CN115297824A - 口腔护理组合物及使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及口腔护理组合物以及使用和制备这些组合物的方法，所述口腔护理组合物包含：胍、柠檬酸锌和氧化锌、以及氟化物源。

Description

口腔护理组合物及使用方法

本申请要求2020年3月27日提交的美国临时申请第63/000,744号的优先权，所述申请的内容以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及口腔护理组合物以及使用和制备这些组合物的方法，所述口腔护理组合物包含：游离或口服可接受的盐形式的胍、氧化锌和柠檬酸锌、以及氟化物源。

背景技术

口腔护理组合物在防止微生物污染中面临特定的挑战。

锌是一种熟知的用在牙膏组合物中的抗微生物剂。已证实锌在有效浓度下抑制细菌糖酵解和细菌蛋白酶活性。锌还是熟知的人类健康的必需矿物质，并且据报道有助于强化牙釉质并促进细胞修复。遗憾的是，常规的牙膏制剂通常需要高浓度的锌(例如2重量％或更多)才能实现功效。在此浓度下，锌赋予组合物明显的涩味。因此，需要不存在常规组合物的缺点的改进的抗菌牙膏制剂。

发明内容

在不受理论束缚的情况下，以游离或盐形式添加胍可以提供有效地将一种或多种抗微生物剂，例如锌，递送到口腔中的生物膜。

因此，当前制剂提供了稳健的微生物保护而不显著干扰口腔护理组合物的稳定性的优点，并且允许使用较少锌和/或改善锌离子对口腔中的生物膜的递送的制剂。不受任何理论的约束，据信胍的存在可以帮助提高可溶性锌的量，所述可溶性锌然后可在使用者的口腔中对抑制细菌生长具有提升的效果。

一方面，本发明是一种口腔护理组合物(组合物1.0)，其包括：

a.游离或盐形式的胍；

b.氧化锌和柠檬酸锌；

c.氟化物源(例如氟化钠)。

例如，本发明涵盖任何以下组合物(除非另有指出，否则值均以占组合物总重量的百分数给出)：

1.1组合物1.0，其中所述胍呈游离形式。

1.2组合物1.0，其中所述胍呈部分或全部盐形式。

1.3前述组合物中的任一种，其中所述胍(例如，胍盐酸盐)以对应于0.3％至15％(例如，总组合物重量的0.04重量％至3重量％)、(例如，约0.45％)、(例如，约0.9％)、(例如，约1.5％)、(例如，约1.8％重量％)的量存在。

1.4前述组合物中的任一种，其中所述胍以0.1重量％-5.0重量％(例如，约0.45重量％、0.9重量％或1.8重量％)存在。

1.5前述组合物中的任一种，其中所述胍以总组合物重量的约0.45重量％存在。

1.6前述组合物中的任一种，其中所述胍以总组合物重量的约0.9重量％存在。

1.7前述组合物中的任一种，其中所述胍以总组合物重量的约1.5重量％存在。

1.8前述组合物中的任一种，其中所述胍以总组合物重量的约1.8重量％存在。

1.9前述组合物中的任一种，其中所述胍是选自由以下组成的组的盐：盐酸胍、一水合胍、一氢溴化胍、一氢盐酸胍、一氢碘化胍、硝酸胍、磷酸胍、硫酸胍、氯化胍鎓以及其组合。

1.10前述组合物，其中所述胍盐是盐酸胍。

1.11前述组合物中的任一种，其中所述胍以胍鎓(例如，缀合酸)的形式在所述口腔护理组合物中。

1.12前述组合物中的任一种，其中所述胍通过用酸或酸的盐中和而离子化。

1.13前述中的任一种，其中所述胍的重量是指所述盐(例如，胍盐酸盐)相对于总组合物重量的重量。

1.14前述组合物中的任一种，其中所述组合物为不含乙醇的。

1.15前述组合物中的任一种，还包含氟化物源，其选自：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N'-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟酸盐)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐和其组合。

1.16前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是氟磷酸盐。

1.17前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是单氟磷酸钠。

1.18前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是氟化钠。

1.19前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是氟化亚锡。

1.20前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是以总组合物重量的0.1重量％至2重量％(0.1重量％-0.6重量％)的量存在的氟化盐(例如，氟化钠(例如，约0.3重量％)或单氟磷酸钠)。

1.21前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是可溶性氟化物盐，所述可溶性氟化物盐提供量为50到25,000ppm(例如750-2000ppm，例如1000-1500ppm，例如约1000ppm，例如约1450ppm)的氟离子。

1.22前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是氟化钠，所述氟化钠提供量为750ppm-2000ppm(例如约1450ppm)的氟化物。

1.23前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源选自氟化钠和单氟磷酸钠，并且其提供量为1000ppm-1500ppm的氟化物。

1.24前述组合物中的任一种，其中所述氟化物源是氟化钠或单氟磷酸钠，并且其提供量为约1450ppm的氟化物。

1.25前述组合物中的任一种，其中pH值在7.5到10.5之间，例如9.0到10.0之间，例如为9.4。

1.26前述组合物中的任一种，其还包含碳酸钙。

1.27 1.26的组合物，其中所述碳酸钙是高吸收性沉淀碳酸钙(例如以组合物重量计20％-30％)(例如25％的高吸收性沉淀碳酸钙)。

1.28 1.27的组合物，其还包含轻质沉淀碳酸钙(例如约10％的轻质沉淀碳酸钙)(例如约10％的天然碳酸钙)。

1.29前述组合物中的任一种，其还包含有效量的一种或多种碱金属磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐，例如选自磷酸氢二碱金属盐和焦磷酸碱金属盐，例如选自以下的碱金属磷酸盐：磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、二水磷酸二钙、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三磷酸五钾以及其中两种或更多种的混合物，按组合物的重量计，其量例如为1-20％，例如2-8％，例如约5％>。

1.30组合物1.29，其中所述亚锡盐选自氟化亚锡、焦磷酸亚锡和其组合。

1.31前述组合物中的任一种，其包含焦磷酸四钾、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和三磷酸五钾。

