JP2013540813A - 口腔ケア製品およびその使用方法および製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、メチルイソチアゾリノン（ＭＩＴ）、ベンジルアルコール、モノカプリル酸グリセロールおよびそれらの組み合わせから選択される保存剤の有効量と一緒に、経口的に許容される可溶性亜鉛塩の有効量の水溶液を含む口腔洗浄剤、ならびにこのような組成物の使用方法および作製方法に関する。

Description

本発明は、可溶性亜鉛塩、例えばクエン酸亜鉛、およびメチルイソチアゾリノン、ベンジルアルコール、モノカプリル酸グリセロールおよびそれらの組み合わせから選択される保存剤を含む口腔洗浄剤、ならびにこれらの組成物の使用方法および作製方法に関する。

水分含量が高いので、口腔洗浄剤は微生物混入を防止することが特に困難である。亜鉛塩は、抗菌活性を有することが知られており、実際にこの抗菌活性が口腔洗浄剤の主要な機能であるが、微生物の攻撃全てに対して有効なわけではなく、したがって、配合物に保存剤を含めることが望ましい。しかし、亜鉛イオンは配合物の成分と反応して不溶性の沈殿物または化学的に利用不可能な複合体を形成し、亜鉛または保存剤またはその両方の効果を損なう可能性があるので、保存剤の選択は簡単なことではない。さらに、保存剤の中には、製品の味または審美性に負の影響を及ぼすものがある。最後に、エタノールおよびパラベン保存剤などの従来の薬剤は、ある種の用途、または特に商品には望ましくない可能性がある。

したがって、亜鉛塩を含む口腔洗浄剤において使用するための改善された保存剤を同定することが必要とされている。

驚くべきことにここでは、可溶性亜鉛塩ならびにメチルイソチアゾリノン、ベンジルアルコール、モノカプリル酸グリセロールおよびそれらの組み合わせから選択された保存剤を含む口腔洗浄剤は安定で有効であることを発見した。亜鉛塩は、例えば、可溶性亜鉛イオンの経口的に許容される供給源、例えば、クエン酸亜鉛であってもよい。

したがって、本発明は、歯垢の蓄積の阻害または軽減、酸産生（齲蝕原性）細菌のレベルの低下、歯の再石灰化および歯肉炎の阻害または軽減に有効である口腔ケア組成物および同口腔ケア組成物の使用方法を包含する。本発明はまた、口腔を清浄にするため、ならびに口腔の健康および／または、例えば、口腔組織を介した全身感染の可能性を低下させることによって、心血管の健康を含む全身の健康を促進する改善された方法を提供するための組成物および方法を包含する。

したがって、本発明は、
ｉ．亜鉛塩の有効量、および
ｉｉ．メチルイソチアゾリノン、ベンジルアルコール、モノカプリル酸グリセロールおよびそれらの組み合わせから選択される保存剤の有効量の水溶液を含む、口腔洗浄剤組成物（本発明の組成物）を提供する。

本発明の組成物は、例えば、水、界面活性剤、溶媒、ビタミン、無機質、ポリマー、酵素、湿潤剤、増粘剤、追加の抗菌剤、追加の保存剤、香味剤、着色剤および／またはそれらの組み合わせの１種または複数から選択される追加の成分を含んでいてもよい。特定の実施形態では、本発明は、抗歯石剤、例えば、アルカリ性の、例えば、ナトリウム塩型またはカリウム塩型の、例えば、ポリリン酸塩、例えば、ピロリン酸塩、トリポリリン酸塩またはヘキサメタリン酸塩を含んでいてもよく、および／または無水マレイン酸またはマレイン酸と別の重合可能なエチレン系不飽和モノマーとの１：４から４：１コポリマー、例えば、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸のコポリマーなどの合成アニオン性ポリマー性ポリカルボキシレートを含んでいてもよい。

本発明の組成物における、個別の、または組み合わせた保存剤の有効量は、例えば、以下の通りである：ＭＩＴ：０．１％未満、例えば、０．０００５〜０．１％、例えば、０．００１％、０．０１％もしくは０．０５％；ベンジルアルコール：０．５％未満、例えば、０．０５〜０．２５％、例えば、０．１％；またはモノカプリル酸グリセロール：０．０１〜０．２５％。モノカプリル酸グリセロールは、Ｌｅｘｇａｒｄ ＧＭＣＹ（Ｉｎｎｏｌｅｘ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）として市販されている、グリセロールを有するオクタン酸モノエステルである。メチルイソチアゾリノン（ＭＩＴ）およびベンジルアルコールは、様々な供給元から容易に入手することができる。

本発明はさらに、（ｉ）齲食の形成の軽減または阻害、（ｉｉ）例えば、光誘導定量蛍光法（ＱＬＦ）または電気的齲蝕測定法（ＥＣＭ）によって検出される、エナメル質の齲蝕前病変の軽減、修復または阻害、（ｉｉｉ）歯の脱灰の軽減または阻害および歯の再石灰化の促進、（ｉｖ）歯の超過敏性の軽減、（ｖ）歯肉炎の軽減または阻害、（ｖｉ）口内の潰瘍または切り傷の治癒の促進、（ｖｉｉ）酸産生細菌のレベルの低下、（ｖｉｉｉ）アルギニン分解細菌の相対的レベルの増加、（ｉｘ）口腔における微生物バイオフィルム形成の阻害、（ｘ）糖負荷後の歯垢ｐＨの少なくともｐＨ５．５のレベルへの上昇および／または維持、（ｘｉ）歯垢蓄積の軽減、（ｘｉｉ）口内乾燥の治療、緩和または軽減、（ｘｉｉｉ）歯および口腔の清浄、（ｘｉｖ）侵食の軽減、（ｘｖ）歯の増白、（ｘｖｉ）齲食原性細菌に対する歯の免疫、および／または（ｘｖｉｉ）例えば、口腔組織を介した全身感染の可能性を低下させることによる、心血管の健康を含む全身の健康の促進のために、口腔への適用、例えば、所望によりブラッシングと併用した口腔のすすぎに有効な組成物を適用することを含む方法を包含する。

