本発明を説明するために、特定の用語を以下の通り定義する。
単数標記は複数標記を含むものとする。非限定的な例においては、「誘導体」という標記は単一の誘導体並びに複数の誘導体を包含する。
「化合物」という用語は独特の識別可能な化学構造の分子部分を指すために使用する。分子部分(「化合物」)はそれが他の分子とは会合していない遊離の物質種の形態で存在してよい。化合物は又、それが他の分子と会合しているが、その化学的本質を保持しているより大型の凝集物の一部として存在してもよい。所定の化学構造の分子部分(「化合物」)が溶媒の分子と会合している溶媒和物はこのような会合形態の一例である。水和物は会合している溶媒が水である溶媒和物である。「化合物」という標記は、それが遊離の形態又は会合形態の何れで存在していかに関わらず、(標記された構造の)分子部分そのものを指す。
「立体異性体」という用語は光学異性体及び幾何異性体の両方を指すために使用する。化合物の化学構造の標記は示した構造の範囲内で可能な全ての構造的変形例を包含する。
従って、記載した化合物の一部は光学中心を有する。所定の光学中心における光学的配置が特定されていない場合は、化学構造の標記は光学中心における可能な配置により生じる全ての光学異性体を包含する。「光学異性体」という用語は少なくとも1つの光学中心において所定の光学的配置を有する化合物を定義する。この原則は本明細書に記載した各々の構造的な属について、並びに各々の下位の属について、そして、個々の構造について適用する。例えば、下記:
の光学中心(R
1とR
2が同一でない場合に生じる)においてR及びS配置を有する光学異性体を包含する。
追加的な説明の目的のために、例えば、「下記構造:
の化合物」という標記は一般的に、個々に両方のエナンチオマー:
上記した化合物の一部は幾何異性体として存在してよい(例えば(E)、(Z)等)。幾何的配置が示された構造から自明とならない場合は、構造の標記は一般的に全ての可能な幾何異性体を包含する。この原則は本明細書に記載した各々の構造的な属について、並びに各々の下位の属について、そして、個々の構造について適用する。
化合物は塩を形成してよい。「誘導体」という用語は化合物及びその塩について共通する用語として使用する。従って、請求項の表現形態である「化合物及び/又は該化合物の薬学的に受容可能な塩である誘導体」とは、所定の化学構造の化合物の何れかの形態及び標記された化合物の塩を包含する属を定義するために使用する。「及び/又は」という用語の使用は、ある化学構造の化合物について、「誘導体」との主張が個々の化合物、個々のその塩の全て、並びに化合物及び塩の混合物を包含することを示すことを意図している。「薬学的に受容可能な塩」という用語はヒト又は動物の医薬品での使用に適する塩を指すことを意図する。「薬学的に受容可能な」という用語の使用はその主張を身体の外部においてのみ存在する物質(「誘導体」)に限定する意図はない。
「プロドラッグ」という用語は、インビボの生理学的状態(例えば酵素的酸化、還元及び/又は加水分解)下で酵素、胃酸等の作用により本明細書に記載した化合物に直接又は間接的に変換することのできる化合物(及び/又はその塩)を指すために使用する。
化合物を記載する際には、種々の基及び置換基を指すために全体を通じて特定の名称及び用語を使用する。「Cx−Cy」という記載はx〜y個の原子を含有する炭素原子の鎖又は炭素環骨格を指す。炭素原子の指定された範囲は独立して鎖又は環状の骨格における炭素原子の数を指すか、又は、鎖又は骨格が包含されるより大きい置換基の部分を指す。例えば、「(C1−C5)アルキル」という標記は1と5を含む1〜5個の炭素原子の炭素鎖を有するアルキル基を指す。本明細書及び請求項に記載した基及び置換基の炭素原子の鎖は飽和又は不飽和、直鎖又は分枝鎖、置換又は未置換であってよい。
「アルキル」という用語は、単独又は別の基の一部として使用されるかに関わらず、炭素原子の鎖を包含する基又は置換基である。本明細書及び請求項に記載するアルキル基の炭素原子の鎖は飽和又は不飽和、直鎖又は分枝鎖、置換又は未置換であってよい。非限定的な例において、「C1−C5アルキル」は炭素原子1〜5個を有する炭素鎖を有するアルキル基を指し、この炭素は飽和又は不飽和、直鎖又は分枝鎖、置換又は未置換であってよい。
「組成物」とは1つの化合物又は化合物の混合物を含有してよい。「薬学的組成物」はそのような薬学的組成物を投与する対象において生理学的応答をもたらすために有用又は潜在的に有用な何れかの組成物である。賦形剤に関する「薬学的に受容可能な」という用語はヒト又は動物用の医薬品における使用に一般的に適する非毒性の物質を定義するために使用する。
上記した通り、本発明の1つの態様の誘導体は下記式(I):
後述する構造及び置換の説明は式(I)の化合物並びに更に記載するその変形例及び実施形態に適用する。化合物の各群(又は基)は個別に考察される。置換の全ての組み合わせ及び構造の変形例が個別に考察される。
群Aは以下の構造を有する。
基Xは−CH
2−、−O−、−NH−又は−S−であり、そして基Yは−O−、−NH−又は−S−である。基X及びYは相互にパラ又はメタ位にあってよく、各々の相対的な置換パターンは個別に考察される。Zは水素又はハロゲンであってよく、ベンジル環の置換基であり、そして、置換の何れかの位置に位置してよい。具体的に言及するに値する1つの変形例において、Zがハロゲンである場合は、それは基Xに対してオルト位にあってよい。具体的に言及されるものは、Zがクロロ又は水素である化合物である。
R1及びR2は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びC1−C8アルキルから選択される。個別に言及されるものは、R1及びR2がC1−C8アルキル、例えばメチル、エチル、i−プロピル及びn−プロピルである化合物である。個別に言及されるものは、R1がメチルであり、そしてR2がエチルである化合物である。或いはR1とR2は一緒になって炭素原子4〜6個を有する炭素環を形成してよい。
R3は水素又はC1−C8アルキルである。個別に言及されるものは、R3がC1−C5アルキルである化合物である。特に言及されるものは、R3が水素である化合物である。カルボン酸であるこのような化合物はカルボキシレート塩を形成し、これも当然ながら個別に考察される。
R4、R5及びR6は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びC1−C8アルキルから選択される。個別に言及されるものは、R4がC1−C5アルキルである化合物である。R4がC1−C3アルキル、例えばメチル、エチル、i−プロピル及びn−プロピルである化合物も個別に考察され;例えばR4がメチルである化合物を特に包含する。個別に言及されるものは、R5がn−プロピルである化合物である。又個別に言及されるものは、R6がメチルである化合物である。式(I)の化合物について、nは1〜6である。
特に言及されるものは、Aが下記構造:
を有する式(I)の化合物である。これらの化合物の1つの群において、Yは−O−である。即ち、1つの実施形態は下記式(II):
(式中、
Xは−O−又は−CH
2−であり;Zは水素又はクロロであり:R
1及びR
2は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、メチル及びエチルから選択され;R
3は水素及びC
1−C
5アルキルから選択され;R
4、R
5及びR
6は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びC
1−C
6アルキルから選択され;そして、nは2、3又は4である)の化合物を提供する。
当然ながら置換の全ての組み合わせ及び構造の変形例は個別に考察される。式(II)の化合物の1つの変形例においてXは−O−である。これらの化合物のうち特に言及されるものは、Xが−O−であり、R
1がメチルであり、R
2はエチルであり、R
4、R
5及びR
6は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立してC
1−C
6アルキルから選択され;そしてnは2である式(II)の化合物である。
式(II)の化合物の別の変形例において、Xは−CH2−である。これらの化合物のうち特に言及されるものはXが−CH2−であり、R1がメチルであり、R2はエチルであり;R4、R5及びR6は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、C1−C6アルキルから選択され、そしてnは2である式(II)の化合物である。
Yが−O−である化合物のうち、別の実施形態は下記式(III):
(式中、Xは−O−、−NH−又は−CH
2−であり;Zは水素又はクロロであり:R
1及びR
2は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素、メチル及びエチルから選択され;R
3は水素及びC
1−C
5アルキルから選択され;R
4、R
5及びR
6は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びC
1−C
6アルキルから選択され;そして、nは2、3又は4である)を有する化合物を提供する。
当然ながら置換の全ての組み合わせ及び構造の変形例は個別に考察される。式(III)の化合物の1つの変形例において、Xは−CH2−である。これらの化合物のうち特に言及されるものは、Xが−CH2−であり、R1がメチルであり、R2はエチルであり、R4、R5及びR6は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、C1−C6アルキルから選択され、そしてnは2である式(III)の化合物である。
Aが下記構造:
を有する式(I)の化合物の他の群においては、Yは−S−又は−NH−である。即ち1つの実施形態は下記式(IV):
(式中、
Xは−O−又は−NH−であり;Yは−S−又は−NH−であり;R
1及びR
2は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びC
1−C
4アルキルから選択され;R
3は水素及びC
1−C
5アルキルから選択され;R
4、R
5及びR
6は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、C
1−C
6アルキルから選択され;そして、nは2、3又は4である)の化合物を提供する。
当然ながら置換の全ての組み合わせ及び構造の変形例は個別に考察される。式(IV)の化合物の1つの変形例において、Xは−O−である。特に言及されるものは、Xが−O−であり、R
1、R
2、R
4及びR
6が独立してC
1−C
4アルキルから選択される式(IV)の化合物である。
別の実施形態において、下記式(V):
(式中、
Xは−O−又は−NH−であり;R
1及びR
2は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、水素及びC
1−C
4アルキルから選択され;R
3は水素及びC
1−C
5アルキルから選択され;R
4、R
5及びR
6は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、C
1−C
6アルキルから選択され;そして、nは2、3又は4である)を有する化合物が提供される。式(V)の化合物の1つの変形例においては、Xは−O−である。
上記した通り、本発明の誘導体は個別に論じる全ての塩形成化合物を含む式(I)の化合物の薬学的に受容可能な塩を包含する。例えば、本発明の誘導体はR3が水素である化合物のカルボン酸塩を包含し;この塩は一般的に適当な有機又は無機の塩基に遊離の酸を反応させることにより製造する。
無機塩基との塩の例はアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩、並びにアルミニウム塩及びアンモニウム塩を包含する。有機塩基との塩の例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン又はN,N’−ジベンジルエチレンジアミンとともに形成されるものを包含する。無機酸との塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸又はリン酸とともに形成されるものを包含する。有機酸との塩の例は、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はp−トルエンスルホン酸とともに形成されるものを包含する。塩基性のアミノ酸との塩の例はアルギニン、リジン又はオルニチンとともに形成されるものを包含する。酸性アミノ酸との塩の例はアスパラギン酸又はグルタミン酸とともに形成されるものを包含する。
上記した通り、本明細書に記載した化合物は光学異性体(例えばエナンチオマー)及び幾何異性体を包含するその何れかの立体異性体を包含する。このような立体異性体の非限定的な例は(R)、(S)、(R)及び(S)の混合物、(E)、(Z)、もしくは、(E)及び(Z)の混合物、又は、これらの組み合わせ、例えば(S)(E)、(S)(Z)、(R)(E)、(R)(Z)等を包含する。個々の光学異性体又は必要な異性体は、適宜工程において単一の異性体形態を得るための試薬を用いることにより、又は、試薬又は触媒の存在下にその単一のエナンチオマーの形態において反応を実施することにより得てよい。ラセミ化合物の分割の好ましい方法の一部は微生物分割の使用、適宜、マンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸等のキラル酸もしくはブルシン、シンコナアルカロイド及びそれらの誘導体等のキラル塩基とともに形成されたジアステレオマー塩、アミド又はエステルの分割等を包含する。一般的に使用されている方法はその関連部分が参照により本明細書に組み込まれるJaquesらの「Enanthiomers,Racemates and Resolution」(Wiley Interscience,1981)に編集されている。適宜、式(I)の化合物は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸から誘導されたアミノアルコールで処理することにより分割してよく;従来の反応条件を用いながら酸をアミドに変換してよく;ジアステレオマーは分別結晶又はクロマトグラフィーのいずれかにより分離してよく、そして式(I)の化合物の立体異性体は純粋なジアステレオマーアミド、エステル又は塩を加水分解することにより製造してよい。
本発明は又式(I)の誘導体のプロドラッグを提供する。式(I)の化合物のプロドラッグの例は、アミノ基をアシル化、アルキル化又はホスホリル化する場合に得られる化合物、例えばアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、又はt−ブチル化される場合に得られるものを包含し;ヒドロキシ基をアシル化、アルキル化、ホスホリル化又はホウ酸化する場合に得られる化合物、例えばヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化、又はテトラヒドロピラニル化される場合に得られるもの;及びカルボキシル基をエステル化又はアミド化する場合に得られる化合物、例えばカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化又はメチルアミド化される場合に得られるものを包含する。例えばR3が水素である式(I)の化合物はエステルプロドラッグを形成することができる。特に言及されるものはR3が(C1−C8)アルキルではないエステルプロドラッグである。
本明細書に記載した誘導体はPPARアゴニスト活性の少なくともベースライン水準を有すると考えられ、従って、代謝障害を治療する場合の使用のための有用な候補である。一般的に、適当なPPARアゴニストは糖尿病性血中脂質不全、メタボリックシンドローム、糖尿病、心臓血管疾患及び肥満の減衰並びに/又は治療のために有用であると考えられる。
ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体(PPAR)は食餌性の脂肪の貯蔵及び異化の調節において中枢的役割を果たす核受容体スーパー遺伝子ファミリーのメンバーである。PPARの3つのサブタイプ(α、δ及びγと標示される)は脂肪酸及び脂肪酸の代謝産物に結合して細胞内のこれらのリガンドの輸送、代謝及び緩衝作用に関与する遺伝子の発現を調節する。3種のPPARサブタイプの各々は脊椎動物の組織内で独特の発現パターンを示す。ラットにおいては、PPARαは褐色脂肪組織に最も高度に、次に、肝臓、腎臓、心臓及び骨格筋で発現される。PPARγは白色及び褐色脂肪組織で最も高度に発現されるが、筋肉、結腸及び肝臓においても発現される。PPARδは今日まで試験された全組織で発現されている。
PPARαは脂肪酸のベータ酸化の刺激に関与している。PPARαは、げっ歯類及びヒトにおけるHDLコレステロール濃度の制御にも関与している。この作用は少なくとも部分的には主要なHDLアポリポ蛋白、アポA−I及びアポA−IIのPPARα媒介転写調節に基づいていてよい。PPARαのアゴニストはそれらがPPARαを活性化することにより、TGを低減しHDLを上昇させるため有害作用を低減しながら心臓血管の死亡率を低減することができる。
PPARδの活性化はグルコース又はトリグリセリドの濃度のモジュレーションには関与していないと主張されていた。例えばBergerら、J.Biol.Chem.,1999,Vol.274,pp.6718−6725を参照のこと。PPARδの活性化は、報告によるとdb/dbマウスにおいてHDLコレステロールの増大した濃度をもたらす場合があるとの考えもある。例えばLeibowitzら、FEBS letters 2000,473,333−336を参照のこと。PCT公開WO01/00603はPPARδの活性化はアテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症及び混合型血中脂質不全症を包含する心臓血管の疾患及び状態の治療/予防において有用であり得ると主張している。
PPARγの選択的活性化はNIDDM並びに脂質代謝及びエネルギーホメオスタシスに関連する他の疾患の治療に有用であり得る。更に又、PPARγをブロックする化合物は前脂肪細胞から脂肪細胞への成熟を妨害するために有用であり、従って、肥満及び望ましくない脂肪細胞の成熟に関連する障害の有用な治療方法であり得る。
本発明の誘導体の多くはPPARアゴニスト活性を示している。以下の操作法はPPARα、γ及びδの相互活性化のインビトロの測定のために使用した。
ヒトPPARγ1、PPARα又はPPARδのリガンド結合ドメインを真核生物発現ベクターのコウボ転写因子GAL4のDNA結合ドメインのC末端に融合させた。HEK−293細胞をこれらのプラスミド、レポータープラスミドpGL2(Gal4x5)−SV40−Lue及びpAdVantageのいずれかで3時間スーパーフェクト(Qiagen,Germany)を用いてトランスフェクトした。pAdVantageベクターはルシフェラーゼ発現を増強するために使用した。トランスフェクションの48時間後、細胞を採取し、種々の濃度の被験化合物の存在下及び非存在下に一夜インキュベートした。細胞を溶解し、LueLiteキット(Packard USA)を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。ルシフェラーゼ活性は未処理細胞と相対比較した場合の活性倍増値として測定した。
以下の結果が得られた。
*実施例は明細書の終わりに記載する。
**PPARα、PPARδ及びPPARγの活性化はそれぞれ標準物質のWyeth14643、ロシグリタゾン及びGW501516に対して1μM及び10μMの濃度で計算した。カッコ内の値は所定の濃度において得られた標準物質の活性化を示す。
従って、上記した方法で測定した場合に1μMの濃度で少なくとも1.5及び10μMの濃度で少なくとも4のPPARα活性を有する式(I)の誘導体を特に考察する。ある実施形態においては、本発明は又、1μMの濃度で少なくとも3.5及び10μMの濃度で少なくとも6のPPARα活性を有する式(I)の誘導体も提供する。この実施形態の変形例において、本発明はPPARα活性に加えて上記した通り測定した場合に1μMの濃度で少なくとも1.5のPPARγ活性を有する誘導体を提供する。
別の態様において、本発明は式(I)の誘導体の有効量を哺乳類に投与することによる哺乳類におけるPPARαアゴニスト活性をもたらす方法を提供する。本発明のこの態様の好ましい実施形態では、上記した通り測定した場合に1μMの濃度で少なくとも1.5及び10μMの濃度で少なくとも4のPPARα活性を有する誘導体の投与を含む。
更に別の態様において、本発明は、上記した方法で測定した場合に1μMの濃度で少なくとも1.5及び10μMの濃度で少なくとも4のPPARα活性、並びに、1μMの濃度で少なくとも1.5のPPARγ活性を有する誘導体の有効量を哺乳類に投与することによるPPARαアゴニスト活性及びPPARγアゴニスト活性をもたらす方法を提供する。
本発明の誘導体の特性はインビボでも評価した。以下の操作法を用いてSwiss白マウスにおける血漿中トリグリセリド及び総コレステロール低下活性を測定した。
雄性Swiss白マウス(SAM)をNational Institute Nutrition(NIN)より入手し、Dr.Reddy’s Laboratries Ltd(DRL)の動物室において飼育した。全動物を12時間の照明消灯サイクルの下に25±1℃で維持した。動物には標準的な研究用飼料(NIN、Hyderabad,India)及び水を自由摂取させた。体重20〜25グラムのSAMを用いた。参照により全体が本明細書に組み込まれるOliver,P.,Plancke,M.O.,Marzin,D.,Clavey,V.,Sauzieres,J and Fruchart,J.C.Effects of fenofibrate,gemfibrozil and nicotinic acid on plasma lipoprotein levels in normal and hyperlipidemic mice, Atherosclerosis,1988,70:107−114を参照のこと。被験化合物を6日間表に記載した用量においてSwiss白マウスに経口投与することができる。対照マウスはベヒクルである0.25%カルボキシメチルセルロース(CMC;用量10ml/kg)を与えた。EDTA含有チューブ内のヘパリン処理キャピラリーを介して眼窩洞より採取する血液試料は、投与の第0及び6日において薬剤投与後1時間の給餌状態で採取した。遠心分離後、市販キットを用いたトリグリセリド測定のために血漿を分離した。参照により全体が本明細書に組み込まれるWieland,O.Methods of Enzymatic analysis.Bergermeyer,H.O.,Ed.,1963,211−214;Trinder,P.Ann.Clin.Biochem.1969.6:24−27を参照のこと。パーセント低下はPetit,D.,Bonnefis,M.T.,Rey,C. and Infante,R.Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normo− and hyperlipidemic rats.Atherosclerosis,1988.74:215−225に記載される式に従って計算した。
以下の結果がSwiss白マウスについて得られた。
従って、上記した操作法により測定した場合に少なくとも55%、好ましくは65%トリグリセリド濃度を低下させる式(I)の誘導体を個別に考察する。
以下の操作法を用いて高コレステロール血症ラットモデルにおいて血漿中トリグリセリド及びコレステロール低下活性を測定した。
雄性Sprague Dawleyラット(NIN保存)をDRL動物室において飼育した。動物は25±1℃において12時間の照明消灯サイクルの下に維持した。180〜200グラムの体重範囲のラットを実験に使用した。標準的な研究用飼料(National Institute of Nutrition (NIN),Hyderabad,India)と混合した2%コレステロール及び1%コール酸ナトリウムを6日間給餌することにより動物を高コレステロール血症とした。実験期間を通して、動物には同じ飼料を与えた。被験化合物は3日間表に示す用量で経口投与した。対照群にはベヒクルのみ(0.25%CMC;10mg/kg)を与えた。投与の第0及び6日において薬剤投与後1時間の給餌状態で採決した。血液はEDTA含有チューブ内のヘパリン処理キャピラリーを介して眼窩洞より採取した。遠心分離後、血漿試料を分離して総コレステロール、HDL及びトリグリセリドの測定に付した。血漿中のトリグリセリド、総コレステロール及びHDLの測定は市販のキットを用いて行った。LDL及びVLDLコレステロールは総コレステロール、HDL及びトリグリセリドに関して得られたデータから計算できる。
血中の糖/トリグリセリド/総コレステロールのパーセント低下は以下の式に従って計算した。
OC=第ゼロ日対照群値
OT=第ゼロ日投与群値
TC=被験日対照群値
T=被験日投与群値
LDL及びVLDLコレステロールの濃度は以下の式に従って計算した。
VLDLコレステロール(mg/dl)=(総コレステロール−HDLコレステロール−LDLコレステロール)mg/dl
以下の結果が高コレステロール血症ラットモデルにおいて得られた。
従って、ヒト及び動物を含む哺乳類においてLDL、コレステロール及びトリグリセリドの濃度を低下させ、そしてHDLコレステロールの濃度を上昇させる本発明の誘導体を用いた方法も考察する。個別に考察するのは上記操作法により測定した場合にHDLコレステロール濃度を少なくとも120%、好ましくは少なくとも200%上昇させる式(I)の誘導体である。
