JP5291708B2 - アリールピリミジン誘導体、その製造方法、及び、その使用 - Google Patents

アリールピリミジン誘導体、その製造方法、及び、その使用 Download PDF

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Description

本発明は、新規の化合物、特に、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 δ (hPPARδ)を活性化するアリールピリミジン誘導体、その製造方法、その化合物を含む医薬組成物、及び、hPPARδ媒介疾病又は疾患の治療又は予防用医薬の製造におけるその化合物の使用に関する。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(Peroxisome proliferation factor activated receptor;PPAR)、及び、グルココルチコイド受容体、トレチノイン受容体、及び、チロキシン受容体は、核受容体スーパーファミリーのリガンド依存性転写因子(ligand dependent transcription factor)に属する。これまで、PPARは3つのサブタイプ、α、γ、及び、δ(βとも呼ばれる。)を有することが知られている。これらの3つのサブタイプは、異なる遺伝子によってコードされる。また、プロモーターの相違及び結合形態に基づいて、 PPARγを2つのイソフォーム(γ1及びγ2)に分けることができる。これらのイソフォームは、N末端の配列のみが異なる。文献[Visal-Puig, J. Clin. Invest., 97: 2553-2561, 1996]参照。特定の小分子によって活性化されたとき、PPARは、標的遺伝子のプロモーター領域においてPPAR反応要素(PPAR reaction element)(PPRE)と相互に作用して、その遺伝子の発現を調整することができる。PPARは、インビボにおけるグルコース、脂質、及び、コレステロールの代謝の重要な転写調整因子である。
PPARαは、褐色脂肪組織及び肝臓のようなより高度な分解・代謝活性を示す組織において主に発現され、次に腎臓、心臓、及び、骨格筋において発現される(Endocnnology, 1995, 137, 354)。これは、脂肪酸代謝に関係する遺伝子、並びに、コレステロール及び中性脂肪の代謝に関係するアポたんぱく質(AI、AII,CIII)遺伝子、及び、細胞内運搬遺伝子(例えば、アセチルCoA合成酵素、脂肪酸結合たんぱく質、及び、リポタンパク質リパーゼ)の発現を正・負に調節する。PPARγは、主に脂肪組織に存在し、また、骨格筋、肝臓、大腸、網膜、免疫系において少量で存在する。最近の研究では、それがアテローム性動脈硬化の泡沫細胞(foam cell)を含めてマクロファージにおいて高度に発現することが分かった。PPARγ2は主に脂肪組織に発現される一方で、PPARγ1は様々な組織において見られるが、そのうち腎臓、腸、及び、心臓における発現が最も高い。PPARγは、主に脂肪細胞の分化及びインスリン感受性にかかわる遺伝子の発現を調整する。文献[J. Lipid. Res., 1996, 37, 907]参照。PPARδは、広く分布され、かつ、多くの組織において発現される。その発現は、腸、腎臓、心臓において最も高い。PPARδの活性化によって、HDLが増加され、LDL及びVLDLが減少されることが分かった。
チアゾリジオン類(thiazolidiones)(例えば、ロシグリタゾン(rosiglitazone))は、臨床において2型糖尿病患者のインスリンを増加させるとともに、血清グルコースを減少させる。チアゾリジオン類は、PPARγの有効かつ選択的な活性因子であり、PPRRγに直接に結合する。文献[J. M. Lehmann, et al. J. Biol. Chem. 12953-12956, 270(1995)]参照。
フィブレート(fibrate)系薬剤は、脂質異常症の治療剤として広く使われていた。これは、血清トリグリセリド(20-50%)、 LDLc(10-15%)を減少させ、そして、HDLc (10-15%)を増加させる。実験により、血清脂質に対するフィブレートの作用が PPARαの活性化によって媒介されることが判った。文献[ B. Staels, et al. Curr. Pharm. Des., 1-14, 3(1), (1997)]参照。PPARαの活性化によって、脂肪酸の分解及び代謝が増強させ、かつ、肝臓における脂肪酸の再合成を減少させる(よって、トリグリセリドの合成、及び、VLDLの産生/分泌が減少される。)酵素が転写される。その他、PPARαの活性化は、apoC-IIIの産生を減少させる。apoC-III(LPL活性の阻害剤)の産生が減少すると、VLDLのクリアランスが増加される。文献[ J. Auwerx, et al, Atherosclerosis, J59-S37, 124 (Suppl), (1996)]参照。
PPARは、高コレステロール血症、脂質異常症(dyslipidemia)、及び、糖尿病を含む様々な生物学的過程及び疾病状態に関与する。しかしながら、現在の薬品の作用は、その毒性及び副作用のために、理想的なものではない。したがって、1つのサブタイプを選択的に活性化し、又は、多重のサブタイプを同時に活性化することができる、より安全で、かつ、効果的なPPARアゴニストが必要とされていた。
本発明の目的は、脂質異常症(lipid abnormality)、高脂血症(hyperlipidemia)、高コレステロール血症(hypercholesterolemia)、動脈硬化(atherosclerosis)、高血糖(hyperglycemia)、1型糖尿病、2型糖尿病、インスリン抵抗性(insulin resistance)、糖尿病性合併症(diabetic complication)、糖抵抗性機能障害(sugar resistance dysfunction)、X症候群、心臓障害(heart failure)、心血管疾患(cardiovascular condition)のようなhPPARδ媒介疾病、危険因子(risk factor)、又は、状態(condition)の治療、並びに、肥満、食欲不振(anorexia)、過食症、及び、拒食症(neurogenic anorexia)を患う患者の食欲及び吸収(food absorption)の調整に用いられる hPPARδアゴニスト活性を有する小分子化合物を見出すことにある。
本発明者は、[化1]の化合物がhPPARδ媒介疾病、危険因子(risk factor)、又は、状態(condition)を治療又は予防するのに用いられることを見出した。
したがって、本発明は、以下の[化1]にて表される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩(pharmaceutically acceptable salt)、若しくは、溶媒和物(solvate)を提供する。
Figure 0005291708
前記[化1]において、
R1は、独立に-CF3 又はハロゲンであり、
R2は、独立にH、-CH3、-OCH3 、又は、ハロゲンであり、
R3、及び、R4は、独立にH又は-CH3であり、
R5は、H、C1-C6直鎖若しくは分岐アルキル又はベンジル(前記ベンジルにおけるフェニル環は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6直鎖若しくは分岐アルキル、C2-C6直鎖若しくは分岐アルケニル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケノキシ、フェノキシ, ベンジルオキシ, ニトリル基、カルボキシル、及び、アミノからなる群から選択された1〜5個の置換基によって置き換えられても良い。)であり、
yは、0,1,2,3,4、又は、5であり、
Xは、O又はSであり、
Yは、O又は-CH2-である。
本発明のこれらの化合物は、hPPARδを活性化することができる。
また、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。その医薬組成物は、1以上の[化1]の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物、及び、1以上の薬学的に許容可能な担体(carrier)、希釈剤(diluent)、又は、賦形剤(excipient)を含む。