したがって、本発明は、第１の実施形態において、
ｉ．経口的に許容される可溶性亜鉛塩の有効量、および
ｉｉ．メチルイソチアゾリノン（ＭＩＴ）、ベンジルアルコール、モノカプリル酸グリセロールおよびそれらの組み合わせから選択される保存剤の有効量、
の水溶液を含む口腔洗浄剤（組成物１．０）、例えば、以下の組成物のいずれかを提供する。
１．０．１． 亜鉛塩が、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、ホウ酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、塩化物、グリセロリン酸塩、グリシン酸塩、ヘキサフルオロケイ酸塩、ｄｌ−乳酸塩（３水和物）、硝酸塩、フェノールスルホン酸塩、ケイ酸塩、８〜１８個の炭素原子を有するアルカン酸塩、サリチル酸塩、スズ酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、チタン酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、酸化物、過酸化物または水酸化物から選択される、可溶性亜鉛イオンのあらゆる供給源である組成物１．０。
１．０．２． 亜鉛塩が溶解したクエン酸亜鉛である、前記組成物。
１．０．３． 亜鉛塩が溶解したクエン酸亜鉛３水和物である、前記組成物。
１．０．４． 亜鉛塩が０．０５から２重量％、例えば、０．１から１重量％で存在する、前記組成物のいずれか。
１．０．５． 保存剤が以下のような量で存在する、前記組成物のいずれか。
ｉ．ＭＩＴ：０．１％未満、例えば、０．０００５〜０．１％、例えば、０．００１％、０．０１％、または０．０５％；
ｉｉ．ベンジルアルコール：０．５％未満、例えば、０．０５〜０．２５％、例えば、０．１％；および／または
ｉｉｉ．モノカプリル酸グリセロール：０．０１〜０．２５％。
１．０．６． 保存剤がＭＩＴである、前記組成物。
１．０．７． 例えば、０．１〜３％の量で、抗歯石剤、例えば、塩型、例えば、ナトリウム塩型またはカリウム塩型のポリリン酸塩、例えば、ピロリン酸塩、トリポリリン酸塩またはヘキサメタリン酸塩をさらに含む、前記組成物のいずれか。
１．０．８． 抗歯石剤が、ピロリン酸４ナトリウムおよびピロリン酸４カリウムおよびそれらの混合物から選択されるピロリン酸塩である、前記組成物。
１．０．９． ピロリン酸４ナトリウム ０．１から１％およびピロリン酸４カリウム １〜２％、例えば、ピロリン酸４ナトリウム ０．２５〜０．７５％およびピロリン酸４カリウム１．０〜１．５％を含む、前記組成物。
１．０．１０． ポリエチレングリコール；ポリビニルメチルエーテルマレイン酸コポリマーなどの合成アニオン性ポリマー性ポリカルボキシレート；多糖類（例えば、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは多糖ガム、例えば、キサンタンガムまたはカラギーナンガム）；およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１種のポリマーを含む、前記組成物のいずれか。
１．０．１１． 例えば、１〜１０％、例えば、２．５〜７．５％の量で合成アニオン性ポリマー性ポリカルボキシレートを含む、前記組成物のいずれか。
１．０．１２． 合成アニオン性ポリマー性ポリカルボキシレートが無水マレイン酸またはマレイン酸と別の重合可能なエチレン系不飽和モノマーとの１：４から４：１コポリマー、例えば、分子量（Ｍ．Ｗ．）３０，０００から５，０００，０００ダルトン、例えば、１０００ｋＤ〜３０００ｋＤを有するメチルビニルエーテル／無水マレイン酸である、前記組成物。
１．０．１３． 一般構造［−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−］_ｎを有するメチルビニルエーテル／無水マレイン酸のコポリマーを含み、２５℃でのＣＰが１〜３ｋＣＰ、例えば、１．７×１０^３ＣＰである粘度を有し、名目上の分子量が１０００ｋＤ〜３０００ｋＤ、例えば、１．９８×１０^６であり、例えば、１〜１０重量％、例えば、５重量％の量である前記組成物。
１．０．１４． エタノールを含まない前記組成物のいずれか。
１．０．１５． 遊離型または塩型の塩基性アミノ酸、例えば、アルギニンを例えば、０．１〜３％、例えば、約０．８％の量でさらに含む、前記組成物のいずれか。
１．０．１６． 例えば、グリセロリン酸カルシウムおよび可溶性カルボン酸の塩ならびにそれらの混合物から選択される可溶性カルシウム塩をさらに含み、例えば、カルシウム塩がクエン酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、乳酸カルシウム、ギ酸カルシウム、フマル酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グルコン酸乳酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウムおよびプロピオン酸カルシウムならびにそれらの混合物から選択される、前記組成物のいずれか。
１．０．１７． フッ素源、例えば、フッ化塩、例えば、フッ化ナトリウム、またはフッ素が別の原子に共有結合しているフッ化塩、例えば、モノフルオロリン酸塩、例えば、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸塩、例えば、フルオロケイ酸ナトリウムまたはフルオロケイ酸アンモニウム、またはフルオロ硫酸塩、例えば、ヘキサフルオロ硫酸塩、フッ化アミンおよびそれらの組み合わせをさらに含む、前記組成物のいずれか。
１．０．１８． フッ化塩が１００から２５０ｐｐｍの利用可能なフッ素をもたらす量で存在する、前記組成物。
１．０．１９． フッ化ナトリウムを０．０１〜０．１％、例えば、０．０５％の量で含む、前記組成物のいずれか。
１．０．２０． ｐＨが７と８の間、例えば、７．５である、前記組成物のいずれか。