式(I)の化合物は例えば以下の製造スキームに示す通りに製造できる。
このようにして製造した式(I)の化合物を、既知の手段、例えば溶媒抽出、濃縮、中和、濾過、結晶化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー及び再結晶により反応混合物から単離精製することにより高度に精製された目的生成物を得ることができる。
本発明の化合物及びその塩は基本骨格又はその置換基の種類による特性を利用した種々の合成方法を適用することにより製造できる。代表的製造方法は下記に説明するものである。全ての他の符号は上記定義の通りである。
スキーム−I:
経路1:
全ての符号が上記定義の通りであり、L
1が脱離基、例えばハロゲン原子、p−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等である式(Ib)の化合物との式(Ia)の化合物との反応を、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン等の存在下で実施して式(I)の化合物を製造することができる。反応は窒素、アルゴン、ヘリウム等のような不活性ガスを使用することにより維持できる不活性雰囲気下に行ってよい。反応は塩基、例えばアルカリ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等;アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等;アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等;有機金属塩基、例えばn−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等;アルカリ金属アミド、例えばソーダアミド、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ルチジン、コリジン等又はこれらの混合物の存在下に行ってよい。アルカリ金属炭酸塩を塩基として使用する場合にはアセトンを使用してよい。相転移触媒、例えばテトラアルキルアンモニウムハライド、重硫酸塩なども添加してよい。臭化リチウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物等の添加剤を添加してよい。反応温度は0℃〜約160℃の範囲、好ましくは約25〜約100℃の範囲の温度であってよい。反応の持続時間は約1〜約120時間、好ましくは約2〜約24時間の範囲であってよい。
経路2:
全ての符号が上記定義の通りである一般式(I)の化合物を製造するために、L
2が脱離基、例えばハロゲン原子、p−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等であり、全ての他の符号が上記定義の通りである式(Id)の化合物とAが上記定義の通りである一般式(Ic)の化合物との反応を、溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、アセトン等又はこれらの混合物の存在下に実施してよい。反応は窒素、アルゴン、ヘリウム等のような不活性ガスを使用することにより維持できる不活性雰囲気下に行ってよい。反応は塩基、例えばアルカリ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等;アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等;アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等;有機金属塩基、例えばn−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等;アルカリ金属アミド、例えばソーダアミド、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ルチジン、コリジン等又はこれらの混合物の存在下に行ってよい。塩基の量は式(Id)の化合物の量を基にして1〜5等量、好ましくは塩基の量は1〜3等量の範囲である。相転移触媒、例えばテトラアルキルアンモニウムハライド、重硫酸塩又は水酸化物なども添加してよい。臭化リチウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物等の添加剤を添加してよい。反応温度は0℃〜約160℃の範囲、好ましくは約15〜約100℃の範囲の温度であってよい。反応の持続時間は約15分〜約120時間、好ましくは約15〜約24時間の範囲であってよい。
経路3:
式(I)の化合物を製造するために、全ての符号が上記定義の通りである式(If)の化合物とL
3が脱離基、例えばハロゲン原子、p−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等である式(Ie)の化合物との反応を、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトン等又はこれらの混合物の存在下に実施してよい。反応は窒素、アルゴン、ヘリウム等のような不活性ガスを使用することにより維持できる不活性雰囲気下に行ってよい。反応は塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等;アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等;トリエチルアミン等、又はこれらの混合物の存在下に行ってよい。アルカリ金属炭酸塩を塩基として使用する場合にはアセトンを使用してよい。相転移触媒、例えばテトラアルキルアンモニウムハライド、重硫酸塩なども添加してよい。臭化リチウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物等の添加剤を添加してよい。反応温度は0℃〜約160℃の範囲、好ましくは約25〜約100℃の範囲の温度であってよい。反応の持続時間は約1〜約120時間、好ましくは約2〜約48時間の範囲であってよい。
経路4:
式(Ig)の化合物から式(I)の化合物への変換は塩基又は酸の何れかの存在下に行ってよく、塩基又は酸の選択は重要ではない。ニトリルから酸への加水分解のために通常使用されている何れかの塩基、例えば水性溶媒中の金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を使用してよく、或いは、ニトリルの加水分解のために通常使用されている酸、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等の過剰のアルコール中の塩酸を使用してよい。反応は0℃〜使用溶媒の還流温度の範囲の温度で、好ましくは、25℃〜使用溶媒の還流温度の範囲の温度で行ってよい。反応の持続時間は約0.25〜約96時間である。
経路5:
全ての符号が上記定義の通りである一般式(If)の化合物との一般式(Ih)の化合物との反応は、安定なカップリング剤、例えば塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシル尿素、トリアリールホスフィン/ジアルキルアザジカルボキシレート、例えばトリフェニルホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート等を用いて実施してよい。反応は溶媒、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、アセトニトリル、四塩化炭素等の存在下に実施してよい。窒素、アルゴン、ヘリウム等のような不活性ガスを使用することにより不活性雰囲気を維持できる。反応は4−ジメチルアミノピリジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミンの存在下に行ってよく、そしてそれらは0.05〜2等量、好ましくは0.25〜1等量の範囲で使用してよい。反応温度は約−20℃〜約100℃の範囲、好ましくは0℃〜約80℃の範囲の温度であってよい。反応の持続時間は約0.5〜約48時間、好ましくは約6〜約18時間の範囲であってよい。上記縮合はまた混合無水物法を用いて行ってもよい。
別の態様において、本発明は式(I)の誘導体及び1つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は添加混合により製造され、そして経口、非経口又は局所投与用に適宜調節され、そしてそれ自体、錠剤、カプセル、経口用液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、香錠、希釈再調整用粉末、注射剤及び注入可能な溶液又は懸濁液、座剤及び経皮用器具の形態であってよい。上記した式(I)の化合物は、経口又は非経口の経路を介してヒトを含む哺乳類に臨床投与される。経口投与が好ましく、より好都合であり、そして注射による痛み及び刺激の可能性を回避できる。しかしながら、疾患又は他の異常による等、患者が薬品を嚥下できないか、又は経口投与後の吸収に障害がある状況では、薬剤を非経口投与することが必須となる。何れの経路においても、用量は一日当たり約0.01〜約100mg/kg患者体重、又は、好ましくは一日当たり約0.01〜約50mg/kg患者体重であり、これを単回又は分割用量において投与する。しかしながら、治療すべき個体に対する至適用量は治療従事者により決定され、通常はより低用量をまず投与し、その後最適な用量を決定するまで漸増する。
経口投与用の錠剤及びカプセルは通常は単位用量において提供され、そして従来の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤形成剤、潤滑剤、錠剤崩壊剤、着色料、フレーバー剤及び水和剤を含有する。錠剤は当該分野で知られた方法に従ってコーティングしてよい。
使用に適する充填剤として、セルロース、マンニトール、乳糖及び他の類似の物質がある。適当な錠剤崩壊剤として澱粉、ポリビニルピロリドン及び澱粉誘導体、例えばナトリウム澱粉グリコレートがある。適当な潤滑剤は例えばステアリン酸マグネシウムがある。適当な薬学的に受容可能な水和剤はナトリウムラウリルトルエンスルホネートがある。
固体の経口用組成物はブレンド、充填、錠剤整形等の従来の方法により製造してよい。反復ブレンド操作を使用して大量の充填剤を使用する組成物全体に活性物質を分散させてもよい。このような操作は当然ながら当該分野で知られている。
経口用液体製剤は例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップ又はエリキシルの形態であってよく、又は、使用前に水又は他の適当なベヒクルで再調製するための乾燥品として提供してよい。このような液体製剤は、従来の添加剤、例えば懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシア;非水性ベヒクル(これは食用油脂を含んでよい)、例えばアーモンド油、分別ココナツ油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコールのエステル;保存料、例えばメチルもしくはプロピルp−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸、そして所望により従来のフレーバー剤又は着色剤を含有してよい。
非経口投与のためには、本発明の化合物及び滅菌ベヒクルを含有する流体の単位剤型を製造する。化合物はベヒクル及び濃度に応じて、懸濁又は溶解させることができる。非経口溶液は通常は活性化合物をベヒクルに溶解し、そして濾過滅菌した後に適当なバイアル又はアンプルに充填して密封することにより製造される。好都合には、副次的成分、例えば局所麻酔剤、保存料及び緩衝剤もまたベヒクルに溶解する。安定性を増大させるためには組成物はバイアルに充填後凍結することができ、そして真空下に水を除去する。
非経口用の懸濁液は、活性化合物をベヒクル中に溶解ではなく懸濁し、そして滅菌ベヒクル中に懸濁する前にエチレンオキシドに曝露することにより滅菌する以外は、実質的に同様の態様において製造する。好都合には界面活性剤又は水和剤を組成物に含有させることにより活性化合物の均一な分布を促進する。
本発明は更に以下の実施例を参照しながら説明するが、これらは全て当然ながら限定的なものではない。
製造1.N1−(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノベンズアミド
2−アミノエタノール(13.33グラム、213.87ミリモル)を1,4−ジオキサン(300ml)中の1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(30グラム、178.38ミリモル)の溶液に滴下し、20〜40℃で4時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、痕跡量の1,4−ジオキサンはベンゼン(3x100ml)を用いて共沸除去した。次に固体の生成物を真空下に乾燥し、標題化合物を得た。収量:29グラム、87.6%。融点:89〜90℃。
製造2.2−(2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−3−キナゾリニル)エチルアセテート
アセチルクロリド(7.85グラム、98ミリモル)を0〜5℃においてキシレン(30ml)及びトリエチルアミン(19.81グラム、192.1ミリモル)中の製造1で得られたN1−(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノベンズアミド(9グラム、49ミリモル)の混合物に30分間かけて滴下し、反応混合物を20〜40℃で4時間攪拌した。次に酢酸(18ml)を添加し、混合物を167℃で48時間加熱した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル(3x50ml)で洗浄し、溶媒を60℃の減圧下で除去した。化合物はヘキサン中35%酢酸エチルを用いた中性アルミナカラム上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。収量:4グラム、32.5%。
製造3.3−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン
メタノール(20ml)中の製造2で得られた2−(2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−3−キナゾリニル)エチルアセテート(2グラム、7.7ミリモル)の溶液に水(6ml)中の炭酸ナトリウム(1.63グラム、15.3ミリモル)を滴下した。次に反応混合物を20〜40℃で4時間攪拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル(3x10ml)で3回洗浄した。水層を濃縮し、残留物を水(200ml)で希釈した。水層を酢酸エチル(3x63ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。生成物を濃縮して標題化合物を得た。収量:1.66グラム、96.4%。融点:158〜160℃。
製造4.3−(2−クロロエチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン
ジクロロメタン(14ml)及びトリエチルアミン(3.39グラム、33.16ミリモル)中の製造3で得られた3−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(1.4グラム、6.7ミリモル)の溶液に、メタンスルホニルクロリドを0〜5℃で滴下した。反応混合物を20〜40℃で2時間攪拌した。過剰なジクロロメタン(〜50ml)を添加し、濃縮して痕跡量のメタンスルホニルクロリドを除去した。有機層を水(50ml)、飽和重炭酸ナトリウム(50ml)及び塩水(50ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して標題化合物を得た。収量:1.35グラム、88.8%。融点:124〜126℃。
製造5.2−(2−エチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル)エチルプロパノエート
キシレン(120ml)中、製造1で得られたN1−(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノベンズアミド(12グラム、65.3ミリモル)、トリエチルアミン(23.55グラム、228.5ミリモル)、プロピオン酸(24ml)及びプロピオニルクロリド(15.41グラム、163.3ミリモル)を167℃で48時間加熱することにより、製造2に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:10.5グラム、58%。
製造6.2−エチル−3−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン
メタノール−水(130ml、10:3)中、炭酸ナトリウム(7.96グラム、74.7ミリモル)を用いて、製造5で得られた2−(2−エチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル)エチルプロパノエート(10.5グラム、37.0ミリモル)を20〜40℃で4時間処理することにより、製造3に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:8.3グラム、99%。融点:140〜141℃。
製造7.3−(2−クロロエチル)−2−エチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン
ジクロロメタン(30ml)中の製造6で得られた2−エチル−3−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(3グラム、13.4ミリモル)及びチオニルクロリド(8.02グラム、66.75ミリモル)を20〜40℃で12〜17時間使用することにより、製造4に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:3.15グラム、96.8%。融点:126〜129℃。
製造8.2−(4−オキソ−2−プロピル−3,4−ジヒドロ−3−キナゾリニル)エチルブチレート
キシレン(120ml)中、製造1で得られたN1−(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノベンズアミド(12グラム、65.3ミリモル)、トリエチルアミン(23.55グラム、228.5ミリモル)、酪酸(24ml)及びブチリルクロリド(17.74グラム、163.3ミリモル)を157℃で48時間加熱することにより、製造2に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:11.0グラム、54.6%。
製造9.3−(2−ヒドロキシエチル)−2−プロピル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン
メタノール−水(143ml、11:3.3)中、製造8で得られた2−(4−オキソ−2−プロピル−3,4−ジヒドロ−3−キナゾリニル)エチルブチレート(11グラム、35.69ミリモル)及び炭酸ナトリウム(7.5グラム、69.3ミリモル)を20〜40℃で4時間使用することにより、製造3に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:8.3グラム、98.8%。
製造10.3−(2−クロロエチル)−2−プロピル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン
ジクロロメタン(72ml)中、製造9で得られた3−(2−ヒドロキシエチル)−2−プロピル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(7.2グラム、30.41ミリモル)及びチオニルクロリド(17.0グラム、141.3ミリモル)を20〜40℃で8時間攪拌することにより、製造例4に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:7.3グラム、94%。
製造11.N1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−アミノベンズアミド
1,4−ジオキサン(100ml)中、3−アミノ−1−プロパノール(5.41グラム、70.64ミリモル)で1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(10グラム、60.1ミリモル)を20〜40℃で4時間処理することにより、製造例1に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:11.3グラム、96.5%。
製造12.3−(2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−3−キナゾリニル)プロピルアセテート
キシレン(100ml)中、製造11で得られたN1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−アミノベンズアミド(10グラム、60.43ミリモル)、トリエチルアミン(41.6グラム、403.4ミリモル)、酢酸(20ml)及びアセチルクロリド(12.1グラム、151.05ミリモル)を167℃で48時間加熱することにより、製造2に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:3.9グラム、29.3%。
製造13.3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−3−キナゾリノン
メタノール−水(60ml、3:1)中、製造12で得られた3−(2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−3−キナゾリニル)プロピルアセテート(4.4グラム、16.1ミリモル)及び炭酸ナトリウム(3.47グラム、32.1ミリモル)を20〜40℃で4時間使用することにより、製造3に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:2.5グラム、78.1%。
製造14.3−(3−クロロプロピル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン
ジクロロメタン(22ml)中、製造13で得られた3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−3−キナゾリノン(2.2グラム、9.8ミリモル)及びチオニルクロリド(5.87グラム、48.8ミリモル)を20〜40℃で8時間使用することにより、製造4に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:2.3グラム、96.6%。
製造15.3−(2−エチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル)プロピルプロピオネート
キシレン(100ml)中、製造11で得られたN1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−アミノベンズアミド(8グラム、39.07ミリモル)、トリエチルアミン(13.81グラム、135.1ミリモル)、プロピオン酸(16ml)及びプロピオニルクロリド(14.38ml、168.5ミリモル)を167℃で70時間加熱することにより、製造2に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:3.9グラム、11.9%。
製造16.2−エチル−3−(3−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン
メタノール−水(52ml、3:1)中、製造15で得られた3−(2−エチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル)プロピルプロピオネート(3.9グラム、13.2ミリモル)及び炭酸ナトリウム(2.81グラム、26ミリモル)を20〜40℃で4時間使用することにより、製造3に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:2.9グラム、92.3%。
製造17.3−(3−クロロプロピル)−2−エチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン
ジクロロメタン(29ml)中、製造16で得られた2−エチル−3−(3−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(2.9グラム、12.2ミリモル)及びチオニルクロリド(7.27グラム、60.4ミリモル)を20〜40℃で12〜17時間使用することにより、製造4に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:3.0グラム、96%。
製造18.3−(4−オキソ−2−プロピル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル)プロピルブチレート