また、本発明は、[化1]の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物の製造方法を提供する。
また、本発明は、hPPARδ媒介疾病、危険因子、又は、状態の治療及び/又は予防に用いられる医薬の製造における[化1]の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物の使用を提供する。
また、本発明は、治療又は予防に有効な量の本発明の化合物を被検体に投与することを含む、hPPARδ媒介疾病、危険因子、又は、状態の治療又は予防方法を提供する。
hPPARδ媒介疾病、危険因子、又は、状態は、脂質異常症(lipid abnormality)、高脂血症、高コレステロール血症、動脈硬化、高血糖、1型糖尿病、2型糖尿病、インスリン抵抗性(insulin resistance)、糖尿病性合併症、糖抵抗性機能障害(sugar resistance dysfunction)、X症候群、心臓障害、心血管疾患、肥満、食欲不振、過食症、又は、拒食症を含む。
本発明の化合物は、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、動脈硬化、高血糖、1型糖尿病、2型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性合併症、糖抵抗性機能障害、X症候群、心臓障害、心血管疾患のようなhPPARδ媒介疾病、危険因子、若しくは、状態の治療、又は、予防に用いられる。
また、本発明は、以下の[化2]にて表される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物を提供する。
Figure 0005291708
前記[化2]において、
R1は、独立に-CF3 又はハロゲンであり、
R2は、独立にH、-CH3、-OCH3 、又は、ハロゲンであり、
R3、及び、R4は、独立にH又は-CH3であり、
R5は、H、C1-C6直鎖若しくは分岐アルキル、又は、ベンジル(前記ベンジルにおけるフェニル環は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6直鎖若しくは分岐アルキル、C2-C6直鎖若しくは分岐アルケニル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケノキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ニトリル基、カルボキシル、及び、アミノからなる群から選択された1〜5個の置換基によって置き換えられても良い。)であり、
yは、0,1,2,3,4、又は、5であり、
Xは、O又はSであり、
Yは、O又は-CH2-である。
また、本発明は、以下の[化3]にて表される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物を提供する。
Figure 0005291708
前記[化3]において、
R1は、独立に-CF3 又はハロゲンであり、
R2は、独立にH、-CH3、-OCH3 、又は、ハロゲンであり、
R3、及び、R4は独立にH又は-CH3であり、
yは、0,1,2,3,4、又は、5であり、
Xは、O又はSであり、
Yは、O又は-CH2-である。
好ましくは、前記[化2]の化合物において、YはOである。
好ましくは、前記[化2]の化合物において、X はSである。
好ましくは、前記[化2]の化合物において、R1は-CF3である。
好ましくは、前記[化2]の化合物において、R2は-CH3である。
好ましくは、前記[化2]の化合物において、R4はHである。
好ましくは、前記[化2]の化合物において、y は1である。
好ましくは、前記[化2]の化合物において、置換基R1はパラ位置にある。
本発明の好ましい化合物の例は、次のとおりである:
{2-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-[2-(4-ブロモフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
{2-メチル-4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
3-{4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-[2-(4-ブロモフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸、
3-{4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸、
2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸、
{4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸、
{4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸、
{4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸、 及び、
{4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
本発明の化合物は、次のプロセスによって製造され得る。実施例には、A型中間体、並びに、中間体9、10、及び、12の合成工程が記載されている。
Figure 0005291708
ステップ1:4−クロロメチル−2−アリールプリミジン
50mlの三つ口フラスコに4.85mmolの2−アリール−4−メチルプリミジン−3−オキサイド、10mlの乾燥ダイオキサンを加えてから、14.55mmolのPOCl3を加えた。その混合物を100℃で1時間還流させた。溶媒を蒸発して除去した。その残留物(残渣)に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで3回抽出し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過・蒸発し、そして、次のステップに直接に導入した。
ステップ2:プロピオン酸メチル3−{4−[2−アリールプリミジン−イル−メトキシ]−フェニル}
50mlの三つ口フラスコに7.275mmolのNaH、5mlの乾燥DMFを加えた。 NaH懸濁液中に、3.75mmolの中間体10を含む10mlのDMFを滴下した。この懸濁液を室温にて30分間攪拌した。この攪拌した溶液中に、4−クロロメチル−2−アリールピリミジンを含有する5mlのDMF溶液を滴下した。その混合物を室温にて30分間攪拌した。この攪拌した溶液に水を加えて、沈殿物を形成した。ろ過及びカラムクロマトグラフィー( 石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によってその生成物を収集して、プロピオン酸メチル3−{4−[2−アリールプリミジン−4−イル−メトキシ]−フェニル}を得た。
ステップ3:3−{4−[2−アリールプリミジン−4−イルーメトキシ]−フェニル}−プロピオン酸
5mlのTHF中に1mmolのプロピオン酸メチル3−{4−[2−アリールプリミジン−4−イル−メトキシ]−フェニル}を溶かした。その溶液に2mlの1mol/LのLiOH水溶液を加えた。その混合物を室温で3時間攪拌した。希HCl溶液を加えて、pHを弱酸性に調整した。その混合物を蒸発させて、テトラヒドロフランを除去した。それにより得られた白色の固体をろ過・再結晶して、3-{4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸を得た。
Figure 0005291708
ステップ1:4-クロロメチル-2-アリールピリミジンの製造
50mlの三つ口フラスコに7.274mmolの2−アリール−4−メチルプリミジン−3−オキサイド、10mlの乾燥ダイオキサン、及び、21.82mmolのPOCl3を加えた。その混合物を100℃で1時間還流させた。その溶媒を蒸発によって除去した。その残留物(残渣)に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで3回抽出した。その抽出物を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過・蒸発した。その生成物は、次のステップに直接に導入された。