１．０．２１． 研磨剤または微粒子をさらに含む、前記組成物のいずれか。
１．０．２２． 例えば、０．５〜５％、例えば、１〜２％の量で、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー４０７）、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）、ポリオキシル水添ヒマシ油（例えば、ポリオキシル４０水添ヒマシ油）およびそれらの混合物から選択される非イオン性界面活性剤を含む、前記組成物のいずれか。
１．０．２３． 少なくとも１種の湿潤剤を含む、前記組成物のいずれか。
１．０．２４． 例えば、全量の１０〜４０％で、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコールおよびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１種の湿潤剤を含む、前記組成物のいずれか。
１．０．２５． ポリマーフィルムを含む、前記組成物のいずれか。
１．０．２６． 香味剤、香料および／または着色剤を含む、前記組成物のいずれか。
１．０．２７． 水を少なくとも５０％含む、前記組成物のいずれか。
１．０．２８． ハロゲン化ジフェニルエーテル（例えば、トリクロサン）、草本抽出物および精油（例えば、ロースマリー抽出物、茶抽出物、モクレン抽出物、チモール、メントール、ユーカリプトール、ゲラニオール、カルバクロール、シトラル、ヒノキチオール（ｈｉｎｏｋｉｔｏｌ）、カテコール、サリチル酸メチル、没食子酸エピガロカテキン、エピガロカテキン、没食子酸、ミスワク（ｍｉｓｗａｋ）抽出物、シーバックソーン（ｓｅａ−ｂａｃｋｔｈｏｒｎ）抽出物）、ビスグアニド消毒薬（例えば、クロルヘキシジン、アレキシジンまたはオクテニジン）、４級アンモニウム化合物（例えば、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化ベンザルコニウム、塩化テトラデシルピリジニウム（ＴＰＣ）、Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド（ＴＤＥＰＣ））、フェノール系消毒薬、ヘキセチジン、オクテニジン、サンギナリン、ポビドンヨード、デルモピノール、サリフルオル、他の金属イオン（例えば、第１スズ塩、銅塩、鉄塩）、サンギナリン、プロポリスおよび酸素添加剤（例えば、過酸化水素、緩衝化されたペルオキシホウ酸ナトリウムまたはペルオキシ炭酸ナトリウム）、フタル酸およびその塩、モノペルサル酸（ｍｏｎｏｐｅｒｔｈａｌｉｃ ａｃｉｄ）およびその塩およびそのエステル、ステアリン酸アスコルビル、オレオイルサルコシン、硫酸アルキル、スルホコハク酸ジオクチル、サリチルアニリド、臭化ドミフェン、デルモピノールおよびオクタピノールおよびその他のピペリジノ誘導体、ナイシン調製物、亜塩素酸塩および前記のいずれかの混合物から選択される抗菌剤を含む、前記組成物のいずれか。
１．０．２９． 例えば、コエンザイムＱ１０、ＰＱＱ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ＢＨＴ、アネトール−ジチオチオンおよびそれらの混合物からなる群から選択される抗酸化剤を含む、前記組成物のいずれか。
１．０．３０． 増白剤を含む、前記組成物のいずれか。
１．０．３１． 過酸化物、亜塩素酸金属、過ホウ酸塩、過炭酸塩、ペルオキシ酸、次亜塩素酸塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される増白活性物質から選択される増白剤を含む、前記組成物のいずれか。
１．０．３２．過酸化水素または過酸化水素源、例えば、過酸化尿素またはペルオキシド塩もしくは複合体（例えば、過酸化リン酸塩、過酸化炭酸塩、過ホウ酸塩、ペルオキシケイ酸塩または過硫酸塩など、例えば、ペルオキシリン酸カルシウム、過ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウムペルオキシド、ペルオキシリン酸ナトリウムおよび過硫酸カリウム）または過酸化水素−ポリビニルピロリドンポリマー複合体などの過酸化水素ポリマー複合体をさらに含む、前記組成物のいずれか。
１．０．３３． 細菌の付着を妨害または防止する薬剤、例えばＥＬＡまたはキトサンをさらに含む、前記組成物のいずれか。
１．０．３４． 歯の過敏症を軽減するために有効な量で、生理的に許容されるカリウム塩、例えば、硝酸カリウムまたは塩化カリウムをさらに含む、前記組成物のいずれか。
１．０．３５． 生理的に許容されるカリウム塩、例えば、硝酸カリウムおよび／または塩化カリウムを０．０１％から１％含む、前記組成物のいずれか。
１．０．３６． （ｉ）齲食の形成の軽減または阻害、（ｉｉ）例えば、光誘導定量蛍光法（ＱＬＦ）または電気的齲蝕測定法（ＥＣＭ）によって検出される、エナメル質の齲蝕前病変の軽減、修復または阻害、（ｉｉｉ）歯の脱灰の軽減または阻害および歯の再石灰化の促進、（ｉｖ）歯の超過敏性の軽減、（ｖ）歯肉炎の軽減または阻害、（ｖｉ）口内の潰瘍または切り傷の治癒の促進、（ｖｉｉ）酸産性細菌のレベルの低下、（ｖｉｉｉ）アルギニン分解細菌の相対的レベルの増加、（ｉｘ）口腔における微生物バイオフィルム形成の阻害、（ｘ）糖負荷後の歯垢ｐＨの少なくともｐＨ５．５のレベルへの上昇および／または維持、（ｘｉ）歯垢蓄積の軽減、（ｘｉｉ）口内乾燥の治療、緩和または軽減、（ｘｉｉｉ）歯および口腔の清浄、（ｘｉｖ）侵食の軽減、（ｘｖ）染色の防止および／または歯の増白、（ｘｖｉ）齲食原性細菌に対する歯の免疫、および／または（ｘｖｉｉ）例えば、口腔組織を介した全身感染の可能性を低下させることによる、心血管の健康を含む全身の健康の促進のために、例えば、所望によりブラッシングと併用してすすぐことによって、口腔に適用するのに有効な前記組成物のいずれか。
１．０．３７． 前記の組成物のいずれかにおいて記載した成分と一緒にすることによって得られる、または得ることができる組成物。