キシレン(100ml)中、製造11で得られたN1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−アミノベンズアミド(10グラム、49.47ミリモル)、トリエチルアミン(17.6グラム、171.1ミリモル)、酪酸(20ml)及びブチリルクロリド(13.17グラム、123.0ミリモル)を167℃で72時間加熱することにより製造2に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:3.5グラム、21.3%。
製造19.3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−プロピル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン
メタノール−水(44ml、4:1)中、炭酸ナトリウム(2.3グラム、21.26ミリモル)を用いて製造18で得られた3−(4−オキソ−2−プロピル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル)プロピルブチレート(3.5グラム、10.85ミリモル)を20〜40℃で4時間処理することにより、製造3に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:2.2グラム、80.9%。
製造20.3−(3−クロロプロピル)−2−プロピル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン
ジクロロメタン(22ml)中、製造19で得られた3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−プロピル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(2.2グラム、8.76ミリモル)及びチオニルクロリド)5.21グラム、43.4ミリモル)を20〜40℃で12〜17時間用いることにより、製造4に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:2.2グラム、95・6%。
製造21.N1−(4−ヒドロキシブチル)−2−アミノベンズアミド
1,4−ジオキサン(80ml)中、4−アミノ−1−ブタノール(5.14グラム、56.6ミリモル)で1H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−2,4−ジオン(8グラム、163.1ミリモル)を20〜40℃で4時間処理することにより、製造例1に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:10.2グラム、98%。
製造22.4−(2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−3−キナゾリニル)ブチルアセテート
キシレン(120ml)中、製造21で得られたN1−(4−ヒドロキシプロピル)−2−アミノベンズアミド(12グラム、56.46ミリモル)、トリエチルアミン(19.96グラム、193.67ミリモル)、酢酸(24ml)及びアセチルクロリド(11グラム、138.2ミリモル)を167℃で48時間加熱することにより、製造2に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:8グラム、50.6%。
製造23.3−(4−ヒドロキシブチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン
メタノール−水(104ml、10:3)中、製造22で得られた4−(2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−3−キナゾリニル)ブチルアセテート(8グラム、28.6ミリモル)及び炭酸ナトリウム(6.18グラム、57.2ミリモル)を20〜40℃で4時間用いることにより、製造3に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:6.7グラム、97.4%。
製造24.3−(4−クロロブチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン
ジクロロメタン(60ml)中、製造23で得られた3−(4−ヒドロキシブチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(6.6グラム、27.8ミリモル)及びチオニルクロリド(16.56グラム、136.4ミリモル)を20〜40℃で8時間処理することにより、製造4に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:7グラム、98.5%。
製造25.4−(2−エチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−3−キナゾリニル)ブチルプロピオネート
キシレン(50ml)中、製造21で得られたN1−(4−ヒドロキシブチル)−2−アミノベンズアミド(5グラム、22.8ミリモル)、トリエチルアミン(8.06グラム、78.9ミリモル)、プロピオン酸(16ml)及びプロピオニルクロリド(8.4ml、89.4ミリモル)を167℃で70時間加熱することにより、製造2に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:2.3グラム、32%。
製造26.2−エチル−3−(4−ヒドロキシブチル)−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン
メタノール−水(30ml、4:1)中、製造25で得られた4−(2−エチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−3−キナゾリニル)ブチルプロピオネート(2.3グラム、7.46ミリモル)及び炭酸ナトリウム(1.58グラム、14.6ミリモル)を20〜40℃で4時間使用することにより、製造3に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:1.8グラム、96.3%。
製造27.3−(4−クロロブチル)−2−エチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン
ジクロロメタン(10ml)中、製造26で得られた2−エチル−3−(4−ヒドロキシブチル)−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(1.0グラム、3.98ミリモル)及びチオニルクロリド(2.36グラム、19.6ミリモル)を20〜40℃で12〜17時間使用することにより、製造4に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:1.01グラム、93.9%。
製造28.4−(4−オキソ−2−プロピル−3,4−ジヒドロ−3−キナゾリニル)ブチルブチレート
キシレン(50ml)中、製造21で得られたN1−(4−ヒドロキシブチル)−2−アミノベンズアミド(5.0グラム、22.8ミリモル)、トリエチルアミン(8.06グラム、78.9ミリモル)、酪酸(10ml)及びブチリルクロリド(6.07グラム、56.6ミリモル)を167℃で48時間加熱することにより、製造2に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:2.5グラム、31.6%。
製造29.3−(4−ヒドロキシブチル)−2−プロピル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン
メタノール−水(30ml、23:7)中、製造28で得られた4−(4−オキソ−2−プロピル−3,4−ジヒドロ−3−キナゾリニル)ブチルブチレート(2.3グラム、7.46ミリモル)及び炭酸ナトリウム(1.58グラム、14.6ミリモル)を20〜40℃で4時間用いることにより、製造3に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:1.8グラム、95.6%。
製造30.3−(4−クロロブチル)−2−プロピル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン
ジクロロメタン(20ml)中、製造29で得られた3−(4−ヒドロキシブチル)−2−プロピル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(2グラム、7.5ミリモル)及びチオニルクロリド(4.49グラム、37.35ミリモル)を20〜40℃で8時間用いることにより、製造4に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:2.0グラム、93.5%。
製造31.1−エチル−3−プロピル−1H−ピラゾールカルボン酸
ジエチルスルフェート(13.7グラム、89ミリモル)をエチル3−プロピル−1H−5−ピラゾールカルボキシレート(36.0グラム、197.8ミリモル)に添加し、反応混合物を160℃で2時間加熱した。反応混合物を〜90℃に冷却し、5N水酸化ナトリウム溶液(144ml)を添加し;そして反応混合物を80〜90℃で1時間攪拌した。反応混合物を冷水で希釈し、アイスバスで冷却し、2N塩酸でpH4まで酸性化することにより生成物を沈殿させた。沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥し、標題化合物を得た。収量:25.5グラム、70%。
製造32.1−エチル−4−ニトロ−3−プロピル−1H−ピラゾールカルボン酸
予備加熱されたオイルバス中90℃に加熱した発煙硝酸(12.5ml)の入ったCaCl
2保護具付の500mlの1首丸底フラスコに、濃硫酸(24ml)を滴下し、10分間攪拌した。製造31で得られた1−エチル−3−プロピル−1H−ピラゾールカルボン酸(20グラム、109.9ミリモル)を20分かけて少しずつ添加し、攪拌を2時間継続した。反応混合物を20〜40℃まで戻した。これを粉砕氷の入ったビーカーに注ぎ込み、充分攪拌した。分離した固体を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として標題化合物を得た。収量:22.75グラム、91%。
製造33.1−エチル−4−ニトロ−3−プロピル−1H−5−ピラゾールカルボキサミド
製造32で得られた1−エチル−4−ニトロ−3−プロピル−1H−ピラゾールカルボン酸(22.75グラム、100.2ミリモル)をチオニルクロリド(45.8ml、75.1ミリモル)中にとり、3.5時間還流した。過剰のチオニルクロリドを留去し、残留物を乾燥アセトン(200ml)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に乾燥アンモニアガスをpHが8〜9に到達するまで通した。分離した固体を濾過し、アセトンで洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製の塊を石油エーテル中10%酢酸エチルで磨砕し、淡黄色固体として標題化合物を得た。収量19.5グラム、86%。
製造34.4−アミノ−1−エチル−3−プロピル−1H−5−ピラゾールカルボキサミド
酢酸エチル(200ml)中の製造33で得られた1−エチル−4−ニトロ−3−プロピル−1H−5−ピラゾールカルボキサミド(19.5グラム、86.3ミリモル)の溶液に、5%パラジウム炭素(13.5グラム)を添加し、混合物を50℃において4時間50psiの水素圧下で水素化した。触媒をセライトベッドで濾過し、ベッドを熱酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。粗製の塊を石油エーテル中10%酢酸エチルで磨砕し、レンガ赤色の固体として標題化合物を得た。収量14.3グラム、85%。融点:81〜83℃。
製造35.1−エチル−5−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−5−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
キシレン(27ml)及びプロピオン酸(27ml)中の製造34で得た4−アミノ−1−エチル−3−プロピル−1H−5−ピラゾールカルボキサミド(5.0グラム、25.5ミリモル)の冷溶液(0℃)に、トリエチルアミン(7.8ml、56.1ミリモル)を滴下し、反応混合物を15分間攪拌した。アセチルクロリド(2ml、28.1ミリモル)を同じ温度で添加し、反応混合物をアミド形成が終了するまで20〜40℃で1時間攪拌した。次に反応混合物を36時間還流した。キシレン及びプロピオン酸を減圧下に除去した。粉砕氷を残留物に添加し、そして充分攪拌した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。粗製の塊を石油エーテル中10%酢酸エチルを用いながらシリカゲル(100〜200メッシュ)上で精製し、オフホワイトの綿花様固体として標題化合物を得た。収量:4.5グラム、80%。融点:211〜213℃。
製造36.1,5−ジエチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
キシレン(27ml)中、製造34で得られた4−アミノ−1−エチル−3−プロピル−1H−5−ピラゾールカルボキサミド(5.0グラム、25.5ミリモル)、プロピオン酸(27ml)、トリエチルアミン(7.8ml、56.1ミリモル)及びプロピオニルクロリド(2.5ml、28.1ミリモル)を167℃で36時間用いることにより、製造35に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:4.8グラム、81%。融点:137〜139℃。
製造37.6−(3−ブロモプロピル)−1,5−ジエチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
乾燥ジメチルホルムアミド(5.0ml)中の製造36で得られた1,5−ジエチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(0.5グラム、2.136ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(885mg、6.41ミリモル)を添加し、30分間攪拌した。次に1,3−ジブロモプロパン(1.1ml、10.68ミリモル)を添加し、混合物を20〜40℃で24時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製の塊を石油エーテル中15%酢酸エチルを用いながらシリカゲル(100〜200メッシュ)上のクロマトグラフィーに付し、黄色液体として標題化合物を得た。収量:0.322グラム、44%。
製造38.6−(3−ブロモプロピル)−1−エチル−5−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
ジメチルホルムアミド(5ml)中、製造35で得られた1−エチル−5−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−5−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(0.5グラム、2.27ミリモル)、炭酸カリウム(0.941グラム、6.8ミリモル)及び1,3−ジブロモプロパン(1.16ml、11.36ミリモル)を20〜40℃で24時間用いることにより、製造37に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:0.418グラム、54%。融点:60〜62℃。
製造39.エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−カルボキシレート
キシレン及びプロピオン酸混合物(80ml、1:1)中の4−アミノ−1−メチル−3−プロピル−1H−5−ピラゾールカルボキサミド(8.0グラム、44ミリモル)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(13.6ml、96.7ミリモル)を0℃で滴下した。15分後、エチルオキサリルクロリド(5.9ml、52.74ミリモル)を0℃で添加した。攪拌を1.5時間継続した。アミド形成が終了した時点で、反応混合物を160℃の還流に付し、48時間継続した。キシレン及びプロピオン酸を反応混合物から留去し、酢酸エチルで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮した。残留物を石油エーテル中30%酢酸エチルを用いながら100〜200メッシュシリカゲルのカラムを通して精製し、標題化合物を得た。収量:2グラム、25%。
製造40.1−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
メタノール(70ml)中のエチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−カルボキシレート(7.52グラム、28.5ミリモル)の溶液に、水(20ml)中の水酸化リチウム(1.79グラム、42.75ミリモル)の溶液を添加し、反応混合物を20〜40℃で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を廃棄した。水層を2N塩酸を用いながら0℃においてpH2まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して標題化合物を得た。収量:5.0グラム、91.5%。融点:199〜200℃。
製造41.6−(2−ブロモエチル)−1−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
ジメチルホルムアミド(30ml)中、製造40で得られた1−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(3グラム、15.54ミリモル)、炭酸カリウム(6.4グラム、46.6ミリモル)及び1,2−ジブロモエタン(1.16ml、11.36ミリモル)を20〜40℃で36時間用いることにより、製造37に記載した操作法と同様にして淡黄色液体として標題化合物を製造した。収量:3.75グラム、81%。
製造42.6−(3−ブロモプロピル)−1−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
ジメチルホルムアミド(6ml)中、製造40で得られた1−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(200mg、1.03ミリモル)、炭酸カリウム(429mg、3.1ミリモル)及び1,3−ジブロモプロパン(627.5mg、3.11ミリモル)を20〜40℃で16時間用いることにより、製造37に記載した操作法と同様にして淡黄色液体として標題化合物を製造した。収量:150mg、46%。
製造43.3−(2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−3−キナゾリニル)プロピルメタンスルホネート
ジクロロメタン(80ml)中の製造13で得られた3−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−3−キナゾリノン(4.0グラム、18.35ミリモル)の冷却(0℃)溶液に、トリエチルアミン(3.71グラム、36.7ミリモル)を滴下し、15分間攪拌した。次にメタンスルホニルクロリド(4.2グラム、36.7ミリモル)を反応混合物に添加し、そして20〜40℃で12〜17時間攪拌した。反応混合物を順次、水及び塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、得られた標題化合物を更に精製することなく次の工程で使用した。収量:5.42グラム。融点:148〜150℃。
製造44.1−エチル−6−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
ジメチルホルムアミド(20ml)中、製造35で得られた1−エチル−5−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−5−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(2グラム、9.09ミリモル)、炭酸カリウム(3.8グラム、27.27ミリモル)及び2−ブロモプロパノール(3.2ml、45:45ミリモル)を60℃で48時間加熱することにより製造37に記載した操作法と同様にして白色固体として標題化合物を製造した。収量:1.3グラム、54%。融点:118〜120℃。
製造45.6−(2−クロロエチル)−1−エチル−5−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
ジクロロメタン(15ml)中、製造44で得られた1−エチル−6−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(1.2グラム、4.5ミリモル)、トリエチルアミン(1.9ml、13.6ミリモル)及びメタンスルホニルクロリド(0.71ml、9.1ミリモル)を20〜40℃で36時間用いることにより、製造43に記載した操作法と同様にして白色固体として標題化合物を製造した。収量:0.88グラム、69%。融点:81〜83℃。
製造46.1,5−ジエチル−6−(2−ヒドロキシエチル)−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
ジメチルホルムアミド(20ml)中、製造36で得られた1,5−ジエチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(2グラム、8.54ミリモル)、炭酸カリウム(3.5グラム、25.6ミリモル)及び2−ブロモプロパノール(3.0ml、42.7ミリモル)を60℃で48時間加熱することにより、製造37に記載した操作法と同様にして淡黄色液体として標題化合物を製造した。収量:2.1グラム、89%。
製造47.6−(2−クロロエチル)−1,5−ジエチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
ジクロロメタン(20ml)中、製造46で得られた1,5−ジエチル−6−(2−ヒドロキシエチル)−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(2.1グラム、7.55ミリモル)、トリエチルアミン(3.15グラム、22.66ミリモル)及びメタンスルホニルクロリド(1.17ml、15.1ミリモル)を20〜40℃で36時間用いることにより、製造43に記載した操作法と同様にして白色固体として標題化合物を製造した。収量:1.08グラム、48%。融点:61〜63℃。
製造48.N1−{4−[2−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)エトキシ]フェニル}アセトアミド
乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)中の4−アセトアミドフェノール(0.78グラム、5.16ミリモル)及び炭酸カリウム(2.13グラム。15.5ミリモル)の混合物を20〜40℃で45分間攪拌した。ジメチルホルムアミド(8ml)中の6−(2−クロロエチル)−5−エチル−1−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(1.75グラム、6.19ミリモル)をゆっくり滴下し、60℃で15時間攪拌した。反応混合物を20〜40℃に冷却し、酢酸エチル200mlを添加し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を石油エーテル中30%酢酸エチルを用いながら100〜200メッシュのシリカゲル上で精製し、白色固体として標題化合物を得た。収量:1.83グラム、89%。融点:100〜104℃。
製造49.6−[2−(4−アミノフェノキシ)エチル]−5−エチル−1−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
6N塩酸(2ml)中の製造48で得られたN1−{4−[2−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)エトキシ]フェニル}アセトアミド(150mg、0.378ミリモル)を55〜60℃で18時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、pH8〜9となるまで重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性化し、これにより形成したオフホワイトの固体を濾過して乾燥した。収量:125mg、93%。融点:138〜142℃。
製造50.2−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ハイドロキノン(20グラム、181.8ミリモル)及びエチル2−ブロモイソブチレート(13ml、90.9ミリモル)を水酸化カリウム(5.1グラム、90.9ミリモル)とともにエタノール(200ml)中で24時間還流した。更にエチル2−ブロモイソブチレート(13ml)を添加し、還流を48時間継続した。エタノールを除去し、残留物を酢酸エチルに取り、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。石油エーテル中30%酢酸エチルを用いながらカラム精製し、純粋な標題化合物を得た。収量:9.06グラム、22%。