ステップ2:酢酸メチル {2-メチル-4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}
4.7molの4-メルカプト-2-メチルフェノール (12)、7.27mmolのCs2CO3及び10 mlのアセトニトリルを室温で攪拌した。その攪拌した混合物に4-クロロメチル-2-アリールピリミジンを加えた(混合物)。この混合物を室温にて5時間攪拌した。この攪拌した溶液中に、7.05mmolのCs2CO3及び6.11mmolブロモ酢酸メチルを加えた。その混合物を室温でさらに5時間攪拌した。その混合物をろ過した。そのろ液を蒸発させた。その残留物(残渣)に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで3回抽出した。その抽出物を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして、カラムクロマトグラフィーによって精製して、酢酸メチル {2-メチル-4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}を得た。
ステップ3:酢酸{2-メチル-4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}の製造
5mlのTHF中に1mmolの酢酸メチル {2-メチル-4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}を溶かした。その溶液に2mlの1mol/LのLiOH水溶液を加えた。その混合物を室温で3時間攪拌した。希HCl溶液を加えて、pHを弱酸性に調整した。その混合物を蒸発させて、テトラヒドロフランを除去した。それにより得られた白色の固体をろ過・再結晶して、{2-メチル-4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸を得た。
Figure 0005291708
ステップ1:4-クロロメチル-2-アリールピリミジンの製造
50mlの三つ口フラスコに1.12mmolの2-アリール-4-メチルピリミジン3-オキサイド、5mlの乾燥ダイオキサン、及び、3.37mmolのPOCl3を加えた。その混合物を100℃で1時間還流させた。その溶媒を蒸発によって除去した。その残留物(残渣)に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで3回抽出した。その抽出物を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過・蒸発した。その生成物は、次のステップに直接に導入された。
ステップ2:酢酸メチル {4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}の製造
50mlの一口フラスコに0.784mmolのメチル 酢酸(4-ヒドロキシ-フェノキシ)(9)、5 mlのDMF、2.4mmolのCs2CO3、及び、4-クロロメチル-2-アリールピリミジンを連続的に加えた(混合物)。この混合物を80℃に加熱して、2時間反応させた。(反応された)混合物をろ過した。そのろ液に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで3回抽出した。その抽出物を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発し、再結晶して、酢酸メチル {4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}を得た。
ステップ3:{4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸の製造
5mlのTHF中に1mmolの酢酸メチル {4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}を溶かした。その溶液に2mlの1mol/LのLiOH水溶液を加えた。その混合物を室温で3時間攪拌した。希HCl溶液を加えて、pHを弱酸性に調整した。その混合物を蒸発させて、テトラヒドロフランを除去した。それにより得られた白色の固体をろ過・再結晶して、{4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸を得た。
Figure 0005291708
ステップ1:4-クロロメチル-2-アリールピリミジンの製造
50mlの三つ口フラスコに0.83mmolの2-アリール-4-メチルピリミジン 3-オキサイド、5mlの乾燥ダイオキサン、及び、2.49mmolのPOCl3を加えた。その混合物を100℃で1時間還流させた。その溶媒を蒸発によって除去した。その残留物(残渣)に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで3回抽出した。その抽出物を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過・蒸発した。その生成物は、次のステップに直接に導入された。
ステップ2:4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ]2-メチルフェノールの製造
50mlの三つ口フラスコに、5mlの乾燥ダイオキサンに溶かした0.74mmolの4-メルカプト-2-メチルフェノール (12)を加え、その後、0.8mmolのCs2CO3を加えた。5mlの乾燥ダイオキサンに4-クロロメチル-2-アリールピリミジンを溶かして、前記溶液に加えた。その混合物を室温で5時間攪拌した。その溶媒を蒸発して除去した。希HCl溶液を加えて、pHを弱酸性に調整した。その溶液を酢酸エチルで3回抽出した。その抽出物を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、0.237 gの4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ]-2-メチルフェノールを得た。
ステップ3:2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸の製造
50mlの三つ口フラスコに、2.2 mmolのNaH及び2 mlのダイオキサンを加えた。3mlの乾燥ダイオキサン中に0.54mmolの4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ]-2-メチルフェノールを溶かして、前記NaH懸濁液中にゆっくりと滴下した。その混合物を室温で1時間攪拌した。その混合物に0.54 mmolのプロピオン酸エチル2-ブロモ-2-メチルを加えた。その混合物を1時間還流させた。その溶媒を蒸発して除去した。希HCl溶液を加えて、pHを中性に調整した。その溶液を酢酸エチルで抽出して、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過、蒸発、カラムクロマトグラフィーを経て、2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-アリールピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸を得た。
当業者は、本発明が薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の形態で用いられることを十分理解しているだろう。[化1](即ち、式(I))又は[化3](即ち、式(II))の化合物の薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な無機酸、若しくは、有機酸、又は、無機塩基、若しくは、有機塩基で形成した塩、第4級アンモニウムの酸付加塩を含む。適切な酸塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、エンボン酸(embonic acid)、マロン酸、ヒドロキシ無水マレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トシル酸(tosylic acid)、メシル酸(mesylic acid)、ナフタレン- 2 -スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、タンニン酸の塩が挙げられる。薬学的に許容可能なものではないが、シュウ酸などは本発明の化合物、及び、その薬学的に許容可能な塩を得るための中間体としての塩の製造に用いられる。塩基で形成される塩の例として、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、塩化プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルコサミン、及び、プロカインを挙げることができる。以下、本発明の化合物を言及するときに、その化合物は、。[化1](即ち、式(I))又は[化3](即ち、式(II))の化合物、及び、その薬学的に許容可能な塩、又は、その溶媒和物を含むものとする。