1.32前述组合物中的任一种，其包含多磷酸盐。

1.33 1.32的组合物，其中所述多磷酸盐为焦磷酸四钠。

1.34 1.33的组合物，其中所述焦磷酸四钠为0.1重量％-1.0重量％(例如约0.5重量％)。

1.35前述组合物中的任一种，其还包含磨料或颗粒(例如，二氧化硅)。

1.36前述组合物中的任一种，其中所述二氧化硅是合成无定形二氧化硅。(例如，1重量％-25重量％)(例如，8重量％-25重量％)

1.37前述组合物中的任一种，其中二氧化硅磨料为硅胶或沉淀无定形二氧化硅，例如平均粒度在2.5微米至12微米范围内的二氧化硅。

1.38前述组合物中的任一种，其还包含中值粒度(d50)为1-5微米(例如，3-4微米)的小颗粒二氧化硅(例如，约5重量％得自Ineos Silicas(英国沃灵顿)的Sorbosil AC43)。

1.39前述组合物中的任一种，其中所述组合物中总二氧化硅的20-30重量％为小颗粒二氧化硅(例如，中值粒度(d50)为3-4微米)并且其中所述小颗粒二氧化硅为口腔护理组合物的约5重量％。

1.40前述组合物中的任一种，其包含二氧化硅，其中二氧化硅用作增稠剂，例如颗粒二氧化硅。

1.41前述组合物中的任一种，其还包含非离子表面活性剂，其中所述非离子表面活性剂的量为从0.5-5％(例如1-2％)，其选自泊洛沙姆(泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)及其混合物。

1.42前述组合物中的任一种,其中所述泊洛沙姆非离子表面活性剂具有的聚氧丙烯分子质量为3000至5000g/mol，聚氧乙烯含量为60至80摩尔％，例如，泊洛沙姆非离子表面活性剂包含泊洛沙姆407。

1.43前述组合物中的任一种，其还包含山梨糖醇，其中所述山梨糖醇的总量为10-40％(例如约23％)。

1.44前述组合物中的任一种，其中氧化锌的量(例如，重量％)与柠檬酸锌的量(例如，重量％)的比率为1.5:1至4.5:1(例如，2:1、2.5:1、3:1、3.5:1或4:1)。

1.45前述组合物中的任一种，其中以所述口腔护理组合物的重量计，所述柠檬酸锌的量为0.25重量％至0.75重量％(例如，0.5重量％)，并且氧化锌可以0.75重量％至1.25重量％(例如，1.0重量％)的量存在。

1.46前述组合物中的任一种，其中柠檬酸锌为约0.5重量％。

1.47前述组合物中的任一种，其中氧化锌为约1.0重量％。

1.48前述组合物中的任一种，其中柠檬酸锌为约0.5重量％并且氧化锌为约1.0重量％。

1.49前述组合物中的任一种，其还包含选自以下的防腐剂：苄醇、甲基异噻唑啉酮(“MIT”)、碳酸氢钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)、月桂醇和多磷酸盐。

1.50 1.49的组合物，其中所述苄醇以0.1重量％-0.6重量％(例如，0.1重量％-0.4重量％)、例如约0.1重量％、约0.2重量％或约0.3重量％存在。

1.51 1.50的组合物，其中所述苄醇为约0.1重量％。

1.52前述组合物中的任一种，其包含聚合物膜。

1.53前述组合物中的任一种，其包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。

1.54 1.53的组合物，其中所述调味剂是糖精钠、三氯蔗糖或其混合物。

1.55前述组合物中的任一种，其中组合物包含选自由以下组成的组的增稠剂：羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐(例如，羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠)。

1.56前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含羧甲基纤维素钠(例如，0.5重量％–1.5重量％)

1.57前述组合物中的任一种，其包含5％-40％，例如10％-35％，例如约15％、25％、30％和35％的水。

1.58根据前述组合物中的任一种，其包括另外的抗菌剂，所述抗菌剂选自卤代二苯醚(例如三氯生)、草药提取物和精油(例如迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉叶脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日桧醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)，双胍防腐剂(例如氯己定、阿来西定或奧替尼啶)，季铵化合物(例如氯化十六烷基吡啶(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基吡啶鎓氯化物(TPC)、N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓氯化物(TDEPC))，酚类防腐剂，合克替啶(hexetidine)，奧替尼啶(octenidine)，血根碱，聚维酮碘，地莫匹醇(delmopinol)，salifluor，金属离子(例如，锌盐例如氯化锌、乳酸锌、硫酸锌、亚锡盐、铜盐、铁盐)，血根碱，蜂胶(propolis)和氧化剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)，邻苯二甲酸和其盐，单过氧邻苯二甲酸和其盐和酯，硬脂酸抗坏血酸酯，肌氨酸油酰酯，硫酸烷酯，磺基琥珀酸二辛酯，水杨酰苯胺，溴化度米芬(domiphen bromide)，地莫匹醇(delmopinol)，辛哌乙醇和其它哌啶子基衍生物，烟酸(nicin)配制物，亚氯酸盐；和任何前述各项的混合物。

1.59前述组合物中的任一种，其包括抗氧化剂，例如，所述抗氧化剂选自由以下组成的组：辅酶Q10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、BHT、茴香脑-二硫代硫酮以及它们的混合物。

1.60前述组合物中的任一种，其包含美白剂。

1.61前述组合物中的任一种，其包含选自增白活性物的增白剂，所述增白活性物选自由以下组成的组：过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。

1.62前述组合物中的任一种，其进一步包括过氧化氢或过氧化氢源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如像过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)或过氧化氢聚合物络合物如过氧化氢-聚乙烯基吡咯烷酮聚合物络合物。

1.63前述组合物中的任一种，其进一步包括干扰或防止细菌附着的物剂，例如ELA或壳聚糖。

1.64前述组合物中的任一种，其还包含碱性氨基酸。

1.65 1.64的组合物，其中所述碱性氨基酸选自：精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。