製造51.2−(4−アミノ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
乾燥ジメチルホルムアミド(150ml)中の4−ニトロフェノール(15グラム、107.8ミリモル)の攪拌溶液に、炭酸カリウムを添加し、20〜40℃で30分間攪拌した。エチル4−ブロモイソブチレートをこれに滴下し、更に18時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。残留物を石油エーテル中10%酢酸エチルで精製し、エチル2−メチル−2−(4−ニトロフェノキシ)プロパノエートを得た。
酢酸エチル(40ml)中のエチル2−メチル−2−(4−ニトロフェノキシ)プロパノエート(4グラム、15.8ミリモル)の溶液に、10%パラジウム炭素(2グラム)を添加し、20〜40℃で16時間、水素化した。固体をセライトベッドで濾過し、ベッドを酢酸エチルで洗浄した。溶媒を除去して標題化合物を得た。収量:3.46グラム、98%。
製造52.2−(3−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(50ml)中のレゾルシノール(5グラム、45.4ミリモル)の冷溶液に、水素化ナトリウム(2.7グラム、67.65ミリモル、60%オイルコーティング)を添加し、30分間攪拌した。エチル2−ブロモイソブチレート(7.9ml、54ミリモル)を滴下し、20〜40℃で48時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。石油エーテル中20%酢酸エチルを用いたカラム精製により、純粋な標題化合物を得た。収量:4.09g、40%。
製造53.エチル1−(4−ヒドロキシフェノキシ)−1−シクロブタンカルボキシレート
ジメチルホルムアミド(50ml)中のハイドロキノン(6グラム、54.49ミリモル)の冷溶液に、水素化ナトリウム(3.24グラム、81.2ミリモル、60%オイルコーティング)を添加し、30分間攪拌した。ジメチルホルムアミド(10ml)中のエチル1−ブロモ−1−シクロブタンカルボキシレート(13.4グラム、64.8ミリモル)を滴下し、20〜40℃で8日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。石油エーテル中10%酢酸エチルを用いたカラム精製により、純粋な標題化合物を得た。収量:1.45g、11.3%。融点:118〜120℃。
製造54.2−(3−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−メチル−酪酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(50ml)中のレゾルシノール(5グラム、45.4ミリモル)の冷溶液に、水素化ナトリウム(2.7グラム、67.65ミリモル、60%オイルコーティング)を添加し、30分間攪拌した。エチル2−ブロモイソバレレート(11.29グラム、54ミリモル)を滴下し、20〜40℃で48時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。石油エーテル中20%酢酸エチルを用いたカラム精製により、純粋な標題化合物を得た。収量:1.55グラム、14.3%。
アセトン(50ml)中に溶解したベンゼン−1,3−ジオール(10.0グラム、90.9ミリモル)を5〜10℃に冷却し、無水炭酸カリウム(18.8グラム、136.3モル)とスムーズな攪拌下で添加混合した。ベンジルブロミド(10.88グラム、63.6ミリモル)をこの温度で反応塊にゆっくり導入し、10分後に冷却バスを取り外した。反応混合物を12〜17時間還流させた。20〜40℃に戻した後、固体の炭酸カリウムを濾去した。濾液を濃縮し、氷水に注ぎ込み、6N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(3x25ml)。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて茶色のガム状の塊を得た。ジベンジルオキシ副生成物は230〜400メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物(10:90)を用いたカラムクロマトグラフィー精製により廃棄し、純粋な明茶色のガム状の塊の標題化合物を得た。収量:13.5g、68%。
製造56.2−(3−ベンジルオキシ−フェノキシ)−2−メチル酪酸
トルエン(100ml)中に溶解した製造55で得られた3−ベンジルオキシフェノール(13.0グラム、65.0ミリモル)をスムーズな攪拌下20〜40℃で粉末水酸化ナトリウム(20.8グラム、520.0ミリモル)とゆっくり添加混合した。この反応塊を30分間攪拌した後、2−ブタノン(23.1グラム、325.0ミリモル)を反応塊に20〜40℃でゆっくり導入した。その後、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド(2.0グラム、6.5ミリモル)を反応混合物に添加し、全体の塊を更に20〜40℃で30分間攪拌した。ブロモホルム(65.0グラム、260.0ミリモル)を20〜40℃で反応混合物に滴下した。最初は温度が60〜65℃に上昇するが、これは冷水バスを導入することにより制御した。反応混合物を20〜40℃で4時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、攪拌し、トルエンで抽出した(3x50ml)。水層を6N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(3x50ml)。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて得られた茶色のガム状の塊を、230〜400メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物(80:20比)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の低融点の茶色固体を得た。収量:6.82g、35%。
製造57.(RS)−2−(3−ベンジルオキシ−フェノキシ)−2−メチル酪酸のR−(+)−フェニルエチルアミン塩
20%酢酸エチル−石油エーテル(50ml)に溶解した製造56で得られた2−(3−ベンジルオキシ−フェノキシ)−2−メチル酪酸(6.5グラム、21.6ミリモル)を20〜40℃でR−(+)−フェニルエチルアミン(2.62グラム、21.6ミリモル)と添加混合し、反応混合物を1時間還流した。反応混合物を20〜40℃とし、その温度で1時間振とうした。分離した固体を濾取し、最小容量の20%酢酸エチル−石油エーテルで洗浄し、ジアステレオマー塩の混合物を得た。この固体を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物(1:1、各々3.0容積)を用いた26連続分別結晶に付した。加熱中に透明な溶液は観察されなかった。スラリーを各結晶化中30分間還流し、20〜40℃で攪30分間拌した後は常時濾過し、最終的に所望の標題化合物を得た。収量:0.3g、〜4.0%。融点:185〜187℃。
製造58.R−(+)−2−(3−ベンジルオキシ−フェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル
製造57で得られた(RS)−2−(3−ベンジルオキシ−フェノキシ)−2−メチル酪酸のR−(+)−フェニルエチルアミン塩(0.3グラム、0.71ミリモル)をメタノール(10ml)に溶解し、濃硫酸(0.2ml)を20〜40℃で攪拌しながら滴下した。反応混合物を2〜3時間還流した。次に反応混合物を20〜40℃に冷却し、氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した(3x10ml)。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて標題化合物の明色のガム状塊を得た。収量:0.20g、90%。
製造59.R−(+)−2−(3−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル
製造58で得られたR−(+)−2−(3−ベンジルオキシ−フェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル(0.20グラム、0.63ミリモル)をエタノール(10ml)に溶解し、湿潤したパラジウム炭素(0.10グラム、50%w/w)を添加した。反応塊を20〜40℃で3時間、水素40psi圧下で水素化した。反応混合物を60〜120メッシュシリカゲルカラムで濾過した。カラムをメタノールで洗浄(3x10ml)した後、合わせた反応混合物を完全に蒸発させて標題化合物を得た。収量:140mg、98%。
製造60.3−ベンジルオキシ−4−クロロフェノール
アセトン(2.5リットル)に溶解した4−クロロ−ベンゼン−1,3−ジオール(300.0グラム、2.10モル)を5〜10℃に冷却し、無水炭酸カリウム(571.3グラム、4.14モル)とスムーズな攪拌下で添加混合した。ベンジルブロミド(284.0g、1.70モル)をこの温度で反応塊にゆっくり導入し、10分後に冷却バスを取り外した。反応混合物を12〜17時間還流した。20〜40℃に戻した後、固体の炭酸カリウムを濾去した。濾液を濃縮し、氷水に注ぎ込み、6N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(3x500ml)。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて茶色のガム状の塊を得た。ジベンジルオキシ副生成物は230〜400メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物(10:90)を用いたカラムクロマトグラフィー精製により廃棄し、純粋な標題化合物を得た。収量:135g、38%。
製造61.(RS)−2−(3−ベンジルオキシ−4−クロロフェノキシ)−2−メチル酪酸
トルエン(1.5リットル)中に溶解した製造60で得られた3−ベンジルオキシ−4−クロロフェノール(150.0グラム、0.64モル)をスムーズな攪拌下で20〜40℃で粉末水酸化ナトリウム(204.0グラム、5.1モル)とゆっくり添加混合した。この反応塊を30分間攪拌した後、2−ブタノン(460.0グラム、6.38モル)を反応塊に20〜40℃でゆっくり導入した。その後、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド(15.0グラム、0.065モル)を反応混合物に添加し、全体の塊を更に20〜40℃で30分間攪拌した。ブロモホルム(646.0グラム、2.55ミリモル)を20〜40℃で反応混合物に滴下した。最初は温度が60〜65℃に上昇するが、これは冷水バスを導入することにより制御した。反応混合物を20〜40℃で4時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、攪拌し、トルエンで抽出した(3x500ml)。水層を6N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(3x700ml)。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて得られた茶色のガム状の塊を、230〜400メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物(80:20)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。収量:60.0g、28%。融点:51〜52℃。
製造62.(RS)−2−(3−ベンジルオキシ−4−クロロフェノキシ)−2−メチル酪酸のR−(+)−フェニルエチルアミン塩
20%酢酸エチル−石油エーテル(150ml)に溶解した製造61で得られた(RS)−2−(3−ベンジルオキシ−4−クロロフェノキシ)−2−メチル酪酸(15.0グラム、44.84モル)を20〜40℃でR−(+)−フェニルエチルアミン(5.42グラム、44.84モル)と添加混合し、反応混合物を1時間還流した。反応混合物を20〜40℃とし、その温度で1時間振とうした。分離した固体を濾取し、最小容量の20%酢酸エチル−石油エーテルで洗浄し、ジアステレオマー塩の混合物を得た。この固体を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物(1:1、各々2.5容積)を用いた6連続分別結晶に付した。加熱中に透明な溶液は観察されなかった。スラリーを各結晶化中30分間還流し、20〜40℃で30分間攪拌した後は常時濾過し、最終的に所望の標題化合物を得た。収量:4.0g、20%。融点:188〜190℃。
製造63.R−(+)−2−(3−ベンジルオキシ−4−クロロフェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル
製造62で得られた(RS)−2−(3−ベンジルオキシ−4−クロロフェノキシ)−2−メチル酪酸のR−(+)−フェニルエチルアミン塩(2.0グラム、4.30ミリモル)をメタノール(15ml)に溶解し、濃硫酸(0.5ml)を20〜40℃で攪拌しながら滴下した。反応混合物を2〜3時間還流し、次に20〜40℃に冷却し、氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した(3x15ml)。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて標題化合物の明色のガム状塊を得た。収量:1.45g、94%。
製造64.R−(+)−2−(3−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル
製造63で得られたR−(+)−2−(3−ベンジルオキシ−4−クロロフェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル(1.45グラム、4.15ミリモル)をエタノール(10ml)に溶解し、湿潤したパラジウム炭素(0.75グラム、50%w/w)を添加した。反応塊を60〜70℃で12時間、水素40psi圧下で水素化した。反応混合物を20〜40℃に冷却し、60〜120メッシュシリカゲルカラムで濾過した。カラムをメタノールで洗浄(3x20ml)した後、合わせた反応混合物を完全に蒸発させて上記標題化合物を得た。収量:0.85mg、91%。
製造65.R−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステルの製造
2−(3−ベンジルオキシ−4−クロロ−フェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル(2.00グラム、5.74ミリモル)をエタノール(15ml)に溶解し、湿潤したパラジウム炭素(0.50グラム、25%w/w)を添加した。反応塊を20〜40℃で3時間、水素40psi圧下で水素化した。反応混合物を60〜120メッシュシリカゲルカラムで濾過した。カラムをメタノールで洗浄(3x20ml)した後、合わせた反応混合物を完全に蒸発させてガム状の塊の標題化合物を得た。収量:1.25g、85%。
製造66.(RS)−2−(3−ベンジルオキシ−フェノキシ)−2−メチル酪酸のS−(−)−フェニルエチルアミン塩
20%酢酸エチル−石油エーテル(75ml)に溶解した製造56で得られた2−(3−ベンジルオキシ−フェノキシ)−2−メチル酪酸(7.5グラム、25.00ミリモル)を20〜40℃でS−(−)−フェニルエチルアミン(3.02グラム、25.00ミリモル)と添加混合し、反応混合物を1時間還流した。反応混合物を20〜40℃とし、その温度で1時間振とうした。分離した固体を濾取し、最小容量の20%酢酸エチル−石油エーテルで洗浄し、ジアステレオマー塩の混合物を得た。この固体を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物(1:1、各々3.0容積)を用いた26連続分別結晶に付した。加熱中に透明な溶液は観察されなかった。スラリーを各結晶化中30分間還流し、20〜40℃で30分間攪拌した後は常時濾過し、最終的に所望の標題化合物を得た。収量:0.5g。融点:186〜188℃。
製造67.(S)−(−)−2−(3−ベンジルオキシ−フェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル
メタノール(10ml)中、製造66で得られた(RS)−2−(3−ベンジルオキシ−フェノキシ)−2−メチル酪酸のS−(−)−フェニルエチルアミン塩(0.5グラム、1.18ミリモル)を濃硫酸(0.2m)で還流温度において2〜3時間処理することにより、製造62に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:0.35g、94%。
製造68.(S)−(−)−2−(3−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル
湿潤したパラジウム炭素(0.10g、33%w/w)及びエタノール(10ml)を用いて製造67で得られた(S)−(−)−2−(3−ベンジルオキシ−フェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル(0.30グラム、0.95ミリモル)を処理することにより、製造64に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。反応塊は20〜40℃で3時間、水素40psi圧下で水素化した。収量:200mg、93%。
製造69.(RS)−2−(3−ベンジルオキシ−4−クロロフェノキシ)−2−メチル酪酸のS−(−)−フェニルエチルアミン塩
20%酢酸エチル−石油エーテル(170ml)中、S−(−)−フェニルエチルアミン(6.18g、51.08モル)で(RS)−2−(3−ベンジルオキシ−4−クロロフェノキシ)−2−メチル酪酸(17.0グラム、51.08モル)を20〜40℃で1時間処理することにより、製造56に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:5.0グラム。融点:189〜190℃。
製造70.(S)−(−)−2−(3−ベンジルオキシ−4−クロロフェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル
メタノール(25ml)中、製造69で得られた(RS)−2−(3−ベンジルオキシ−4−クロロフェノキシ)−2−メチル酪酸のS−(−)−フェニルエチルアミン塩(5.0g、11.00ミリモル)を濃硫酸(1.0ml)を用いて還流温度において2〜3時間処理することにより、製造62に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:3.40g、89%。
製造71.(S)−(−)−2−(3−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル
製造70で得られた.(S)−(−)−2−(3−ベンジルオキシ−4−クロロフェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル(3.35g、9.65ミリモル)を湿潤したパラジウム炭素(0.67g、20%w/w)及びエタノール(15ml)を用いて処理することにより、製造64に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。反応塊は60〜70℃において12時間、水素40psi圧下で水素化した。収量:2.0グラム、93%。
製造72.(RS)−2−(3−ヒロドキシフェノキシ)−2−メチル酪酸のR−1−ナフタレン−2−イル−エチルアミン塩
20%酢酸エチル−石油エーテル(15ml)に溶解した(RS)−2−(3−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−メチル酪酸(2.50グラム、11.90ミリモル)を20〜40℃でR−1−ナフタレン−2−イル−エチルアミン(2.03グラム、11.90ミリモル)と添加混合し、反応混合物を1時間還流した。反応混合物を20〜40℃とし、1時間振とうした。分離した固体を濾取し、最小容量の20%酢酸エチル−石油エーテルで洗浄し、ジアステレオマー塩の混合物を得た。この固体を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物(1:1、各々2.0容積)を用いた3連続分別結晶に付した。加熱中に透明な溶液が観察され、冷却により固体が再出現した。混合物を各結晶化中30分間還流し、20〜40℃で30分間攪拌した後は常時濾過し、最終的に所望の標題化合物を得た。収量:1.0グラム。融点:176〜177℃。
製造73.(S)−(−)−2−(3−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル
RS−2−(3−ヒロドキシフェノキシ)−2−メチル酪酸のR−1−ナフタレン−2−イル−エチルアミン塩(1.00グラム、2.62ミリモル)をメタノール(25ml)に溶解し、濃硫酸(0.5ml)を20〜40℃で攪拌しながら滴下した。反応混合物を2〜3時間還流し、次に20〜40℃に反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した(3x20ml)。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、標題化合物の明色ガム状塊を得た。収量:0.49グラム、83%。
製造74.(S)−(−)−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル
(S)−2−(3−ベンジルオキシ−4−クロロ−フェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル(1.8グラム、5.15ミリモル)をエタノール(20ml)に溶解し、湿潤したパラジウム炭素(0.45グラム、25%w/w)を添加した。反応塊は20〜40℃で3時間、水素40psi圧下で水素化した。反応混合物を60〜120メッシュのシリカゲルカラムで濾過した。カラムをメタノール(3x20ml)で洗浄した後、合わせた反応混合物を完全に蒸発させて標題化合物のガム状塊を得た。収量:1.20グラム、90%。
製造63の代替法:
R−(+)−2−(3−ベンジルオキシ−4−クロロフェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル
工程(i):
RS−2−ヒロドキシ−2−メチル酪酸のR−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミン塩29及びその純粋な30への分割
アセトン(24ml)に溶解したRS−2−ヒロドキシ−2−メチル酪酸(6.00グラム、50.80ミリモル)を25〜35℃でR−1−ナフタレン−1−イル−エチルアミン(8.20ml、50.80ミリモル)と添加混合し、そして反応混合物を2時間還流した。反応混合物を25〜35℃とし、9〜12時間冷蔵庫に保持した。分離した固体を濾取し、最小容量のアセトンで洗浄し、ジアステレオマー塩の混合物を得た。この固体をアセトンの最小容量(好ましくは各々2容)を用いた上記2回以上の連続分別結晶に付し、最終的に所望の単一のジアステレオマー塩を得た(4.80グラム、33%)。HPLC(キラル)99.08%[カラム:キラルパックAD;移動層:ヘキサン:IPA:TFA(96:04:0.1);UV:215nm]。
工程(ii):
S−2−ヒドロキシ−2−メチル酪酸メチルエステル
上記工程(i)において得られたジアステレオマー塩(2.00グラム、6.90ミリモル)をメタノール(30ml)に溶解し、濃硫酸(0.5ml)を25〜35℃で攪拌下に滴下した。反応混合物を2〜3時間還流し、溶媒を蒸発させた。25〜35℃とした後、反応混合物を酢酸エチル(20ml)に添加し、最小容量の水及び重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を最終的に最小容量の水で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、蒸発させて標題化合物の明茶色のガム状塊を得た(0.85グラム、92%)。
工程(iii):
S−2−メタンスルホニルオキシ−2−メチル酪酸メチルエステル
上記工程(ii)で得られたS−2−ヒドロキシ−2−メチル酪酸メチルエステル(0.92グラム、6.90ミリモル)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.4ml、17.4ミリモル)を25〜35℃で攪拌下に滴下した。反応混合物を0〜5℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド(0.80ml、10.40ミリモル)を滴下し、室温で8時間反応を進行させた。ジクロロメタン(10ml)を反応混合物に添加し、内容物を最小容量の水及び塩水で抽出した。合わせた有機層を最終的に最小容量の水で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、蒸発させて明茶色のガム状塊を得た。この塊を230〜400メッシュのシリカゲル並びに酢酸エチル及び石油エーテルの混合物(90:10)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物の白色ガム状塊を得た(400mg、30%)。
