、−CH2−O−(CH2)3−、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−(CH2)3−O−(CH2)−、−CH=CH−(CH2)4−、−CH2−CH=CH−(CH2)3−、−(CH2)2−CH=CH−(CH2)2−、又は−(CH2)3−CH=CH−CH2−であり;mは、0〜2の整数であり、Xは、F、Cl、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、又はヒドロキシルであり;nは、0〜2の整数であり、Raは、F、Cl、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、又はヒドロキシルであり;Rb(存在する場合)は、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R1は、低級直鎖又は分枝鎖アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2は、低級直鎖又は分枝鎖アルキルである、請求項1、2、又は3に記載の化合物。
-
- Lは、−CH(OH)−(CH2)6−、−(CH2)7−、−(CH2)6−、−CH(OH)−(CH2)5−、−(CH2)5−、又は−(CH2)4−である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
-
- 下記式
- 下記表1−1〜表1−10に定義されたとおりの、化合物。
- R1は、メチル、エチル、n−プロピル、又はイソプロピルであり;R2は、メチル、エチル、n−プロピル、又はイソプロピルであり;Lは、−CH(OH)−(CH2)6−、−(CH2)7−、−(CH2)6−、−CH(OH)−(CH2)5−、−(CH2)5−、又は−(CH2)4−であり;mは、0又は1の整数であり、Xは、F、Cl、C1−3アルコキシ、又はヒドロキシルであり;nは、1であり、Raは、F、Cl、又はメトキシであり;Rbは、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R1は、メチル、エチル、n−プロピル、又はイソプロピルであり;R2は、メチル、エチル、n−プロピル、又はイソプロピルであり;Lは、−CH(OH)−(CH2)6−、−(CH2)7−、−(CH2)6−、−CH(OH)−(CH2)5−、−CH2−O−(CH2)3−、−(CH2)2−O−(CH2)2−、−(CH2)3−O−(CH2)−、−CH=CH−(CH2)4−、−CH2−CH=CH−(CH2)3−、−(CH2)2−CH=CH−(CH2)2−、又は−(CH2)3−CH=CH−CH2−であり;mは、0〜2の整数であり、Xは、F、Cl、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、又はヒドロキシルであり;nは、0〜2の整数であり、Raは、F、Cl、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、又はヒドロキシルであり;Rbは、Hである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び1つ又は複数の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び治療有効量の1つ又は複数の治療薬を含む、組み合わせ物。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、及び座瘡から選択される疾患又は状態を治療又は予防するための製剤の製造における、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
- 5−オキソ−ETE受容体を拮抗するための製剤の製造における、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
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