1.66前述组合物中的任一种，其中所述口腔护理组合物是洁齿剂，所述洁齿剂包含两性离子表面活性剂，例如甜菜碱表面活性剂，例如椰油酰胺基丙基甜菜碱，例如以所述组合物的重量计，量为约0.1重量％至约4.5重量％、例如0.5重量％-2重量％的椰油酰胺基丙基甜菜碱。

1.67前述组合物中的任一种，其包括：

a.按总组合物重量计约0.5％-1.5％的氧化锌。

b.按总组合物重量计约0.25％-0.75％的柠檬酸锌

c.按总组合物重量计约0.2％-2.5％的胍

d.700ppm至1500ppm(例如1450ppm)的氟化钠。

1.68前述组合物中的任一种，其包括：

a.约1.0％的氧化锌

b.约0.5％的柠檬酸锌

c.约0.45％的胍

d.700ppm至1500ppm(例如1450ppm)的氟化钠。

1.69前述组合物中的任一种，其包括：

a.约1.0％的氧化锌

b.约0.5％的柠檬酸锌

c.约0.9％的胍

d.700ppm至1500ppm(例如1450ppm)的氟化钠。

1.70前述组合物中的任一种，其包括：

a.约1.0％的氧化锌

b.约0.5％的柠檬酸锌

c.约1.5％的胍

d.700ppm至1500ppm(例如1450ppm)的氟化钠。

1.71前述组合物中的任一种，其包括：

a.约1.0％的氧化锌

b.约0.5％的柠檬酸锌

c.约1.8％的胍

d.700ppm至1500ppm(例如1450ppm)的氟化钠。

1.72前述组合物中的任一种，当施加于口腔时，例如通过冲洗，任选地与刷牙结合，能够有效地(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修补或抑制牙釉质的龋齿前病灶，例如，如通过定量光导荧光(QLF)或电龋齿测量(ECM)所检测，(iii)减少或抑制牙齿的去矿化和促进牙齿的再矿化，(iv)减轻牙齿的超敏反应，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口中溃疡或割口的愈合，(vii)减少产酸细菌的含量，(viii)抑制口腔中的微生物生物膜形成，(ix)在糖挑战后将牙菌斑的pH升高和/或维持在至少pH 5.5的水平，(x)减少牙菌斑积聚，(xi)治疗、缓解或减轻口干症，(xii)清洁牙齿和口腔，(xiii)减少侵蚀，(xiv)防止牙渍和/或美白牙齿，(xv)使牙齿对致龋细菌产生免疫力，和/或(xvi)促进全身健康，包含心血管健康，例如通过降低经由口腔组织引起的全身性感染的可能性。

1.73前述口腔组合物中的任一种，其中所述口腔组合物可以是选自由以下组成的组的口腔组合物中的任一种：牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶和义齿清洁剂。

1.74一种通过将前述组合物中的任一种组合物中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。

1.75前述组合物中任一项所述的组合物，其还包含氨基酸(例如，精氨酸)。

1.76组合物1.0-1.74中任一项所述的组合物，其中所述胍呈游离或口服可接受的盐形式，并且不作为一种或多种较大的有机分子中的部分存在。

1.77前述组合物，其中胍以游离或口服可接受的盐形式存在，并且所述组合物不包含氨基酸(例如精氨酸)。

1.78前述组合物中的任一种，其中所述组合物不包含精氨酸。

1.79 1.78的组合物，其中所述组合物包含：

a.按总组合物重量计约0.5％-1.5％的氧化锌。

b.按总组合物重量计约0.25％-0.75％的柠檬酸锌

c.按总组合物重量计约0.2％-2.5％的胍

700ppm至1500ppm(例如1450ppm)的氟化钠；且

其中所述胍呈游离或口服可接受的盐形式，并且不作为一种或多种较大的有机分子(例如精氨酸)中的部分存在于所述组合物中。

1.80一种通过将前述组合物中的任一种组合物中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。

1.81一种用于如前述组合物中的任一种中阐述的用途的组合物。

在另一个实施例中，本发明涵盖一种用于改善口腔健康的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者的口腔施加有效量的上文所阐述的组合物1.0以及下列等等中的任一种的口腔组合物，例如，用于以下的方法：

i.减少或抑制龋齿的形成，

ii.减少、修复或抑制早期牙釉质病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋测量(ECM)所检测，

iii.减少或抑制去矿化并促进牙齿的再矿化，

iv.减轻牙齿的超敏反应，

v.减轻或抑制牙龈炎，

vi.促进口中溃疡或割口的愈合，

vii.减少产酸细菌的含量，

viii.抑制口腔中微生物生物膜形成，

ix.在糖挑战后将牙菌斑的pH升高和/或维持在至少pH 5.5的水平，

x.减少牙菌斑积聚，

xi.治疗口干症，

xii.增强全身健康，包括心血管健康，例如通过减少经由口腔组织全身感染的可能性，

xiii.美白牙齿，

xiv.减少牙齿侵蚀，

xv.使牙齿对致龋细菌和其作用具有免疫力(或保护牙齿)，和/或

xvi.清洁牙齿和口腔。

本发明还包括碳酸氢钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)、MIT和苄醇和其组合在制造本发明的组合物中的用途，例如，以供用于在上述组合物1.0以及下列等等的方法中所述的任何适应症。

具体实施方式

如本文所用，除非另外规定，否则术语“洁齿剂”是指糊剂、凝胶或液体制剂。洁齿剂组合物可以呈任何所需的形式，例如深条纹形式、表面条纹形式、多层形式、具有围绕糊剂的凝胶的形式，或者其任何组合。或者，口腔组合物可为从隔开的腔室分配器分配的两相。

如本文所用，术语“胍”是指呈游离或盐形式的具有式HNC(NH₂)₂的化合物。胍的缀合酸是胍鎓阳离子(C(NH₂)⁺ ₃)。胍的衍生物可以含有缀合酸的盐存在。胍在水中是非常强的碱。在中性水中，本领域技术人员将理解，胍最有可能作为胍鎓存在。本领域技术人员将理解当胍以质子化的胍鎓的形式存在于制剂中的情况。如本文所用，胍可以指例如胍或胍鎓或其盐。生理学上可接受的盐包括来源于药学上可接受的无机或有机酸或碱的盐，例如由形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或氢溴酸盐，和由形成生理学上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如来源于碱金属(如钾和钠)或碱土金属(如钙和镁)的碱加成盐。可以使用本领域已知的标准程序获得生理学上可接受的盐。