また、本発明は、本発明の化合物のプロドラックを含む。プロドラックを投与すると、そのプロドラックは代謝によって化学的に転換(変形)され、活性を有する医薬となる。一般的に、プロドラックは、本発明の化合物の官能性誘導体(functional derivative)であり、そして、インビボにおいて[化1]の所定の化合物に容易に転換され得る。例えば、文献["Design of Prodrugs", edited H Bund Saard, Elsevier, 1985]には、適切なプロドラック誘導体を選択・製造方法が記載されている。
また、本発明は、本発明の化合物の活性代謝体を含む。
また、本発明は、本発明の化合物、及び、1以上の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、又は、賦形剤を含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は、インビボ治療に利用され、生体適合性(biocompatibility)を有している。かかる医薬組成物は、異なる投与経路という観点から様々な剤形で製造され得る。
本発明の医薬組成物は、有効量の本発明の[化1]の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、例えば、水和物(hydrate)、並びに、1以上の適切な薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、又は、賦形剤を含む。この薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、又は、賦形剤は、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、バッファ(例えば、リン酸塩)、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリンエステル混合物、水、塩、又は、電解質(例えば、硫酸プロタミン)、リン酸水素二ナトリウム(sodium hydrogen phosphate)、リン酸水素カリウム(hydrogen potassium phosphate)、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、 三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース材料、ポリエチレンアルコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蜜蝋、ラノリンを含むが、それらに制限されない。
本発明の医薬組成物は、経口投与、噴霧吸入、直腸投与、鼻腔投与、頬側投与(buccal application)、局所投与(即ち、局所塗布)、非腸管投与(皮下、静脈内、筋肉、腹腔内、髄腔内、心室内、胸骨内、又は、、イントラカル(intracal)注射(injection)又は注入(importation))、又は、外部貯蔵所(external reservoir)などいかなる形態で投与され得る。これらのうち経口投与、腹腔内投与、又は、静脈内投与が好ましい。
経口投与されるときに、本発明の化合物は、経口投与に許容可能な剤形、例えば、錠剤、カプセル、水溶液、又は、水懸濁液などの形態で用意され得る。ここで、錠剤に用いられるキャリアは、一般的に滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)、乳糖、トウモロコシでんぷんなどを含む。カプセルに用いられる希釈剤は、一般的に乳糖、及び、乾燥トウモロコシでんぷんなどを含む。水懸濁液は、活性成分、並びに、適切な乳化剤、及び、懸濁化剤を混合したものをいう。必要に応じて、経口剤形には、甘味剤、香味料(風味)、色素などを加えても良い。
局所投与されるときに(特に、目、皮膚などの局所外用塗布によって容易に伝達され得る部分又は器官、本発明の化合物は、治療部位毎に異なる局所剤形で用意され得る。
例えば、目の局所治療を目的とする場合、本発明の化合物は、マイクロ粉末(micropowder)の懸濁液又は溶液の剤形で用意され得る。ここに用いられるキャリアは、保存剤(例えば、塩化ベンジルアルキルオル(benzyl alkylol chloride))を含むか、又は、含まない特定のpHを有する滅菌等張液(isotonic sterile solution)である。目への塗布のために、本発明の化合物はペースト剤形(例えば、ワセリンペースト)で用意され得る。
皮膚に(局所)塗布されるときに、本発明の化合物は、適切な軟膏、ローション、又は、クリームの剤形で用意され得る。ここで、活性成分は、1以上のキャリアに懸濁又は溶解されている。軟膏剤形に用いられるキャリアとして、例えば、鉱物油、液体ワセリン、アルボレーン(albolene)、プロパンジオール、ポリ(酸化エチレン)、ポリ(酸化プロピレン)、乳化ワックス、及び、水を挙げることができる。ローション又はクリームに用いられるキャリアとして、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、Tween60、セタンエステルワックス(cetane ester wax)、ヘキサデセンアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び、水を挙げることができる。
本発明の化合物は、滅菌注射剤(例えば、滅菌注射用水またはオイル懸濁液、又は、滅菌注射溶液)として投与され得る。この剤形に用いられるキャリア及び溶媒は、水、リンガー溶液、及び、生理食塩液(isotonic sodium chloride solution)を含み得る。その他、滅菌非揮発性オイル(例えば、モノグリセリド、又は、ジグリセリド)が溶媒又は懸濁媒質(suspending medium)として用いられる。
また、本発明の化合物の投与量(容量)、及び、投与方法は、年齢、体重、性別、自然健康状態及び患者の栄養状態、用いられる化合物の活性、投与時間(administration time)、代謝率、状態の重症度、並びに、医師の判断などの様々な因子に依存する。投与量は、0.01〜100mg/kg(体重)/日であることが好ましく、5〜10mg/kg(体重)/日であることが最も好ましい。
具体例
次の中間体、及び、実施例は、本発明をより詳細に説明するために用いられた。しかしながら、本発明はこれらの中間体及び実施例に制限されるものではない。
化合物の融点は、YRT−3融点測定装置(melting instrument)を用いて測定した。温度の補正はしなかった。1H-NMRスペクトルは、Bruker ARX 400核磁気共鳴分析(法)によって測定した。FAB、EIマススペクトルは、Micromass ZabSpec high resolution (1000)質量分析(法)によって測定した。
スキームA:置換アリールベンゾニトリルから2−アリール−4−メチルプリミジン3−オキサイドの製造工程
Figure 0005291708
(a)500mlの三つ口フラスコに、0.1molのアリールベンゾニトリル、0.368molのヒドロキシアミン塩酸塩、0.19molのNa2CO3、及び、エタノールと水との混合物(35mlのエタノール、300mlの水)を加えた。その混合物を80℃で3時間還流させ、冷却させ、そして、放置して白色の結晶沈殿物を得た。その沈殿物を乾燥させて、アリール-N-ヒドロキシルベンズアミジンを得た。
(b)50.50mmolのアリール-N-ヒドロキシルベンズアミジン、55.55 mmolの4,4-ジメトキシ-2-ブタノン、5.25mlのTFA、180 mlのイソプロパノールを82℃で12時間還流させ、冷却し、そして、蒸発して溶媒を除去した。その残留物(残渣)に水を加えた。その溶液を飽和NaHCO3 溶液で中和させ、酢酸エチルで3回抽出した。その抽出物は乾燥・ろ過・蒸発・クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)による精製を経て、2-アリール-4-メチルピリミジン3-オキサイドを生成した。