活性成分のレベルは、デリバリー系の性質および特定の活性物質に基づいて変化する。例えば、亜鉛塩は、例えば、０．０５から２重量％、例えば、０．１から１重量％のレベルで存在していてもよい。フッ素は、例えば、２５から２５０ｐｐｍのレベルで、または専門用もしくは処方箋治療製品については１０倍高いレベルまで存在していてもよい。追加的抗菌剤のレベルは、使用した薬剤に応じて同様に変化する。例えば、トリクロサン洗口薬は、例えば、トリクロサンを０．０３重量％含有していてもよい。

別の実施形態では、本発明は、口腔の健康を改善するための方法であって、それを必要とする対象の口腔に、前述の実施形態のいずれかの口腔用組成物の有効量を適用することを含む、方法、例えば、
ｉ． 齲食の形成を軽減または阻害するため、
ｉｉ． 例えば、光誘導定量蛍光法（ＱＬＦ）または電気的齲蝕測定法（ＥＣＭ）によって検出される、早期エナメル質病変を軽減、修復または阻害するため、
ｉｉｉ． 歯の脱灰を軽減または阻害し、歯の再石灰化を促進するため、
ｉｖ． 歯の超過敏性を軽減するため、
ｖ． 歯肉炎を軽減または阻害するため、
ｖｉ． 口内の潰瘍または切り傷の治癒を促進するため、
ｖｉｉ． 口腔における微生物バイオフィルム形成を阻害するため、
ｖｉｉｉ． 糖負荷後の歯垢ｐＨを少なくともｐＨ５．５のレベルに上昇および／または維持させるため、
ｉｘ． 歯垢蓄積を軽減するため、
ｘ． 口内乾燥を治療するため、
ｘｉ． 例えば、口腔組織を介した全身感染の可能性を低下させることによる、心血管の健康を含む全身の健康を増強するため、
ｘｉｉ． 歯を増白するため、
ｘｉｉｉ． 歯の侵食を軽減するため、
ｘｉｖ． 齲食原性細菌およびそれらの影響に対して歯を免疫（または防御）するため、および／または
ｘｖ． 歯および口腔を清浄にする
ための方法を包含する。

本発明はさらに、例えば、前記の方法で記載した適応のいずれかにおいて使用するために、本発明の組成物の製造におけるメチルイソチアゾリノン、ベンジルアルコール、フェノキシエタノールおよびそれらの組み合わせの使用を含む。

本発明の組成物は、口内において局所的に使用するためのものであり、したがって、本発明において使用するための塩は、提供された量および濃度においてこのような使用のために安全であるべきである。適切な塩には、薬学的に許容される塩であることが当業界で知られており、一般的に、提供された量および濃度において生理学的に許容されると考えられている塩が含まれる。生理学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機または有機の酸または塩基から得られた塩、例えば、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸によって形成される酸添加塩、例えば、塩化水素塩または臭化塩、および生理学的に許容されるカチオンを形成する塩基によって形成される塩基添加塩、例えば、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属またはカルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属から得られる塩が含まれる。生理学的に許容される塩は、当業界で公知の標準的手法を使用して、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物と、生理学的に許容されるアニオンを与える適切な酸とを反応させることによって、得ることができる。

フッ化物イオン源：口腔ケア組成物はさらに、１種または複数のフッ化物イオン源、例えば、可溶性フッ化塩を含んでいてもよい。多種多様なフッ化物イオン生成材料を、本発明の組成物における可溶性フッ素の供給源として使用することができる。適切なフッ化物イオン生成材料の例は、本明細書に参考として組み込んだＢｒｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．の米国特許第３，５３５，４２１号、Ｐａｒｒａｎ，Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．の米国特許第４，８８５，１５５号およびＷｉｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ．の米国特許第３,６７８,１５４号に見出される。代表的なフッ化物イオン源には、限定はしないが、フッ化第１スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フッ化アミン、フッ化アンモニウムおよびそれらの組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、フッ化物イオン源には、フッ化第１スズ、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムならびにそれらの混合物が含まれる。配合物がカルシウム塩を含む場合、フッ化塩は、例えば、フッ化ナトリウムにおけるように、単にイオン的に結合しているよりも、例えば、モノフルオロリン酸ナトリウムにおけるように、フッ素が別の原子に共有結合している塩であることが好ましい。