如本文所用，“口腔护理组合物”是指预期用途包括口腔护理、口腔卫生和/或口腔外观，或预期使用方法包括施用至口腔的组合物，并且是指对口腔局部施用和对牙齿和/或口腔有益的可口和安全的组合物。术语“口腔护理组合物”因此明确排除高毒性、味道差或因为其它原因不适合给予到口腔的组合物。在一些实施例中，口腔护理组合物无意于被吞咽，而是保留在口腔中足够的时间以实现预期效用。如本文所公开的口腔护理组合物可用于非人类哺乳动物如伴侣动物(例如，狗和猫)中以及由人类使用。在一些实施例中，如本文所公开的口腔护理组合物由人类使用。口腔护理组合物包括例如洁齿剂和漱口水。在一些实施例中，本公开提供了漱口水制剂。

如本文所用，“口腔可接受的”是指在用于口腔护理制剂如漱口水或洁齿剂中的相关浓度下安全且适口的材料。

如本文所用，“口腔可接受的载体”是指可用于配制本文公开的口腔护理组合物的任何载体。当保留在口中足以允许如本文要求的与牙齿表面有效接触的时间而不吞咽时，口腔可接受的载体在如本文公开的量下对哺乳动物无害。一般来说，口腔可接受的载体即使无意中被吞咽也无害。合适的口腔可接受的载体包括例如以下中的一种或多种：水、增稠剂、缓冲剂、保湿剂、表面活性剂、研磨剂、甜味剂、调味剂、颜料、染料、防龋剂、抗菌剂、增白剂、脱敏剂、维生素、防腐剂、酶及其混合物。

氨基酸

在某些方面，组合物1.0以及下列等等中的任一种可以包括碱性或中性氨基酸。可用于本发明的组合物和方法中的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括分子中具有羧基基团和氨基基团的任何碱性氨基酸，所述碱性氨基酸是水溶性的并提供pH为7或更高的水溶液。

举例来说，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个特定实施例中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。

在某些实施例中，碱性氨基酸为精氨酸，例如L-精氨酸，或其盐。

在另一方面，本发明的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)可以包括中性氨基酸，所述中性氨基酸可以包括但不限于一种或多种选自由以下组成的组的中性氨基酸：丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸以及它们的组合。

本发明的组合物旨在供局部用于口腔中，并因此用于本发明的盐在所提供的量和浓度下对于这样的用途来说应当是安全的。合适的盐包括所属领域中已知的盐，其是医药学上可接受的盐，通常认为在所提供的量和浓度下是生理学上可接受的。生理学上可接受的盐包括来源于药学上可接受的无机或有机酸或碱的盐，例如由形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或氢溴酸盐，和由形成生理学上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如来源于碱金属(如钾和钠)或碱土金属(如钙和镁)的碱加成盐。生理学上可接受的盐可使用所属领域中已知的标准程序获得，例如通过使具有足够碱性的化合物(如胺)与提供生理学上可接受的阴离子的合适的酸反应。

氟离子源

口腔护理组合物可以进一步包括一种或多种氟离子源，例如可溶性氟化物盐。可采用多种产生氟离子的材料作为本组合物中的可溶性氟化物的来源。合适的产生氟离子的物质的实例见于Briner等人的美国专利第3,535,421号；Parran,Jr.等人的美国专利第4,885,155号和Widder等人的美国专利第3,678,154号，这些专利中的每一份以引用方式并入本文。用于本发明(例如，组合物1.0以及下列等等)的代表性氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵和其组合。在某些实施例中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以和其混合物。在制剂包括钙盐的情况下，氟化物盐是优选的盐，其中氟化物共价结合到另一原子，例如，如在单氟磷酸钠中，而非仅仅离子结合，如在氟化钠中。

表面活性剂

本发明可在一些实施例中含有阴离子表面活性剂，例如组合物1.0以及下列等等的组合物，例如高级脂肪酸单甘油酯单硫酸的水溶性盐，如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，如N-甲基N-椰油酰基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠；高级烷基硫酸盐，如月桂基硫酸钠；高级烷基醚硫酸盐，例如式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOS0₃X，其中m为6-16，例如10，n为1-6，例如2、3或4，并且X为Na，或例如月桂醇聚醚-2硫酸钠(CH₃(CH2)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OS0₃Na)；高级烷基芳基磺酸盐，如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)；高级烷基磺基乙酸盐，如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1,2-二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。“高级烷基”意指例如C₆-₃o烷基。在特定实施例中，阴离子表面活性剂(当存在时)选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。当存在时，阴离子表面活性剂以有效的(例如，大于调配物的0.001重量％)，但不处于将刺激口腔组织的浓度下(例如1％)的量存在，并且最佳浓度取决于特定调配物和特定表面活性剂。在一个实施例中，阴离子表面活性剂以0.03重量％至5重量％(例如1.5重量％)存在。

在另一实施例中，适用于本发明的阳离子表面活性剂可广义地定义为具有一条含有8至18个碳原子的长烷基链的脂肪族季铵化合物的衍生物，如氯化月桂基三甲基铵、氯化鲸蜡基吡啶鎓、溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化二异丁基苯氧基乙基二甲基苯甲基铵、亚硝酸椰子基烷基三甲基铵、氟化鲸蜡基吡啶鎓和其混合物。说明性阳离子表面活性剂是在授予Briner等人的美国专利第3,535,421号中所描述的季铵氟化物，所述专利以引用的方式并入本文中。某些阳离子表面活性剂还可以充当组合物中的杀菌剂。