工程(iv):
R−2−(3−ベンジルオキシ−4−クロロフェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル
トルエン(15ml)中に溶解した3−ベンジルオキシ−4−クロロフェノール(200mg、0.85ミリモル)を攪拌下に室温で無水炭酸カリウム(353mg、2.50ミリモル)に添加混合した。上記工程(iii)で得られたS−2−メタンスルホニルオキシ−2−メチル酪酸メチルエステル(233mg、1.10ミリモル)及びベンジルトリエチルアンモニウムブロミド(BTEAB、46mg、0.17ミリモル)をその後反応混合物に添加した。反応混合物を9〜12時間還流した。25〜35℃に冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ込み、6N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(3x15ml)。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、蒸発させて得られたガム状の塊を、230〜400メッシュのシリカゲル並びに酢酸エチル及び石油エーテルの混合物(80:20)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、明茶色の標題化合物を得た(145mg、43%)。
実施例1.2−メチル−2−{4−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−エチルアミノ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(100ml)中の製造4で得られた3−(2−クロロエチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(0.8グラム、3.5ミリモル)の溶液に、エチル2−(4−アミノフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(0.771グラム、3.1ミリモル)を添加し、その後、炭酸カリウム(483mg、3.42ミリモル)及びヨウ化カリウム(1.0グラム)を添加した。反応混合物を8時間130〜140℃に加熱した。次に混合物を濃縮し、酢酸エチルを用いた後処理の後、得られた粗製の塊を、次にヘキサン中95%酢酸エチルを用いた塩基性アルミナにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標題化合物を得た。収量:0.5グラム、26%。
実施例2.2−メチル−2−{4−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−エチルアミノ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸
メタノール(20ml)中の実施例1で得られた2−メチル−2−{4−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−エチルアミノ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸エチルエステル(475mg、1.09ミリモル)の溶液に、水(5ml)中の水酸化リチウム(266mg、10.92ミリモル)を添加した。反応混合物を20〜40℃で12〜17時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(50ml)及び水(50ml)を添加し、5分間攪拌した。分離した有機層を除去し、水層を0〜5℃で酢酸を用いながら酸性化(pH〜5)した。生成物を酢酸エチル(100ml)で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製の塊をクロロホルム中1.5%メタノールを用いた60〜120メッシュシリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。
収量:330mg、74.6%。
融点:226〜228℃。
実施例3.2−{4−[2−(2−エチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−エチルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(100ml)中の炭酸カリウム(3.51グラム、29ミリモル)及びヨウ化カリウム(1.0グラム)の存在下、エチル2−(4−アミノフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(2.01グラム、8.2ミリモル)及び製造7で得られた3−(2−クロロエチル)−2−エチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(2グラム、8.2ミリモル)を135℃で48時間加熱することにより、実施例1に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:8,3グラム、99%。
実施例4.2−{4−[2−(2−エチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−エチルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸
水酸化リチウム(1.4グラム、57.15ミリモル)を用いながら、メタノール−水(10ml、1:1)中の実施例3で得られた2−{4−[2−(2−エチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−エチルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.525グラム、1.14ミリモル)を20〜40℃で12〜17時間加水分解することにより、実施例2に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:166mg、32.6%。融点:124〜126℃。
実施例5.2−メチル−2−{4−[2−(4−オキソ−2−プロピル−4H−キナゾリン−3−イル)−エチルアミノ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(100ml)中炭酸カリウム(1.92グラム、13.5ミリモル)及びヨウ化カリウム(100mg)の存在下、エチル2−(4−アミノフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(787mg、3.22ミリモル)及び製造10で得られた3−(2−クロロエチル)−2−プロピル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(1.156グラム、4.53ミリモル)を48時間還流することにより、実施例1に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:0.5グラム、24%。
実施例6.2−メチル−2−{4−[2−(4−オキソ−2−プロピル−4H−キナゾリン−3−イル)−エチルアミノ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸
水酸化リチウム(2.32グラム、94.7ミリモル)を用いながら、エタノール−水(16ml、11:5)中の実施例5で得られた2−メチル−2−{4−[2−(4−オキソ−2−プロピル−4H−キナゾリン−3−イル)−エチルアミノ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸エチルエステル(1.1グラム、2.3ミリモル)から得られる化合物を20〜40℃で12〜17時間加水分解することにより、実施例2に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:200mg、20%。融点:162〜164℃。
実施例7.2−メチル−2−{4−[3−(2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−プロピルアミノ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(100ml)中の炭酸カリウム(1.27グラム、8.92ミリモル)及びヨウ化カリウム(500mg)の存在下、製造14で得られたエチル−2−(4−アミノフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(0.401グラム、1.64ミリモル)及び3−(3−クロロプロピル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(0.5グラム、1.52ミリモル)を48時間還流することにより、実施例1に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:0.4グラム、43%。
実施例8.2−メチル−2−{4−[3−(2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−プロピルアミノ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸
エタノール−水(12ml、5:1)中、実施例7で得られた2−メチル−2−{4−[3−(2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−プロピルアミノ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸エチルエステル(0.7グラム、1.56ミリモル)を水酸化リチウム(0.991グラム、40.4ミリモル)を用いて20〜40℃で12〜17時間処理することにより、実施例2に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:400mg、60%。融点:162〜164℃。
実施例9.2−{4−[3−(2−エチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−プロピルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(100ml)中の炭酸カリウム(3.32グラム、23.4ミリモル)及びヨウ化カリウム(800mg)の存在下、エチル2−(4−アミノフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(1.92グラム、7.87ミリモル)及び製造17で得られた3−(3−クロロプロピル)−2−エチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(2.0グラム、7.82ミリモル)を72時間還流することにより、実施例1に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:0.2グラム、5.5%。
実施例10.2−{4−[3−(2−エチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−プロピルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸
エタノール−水(12ml、5:1)中、実施例9で得られた2−{4−[3−(2−エチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−プロピルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.55グラム、1.09ミリモル)を、水酸化リチウム(1.45グラム、59ミリモル)を用いて20〜40℃で12〜17時間処理することにより、実施例2に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:400mg、60%。融点:60〜62℃。
実施例11.2−メチル−2−{4−[3−(4−オキソ−2−プロピル−4H−キナゾリン−3−イル)−プロピルアミノ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(50ml)中炭酸カリウム(1.49グラム、10.5ミリモル)及びヨウ化カリウム(400mg)の存在下、エチル2−(4−アミノフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(946mg、3.87ミリモル)及び製造20で得られた3−(3−クロロプロピル)−2−プロピル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(1.0グラム、3.59ミリモル)を8時間還流することにより、実施例1に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:0.6グラム、34%。
実施例12.2−メチル−2−{4−[3−(4−オキソ−2−プロピル−4H−キナゾリン−3−イル)−プロピルアミノ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸
エタノール−水(30ml、5:1)中、実施例11で得られた2−メチル−2−{4−[3−(4−オキソ−2−プロピル−4H−キナゾリン−3−イル)−プロピルアミノ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸エチルエステル(0.2グラム、0.42ミリモル)及び水酸化リチウム(512mg、20.9ミリモル)を20〜40℃で12〜17時間用いることにより、実施例2に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:400mg、60%。
実施例13.2−メチル−2−{4−[4−(2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ブチルアミノ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(75ml)中炭酸カリウム(3.31グラム、23.4ミリモル)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(513mg、1.56ミリモル)の存在下、エチル2−(4−アミノフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(1.9グラム、7.8ミリモル)及び製造24で得られた3−(4−クロロブチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(2.0グラム。7.8ミリモル)を135〜140℃で48時間加熱することにより、実施例1に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:1.3グラム、36.1%。
実施例14.2−メチル−2−{4−[4−(2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ブチルアミノ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸
エタノール−水(18ml、2:1)中、実施例13で得られた2−メチル−2−{4−[4−(2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ブチルアミノ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸エチルエステル(1.2グラム、2.6ミリモル)及び水酸化リチウム(3.17グラム、129.8ミリモル)を20〜40℃で12〜17時間用いることにより、実施例2に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:750mg、66%。融点:100〜102℃。
実施例15.2−{4−[4−(2−エチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ブチルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(50ml)中炭酸カリウム(2.83グラム、20ミリモル)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(437mg)の存在下、エチル2−(4−アミノフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(1.62グラム、6.65ミリモル)及び製造27で得られた3−(4−クロロブチル)−2−エチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(1.8グラム、6.65ミリモル)を135℃で72時間加熱することにより、実施例1に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:487mg、15.3%。
実施例16.2−{4−[4−(2−エチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ブチルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸
エタノール−水(12ml、5:1)中、実施例15で得られた2−{4−[4−(2−エチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ブチルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.487グラム、1.04ミリモル)及び水酸化リチウム(1.24グラム、51.8ミリモル)を20〜40℃で12〜17時間用いることにより、実施例2に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:750mg、66%。融点:58〜62℃。
実施例17.2−メチル−2−{4−[4−(4−オキソ−2−プロピル−4H−キナゾリン−3−イル)−ブチルアミノ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(50ml)中炭酸カリウム(2.83グラム、20ミリモル)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(394mg)の存在下、エチル2−(4−アミノフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(1.46グラム、6.0ミリモル)及び製造30で得られた3−(4−クロロブチル)−2−プロピル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(1.7グラム、6ミリモル)を135℃で8時間加熱することにより、実施例1に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:530mg、18%。
実施例18.2−メチル−2−{4−[4−(4−オキソ−2−プロピル−4H−キナゾリン−3−イル)−ブチルアミノ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸
エタノール−水(12ml、5:1)中、実施例17で得られた2−メチル−2−{4−[4−(4−オキソ−2−プロピル−4H−キナゾリン−3−イル)−ブチルアミノ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸エチルエステル(0.5グラム、1.0ミリモル)及び水酸化リチウム(1.31グラム、54.7ミリモル)を20〜40℃で12〜17時間用いることにより、実施例2に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:203mg、42%。融点:100〜104℃。
実施例19.2−{4−[2−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル
乾燥ジメチルホルムアミド(4ml)中の製造49で得られた6−[2−(4−アミノフェノキシ)エチル]−5−エチル−1−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(0.2グラム、0.563ミリモル)及び炭酸カリウム(194mg、1.41ミリモル)の混合物を20〜40℃で30分間攪拌した。エチル−2−ブロモプロピオネート(88μl)をゆっくり滴下し、そして20〜40℃で12〜17時間攪拌した。水(50mL)を添加し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を石油エーテル中15%酢酸エチルを用いた100〜200メッシュシリカゲルカラム上で精製し、オフホワイトの固体として所望の化合物を得た。収量:180mg、70%。融点:104〜108℃。
実施例20
2−{4−[2−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(20A)及び
2−{4−[2−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルアミノ}−プロピオン酸(20B)
メタノール(10ml)中の実施例19で得られた2−{4−[2−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル(150mg、0.329ミリモル)の溶液に、水(5ml)中の炭酸ナトリウム(175mg、1.65ミリモル)を添加し、20〜40℃で24時間攪拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、水(25ml)を添加し、酢酸エチルで抽出して非極性の不純物を除去した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を石油エーテル中10%酢酸エチルで磨砕し、標題化合物(20A)を得た。
収量:白色固体、0.2グラム。
融点:100〜104℃。
水層を2N塩酸で中和(pH7.0)し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を石油エーテル中50%酢酸エチルで磨砕し、濾過し、乾燥して白色固体として標題化合物(20B)を得た。
収量:70mg、50%。
融点:170〜174℃。
実施例21.2−メチル−2−{4−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−エトキシ]フェニルスルファニル}−プロピオン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(6ml)中のエチル2−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(0.4グラム、1.67ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(690mg、5.0ミリモル)を添加し、20〜40℃で30分間攪拌した。製造4で得られた3−(2−クロロエチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(482mg、2.17ミリモル)を添加し、反応混合物を20〜40℃で20時間攪拌し、その後60℃で20時間加熱した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮した。次に粗製の化合物をヘキサン中95%酢酸エチルを用いた100〜200メッシュのシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な標題化合物を得た。収量:0.29グラム、41%。融点:114〜116℃。
実施例22.2−メチル−2−{4−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−エトキシ]フェニルスルファニル}−プロピオン酸
テトラヒドロフラン(5ml)中の実施例21で得られた2−メチル−2−{4−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−エトキシ]フェニルスルファニル}−プロピオン酸エチルエステル(270mg、0.63ミリモル)の溶液に、水(1ml)中の水酸化リチウム(53mg、1.27ミリモル)を添加した。反応混合物を20〜40℃で48時間攪拌し、その後40時間60℃に加熱し、次に反応混合物を濃縮し;水を添加し、そして酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を廃棄し、水層を0〜5℃で2N塩酸溶液を用いながら酸性化(pH〜2)した。沈殿した生成物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥してオフホワイトの固体として標題化合物を得た。収量:150mg、59.5%。融点:188〜190℃。