界面活性剤
本発明は、いくつかの実施形態において、アニオン界面活性剤、例えば、高級脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸塩の水溶性塩、例えば、水添ヤシ油脂肪酸のモノ硫酸化モノグリセリドのナトリウム塩、例えば、Ｎ−メチルＮ−ココイルタウリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ Ｎ−ｃｏｃｏｙｌ ｔａｕｒａｔｅ）、ココモ−グリセリド硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｏｃｏｍｏ−ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｓｕｌｆａｔｅ）；ラウリル硫酸ナトリウムなどの高級アルキル硫酸塩；例えば、式ＣＨ_３（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯＳＯ_３Ｘ（式中、ｍは６〜１６、例えば、１０であり、ｎは１〜６、例えば、２、３または４であり、ＸはＮａまたはＫである）の高級アルキル−エーテルサルフェート、例えば、ラウレス−２硫酸ナトリウム（ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１０ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_２ＯＳＯ_３Ｎａ）；ドデシルベンゼスルホン酸ナトリウム（ラウリルベンゼンスルホン酸ナトリウム）などの高級アルキルアリールスルホン酸塩；ラウリルスルホ酢酸ナトリウム（ドデシルスルホ酢酸ナトリウム）などの高級アルキルスルホ酢酸塩、１，２ジヒドロキシプロパンスルホン酸塩の高級脂肪酸エステル、スルホコラウレート（Ｎ−２−エチルラウレートカリウムスルホアセトアミド）およびラウリルサルコシン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ｓａｒｃｏｓｉｎａｔｅ）を含有する。「高級アルキル」とは、例えば、Ｃ_６〜３０アルキルを意味する。特定の実施形態では、アニオン界面活性剤（存在するならば）は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびラウリル硫酸エーテルナトリウムから選択される。存在するとき、アニオン界面活性剤は、有効な量、例えば、配合物の＞０．００１重量％であるが、口腔組織を刺激しない濃度、例えば、＜１％で存在し、最適濃度は特定の配合物および特定の界面活性剤に左右される。一実施形態では、アニオン界面活性剤は０．０３重量％から０．５重量％、例えば、０．１５％重量で存在する。

別の実施形態では、本発明で有用なカチオン界面活性剤は、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ジイソブチルフェノキシエチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ココナツアルキルトリメチルアンモニウムニトライト、セチルピリジニウムフルオリドおよびそれらの混合物などの８から１８個の炭素原子を含有する１本の長いアルキル鎖を有する脂肪族４級アンモニウム化合物の誘導体と大まかに定義することができる。例示したカチオン界面活性剤は、本明細書に参考として組み込んだＢｒｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．の米国特許第３,５３５,４２１号において記載された４級アンモニウムフルオリドである。ある種のカチオン界面活性剤はまた、組成物において殺菌剤として作用することができる。

本発明の組成物において使用することができる例示的非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキシド基（天然において親水性）を天然において脂肪族またはアルキル芳香族であってもよい疎水性有機化合物と縮合することによって生成する化合物と大まかに定義することができる。適切な非イオン性界面活性剤の例には、限定はしないが、プルロニック、アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物、ポリエチレンオキシドおよびエチレンジアミンの反応生成物とエチレンオキシドとの縮合から得られた生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、長鎖３級アミンオキシド、長鎖３級ホスフィンオキシド、長鎖ジアルキルスルホキシドおよびこのような材料の混合物が含まれる。特定の実施形態では、本発明の組成物には、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー４０７）、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）、ポリオキシル水添ヒマシ油（例えば、ポリオキシル４０水添ヒマシ油）およびそれらの混合物から選択される非イオン性界面活性剤が含まれる。

特定の実施形態では、本発明において有用な双性イオン合成界面活性剤は、脂肪族４級アンモニウム、ホスホニウムおよびスルホニウム化合物の誘導体と大まかに述べることができ、脂肪族ラジカルは直鎖または枝分かれ鎖であってもよく、脂肪族置換基の１つが８個から１８個の炭素原子を含有し、１つがアニオン水溶性基、例えば、カルボキシ基、スルホン酸基、硫酸基、リン酸基またはホスホン酸基を含有する。

組成物に含めるために適した界面活性剤の例示的例には、限定はしないが、アルキル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ココアミドプロピルベタインおよびポリソルベート２０およびそれらの組み合わせが含まれる。

界面活性剤または適合する界面活性剤の混合物は、本発明の組成物において全組成物の重量の０．１重量％から５重量％、別の実施形態では、０．３重量％から３重量％、および別の実施形態では０．５重量％から２重量％で存在することができる。

香味剤
本発明の口腔ケア組成物はまた、香味剤を含んでいてもよい。本発明の実践で使用される香味剤には、限定はしないが、精油および様々な香味アルデヒド、エステル、アルコールおよび類似の材料、ならびにサッカリンナトリウムなどの甘味剤が含まれる。精油の例には、スペアミント、ペパーミント、ウィンターグリーン、ササフラス、チョウジ、セージ、ユーカリ、マジョラム、シナモン、レモン、ライム、グレープフルーツおよびオレンジの油が含まれる。メントール、カルボンおよびアネトールなどの化学物質も有用である。特定の実施形態では、ペパーミントおよびスペアミントの油を使用する。

香味剤は、０．０１から１重量％の濃度で口腔用組成物に組み込まれる。

キレート剤および抗歯石剤
本発明の口腔ケア組成物はまた、細菌の細胞壁に見出されるカルシウムと複合体を形成することができる１種または複数のキレート剤を所望により含んでいてもよい。このカルシウムの結合は、細菌の細胞壁を弱くし、細菌溶解を増強する。