可用在本发明的组合物中的组合物1.0以及下列等等的说明性非离子表面活性剂可广义地定义为通过使氧化烯基团(本质上亲水的)与本质上可为脂族或烷基芳族化合物的有机疏水化合物缩合而产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括但不限于Pluronics、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂肪族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜以及这类物质的混合物。在一个特定实施例中，本发明的组合物包含选自泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、聚乙二醇氢化蓖麻油(例如聚乙二醇40氢化蓖麻油)及其混合物的非离子表面活性剂。

在又一个实施例中，可以使用两性表面活性剂。合适的两性表面活性剂不限于是具有阴离子基团如羰酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根或膦酸根的C_8-20脂肪族仲胺和叔胺的衍生物。一个合适的实例为椰油酰胺丙基甜菜碱。以所述组合物的总重量计，一种或多种表面活性剂任选地以0.01重量％至10重量％，例如0.05重量％至5重量％或0.1重量％至2重量％的总量存在。

表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以按总组合物的重量计以0.1％至5％，在另一个实施例中0.3％至3％以及在另一个实施例中0.5％至2％存在于本发明的组合物中。

调味剂

本发明的口腔护理组合物还可包含调味剂。用于本发明的实践中的调味剂可包括但不限于精油和各种调味的醛、酯、醇和类似物质，以及甜味剂如糖精钠。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙子的油。如薄荷脑、香芹酮和茴香脑的此类化学品也是适用的。某些实施例采用胡椒薄荷和留兰香的油。

调味剂以0.01重量％至1重量％的浓度掺入口腔组合物中。

螯合剂和防牙结石剂

本发明的口腔护理组合物还可包含能够络合存在于细菌细胞壁中的钙的一种或多种螯合剂。这种钙的结合使细菌细胞壁弱化并且使细菌溶解增强。

另一组适于在本发明中用作螯合剂和防牙结石剂的试剂是可溶性焦磷酸盐。用在本发明组合物中的焦磷酸盐可以是碱金属焦磷酸盐中的任一种。在某些实施例中，盐包含焦磷酸四碱金属盐、焦磷酸二氢二碱金属盐、焦磷酸一氢三碱金属盐和其混合物，其中所述碱金属为钠或钾。呈水合和非水合形式的盐均是适用的。可用于本发明的组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少0.5重量％焦磷酸根离子，0.9重量％-3重量％。焦磷酸盐还通过降低水的活性而有助于组合物的保存。

聚合物

本发明的口腔护理组合物还任选地包含一种或多种聚合物，如聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。某些实施例包括马来酸酐或酸与另一可聚合的烯系不饱和单体(例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯))的分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000的1:4至4:1共聚物。这些共聚物可例如作为GAF化学品公司的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 1 19(M.W.250,000)以及S-97药物级(M.W.70,000)获得。

其它起作用的聚合物包括如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物的那些，后者可例如以Monsanto EMA编号1 103、M.W.10,000以及EMA等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。

一般来讲，适合的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯系不饱和羧酸，即含有因为在相对于羧基的α-β位置中或作为未端亚甲基群组的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。此类酸的例证为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、甲基反丁烯二酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与此类羧酸单体共聚的其它不同的烯烃单体包含乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来讲足够的羧酸盐基团。

另一类聚合剂包含含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸和其盐的均聚物的组合物，确切地说，其中聚合物是分子量为约1,000至约2,000,000的基于选自丙烯酰胺基烷基磺酸(如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不饱和磺酸，其在1989年6月27日授予Zahid的美国专利No.4,842,847中有述，该专利通过引用并入本文。

另一类可用的聚合型试剂包括聚氨基酸，特别是含有一定比例的阴离子型表面活性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸的那些，如授予Sikes等人的美国专利第4,866,161号中所公开的，该专利通过引用并入本文。

在制备口腔护理组合物时，有时有必要添加一些增稠材料来提供期望的稠度或者稳定或增强制剂的性能。在某些实施例中，增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可掺入天然胶如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄芪胶。胶态硅酸镁铝或细分二氧化硅可用作增稠组合物的组分以便进一步改善组合物的质地。在某些实施例中，使用按组合物的总重量计，约0.5％至约5.0％的量的增稠剂。

磨料

天然碳酸钙存在于诸如白垩、石灰岩、大理石和石灰华的岩石中。它还是蛋壳和软体动物壳的主要组分。本发明的天然碳酸钙磨料通常为磨细的石灰岩，其可任选地经提炼或部分地提炼以除去杂质。为了用于本发明，所述材料的平均粒度小于10微米，例如3-7微米，例如约5.5微米。例如，小颗粒二氧化硅可具有2.5-4.5微米的平均粒度(D50)。因为天然碳酸钙可包含高比例的未仔细控制的相对大的颗粒，这会不可接受地增大研磨性，所以优选地不超过0.01重量％，优选地不超过0.004重量％的颗粒将不通过325目筛。所述材料具有强晶体结构，并因此比沉淀碳酸钙硬得多且研磨能力更强。天然碳酸钙的振实密度例如介于1与1.5g/cc之间，例如约1.2，例如约1.19g/cc。天然碳酸钙存在不同的多晶型物，例如方解石、霰石和球霰石，方解石出于本发明的目的是优选的。适用于本发明的市售产品的实例包含得自GMZ的

25-11FG。

沉淀碳酸钙通常通过以下方式制备：煅烧石灰岩以制备氧化钙(石灰)，然后可通过在水中与二氧化碳反应而转化回碳酸钙。沉淀碳酸钙具有与天然碳酸钙不同的晶体结构。它通常更易碎且更多孔，因此具有较低的研磨性和较高的吸水性。为了用于本发明，粒子较小，例如具有1-5微米的平均粒度，并且例如不超过0.1重量％，优选地不超过0.05重量％的粒子不能穿过325目筛。所述颗粒可例如具有3-6微米，例如3.8＝4.9，例如约4.3的D50；1-4微米，例如2.2-2.6微米，例如约2.4微米的D50；和1-2微米，例如1.2-1.4，例如约1.3微米的D10。所述粒子具有相对高的吸水性，例如至少25g/100g，例如30-70g/100g。适用于本发明的市售产品的实例包含例如来自Lagos Industria Quimica的