実施例23.2−{4−[3−(2−エチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(6ml)中の炭酸カリウム(0.69グラム、5.0ミリモル)の存在下、エチル2−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(0.4グラム、1.67ミリモル)及び製造17で得られた3−(3−クロロプロピル)−2−エチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(672mg、2.17ミリモル)を72時間用いることにより、実施例21に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:0.53グラム、70%。
実施例24.2−{4−[3−(2−エチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸
水酸化リチウム(96mg、2.29ミリモル)を用いながら、テトラヒドロフラン−水(6ml、5:1)中、実施例23で得られた2−{4−[3−(2−エチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.52グラム、1.15ミリモル)を20〜40℃で12〜17時間用いることにより、実施例22に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:260mg、53.3%。融点:156〜158℃。
実施例25.2−メチル−2−{4−[3−(2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(6ml)中の炭酸カリウム(0.69グラム、5.0ミリモル)の存在下、エチル2−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(0.4グラム、1.67ミリモル)及び製造43で得られた3−(2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−3−キナゾリニル)プロピルメタンスルホネート(493mg、2.17ミリモル)を10日間用いることにより、実施例21に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:0.64グラム、87.3%。融点:162〜164℃。
実施例26.2−メチル−2−{4−[3−(2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸
メタノール−水(8ml、3:1)中の実施例25で得られた2−メチル−2−{4−[3−(2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−プロピオン酸エチルエステル(600mg、1.36ミリモル)を炭酸ナトリウム(723mg、6.82ミリモル)で12日間処理することにより、実施例20に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:270mg、48%。融点:144〜146℃。
実施例27.2−{4−[3−(1−エチル−5−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(5ml)中の炭酸カリウム(405mg、2.94ミリモル)の存在下、エチル−2−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(235mg、0.98ミリモル)及び製造38で得られた6−(3−ブロモプロピル)−1−エチル−5−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(0.4グラム、1.18ミリモル)を20〜40℃において36時間用いることにより、実施例21に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:0.433グラム、89%。
実施例28.2−{4−[3−(1−エチル−5−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸
エタノール(5mL)中の実施例27で得られた2−{4−[3−(1−エチル−5−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.425グラム、0.85ミリモル)の溶液に、粉末水酸化カリウム(0.286グラム、5.1ミリモル)を添加し、反応混合物を窒素下で1時間還流した。反応混合物を20〜40℃に冷却し、酢酸を使用してPHを2に調整した。酢酸およびエタノールを減圧下で除去し、固体をクロロホルムで磨砕し、クロロホルム層を濃縮した。粗製の塊をクロロホルム中の2%メタノールを使用してシリカゲル(100〜200メッシュ)上で精製し、白色固体として標題化合物を得た。収量:0.39グラム、97%。融点:118〜120℃。
実施例29.2−{4−[3−(1,5−ジエチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(5ml)中の炭酸カリウム(319mg、2.31ミリモル)の存在下、エチル−2−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(185mg、0.77ミリモル)及び製造37で得られた6−(3−ブロモプロピル)−1,5−ジエチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(0.328グラム、0.92ミリモル)を20〜40℃において36時間用いることにより、実施例21に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:0.328グラム、83%。
実施例30.2−{4−[3−(1,5−ジエチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸
実施例29で得られた2−{4−[3−(1,5−ジエチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(318mg、0.619ミリモル)およびエタノール(5mL)中の粉末水酸化カリウム(208mg、3.7ミリモル)を1時間還流することにより、実施例27に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:150mg、50%。融点:96〜98℃。
実施例31.2−{4−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(7mL)中の炭酸カリウム(1.08グラム、7.83ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(42mg、0.13ミリモル)の存在下、エチル2−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(658mg、2.74ミリモル)及び6−(2−クロロエチル)−1,5−ジメチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(700mg、2.61ミリモル)を90℃において48時間加熱することにより、実施例1に記載した操作法と同様にして固体として標題化合物を得た。収量:881mg、71%。融点:106〜108℃。
実施例32.2−{4−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸
メタノール(6mL)中の実施例31で得られた2−{4−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(200mg、0.39ミリモル)の溶液に、水中の炭酸ナトリウム(208mg、1.95ミリモル)の飽和溶液を添加し、反応混合物を20〜40℃で10日間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を廃棄し、水層を0〜5℃において2N塩酸により酸性化(PH〜2)した。分離した固体を濾過し、冷水で洗浄し標題化合物を得た。収量:165mg、85%。融点:182〜184℃。
実施例33.2−{4−[2−(2−エチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(8mL)中の炭酸カリウム(690mg、5.0ミリモル)の存在下、エチル2−(4−ヒドロキシ−フェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(400mg、1.67ミリモル)及び製造7で得られた3−(2−クロロエチル)−2−エチル−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリノン(512mg、2.17ミリモル)を60℃において48時間用いることにより、実施例21に記載した操作法と同様にして標題化合物を得た。収量:130mg、17.7%。融点:120〜122℃。
実施例34.2−{4−[2−(2−エチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸
ジメチルスルホキシド(3mL)中の実施例33で得られた2−{4−[2−(2−エチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(115mg、0.26ミリモル)の溶液に、エステラーゼ(10mg、410ユニット)を添加し、次いでリン酸カリウム0.01M(pH=8.0、18mL)を添加した。反応混合物を35℃で72時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、pHを6に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を連続して水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。石油エーテル中70%酢酸エチルを使用した100〜200メッシュシリカゲルにおけるカラム精製により純粋な標題化合物を得た。収量:35mg、32.5%。融点:148〜150℃。
実施例35.2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(9mL)中の炭酸カリウム(490mg、3.53ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(18mg、0.056ミリモル)の存在下、エチル2−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(283mg、1.18ミリモル)及び6−(3−ブロモプロピル)−1,5−ジメチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(350mg、1.07ミリモル)を90℃において40時間加熱することにより、実施例1に記載した操作法と同様にして白色固体として標題化合物を製造した。収量:470mg、90%。融点:52〜54℃。
実施例36.2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸
メタノール(6mL)および炭酸ナトリウム(208mg、1.95ミリモル)の飽和溶液の混合物中の実施例35で得られた2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(200mg、0.39ミリモル)を20〜40℃において12日間処理することにより、実施例32に記載した操作法と同様にして白色固体として標題化合物を製造した。収量:165mg、85%。融点:140〜142℃。
実施例37.2−{4−[3−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(9mL)中の炭酸カリウム(430mg、3.1ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(17mg、0.053ミリモル)の存在下、エチル−2−(4−アミノフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(248mg、1.03ミリモル)及び6−(3−ブロモプロピル)−5−エチル−1−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(355mg、1.03ミリモル)を90℃において72時間加熱することにより、実施例1に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:170mg、32%。
実施例38.2−{4−[3−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸
メタノール(5mL)および炭酸ナトリウム(133mg、1.25ミリモル)の飽和溶液の混合物中の実施例37で得られた2−{4−[3−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(125mg、0.25ミリモル)からの化合物を20〜40℃において9日間処理することにより、実施例32に記載した操作法と同様にして白色固体として標題化合物を製造した。収量:85mg、72%。
実施例39.2−{4−[3−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(10ml)中の炭酸カリウム(430mg、3.06ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(17mg、0.05ミリモル)の存在下、エチル2−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(245mg、1.02ミリモル)及び6−(3−ブロモプロピル)−1,5−ジメチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(350mg、1.02ミリモル)を90℃において48時間加熱することにより、実施例1に記載した操作法と同様にして白色固体として標題化合物を製造した。収量:400mg、78%。融点:52〜54℃。
実施例40.2−{4−[3−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸
メタノール(5ml)および炭酸ナトリウム(287mg、2.7ミリモル)の飽和溶液の混合物中の実施例39で得られた2−{4−[3−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(270mg、0.54ミリモル)を20〜40℃において10日間処理することにより、実施例32に記載した操作法と同様にして無色固体として標題化合物を製造した。収量:200mg、78%。融点:115〜117℃。
実施例41.2−{4−[2−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エチルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(10ml)中の炭酸カリウム(736mg、5.32ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(29mg、0.089ミリモル)の存在下、エチル2−(4−アミノフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(423mg、1.77ミリモル)及び6−(2−クロロエチル)−5−エチル−1−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(500mg、1.77ミリモル)を90℃において72時間加熱することにより、実施例1に記載した操作法と同様にして黄色固体として標題化合物を得た。収量:165mg、19%。融点:105〜107℃。
実施例42.2−{4−[2−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エチルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸
メタノール−水(4ml、1:1)中の炭酸ナトリウム(68mg、0.64ミリモル)とともに実施例41で得られた2−{4−[2−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エチルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(60mg、0.128ミリモル)を20〜40℃において13日間処理することにより、実施例20に記載した操作法と同様にしてオフホワイト固体として標題化合物を製造した。
収量:20mg、36%。
融点:187〜189℃。
実施例43
2−{4−[2−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(10ml)中の炭酸カリウム(515mg、3.72ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(20mg、0.062ミリモル)の存在下、エチル−2−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(298mg、1.24ミリモル)及び6−(2−クロロエチル)−5−エチル−1−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(350mg、1.24ミリモル)を90℃において60時間加熱することにより、実施例1に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:480mg、80%。
実施例44
2−{4−[2−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸
メタノール(5ml)および炭酸ナトリウム(524mg、4.94ミリモル)の飽和溶液の混合物中の実施例43で得られた2−{4−[2−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(480mg、0.99ミリモル)を20〜40℃において9日間処理することにより、実施例32に記載した操作法と同様にして白色固体として標題化合物を製造した。
収量:220mg、48%。
融点:104〜106℃。
実施例45
2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(10ml)中の炭酸カリウム(490mg、3.52ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(18mg、0.054ミリモル)の存在下、エチル2−(4−アミノフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(282mg、1.17ミリモル)及び6−(3−ブロモプロピル)−1,5−ジメチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(350mg、1.07ミリモル)を90℃において72時間加熱することにより、実施例1に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:230mg、40%。
実施例46
2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸
メタノール(5ml)及び炭酸ナトリウム(208mg、1.96ミリモル)の飽和溶液の混合物中の実施例45で得られた2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(190mg、0.39ミリモル)を20〜40℃において10日間処理することにより、実施例32に記載した操作法と同様にして白色固体として標題化合物を製造した。
収量:130mg、72%。
融点:134〜136℃。
実施例47
2−{4−[2−(1,5−ジエチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エチルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(10mL)中の炭酸カリウム(1.21グラム、8.75ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(470mg、1.46ミリモル)の存在下、エチル2−(4−アミノフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(1.0グラム、4.37ミリモル)及び6−(2−クロロエチル)−1,5−ジエチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(700mg、2.36ミリモル)を120℃において24時間加熱することにより、実施例1に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:820mg、70%。
融点:85〜87℃。
実施例48
2−{4−[2−(1,5−ジエチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エチルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸
メタノール−水(6mL、1:1)中、実施例47で得られた2−{4−[2−(1,5−ジエチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エチルアミノ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(325mg、0.65ミリモル)を炭酸ナトリウム(345mg、3.25ミリモル)で20〜40℃において10日間処理することにより、実施例20に記載した操作法と同様にしてオフホワイト固体として標題化合物を製造した。
収量:175mg、57%。
融点:143〜145℃。
実施例49
2−{4−[2−(1,5−ジエチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(5ml)中の炭酸カリウム(345mg、2.49ミリモル)の存在下、エチル2−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(200mg、0.83ミリモル)及び製造47で得られた6−(2−クロロエチル)−1,5−ジエチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(296mg、1.0ミリモル)を36時間使用することにより、実施例21に記載した操作法と同様にして淡黄色液体として標題化合物を得た。
収量:0.2グラム、48%。
実施例50
2−{4−[2−(1,5−ジエチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸
エタノール(5mL)中、実施例49で得られた2−{4−[2−(1,5−ジエチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(190mg、0.38ミリモル)、及び粉末水酸化カリウム(128mg、2.28ミリモル)を24時間還流することにより、実施例27に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:138mg、77%。
融点:123〜125℃。
実施例51
2−{4−[2−(1−エチル−5−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(5ml)中の炭酸カリウム(380mg、2.75ミリモル)の存在下、エチル2−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−メチルプロパノエート(200mg、0.83ミリモル)及び製造45で得られた6−(2−クロロエチル)−1−エチル−5−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(259mg、0.92ミリモル)を60℃において24時間加熱することにより、実施例21に記載した操作法と同様にして固体として標題化合物を得た。
収量:118mg、29%。
融点:85〜87℃。
実施例52
2−{4−[2−(1−エチル−5−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸
エタノール(2ml)中、実施例51で得られた2−{4−[2−(1−エチル−5−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(105mg、0.216ミリモル)、及び粉末水酸化カリウム(73mg、1.3ミリモル)を24時間還流することにより、実施例27に記載した操作法と同様にしてオフホワイト固体として標題化合物を得た。
収量:22mg、22%。
融点:178〜180℃。
実施例53
2−{4−[2−(1−エチル−5−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−酪酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(5ml)中の炭酸カリウム(326mg、2.36ミリモル)の存在下、エチル2−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−メチルブタノエート(200mg、0.79ミリモル)及び製造45で得られた6−(2−クロロエチル)−1−エチル−5−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(245mg、0.87ミリモル)を60℃において48時間加熱することにより、実施例21に記載した操作法と同様にして淡黄色液体として標題化合物を得た。
