JP2002537390A - 新規三環式化合物及び薬剤におけるこれらの使用；これらの調製方法及びこれらを含む製薬組成物 - Google Patents

新規三環式化合物及び薬剤におけるこれらの使用；これらの調製方法及びこれらを含む製薬組成物

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パラセリ、ビーマ・ラオ
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ラジャン、チャクラバーティ
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ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規低脂血症、抗高血糖症、抗肥満、及び低コレステロール血症化合物、これらの誘導体、これらの類縁体、これらの互換異性体、これらの立体異性体、これらの多形、これらの製薬的に許容しうる塩、これらの製薬的に許容しうる溶媒和物、及びこれらを含む製薬的に許容しうる組成物に関する。より詳しくは本発明は、一般式（Ｉ）の新規β―アリール―α―オキシ置換アルキルカルボン酸、これらの誘導体、これらの類縁体、これらの互換異性体、これらの立体異性体、これらの多形、これらの製薬的に許容しうる塩、これらの製薬的に許容しうる溶媒和物、及びこれらを含む製薬的に許容しうる組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規低脂血症、抗高血糖症、抗肥満、及び低コレステロール血症化
合物、これらの誘導体、これらの類縁体、これらの互換異性体、これらの立体異
性体、これらの多形、これらの製薬的に許容しうる塩、これらの製薬的に許容し
うる溶媒和物、及びこれらを含む製薬的に許容しうる組成物に関する。より詳し
くは本発明は、一般式（Ｉ）の新規β―アリール―α―オキシ置換アルキルカル
ボン酸、これらの誘導体、これらの類縁体、これらの互換異性体、これらの立体
異性体、これらの多形、これらの製薬的に許容しうる塩、これらの製薬的に許容
しうる溶媒和物、及びこれらを含む製薬的に許容しうる組成物に関する。
【０００２】
【化５３】 本発明はまた、前記新規化合物、これらの類縁体、これらの誘導体、これらの
互換異性体、これらの立体異性体、これらの多形、これらの製薬的に許容しうる
塩、これらの製薬的に許容しうる溶媒和物、及びこれらを含む製薬的に許容しう
る組成物の調製方法にも関する。
【０００３】 本発明はまた、新規中間体、これらの調製方法、及び式（Ｉ）の化合物の調製
におけるこれらの使用にも関する。
【０００４】 本発明の化合物は、血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール（Ｔ
Ｃ）を低下させ、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させ、低密度リポタン
パク質（ＬＤＬ）を減少させるので、これらは、冠状心臓疾患及びアテローム性
動脈硬化症に対して有利な作用を有する。
【０００５】 一般式（Ｉ）の化合物は、体重を減らす上で有用であり、例えば高血圧、冠状
心臓疾患、アテローム性動脈硬化症、卒中、末梢血管疾患、及び関連する障害の
ような病気の治療及び／又は予防のために有用である。これらの化合物は、家族
性高コレステロール血症、高トリグリセリド血症の治療、じゅく腫形成性リポタ
ンパク質、ＶＬＤＬ、及びＬＤＬの低下に有用である。本発明の化合物は、糸状
体腎炎、糸状体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、及びネフロパシ
ーを含むいくつかの腎臓病の治療に用いうる。一般式（Ｉ）の化合物はまた、イ
ンシュリン抵抗（ＩＩ型糖尿病）、レプチン抵抗、異常グルコース耐性、異常脂
血症、Ｘ症候群に関連した障害、例えば高血圧、肥満、インシュリン抵抗、冠状
心臓疾患、及びその他の心臓血管障害の治療及び／又は予防にも有用である。こ
れらの化合物はまた、アルドースレダクターゼ阻害剤としても有用であり、痴呆
症における認識機能の改善のため、糖尿病合併症、内皮細胞活性化に関連した障
害、乾癬、多房性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、炎症性腸疾患、骨粗しょう症、筋緊
張性ジストロフィー、膵炎、アテローム性動脈硬化症、網膜症、黄色腫、炎症の
治療のため、及びガンの治療のためにも有用である。本発明の化合物は、１つ又
はそれ以上のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、低脂血症／低リポタンパク血
症剤、例えばフィブリン酸誘導体、ニコチン酸、コレスティラミン、コレスティ
ポール、プロブコールと組み合わせて／付随して、前記疾患の治療及び／又は予
防に有用である。
【０００６】 （発明の背景） アテローム性動脈硬化症及びその他の末梢血管疾患は、数百万の人々のクオリ
ティー・オブ・ライフに影響を及ぼす主な原因である。従って高コレステロール
血症及び高脂血症の原因の理解及び効果的な治療戦略の開発には、かなり高い関
心が寄せられている。
【０００７】 高コレステロール血症は、「正常」レベルと呼ばれている任意に規定された値
を超える血漿コレステロールレベルとして定義されている。最近では、コレステ
ロールの「理想的な」血漿レベルは、一般の人々におけるコレステロールの「正
常」レベルよりもはるかに低く、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）のリスクは、コレステ
ロールレベルが、「最適」（又は「理想的」）な値以上に上昇するにつれて増加
することが認められている。特に多リスク要因を有する個人の場合、高コレステ
ロール血症とＣＡＤとの間には明確な因果関係があるのは明らかである。コレス
テロールの大部分は、エステル化形態で存在し、様々なリポタンパク質、例えば
低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、高密度リ
ポタンパク質（ＨＤＬ）、及び部分的には非常に低い密度のリポタンパク質（Ｖ
ＬＤＬ）がある。研究が明らかに示していることは、ＣＡＤと血清ＨＤＬ―コレ
ステロール濃度を有するアテローム性動脈硬化症との間には逆の相関関係があり
（Ｓｔａｍｐｆｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２５（１９９１）、３
７１―３８１）、ＣＡＤのリスクは、ＬＤＬ及びＶＬＤＬのレベルの増加と共に
高まる。
【０００８】 ＣＡＤにおいては一般に、頚動脈、冠状動脈、及び大脳動脈に「脂肪条」が見
られ、これらは主として遊離及びエステル化コレステロールである。Ｍｉｌｌｅ
ｒら（Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．，２８２（１９８１）、１７４１−１７４４）は、Ｈ
ＤＬ粒子の増加がヒトの冠状動脈における狭窄部位数を減少させ、高レベルのＨ
ＤＬ―コレステロールがアテローム性動脈硬化症の進行を防ぎうることを証明し
た。Ｐｉｃａｒｄｏら（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ６（１９８６）４
３４−４４１）は、試験管内実験によって、ＨＤＬが細胞からコレステロールを
除去しうることを証明した。これらのことは、ＨＤＬが、過剰遊離コレステロー
ル組織を涸渇させ（ｄｅｐｌｅｔｅ）、これを肝臓に運びうることを示唆してい
る（Ｍａｃｉｋｉｎｎｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１（１９８６）、
２５４８−２５５２）。従ってＨＤＬコレステロールを増加させる薬剤は、高コ
レステロール血症及び冠状心臓疾患（ＣＨＤ）の治療に対して治療的有意性を有
するであろう。
【０００９】 肥満は、豊かな社会及び先進諸国において非常に一般的な疾患であり、病的状
態及び死亡の主な原因である。これは、過剰な体脂肪の蓄積の状態である。肥満
の原因は明らかでない。これは遺伝的起源のものであるか、あるいは遺伝子型と
環境との相互作用によって促進されると考えられている。原因にかかわらず、そ
の結果は、エネルギー摂取対エネルギー消費間の不均衡による脂肪の沈着である
。食餌療法、運動、及び食欲の抑制が、肥満治療の一部であった。肥満は冠状心
臓疾患、糖尿病、卒中、高脂血症、痛風、骨関節症、生殖能力の低下、及びその
他の多くの心理的社会的問題を生じることがあるので、この病気と闘うための効
率的な治療法へのニーズがある。
【００１０】 糖尿病及びインシュリン抵抗も、世界の多数の人々のクオリティー・オブ・ラ
イフに著しく影響を与えるさらにもう１つの病気である。インシュリン抵抗は、
広い範囲の濃度にわたってその生物学的作用を及ぼすインシュリンの能力の減少
である。インシュリン抵抗において、体はこの欠如を補うために異常に多量のイ
ンシュリンを分泌するが、これが無い場合には血漿グルコース濃度は必然的に上
昇し、糖尿病に発展する。先進諸国の間では、真性糖尿病は共通の問題であり、
これは多様な異常と関連しており、これらの異常には、肥満、高血圧、高脂血症
、（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，（１９８５）７５：８０９―８１７；Ｎ．
Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９８７）３１７：３５０―３５７；Ｊ．Ｃｌｉｎ．
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，（１９８８）６６：５８０―５８３；Ｊ
．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，（１９７５）６８：９５７―９６９）及びその他
の腎臓合併症（特許出願第ＷＯ９５／２１６０８号参照）が含まれる。現在では
、インシュリン抵抗及び関連する高インシュリン血症が、肥満、高血圧、アテロ
ーム性動脈硬化症、及びＩＩ型真性糖尿病において寄与的役割を有することがま
すます認識されている。インシュリン抵抗と肥満、高血圧、及びアンギナとの関
連は、中心的病原リンクとしてインシュリン抵抗を有する症候群、すなわちＸ症
候群として記載されている。
【００１１】 高脂血症は、心臓血管疾患（ＣＶＤ）及びその他の末梢血管疾患の主因である
。ＣＶＤの高リスクは、高脂血症に見られる比較的高いＬＤＬ（低密度リポタン
パク質）及びＶＬＤＬ（非常に低い密度のリポタンパク質）に関連している。高
脂血症に加えてグルコース不耐性／インシュリン抵抗を有する患者は、ＣＶＤの
比較的高いリスクを有する。過去における多くの研究が証明していることは、血
漿トリグリセリド及び総コレステロール、特にＬＤＬ及びＶＬＤＬの低下及びＨ
ＤＬコレステロールの増加は、心臓血管疾患の予防を助けるということである。
【００１２】 ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核受容体超族の一員で
ある。ＰＰＡＲのガンマ（γ）イソ型（ＰＰＡＲγ）は、脂肪細胞の分化（Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，（１９９４）１３５：７９８―８００）及びエネルギ
ーホメオスタシス（Ｃｅｌｌ，（１９９５）８３：８０３―８１２）の調節に関
係しており、一方でＰＰＡＲのアルファ（α）イソ型（ＰＰＡＲα）は、脂肪酸
の酸化を媒介し（Ｔｒｅｎｄ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．，（１９９３）
４：２９１―２９６）、これによって血漿中の循環遊離脂肪酸の減少を結果とし
て生じる（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌ．（１９９５）５：６１８―６２１）。Ｐ
ＰＡＲαアゴニストは、肥満の治療に有用であることが分かった（第ＷＯ９７／
３６５７９号）。最近、低脂血症作用は、１つの分子がＰＰＡＲαとＰＰＡＲγ
との両方のアゴニズム活性を有する時に高められることが開示され、Ｘ症候群の
治療に有用であると示唆された（第ＷＯ９７／２５０４２号）。インシュリン増
感剤（ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）（ＰＰＡＲγアゴニスト）とＨＭＧ ＣｏＡレダ
クターゼ阻害剤との相乗作用が見られたが、これはアテローム性動脈硬化症及び
黄色腫の治療に有用である（第ＥＰ０７５３２９８号）。
【００１３】 ＰＰＡＲγは、脂肪細胞の分化において重要な役割を果たすことが知られてい
る（Ｃｅｌｌ，（１９９６）８７，３７７―３８９）。ＰＰＡＲのリガンド活性
化は、細胞周期離脱を含む完全な末端分化を引起すのに十分である（Ｃｅｌｌ，
（１９９４）７９，１１４７―１１５６）。ＰＰＡＲγはいくつかの細胞中に一
貫して発現され、ＰＰＡＲγアゴニストを有するこの核受容体の活性化は、脂肪
細胞先駆物質の末端分化を刺激し、より分化したあまり悪性でない状態に特徴的
な形態学的及び分子的変化（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，（１９９８），４
６５―４７０；Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，（１９９８），１９４９―５３
；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，（１９９７）９４，２３７―２４
１）及び前立腺ガン組織の発現の阻害（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９
９８），５８；３３４４―３３５２）を引起すであろう。これは、ＰＰＡＲγを
発現するいくつかの型のガン治療に有用であり、全く無毒な化学療法に導くこと
ができるであろう。
【００１４】 レプチン抵抗は、標的細胞が、レプチンシグナルに応答することができない状
態である。これは、過剰な食物摂取とエネルギー消費の低下によって肥満を生じ
、異常グルコース耐性、ＩＩ型糖尿病、心臓血管疾患、及びこのようなその他の
相関合併症を引起すことがある。Ｋａｌｌｅｎら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．，（１９９６）９３，５７９３―５７９６）は、おそらくはＰＰＡ
Ｒアゴニスト発現によって血漿レプチン濃度を低下させるインシュリン増感剤に
ついて報告している。しかしながら最近、インシュリン増感特性を有する化合物
も、レプチン増感活性を有していることが開示されている。これらは、レプチン
への標的細胞応答を改良することによって、循環血漿レプチン濃度を低下させる
（第ＷＯ９８／０２１５９号）。
【００１５】 いくつかのβ―アリール―α―ヒドロキシプロピオン酸、これらの誘導体、及
びこれらの類縁体は、高血糖症、高脂血症、及び高コレステロール血症の治療に
有用であると報告されている。先行技術に記載されているこのような化合物のい
くつかを、次に概略的に示す： ｉ）米国特許第５，３０６，７２６号；第ＷＯ９１／１９７０２号は、一般式
（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のいくつかの３―アリール―２―ヒドロキシプロピオ
ン酸誘導体を、低脂血剤及び低血糖剤として開示している。
【００１６】
【化５４】 これらの化合物の例は、式（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）に示されている。
【００１７】
【化５５】 ｉｉ）国際特許出願第ＷＯ９５／０３０３８号、及び第ＷＯ９６／０４２６０
号は、式（ＩＩｅ）の化合物を開示している。
【００１８】
【化５６】 （ここでＲａは、２―ベンゾキサゾリル又は２―ピリジルを表わし、Ｒｂは、Ｃ
Ｆ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣＨ３を表わす。）典型例は、（Ｓ）―３―［４―
［２―［Ｎ―（２―ベンゾキサゾリル）―Ｎ―メチルアミノ］エトキシ］フェニ
ル］―２―（２，２，２―トリフルオロエトキシ）プロパン酸（ＩＩｆ）である
。
【００１９】
【化５７】 ｉｉｉ）国際特許出願第ＷＯ９４／１３６５０号、第ＷＯ９４／０１４２０号
、及び第ＷＯ９５／１７３９４号は、一般式（ＩＩｇ）の化合物を開示している
。
【００２０】
【化５８】 （ここでＡ１は芳香族へテロ環を表わし；Ａ２は置換ベンゼン環を表わし、Ａ３ は式（ＣＨ２）ｍ―ＣＨ―（ＯＲ１）（ここでＲ１はアルキル基を表わし、ｍは
１から５の整数である）の部分を表わし；Ｘは置換又は非置換Ｎを表わし；Ｙは
Ｃ＝Ｏ又はＣ＝Ｓを表わし；Ｒ２は（ＯＲ３）（ここでＲ３はアルキル、アラル
キル、又はアリール基である）を表わし、ｎは２〜６の整数である）。これらの
化合物の一例は、式（ＩＩｈ）に示されている。
【００２１】
【化５９】 （発明の概要） 脂質のレベルの増加に関連した病気、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患
の治療及び／又は予防のため、特に高トリグリセリド血症の治療のため、及び遊
離脂肪酸を低下させるため、高脂血症、高インシュリン血症、肥満、インシュリ
ン抵抗、ＩＩ型糖尿病及びこれの糖尿病合併症につながるインシュリン抵抗を含
む、Ｘ症候群として記載される病気の治療及び／又は予防のため、インシュリン
抵抗が病態生理学的メカニズムであるような病気の治療のため、高血圧、アテロ
ーム性動脈硬化症、及び冠状動脈疾患を、よりよい効能、効力で、及びより低い
毒性しか伴わずに治療するための新規化合物を開発する目的で、本発明者らは、
前記疾患の治療に効果的な新規化合物を開発するための研究に集中した。この方
向に向けた努力によって、一般式（Ｉ）を有する化合物を生じた。
【００２２】 従って本発明の主な目的は、新規β―アリール―α―オキシ置換アルキルカル
ボン酸及びこれらの誘導体、これらの類縁体、これらの互換異性体、これらの立
体異性体、これらの多形、これらの製薬的に許容しうる塩、これらの製薬的に許
容しうる溶媒和物、及びこれら又はこれらの混合物を含む製薬組成物を提供する
ことである。
【００２３】 本発明のもう１つの目的は、新規β―アリール―α―オキシ置換アルキルカル
ボン酸及びこれらの誘導体、これらの類縁体、これらの互換異性体、これらの立
体異性体、これらの多形、これらの製薬的に許容しうる塩、これらの製薬的に許
容しうる溶媒和物、及びこれら又はこれらの混合物を含む製薬組成物であって、
ＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγに対してアゴニスト活性を有し、場合によって
はＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性に加えて、ＨＭＧ
ＣｏＡレダクターゼを阻害しうるものを提供することである。
【００２４】 本発明のもう１つの目的は、毒性作用を伴わないかあるいは毒性作用が小さい
、向上した活性を有する、新規β―アリール―α―オキシ置換アルキルカルボン
酸、及びこれらの誘導体、これらの類縁体、これらの互換異性体、これらの立体
異性体、これらの多形、これらの製薬的に許容しうる塩、これらの製薬的に許容
しうる溶媒和物、及びこれら又はこれらの混合物を含む製薬組成物を提供するこ
とである。
【００２５】 本発明のさらにもう１つの目的は、前記の式（Ｉ）の新規β―アリール―α―
オキシ置換アルキルカルボン酸及びこれらの誘導体、これらの類縁体、これらの
互換異性体、これらの立体異性体、これらの多形、これらの製薬的に許容しうる
塩、及びこれらの製薬的に許容しうる溶媒和物の調製方法を提供することである
。
【００２６】 本発明のさらにもう１つの目的は、一般式（Ｉ）の化合物を含む製薬組成物、
これらの類縁体、これらの互換異性体、これらの立体異性体、これらの多形、こ
れらの塩、これらの溶媒和物、又はこれらの混合物を、適切なキャリヤー、溶媒
、希釈剤、及びこのような組成物を調製する時に通常用いられるその他の媒質を
含む製薬組成物を提供することである。
【００２７】 （発明の詳細な説明） 本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物に関する：
【化６０】 ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、
ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、
アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラ
ルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリー
ルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、
アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミ
ノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキ
シカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシ
アルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカ
ルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルア
ミノ、カルボン酸又はその誘導体、又はスルホン酸又はその誘導体から選ばれる
非置換の又は置換された基を表わし；Ｘ及びＮを含む環に融合されている環Ａは
、炭素原子を含む５〜６員環式構造を表わし、これは酸素、硫黄、又は窒素原子
から選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を任意に含んでおり、これは任意に
置換されており；環Ａは、飽和しているか、又は１つ又はそれ以上の二重結合を
含んでいるか、又は芳香族部分であってもよく；Ｘは、酸素、硫黄、又はＮＲ９ （ここで、Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキ
シカルボニル、アリールオキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニル基であ
る）から選ばれるヘテロ原子を表わし；Ａｒは、非置換又は置換されたニ価の単
一又は融合芳香族又はヘテロ環基を表わし；Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、又は非置換又は置換アラルキル基を表わす
か、又は隣接する基Ｒ６と共に１つの結合を形成し；Ｒ６は水素、ヒドロキシ、
アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基、アシル、又は非置換又は置換アラルキ
ルを表わすか、又はＲ６は、Ｒ５と共に１つの結合を形成し；Ｒ７は、水素を表
わすか、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシア
ルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカ
ルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリー
ル、又はヘテロアラルキル基から選ばれる非置換の又は置換された基を表わし；
Ｒ８は、水素を表わすか、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキ
ル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から選ばれる非
置換の又は置換された基を表わし；Ｙは、酸素又はＮＲ１０（ここでＲ１０は、
水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル
、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基を表わす）を表わし；Ｒ８及びＲ１ ０ は共に、炭素原子を含む５員又は６員環式構造を形成してもよく、これは酸素
、硫黄、又は窒素から選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を任意に含んでい
てもよく；ｎは、１〜４の整数であり、ｍは０又は１の整数である。
【００２８】 Ｒ１〜Ｒ４によって表わされる適切な基には、次のものが含まれる。すなわち
、水素、ハロゲン原子例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素；ヒドロキシ、シ
アノ、ニトロ、ホルミル；置換又は非置換（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基、特に線
状又は枝分かれ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ―プロピ
ル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソ―ブチル、ｔ―ブチル、ｎ―ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシル等；シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等であって、このシクロ
アルキル基は置換されていてもよい；シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルコキシ基、例え
ばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロ
ヘキシルオキシ等であって、このシクロアルコキシ基は置換されていてもよい；
アリール基、例えばフェニル、ナフチル等であって、このアリール基は置換され
ていてもよい；アラルキル、例えばベンジル、フェネチル、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２、ナフチルメチル等であって、このアラルキル基は置換されていてもよ
く、この置換アラルキルは、例えばＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＣＨ２、Ｈａｌ―Ｃ６Ｈ４Ｃ
Ｈ２、ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２、ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２等のような基で
ある；ヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベン
ゾピラニル、ベンゾフリル等であって、このヘテロアリール基は置換されていて
もよい；ヘテロシクリル基、例えばアジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル
、ピペリジニル、ピペラジニル等であって、このヘテロシクリル基は置換されて
いてもよい；アラルコキシ基、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフ
チルメチルオキシ、フェニルプロピルオキシ等であって、このアラルコキシ基は
置換されていてもよい；ヘテロアラルキル基、例えばフランメチル、ピリジンメ
チル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等であって、このヘテロアラル
キル基は置換されていてもよい；アラルキルアミノ基、例えばＣ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ
Ｈ、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＮＣＨ３等あって、これは置換
されていてもよい；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル等であって、このアルコキシカルボニル基は置換されていてもよい
；アリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシ
カルボニル等であって、このアリールオキシカルボニル基は置換されていてもよ
い；アラルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチル
オキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル等であって、これは置換されて
いてもよい；モノアルキルアミノ基、例えばＮＨＣＨ３、ＮＨＣ２Ｈ５、ＮＨＣ３ Ｈ７、ＮＨＣ６Ｈ１３等であって、これは置換されていてもよい；ジアルキル
アミノ基、例えばＮ（ＣＨ３）２、ＮＣＨ３（Ｃ２Ｈ５）等であって、これは置
換されていてもよい；アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシ
メチル、メトキシエチル、エトキシエチル等であって、このアルコキシアルキル
基は置換されていてもよい；アリールオキシアルキル基、例えばＣ６Ｈ５ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２ＣＨ２、ナフチルオキシメチル等であって、これは置換さ
れていてもよい；アラルコキシアルキル基、例えばＣ６Ｈ５ＣＨ２ＯＣＨ２、Ｃ６ Ｈ５ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２等であって、これは置換されていてもよい；ヘテロ
アリールオキシ及びヘテロアラルコキシであって、ここでヘテロアリール及びヘ
テロアラルキル部分は、既に定義されているものと同じであり、置換されていて
もよい；アリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等であって、こ
のアリールオキシ基は置換されていてもよい；アリールアミノ基、例えばＨＮＣ６ Ｈ５、ＮＣＨ３（Ｃ６Ｈ５）、ＮＨＣ６Ｈ４ＣＨ３、ＮＨＣ６Ｈ４―Ｈａｌ等
であって、このアリールアミノ基は置換されていてもよい；アミノ基；アミノ（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であって、これは置換されていてもよい；ヒドロキシ（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であって、これは置換されていてもよい；（Ｃ１〜Ｃ６ ）アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イ
ソプロピルオキシ等であって、これは置換されていてもよい；チオ（Ｃ１〜Ｃ６ ）アルキルであって、これは置換されていてもよい；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチ
オであって、これは置換されていてもよい；アシル基、例えばアセチル、プロピ
オニル、ベンゾイル等であって、このアシル基は置換されていてもよい；アシル
アミノ基、例えばＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨ
ＣＯＣ６Ｈ５等であって、これは置換されていてもよい；アラルコキシカルボニ
ルアミノ基、例えばＮＨＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ 、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５ 、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３等であ
って、このアラルコキシカルボニルアミノ基は置換されていてもよい；アリール
オキシカルボニルアミノ基、例えばＮＨＣＯＯＣ６Ｈ５、ＮＨＣＯＯＣ６Ｈ５、
ＮＣＨ３ＣＯＯＣ６Ｈ５、ＮＣ２Ｈ５ＣＯＯＣ６Ｈ５、ＮＨＣＯＯＣ６Ｈ４ＣＨ３ 、ＮＨＣＯＯＣ６Ｈ４ＯＣＨ３等であって、このアリールオキシカルボニルア
ミノ基は置換されていてもよい；アルコキシカルボニルアミノ基、例えばＮＨＣ
ＯＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＯＣＨ３等であって、このアルコキシカルボニルアミノ
基は置換されていてもよい；カルボン酸又はその誘導体、例えばアミド、例えば
ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＮＥｔ２、ＣＯ
ＮＨＰｈ等であって、このカルボン酸誘導体は置換されていてもよい；アシルオ
キシ基、例えばＯＯＣＭｅ、ＯＯＣＥｔ、ＯＯＣＰｈ等であって、これは置換さ
れていてもよい；スルホン酸又はその誘導体、例えばＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ
Ｍｅ、ＳＯ２ＮＭｅ２、ＳＯ２ＮＨＣＦ３等であって、このスルホン酸誘導体は
置換されていてもよい。
【００２９】 Ｒ１〜Ｒ４によって表わされる基が置換されている時、これらの置換基は、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ
、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシ、
アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロ
キシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アル
コキシカルボニル、アルキルアミノ、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン
酸又はその誘導体、又はスルホン酸又はその誘導体から選ばれる非置換の又は置
換された基から選ばれてもよい。
【００３０】 これらの置換基は上で定義されているものと同じである。
【００３１】 適切な環Ａには、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、
チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、
イミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリ
ダジル、ピリミジニル等が含まれ；これらは非置換であっても置換されていても
よく、これらの置換基は、Ｒ１〜Ｒ４の基と同じ基から選ばれ、Ｒ１〜Ｒ４につ
いて定義されているものと同じである。好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノ、ホルミル、任意にハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１ 〜Ｃ６）アルコキシ、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）
アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、アシル、
アシルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル
、アルキルアミノ、アシルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、又はアミノ
カルボニル基である。
【００３２】 環Ａによって表わされる環式構造は、フェニル又はピリジル環であるのが好ま
しい。
【００３３】 環Ａによって表わされる環式構造は、フェニル環であるのがさらにより好まし
い。
【００３４】 適切なＸには、酸素、硫黄、又は基ＮＲ９が含まれるが、好ましくは酸素及び
硫黄である。適切にはＲ９は、次のものを表わす。すなわち、水素、（Ｃ１〜Ｃ６ ）アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル等；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロア
ルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル等；アラルキル基、例えばベンジル、フェネチル等；アシル基、例えばアセ
チル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル等；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカ
ルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等；アリールオキ
シカルボニル、例えばフェノキシカルボニル、ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＯＣＯ、Ｈａｌ
―Ｃ６Ｈ４ＯＣＯ、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＯＣＯ、ナフチルオキシカルボニル等；アラ
ルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカル
ボニル等である。Ｒ９によって表わされる基は、置換されていてもよく、非置換
であってもよい。Ｒ９によって表わされる基が置換されている時、これらの置換
基は、ハロゲン、任意にハロゲン化されている低級アルキル、ヒドロキシ、任意
にハロゲン化されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基から選ばれてもよい。
【００３５】 Ａｒによって表わされる基には、ニ価フェニレン、ナフチレン、ピリジル、キ
ノリニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、インデニ
ル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾピラニル、ピラゾリル等から選ばれ
る置換又は非置換基が含まれる。Ａｒによって表わされる基上の置換基には、線
状又は枝分かれの、任意にハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意にハ
ロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシル
アミノ、チオ、カルボン酸、又はスルホン酸、又はこれらの誘導体が含まれる。
これらの置換基は、Ｒ１〜Ｒ４について定義されたものと同じである。
【００３６】 Ａｒは、置換又は非置換のニ価フェニレン、ナフチレン、ベンゾフラニル、イ
ンドリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ベ
ンゾチアゾリル、又はベンゾキサゾリル基を表わすのがより好ましい。
【００３７】 Ａｒは、ニ価フェニレン又はベンゾフラニルを表わすのがさらにより好ましく
、これは、非置換であってもよく、あるいはメチル、ハロメチル、メトキシ、又
はハロメトキシ基によって置換されていてもよい。
【００３８】 適切なＲ５には、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭
素、又はヨウ素；低級アルキル基、例えばメチル、エチル、又はプロピル；（Ｃ１ 〜Ｃ３）アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等；アラルキ
ル、例えばベンジル、フェネチル等が含まれ、これらは非置換であってもよく、
あるいはハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アル
コキシ、ベンジルオキシ、アセチル、アセチルオキシ基で置換されていてもよく
、あるいはＲ５はＲ６と共に１つの結合を表わす。
【００３９】 適切なＲ６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素
、又はヨウ素；低級アルキル基、例えばメチル、エチル、又はプロピル；（Ｃ１ 〜Ｃ３）アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等；線状又は枝
分かれ（Ｃ２〜Ｃ１０）アシル基、例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイル
、ペンタノイル、ベンゾイル等；アラルキル、例えばベンジル、フェネチルであ
ってもよく、これらは非置換であってもよく、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ベンジルオキシ、アセチ
ル、アセチルオキシ基で置換されていてもよく、あるいはＲ５と共に、１つの結
合を形成する。
【００４０】 Ｒ５及びＲ６は水素原子を表わすか、又はＲ５及びＲ６は共に１つの結合を表
わすのが好ましい。
【００４１】 Ｒ７によって表わされる適切な基は、次のものから選ばれてもよい。すなわち
、水素、線状又は枝分かれ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ１ ２ ）アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソ―プロピル、ｎ―
ブチル、イソ―ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等であって、このアルキ
ル基は置換されていてもよい；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等であって、このシ
クロアルキル基は、置換されていてもよい；アリール基、例えばフェニル、ナフ
チル等であって、このアリール基は置換されていてもよい；ヘテロアリール基、
例えばピリジル、チエニル、フリル等であって、このヘテロアリール基は置換さ
れていてもよい；ヘテロアラルキル基、例えばフランメチル、ピリジンメチル、
オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等であって、このヘテロアラルキル基
は置換されていてもよい；アラルキル基であって、ここでアリール基は、すでに
定義されているものと同じであり、このアルキル部分は（Ｃ１〜Ｃ６）原子を含
んでいてもよく、例えばベンジル、フェネチル等であり、ここでアラルキル基は
置換されていてもよい；ヘテロシクリル基、例えばアジリジニル、ピロリジニル
、ピペリジニル等であって、このヘテロシクリル基は置換されていてもよい；（
Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、例えばメトキシメチル、エ
トキシメチル、メトキシエチル、エトキシプロピル等であって、このアルコキシ
アルキル基は置換されていてもよい；アシル基、たとえばアセチル、プロパノイ
ル、ブタノイル、ベンゾイル等であって、このアシル基は置換されていてもよい
；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル等であって、このアルコキシカルボニル基は置換されていてもよい；
アリールオキシカルボニル、例えばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカル
ボニル等であって、このアリールオキシカルボニル基は置換されていてもよい；
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルであって、このアルキル基は置換され
ていてもよい；アリールアミノカルボニル、例えばＰｈＮＨＣＯ、ナフチルアミ
ノカルボニルであって、このアリール部分は置換されていてもよい。これらの置
換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、あるいはアルキル、シクロアルキル、
アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル
、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ
、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキ
ル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、
アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基
、カルボン酸又はその誘導体、又はスルホン酸又はその誘導体から選ばれる非置
換の又は置換された基から選ばれてもよい。これらの置換基は前記のものと同じ
である。
【００４２】 Ｒ８によって表わされる適切な基は、次のものから選ばれてもよい。すなわち
、水素、線状又は枝分かれ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ１ ２ ）アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソ―プロピル、ｎ―
ブチル、イソ―ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等であって、このアルキ
ル基は置換されていてもよい；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、例えばシクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等であって、このシクロアルキル基は
置換されていてもよい；アリール基、例えばフェニル、ナフチル等であって、こ
のアリール基は置換されていてもよい；ヘテロアリール基、例えばピリジル、チ
エニル、フリル等であって、このヘテロアリール基は置換されていてもよい；ヘ
テロアラルキル基、例えばフランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル
、オキサゾールエチル等であって、このヘテロアラルキル基は置換されていても
よい；アラルキル基、例えばベンジル、フェネチル等であって、このアラルキル
基は置換されていてもよい； ヘテロシクリル基、例えばアジリジニル、ピロリ
ジニル、ピペリジニル等であって、このヘテロシクリル基は置換されていてもよ
い。これらの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミル、ニトロ、あるいはア
ルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキ
ル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキ
ル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリ
ールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカル
ボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アル
キルチオ、チオアルキル基、カルボン酸又はその誘導体、又はスルホン酸又はそ
の誘導体から選ばれる非置換の又は置換された基から選ばれてもよい。これらの
置換基は前記のものと同じである。
【００４３】 Ｒ１０によって表わされる適切な基は、次のものから選ばれてもよい。すなわ
ち、水素、線状又は枝分かれ（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ１２ ）アルキル基；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アリール基、例えばフ
ェニル、ナフチル等；アラルキル基、例えばベンジル、フェネチル等；ヘテロシ
クリル基、例えばアジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル等；ヘテロアリー