15Plus。

在某些实施例中，本公开的口腔护理组合物中的任一种(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)可包括另外的含钙磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca₃(P0₄)₂)、羟基磷灰石(Ca₁₀(P0₄)₆(OH)₂)或二水磷酸二钙(CaHP0₄·2H₂0，有时在本文也称为DiCal)或焦磷酸钙；和/或二氧化硅磨料、偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其它硅质材料，或其组合。可使用适合于口腔护理组合物的任何二氧化硅，如沉淀二氧化硅或硅胶。例如，合成无定形二氧化硅。二氧化硅也可用作增稠剂，例如颗粒二氧化硅。举例来说，二氧化硅也可以是小颗粒二氧化硅(例如得自Ineos Silicas，英国沃灵顿(Warrington,United Kingdom)的Sorbosil AC43)。然而，该另外的磨料优选地不以将洁齿剂的RDA增至可能损害敏感牙齿的水平(例如，大于130)的类型或量存在。

酶

本公开的口腔护理组合物(例如组合物1.0以及下列等等中的任一种)还可以任选地包括一种或多种酶。可用的酶包括可得到的蛋白酶、葡聚糖水解酶、内切糖苷酶、淀粉酶、变聚糖酶、脂肪酶和粘蛋白酶或它们的相容混合物中的任何酶。在某些实施例中，酶为蛋白酶、葡聚糖酶、内切糖苷酶和变聚糖酶。在另一个实施例中，酶为木瓜蛋白酶、内切糖苷酶、或葡聚糖酶与变聚糖酶的混合物。适用于本发明的另外的酶在全文以引用方式并入本文的美国专利第5,000,939号(授予Dring等人)、美国专利第4,992,420号、美国专利第4,355,022号、美国专利第4,154,815号、美国专利第4,058,595号、美国专利第3,991,177号和美国专利第3,696,191号中有所公开。在本发明的若干相容酶的混合物中的一种酶在一个实施例中占0.002％至2.0％，或在另一个实施例中占0.05％至1.5％或在又一个实施例中占0.1％至0.5％。

水

水存在于本发明的口腔组合物中。用于商业口腔组合物的制备的水应为去离子的并且不含有机杂质。水通常构成组合物的余量，且在本公开的口腔护理组合物中的任一种(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)的某些方面中包括：按口服组合物的重量计5％至45％，例如10％至20％，例如25-35％。此量的水包含所添加的游离水加上与如山梨糖醇或二氧化硅或本发明的任何组分的其它材料一起引入的量的水。Karl Fischer方法是计算游离水的一个措施。

保湿剂

在某些方面，本公开的口腔护理组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)包含保湿剂以减少蒸发并且还通过降低水分活度而有助于保存。某些保湿剂也可赋予组合物理想的甜味或风味。以纯的保湿剂计，保湿剂通常在一个实施例中占组合物重量的15％至70％或在另一个实施例中占30％至65％。

合适的保湿剂包括可食用的多羟基醇，如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其它多元醇和这些保湿剂的混合物。甘油和山梨糖醇的混合物可用于某些实施例以作为本文中的组合物的湿润剂组分。

本发明在其方法方面中涉及向口腔施加安全并且有效量的本文所述的组合物。

根据本发明的组合物和方法可用于通过促进修复和再矿化来保护牙齿的方法中，特别是来减少或抑制龋齿的形成、减少或抑制去矿化并促进牙齿的再矿化、减轻牙齿的超敏反应以及减轻、修复或抑制早期牙釉质病变，例如如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋监测(ECM)所检测。

定量光诱导荧光为可检测早期病变并且纵向地监测进展或消退的可见光荧光。正常牙齿在可见光中发荧光；去矿化牙齿不发荧光或仅在较低程度上发荧光。可定量去矿化的区域并监测其进展。使用蓝色激光来使牙齿自动发荧光。已丢失矿物质的区域与健康牙齿表面相比具有更低的荧光并且看起来更黑。使用软件来定量来自白斑的荧光或与病变相关的面积/体积。一般来说，招募具有现有白斑病变的受试者作为专门小组成员。使用真实的牙齿在体内进行测量。在临床分析开始时测量病变面积/体积。在产品使用6个月结束时测量病变面积/体积的减小(改善)。通常以相较于基线的改善百分比来报告数据。

电龋监测是一种用于基于电阻来测量牙齿的矿物质含量的技术。导电率测量利用了在去矿化和釉质磨蚀时暴露的流体填充小管导电的事实。随着牙齿丢失矿物质，其归因于增加的孔隙率而变得对电流的电阻性更低。因此，患者牙齿的导电率增加可指示去矿化作用。一般来说，研究是在具有现有病变的根部表面进行。使用真实的牙齿在体内进行测量。得到在6个月治疗之前和之后电阻的变化。此外，使用触觉探针得到根部表面的经典龋齿得分。硬度按三点量表进行归类：坚硬、似皮革或柔软。在这种类型的研究中，通常将结果报告为ECM测量的电阻(数值越高越好)以及基于触觉探针得分的病变硬度改善。

用于本文所述的组合物的脱敏特性的测试方法使用在美国专利第5,589,159号中所述的方法，该专利的公开内容全文以引用方式并入本文。该方法测量材料的水力传导，从而提供与牙本质小管中流体流量降低相关的流体流量客观降低。在该方法中，用冶金锯片垂直于牙齿的长轴将无龋齿和修复的完整无缺的人臼齿锯开，以形成薄切片或圆盘，厚度从约0.4至约0.8mm。选择含牙本质而没有牙釉质的切片用于试验，然后用柠檬酸溶液侵蚀以去除玷污层。将每片圆盘安置进分裂成腔室的装置中，该装置在《牙科研究杂志(J.Dent.Research)》57:187(1978)中描述，其为一种特别的防漏的腔室，与含组织培养流体的加压流体储库连接。通过使用加压氮气和二氧化碳气体的混合物，可在生理pH下制备流体。为了进一步确保准确性，用人工唾液(磷酸盐缓冲盐水，PBS)将圆盘湿润至近似口腔内条件。该仪器包括附连到流量传感器(FLODEC,DeMarco Engineering SA,Geneva)的玻璃毛细管。将气泡注入玻璃毛细管。通过测量随时间而变化的气泡位移，可测量通过牙本质圆盘的流体流量。流体流量等于牙本质渗透性。