収量:160mg、41%。
実施例54
2−{4−[2−(1−エチル−5−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−酪酸
エタノール(2ml)中、実施例53で得られた2−{4−[2−(1−エチル−5−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェニルスルファニル}−2−メチル−酪酸エチルエステル(150mg、0.3ミリモル)及び粉末水酸化カリウム(101mg、1.8ミリモル)を48時間還流することにより、実施例27に記載した操作法と同様にしてオフホワイト固体として標題化合物を得た。
収量:40mg、28%。
融点:155〜157℃。
実施例55
2−メチル−2−{4−[3−(2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−酪酸エチルエステル
トルエン(10ml)中の炭酸カリウム(570mg、4.13ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(89mg、0.275ミリモル)の存在下、エチル−2−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−メチルブタノエート(350mg、1.38ミリモル)及び製造43で得られた3−(2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−3−キナゾリニル)プロピルメタンスルホネート(530mg、1.79ミリモル)を130〜140℃において20時間加熱することにより、実施例1に記載した操作法と同様にしてオフホワイト固体として標題化合物を得た。
収量:0.45グラム、71.9%。
融点164〜166℃。
実施例56
2−メチル−2−{4−[3−(2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−酪酸
エタノール(5ml)中、実施例55で得られた2−メチル−2−{4−[3−(2−メチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−プロポキシ]−フェニルスルファニル}−酪酸エチルエステル(230mg、0.51ミリモル)及び粉末水酸化カリウム(170mg、3.04ミリモル)を24時間還流することにより、実施例27に記載した操作法と同様にしてオフホワイト固体として標題化合物を得た。
収量:160mg、74%。
融点:130〜132℃。
実施例57
2−メチル−2−{4−[2−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−プロピオン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(10ml)中の製造50で得られた2−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(200mg、0.89ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(370mg、2.67ミリモル)を添加し、30分間攪拌した。次にDMF(2ml)中の製造41で得られた6−(2−ブロモエチル)−1−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(1.33グラム、4.46ミリモル)を0℃で滴下した。反応混合物を60℃で48時間加熱し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固した。石油エーテル中の40%酢酸エチルを使用したカラム精製により標題化合物を得た。
収量:141mg、36%。
実施例58
2−メチル−2−{4−[2−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−プロピオン酸
メタノール−水(6ml、1:1)中、実施例57で得られた2−メチル−2−{4−[2−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−プロピオン酸エチルエステル(138mg、0.31ミリモル)を炭酸ナトリウム(165mg、1.56ミリモル)とともに20〜40℃において12時間処理することにより、実施例57に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:104mg、80%。
融点:144〜146℃。
実施例59
2−{4−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(9ml)中の6−(2−クロロエチル)−1,5−ジメチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(500mg、1.87ミリモル)、製造50で得られた2−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(460mg、2.02ミリモル)および炭酸カリウム(850mg、6.15ミリモル)の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド(33mg、0.11ミリモル)を添加し、48時間90℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固した。石油エーテル中の20%酢酸エチルを使用したカラム精製により純粋な標題化合物を得た。
収量:660mg、70%。
融点:98〜100℃。
実施例60
2−{4−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
メタノール(5ml)および炭酸ナトリウム(233mg、2.19ミリモル)の飽和溶液の混合物中、実施例59で得られた2−{4−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(200mg、0.44ミリモル)を20〜40℃において24時間処理することにより、実施例59に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:160mg、85%。
融点:146〜148℃。
実施例61
2−{4−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エチルアミノ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(9ml)中の6−(2−クロロエチル)−1,5−ジメチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(500mg、1.87ミリモル)、製造51で得られた2−(4−アミノ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(461mg、2.05ミリモル)および炭酸カリウム(850mg、6.15ミリモル)の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド(33mg、0.11ミリモル)を添加し、100℃で72時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。石油エーテル中の20%酢酸エチルを使用したカラム精製により標題化合物を得た。
収量:160mg。
実施例62
2−{4−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エチルアミノ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
炭酸ナトリウム(175mg、1.65ミリモル)を使用し、メタノール−水(1:1比率、10ml)中、実施例61で得られた2−{4−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エチルアミノ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(150mg、0.33ミリモル)を18時間処理することにより実施例61に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:120mg、85%。
融点:88〜90℃。
実施例63
2−メチル−2−{4−[3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェノキシ}−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(10ml)中の製造42で得られた6−(3−ブロモプロピル)−1−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−7−オン(250mg、0.8ミリモル)、製造50で得られた2−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(196mg、0.88ミリモル)および炭酸カリウム(362mg、2.63ミリモル)の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド(13mg、0.04ミリモル)を添加し、90℃で48時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。石油エーテル中の60%酢酸エチルを使用したカラム精製により標題化合物を得た。
収量:328mg、90%。
実施例64
2−メチル−2−{4−[3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェノキシ}−プロピオン酸
炭酸ナトリウム(381mg、3.59ミリモル)を使用し、メタノール−水(1:1比率、10ml)中、実施例63で得られた2−メチル−2−{4−[3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェノキシ}−プロピオン酸エチルエステル(328mg、0.72ミリモル)を12時間処理することにより実施例63に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。メタノールを蒸発させ、残留物を水で希釈した。水層を0℃に冷却し、2N塩酸でpH2まで酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固して純粋な化合物を得た。
収量:256mg、83%。
融点:136〜138℃。
実施例65
2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(9ml)中の炭酸カリウム(700mg、5.06ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(27mg、0.08ミリモル)の存在下、製造50で得られた2−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(378mg、1.68ミリモル)及び6−(3−ブロモプロピル)−1,5−ジメチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(500mg、1.53ミリモル)を90℃において48時間加熱することにより、実施例63に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
実施例66
2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
炭酸ナトリウム(243mg、2.29ミリモル)を使用し、メタノール(4ml)中、実施例65で得られた2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(328mg、0.72ミリモル)を20〜40℃において48時間処理することにより実施例64に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:180mg、90%。
融点:158〜160℃。
実施例67
2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピルアミノ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(9ml)中の炭酸カリウム(698mg、5.04ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(25mg、0.08ミリモル)の存在下、製造51で得られた2−(4−アミノ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(375mg、1.68ミリモル)及び6−(3−ブロモプロピル)−1,5−ジメチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(500mg、1.53ミリモル)を90℃において48時間加熱することにより、実施例63に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
実施例68
2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピルアミノ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
炭酸ナトリウム(452mg、4.26ミリモル)を使用し、メタノール(6ml)中、実施例67で得られた2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピルアミノ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(400mg、0.85ミリモル)を20〜40℃において96時間処理することにより実施例64に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:180mg、90%。
融点:104〜106℃。
実施例69
2−{4−[2−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(8ml)中の炭酸カリウム(590mg、4.28ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(23mg、0.065ミリモル)の存在下、6−(2−クロロエチル)−5−エチル−1−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(350mg、1.3ミリモル)および製造50で得られた2−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(320mg、1.43ミリモル)を90℃において48時間加熱することにより、実施例63に記載した操作法と同様にして固体として標題化合物を得た。
収量:250mg、38%。
融点:66〜68℃。
実施例70
2−{4−[2−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
炭酸ナトリウム(220mg、2.07ミリモル)を使用し、メタノール(5ml)中、実施例69で得られた2−{4−[2−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(195mg、0.41ミリモル)を20〜40℃において60時間処理することにより実施例64に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:160mg、88%。
融点:108〜110℃。
実施例71
2−{4−[3−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピルアミノ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(10ml)中の炭酸カリウム(535mg、3.87ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(20mg、0.062ミリモル)の存在下、6−(3−ブロモプロピル)−1,5−ジメチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(400mg、1.17ミリモル)および製造51で得られた2−(4−アミノ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(287mg、1.29ミリモル)を90℃において48時間加熱することにより、実施例63に記載した操作法と同様にして標題化合物を得た。
収量:260mg、41%。
実施例72
2−{4−[3−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピルアミノ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
炭酸ナトリウム(285mg、2.68ミリモル)を使用し、メタノール(5ml)中、実施例71で得られた2−{4−[3−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピルアミノ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(260mg、0.53ミリモル)を20〜40℃において72時間処理することにより実施例64に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:170mg、70%。
融点:124〜126℃。
実施例73
2−{4−[3−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(9ml)中の炭酸カリウム(535mg、3.87ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(180mg、0.59ミリモル)の存在下、6−(3−ブロモプロピル)−1,5−ジメチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(400mg、1.17ミリモル)および製造50で得られた2−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(290mg、1.29ミリモル)を90℃において48時間加熱することにより、実施例63に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:400mg、70%。
実施例74
2−{4−[3−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
炭酸ナトリウム(440mg、4.13ミリモル)を使用し、メタノール(7ml)中、実施例73で得られた2−{4−[3−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(440mg、0.83ミリモル)を20〜40℃において72時間処理することにより実施例64に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:340mg、90%。
融点:124〜126℃。
実施例75
2−{4−[2−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エチルアミノ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(8ml)中の炭酸カリウム(592mg、4.28ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(21mg、0.064ミリモル)の存在下、6−(2−クロロエチル)−5−エチル−1−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(350mg、1.3ミリモル)および製造51で得られた2−(4−アミノ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(318mg、1.43ミリモル)を90℃において48時間加熱することにより、実施例63に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。収量:380mg、52%。
実施例76
2−{4−[2−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エチルアミノ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
炭酸ナトリウム(430mg、4.05ミリモル)を使用し、メタノール(6ml)中、実施例74で得られた2−{4−[3−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロポキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸(380mg、0.81ミリモル)を20〜40℃において48時間処理することにより実施例64に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:300mg、84%。
融点:136〜138℃。
実施例77
2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(4ml)中の1,5−ジメチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(300mg、1.45ミリモル)の溶液に炭酸カリウム(600mg、4.35ミリモル)を添加し、30分間攪拌した。ジメチルホルムアミド(2ml)中の2−[4−(3−メタンスルホニルオキシ−プロピル)−フェノキシ]−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(550mg、1.67ミリモル)を滴下し、混合物を24時間50℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗製の塊を石油エーテル中の20%酢酸エチルを使用してカラム精製し、純粋な標題化合物を得た。
収量:336mg、51%。
実施例78
2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
粉末水酸化カリウム(148mg、2.64ミリモル)を使用し、エタノール(8ml)中、実施例77で得られた2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(200mg、0.44ミリモル)を4.5時間処理することにより標題化合物を製造した。反応混合物を酢酸を使用してpH5まで酸性化した。メタノールを除去し、クロロホルムで掻き取った。固体を濾去し、濾液を蒸発乾固した。残留物をクロロホルム中の10%メタノールを使用してカラムを通して精製し、標題化合物を得た。
収量:110mg、59%。
実施例79
2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸のアルゲニン塩
メタノール(3ml)中の実施例78で得られた2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸(145mg、0.34ミリモル)およびアルゲニン(59mg、0.34ミリモル)を20〜40℃において20時間処理することにより標題化合物を製造した。
収量:190mg、93%。
融点:104〜106℃。
実施例80
2−{3−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(5ml)中の1,5−ジメチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(400mg、1.94ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(804mg、5.82ミリモル)を添加し、30分間攪拌した。ジメチルホルムアミド(2ml)中の2−[3−(3−メタンスルホニルオキシ−プロピル)−フェノキシ]−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(735mg、2.13ミリモル)を滴下し、混合物を24時間50℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗製の塊を石油エーテル中の22%酢酸エチルを使用してカラム精製し、標題生成物を得た。
収量:460mg、52%。
実施例81
2−{3−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
粉末水酸化カリウム(148mg、2.64ミリモル)を使用し、エタノール(3ml)中、実施例80で得られた2−{3−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(200mg、0.44ミリモル)を1.5時間処理することにより実施例78に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:130mg、70%。
実施例82