ル基、例えばピリジル、チエニル、フリル等；ヘテロアラルキル基、例えばフラ
ンメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等である
。
【００４４】 Ｒ８及びＲ１０によって共に形成される適切な環構造は、ピロリジニル、ピペ
リジニル、モルホリニル、ピペラジニル等から選ばれてもよい。
【００４５】 適切なｍは０〜１の整数である。ｍ＝０である時、Ａｒは、ニ価ベンゾフラニ
ル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、ジヒド
ロベンゾフリル、ジヒドロベンゾピラニル基、好ましくはベンゾフラニル基を表
わし、ｍ＝１である時、Ａｒは、ニ価フェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノ
リニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、
インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、インデニル、ジヒドロベン
ゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、ピラゾリル基を表わすの
が好ましい。
【００４６】 ｍ＝０である時、Ａｒは、ニ価ベンゾフラニル基、より好ましくはベンゾフラ
ン―２，５―ジイル基を表わし、ｍ＝１である時、Ａｒは、フェニレン基を表わ
すのが好ましい。
【００４７】 適切なｎは、１から４の整数であり、好ましくはｎは１又は２の整数を表わす
。
【００４８】 ｍ＝１である時、ｎは２を表わすのが好ましい。
【００４９】 同様にｍ＝０である時、ｎは１を表わすのも好ましい。
【００５０】 この発明の一部を成す製薬的に許容しうる塩には次のものが含まれる。すなわ
ち、カルボン酸部分の塩、例えばアルカリ金属塩、例えばＬｉ、Ｎａ、及びＫ塩
；アルカリ土類金属塩、例えばＣａ及びＭｇ塩；有機塩基の塩、例えばジエタノ
ールアミン、コリン等；キラル塩基、例えばアルキルフェニルアミン、フェニル
グリシノール等；天然アミノ酸、例えばリシン、アルギニン、グアニジン等；非
天然アミノ酸、例えばＤ―イオスマー又は置換アミノ酸；アンモニウム又は置換
アンモニウム塩及びアルミニウム塩である。塩には、酸付加塩が含まれ、そのう
ちの適切な塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ヒドロハ
ロゲン化物、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パル
モエート、メタンスルホネート、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフト
エート、ベンゼンスルホネート、アスコルビン酸塩、グリセロホスフェート、ケ
トグルタレート等である。製薬的に許容しうる溶媒和物は、水和物であってよく
、あるいはその他の結晶化溶媒、例えばアルコールを含んでいてもよい。
【００５１】 この発明の一部を成す製薬的に許容しうる塩は、良好な溶解性を有することが
分かっており、これは製薬化合物にとって必須な特性の１つである。
【００５２】 本発明による特に有用な化合物には次のものが含まれる。
【００５３】 エチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ
シプロペノエート； エチル(E)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ)フェニル)-2-エトキシ
プロペノエート； エチル(Z)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
プロペノエート； エチル(E/Z)-3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エ
トキシプロペノエート； エチル(E)-3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エト
キシプロペノエート； エチル(Z)-3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エト
キシプロペノエート； エチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-eエトキ
シプロペノエート； エチル(E)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
プロペノエート； エチル(Z)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
プロペノエート； (±)メチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
プロパノエート； (＋)メチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
プロパノエート； (−)メチル3-[4-(2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
プロパノエート； (±)メチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エト
キシプロパノエート； (＋)メチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル)-2-エト
キシプロパノエート； (−)メチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エト
キシプロパノエート； (±)メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
プロパノエート； (＋)メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
プロパノエート； (−)メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
プロパノエート； (±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
プロパノエート； (＋)エチル3-[4-(2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル)-2-エトキシ
プロパノエート； (−)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
プロパノエート； (±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキ
シプロパノエート； (＋)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキ
シプロパノエート； (−)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキ
シプロパノエート； (±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシ
プロパノエート； (＋)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシ
プロパノエート； (−)エチル3-{4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシ
プロパノエート； (±)エチル3-{4-{2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシル
オキシプロパノエート； (＋)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシル
オキシプロパノエート； (−)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシル
オキシプロパノエート； (±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキ
シプロパノエート； (＋)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキ
シプロパノエート； (−)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキ
シプロパノエート； (±)メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキ
シプロパノエート； (＋)メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキ
シプロパノエート； (−)メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキ
シプロパノエート； (±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパ
ン酸及びその塩； (＋)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパ
ン酸及びその塩； (−)3-(4-{2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ3フェニル]-2-エトキシプロパ
ン酸及びその塩； (±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ-フェニル]-2-エトキシ-2-メチ
ルプロパン酸及びその塩； (＋)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ-フェニル]-2-エトキシ-2-メチ
ルプロパン酸及びその塩；(−)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ-フ
ェニル]-2-エトキシ-2-メチルプロパン酸及びその塩；(±)3-[4-[2-(フェノチア
ジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸及びその塩； (−)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロ
パン酸及びその塩； (±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロ
パン酸及びその塩； (＋)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロ
パン酸及びその塩； (−)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロ
パン酸及びその塩； (±)3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプ
ロパン酸及びその塩； (＋)3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプ
ロパン酸及びその塩； (−)3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプ
ロパン酸及びその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパ
ン酸及びその塩； (＋)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパ
ン酸及びその塩； (−)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパ
ン酸及びその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メチ
ルプロパン酸及びその塩； (＋)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メチ
ルプロパン酸及びその塩； (−)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メチ
ルプロパン酸及びその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロ
パン酸及びその塩； (＋)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロ
パン酸及びその塩； (−)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロ
パン酸及びその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-メ
チルプロパン酸及びその塩； (＋)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-メ
チルプロパン酸及びその塩； (−)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-メ
チルプロパン酸及びその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロ
パン酸及びその塩； (＋)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロ
パン酸及びその塩； (−)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロ
パン酸及びその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパ
ン酸及びその塩； (＋)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパ
ン酸及びその塩； (−)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパ
ン酸及びその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシ
プロパン酸及びその塩； (＋)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシ
プロパン酸及びその塩； (−)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシ
プロパン酸及びその塩； [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ
シ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド； [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ
シ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド； [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ
シ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド；および [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ
シ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド。
【００５４】 本発明の特性によって、一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ７、Ｒ８、Ｘは、先に定義されるとおりである）の化合物は、模式図Ｉで示さ
れる以下の経路のいずれかによって製造されうる。一般式（ＩＩＩ）の化合物は
、一般式（Ｉ）（式中、全ての記号は、先に定義されるとおりである）の化合物
を表し、Ｒ５及びＲ６は、一緒に結合を表し、そしてＹは酸素原子を表す。
【００５５】
【化６１】 経路（１）：一般式（ＩＩＩ）の化合物を生じる、一般式（ＩＩＩａ）（式中
、全ての記号は、先に定義されるとおりである）の化合物と、式（ＩＩＩｂ）（
式中、Ｒ１１は、低アルキル基であってもよく、そしてＲ７及びＲ８は、水素を
除いて先に定義されたとおりである）の化合物の反応は、ＮａＨ、ＫＨのような
水素化アルカリ金属、ＣＨ３Ｌｉ、ＢｕＬｉ及び同等物のような有機リチウム、
又はＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、Ｋ＋ＢｕＯ−又はその混合物のようなアルコキシ
ドのような塩基の存在下で行われうる。その反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ及び同等物、又はその混合物のような溶媒の存在下で行わ
れうる。ＨＭＰＡは、共触媒として使用されうる。反応温度は、７８℃から５０
°までの範囲にあり得て、好ましくは−１０℃から３０℃までの範囲内の温度に
ある。一般式（ＩＩＩｂ）の化合物は、文献（Ａｎｎａｌｅｎ．Ｃｈｅｍｉｅ（
１９９６年）５３巻、６９９頁）に記述される手段によって製造されうる。
【００５６】 代わりに、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）（式中、全ての記号は、
先に定義されるとおりである）の化合物を、上に記述されるとのと同様の反応条
件下で、Ｈａｌ−ＰＨ３Ｐ＋ＣＨ−（ＯＲ７）ＣＯ２Ｒ８のようなウィッティン
グ試薬と反応させることによって製造されうる。
【００５７】 経路（２）：一般式（ＩＩＩａ）（式中、全ての記号は、先に定義されるとお
りである）の化合物と、式（ＩＩＩｃ）（式中、Ｒ６は、水素原子を表し、そし
てＲ７及びＲ８は、先に定義されたとおりである）の化合物との反応は、塩基の
存在下で行われうる。塩基は、重要でない。アルドース縮合反応のために正常に
使用される任意の塩基が、使用されうる；ＮａＨ又はＫＨのような水素化金属の
ような塩基；NａＯＭｅ，Ｋ＋ＢｕＯ−又はＮａＯＥｔのようなアルコキシド；
ＬｉＮＨ２又はＬｉＮ（Ｉｐｒ）２のような金属アミドが使用されうる。ＴＨＦ
、エーテル又はジオキサンのような非プロトン性溶媒が使用しうる。反応は、Ｎ２ 、Ａｒ又はＨｅのような不活性気体によって維持されうる不活性雰囲気で行う
ことができ、そして反応は、無水条件下でいっそう有効である。−８０℃から３
５℃までの範囲にある温度が使用されうる。最初に生成されたβ−ヒドロキシ生
成物は、ベンゼン又はトルエンのような溶媒中でＰＴＳＡで処理することのよう
な従来の脱水条件下で脱水されうる。溶媒及び脱水剤の特性は、重要でない。使
用される溶媒の２０℃から還流温度までの範囲にある温度は、好ましくは、ディ
ーン・スターク水分離装置を用いた水の継続的除去によって、溶媒の還流温度で
使用されうる。
【００５８】 経路（３）：式（ＩＩＩ）の化合物を生成するための、式（ＩＩＩｅ）（式中
、Ｌ１は、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ト
リフルオロメタンスルホネート及び同等物のような脱離基であり、そして全ての
他の記号は、で先に定義されたとおりである）の化合物と、式（ＩＩＩｄ）（式
中、Ｒ７、Ｒ８及びＡｒは、先に定義されるとおりである）の化合物との反応は
、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ及び同等物又はその混合物のような溶媒の
存在下で行われうる。反応は、Ｎ２、Ａｒ又はＨｅのような不活性気体によって
維持されうる不活性雰囲気で行うことができる。その反応は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ ＣＯ３又はＮａＨ又はその混合物のような塩基の存在下で遂げられうる。アセ
トンは、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３が塩基として使用される場合に溶媒として
使用されうる。反応温度は、０℃−１２０℃の範囲、好ましくは３０℃−１００
℃の範囲にある温度でありうる。反応の期間は、１から２４時間まで、好ましく
は２から１２時間までの範囲でありうる。式（ＩＩＩｄ）の化合物は、ベンジル
オキシアリールアルデヒドのような保護ヒドロキシアリールアルデヒドと、式（
ＩＩＩｂ）の化合物との間のウィティング・ホーナー反応、続いて二重結合の還
元及び脱保護による公知手段によって製造されうる。
【００５９】 経路（４）：一般式（ＩＩＩ）の化合物を生成するための、一般式（ＩＩＩｆ
）（式中、全ての記号は、先に定義されるとおりであり、そしてＬ１は、ハロゲ
ン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタン
スルホネート及び同等物のような脱離基、好ましくはハロゲン原子である）の化
合物との、一般式（ＩＩＩｇ）（式中、全ての記号は、先に定義されるとおりで
ある）の化合物の反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、エ
ーテル及び同等物又はその組合せの存在下で行われうる。反応は、Ｎ２、Ａｒ又
はＨｅのような不活性気体によって維持されうる不活性雰囲気で行うことができ
る。反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び同等物のようなアルカリの
ような塩基；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び同等物のようなアルカリ金属カ
ルボネート；水素化ナトリウム、水素化カリウム及び同等物のようなアルカリ金
属ハイドライド；ｎ−ブチルリチウムのような有機金属塩基；ソダミドのような
アルカリ金属アミド又はその混合物の存在下で遂げられうる。塩基の量は、式（
ＩＩＩｇ）の化合物の量に基づいて、１から５当量の範囲に、好ましくは１から
３当量の範囲の塩基の量でありうる。テトラアルキルアンモニウム・ハライド又
はヒドロキシのような相遷移触媒を添加しうる。反応は、０℃から１５０℃まで
の範囲にある温度で、好ましくは１５℃から１００℃までの範囲にある温度で行
いうる。反応の期間は、０．２５から４８時間まで、好ましくは０．２５から１
２時間までの範囲に入りうる。
【００６０】 経路（５）：一般式（ＩＩＩｄ）（式中、全ての記号は、先に定義されるとお
りである）の化合物と、一般式（ＩＩＩｈ）（式中、全ての記号は、先に定義さ
れるとおりである）の化合物の反応は、ジシクロヘキシル尿素のような適切なカ
ップリング剤、ＰＰｈ３／ＤＥＡＤ及び同等物のようなトリアリールホスフィン
／ジアルキルアザジカルボキシレートを使用して行いうる。反応は、ＴＨＦ、Ｄ
ＭＥ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、トルエン、アセトニトリル、カルボテトラア
ルコライド及び同等物のような溶媒の存在下で行われうる。不活性雰囲気は、Ｎ２ 、Ａｒ又はＨｅのような不活性気体によって維持されうる。反応は、ＤＭＡＰ
、ＨＯＢＴの存在下で遂げられ得て、そしてそれらは、０．０５から２までの当
量、好ましくは０．２５から１までの当量の範囲で使用されうる。反応温度は、
０℃から１００℃まで、好ましくは２０℃から８０℃までの範囲にある温度にあ
りうる。反応の期間は、０．５から２４時間まで、好ましくは６から１２時間ま
での範囲に入りうる。
【００６１】 経路（６）：式（ＩＩＩ）（式中、全ての記号は、先に定義されるとおりであ
る）の化合物を生成するための、一般式（ＩＩＩｊ）（式中、Ｒ７＝Ｒ８であり
、そして水素を除いた先に定義されるとおりである）の化合物との、式（ＩＩＩ
ｉ）（式中、全ての記号は、先に定義されるとおりである）の化合物の反応は、
ＮａＨ又はＫＨのようなアルカリ金属ハイドライド、ＣＨ３Ｌｉ、ＢｕＬｉ及び
同等物のような有機リチウム、又はＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、Ｋ＋ＢｕＯ−及び