本发明的组合物因此可用于相对于缺少有效量的氟和/或精氨酸的组合物减轻早期釉质病变(如通过QLF或ECM所测量)的方法。

本发明的组合物另外可用于减少口腔中的有害细菌的方法，例如针对以下方面的方法：减轻或抑制齿龈炎、降低产酸细菌的水平、提高精氨酸分解细菌的相对水平、抑制口腔中的微生物生物膜形成、提高在糖挑战后的牙斑pH值和/或使其维持在至少约pH 5.5的水平、减少牙斑累积和/或清洁牙齿和口腔。

最后，通过提高口中的pH并防止病原细菌，本发明的组合物可用于促进口中溃疡或割口的愈合。

根据本发明的组合物和方法(组合物1.0以及下列等等)可并入用于口腔和牙齿护理的口腔组合物中，如牙膏、透明糊剂、凝胶、漱口液、喷雾和口香糖。

通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。另外，本文中所引用的所有参考文献均以全文引用的方式并入。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。应当理解，在描述配制品时，可根据它们的成分进行描述，如本领域常见的那样，尽管这些成分可在实际的配制品中在制备、储存和使用时相互反应，并且此类产品旨在由所述配制品涵盖。

以下实施例进一步描述和证实本发明范围内的说明性实施例。实施例仅出于示意给出而不应理解为限制本发明，因为可以有许多变型而不偏离其精神和范围。对本发明的除本文所显示和描述的那些之外的各种修改对所属领域技术人员来说将是显而易见的并且旨在落在随附权利要求书范围内。

实例

实例1

抗菌功效-测试1

将唾液衍生的生物膜在37℃下在5％CO2下在HAP盘上培养。生物膜在补充有血红素和维生素K的McBain培养基中培养总共约60小时。培养基每天更换两次(约12小时的间隔)。所得的生物膜培养物在搅拌下(80rpm)用牙膏浆料(下表)处理一次，持续2分钟。在搅拌下(80rpm)，以5分钟的间隔对生物膜进行两次清洗。在处理之后，生物膜被允许在37℃的无菌dH2O中恢复3小时，然后通过超声处理收获生物膜，使细菌脱落和悬浮。使用Baclight细菌活力试剂盒(Promega)经由Syto9染色和活力评估收集的细菌的总生物量，以定量生物膜中的近似ATP(表示为相对发光单元；RLU)含量。细菌活力是根据生物膜样品的Syto9染色进行归一化。使用ICP-MS对递送的总锌进行量化。

表1.牙膏浆料

牙膏包含(重量％)：	胍鎓溶液(重量％)	配方名称
			1.0％ZnO、0.5％ZnCit和1.5％精氨酸	N/A	比较1
1.0％ZnO、0.5％ZnCit	N/A	比较2
			1.0％ZnO、0.5％ZnCit	0.45％	配方A
1.0％ZnO、0.5％ZnCit	0.9％	配方B
			1.0％ZnO、0.5％ZnCit	1.8％	配方C

浆料制备：将上述表1中的牙膏通过涡旋重新悬浮在等体积的水和等体积的胍鎓溶液中，最终稀释度为1:1:1的牙膏:水:胍鎓。上表中的重量％是指相对于最终牙膏浆料的重量的最终重量％。

评估浆料在生物膜中的锌摄取量以及作为活力量度的细菌ATP，即ATP水平较低表明生物膜有活力。重要的是，目前的数据表明，当用递增的胍鎓浓度处理时，锌的递送有剂量依赖性增强的趋势。在具有1.5％精氨酸和1.8％胍的浆料之间向生物膜递送的锌的水平是相当的。结果在下表2中展示：

表2.

处理	比较1	比较2	配方A	配方B	配方C
						ATP：RLU	947,037	1,211,942	1,169,687	906,827	454,699
标准偏差	258,791	253,686	324,958	137,634	93,692
						锌(ppm)	20.97	15.3	18.27	19.57	21.2
标准偏差	2.35	1.22	1.36	2.85	2.01

类似地，锌递送量的增加与细菌活力成反比，随着胍鎓浓度的增加，ATP水平呈剂量依赖性下降。然而，值得注意的方面是，在具有1.0％ZnO、0.5％ZnCit和1.5％精氨酸(比较1)以及1.0％ZnO、0.5％的ZnCit和0.9％的胍鎓(配方B)的浆料中，锌的递送量和细菌的活力似乎大致相等。这表明，使用比比较1配方中使用的精氨酸量更少的胍鎓，有可能获得类似的生物膜去稳定效果。此外，在所有制剂中，锌水平在1.5％之后似乎达到最大递送量。使用较少的胍鎓，这样的功效是令人惊讶的，且代表了潜在的意想不到的成本节约，而不会降低口腔护理制剂的抗菌功效。

此外，虽然比较1的配方能有效降低细菌活力，但与比较1(1.5％精氨酸)的浆料相比，配方C的浆料(例如1.8％胍)显示细菌活力明显降低。在不受理论束缚的情况下，此数据提示胍能够通过驱动生物膜中的金属递送的改善来增强锌的抗细菌功效。

抗菌功效-测试2

如上文“测试1”中详述，用牙膏浆料处理生物膜培养物。表3指示了被测试的浆料的组成：

表3.牙膏浆料

牙膏包含(重量％)：	胍鎓溶液(重量％)	配方名称
			1.0％ZnO、0.5％ZnCit和1.5％精氨酸	N/A	比较1
乳酸锌和0.454％氟化亚锡	N/A	比较3
			1.0％ZnO、0.5％ZnCit	1.5％	配方D

评估浆料的细菌ATP，作为活力的量度，即ATP水平较低表明生物膜有活力。测试2用1.5％(w/w)的胍鎓配制浆料。与比较1的浆料(1.5％的精氨酸)相比，含有1.5％胍鎓的配方D浆料显示细菌活力降低了约26％。比较3的浆料含有代表性市场制剂的牙膏。与比较3的那些浆料相比，配方D的浆料中的细菌活力是相当的。上表中的重量％是指相对于最终牙膏浆料的重量的最终重量％。

分析结果在下表4中详细给出：

表4.