中間体1:2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチルピリミジン 3-オキサイド
Figure 0005291708
表題化合物は、出発物質として4-トリフルオロメチルベンゾニトリルを用いて、スキームAに基づいて製造され、白色の固体として得られた。
中間体2:2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイド
Figure 0005291708
表題化合物は、出発物質として p-フルオロベンゾニトリルを用いて、スキームAに基づいて製造され、 薄黄色の固体として得られた。
中間体3:2-(4-クロロフェニル)-4-メチルピリミジン 3-オキサイド
Figure 0005291708
表題化合物は、出発物質として4-クロロベンゾニトリルを用いて、スキームAに基づいて製造され、白色の固体として得られた。
中間体4:2-(4-ブロモフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイド
Figure 0005291708
表題化合物は、出発物質として4-ブロモベンゾニトリルを用いて、スキームAに基づいて製造され、黄色の固体として得られた。
中間体5:2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイド
Figure 0005291708
表題化合物は、出発物質として2,4,6-トリフルオロベンゾニトリルを用いて、スキームAに基づいて製造され、白色の固体として得られた。
中間体6:2-(2,6-ジクロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイド
Figure 0005291708
表題化合物は、出発物質として2,6-ジクロロベンゾニトリルを用いて、スキームAに基づいて製造され、黄色の固体として得られた。
中間体7:酢酸メチル (4-アセチル-フェノキシ)
Figure 0005291708
100mlの2つ口フラスコに、60mlの乾燥アセトン中に溶かした1.36gのp-ヒドロキシアセトベンゼン、12.43gのK2CO3、0.14gのKI、及び、4.0 mlのブロモ酢酸メチルを加えた。その混合物をオイル・バス上で60℃にて3時間還流させ、冷却し、ろ過した。そのろ液を一晩おいて、白色の針状結晶1.756gを得た(収率:84.42%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.479(3H, s), 3.663(3H, s), 4.886(2H, s), 7.005(2H, d, J=8.8Hz), 7.886(2H, d, J=8.8Hz)
中間体8:酢酸メチル (4-アセトキシ-フェノキシ)
Figure 0005291708
100mlの三つ口フラスコに、1.756gの酢酸メチル (4-アセトキシ-フェノキシ)、20 mlのCHCl3、及び、2.57gの m-クロロベンゾイルヒドロペルオキシドを加えた。その混合物を60℃で18時間還流させ、蒸発して、溶媒を除去した。その残留物(残渣)に酢酸エチル溶媒を加えた。その溶液をKI、NaHSO3 溶液で連続的に洗浄し、乾燥・ろ過・蒸発を経て、1.512gの黄色の固体を得た(収率:80%)。
中間体9:酢酸メチル (4-ヒドロキシ-フェノキシ)
Figure 0005291708
100mlの丸底フラスコに、50mlの無水メタノールに溶かした1.512 gの酢酸メチル(4-アセトキシ-フェノキシ)、及び、0.364gのナトリウム・メトキシドを加えた。その混合物を室温で1時間攪拌した。その攪拌した混合物に希HCl溶液を加えて、pHを弱酸性に調整した。その溶媒を蒸発して除去した。その残留物(残渣)に水を加えた。その溶液を酢酸エチルで3回抽出した。その抽出物を乾燥・ろ過、蒸発して、1.004gの褐色の固体を得た(収率:85%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 3.679(3H, s), 4.646(2H, s), 6.672(2H, d), 6.754(2H, d), 9.0(1H, s)
中間体10:メチル p-ヒドロキシフェンプロピオネート
Figure 0005291708
4.61 gのp-ヒドロキシフェンプロピオン酸、50mlのメタノール、及び、0.5mlの濃H2SO4を70℃で3時間還流した後、冷却した。過量の酸は、飽和NaHCO3溶液で中和した。その中和した溶液を酢酸エチルで3回抽出した。その抽出物の乾燥、ろ過、蒸発、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)による精製を経て、4.9gの白色の固体を得た(収率:98%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.5(2H, m), 2.7(2H, t), 3.567(3H, s), 6.6(2H, d, J=6.4Hz), 7.0(2H, d, J=8.4Hz), 9.0(1H, s)
中間体11:2-メチル-4-チオシアノ-フェノール
Figure 0005291708
250mlのフラスコに、10.8gのo-メチルフェノール、26.0 gのチオシアン酸ナトリウム、70mlのメタノールを加え、10.3 gのNaBrを含有した100 mlのメタノール溶液を滴下し、そして、5.3 mlの液体ブロミンを加えた(0℃、N2雰囲気)。この混合物を室温で3時間攪拌した。この混合物を飽和NaHCO3 溶液で中和し、CH2Cl2で4回抽出した。その抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過・蒸発・カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=8:1)による精製を経て、11.1gの黄色の固体を得た(収率;67.27%)。1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ ppm) δ 2.2558(3H, s), 5.0(1H, s), 6.8(1H, d, J=8.4Hz), 7.3605-7.2631(1H, m), 7.3542(1H, s)
中間体12:4-メルカプト-2-メチルフェノール
Figure 0005291708
100 mlの丸底フラスコに、0.3gのLiAlH4及び33mlの無水テトラヒドロフランを加えた。氷上のLiAlH4懸濁液に、テトラヒドロフランに溶かした1.0gの2-メチル-4-メルカプト-フェノールを滴下した。その後、混合物を室温に加熱して、3時間攪拌した。その反応を中止させた。その混合物に水をゆっくりと加えて、過量のLiAlH4をなくした。pHを弱酸性に調整した。その溶液を酢酸エチルで3回抽出した。その抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過・蒸発・カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)による精製を経て、0.713gの白色の固体を得た(収率:84%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.0(3H, s), 5.0(1H, s), 6.6-6.7(1H, d, J=8.4Hz), 6.948-6.922(1H, dd, J=2.4, 2.4Hz), 7.015(1H, s), 9.289(1H, s)
3-{4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム1に基づいて、出発物質として2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:167.2-168.0℃
FAB-MS(m/z): 353.1 [M+H]+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.775-2.737(2H, t), 5.268(2H, s), 6.993-6.972(2H, d, J=8.4Hz), 7.183-7.162(2H, d, J=8.4Hz), 7.506-7.354(3H, m), 8.470-8.433(2H, m), 8.919-8.906(1H, d, J=5.2Hz), 12.128(1H, s)