同等物のようなアルコキシド、又はそれらの混合物のような塩基の存在下でニー
トに行われうる。反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ及び
同等物又はその混合物のような非プロトン性溶媒存在下で行われうる。ＨＭＰＡ
は、共触媒として使用されうる。反応温度は、−７８℃から１００℃までの範囲
に、好ましくは−１０℃から５０℃までの範囲にある温度にありうる。
【００６２】 本発明の別の具体例によって、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ５は、水素、ヒドロキ
シ、アルコキシ、ハロゲン、低アルキル又は未置換又は置換アラルキル基を表し
、Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低アルキル基、アシル又
は未置換又は置換アラルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、
Ｘ、Ａ、ｎ、ｍ、Ａｒ、は、先に定義されるとおりであり、そしてＹは、酸素原
子を表す）の化合物は、模式図−ＩＩに示される１つ又はそれ以上の手段によっ
て製造できる。
【００６３】
【化６２】 経路（７）：一般式（Ｉ）（式中、Ｒ５及びＲ６は、各々、水素原子を表し、
そして全ての他の記号は、先に定義されたとおりである）の化合物を得るための
、式（Ｉ）（式中、Ｒ５及びＲ６は、一緒に結合を表し、そしてＹは、酸素原子
を表し、そして全ての他の記号は、上に定義されたとおりである）の化合物を表
す式（ＩＩＩ）の化合物の反応は、模式図−Ｉで先に記述されたとおりに得て、
気体水素、及びＰｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、及び同等物のような触媒の存在
下で行うことができる。触媒の混合物が使用できる。反応は、ジオキサン、酢酸
、酢酸エチル、エタノール及び同等物のような溶媒の存在下でも行われうる。触
媒の特性は、重要ではない。大気圧及び８０ｐｓｉの間の圧力を使用しうる。高
い圧力は、反応時間を減少させるのに使用されうる。触媒は、好ましくは５−１
０％Ｐｄ／Ｃであり得て、そして使用される触媒の量は、１−５０％ｗ／ｗの範
囲に入りうる。反応は、アルコール中のマグネシウム、又はアルコール中のアマ
ルガンナトリウムのような金属溶媒還元を使用することによっても行われうる。
水素化は、キラルリガンドを含む金属触媒の存在下で行われて、光学的に活性な
形態で式（Ｉ）の化合物を得ることができる。金属触媒は、ロジウム、ルチニウ
ム、インジウム及び同等物を含有しうる。キラルリガンドは、好ましくは、（２
Ｓ，３Ｓ）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，２−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）エタン、１，２−ビス（２−メトキシフェニルホスフィノ）エタン
、（−）−２，３−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（
ジフェニルホスフィノ）ブタン及び同等物のようなキラルホスフィンでありうる
。要求された光学的純度の生成物（Ｉ）を付与する任意の適切なキラル触媒を使
用しうる（参照：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ、Ｔｅｔ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，シリーズ１４巻、３１１−３１６頁
、Ｂａｌｄｗｉｎ Ｊ．Ｅ．編）。
【００６４】 経路（８）：式（Ｉ）の化合物を生成するための、一般式（Ｉｂ）（式中、Ｒ７ は、水素を除いて先に定義されたとおりである）のアルコールとの、式（Ｉａ
）（式中、Ｒ８は、水素を除いて先に定義されたとおりであり、そして全ての他
の記号は、上に定義されたとおりであり、そしてＬ３は、ハロゲン原子のような
脱離基である）の化合物の反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ及び同等
物又はその混合物のような溶媒の存在下で行われうる。反応は、Ｎ２、Ａｒ又は
Ｈｅのような不活性気体によって維持されうる不活性雰囲気下で行われうる。反
応は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、Ｋ＋ＢｕＯ−又はＮａＨ又
はその混合物のような塩基の存在下で遂げられうる。テトラアルキルアンモニウ
ム・ハライド又はヒドロキシドのような相遷移触媒を使用しうる。反応温度は、
２０℃−１２０℃まで、好ましくは３０℃−１００℃の範囲内の温度でありうる
。反応の期間は、１から１２時間まで、好ましくは２から６時間までの範囲にあ
りうる。式（Ｉａ）の化合物は、我々の国際出願第ＵＳ９８／１０６１２号に開
示されるプロセスにしたがって製造されうる。
【００６５】 経路（９）：式（Ｉ）の化合物を生成するための、式（Ｉｃ）（式中、全ての
記号は、先に定義されたとおりである）の化合物と、先に定義された式（ＩＩＩ
ｅ）の化合物の反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ及び同等物又はその
混合物のような溶媒の存在下で行われうる。反応は、Ｎ２、Ａｒ又はＨｅのよう
な不活性気体によって維持される不活性雰囲気下で行われうる。反応は、Ｋ２Ｃ
Ｏ３、Ｎａ２ＣＯ３、又はＮａＨ又はその混合物のような塩基の存在下で遂げら
れうる。アセトンは、Ｋ２ＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３、が、塩基として使用される
場合に溶媒として使用されうる。反応温度は、２０℃−１２０℃まで、好ましく
は３０℃−８０℃の範囲内の温度でありうる。反応の期間は、１から２４時間ま
で、好ましくは２から１２時間までの範囲にありうる。式（Ｉｃ）の化合物は、
保護ヒドロキシアリールアルデヒドと式（ＩＩＩｂ）の化合物の間のウィッティ
ング・ホーナー反応に、続いて二重結合の還元及び脱保護よって製造されうる。
代わりに、式（Ｉｃ）の化合物は、国際公開第ＷＯ９４／０１４２０号に開示さ
れる手段にしたがって製造されうる。
【００６６】 経路（１０）：一般式（Ｉｃ）（式中、全ての記号は、先に定義されたとおり
である）の化合物との、先に定義された一般式（ＩＩＩｈ）の化合物の反応は、
ジシクロヘキシル尿素、のような適切なカップリング剤、ＰＰｈ３／ＤＥＡＤ及
び同等物のようなトリアリールホスフィン／ジアルキルアザジカルボキシレート
を用いて行われうる。反応は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ト
ルエン、アセトニトリル、カルボテトラアルコライド及び同等物のような溶媒の
存在下で行われうる。不活性雰囲気は、Ｎ２、Ａｒ又はＨｅのような不活性気体
によって維持されうる。反応は、ＤＭＡＰ、ＨＯＢＴの存在下で遂げられ得て、
そしてそれらは、０．０５から２までの当量、好ましくは０．２５から１までの
当量の範囲で使用されうる。反応温度は、０℃から１００℃まで、好ましくは２
０℃から８０℃までの範囲にある温度にありうる。反応の期間は、０．５から２
４時間まで、好ましくは６から１２時間までの範囲に入りうる。
【００６７】 経路（１１）：式（Ｉ）の化合物を生成するための、一般式（Ｉｅ）（式中、
Ｒ７は、未置換、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アル
コキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキル
アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロ環、ヘテロアリ
ール又はヘテロアラルキル基から選択される置換基を表し、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂ
ｒ又はＩを表す）の化合物との、式（Ｉ）（式中、全ての記号は、先に定義され
たとおりである）の化合物を表す式（Ｉｄ）の化合物の反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ
、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ及び同等物のような溶媒の存在下で行われうる。不活性雰囲
気は、Ｎ２、Ａｒ又はＨｅのような不活性気体によって維持されうる。反応は、
ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＯＭｅ、Ｋ＋ＢｕＯ−、ＮａＨ及び同等物のような塩基
の存在下で遂げられうる。テトラアルキルアンモニウム・ハライド又はヒドロキ
シドのような相遷移触媒を使用しうる。反応温度は、２０℃から１５０℃まで、
好ましくは３０℃から１００℃までの範囲内の温度でありうる。反応の期間は、
１から２４時間まで、好ましくは２から１２時間までの範囲にありうる。式（Ｉ
ｄ）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ７は、Ｈを表し、そしてＹは、水素原子を
表す）の化合物を表す。
【００６８】 経路（１２）：式（ＩＩＩｃ）（式中、Ｒ６は、水素であり、Ｒ７及びＲ８は
、先に定義されるとおりである）の化合物との、先に定義された一般式（ＩＩＩ
ａ）の化合物の反応は、従来の条件下で行われうる。塩基は、重要でない。Ｎａ
Ｈ、ＫＨ及び同等物のような金属ハイドライド、ＮａＯＭｅ、Ｋ＋ＢｕＯ−、Ｎ
ａＯＥｔ及び同等物のような金属アルコキシド、ＬｉＮＨ２、ＬｉＮ（ｉｐｒ）２ 及び同等物のような金属アミドのように、アルドール縮合反応のために正常に
使用される任意の塩基を使用しうる。ＴＨＦ、エーテル、ジオキサンのような非
プロトン性溶媒を使用しうる。反応は、Ｎ２、Ａｒ又はＨｅのような不活性気体
を使用することによって維持されうる不活性雰囲気で行うことができ、そして、
反応は、無水条件下でいっそう有効である。−８０℃から２５℃までの範囲にあ
る温度を使用しうる。β−ヒドロキシアルドール生成物は、トリフルオロ酢酸の
ような酸の存在下でトリアルキル生理食塩水で処理することによるような、イオ
ン性水素化技術により都合よく従来の方法を使用して脱水酸しうる。ＣＨ２Ｃｌ２ のような溶媒を使用しうる。好ましくは、反応は、２５℃で進行する。高い温
度は、反応が遅い場合に使用しうる。
【００６９】 経路（１３）：一般式（Ｉ）の化合物を生成するための、式（Ｉｆ）（式中、
Ｌ１は、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリ
フルオロメタンスルホネート及び同等物のような脱離基、好ましくはハロゲン原
子であり、そして全ての他の記号は、先に定義されるとおりである）の化合物と
の、一般式（ＩＩＩｇ）（式中、全ての記号は、先に定義されたとおりである）
の化合物の反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、エーテル
及び同等物又はその混合物のような溶媒の存在下で行われうる。反応は、Ｎ２、
Ａｒ又はＨｅのような不活性気体によって維持されうる不活性雰囲気で行うこと
ができる。反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び同等物のようなアル
カリ；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び同等物のようなアルカリ金属カルボネ
ート；水素化ナトリウム、水素化カリウム及び同等物のようなアルカリ金属ハイ
ドライド；ｎ−ブチルリチウムのような有機金属塩基；ソダミドのようなアルカ
リ金属アミド又はその混合物のような塩基の存在下で遂げられうる。塩基の量は
、式（ＩＩＩｇ）の化合物の量に基づいて、１から５当量の範囲に、好ましくは
塩基の量は、１から３当量の範囲でありうる。反応は、テトラアルキルアンモニ
ウム・ハライド又はヒドロキシのような相遷移触媒の存在下で行われうる。反応
は、０℃から１５０℃までの範囲にある温度で、好ましくは１５℃から１００℃
までの範囲にある温度で行いうる。反応の期間は、０．２５から２４時間まで、
好ましくは０．２５から１２時間までの範囲に入りうる。
【００７０】 経路（１４）：一般式（Ｉｇ）（式中、全ての記号は、先に定義されたとおり
である）の化合物を、式（Ｉ）（式中、全ての記号は、先に定義されたとおりで
ある）の化合物に変換するのは、塩基又は酸のいずれかの存在下で行い得るが、
塩基又は酸の選択は、重要でない。ニトリルの酸への加水分解のために正常に使
用される任意の塩基を使用でき、メタノール、エタノール、プロパノール及び同
等物のような過剰のアルコール中で乾燥ＨＣｌのような、ニトリルをエステルに
加水分解するために正常に使用される水性溶媒又は任意の酸中でＮａＯＨ又はＫ
ＯＨのような金属ヒドロキシドが、使用されうる。反応は、０℃から使用される
溶媒の還流温度までの範囲内の温度で、好ましくは２５℃から使用される溶媒の
還流温度までの範囲内にある温度で行われうる。反応の期間は、０．２５から４
８時間の範囲に入りうる。
【００７１】 経路（１５）：式（Ｉ）の化合物（ロジウムカルベノイド指向性挿入反応によ
り）を生成するための、一般式（Ｉｂ）（式中、Ｒ７は、水素を除いて先に定義
されたとおりである）の化合物との、式（Ｉｈ）（式中、Ｒ８は、水素を除いて
先に定義されたとおりである）の化合物の反応は、酢酸ロジウム（ＩＩ）のよう
なロジウム（ＩＩ）塩の存在下で行われうる。反応は、ベンゼン、トルエン、ジ
オキサン、エーテル、ＴＨＦ及び同等物又はその組合せのような溶媒の存在下で
行われうるか、又は任意の温度で溶媒としてＲ７ＯＨの存在下で実施できる場合
、それにより要求される生成物の形成が都合のよい速度で、一般に、その溶媒の
還流温度のような上昇温度で供される。不活性雰囲気は、Ｎ２、Ａｒ又はＨｅの
ような不活性気体を使用することによって維持されうる。反応の期間は、０．５
から２４時間まで、好ましくは０．５から６時間までの範囲に入りうる。
【００７２】 式（Ｉ）（式中、Ｒ８は、水素原子を表す）の化合物は、従来の方法を使用し
て、式（Ｉ）（式中、Ｒ８は、水素原子を除き先に定義される全ての基を表す）
の化合物を加水分解することによって製造されうる。加水分解は、Ｎａ２ＣＯ３ のような塩基及びメタノール、エタノール、及び同等物又はその混合物のような
適切な溶媒の存在下で行われうる。反応は、２０℃−４０℃の範囲にある温度で
、好ましくは２５℃−３０℃で行われうる。反応時間は、２から１２時間まで、
好ましくは４から８時間までの範囲にありうる。
【００７３】 一般式（Ｉ）（式中、Ｙは、酸素を表し、そしてＲ８は、水素原子又は低級ア
ルコール基を表し、そして全て他の記号は、先に定義されたとおりである）の化
合物は、式ＮＨＲ８Ｒ１０（式中、Ｒ８及びＲ１０は、先に定義されたとおりで
ある）の適切なアミンとの反応により式（Ｉ）（式中、Ｙは、ＮＲ１０を表す）
の化合物に変換されうる。代わりに、式（Ｉ）（式中、ＹＲ８は、ＯＨを表す）
の化合物は、好ましくはＹＲ８＝Ｃｌの場合、塩化オキサリル、塩化チオニル及
び同等物のような適切な試薬と反応させ、続いて式ＮＨＲ８Ｒ１０（式中、Ｒ８ 及びＲ１０は、先に定義されたとおりである）のアミンで処理することによって
、酸ハライドに変換されうる。代わりに、混合無水物は、塩化アセチル、臭化ア
セチル、塩化ピバロイル、塩化ジクロロベンゾイル及び同等物のような酸ハライ
ドで処理することによって、式（Ｉ）（式中、ＹＲ８は、ＯＨを表し、そして全
て他の記号は、先に定義されたとおりである）の化合物から製造されうる。反応
は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び同等物のよ
うな適切な塩基の存在下で行われうる。ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２のようなハロ
ゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン及び同等物のような炭化水素の
ような溶媒が使用しうる。反応は、−４０℃から４０℃まで、好ましくは０℃か
ら２０℃までの範囲にある温度で行われうる。そのように得られた酸ハライド又
は混合無水物は、さらに、式ＮＨＲ８Ｒ１０（式中、Ｒ８及びＲ１０は、先に定
義されたとおりである）の適切なアミンで処理されうる。
【００７４】 一般式（ＩＩＩａ）の化合物の製造のためのプロセスは、国際出願第ＵＳ９８
／１０６１２号に記述されている。
【００７５】 ここで使用する場合、語句ニートは、反応が、溶媒なしで行われることを意味
する。
【００７６】 本発明の別の具体例で、式（Ｉｆ）
【化６３】 （式中、Ａｒは、未置換又は置換二価の単独又は融合芳香族又は複素環基を表す
；Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル又は未
置換又は置換アラルキル基を表すか、又は隣接基Ｒ６と一緒に結合を形成する；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基、アシル又
は未置換又は置換アラルキルを表すか、又はＲ６は、Ｒ５と一緒に結合を形成す
る；Ｒ７は、水素、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ア
ルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキ
ルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、複素環、ヘテロアリ
ール又はヘテロアラルキル基から選択される未置換又は置換基を表す；Ｒ８は、
水素、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロ
アリール又はヘテロアラルキル基から選択される未置換又は置換基を表す；ｎは
、１−４の範囲にある整数である；ｍは、整数０又は１であり、そしてＬ１は、
ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロ
メタンスルホネート及び同等物のような脱離基、好ましくはハロゲン原子である
） の新規中間体、及びそれの製造の方法、及びβ−アリール−α−置換ヒドロキシ
アルカン酸の製造におけるそれの使用法が提供される。
【００７７】 式（Ｉｆ）（式中、ｍ＝０、及び全ての記号は、先に定義されたとおりである
）の化合物は、式（Ｉｃ）
【化６４】 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＡｒは、先に定義されるとおりである） の化合物を、式（Ｉｉ）
【化６５】 （式中、Ｌ１及びＬ２は、同じであっても、又は異なっていてもよく、そしてＣ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−ト
ルエンスルホネート及び同等物のような脱離基を表すか、又はＬ２は、ヒドロキ
シ又は後に脱離基に変換されうる保護ヒドロキシ基をも表しうる；ｎは、１−４
の範囲にある整数を表す） の化合物と反応させることによって製造されうる。
【００７８】 式（Ｉｆ）の化合物を生成するための、式（Ｉｉ）の化合物との、式（Ｉｃ）
の化合物の反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ及び同等物又はその混合
物のような溶媒の存在下で行われうる。その反応は、Ｎ２、Ａｒ又はＨｅのよう
な不活性気体によって維持されうる不活性雰囲気で行われうる。反応は、Ｋ２Ｃ
Ｏ３、Ｎａ２ＣＯ３又はＮａＨ又はその混合物のような塩基の存在下で遂げられ
うる。アセトンは、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３が塩基として使用される場合に
溶媒として使用されうる。反応温度は、２０℃−１２０℃の範囲、好ましくは３
０℃−８０℃の範囲にある温度でありうる。反応の期間は、１から２４時間まで
、好ましくは２から１２時間までの範囲でありうる。
【００７９】 代わりに、式（Ｉｆ）の中間体は、式（Ｉｊ）
【化６６】 （式中、Ｌ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホネート、トリフルオロメタンス
ルホネート、ｐ−トルエンスルホネート及び同等物のような脱離基を表し、そし
て全ての他の記号は、先に定義されるとおりである） の化合物を、式（ＩＩＩｂ）
【化６７】 （式中、Ｒ１１は、低級アルキル基を表し、そしてＲ７、Ｒ８は、先に定義され
るとおりである） の化合物と反応させて、式（ＩＩＩｆ）の化合物を得て、さらに還元されて、式
（Ｉｆ）の化合物を得ることによって製造されうる。式（ＩＩＩｆ）の化合物は
、式（Ｉｆ）（式中、Ｒ５及びＲ６は、一緒に結合を表し、そして全て他の記号
は、先に定義されたとおりである）の化合物を表す。
【００８０】 式（Ｉｊ）の化合物を、（ＩＩＩｂ）と反応させるのは、ＮａＨ、ＫＨ及び同
等物のようなアルカリ金属ハライド、又はＣＨ３Ｌｉ、ＢｕＬｉ及び同等物のよ
うな有機リチウム、又はＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、Ｋ＋ＢｕＯ＋及び同等物又は
その混合物のようなアルコキシドのような塩基の存在下で行われうる。その反応
は、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ及び同等物、又はその混合
物のような溶媒の存在下で行われうる。ＨＭＰＡは、共触媒として使用されうる
。反応温度は、−７８℃から５０°までの範囲にあり得て、好ましくは−１０℃
から３０℃までの範囲内の温度にある。式（ＩＩＩｆ）の化合物の反応は、気体
水素、及びＰｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、及び同等物のような触媒の存在下で
行うことができる。触媒の混合物が、使用されうる。反応は、ジオキサン、アセ
トン、酢酸エチル、エタノール及び同等物のような溶媒の存在下でも行われうる
。溶媒の特性は、重要ではない。大気圧と、８０ｐｓｉの間の圧力が、使用され
うる。高圧は、反応時間を減少させるために使用されうる。触媒は、好ましくは
５〜１０％Ｐｄ／Ｃであり得て、そして使用される触媒の量は、１〜５０％ｗ／
ｗの範囲にありうる。反応は、アルコール中のマグネシウム、又はアルコール中
のアマルガンナトリウムのような金属溶媒還元を使用することによっても行われ
うる。
【００８１】 本発明の別の具体例で、式（Ｉｇ）
【化６８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じであるか、又は異なっていてよく、
そして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、又は未置換又
はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリ
ールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラ
ルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、
ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアリキル
アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアル
キル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオア
ルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラ
ルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はその誘導体、又はスルホン酸又はそ
