JP5291708B2 - アリールピリミジン誘導体、その製造方法、及び、その使用 - Google Patents
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Description
R1は、独立に-CF3 又はハロゲンであり、
R2は、独立にH、-CH3、-OCH3 、又は、ハロゲンであり、
R3、及び、R4は、独立にH又は-CH3であり、
R5は、H、C1-C6直鎖若しくは分岐アルキル又はベンジル(前記ベンジルにおけるフェニル環は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6直鎖若しくは分岐アルキル、C2-C6直鎖若しくは分岐アルケニル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケノキシ、フェノキシ, ベンジルオキシ, ニトリル基、カルボキシル、及び、アミノからなる群から選択された1〜5個の置換基によって置き換えられても良い。)であり、
yは、0,1,2,3,4、又は、5であり、
Xは、O又はSであり、
Yは、O又は-CH2-である。
R1は、独立に-CF3 又はハロゲンであり、
R2は、独立にH、-CH3、-OCH3 、又は、ハロゲンであり、
R3、及び、R4は、独立にH又は-CH3であり、
R5は、H、C1-C6直鎖若しくは分岐アルキル、又は、ベンジル(前記ベンジルにおけるフェニル環は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6直鎖若しくは分岐アルキル、C2-C6直鎖若しくは分岐アルケニル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケノキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ニトリル基、カルボキシル、及び、アミノからなる群から選択された1〜5個の置換基によって置き換えられても良い。)であり、
yは、0,1,2,3,4、又は、5であり、
Xは、O又はSであり、
Yは、O又は-CH2-である。
R1は、独立に-CF3 又はハロゲンであり、
R2は、独立にH、-CH3、-OCH3 、又は、ハロゲンであり、
R3、及び、R4は独立にH又は-CH3であり、
yは、0,1,2,3,4、又は、5であり、
Xは、O又はSであり、
Yは、O又は-CH2-である。
{2-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-[2-(4-ブロモフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
3-{4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-[2-(4-ブロモフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸、
{4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸、
{4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸、
{4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸、 及び、
{4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
50mlの三つ口フラスコに4.85mmolの2−アリール−4−メチルプリミジン−3−オキサイド、10mlの乾燥ダイオキサンを加えてから、14.55mmolのPOCl3を加えた。その混合物を100℃で1時間還流させた。溶媒を蒸発して除去した。その残留物(残渣)に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで3回抽出し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過・蒸発し、そして、次のステップに直接に導入した。
50mlの三つ口フラスコに7.275mmolのNaH、5mlの乾燥DMFを加えた。 NaH懸濁液中に、3.75mmolの中間体10を含む10mlのDMFを滴下した。この懸濁液を室温にて30分間攪拌した。この攪拌した溶液中に、4−クロロメチル−2−アリールピリミジンを含有する5mlのDMF溶液を滴下した。その混合物を室温にて30分間攪拌した。この攪拌した溶液に水を加えて、沈殿物を形成した。ろ過及びカラムクロマトグラフィー( 石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によってその生成物を収集して、プロピオン酸メチル3−{4−[2−アリールプリミジン−4−イル−メトキシ]−フェニル}を得た。
5mlのTHF中に1mmolのプロピオン酸メチル3−{4−[2−アリールプリミジン−4−イル−メトキシ]−フェニル}を溶かした。その溶液に2mlの1mol/LのLiOH水溶液を加えた。その混合物を室温で3時間攪拌した。希HCl溶液を加えて、pHを弱酸性に調整した。その混合物を蒸発させて、テトラヒドロフランを除去した。それにより得られた白色の固体をろ過・再結晶して、3-{4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸を得た。
50mlの三つ口フラスコに7.274mmolの2−アリール−4−メチルプリミジン−3−オキサイド、10mlの乾燥ダイオキサン、及び、21.82mmolのPOCl3を加えた。その混合物を100℃で1時間還流させた。その溶媒を蒸発によって除去した。その残留物(残渣)に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで3回抽出した。その抽出物を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過・蒸発した。その生成物は、次のステップに直接に導入された。
4.7molの4-メルカプト-2-メチルフェノール (12)、7.27mmolのCs2CO3及び10 mlのアセトニトリルを室温で攪拌した。その攪拌した混合物に4-クロロメチル-2-アリールピリミジンを加えた(混合物)。この混合物を室温にて5時間攪拌した。この攪拌した溶液中に、7.05mmolのCs2CO3及び6.11mmolブロモ酢酸メチルを加えた。その混合物を室温でさらに5時間攪拌した。その混合物をろ過した。そのろ液を蒸発させた。その残留物(残渣)に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで3回抽出した。その抽出物を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして、カラムクロマトグラフィーによって精製して、酢酸メチル {2-メチル-4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}を得た。
5mlのTHF中に1mmolの酢酸メチル {2-メチル-4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}を溶かした。その溶液に2mlの1mol/LのLiOH水溶液を加えた。その混合物を室温で3時間攪拌した。希HCl溶液を加えて、pHを弱酸性に調整した。その混合物を蒸発させて、テトラヒドロフランを除去した。それにより得られた白色の固体をろ過・再結晶して、{2-メチル-4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸を得た。