3-{4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム1に基づいて、出発物質として2-(4-クロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:168.3-169.4℃
FAB-MS(m/z): 369.1 [M]+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.7(2H, t), 5.232(2H, s), 6.953-6.932(2H, d, J=8.4Hz), 7.142-7.120(2H, d, J=8.8Hz), 7.588-7.477(3H, m), 8.378-8.357 (2H, m), 8.894-8.881(1H, d, J=5.2Hz), 12.049(1H, s)
3-{4-[2-(4-ブロモフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム1に基づいて、出発物質として2-(4-ブロモフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイド を用いて、白色の固体として得た。融点: 168.0-168.8℃
FAB-MS(m/z): 414.9 [M+H+1]+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.7(2H, t), 5.272(2H, s), 6.994-6.972(2H, d, J=8.8Hz), 7.183-7.162(2H, d, J=8.4Hz), 7.535-7.522(1H, d, J=5.2Hz), 7.768-7.746(2H, m) 8.346-8.325(2H, m), 8.932-8.919(1H, d, J=5.2Hz), 12.114(1H, s)
3-{4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム1に基づいて、出発物質として2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:146.6-147.5℃
FAB-MS(m/z): 403.2 [M+H]+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.7(2H, t), 5.299(2H, s), 7.004-6.982(2H, d, J=8.8Hz), 7.184-7.163(2H, d, J=8.4Hz), 7.595-7.582(1H, d, J=5.2Hz), 7.931-7.910(2H, d, J=8.4Hz) 8.606-8.586(2H, d, J=8Hz), 8.987-8.974(1H, d, J=5.2Hz), 12.072(1H, s)
3-{4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム1に基づいて、出発物質として2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:143.8-144.1℃
FAB-MS(m/z): 389.2 [M+H]+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.7(2H, t), 5.249(2H, s), 6.980-6.958(2H, d, J=8.8Hz), 7.178-7.157(2H, d, J=8.4Hz), 7.418-7.375(2H, t), 7.671-7.658(1H, d, J=5.2Hz) 9.005-8.992(1H, d, J= 5.2Hz), 12.095(1H, s)
3-{4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム1に基づいて、出発物質として2-(2,6-ジクロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:154.1-156.2℃
EI-MS(m/z): 402.2 [M-H]+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.7(2H, t), 5.252(2H, s), 6.966-6.945(2H, d, J=8.4Hz), 7.170-7.149(2H, d, J=8.4Hz), 7.682-7.541(4H, m), 9.041-9.001(1H, d, J=16Hz), 12.021(1H, s)
{2-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム2に基づいて、出発物質として2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:159.3-160.2℃
FAB-MS(m/z): 435.1 [M+H]+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.100(3H, s), 4.269(2H, s), 4.660(2H, s), 6.770-6.748(1H, d, J=8.8Hz), 7.217-7.168(2H, m), 7.440-7.426(1H, d, J=5.6Hz), 7.891-7.870(2H, d, J=8.4Hz), 8.462-8.441(2H, d, J=8.4Hz), 8.859-8.846(1H, d, J=5.2Hz), 13.007(1H, s)
{2-メチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム2に基づいて、出発物質として2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:160.9-162.4℃
FAB-MS(m/z): 385.0 [M+H]+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.113(3H, s), 4.243(2H, s), 4.671(2H, s), 6.771-6.750(1H, d, J=8.4Hz), 7.357-7.171(5H, m), 8.335-8.300(2H, m), 8.791-8.779(1H, d, J=4.8Hz), 13.050(1H, s)
{2-メチル-4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム2に基づいて、出発物質として2-(4-クロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:159.1-159.9℃
FAB-MS(m/z): 401.1 [M]+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.110(3H, s), 4.240(2H, s), 4.660(2H, s), 6.770-6.749(1H, d, J=8.4Hz), 7.225-7.162(2H, m), 7.372-7.360(1H, d, J=4.8Hz), 7.581-7.559(2H, m), 8.283-8.262(2H, m), 8.801-8.788(1H, d, J=5.2Hz), 12.962(1H, s)
{2-メチル-4-[2-(4-ブロモフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム2に基づいて、出発物質として2-(4-ブロモフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:159.3-160.2℃
FAB-MS(m/z): 447.1 [M+H+1]+; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.108(3H, s), 4.244(2H, s), 4.666(2H, s), 6.768-6.747(1H, d, J=8.4Hz), 7.225-7.162(2H, m), 7.382-7.369(1H, d, J=5.2Hz), 7.726-7.704(2H, m), 8.211-8.189(2H, m), 8.802-8.790(1H, d, J=4.8Hz), 12.935(1H, s)