の誘導体から選択される置換基を表す；Ｘ及びＮを含む環に融合した環Ａは、炭
素原子を含む５〜６員環構造を表し、そしてそれは、都合により、酸素、硫黄又
は窒素原子から選択される１つ又はそれ以上の異種原子を含むことができ、そし
てそれは、都合により置換されうる；環Ａは、飽和であるか、又は１つ又はそれ
以上の二重結合を含みうるか、又は芳香族でありうる；Ｘは、酸素、硫黄又はＮ
Ｒ９（式中、Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基であ
る）から選択される異種原子を表す；Ａｒは、未置換又は置換二価単又は融合芳
香族又は複素環基を表す；Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲ
ン、低級アルキル又は未置換又は置換アラルキル基を表すか、又は隣接基Ｒ６と
一緒に結合を形成する；Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低
級アルキル基、アシル又は未置換又は置換アラルキルを表すか、又はＲ６は、Ｒ５ と一緒に結合を形成する；Ｒ７は、水素、又は未置換又はアルキル、シクロア
ルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボ
ニル、アシル、複素環、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基から選択される
置換基を表す；ｎは、１〜４の範囲にある整数であり、そしてｍは、整数０又は
１である） の新規中間体、その製造の方法、及びβ−アリール−α置換ヒドロキシアルカン
酸の製造におけるそれの使用法の提供がある。
【００８２】 式（Ｉｇ）（式中、Ｒ５及びＲ６は、各々、水素原子を表し、そして全て他の
記号は、先に定義されたとおりである）の化合物は、模式図−ＩＩＩに概説され
る方法により製造される。
【００８３】
【化６９】 模式図−ＩＩＩ 式（ＩＩＩａ）（式中、全ての記号は、先に定義されたとおりである）の化合
物を、式（Ｉｋ）（式中、Ｒ７は、水素を除き先に定義されたとおりであり、そ
してＨａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩのようなハロゲン原子を表す）の化合物と反応
させて、式（ＩＩ）の化合物を生成することは、塩基の存在下で常套の条件下で
行われうる。塩基は重要ではない。ＮａＨ又はＫＨのようなアルカリ金属ハイド
ライド；ＮａＯＭｅ、Ｋ＋ＢｕＯ−又はＮａＯＥｔのような金属アルコキシド；
ＬｉＮＨ２又はＬｉＮ（ｉＰｒ）２のような金属アミドのようなウィティング反
応のために使用される任意の塩基が、使用されうる。ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキ
サン、ＤＭＥ及び同等物のような非プロトン性溶媒は、使用されうる。溶媒の混
合物が、使用されうる。ＨＭＰＡは、共触媒として使用されうる。アルゴンのよ
うな不活性雰囲気が使用され得て、そして反応は、無水条件下でいっそう有効で
ある。−８０℃から１００℃までの範囲にある温度が使用されうる。
【００８４】 式Ｒ７ＯＨ（式中、Ｒ７は、未置換又はｐ−トルエンスルホン酸のような無水
強酸の存在下、無水条件下でアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル
、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
ルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、複素環、ヘテロ
アリール又はヘテロアラルキル基から選択される置換基を表す）のアルコールで
処理することによって、式（ＩＩ）（式中、全ての記号は、先に定義されたとお
りであり、そしてＲ７は、水素を除き先に定義されたとおりである）の化合物を
、式（Ｉｍ）（式中、Ｒ５及びＲ６は、水素原子を表し、そして全ての他の記号
は、先に定義されたとおりである）の化合物に変換されうる。
【００８５】 トリメチルシリルシアニドのようなトリアルキルシリルシアニドでの処理によ
り、上に定義された式（Ｉｍ）の化合物は、式（Ｉｇ）（式中、Ｒ５及びＲ６は
、水素原子を表し、Ｒ７は、水素を除き先に定義されたとおりであり、そして全
ての他の記号は、先に定義されたとおりである）の化合物を生成する。
【００８６】 本発明のさらに別の具体例では、式（Ｉｈ）
【化７０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じであるか、又は異なっていてよく、
そして水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、又は未置換又
はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリ
ールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラ
ルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、
ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアリキル
アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアル
キル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオア
ルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラ
ルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はその誘導体、又はスルホン酸又はそ
の誘導体から選択される置換基を表す；Ｘ及びＮを含む環に融合した環Ａは、炭
素原子を含む５〜６員環構造を表し、そしてそれは、都合により、酸素、硫黄又
は窒素原子から選択される１つ又はそれ以上の異種原子を含むことができ、そし
てそれは、都合により置換されうる；環Ａは、飽和であるか、又は１つ又はそれ
以上の二重結合を含みうるか、又は芳香族でありうる；Ｘは、酸素、硫黄又はＮ
Ｒ９（式中、Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアラルコキシカルボニル基であ
る）から選択される異種原子を表す；Ａｒは、未置換又は置換二価単又は融合芳
香族又は複素環基を表す；Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲ
ン、低級アルキル又は未置換又は置換アラルキル基を表すか、又は隣接基Ｒ６と
一緒に結合を形成する；Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低
級アルキル基、アシル又は未置換又は置換アラルキルを表すか、又はＲ６は、Ｒ５ と一緒に結合を形成する；Ｒ８は、水素、又は未置換又はアルキル、シクロア
ルキル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル
基から選択される置換基を表す；ｎは、１〜４の範囲にある整数であり、そして
ｍは、整数０又は１である） の新規中間体、及びそれの製造の方法、及びβ−アリール−α置換ヒドロキシア
ルカン酸の製造におけるそれの使用法の提供がある。
【００８７】 式（Ｉｈ）（式中、全ての記号は、先に定義されたとおりである）の化合物は
、式（Ｉｎ）（式中、全ての記号は、先に定義されたとおりである）
【化７１】 の化合物を、適切なジアゾ化剤と反応させることによって製造されうる。
【００８８】 ジアゾ化反応は、常套の条件下でありうる。適切なジアゾ化剤は、イソアミル
ニトリルのようなアルキルニトリルである。反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、エー
テル、ベンゼン及び同等物又はその組合せのような溶媒の存在下で行われうる。
−５０℃から８０℃までの範囲にある温度が使用されうる。反応は、Ｎ２、Ａｒ
又はＨｅのような不活性気体を使用することによって維持されうる不活性雰囲気
で行われうる。反応の期間は、１から２４時間まで、好ましくは１から１２時間
の範囲にありうる。
【００８９】 式（Ｉｎ）の化合物は、（ＩＩＩｅ）（式中、全ての記号は、先に定義された
とおりである）と、式（Ｉｏ）
【化７２】 （式中、Ｒ６は、水素原子であり、そして全ての他の記号は、先に定義されたと
おりである） の間の反応によって製造されうる。
【００９０】 式（ＩＩＩｅ）（式中、全ての記号は、先に定義されたとおりである）の化合
物と、式（Ｉｏ）（式中、全ての記号は、先に定義されたとおりである）の化合
物との反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ及び同等物又はその混合物の
ような溶媒の存在下で行われうる。反応は、Ｎ２、Ａｒ又はＨｅのような不活性
気体を使用することによって維持されうる不活性雰囲気で行われうる。反応は、
Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３又はＮａＨ又はその混合物のような塩基の存在下で遂
げられうる。アセトンは、Ｋ２ＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３が塩基として使用される
場合に溶媒として使用されうる。反応温度は、２０℃−１２０℃の範囲、好まし
くは３０℃〜８０℃の範囲にある温度でありうる。反応の期間は、１から２４時
間まで、好ましくは２から１２時間までの範囲でありうる。
【００９１】 医薬上許容しうる塩は、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔ−ブタノール、ジ
オキサン、イソプロピル、エタノールなどのような溶媒中で、式（Ｉ）の化合物
を、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ
−ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム及び同等物のような１か
ら４当量の塩基と反応させることによって製造される。溶媒の混合物が使用され
うる。ジエタノールアミン、塩素及び同等物のような有機塩基；アルキルフェニ
ルアミン、フェニルグリシノール及び同等物のようなキラル塩基；リシン、アル
ギニン、グアニン、及び同等物のような天然アミノ酸；Ｄ−異性体又は置換アミ
ノ酸のような人工のアミノ酸；アンモニウム又は置換アンモニウム塩及びアルミ
ニウム塩も使用されうる。代わりに、使用可能である場所で酸付加塩は、酢酸エ
チル、エーテル、アルコール、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような溶媒中で、塩酸
、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフト酸、アスコル
ビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、及
び同等物のような酸で処理することによって製造される。溶媒の混合物も使用さ
れうる。
【００９２】 本発明の化合物形成部分の立体異性体は、可能であるところはどこでもその方
法で、それらの単独エナンチオマー形態で反応物を使用することにより、又はそ
れらの単独エナンチオマー形態中に試薬又は触媒の存在下で反応を行うことによ
り、又は常套の方法により立体異性体の混合物を分割させることにより製造され
うる。好ましい方法のいくつかとしては、微生物分解の使用、使用できるところ
はどこでもマンデリン酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸及び同等物のよ
うなキラル酸、又はブルシン、シンコナアルカロイド、及びそれらの誘導体及び
同等物のようなキラル塩基で形成されたジアステレオマー塩を分割することが挙
げられる。一般に使用される方法は、Ｊａｑｕｅｓら、「エナンチオマー、ラセ
ミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏ
ｌｕｔｉｏｎ）」（ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓ
ｃｉｅｎｃｅ）、１９８１年）によりまとめられている。いっそう特別には、式
（Ｉ）（式中、ＹＲ９は、ＯＨを表す）の化合物は、キラル性アミン、アミノ酸
、アミノ酸から誘導されるアミノアルコールで処理することによって、１：１混
合のジアステレオマー性アミドに変換されうる；酸をアミドに変換するために、
常套の反応条件が使用しうる；ジアステレオマーは、分画結晶化又はクロマトグ
ラフィーのいずれかにより分離することができ、そして式（Ｉ）の化合物の立体
異性体は、純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することによって製造され
うる。
【００９３】 本発明の一部を形成する種々の多型の一般式（Ｉ）の化合物は、様々の条件下
で式（Ｉ）の化合物の結晶化によって製造されうる。例えば、再結晶化；様々な
温度での結晶化；非常に早いものから、非常にゆっくりとした冷却までの範囲に
入る種々の態様の冷却のために一般に使用される異なる溶媒、又はそれらの混合
物を使用することである。多型は、化合物を加熱又は溶融し、続いて徐々に又は
急速に冷却することによっても得られる。多型の存在は、固相プローブｎｍｒ分
光学、ｉｒ分光学、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回析又はこのような他の技術
によって測定されうる。
【００９４】 本発明は、通常の医薬上使用される担体、希釈剤及び同等物と組合せて、上に
定義されるとおりの一般式（Ｉ）の化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、
それらの互変異形態、それらの立体異性体、それらの多型、それらの医薬上許容
しうる塩又はそれらの医薬上許容しうる溶媒和物を含み、高血圧、冠状心臓疾患
、アテローム性動脈硬化、発作、末梢血管疾病のような疾病及び関連の障害の治
療及び／又は予防に有用な医薬組成物を提供する。これらの化合物は、家族性高
コレスレロール血症、高脂血症、アテローム発生の脂質タンパク質の低下、ＶＬ
ＤＬ及びＬＤＬの治療のために有用である。本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸
球体硬化症、ネフローゼ症候群、過敏性腎硬化症、腎症を含めた特定の腎臓疾病
の治療に有用である可能性がある。一般式（Ｉ）の化合物は、インシュリン耐性
（ＩＩ型糖尿病）、レプチン耐性、損傷を受けたグルコース寛容、異常脂血症；
高血圧、肥満、インシュリン耐性、冠状心臓疾患、及び他の心臓血管障害のよう
なＸ症候群に関連した障害の治療／予防にも有用である。これらの化合物は、炎
症剤として痴呆での同種の機能を改善し、糖尿病の合併症；上皮細胞の活性化、
乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、炎症性大腸疾病、骨粗鬆症、筋緊張性
ジストロフィー、膵炎、網膜症、動脈硬化、色腫に関連した障害を治療し、そし
て癌の治療のため、アルドースレダクターゼ阻害剤としても有用である可能性が
ある。本発明の化合物は、１つ又はそれ以上のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害
剤；繊維性酸誘導体、ニコチン酸、コレステラミン、コレスチポール、プロブコ
ール又はそれらの組み合わせのような低脂血症／低脂質タンパク血症剤と組合せ
て／に付随して上記疾病の治療及び／又は予防に有用である。ＨＭＧＣｏＡレダ
クターゼ阻害剤、低脂血症／低脂質タンパク血症剤と組合せて本発明の化合物は
、一緒に、又は相互作用的に作用するこのような期間内で投与されうる。ＨＭＧ
ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、プロバスタチン、シムバスタチ
ン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン及びそれらの類縁体の
ような高脂血症の治療又は予防に使用されるものから選択されうる。適切な繊維
性酸誘導体は、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、シ
プロフィブレート、ベンザフィブレート及びそれらの類縁体でありうる。
【００９５】 本発明は、上に定義されたとおりの一般式（Ｉ）の化合物、それらの誘導体、
それらの互異性形態、それらの立体異性体、それらの多型、それらの医薬上許容
しうる塩又はそれらの医薬上許容しうる溶媒和物、及び１つ又はそれ以上のＨＭ
Ｇ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；繊維性酸誘導体、ニコチン酸、コレスチラミン
、コレスチポール、プロブコールのような低脂血症／低脂質タンパク血症剤を、
通常の医薬上使用される担体、希釈剤及び同等物と組合せて含有する医薬組成物
をも提供する。
【００９６】 医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液及び同等物
のような正常に使用される形態であり得て、適切な固形又は液体担体又は希釈剤
で、又は注射用溶液又は懸濁液を形成するために適切な滅菌媒体中に風味剤、甘
味剤などを含有しうる。このような組成物は、一般に、１から２０重量％まで、
好ましくは１から１０重量％までの有効化合物を含有し、組成物の残りは、医薬
上許容しうる担体、希釈剤又は溶媒である。
【００９７】 適切な医薬上許容しうる担体としては、好ましくは系フィラー又は希釈剤及び
滅菌水性又は有機溶液が挙げられる。有効化合物は、上に記述されたとおりの範
囲で所望の投与を供するのに十分な量で、このような医薬組成物中に存在する。
したがって、経口投与については、組成物は、カプセル、錠剤、粉末、シロップ
、溶液、懸濁液及び同等物を形成するのに適切な固形又は液体担体又は希釈剤と
組合せうる。医薬組成物は、所望であれば、風味剤、甘味剤、賦形剤及び同等物
のような追加の成分を含有しうる。非経口投与については、化合物は、滅菌の水
性又は有機媒体と組合わせて、注射用溶液又は懸濁液を形成することができる。
例えば、ゴマ又は落花生油、水性プロピレングリコール及び同等物中の溶液を、
化合物の基剤と共に水溶解性医薬上許容しうる酸付加塩の水性溶液と同様に使用
できる。その後、この方法で製造された注射用溶液は、静脈内に、腹腔内に、皮
下に、又はッ筋肉内に投与でき、そして筋肉内投与は、ヒトでは好ましい。
【００９８】 上に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物は、ヒトを含めた哺乳類に、経口又
は非経口経路を介して医療機関で投与される。経口経路による投与が、いっそう
都合よく、そして注射の痛感及び痒みの可能性を除きつつ好ましい。しかし、患
者が、医薬品を飲み込めないか、又は経口投与に続く吸収が疾病又は他の異常性
により損傷を受けている環境では、薬剤は、非経口で投与されるのが必須である
。いずれかの経路により、投与量は、単回で、又は分割用量で投与される一日当
たり約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ対象の体重、又は好ましくは一日当たり
約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。しかし、治療されるべき
個々の対象に最適な投与量は、治療に起因する個人によって決定され、一般に少
量の用量が最初に、その後、最も適した投与量を決定する増加態様で投与される
。
【００９９】 本発明は、下に示された実施例で詳細に説明され、そしてそれは、例示として
提供され、したがって本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０１００】 製造例１ エチル・（Ｅ／Ｚ）−３−［４−ベンジルオキシフェニル］−２−エトキシプ
ロペノエート：
【化７３】 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＧｒｅｌｌ及びＭａｃｈｌｅｉｄｔ
の方法：Ａｎｎａｌｅｎ．Ｃｈｅｍｉｅ、１９９６、６９９、５３により製造さ
れたトリメチル−２−エトキシホスホノアセテート（３．５３ｇ、１３．２ミリ
モル）の溶液を、窒素雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の水素
化ナトリウム（油中６０％分散）（０．６２ｇ、２５．９４ミリモル）の攪拌氷
冷懸濁液にゆっくりと添加した。混合液を、０℃で、３０分間攪拌してから、乾
燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（
２．５ｇ、１１．７９ミリモル）を添加した。混合液を、室温まで加温っせ、そ
してその温度でさらに２０時間攪拌させた。溶媒を蒸散させ、水（１００ｍＬ）
を添加し、そして酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出させた。合せた有機抽出物
を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し
、濾過し、そして溶媒を、減圧下で蒸散させた。残渣を、溶出剤として酢酸エチ
ル及びｐｅｔ．エーテル（２：８）の混合液を用いてシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにかけて、標記化合物（３．８４ｇ、定量的）を油状物として得た。生
成物の１Ｈ ＮＭＲは、（７６：２４＝Ｚ：Ｅ）混合のゲノム異性体（Ｒ．Ａ．
Ａｉｔｋｅｎ及びＧ．Ｌ．Ｔｈｏｍ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８９、９５８）
を示唆する。
【０１０１】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.25-1.50(複合, 6H), 3.85-4.03(複合, 2H), 4.28
(q, J=7.0Hz, 2H), 5.05, 5.09(2s, 2H, ベンジルオキシ CH2), 6.08(s, 0.24Hz
, オレフィンプロトンのE異性体), 6.85-6.90(複合, 2H), 6.99(s, 0.76H, Z 異
性体) 7.33-7.45(複合, 5H), 7.75(d, J=8.72Hz, 2H). 製造例２ メチル・３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシプロパノエート
：
【化７４】 乾燥メタノール（４０ｍＬ）中のエチル・（Ｅ／Ｚ）−３−［４−ベンジルオ
キシフェニル］−２−エトキシプロパノエート（製造例１で得られた３．８４ｇ
、１１．７９ミリモル）及びマグネシウム紛（５．０９ｇ、０．２１モル）の混
合物を、２５℃で、１時間攪拌した。水（８０ｍＬ）を添加し、そして溶液のｐ
Ｈを、２Ｎ塩酸で６．５〜７．５に調整した。溶液を、酢酸エチル（３×７５ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸散させて、標記化合物（
３．７ｇ、定量的収量）を油状物として得た。
【０１０２】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.16(t, J=6.97Hz, 3H), 2.95(d, J=6.55Hz, 2H),
3.30-3.38(複合, 1H), 3.55-3.67(複合, 1H), 3.69(s, 3H), 3.99(t, J=6.64Hz,
1H), 5.04(s, 2H), 6.89(d, J=8.63Hz, 2H), 7.15(d, J=8.62Hz, 2H), 7.31-7.