2−{3−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸のアルゲニン塩
メタノール(2ml)中の実施例81で得られた2−{3−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸(95mg、0.223ミリモル)およびアルゲニン(38mg、0.223ミリモル)を20〜40℃において20時間処理することにより標題化合物を製造した。
収量:119mg、89%。
融点:78〜80℃。
実施例83
2−{4−[3−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(4ml)中の5−エチル−1−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(400mg、1.82ミリモル)の溶液に炭酸カリウム(955mg、6.91ミリモル)を添加し、30分間攪拌した。ジメチルホルムアミド(2ml)中の2−[4−(3−メタンスルホニルオキシ−プロピル)−フェノキシ]−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(876mg、2.54ミリモル)を滴下し、混合物を50℃で24時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗製の塊を石油エーテル中の20%酢酸エチルを使用してカラム精製し、純粋な標題化合物を得た。
収量:319mg、38%。
実施例84
2−{4−[3−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
粉末水酸化カリウム(226mg、4.04ミリモル)を使用し、エタノール(4ml)中の実施例83で得られた2−{4−[3−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(315mg、0.67ミリモル)を1時間処理することにより実施例78に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:107mg、36%。
実施例85
2−{4−[3−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸のアルゲニン塩
メタノール(2ml)中の実施例84で得られた2−{4−[3−(5−エチル−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸(36mg、0.08ミリモル)を処理することにより標題化合物を製造した。アルゲニン(14mg、0.08ミリモル)を添加し、反応混合物を20〜40℃において20時間攪拌した。
収量:48mg、96%。
融点:100〜102℃。
実施例86
2−{3−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(6ml)中の1,5−ジメチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(366mg、1.78ミリモル)の溶液に炭酸カリウム(737mg、5.33ミリモル)を添加し、30分間攪拌した。ジメチルホルムアミド(2ml)中の2−[3−(3−メタンスルホニルオキシ−プロピル)−フェノキシ]−2−メチル−酪酸エチルエステル(700mg、1.96ミリモル)を滴下し、混合物を50℃で24時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗製の塊を石油エーテル中の20%酢酸エチルを使用してカラム精製し標題生成物を得た。
収量:330mg、40%。
実施例87
2−{3−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸
粉末水酸化カリウム(237mg、4.23ミリモル)を使用し、エタノール(6ml)中の実施例86で得られた2−{3−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸エチルエステル(330mg、0.70ミリモル)を4時間処理することにより実施例78に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:90mg、29%。
融点:136〜138℃。
実施例88
2−{3−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(9ml)中の炭酸カリウム(705mg、5.11ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(25mg、0.078ミリモル)の存在下、6−(2−クロロエチル)−1,5−ジメチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(500mg、1.87ミリモル)および製造52で得られた2−(3−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(348mg、1.55ミリモル)を90℃において48時間加熱することにより、実施例63に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:585mg、69%。
融点:86〜88℃。
実施例89
2−{3−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
炭酸ナトリウム(384mg、3.28ミリモル)を使用し、メタノール:水(10ml、1:1比)中の実施例88で得られた2−{3−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(300mg、0.66ミリモル)を72時間処理することにより実施例64に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:190mg、68%。
融点:140〜142℃。
実施例90
1−{4−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
トルエン(9ml)中の炭酸カリウム(772mg、5.59ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(30mg、0.09ミリモル)の存在下、6−(2−クロロエチル)−1,5−ジメチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(500mg、1.86ミリモル)および製造53で得られたエチル1−(4−ヒドロキシフェノキシ)−1−シクロブタンカルボキシレート(462mg、1.95ミリモル)を90℃において48時間加熱することにより、実施例63に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:459mg、53%。
融点:132〜134℃。
実施例91
1−{4−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−シクロブタンカルボン酸
炭酸ナトリウム(311mg、2.93ミリモル)を用いながらメタノール:水(8ml、1:1比)中、実施例90で得られた1−{4−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−シクロブタンカルボン酸エチルエステル(275mg、0.58ミリモル)を11日間処理することにより、実施例64に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:163mg、64%。
融点:188〜190℃
実施例92
2−{3−[2−(1−エチル−5−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
トルエン(8ml)中、炭酸カリウム(591mg、4.29ミリモル)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(46mg、0.14ミリモル)の存在下、6−(ブロモメチル)−1−エチル−5−メチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(484mg、1.71ミリモル)及び製造52で得られた2−(3−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(320mg、1.43ミリモル)を90℃で48時間加熱することにより、実施例63に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:145mg、22%。
実施例93
2−{3−[2−(1−エチル−5−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
炭酸ナトリウム(197mg、1.86ミリモル)を用いながらメタノール:水(6ml、5:1比)中、実施例92で得られた2−{3−[2−(1−エチル−5−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(175mg、0.37ミリモル)を6日間処理することにより、実施例64に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:65mg、39%。
融点:147〜149℃
実施例94
2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(4ml)中の1,5−ジメチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(139mg、0.67ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(280mg、2.02ミリモル)を添加し、30分間攪拌した。ジメチルホルムアミド(1ml)中の2−[4−(3−メタンスルホニルオキシ−プロピル)−フェノキシ]−2−メチル−酪酸エチルエステル(265mg、0.74ミリモル)を滴下し、そして50℃で24時間混合物を加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。粗製の塊を石油エーテル中20%酢酸エチルを用いてカラム精製し、標題化合物を得た。
収量:90mg、29%。
実施例95
2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸
水(1ml)中、水酸化リチウム1水和物(32mg、57.16ミリモル)を用いながら、メタノール(3ml)中、実施例94で得られた2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸エチルエステエル(90mg、0.19ミリモル)を20〜40℃で36時間加水分解することにより実施例2に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:57mg、67%。
実施例96
2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸のマグネシウム塩
還流温度で18時間水酸化マグネシウム(4mg、0.061ミリモル)を用いて乾燥メタノール中、実施例95で得られた2−{4−[3−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−プロピル]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸(55mg、0.125ミリモル)を処理することにより標題化合物を製造した。
収量:52mg、92%
実施例97
2−{3−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸エチルエステル
トルエン(10ml)中炭酸カリウム(772mg、5.59ミリモル)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(30mg、0.093ミリモル)の存在下、6−(2−クロロエチル)−1,5−ジメチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(500mg、1.87ミリモル)及び製造54で得られた2−(3−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−メチル−酪酸エチルエステル(488mg、2.05ミリモル)を90〜100℃で48時間加熱することにより、実施例63に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:605mg、69%。
実施例98
2−{3−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸
炭酸ナトリウム(682mg、6.43ミリモル)を用いながらメタノール(6ml)中実施例97で得られた2−{3−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸エチルエステル(605mg、1.28ミリモル)を20〜40℃で15日間処理することにより実施例64に記載した操作法と同様にして標題化合物を製造した。
収量:233mg、41%。
融点:130〜132℃。
実施例99
R−(+)−2−{3−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸メチルエステル
トルエン(8ml)に溶解した製造59で得られたR−(+)−2−(3−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル(140mg、0.62ミリモル)を無水炭酸カリウム(0.25グラム、1.81ミリモル)に添加混合し、Dean−Stark水分離器を用いながら約1時間還流し、反応混合物中の含有水分を除去した。20〜40℃に冷却した後、6−(2−クロロエチル)−1,5−ジメチル−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(150mg、0.54ミリモル)及びテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(34mg、0.1ミリモル)をその後添加し、反応混合物を更に20時間還流した。反応混合物を20〜40℃に冷却し、氷水に注ぎ込み、攪拌し、酢酸エチルで抽出した(3x10ml)。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて得られた茶色のガム状塊を230〜400メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物(50:50)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の明茶色のシロップ状物を得た。
収量:250mg、88%。
実施例100
R−(+)−2−{3−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸
アセトンと水との混合物(1:1、10ml)中に溶解した実施例99で得られたR−(+)−2−{3−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸メチルエステル(245mg、0.53ミリモル)を20〜40℃で水酸化ナトリウム(42mg、1.00ミリモル)に添加混合した。反応混合物を1.5時間還流し、次に20〜40℃に冷却し、氷水に注ぎ込み、6N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(3x10ml)。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて得られたオフホワイトのガム状塊を230〜400メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物(60:40)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。ガム状塊を更に酢酸エチル及び石油エーテル(50:50)で磨砕することにより、標題化合物の無色固体を得た。
収量:200mg、84%。
融点:118〜120℃。
実施例101
R−2−{4−クロロ−3−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸メチルエステル
トルエン(15ml)に溶解した製造65で得られたR−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル(1.20グラム、4.65ミリモル)を無水炭酸カリウム(1.24グラム、8.98ミリモル)に添加混合し、Dean−Stark水分離器を用いながら約1.0時間還流し、反応混合物中の含有水分を除去した。20〜40℃に冷却した後、6−(2−クロロエチル)−1,5−ジメチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(1.18g、4.41ミリモル)及びテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(240mg、0.72ミリモル)をその後添加し、反応混合物を更に20時間還流した。反応混合物を20〜40℃に冷却し、氷水に注ぎ込み、攪拌し、酢酸エチルで抽出した(3x20ml)。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、蒸発させて得られた茶色のガム状塊を230〜400メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物(50:50)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の黄色味を帯びたシロップ状物を得た。
収量:1.85グラム、81%。
実施例102
R−(+)−2−{4−クロロ−3−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸
アセトンと水との混合物(1:1、25ml)に溶解した実施例101で得られたR−2−{4−クロロ−3−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸メチルエステル(1.80グラム、3.66ミリモル)を20〜40℃で水酸化ナトリウム(290mg、7.33ミリモル)に添加混合した。反応混合物を1.5時間還流した。20〜40℃に冷却した後、この塊を氷水に注ぎ込み、攪拌し、6N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(3x30ml)。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて得られたオフホワイトのガム状塊を230〜400メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物(60:40)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。ガム状塊を更に酢酸エチル及び石油エーテル(50:50)で磨砕することにより、標題化合物の無色固体を得た。
収量:1.50g、86%。
融点:98〜100℃。
実施例103
S−(−)−2−{3−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸メチルエステル
トルエン(10ml)に溶解した製造68で得られた(S)−(−)−2−(3−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル(200mg、0.89ミリモル)を無水炭酸カリウム(0.25グラム、1.78ミリモル)に添加混合し、Dean−Stark水分離器を用いながら約1.0時間還流し、反応混合物中の含有水分を除去した。20〜40℃に冷却した後、6−(2−クロロエチル)−1,5−ジメチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(228mg、0.84ミリモル)及びテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(40mg、0.12ミリモル)をその後添加し、反応混合物を更に20時間還流した。反応混合物を20〜40℃に冷却し、氷水に注ぎ込み、攪拌し、酢酸エチルで抽出した(3x10ml)。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて得られた茶色のガム状塊を230〜400メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物(50:50)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。
収量:350mg、86%。
実施例104
S−(−)−2−{3−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸
アセトンと水との混合物(1:1、10ml)に溶解した実施例103で得られたS−(−)−2−{3−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸メチルエステル(350mg、0.76ミリモル)を20〜40℃で水酸化ナトリウム(76mg、1.90ミリモル)に添加混合した。次に反応混合物を1.5時間還流した。20〜40℃に冷却した後、この塊を氷水に注ぎ込み、攪拌し、6N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(3x10ml)。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて得られたオフホワイトのガム状塊を230〜400メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物(60:40)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。ガム状塊を更に酢酸エチル及び石油エーテル(50:50)で磨砕することにより、標題化合物の無色固体を得た。
収量:300mg、88%。
融点:119〜120℃。
実施例105
S−2−{4−クロロ−3−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸メチルエステル
トルエン(15ml)に溶解した製造74で得られた(S)−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェノキシ)−2−メチル酪酸メチルエステル(1.15グラム、4.44ミリモル)を無水炭酸カリウム(1.23グラム、8.88ミリモル)に添加混合し、Dean−Stark水分離器を用いながら約1.0時間還流し、反応混合物中の含有水分を除去した。20〜40℃に冷却した後、6−(2−クロロエチル)−1,5−ジメチル−3−プロピル−1,6−ジヒドロピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(1.13g、4.21ミリモル)及びテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(230mg、0.71ミリモル)をその後添加し、反応混合物を更に20時間還流した。反応混合物を20〜40℃に冷却し、氷水に注ぎ込み、攪拌し、酢酸エチルで抽出した(3x20ml)。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて得られた茶色のガム状塊を230〜400メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物(50:50)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の黄色味を帯びたシロップ状物を得た。
収量:1.90グラム、87%。
実施例106
S−(−)−2−{4−クロロ−3−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸
アセトンと水との混合物(1:1、25ml)に溶解した実施例105で得られたS−2−{4−クロロ−3−[2−(1,5−ジメチル−7−オキソ−3−プロピル−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−6−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−2−メチル−酪酸メチルエステル(1.85g、3.76ミリモル)を20〜40℃で水酸化ナトリウム(376mg、9.41ミリモル)に添加混合した。次に反応混合物を1.5時間還流した。20〜40℃に冷却した後、この塊を氷水に注ぎ込み、攪拌し、6N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(3x30ml)。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて得られたオフホワイトのガム状塊を230〜400メッシュのシリカゲル及び酢酸エチルと石油エーテルとの混合物(60:40)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。ガム状塊を更に酢酸エチル及び石油エーテル(50:50)で磨砕することにより、標題化合物の無色固体を得た。
収量:1.55g、86%。
融点:99〜100℃。