处理	比较1	配方D	比较3
				ATP：RLU	970,915	709,701	639,137
标准偏差	290,443	53,523	129,951

抗菌功效-测试3

样品的制备与上述“测试1”中详述的一样。表3显示了所测试的浆料的组成。比较4使用基于市场的牙膏制剂用于浆料：

表5.牙膏浆料

牙膏包含(重量％)：	胍鎓溶液(重量％)	配方名称
			1.0％ZnO、0.5％ZnCit和1.5％精氨酸	N/A	比较1
乳酸锌和0.454％氟化亚锡	N/A	比较3
			硝酸钾和氟化钠	N/A	比较4
1.0％ZnO、0.5％ZnCit	1.5％	配方D

评估浆料在生物膜中的锌摄取量以及作为活力量度的细菌ATP，即ATP水平较低表明生物膜有活力。测试3比较了含有氧化锌、柠檬酸锌和胍鎓的牙膏的性能。使用静态的、单一处理的生物膜模型表明，相对于比较1的配方，配方D似乎在减少细菌活力方面具有更好的功效。在这种情况下，与比较1相比，配方D(例如1.5％胍鎓)的细菌存活率大约降低了17.7％。配方D的抗菌功效也优于比较3的配方约32.7％。上表中的重量％是指相对于最终牙膏浆料的重量的最终重量％。

分析结果在下表6中展示。

处理	比较4	比较3	比较1	配方D
					ATP：RLU	721,415	445,142	363,986	299,661
SEM	82,433	38,762	54,679	23,558
					锌(ppm)	0.23	1.93	1.37	2.76
SEM	0.03	0.48	0.18	0.77

在不受理论束缚的情况下，这种功效的提高可能与配方D的更多锌递送量直接相关，配方D的锌递送量约为2.76ppm，而比较1的浆料配方约为1.37ppm，或比较3的浆料约为1.93ppm。

实例2

代表性洁齿剂制剂

实例3

在一个代表性制剂中，洁齿剂包含以下成分：

a.1.0重量％的氧化锌

b.0.5重量％的柠檬酸锌

c.0.45重量％或0.9重量％、1.5重量％或1.8重量％的胍盐酸盐

d.约1450ppm的氟化钠；以及

其中，相对于不含胍的某些含锌制剂，预计所述洁齿剂将增强锌递送到生物膜中，并且改善锌的抗细菌功效。

通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。此外，本文中引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。

除非另外指明，否则在本文中和在本说明书中其它地方表述的所有百分比和量均应理解为是指整个组合物的重量百分比。给定的量基于材料的有效重量。

尽管已参照实施例描述了本发明，但本领域的技术人员将了解，可在不脱离如由随附权利要求书限定的本发明范围的情况下可在其中进行各种修改和变化。

Claims (20)

1.一种口腔护理组合物，其包含：

a.游离或盐形式的胍；

b.氧化锌和柠檬酸锌；

c.氟化物源。

2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述胍呈游离形式。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述胍呈部分或全部盐形式。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述胍以对应于总组合物重量的0.3重量％至15重量％的量存在。

5.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述胍为总组合物重量的0.1重量％至5.0重量％。

6.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述胍以总组合物重量的约0.45重量％存在。

7.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述胍以总组合物重量的约0.9重量％存在。

8.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述胍以总组合物重量的约1.5重量％存在。

9.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述胍以总组合物重量的约1.8重量％存在。

10.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述胍是选自由以下组成的组的盐：盐酸胍、一水合胍、一氢溴化胍、一氢盐酸胍、一氢碘化胍、硝酸胍、磷酸胍、硫酸胍和氯化胍鎓。

11.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述胍以胍鎓阳离子的形式在所述口腔护理组合物中。

12.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述氟化物源选自：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐以及其组合。

13.根据权利要求12所述的口腔护理组合物，其中所述氟化物源为氟化钠。

14.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中以所述口腔护理组合物的重量计，所述柠檬酸锌的量为0.25重量％至0.75重量％，并且氧化锌可以0.75重量％至1.25重量％的量存在。

15.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述柠檬酸锌为约0.5重量％。

16.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述氧化锌为约1.0重量％。

17.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述柠檬酸锌为约0.5重量％并且所述氧化锌为约1.0重量％。

18.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔组合物可以是选自由以下组成的组的以下口腔组合物中的任一种：牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶和义齿清洁剂。

19.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物通过将前述组合物中的任一种中阐述的成分组合而获得或能够通过将前述组合物中的任一种中阐述的成分组合而获得。

20.一种改善口腔健康的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者的口腔施加有效量的上文所述的根据前述权利要求中任一项所述的口腔组合物，其中所述方法对以下有效：

i.减少或抑制龋齿的形成，

ii.减少、修复或抑制早期釉质损伤，

iii.减少或抑制去矿化并促进牙齿的再矿化，

iv.减轻牙齿的超敏反应，

v.减轻或抑制牙龈炎，

vi.促进口中溃疡或割口的愈合，

vii.减少产酸细菌的含量，

viii.提高精氨酸分解细菌的相对水平，

ix.抑制口腔中微生物生物膜形成，

x.在糖挑战后将牙菌斑的pH升高和/或维持在至少pH 5.5的水平，

xi.减少牙菌斑积聚，

xii.治疗口干症，

xiii.增强全身健康，包括心血管健康，

xiv.美白牙齿，

xv.减少牙齿侵蚀，

xvi.使牙齿对致龋细菌和其作用具有免疫力(或保护牙齿)，和/或

xvii.清洁牙齿和口腔。