50mlの三つ口フラスコに1.12mmolの2-アリール-4-メチルピリミジン3-オキサイド、5mlの乾燥ダイオキサン、及び、3.37mmolのPOCl3を加えた。その混合物を100℃で1時間還流させた。その溶媒を蒸発によって除去した。その残留物(残渣)に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで3回抽出した。その抽出物を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過・蒸発した。その生成物は、次のステップに直接に導入された。
50mlの一口フラスコに0.784mmolのメチル 酢酸(4-ヒドロキシ-フェノキシ)(9)、5 mlのDMF、2.4mmolのCs2CO3、及び、4-クロロメチル-2-アリールピリミジンを連続的に加えた(混合物)。この混合物を80℃に加熱して、2時間反応させた。(反応された)混合物をろ過した。そのろ液に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで3回抽出した。その抽出物を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発し、再結晶して、酢酸メチル {4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}を得た。
5mlのTHF中に1mmolの酢酸メチル {4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}を溶かした。その溶液に2mlの1mol/LのLiOH水溶液を加えた。その混合物を室温で3時間攪拌した。希HCl溶液を加えて、pHを弱酸性に調整した。その混合物を蒸発させて、テトラヒドロフランを除去した。それにより得られた白色の固体をろ過・再結晶して、{4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸を得た。
50mlの三つ口フラスコに0.83mmolの2-アリール-4-メチルピリミジン 3-オキサイド、5mlの乾燥ダイオキサン、及び、2.49mmolのPOCl3を加えた。その混合物を100℃で1時間還流させた。その溶媒を蒸発によって除去した。その残留物(残渣)に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで3回抽出した。その抽出物を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過・蒸発した。その生成物は、次のステップに直接に導入された。
50mlの三つ口フラスコに、5mlの乾燥ダイオキサンに溶かした0.74mmolの4-メルカプト-2-メチルフェノール (12)を加え、その後、0.8mmolのCs2CO3を加えた。5mlの乾燥ダイオキサンに4-クロロメチル-2-アリールピリミジンを溶かして、前記溶液に加えた。その混合物を室温で5時間攪拌した。その溶媒を蒸発して除去した。希HCl溶液を加えて、pHを弱酸性に調整した。その溶液を酢酸エチルで3回抽出した。その抽出物を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、0.237 gの4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ]-2-メチルフェノールを得た。
50mlの三つ口フラスコに、2.2 mmolのNaH及び2 mlのダイオキサンを加えた。3mlの乾燥ダイオキサン中に0.54mmolの4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ]-2-メチルフェノールを溶かして、前記NaH懸濁液中にゆっくりと滴下した。その混合物を室温で1時間攪拌した。その混合物に0.54 mmolのプロピオン酸エチル2-ブロモ-2-メチルを加えた。その混合物を1時間還流させた。その溶媒を蒸発して除去した。希HCl溶液を加えて、pHを中性に調整した。その溶液を酢酸エチルで抽出して、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過、蒸発、カラムクロマトグラフィーを経て、2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸を得た。
次の中間体、及び、実施例は、本発明をより詳細に説明するために用いられた。しかしながら、本発明はこれらの中間体及び実施例に制限されるものではない。
表題化合物は、スキーム1に基づいて、出発物質として2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:167.2-168.0℃
表題化合物は、スキーム1に基づいて、出発物質として2-(4-クロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:168.3-169.4℃
表題化合物は、スキーム1に基づいて、出発物質として2-(4-ブロモフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイド を用いて、白色の固体として得た。融点: 168.0-168.8℃
表題化合物は、スキーム1に基づいて、出発物質として2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:146.6-147.5℃
表題化合物は、スキーム1に基づいて、出発物質として2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:143.8-144.1℃
表題化合物は、スキーム1に基づいて、出発物質として2-(2,6-ジクロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:154.1-156.2℃
表題化合物は、スキーム2に基づいて、出発物質として2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:159.3-160.2℃
表題化合物は、スキーム2に基づいて、出発物質として2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:160.9-162.4℃
表題化合物は、スキーム2に基づいて、出発物質として2-(4-クロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:159.1-159.9℃
表題化合物は、スキーム2に基づいて、出発物質として2-(4-ブロモフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:159.3-160.2℃
表題化合物は、スキーム2に基づいて、出発物質として2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:149.0-150.0℃
表題化合物は、スキーム2に基づいて、出発物質として2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:138.1-139.3℃
表題化合物は、スキーム3に基づいて、出発物質として2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。
表題化合物は、スキーム3に基づいて、出発物質として2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:180.0-181.1℃
表題化合物は、スキーム3に基づいて、出発物質として2-(4-クロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:180.1-182.3℃.