41(複合, 5H). 製造例３ メチル・３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプロパノエート：
【化７５】 酢酸エチル（５０ｍＬ）中のメチル・３−（４−ベンジルオキシフェニル）−
２−エトキシプロパノエート（３．７ｇ、１１．７８ミリモル；製造例２で得た
）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３７ｇ）の懸濁液を、２５℃で、６０ｐｓｉ水素圧
下で、２４時間攪拌した。触媒を濾過し、そして溶媒を、減圧下で蒸散させた。
残渣を、溶出剤として酢酸エチル及びｐｅｔ．エーテル（２：８）の混合液を用
いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（２．２ｇ、８４
％）を油状物として得た。
【０１０３】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.21(t, J=6.97Hz, 3H), 2.99(d, J=6.37Hz, 2H),
3.32-3.49(複合, 1H), 3.57-3.65(複合, 1H), 3.76(s, 3H), 4.05(t, J=6.64Hz,
1H), 5.19-5.40(bs, 1H, D2O 交換性), 6.80(d, J=8.44Hz, 2H), 7.14(d, J=8.
39Hz, 2H). 製造例４ エチル・３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプロパノエート：
【化７６】 標記化合物（１．７３ｇ、６１％）を、製造例３に記述された水素化手段によ
って、製造例１で得られたエチル・（Ｅ／Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシフェ
ニル）−２−エトキシプロペパエート（３．８５ｇ、１１．８０ミリモル）から
無色油状物として製造した。
【０１０４】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.12-1.29(複合, 6H), 2.93(d, J=6.55Hz, 2H), 3.
28-3.45(複合, 1H), 3.51-3.68(複合, 1H), 3.98(t, J=6.55Hz, 1H), 4.16(q, J
=7.15Hz, 2H), 5.40(s, 1H, D2O 交換性), 6.73(d, J=8.39Hz, 2H), 7.08(d, J=
8.53Hz, 2H). 製造例５ エチル・３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ブトキシプロパノエート
：
【化７７】 乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のエチル・３−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート（５．０ｇ、１６．６ミリモル）（
文献：第ＷＯ９５／１８１２５号で記述されるのと同様の手段で製造された）の
溶液を、０℃で、乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（
０．１ｇ、４１．６ミリモル）（油中６０％分散）の懸濁液に添加し、そして１
時間攪拌した。上の反応混合液に、臭化ｎ−ブチル（３．４ｇ、２４．０ミリモ
ル）を、０℃で添加し、そして攪拌を、約２５℃で１０時間継続させた。水（３
０ｍＬ）を添加し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合せた酢酸
エチル層を、水（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸散させた。残渣を、溶出剤として酢酸エチル
及びｐｅｔ．エーテル（１：９）の混合液を用いたシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにかけて、標記化合物（０．７ｇ、２０％）を油状物として得た。
【０１０５】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ0.85(t, J=7.38Hz, 3H), 1.18-1.40(複合, 5H),1.49
-1.58(複合, 2H), 2.94(d, J=6.74Hz, 2H), 3.20-3.33(複合, 1H), 3.46-3.61(
複合, 1H), 3.94(t, J=6.37Hz, 1H), 4.16(q, J=7.0Hz, 2H), 5.04(s, 2H), 6.8
9(d, J=8.5Hz, 2H), 7.15(d, J=8.48Hz, 2H), 7.30-7.44(複合, 5H). 製造例６ エチル・３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブトキシプロパノエート：
【化７８】 標記化合物（０．４７５ｇ、７５％）を、製造例３に記述されたものと類似の
手段によって、製造例５で得られたエチル・３−（４−ベンジルオキシフェニル
）−２−ブトキシプロパノエート（０．８５ｇ、２．３８ミリモル）から油状物
として製造した。
【０１０６】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 0.85(t, J=7.24Hz, 3H), 1.19-1.38(複合, 5H), 1.
44-1.58(複合, 2H), 2.94(d, J=6.55Hz, 2H), 3.21-3.32(複合, 1H), 3.49-3.62
(複合, 1H), 3.94(t, J=6.88Hz, 1H), 4.16(q, J=7.1Hz, 2H), 4.99(s, 1H, D2O
交換性), 6.73(d, J=8.53Hz, 2H), 7.09(d, J=8.44Hz, 2H). 製造例７ エチル・３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヘキシルオキシプロパノ
エート：
【化７９】 標記化合物（１．２ｇ、２２％）を、製造例５に記述されたものと類似の手段
によって、エチル・３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロ
パノエート（４．２ｇ、１４．０ミリモル）及び１−ブロモヘキサン（３．４ｇ
、２１．０ミリモル）から油状物として製造した。
【０１０７】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ0.86(t, J=5.9Hz, 3H), 1.18-1.37(複合, 7H), 1.45
-1.66(複合, 4H), 2.94(d, J=6.55Hz, 2H), 3.22-3.33(複合, 1H), 3.52-3.64(
複合, 1H), 3.94(t, J=6.9Hz, 1H), 4.16(q, J=7.06Hz, 2H), 5.03(s, 2H), 6.8
9(d, J=8.63Hz, 2H), 7.15(d, J=8.63Hz, 2H), 7.31-7.44(複合, 5H). 製造例８ エチル・３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヘキシルオキシプロパノエー
ト：
【化８０】 標記化合物（０．７ｇ、７６％）を、製造例３に記述されたものと類似の手段
によって、製造例７で得たエチル・３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−
ヒドロキシプロパノエート（１．２ｇ、３．１ミリモル）から油状物として製造
した。
【０１０８】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ0.85(t, J=5.81Hz, 3H), 1.19-1.39(複合, 7H), 1.4
8-1.68(複合, 4H), 2.92(d, J=6.74Hz, 2H), 3.18-3.39(複合, 1H), 3.48-3.62(
複合, 1H), 3.93(t, J=7.0Hz, 1H), 4.16(q, J=7.06Hz, 2H), 4.85(s, 1H, D2O
交換性), 6.73(d, J=8.53Hz, 2H), 7.10(d, J=8.31Hz, 2H). 製造例９ エチル・（Ｅ／Ｚ）−３−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−エ
トキシプロペノエート：
【化８１】 標記化合物（４．０ｇ、６６％）を、製造例１に記述されたものと類似の手段
によって、４−（２−ブロモエトキシ）ベンズアルデヒド（４．０ｇ、１７．４
ミリモル）及びトリエチル−２−エトキシホスホノアセテート（５．６１ｇ、２
０．８９ミリモル）から得られるＥ−Ｚ異性体（１Ｈ ＮＭＲによって測定され
るとおり）の４５：５５比での油状物として製造された。
【０１０９】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ1.17および1.42(6H, EおよびZトリプレット, 異性体
-OCH2CH3およびOCH2-CH3), 3.62-3.72(複合, 2H), 3.90-4.28(複合, 2H), 4.30-
4.37(複合, 4H), 6.09(s, 0.45H, E異性体のオレフィンプロトン), 6.85および6
.92(2H, dおよびd, J=8.67Hzおよび8.7Hz), 6.98(s, 0.55H, オレフィンプロト
ンのZ異性体), 7.16 および7.78(d, およびd, 合体 2H, J=8.63Hzおよび8.72Hz)
. 製造例１０ エチル・３−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパ
ノエート：
【化８２】 標記化合物（４．０ｇ、８０％）を、製造例３に記述されたものと類似の手段
によって、溶媒としてジオキサン中のＨ２／１０％Ｐｄ−Ｃ（４ｇ）を用いて、
製造例９で得たエチル・（Ｅ／Ｚ）−３−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニ
ル］−２−エトキシプロペノエート（５．０ｇ、１４．５ミリモル）から無色油
状物として製造した。
【０１１０】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ1.12-1.30(複合, 6H), 2.95(d, J=6.64Hz, 2H), 3.2
5-3.45(複合, 1H), 3.56-3.68(複合, 3H), 3.96(t, J=6.65Hz, 1H), 4.16(q, J=
7.1Hz, 2H), 4.27(t, J=6.3Hz, 2H), 6.81(d, J=8.67Hz, 2H), 7.16(d, J=8.63H
z, 2H)。
【０１１１】 実施例１ エチル・（Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキ
シ］フェニル］−２−エトキシプロペノエート：
【化８３】 標記化合物を、製造例１に記述されたものと類似の手段によって、４−［２−
（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］ベンズアルデヒド（１．０８ｇ、３
．１１ミリモル）及びトリエチル−２−エトキシホスホノアセテート（Ｗ．Ｇｒ
ｅｌｌ及びＭａｃｈｌｅｉｄｔ、Ａｎｎａｌｅｎ ｃｈｅｍｉｅ，１９６６年、
６９９、５３）（１．０ｇ、３．７３ミリモル）からシロップ液体として、１：
１のＥ：Ｚ異性体（１．４６ｇ、定量的）として得た。
【０１１２】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ1.15-1.43(複合, 6H), 3.89-4.03(複合, 2H), 4.11-
4.17(複合, 2H), 4.30, 4.33(合体, 4H, -CH2CH2-シングレット), 6.07(s, 0.5H
, E異性体のオレフィンプロトン), 6.80-7.10(複合, 6.5H), 7.14-7.20(複合, 4
H), 7.73(d, J=8.39Hz, 2H)。
【０１１３】 実施例２ エチル・（Ｅ／Ｚ）−３−［２−（フェノチアジン−１０−イル）メチルベンゾ
フラン−５−イル］−２−エトキシプロペノエート：
【化８４】 標記化合物を、製造例１に記述されたものと類似の手段によって、５−フロミ
ル−２−（フェノチアジン−１０−イル）メチルベンゾフラン（１．１４ｇ、３
．２ミリモル）から無水液体として、Ｅ：Ｚ異性体（３８：６２）（１Ｈ ＮＭ
Ｒによって測定されるとおり）（１．５ｇ、１００％）として得た。
【０１１４】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ1.23-1.45(複合, 6H), 3.55-3.78(複合, 1H), 3.88-
4.19(複合, 1H), 4.22-4.35(複合, 2H), 5.14(s, 2H), 6.18(s, 0.38H, E異性体
のオレフィンプロトン), 6.47および6.54(合体, 1H), 6.78-7.12(複合, 8.62H),
7.37-7.48(複合, 1H), 7.71(d, J=7.57Hz, 1H), 7.95(s, 1H)。
【０１１５】 実施例３ エチル・（Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキ
シ］フェニル］−２−エトキシプロペノエート：
【化８５】 標記化合物（１４．４ｇ、７６％）を、製造例１に記述されたものと類似の手
段によって、４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］ベンズアル
デヒド（１４．０ｇ、４２．３ミリモル）から白色固形物としてＥ：Ｚ異性体（
３６：６４）（１Ｈ ＮＭＲによって測定されるとおり）として得た。融点：１
１０−１１２℃。
【０１１６】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.16および1.38(合体, 6H, 異性体 -OCH2CH3 トリ
プレット信号), 3.89-4.05(複合, 4H), 4.14-4.31(複合, 4H), 6.06(s, 0.36H,
E異性体のオレフィンプロトン), 6.66-6.95(複合, 10.64H), 7.75(d, J=8.76Hz,
2H)。
【０１１７】 実施例４ （±）メチル・３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フ
ェニル］−２−エトキシプロパノエート：
【化８６】 標記化合物（１．３ｇ、９４％）を、製造例２に記述されたものと類似の手段
によって、実施例１から得られたエチル・（Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−（フェ
ノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロペノエート
（１．４３ｇ、３．１０ミリモル）から粘着性液体として製造した。
【０１１８】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.15(t, J=7.00Hz, 3H), 2.93(d, J=6.64 Hz, 2H),
3.33-3.42(複合, 1H), 3.52-3.63(複合, 1H), 3.69(s, 3H), 3.97(t, J=6.20Hz,
1H), 4.29(s, 4H), 6.81(d, J=8.62Hz, 2H), 6.92-6.96(複合, 4H), 7.12-7.22
(複合, 6H)。
【０１１９】 実施例５ （±）メチル・３−［２−（フェノチアジン−１０−イル）メチルベンゾフラン
−５−イル］−２−エトキシプロパノエート：
【化８７】 標記化合物（１．０ｇ、６８％）を、製造例２に記述されたものと類似の手段
によって、実施例２で得られたエチル・（Ｅ／Ｚ）−３−［２−（フェノチアジ
ン−１０−イル）メチルベンゾフラン−５−イル］−２−エトキシプロペノエー
ト（１．５ｇ、３．０ミリモル）から粘着物として製造した。
【０１２０】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.16(t, J=7.00Hz, 3H), 3.07(d, J=6.55Hz, 2H),
3.30-3.49(複合, 1H), 3.56-3.68(複合, 1H), 3.70(s, 3H), 4.05(t, J=6.3Hz,
1H), 5.13(s, 2H), 6.48(s, 1H), 6.79-7.48(複合, 11H)。
【０１２１】 実施例６ （±）メチル・３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシフェ
ニル］−２−エトキシプロパノエート：
【化８８】 方法Ａ 標記化合物（０．６８ｇ、５２％）を、製造例２に記述されたものと類似の手
段によって、実施例３で得られたエチル・（Ｅ／Ｚ）−３−［４−［２−（フェ
ノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロペノエート
（１．３ｇ、２．９ミリモル）から白色固形物として製造した。融点：８８−９
０℃。
【０１２２】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.16(t, J=6.92Hz, 3H), 2.96(d, J=6.64Hz, 2H),
3.22-3.40(複合, 1H), 3.51-3.66(複合, 1H), 3.68(s, 3H), 4.00(t, J=7.0Hz,
1H), 4.18(複合, 4H), 6.55-6.89(複合, 10H), 7.12(d, J=8.63Hz, 2H). 方法Ｂ 乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−（フェノキサジン−１０−イ
ル）エチル・メタンスルホネート（１．７５ｇ、５．０ミリモル）、製造法３で
得たメチル・３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプロパノエート（
１．５ｇ、０．６８ミリモル）、及び炭酸カリウム（３．１６ｇ）の混合物を、
１２時間、８０℃で攪拌した。反応混合液を、室温（約２５℃）に冷却した。水
（３０ｍＬ）を添加し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出させた。合せ
た有機抽出物を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして蒸
散させた。残渣を、酢酸エチル及びｐｅｔ．エーテル（１：９）の混合液を用い
てクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（１．１５ｇ、４７％）を白色固形
物として得た。融点８９−９０℃。１Ｈ ＮＭＲデータは、所望の生成物に一致
する（上記参照）。
【０１２３】 実施例７ （±）エチル・３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フ
ェニル］−２−エトキシプロパノエート：
【化８９】 方法Ａ ジオキサン（５０ｍＬ）中の実施例３で得られたエチル・（Ｅ／Ｚ）−３−［
４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキ
シプロペノエート（１．０ｇ、２．２４ミリモル）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（
０．２５ｇ）を添加し、そして６０ｐｓｉ水素圧下で、２４時間、２５℃で攪拌
した。この時の終わりに、反応混合液を濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸散させ
た。残渣を、ｐｅｔ．エーテルで粉砕して、標記化合物（０．９６ｇ、９６％）
を、白色固形物として得た。融点：５１〜５３℃。
【０１２４】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ1.12-1.27(複合, 6H), 2.94(d,, J=6.31Hz, 2H), 3.
26-3.41(複合, 1H), 3.52-3.75(複合, 1H), 3.96(t, J=6.64Hz, 2H), 4.10-4.28
(複合, 5H), 6.55-6.92(複合, 10H), 7.16(d, J=8.39Hz, 2H). 方法Ｂ 標記化合物（０．５５ｇ、７５％）を、実施例６（方法Ｂ）に記述されたもの
と類似の手段によって、製造例４で得られた２−（フェノキサジン−１０−イル
）エチル・メタンスルホネート（０．５ｇ、１．６３ミリモル）及びエチル・３
−（４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシプロペノート（０．４６ｇ、１．
９ミリモル）から白色固形物として製造した。融点：５２−５３℃。１Ｈ ＮＭ
Ｒデータは、所望の生成物に一致する（上記参照）。
【０１２５】 方法Ｃ 乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％分散
）（０．０９８ｇ、４．０ミリモル）の懸濁液に、０℃で、窒素雰囲気下で、乾
燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のフェノキサジン（０．３ｇ、１．６ミリ
モル）の溶液を添加し、そして３０分間、約２５℃で攪拌した。上の反応混合液
に、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の製造例１０で得られたエチル・３
−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−２−エトキシプロパノエート（５
ｍＬ）の溶液を、０℃で添加し、そしてさらに１０時間、約２５時間、攪拌を継
続した。水（４０ｍＬ）を添加し、そして酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し
た。合せた有機抽出物を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして蒸散させた。残渣を、溶出剤として酢酸
エチル及びｐｅｔ．エーテル（１：９）の混合液を用いたシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけて、標記化合物（０．３ｇ、４０％）を無色固形物として得
た。融点：５２〜５３℃。１Ｈ ＮＭＲデータは、所望の生成物に一致する（上
記参照）。
【０１２６】 実施例８ （±）エチル・３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フ
ェニル］−２−ヒドロキシプロパノエート：
【化９０】 標記化合物（１．０６ｇ、４３％）を、実施例６（方法Ｂ）に記述されたもの
と類似の手段によって、２−（フェノキサジン−１０−イル）エチル・メタンス
ルホネート（１．８ｇ、５．９ミリモル）及びエチル・３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート（１．３６ｇ、６．４９ミリモル）か
ら得られる光沢のある黄色液体として製造した。
【０１２７】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ1.29(t, J=6.96Hz, 3H), 2.85-3.12(複合, 2H), 3.9
2(bs, 2H), 4.10-4.27(複合, 4H), 4.39(t, J=6.1Hz, 1H), 6.68-6.89(複合, 10
H), 7.13(d, J=8.39Hz, 2H). OHプロトンは広すぎて観察できない。
【０１２８】 実施例９ （±）エチル・３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フ
ェニル］−２−ブオキシプロパノエート：
【化９１】 標記化合物（０．２５ｇ、５３％）を、実施例６（方法Ｂ）に記述されたもの
と類似の手段によって、２−（フェノキサジン−１０−イル）エチル・メタンス
ルホネート（０．３ｇ、０．９８ミリモル）及び製造例６で得られたエチル・３
−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ブトキシプロパノエート（０．２６ｇ、０
．９７ミリモル）から無色液体として製造した。
【０１２９】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 0.92(t, J=6.40Hz, 3H), 1.21-1.39(複合, 5H), 1.