{2-メチル-4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム2に基づいて、出発物質として2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:149.0-150.0℃
FAB-MS(m/z): 421.1 [M+H]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.100(3H, s), 4.239(2H, s), 4.663(2H, s), 6.74-6.72(1H, d, J=8.4Hz), 7.3(2H, m), 7.4(3H,m), 8.85-8.82(1H, d, J=12.4Hz), 12.998(1H, s)
{2-メチル-4-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム2に基づいて、出発物質として2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:138.1-139.3℃
EI-MS(m/z): 434.1 [M-H]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 2.093(3H, s), 4.227(2H, s), 4.656(2H, s), 6.728-6.706(1H, d, J=8.8Hz), 7.15-7.07(2H, m), 7.61-7.46(4H,m), 8.851--8.838(1H, d, J=5.2Hz), 12.971(1H, s)
{4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム3に基づいて、出発物質として2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。
EI-MS(m/z): 404.1 [M]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 4.604(2H, s), 5.276(2H, s), 6.899-6.867(2H, m), 7.033-7.011(2H, m), 7.607-7.594(1H, d, J=5.2Hz), 7.936-7.915(2H, d, J=8.4Hz), 8.609-8.588(2H, d, J=8.4Hz), 8.993-8.980(1H, d, J=5.2Hz), 12.925(1H, s)
{4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム3に基づいて、出発物質として2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:180.0-181.1℃
EI-MS(m/z): 354.0 [M-H-1]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 4.528(2H, s), 5.228(2H, s), 6.866-6.842(2H, d, J=9.6Hz), 7.008-6.985(2H, d, J=9.2Hz), 7.507-7.341(3H, m), 8.462-8.426(2H, m), 8.910-8.897(1H, d, J=5.2Hz)
{4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム3に基づいて、出発物質として2-(4-クロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:180.1-182.3℃.
EI-MS(m/z): 370.0 [M-H]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 4.512(2H, s), 5.231(2H, s), 6.864-6.841(2H, m), 7.009-6.986(2H, m), 7.531-7.518(1H, d, J=5.2Hz), 7.623-7.600(2H, m), 8.413-8.391(2H, m), 8.925-8.912(1H, d, J=5.2Hz)
{4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸
表題化合物は、スキーム3に基づいて、出発物質として2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:176.5-178.3℃
EI-MS(m/z): 390.1 [M]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 4.600(2H, s), 5.221(2H, s), 6.883-6.860(2H, m), 7.011-6.979(2H, m), 7.404-7.361(2H, m), 7.678-7.666(1H, d, J=4.8Hz), 9.005-8.992(1H, d, J=5.2Hz), 12.938(1H, s)
2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム4に基づいて、出発物質として2-(4-クロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:137.3-140.1℃
EI-MS(m/z): 428.2 [M-H]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 1.462(6H, s), 2.079(3H, s), 4.248(2H, s), 6.620-6.599(1H, d, J=8.4Hz), 7.148-7.121(1H, dd, J=2.4, 2.4Hz), 7.232-7.227(1H, d, J=2Hz), 7.382-7.369(1H, d, J=5.2Hz), 7.578-7.556(2H, m), 8.290-8.268(2H, m), 8.803-8.790(1H, d, J=5.2Hz), 13.012(1H, s)
2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム4に基づいて、出発物質として2-(4-クロロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:139.5-140.4℃
EI-MS(m/z): 412.3[M]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 1.526(6H, s), 2.143(3H, s), 4.309(2H, s), 6.676-6.655(1H, d, J=8.4Hz), 7.216-7.189(1H, dd, J=2.4, 2Hz), 7.304-7.299(1H, d, J=2Hz), 7.426-7.369(3H, m), 8.402-8.364(2H, m), 8.854-8.841(1H, d, J=5.2Hz), 13.012(1H, s)
2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム4に基づいて、出発物質として2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点: 117.3-118.5℃
FAB-MS(m/z): 449.0 [M+H]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 1.471(6H, s), 2.075(3H, s), 4.241(2H, s), 6.606-6.585(1H, d, J=8.4Hz), 7.094-7.068(1H, dd, J=2, 2Hz), 7.169-7.164(1H, d, J=2Hz), 7.491-7.477(3H, m), 8.856-8.843(1H, d, J=5.2Hz), 13.006(1H, s)
2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(4-トリクロロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸
表題化合物は、スキーム4に基づいて、出発物質として2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチルピリミジン3-オキサイドを用いて、白色の固体として得た。融点:143.4-144.9℃.