表題化合物は、スキーム3に基づいて、出発物質として2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:176.5-178.3℃
表題化合物は、スキーム4に基づいて、出発物質として2-(4-クロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:137.3-140.1℃
表題化合物は、スキーム4に基づいて、出発物質として2-(4-クロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:139.5-140.4℃
表題化合物は、スキーム4に基づいて、出発物質として2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点: 117.3-118.5℃
表題化合物は、スキーム4に基づいて、出発物質として2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:143.4-144.9℃.
HEK−293細胞における化合物の一時的なトランスフェクション(transient transfection)の機能的な滴定(functional titration)をスクリーンして、PPARサブタイプを活性化するそれらの能力を測定した。キメラ・アクセプタ・システム(chimeric acceptor system)を予め用意して、同じ標的遺伝子に対するアクセプタサブタイプの相対転写活性を比較し、かつ、結果の説明に基づく内因性アクセプタ活性化の複雑さを防止する。ヒトPPARδのリガンド結合ドメインをイースト転写因子GAL4DNA結合ドメインに融合させ、その後、哺乳動物の発現キャリアpMにつなげて、pM-hPPARδ/GAL4プラスミドを作製した。GAL4DNA結合領域をpB4-tk-lucからpB4-RES-tk-luc(GAL4DNA結合部位の5つの鋳型を含むホタルのルシフェリン酵素のリポーター遺伝子である。)につなげた。内部標準としてpRL-CMV-Rlucを用いて、トランスフェクションの効率、及び、内因的な影響を修正するとともに、実験エラーを減らした。
Claims (10)
- 以下の[化1]にて表される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、 溶媒和物であって、
R2は、独立にH、-CH3、-OCH3 、又は、ハロゲンであり、
R3、及び、R4は、独立にH又は-CH3であり、
R5は、H、C1-C6直鎖若しくは分岐アルキル又はベンジル(前記ベンジルにおけるフェニル環は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6直鎖若しくは分岐アルキル、C2-C6直鎖若しくは分岐アルケニル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケノキシ、フェノキシ, ベンジルオキシ, ニトリル基、カルボキシル、及び、アミノからなる群から選択された1〜5個の置換基で置き換えられても良い。)であり、
yは、0,1,2,3,4、又は、5であり、
Xは、O又はSであり、そして
Yは、O又は-CH2-である
ことを特徴とする化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。 - 前記R5がHである、請求項1に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
- 前記Yが、Oである、請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
- 前記XがSである、請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
- 前記yが1である、請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
- R1がパラ位置にある、請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
- 前記化合物が、
{2-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-[2-(4-ブロモフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
3-{4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}- プロピオン酸、
3-{4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}- プロピオン酸、
3-{4-[2-(4-ブロモフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}- プロピオン酸、
3-{4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}- プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸、
{4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸、
{4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸、
{4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸、 及び、
{4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸、又は、それらの薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物、及び、
1以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は、賦形剤
を含むことを特徴とする医薬組成物。 - hPPARδ媒介疾病又は状態の治療及び/又は予防に用いられる医薬の製造における請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物の使用。
- 前記hPPARδ媒介疾病又は状態が、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、動脈硬化、高血糖、1型糖尿病、2型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性合併症、糖抵抗性機能障害、X症候群、心臓障害、心血管疾患、肥満、食欲不振、過食症、又は、拒食症である、請求項9に記載の使用。
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