本発明においてキレート剤または抗歯垢剤として使用するために適した薬剤の１つの群は、可溶性ピロリン酸塩である。本発明の組成物で使用するピロリン酸塩は、アルカリ金属ピロリン酸塩のいずれであってもよい。特定の実施形態では、塩には、４アルキル金属ピロリン酸塩、２アルカリ金属２酸ピロリン酸塩、３アルカリ金属１酸ピロリン酸塩およびそれらの混合物が含まれ、アルカリ金属はナトリウムまたはカリウムである。塩は、水和型および非水和型の両方で有用である。本発明の組成物において有用なピロリン酸塩の有効量は一般的に、少なくとも０．５重量％のピロリン酸イオン、０．９〜３重量％をもたらすのに十分である。

これらの組成物はまた、水分活性を低下させることによって組成物の保存に寄与する。

ポリマー
本発明の口腔ケア組成物にはまた、ポリエチレングリコール、ポリビニルメチルエーテルマレイン酸コポリマー、多糖類（例えば、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは多糖ガム、例えば、キサンタンガム、ゲランガムもしくはカラギーナンガム）などの１種または複数のポリマーが所望により含まれる。酸性ポリマー、例えば、ポリアクリル酸ゲルは、遊離酸の形態で、または部分的もしくは完全に中和された水溶性アルカリ金属（例えば、カリウムおよびナトリウム）塩またはアンモニウム塩の形態で提供されてもよい。

特定の実施形態では、本発明の組成物には、無水マレイン酸またはマレイン酸と別の重合可能なエチレン系不飽和モノマーとの１：４から４：１コポリマー、好ましくは、分子量（Ｍ．Ｗ．）３０，０００から３，０００，０００、最も好ましくは、３０，０００から８００，０００を有するメチルビニルエーテル／無水マレイン酸などの合成アニオン性ポリマー性ポリカルボキシレートが含まれる。これらのコポリマーは、例えば、ＩＳＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｕｎｄ Ｂｒｏｏｋ，Ｎ．Ｊ．０８８０５社から入手可能なＧａｎｔｒｅｚ、例えば、ＡＮ１３９（Ｍ．Ｗ．５００,０００）、ＡＮ１１９（Ｍ．Ｗ．２５０,０００）およびＳ−９７医薬品等級（Ｍ．Ｗ．７００,０００から１，５００，０００）として入手可能である。存在するならば、増強剤は、１から１０重量％の量で存在する。

その他の処置用ポリマーには、無水マレイン酸とアクリル酸エチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンもしくはエチレンとの１：１コポリマー（後者は、例えば、Ｍｏｎｓａｎｔｏ ＥＭＡ Ｎｏ．１１０３、Ｍ．Ｗ．１０，０００およびＥＭＡ Ｇｒａｄｅ ６１として入手可能である）およびアクリル酸とメタクリル酸メチルもしくはヒドロキシエチル、アクリル酸メチルもしくはエチル、イソブチルビニルエーテルまたはＮ−ビニル−２−ピロリドンとの１：１コポリマーなどのポリマーが含まれる。

一般的に適切なのは、活性化された炭素−炭素オレフィン性二重結合および少なくとも１個のカルボキシル基を含有する重合化オレフィン系またはエチレン系不飽和カルボン酸、すなわち、モノマー分子におけるその存在がカルボキシル基に関してアルファ−ベータ位であるか、または末端のメチレン群の一部であるため、重合化において容易に機能するオレフィン性二重結合を含有する酸である。このような酸の例示として、アクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、アルファ−クロロアクリル酸、クロトン酸、ベータ−アクリロキシプロピオン酸、ソルビン酸、アルファ−クロロソルビン酸、ケイ皮酸、ベータ−スチリルアクリル酸、ムコン酸、イタコン酸、シトラコン酸、メサコン酸、グルタコン酸、アコニット酸、アルファ−フェニルアクリル酸、２−ベンジルアクリル酸、２−シクロヘキシルアクリル酸、アンゲリカ酸、ウンベル酸、フマル酸、マレイン酸および無水物がある。このようなカルボキシル系モノマーと共重合できるその他の異なるオレフィン系モノマーには、酢酸ビニル、塩化ビニル、マレイン酸ジメチルなどが含まれる。コポリマーは、水溶性のために十分なカルボン酸塩の基を含有する。

ポリマー性薬剤の他の種類には、置換されたアクリルアミドのホモポリマーおよび／または不飽和スルホン酸およびそれらの塩のホモポリマーを含有する組成物が含まれ、ポリマーが、本明細書に参考として組み込んだＺａｈｉｄの１９８９年６月２７日の米国特許第４，８４２，８４７号に記載されている１，０００から２，０００，０００の分子量を有する２−アクリルアミド２メチルプロパンスルホン酸などのアクリルアミドアリカンスルホン酸から選択される不飽和スルホン酸に基づく場合である。
ポリマー性薬剤の別の有用な種類には、ポリアミノ酸、特に、本明細書に参考として組み込んだＳｉｋｅｓ ｅｔ ａｌ．の米国特許第４，８６６，１６１号に開示されているような、アスパラギン酸、グルタミン酸およびホスホセリンなどのアニオン界面活性アミノ酸をある量含有するものが含まれる。

口腔ケア組成物の調製において、望ましい粘稠度を与えるために、または配合物の性能を安定化する、もしくは増強するために、いくらかの増粘材料を添加する必要が時々ある。特定の実施形態において、増粘剤は、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウムなどのセルロースエーテルの水溶性塩である。カラヤ、アラビアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然ゴムも組み込むことができる。組成物の質感をさらに改善するために、コロイド性ケイ酸アルミニウムマグネシウムまたは超微粒子状シリカを増粘組成物の成分として使用することができる。特定の実施形態において、全組成物の約０．５重量％から約５重量％の量の増粘剤が使用される。