FAB-MS(m/z): 463.0 [M+H]+; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, δ ppm) δ 1.447(6H, s), 2.062(3H, s), 4.269(2H, s), 6.614-6.593(1H, d, J=8.4Hz), 7.149-7.123(1H, dd, J=2, 2Hz), 7.220-7.215(1H, d, J=2Hz), 7.451-7.439(1H, d, J=4.8Hz), 7.887-7.865(2H, d, J=8.8Hz), 8.462-8.441(2H, d, J=8.4Hz), 8.862-8.848(1H, d, J=5.6Hz), 13.004(1H, s)
トランスフェクションの測定
HEK−293細胞における化合物の一時的なトランスフェクション(transient transfection)の機能的な滴定(functional titration)をスクリーンして、PPARサブタイプを活性化するそれらの能力を測定した。キメラ・アクセプタ・システム(chimeric acceptor system)を予め用意して、同じ標的遺伝子に対するアクセプタサブタイプの相対転写活性を比較し、かつ、結果の説明に基づく内因性アクセプタ活性化の複雑さを防止する。ヒトPPARδのリガンド結合ドメインをイースト転写因子GAL4DNA結合ドメインに融合させ、その後、哺乳動物の発現キャリアpMにつなげて、pM-hPPARδ/GAL4プラスミドを作製した。GAL4DNA結合領域をpB4-tk-lucからpB4-RES-tk-luc(GAL4DNA結合部位の5つの鋳型を含むホタルのルシフェリン酵素のリポーター遺伝子である。)につなげた。内部標準としてpRL-CMV-Rlucを用いて、トランスフェクションの効率、及び、内因的な影響を修正するとともに、実験エラーを減らした。
48ウェルプレートにおいてHEK−293細胞を成長させた。その細胞の密度は、2〜4×104/ウェルであった。その培地は、フェノールレッド、及び、抗生物質を含んでない10%脱脂FCS1640であった。48時間後、その培地をフェノールレッド、及び、抗生物質を含んでない5%脱脂FCS1640に置き換え、その後、HEK293細胞においてpM-hPPARδ/GAL4、pB4-RES-tk-luc、及び、pRL-CMV-Rlucを同時遺伝子導入した。24時間後薬物を投与し、投与後24時間が経過した時点でルシフェリン酵素の発光強度を測定した。対照群は0.2%DMSOであった。陽性対照群薬物(positive control drug)としてGW501516を用いた。その結果を表1に示した。
Figure 0005291708

Claims (10)

  1. 以下の[化1]にて表される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、 溶媒和物であって、
    Figure 0005291708
    R1は、独立に-CF3 又はハロゲンであり、
    R2は、独立にH、-CH3、-OCH3 、又は、ハロゲンであり、
    R3、及び、R4は、独立にH又は-CH3であり、
    R5は、H、C1-C6直鎖若しくは分岐アルキル又はベンジル(前記ベンジルにおけるフェニル環は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C6直鎖若しくは分岐アルキル、C2-C6直鎖若しくは分岐アルケニル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケノキシ、フェノキシ, ベンジルオキシ, ニトリル基、カルボキシル、及び、アミノからなる群から選択された1〜5個の置換基で置き換えられても良い。)であり、
    yは、0,1,2,3,4、又は、5であり、
    Xは、O又はSであり、そして
    Yは、O又は-CH2-である
    ことを特徴とする化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
  2. 前記R5がHである、請求項1に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
  3. 前記Yが、Oである、請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
  4. 前記XがSである、請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
  5. 前記yが1である、請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
  6. R1がパラ位置にある、請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
  7. 前記化合物が、
    {2-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
    {2-メチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
    {2-メチル-4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
    {2-メチル-4-[2-(4-ブロモフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
    {2-メチル-4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
    {2-メチル-4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-酢酸、
    3-{4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸、
    3-{4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}- プロピオン酸、
    3-{4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}- プロピオン酸、
    3-{4-[2-(4-ブロモフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}-プロピオン酸、
    3-{4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}- プロピオン酸、
    3-{4-[2-(2,6-ジクロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェニル}- プロピオン酸、
    2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸、
    2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸、
    2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸、
    2-メチル-2-{2-メチル-4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メチルチオ]-フェノキシ}-プロピオン酸、
    {4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸、
    {4-[2-(4-フルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸、
    {4-[2-(4-クロロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸、 及び、
    {4-[2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-ピリミジン-4-イル-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸、又は、それらの薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物。
  8. 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物、及び、
    1以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は、賦形剤
    を含むことを特徴とする医薬組成物。
  9. hPPARδ媒介疾病又は状態の治療及び/又は予防に用いられる医薬の製造における請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、若しくは、溶媒和物の使用。
  10. 前記hPPARδ媒介疾病又は状態が、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、動脈硬化、高血糖、1型糖尿病、2型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性合併症、糖抵抗性機能障害、X症候群、心臓障害、心血管疾患、肥満、食欲不振、過食症、又は、拒食症である、請求項9に記載の使用。
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