45-1.58(複合, 2H), 2.94(d, J=6.32Hz, 2H), 3.24-3.31(複合, 1H), 3.50-3.57
(複合, 1H), 3.94(t, J=6.13Hz, 1H), 4.13-4.23(複合, 6H), 6.61-6.84(複合,
10H), 7.16(d, J=8.3Hz, 2H)。
【０１３０】 実施例１０ （±）エチル・３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フ
ェニル］−２−ヘキシルオキシプロパノエート：
【化９２】 標記化合物（０．５２ｇ、５３％）を、実施例６（方法Ｂ）に記述されたもの
と類似の手段によって、２−（フェノキサジン−１０−イル）エチル・メタンス
ルホネート（０．６ｇ及び１．９７ミリモル）及び製造例８で得られたエチル・
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヘキシルオキシプロパノエート（０．７
０ｇ、２．４ミリモル）から得られる光沢のある黄色油状物として製造した。
【０１３１】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 0.85(t, J=6.00Hz, 3H), 1.20-117(複合, 7H), 1.4
8-1.57(複合, 4H), 2.94(d, J=6.00Hz, 2H), 3.21-3.30(複合, 1H), 3.52-3.56(
複合, 1H), 3.90-3.99(複合, 3H), 4.13-4.22(複合, 4H), 6.60-6.83(複合, 10H
), 7.15(d, J=8.62Hz, 2H)。
【０１３２】 実施例１１ （±）３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸：
【化９３】 メタノール（５０ｍＬ）中に実施例４で得られた（±）メチル・３−［４−［
２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロ
パノエート（７．５ｇ、１６．７０ミリモル）を含む溶液に、１０％水酸化ナト
リウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応混合液を、約２５℃で、３時間攪拌
した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル
（２×１００ｍＬ）で抽出した。合せた酢酸エチル抽出物を、水（５０ｍＬ）、
ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒
を、減圧下で蒸散させた。残渣を、溶出剤としてジクロロメタン及びメタノール
（９：１）の混合液を用いたシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標記
化合物（６．０ｇ、８３％）を白色固形物として得た。融点：７９〜８２℃。
【０１３３】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ1.18(t, J=6.80Hz, 3H), 2.88-3.11(複合, 2H), 3.3
9-3.64(複合, 2H), 4.06(dd, J=9.2および4.3Hz, 1H), 4.30(s, 4H), 5.30-5.98
(bs, 1H, D2O 交換性), 6.80-7.02(複合, 6H), 7.12-7.21(複合, 6H)。
【０１３４】 実施例１２ （±）３−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸ナトリウム塩：
【化９４】 メタノール（５ｍＬ）中の実施例１１で得られた（±）３−［４−［２−（フ
ェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸（
０．３ｇ、０．６８９ミリモル）及びナトリウムメトキシド（０．０４１ｇ、０
．７５８ミリモル）の混合物を、約２５℃で、２時間攪拌した。溶媒を減圧下で
除去し、そして残渣を、乾燥エーテル（３×１０ｍＬ）で粉砕させた。分離した
固形物を、濾過し、乾燥エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で、Ｐ２ Ｏ５上で乾燥して、標記化合物（０．２５ｇ、８９％）を白色固形物として得
た。融点：１８８〜１９１℃。
【０１３５】1 H NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ 1.04(t, J=6.90Hz, 3H), 2.71-2.89(複合, 1H),
2.90-3.06(複合, 1H), 3.16-3.30(複合, 1H), 3.36-3.54(複合, 1H), 3.88-3.91
(複合, 1H), 4.21(s, 4H), 6.72(d., J=8.3Hz, 2H), 6.89-6.99(複合, 4H), 7.0
5-1.21(複合, 6H)。
【０１３６】 実施例１３ （±）３−［２−（フェノチアジン−１０−イル）メチルベンゾフラン−５−イ
ル］−２−エトキシプロパン酸：
【化９５】 標記化合物（０．８ｇ、８３％）を、実施例１１に記述されたものと類似の手
段によって、実施例５で得られた（±）メチル・３−［２−（フェノチアジン−
１０−イル）メチルベンゾフラン−５−イル］−２−エトキシプロパノエート（
１．０ｇ、２．０ミリモル）から白色固形物として製造した。融点：１２０〜１
２１℃。ＣＯＯＨプロトンは、広範すぎて観察できない。
【０１３７】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.15(t, J=6.95Hz, 3H), 3.00-3.26(複合, 2H), 3.
40-3.68(複合, 2H), 4.08(t, J=4.47Hz, 1H), 5.11(s, 2H), 6.46(s, 1H), 6.77
-7.40(複合, 11H)。
【０１３８】 実施例１４ （±）３−［２−（フェノチアジン−１０−イル）メチルベンゾフラン−５−イ
ル］−２−エトキシプロパン酸ナトリウム塩：
【化９６】 標記化合物（０．１２ｇ、６７％）を、実施例１２に記述されたものと類似の
手段によって、実施例１３で得られた（±）３−［２−（フェノチアジン−１０
−イル）メチルベンゾフラン−５−イル］−２−エトキシプロパン酸（０．１６
ｇ、０．３８ミリモル）から白色固形物として製造した。融点：２５８−２６１
℃。
【０１３９】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 0.95(t, J=6.97Hz, 3H), 2.62-2.80(複合, 1H), 2.
89-3.02(複合, 1H), 3.06-3.18(複合, 1H), 3.22-3.31(複合, 1H), 3.50-3.61(
複合, 1H), 5.25(s, 2H), 6.64(s, 1H), 6.90-7.39(複合, 11H)。
【０１４０】 実施例１５ （±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸：
【化９７】 標記化合物（５．４ｇ、７７％）を、実施例１１に記述されたものと類似の手
段によって、実施例６で得られた（±）メチル・３−［４−［２−（フェノキサ
ジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパノエート（７．
５ｇ、１６．８ミリモル）から白色固形物として製造した。融点：９０〜９２℃
。
【０１４１】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ1.19(t, J=7.00Hz, 3H), 2.90-3.18(複合, 2H), 3.4
1-3.62(複合, 2H), 3.90-4.10(複合, 3H), 4.18(t, J=6.20Hz, 2H), 6.58-6.89(
複合, 10H), 7.16(d, J=8.40Hz, 2H). COOHプロトンは広範すぎて観察できない
。
【０１４２】 実施例１６ （±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸ナトリウム塩：
【化９８】 標記化合物（０．２７ｇ、８５％）を、実施例１２に記述されたものと類似の
手段によって、実施例１５で得られた（±）メチル・３−［４−［２−（フェノ
キサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸（０．
３ｇ、０．７２ミリモル）から白色固形物として製造した。融点：１９４〜２０
２℃。
【０１４３】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ0.92(t, J=6.97Hz, 3H), 2.65-2.82(複合, 1H), 2.9
6-3.14(複合, 2H), 3.31-3.41(複合, 1H), 3.70-3.90(複合, 3H), 3.94-4.04(複
合, 2H), 6.47-6.74(複合, 10H), 7.05(d, J=8.30Hz, 2H)。
【０１４４】 実施例１７ （±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−ヒドロキシプロパン酸：
【化９９】 標記化合物（０．４０ｇ、７２％）を、実施例１１に記述されたものと類似の
手段によって、実施例８で得られた（±）エチル・３−［４−［２−（フェノキ
サジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシプロパノエート（
０．６ｇ、１．４３ミリモル）から茶色液体として製造した。
【０１４５】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ2.75(bs, 1H, D2O 交換性), 2.86-3.23(複合, 2H),
3.85(t, J=6.0Hz, 2H), 4.18(t, J=5.90Hz, 2H), 4.47(複合, 1H), 6.58-6.89(
複合, 10H), 7.17(d, J=8.63Hz, 2H). COOH プロトンは広範すぎて観察できない
。
【０１４６】 実施例１８ （±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−ブトキシプロパン酸：
【化１００】 標記化合物（０．１３ｇ、６９％）を、実施例１１に記述されたものと類似の
手段によって、実施例９で得られた（±）エチル・３−［４−［２−（フェノキ
サジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ブトキシプロパノエート（０
．２ｇ、０．４２ミリモル）からクリーム状無色固形物として製造した。融点：
８４〜８８℃。
【０１４７】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 0.88(t, J=7.50Hz, 3H), 1.26-1.47(複合, 2H), 1.
47-1.66(複合, 2H), 2.87-3.16(複合, 2H), 3.35-3.58(複合, 2H), 3.88-4.08(
複合, 3H), 4.15(t, J=6.4Hz, 2H), 6.65-6.86(複合, 10H), 7.15(d, J=8.63Hz,
2H). COOH プロトンは広範すぎて観察できない。
【０１４８】 実施例１９ （±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−ブトキシプロパン酸ナトリウム塩：
【化１０１】 標記化合物（０．０７ｇ、８３％）を、実施例１２に記述されたものと類似の
手段によって、実施例１８で得られた（±）３−［４−［２−（フェノキサジン
−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ブトキシプロパン酸（０．０８ｇ、
０．１７８ミリモル）からクリーム状無色吸湿性固形物として製造した。
【０１４９】1 H NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ 0.78(t, J=7.28Hz, 3H), 1.19-1.52(複合, 4H),
2.72-3.02(複合, 2H), 3.45-3.67(複合, 2H), 4.01(bs, 3H), 4.18(bs, 2H), 6.
61-6.89(複合, 8H), 7.10-7.24(複合, 4H)。
【０１５０】 実施例２０ （±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−ヒドロキシプロパン酸：
【化１０２】 標記化合物（０．１０ｇ、２３％）を、実施例１１に記述されたものと類似の
手段によって、実施例１０で得られた（±）エチル・３−［４−［２−（フェノ
キサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヘキシルオキシプロパノエ
ート（０．４６ｇ、０．９６ミリモル）からシロップ状液体として製造した。
【０１５１】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 0.86(t, J=6.00Hz, 3H), 1.18-1.30(複合, 4H), 1.
42-1.80(複合, 4H), 2.88-3.18(複合, 2H), 3.32-3.60(複合, 2H), 3.89-4.09(
複合, 3H), 4.16(t, J=6.0Hz, 2H), 6.58-6.89(複合, 10H), 7.14(d,J=8.63Hz,
2H). COOHは広範すぎて観察できない。
【０１５２】 実施例２１ ［（２Ｒ）−Ｎ（１Ｓ）］−３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）
エトキシ］フェニル］−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエ
チル）プロパナミド（２１ａ）
【化１０３】 ［（２Ｓ）−Ｎ（１Ｓ）］−３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）
エトキシ］フェニル］−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエ
チル）プロパナミド（２１ｂ）
【化１０４】 乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の実施例１５で得られた（±）３−［４−
［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプ
ロパン酸（１．２ｇ、２．９ミリモル）及びトリエチルアミン（０．４８ｇ、５
．８ミリモル）の氷冷溶液に、塩酸ピバロイル（０．３８ｇ、３．１９ミリモル
）を添加し、そして０℃で３０分間攪拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の
（Ｓ）−２−フェニルグリシノール（０．３９ｇ、２．９ミリモル）及びトリエ
チルアミン（０．５８ｇ、５．８ミリモル）の混合物を、０℃で、上記反応混合
液に添加し、そして攪拌を、さらに２時間、２５℃で継続した。水（５０ｍＬ）
を添加し、そしてジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、
水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し
、蒸散させた。残渣を、溶出剤としてｐｅｔ．エーテル中の４０〜６０％の勾配
の酢酸エチルを用いたシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、試験的に、
［２Ｒ，Ｎ（１Ｓ）］−３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エト
キシ］フェニル］−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル
）プロパナミド（０．５５ｇ、３５％）（２１ａ）続いて［２Ｓ，Ｎ（１Ｓ）］
−３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２
−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）プロパナミド（０．
５ｇ、３２％）（２１ｂ）と称されるジアステレオマーを最初に得た。
【０１５３】 21a: 融点: 126-128 ℃. [α]D 25＝+24.6(c=1.0 %, CHCl3).1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.16(t, J=7.20Hz, 3H), 2.50(bs, 1H, D2O 交換性
), 2.92-3.20(複合, 2H), 3.52(q, J=7.05Hz, 2H), 3.72(bs, 2H), 3.99(複合,
3H), 4.21(t, J=6.64Hz, 2H), 4.98-5.01(複合, 1H), 6.64-6.70(複合, 5H), 6.
73-6.89(複合, 4H), 7.03(d, J=7.15Hz, 1H), 7.18-7.29(複合, 4H), (J=7.32-7
.39 複合, 3H). CONHは広範すぎて観察できない。
【０１５４】 21b:融点: 139-141℃. [α]D 25＝-13.3(c=1.00%, CHCl3)1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.18(t, J=6.96Hz, 3H), 2.05(bs, 1H, D2O交換性)
, 2.80-3.14(複合, 2H), 3.54(q, J=7.00Hz, 2H), 3.85(bs, 2H), 3.97(複合, 3
H), 4.14(t, J=6.23Hz, 2H), 4.92-5.01(複合, 1H), 6.62-6.85(複合, 9H), 7.0
2-7.20(複合, 5H), 7.26-7.30(複合, 3H). CONHは広範すぎて観察できない。
【０１５５】 実施例２２ （＋）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸：
【化１０５】 １Ｍ硫酸（１７ｍＬ）及びジオキサン／水（１：１、３９ｍＬ）の混合液中の
実施例２１ａで得られた［（２Ｒ）ジアステレオマー、Ｎ（１Ｓ）］−３−［４
−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシ
−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）プロパナミド（０．４５ｇ、０
．８４ミリモル）の溶液を、９０℃で、８８時間加熱した。炭酸水素ナトリウム
水溶液の添加によって、混合液のｐＨを、３．０に調節した。混合液を、酢酸エ
チル（２×２５ｍＬ）で抽出し、そして有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライ
ン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸散させた。残渣を、ｐｅ
ｔ．エーテル中の５０〜７５％の勾配の酢酸エチルを用いたシリカゲル上でクロ
マトグラフィーにかけて、標記化合物（０．２ｇ、５７％）を白色固形物として
得た。融点：７７〜７８℃。
【０１５６】 [α]D 25＝+12.1(c=1.0%, CHCl3)1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.16(t, J=7.0Hz, 3H), 1.43-1.85(bs, 1H, D2O交
換性), 2.86-3.14(複合, 2H), 3.40-3.67(複合, 2H), 3.90-4.08(複合, 3H), 4.
15(t, J=6.65Hz, 2H), 6.59-6.83(複合, 10H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H)。
【０１５７】 実施例２３ （−）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸：
【化１０６】 標記化合物（０．１９ｇ、５４％）を、実施例２２に記述されたものと類似の
手段によって、実施例２１ｂで得られたジアステレオマー［（２Ｓ）−Ｎ（１Ｓ
）］−３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）プロパナミド（
０．４５ｇ、０．８４ミリモル）から白色固形物として製造した。融点：８９〜
９０℃。
【０１５８】 [α]D 25＝-12.6(c=1.0 %, CHCl3)1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 1.16(t, J=7.02Hz, 3H), 1.42-1.91(bs, 1H, D2O
交換性), 2.94-3.15(複合, 2H), 3.40-3.65(複合, 2H), 3.86-4.06(複合, 3H),
4.15(t, J=6.65Hz, 2H), 6.63-6.83(複合, 10H), 7.13(d, J=8.54Hz, 2H)。
【０１５９】 実施例２４ （±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸カリウム塩：
【化１０７】 メタノール（５ｍｌ）中の実施例１５で得られた（±）３−［４−［２−（フ
ェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸（
０．３ｇ、０．７２ミリモル）及びカリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（８８ｍｇ、
０．７２ミリモル）の混合液を、約２５℃で、２時間攪拌した。溶媒を減圧下で
除去し、そして残渣を、乾燥エチル（３×３ｍＬ）で粉砕した。上清溶媒を、デ
カンドし、そしてさらにエーテルの痕跡を除去し、そして減圧下で乾燥させて、
標記化合物（０．２５ｇ、７６％）を吸湿性固形物として得た。
【０１６０】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ0.96-1.03(t, J=6.82Hz, 3H), 2.55-2.65(m, 3H), 2
.81-2.90(m, 1H), 3.10-3.40(t, J=7.05Hz, 1H), 4.01-4.07(t, J=5.30Hz, 2H),
4.18-4.23(t, J=5.30Hz, 2H), 6.60-7.00(m, 10H), 7.1(d, J=8.30Hz, 2H)。
【０１６１】 実施例２５ （−）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸マグネシウム塩：
【化１０８】 メタノール（１０ｍＬ）中の実施例２３で得られた（−）３−［４−［２−（
フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸
（０．３ｇ、０．７２ミリモル）の溶液に、水酸化マグネシウム（２０ｍｇ、０
．３４５ミリモル）を添加した。反応混合液を、室温、約２５℃で、７２時間攪
拌した。溶媒を蒸散させ、そして残渣を、ジエチルエーテルで粉砕し、そしてデ
カントして、標記化合物を白色固形物（２８０ｍｇ、９０％）として得た。融点
：３００℃（分解）。
【０１６２】 [α]D 25＝-31.0(c=1.0 %, CHCl3)1 H NMR(CD3OD, 200 MHz):δ 1.10(t, J=7.00Hz, 3H), 2.80(dd, J=8.39Hz, 14Hz
, 1H), 3.0(dd, J=3.83Hz, 1H), 3.20-3.40(m, 1H), 3.50-3.70(m, 1H), 3.80-3
.90(m, 1H), 3.99(t, J=5.90Hz, 2H), 4.20(t, J=5.90Hz, 2H), 6.54-6.90(m, 6
H), 7.16(d, J=8.50Hz, 2H)。
【０１６３】 実施例２６ （±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸アルギニン塩：
【化１０９】 メタノール（３０ｍＬ）中の実施例１１で得られた（±）３−［４−［２−（
フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸
（５０ｍｇ、０．１１５ミリモル）及びＬ−アルギニン（２０ｍｇ、０．１１５
ミリモル）の混合液を、１４時間、３０℃で攪拌した。エタノールを、減圧下で
除去し、そして残渣マスを、エーテルで粉砕して、標記化合物を白色固形物（６
２ｍｇ、８８％）として得た。融点：１７８℃。
【０１６４】1 H NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ 1.08(t, J=6.90Hz, 3H), 1.72-1.84(m, 4H), 2.8
6-2.90(m, 2H), 3.16-3.30(m, 4H), 3.52-3.56(m, 2H), 3.68-3.91=(m, 2H), 4.