酵素
本発明の口腔ケア組成物はまた、所望により１種または複数の酵素を含んでいてもよい。有用な酵素には、利用可能なプロテアーゼ、グルカノヒドロラーゼ、エンドグリコシダーゼ、アミラーゼ、ムタナーゼ、リパーゼおよびムチナーゼまたはそれらの適合する混合物のいずれかが含まれる。特定の実施形態において、酵素は、プロテアーゼ、デキストラナーゼ、エンドグリコシダーゼおよびムタナーゼである。別の実施形態において、酵素は、パパイン、エンドグリコシダーゼまたはデキストラナーゼおよびムタナーゼの混合物である。本発明での使用に適したさらなる酵素は、Ｄｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，０００，９３９号、米国特許第４，９９２，４２０号；米国特許第４，３５５，０２２号；米国特許第４，１５４，８１５号；米国特許第４，０５８，５９５号；米国特許第３，９９１，１７７号；および米国特許第３，６９６，１９１号において開示されており、それらは全て参考として本明細書に組み込まれる。本発明におけるいくつかの適合する酵素の混合物の１酵素は、一実施形態において０．００２％から２．０％、または別の実施形態において０．０５％から１．５％、またはさらに別の実施形態において０．１％から０．５％を構成する。

水
本発明の口腔用組成物中に水は存在する。市販の口腔用組成物の調製で使用されている水は、脱イオンされているべきで、有機不純物を含んでいるべきではない。水は通常、組成物の残りの部分を占め、口腔用組成物の１０から９０重量％、例えば約４０から７０重量％を構成する。水のこの量には、ソルビトールまたは本発明のいずれかの成分などのその他の材料と共に導入される量に加えて添加される遊離水が含まれる。

湿潤剤
口腔用組成物の特定の実施形態においては、蒸発を軽減し、水分活性の低下によって保存にも寄与する湿潤剤を組み込むことも望ましい。ある種の湿潤剤はまた、組成物に所望する甘味または香味を付与することができる。湿潤剤は一般的に、純粋な湿潤剤を基にして、一実施形態では組成物の１５から７０重量％、または別の実施形態では３０から６５重量％を構成する。

適切な湿潤剤には、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、プロピレングリコール、ならびにその他のポリオールおよびこれらの湿潤剤の混合物などの食用の多価アルコールが含まれる。グリセリンおよびソルビトールの混合物は、特定の実施形態において、本明細書における組成物の湿潤剤成分として使用されてもよい。

本発明の組成物は、その方法の態様において、本明細書で記載した組成物の安全で有効な量を口腔に適用することが関与する。

本発明による組成物および方法は、修復および再石灰化を促進することによって歯を保護するため、特に齲食の形成を軽減または阻害し、歯の脱灰を軽減または阻害し、歯の再石灰化を促進し、歯の過敏性を軽減し、例えば、光誘導定量蛍光法（ＱＬＦ）または電気的齲食測定（ＥＣＭ）により検出されるように、早期エナメル質病変を軽減、修復または阻害するための方法に有用である。

本明細書で記載した組成物が過敏性を減ずる特性の試験方法には、その開示の全体を本明細書に参考として組み込んだ米国特許第５，５８９，１５９号で記載されている方法を使用している。この方法は、材料の水伝導度を測定し、歯細管における流体流の低下に相関する、流体流の客観的な低下をもたらす。この方法では、齲蝕および修復を有さないヒトの完全な臼歯を、冶金用鋸（ｍｅｔａｌｌｕｒｇｉｃａｌ ｓａｗ）で歯の長軸に対して垂直に切断し、厚さ約０．４から約０．８ｍｍの切片またはディスクを形成する。象牙質を含有するがエナメル質は含まない切片を試験用に選択し、次に、クエン酸溶液でエッチングし、スメア層を除去した。各ディスクを、組織培養液を含有する加圧液体貯蔵体に接続している特に気密性の高いチャンバーである、Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５７：１８７（１９７８）に記載されたスプリット-チャンバードデバイス（ｓｐｌｉｔ−ｃｈａｍｂｅｒｅｄ ｄｅｖｉｃｅ）内に据える。加圧窒素および二酸化炭素ガスの混合物を使用することにより、液体を生理学的ｐＨにすることができる。さらに正確さを期すために、ディスクを人工唾液（リン酸緩衝生理食塩水、ＰＢＳ）で湿らせて、口腔内条件とほぼ同じにする。この装置には、流量センサー（ＦＬＯＤＥＣ、ＤｅＭａｒｃｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＳＡ、Ｇｅｎｅｖａ）に装着されたガラス毛細管が含まれる。気泡をガラス毛細管中に注入する。時間の関数として気泡の変位を測定することにより、象牙質ディスクを通る流体流を測定することができる。流体流は、象牙質透過性と等価である。

口腔組織は全身感染の入り口となり得るので、口腔の健康を増強することは、全身の健康にも利益をもたらす。口腔の健康が良好であると、心血管の健康を含む全身の健康と関係する。したがって、本発明の組成物および方法は、心血管の健康を含む全身の健康を増強するために有用である。

全体にわたって使用したように、範囲は、その範囲内にあるあらゆる値を記述するための略記として用いられる。その範囲内の数値はいずれも、範囲の末端として選択され得る。さらに、本明細書で引用している参考文献は全て、全体を参考として本明細書に組み込む。本発明の開示における定義と引用した参考文献の定義が矛盾する場合、本発明の開示が支配する。配合物について記載する場合、当業界で一般に行われるように、製造、保存および使用されるとき、実際の配合物中においてこれらの成分は互いに反応する可能性があるにもかかわらず、成分により記載することができると理解され、このような製品は記載された配合物によって包含されるものとする。

以下の実施例はさらに、本発明の範囲内にある例示的実施形態を記述し、説明するものである。実施例は、例示のために示されているに過ぎず、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、多くの変更が可能であるので、本発明を制限するものではない。本明細書で示し、記述したものに加えて、本発明の様々な改変が当業者には明らかで、添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。

口腔洗浄剤
本発明の配合物は、以下の成分で調製される。

保存剤系を最適にするために、前記の配合物において、メチルイソチアゾリノン（ＭＩＴ）を異なる保存剤と置換し、抗微生物効果、香味の影響および審美的影響について配合の特性を試験した。

抗菌保存効果試験は、二重負荷試験によって水をベースにした製品配合物の抗菌保存効果を測定するために使用される。製品は、通常の消費使用によって導入される微生物の攻撃に耐えられるように開発される。試験は、経時試料（１３週間、４０℃）に対して行われる。試験には、２種類の微生物集団、細菌／酵母およびカビを使用する。製品に、０日目と７日目に１％のレベルで負荷する。接種菌の減少は２８日間にわたってモニターする。以下は、口腔洗浄配合物の許容基準である。
−細菌および酵母は、各接種後７日目にプレートカウントによって測定し、接種細菌の９９．９％減少（３ｌｏｇ）が示されなければならない。２回目の接種後７日目に増加はなく、試験の残りの期間はデータの正常な変動範囲内である。
−カビは、２回目の接種（２１日目）後１４日目にプレートカウントによって測定し、接種したカビの９０．０％減少（１ｌｏｇ）が示されなければならない。試験の２回目の接種の１４日目から２１日目までに増加はなく、データの正常な変動範囲内である。

香味は、訓練された調香師が感覚刺激評価によって評価する。

審美性は、同じ種類およびレベルの着色剤および香味剤を有する対照試料と視覚的に比較することによって評価する。

比較試験の結果は以下の通りであり、「レ」は基準に合致していることを示し、「×」は基準に合致しないことを示している。

これらの結果は、様々な保存剤系が口腔洗浄配合物において予期せぬ振る舞いをすることを示している。許容される微生物コントロールをもたらした保存剤は、個別の、または組み合わせたベンジルアルコール、メチルイソチアゾリノン（ＭＩＴ）およびモノカプリル酸グリセロール（Ｌｅｘｇａｒｄ ＧＭＣＹ（登録商標））のみである。風味に対するメチルイソチアゾリノン（ＭＩＴ）の悪影響は、量を０．００１％に減じることによって軽減されるが、抗菌効果は保持される。

Claims (11)

1. ａ．経口的に許容される可溶性亜鉛塩の有効量、および
   ｂ．メチルイソチアゾリノン（ＭＩＴ）、ベンジルアルコール、モノカプリル酸グリセロールおよびそれらの組み合わせから選択される保存剤の有効量
   の水溶液を含む口腔洗浄剤。
2. 亜鉛塩がクエン酸亜鉛である、請求項１に記載の口腔洗浄剤。
3. 亜鉛塩が０．０５重量％から２重量％に対応する量で存在する、前記請求項のいずれかに記載の口腔洗浄剤。
4. 保存剤が、個別に、または組み合わせて、以下のように、
   ａ． ＭＩＴ：０．０００５〜０．１重量％
   ｂ． ベンジルアルコール：０．０５〜０．２５重量％
   ｃ． モノカプリル酸グリセロール:０．０１〜０．２５重量％
   の量で存在する、前記請求項のいずれかに記載の口腔洗浄剤。
5. ピロリン酸塩をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の口腔洗浄剤。
6. 合成アニオン性ポリマー性ポリカルボキシレートをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の口腔洗浄剤。
7. フッ化物イオン源をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の口腔洗浄剤。
8. エタノールを含まない、前記請求項のいずれかに記載の口腔洗浄剤。
9. 湿潤剤、香味剤および界面活性剤の１種または複数をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の口腔洗浄剤。
10. 保存剤が微生物コントロールをもたらすために有効な量を含む、前記請求項のいずれかに記載の口腔洗浄剤。
11. 口腔の健康の改善方法であって、それを必要とする対象の口腔に、
    ａ．齲食の形成の軽減または阻害、
    ｂ．早期エナメル質病変の軽減、修復または阻害、
    ｃ．歯の脱灰の軽減または阻害および歯の再石灰化の促進、
    ｄ．歯の過敏性の軽減、
    ｅ．歯肉炎の軽減または阻害、
    ｆ．口内の潰瘍または切り傷の治癒の促進、
    ｇ．口腔における微生物バイオフィルム形成の阻害、
    ｈ．糖負荷後の歯垢ｐＨの少なくともｐＨ５．５のレベルへの上昇および／または維持、
    ｉ．歯垢蓄積の軽減、
    ｊ．口内乾燥の治療、緩和または軽減、
    ｋ．歯の増白、
    ｌ．心血管の健康を含む全身の健康の増強、
    ｍ．歯の侵食の軽減、
    ｎ．齲食原性細菌およびそれらの影響に対する歯の免疫、および／または
    ｏ．歯および口腔の清浄
    のために、前記請求項のいずれかに記載の口腔洗浄剤の有効量を適用することを含む、方法。