28(s, 4H), 6.70(d, J=8.66Hz, 2H), 6.74-6.96(m, 2H), 7.00-7.23(m, 8H)。
【０１６５】 実施例２７ （＋）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸アルギニン塩：
【化１１０】 水（０．２５ｍＬ）中のＬ−アルギニン（４１．５ｍｇ、０．２３ミリモル）
の溶液を、室温、約２５℃で、エタノール（１ｍＬ）中の実施例２２で得られた
（＋）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）の攪拌溶液に添加
した。反応混合液を、１６時間、同じ温度で、激しく攪拌した。沈殿固形物を、
濾過し、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物（１１０ｍｇ、７８％）を得た
。融点：１９６〜１９８℃。
【０１６６】 [α]D 25＝+24.0(c=0.5 %, CHCl3)1 H NMR(CD3OD, 200 MHz):δ 1.04-1.11(t, J=7.06Hz, 3H), 1.71-1.87(m, 4H),
2.78-2.90(m. 2H), 3.18-3.26(m, 3H), 3.54-3.58(m, 2H), 3.75-3.85(m, 1H),
3.96-4.01(t, J=5.81Hz, 2H), 4.17-4.23(t, J=5.82Hz, 2H), 6.60-6.82(m, 10H
), 7.15-7.19(d, J=8.40Hz, 2H)。
【０１６７】 実施例２８ （＋）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸アルギニン塩：
【化１１１】 エタノール（２．５ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）の混合液中の実施例２３で
得られた（−）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フ
ェニル］−２−エトキシプロパン酸（１０４．３ｍｇ、０．２４ミリモル）及び
Ｌ−アルギニン（４３．３ｍｇ、０．２５ミリモル）の混合液を、室温で、２４
時間攪拌した。形成した白色沈殿を、濾過し、そして固形物を、乾燥エーテル（
１０−１５ｍＬ）で洗浄して、標記化合物を白色固形物（１００ｍｇ、６７．７
％）を得た。融点：１４５〜１４７℃。
【０１６８】 [α]D 25＝-24(C=0.545%, MeOH)1 H NMR(DMSO-D6):δ 1.10(t, J=7.06Hz, 3H), 1.72-1.86(m, 4H), 2.81-2.92(m,
2H), 3.19-3.25(m, 3H), 3.56-3.60(m, 2H), 3.75-3.85(m, 1H), 3.97-4.03(t,
J=5.72Hz, 2H), 4.19-4.25(t, J=5.82Hz, 2H), 6.58-6.84(m, 1OH), 7.17-7.21
(d, J=8.27Hz, 2H)。
【０１６９】 実施例２９ （＋）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸リシン塩：
【化１１２】 メタノール（３．０ｍＬ）中の実施例２３で得られた（−）３−［４−［２−
（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン
酸（５０ｍｇ、０．１１９ミリモル）及びリシン（１７．５ｍｇ、０．１１９ミ
リモル）の混合液を、室温約２５℃で、窒素雰囲気下で、３６時間攪拌した。メ
タノールを、減圧下で除去し、そして残渣マスを、エーテルで粉砕して、標記化
合物を白色固形物（６５ｍｇ、９６．４％）を得た。融点：１５３−１５５℃。
【０１７０】 [α]D 25＝-14.0(c=0.5 %, CHCl3)1 H NMR(CD3OD, 200 MHz):δ1.11(t, J=7.01Hz, 3H), 1.42-1.92(m, 6H), 2.79(q
, J=7.05Hz, 2H), 2.95(dd, J=4.00, 12.6Hz, 1H), 3.15-3.45(m, 2H), 3.48-3.
70(m, 1H), 3.78(dd, J=8.97, 4.00Hz, 1H), 4.02(t, J=5.80Hz, 2H), 4.23(t,
J=5.85Hz, 2H), 6.59-6.90(m, 1OH), 7.22(d, J=8.73Hz, 2H)。
【０１７１】 実施例３０ （＋）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−フェノキシ−２−メチルプロパン酸ナトリウム塩：
【化１１３】 乾燥メタノール（４ｍＬ）中の（＋）３−［４−［２−（フェノキサジン−１
０−イル）エトキシ］フェニル］−２−メチル−２−フェノキシプロパン酸（２
１０ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液に、新たに製造したナトリウムメトキシド
（２３ｍｇ、０．４２ミリモル）を添加し、そして反応混合液を、３０℃で、約
２時間攪拌させた。メタノールを、減圧下で除去し、そして残渣を、乾燥エーテ
ル（３×５ｍＬ）で粉砕して、標記化合物を白色吸湿性固形物（２００ｍｇ、９
１％）を得た。
【０１７２】1 HNMR(DMSO, 200 MHz):δ1.1(s, 3H), 3.00-3.10(dd, J=13.7Hz, 2H), 3.90(d,
J=5.00Hz, 2H), 4.18(d, J=5.30Hz, 2H), 6.60-6.90(m, 8H), 7.10-7.30(m, 4H)
。
【０１７３】 実施例３１ （−）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸アルギニン塩：
【化１１４】 メタノール（３ｍＬ）中の（−）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−
イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸（７８ｍｇ、０．２３ミ
リモル）及びＬ−アルギニン（３４ｍｇ、０．２３ミリモル）の混合液を、３０
℃で、１２時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そして残渣を、エーテルで
粉砕して、標記化合物を白色固形物（７０ｍｇ、６４％）を得た。融点：１９４
℃。
【０１７４】1 H NMR(DMSO-D6):δ1.08(t, J=6.90Hz, 3H), 1.73-1.84(m, 4H), 2.83-2.90(m,
2H), 3.15-3.31(m, 4H), 3.53-3.55(m, 2H), 3.70-3.90(m, 2H), 4.28(s, 4H),
6.79(d, J=8.60Hz, 2H), 6.76-6.98(m, 2H), 7.01-7.21(m, 8H)。
【０１７５】 実施例３２ （−）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−エトキシプロパン酸リシン塩：
【化１１５】 メタノール（１ｍＬ）中の（−）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−
イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸（５０ｍｇ、０．１０７
９ミリモル）及びＬ−リシン（１８ｍｇ、０．１０７９ミリモル）の混合液を、
室温で、１４時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そして残渣を、乾燥エー
テル（５ｍＬ×２）で処理した。粘着性マスを、光沢のある固形物が、エーテル
相から分離したときに削り落とした。エーテル相を、デカントして、標記化合物
を得た（５５ｍｇ、８３％）。融点：１３８〜１４０℃。
【０１７６】 [α]D 25＝-1.28(c=0.5%, MeOH)1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ1.07(t, J=6.95Hz, 3H), 1.51-1.89(m, 4H), 2.87-2
.94(m, 2H), 3.29-3.30(m, 5H), 3.50-3.53(m, 2H), 3.71-3.80(m, 1H), 4.28(s
, 4H), 6.76-6.80(m, 2H), 6.92-6.95(m, 2H), 7.01-7.21(m, 8H)。
【０１７７】 実施例３３ （±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−ヒドロキシプロパン酸ナトリウム塩：
【化１１６】 標記化合物（８０ｍｇ、４７．３３％）を、実施例１２に記述されたものと類
似の手段によって、実施例１７で得られた（±）３−［４−［２−（フェノキサ
ジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−ヒドロキシプロパン酸（１６０
ｍｇ、０．４９ミリモル）から製造した。融点：＞２８０℃。
【０１７８】1 H NMR(DMS0-D6, 200 MHz):δ 2.88-2.96(m, 2H), 4.01-4.04(d, J=5.31Hz, 2H)
, 4.15-4.18(d, J=5.07Hz, 2H), 6.60-6.90(m, 10H), 7.10-7.20(d, J=8.54Hz,
2H)。
【０１７９】 実施例３４ （±）メチル・３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フ
ェニル］−２−フェノキシプロパノエート：
【化１１７】 乾燥ＴＨＦ中のエチルジエチルホスフィノフェノキシアセテートの溶液を、窒
素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ中の水素化ナトリウムの攪拌氷冷懸濁液にゆっくりと
添加した。混合液を、０℃で、３０分間攪拌し、そして氷温度で、滴下で、乾燥
ＴＨＦ中の４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］ベンズアルデ
ヒドの溶液を添加した。混合液を、室温まで加温させ、そして一夜攪拌した。溶
媒を、減圧下で蒸散させて、残渣を、水で希釈し、そしてエチルアセテートで抽
出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、
抽出剤としてｐｅｔ．エーテル中の１０％エチルアセテートでクロマトグラフィ
ーにかけて、エチル・３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキ
シ］フェニル］−２−フェノキシプロパノエート（５９％）を粘性液体として得
た。乾燥メタノール中のエチル・３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イ
ル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパノエート（３．５グラム）及
びマグネシウム紛を、室温で、１２時間攪拌した。メタノールを、蒸散させ、そ
して残渣を、水に取り、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてエチルアセテートで抽
出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、蒸散させ、そしてｐｅｒ．エーテル
中の１０％エチルアセテートでクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（２．
９ｇ、８５％）を得た。融点：１０６〜１１０℃。
【０１８０】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 3.16-3.20(d, J=6.23Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 4.16(
m, 4H), 4.72-4.79(t, J=6.32Hz, 1H), 6.63-7.27(m, 17H)。
【０１８１】 実施例３５ （±）３−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］
−２−フェノキシプロパン酸：
【化１１８】 メタノール（１５ｍＬ）中の実施例３４で得られた（±）メチル・３−［４−
［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシ
プロパノエート（３００ｍｇ、０．６ミリモル）の溶液に、１０％ＮａＯＨ溶液
（５ｍＬ）を添加した。反応液を、室温で、１０時間攪拌した。メタノールを除
去し、そして残渣を、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、エチルアセテート（３×１０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した
。残渣を、３０％エチルアセテート：ｐｅｔ．エーテルを用いたクロマトグラフ
ィーにかけて、粘性液体を得て、そしてそれを、ｐｅｒ．エーテルで粉砕して、
標記化合物を固形物（１９２ｍｇ、６６％）としてを得た。融点：１１９−１２
０℃。
【０１８２】1 H NMR(CDCl3, 200 MHz):δ 3.23-3.26(d, J=5.81Hz, 2H), 3.94-4.00(t, J=6.2
3Hz, 2H), 4.14-4.10(t, J=6.64Hz, 2H), 4.81-4.87(t, J=6.23Hz, 1H), 6.61-6
.89(m, 12H), 6.96-7.04(t, J=7.31Hz, 1H), 7.21-7.32(m, 4H). 本発明の化合物は、任意の血中糖濃度、トリグリセリド、総コレステロール、
ＬＤＬ、ＶＬＤＬを低下させ、そしてＨＤＬを増加させた。これは、インビボと
同様にインビトロの動物実験によって示された。
【０１８３】 化合物の効力の例示： Ａ）インビトロ： ａ）ｈＰＰＡＲα活性の測定： ｈＰＰＡＲαのリガンド結合ドメインを、真核生物の発現ベクターでの酵母転
写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合させた。形質移入試薬としてスーパ
ーフェクト（キアゲン、ドイツ）を使用して、ＨＥＫ−２９３細胞を、このプラ
スミドで形質移入させ、そしてレポータープラスミドは、ＧＡＬ４特異的プロモ
ーターによって起動されるルシフェラーゼ遺伝子の棲みかになる。形質移入の４
２時間後に、化合物を、様々な濃度で添加し、そして一夜インキュベートした。
ＰＰＡＲαの化合物結合の機能／活性化許容量としてルシフェラーゼ活性を、ト
ップ・カウンター中のパッカード・Ｌｕｃｌｉｔｅキット（パッカード、米国）
を用いて測定した（Ｉｖａｎ Ｓａｄｏｗｓｋｉ、Ｂｒｅｎｄａｎ Ｂｅｌｌ、
Ｐｅｔｅｒ Ｂｒｏａｇ及びＭｅｌｖｙｎ Ｈｏｌｌｉｓ、Ｇｅｎｅ、１９９２
年、１１８巻：１３７−１４１頁；Ｓｕｐｅｒｆｅｃｔ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉ
ｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、１９９７年２月、キアゲン、ドイツ
国）。
【０１８４】 ｂ）ｈＰＰＡＲγ活性の測定： ｈＰＰＡＲγ１のリガンド結合ドメインを、真核生物の発現ベクターでの酵母
転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合させた。形質移入試薬としてリポ
フェクタミン（ジブコ・ビーアールエル（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）、米国）を使用
して、ＨＥＫ−２９３細胞を、このプラスミドで形質移入させ、そしてレポータ
ープラスミドは、ＧＡＬ４特異的プロモーターによって起動されるルシフェラー
ゼ遺伝子の棲みかになる。形質移入の４８時間後に、化合物を、１μＭ濃度で添
加し、そして一夜インキュベートした。ＰＰＡＲγ１の薬剤結合の機能／活性化
許容量としてルシフェラーゼ活性を、パッカードのトップ・カウンター中のパッ
カード・Ｌｕｃｌｉｔｅキット（パッカード、米国）を用いて測定した（Ｉｖａ
ｎ Ｓａｄｏｗｓｋｉ、Ｂｒｅｎｄａｎ Ｂｅｌｌ、Ｐｅｔｅｒ Ｂｒｏａｇ及
びＭｅｌｖｙｎ Ｈｏｌｌｉｓ、Ｇｅｎｅ、１９９２年、１１８巻：１３７−１
４１頁；Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ
ｓ ｗｉｔｈ Ｃａｔｉｏｎｉｃ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅａｇｅｎｔ−ライフ・テク
ノロジーズ、ジブコ・ビーアールエル、米国）。
【０１８５】
【表１】 ｃ）ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害活性の測定：肝臓ミクロソーム結合レダ
クターゼを、中程度の暗所サイクルで２％コレスチラミン給餌ラットから作製し
た。分光光度学アッセイを、１００ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、４ｍＭ ＤＴＴ、０．
２ｍＭ ＮＡＤＰＨ、０．３ｍＭ ＨＭＧ ＣｏＡ及び１２５μｇの肝臓ミクロ
ソーム酵素中で行った。総反応混合物容積を、１ｍＬに保持した。反応は、ＨＭ
Ｇ ＣｏＡの添加によって開始された。反応混合液を、３７℃で、３０分間イン
キュベートし、そして３４０ｎｍでの吸光度における減少が記録された。基質な
しの反応混合液を、ブランクとして使用した（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、Ｊ．Ｌ．及
びＢｒｏｗｎ，Ｍ．Ｓ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ
ｔｈｅ ＬＤＬ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ＨＭＧ ＣｏＡ ｒｅｄｕｃｔ
ａｓｅ，ｔｗｏ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａ
ｔｅ ｔｈｅ ｐｌａｓｍａｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｊ．Ｌｉｐｄ Ｒｅｓ．
１９８４年、２５巻：１４５０−１４６１頁）。試験化合物は、ＨＭＧ ＣｏＡ
レダクターゼ酵素を阻害した。
【０１８６】 Ｂ）インビボ： ａ）遺伝的モデルでの効力： 実験室動物のコロニーでの突然変異、及び食物治療計画に対する様々な感受性
は、肥満に関連した非インシュリン依存性糖尿病及び高脂血症、及び可能なイン
シュリン耐性を示す動物モデルの開発をなした。ｄｂ／ｄｂ及びｏｂ／ｏｂ（Ｄ
ｉａｂｅｔｅｓ，（１９８２年）３１（１）巻：１−６頁）マウス及びザッカー
ｆａ／ｆａラットのような遺伝的モデルは、疾病の病理学を理解し、新たな抗糖
尿病化合物の効力を試験するために種々の実験室によって開発されてきた（Ｄｉ
ａｂｅｔｅｓ，（１９８３年）３２巻：８３０−８３８頁；Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．
Ｓａｎｋｙｏ Ｒｅｓ．Ｌａｂ．（１９９４年）４６巻：１−５７）。同型接合
動物、ジャクソン・ラボラトリー（米国）によって開発されたＣ５７ＢＬ／Ｋｓ
Ｊ−ｄｂ／ｄｂマウスは、肥満で、高脂血症、高インシュリン血症及びインシュ
リン耐性である（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、（１９９０年）８５巻：９６２
−９６７頁）一方で、異種接合のものは、痩せ型で、そして正常血糖である。ｄ
ｂ／ｄｂモデルでは、マウスは、血糖濃度が、不十分に制御されるときにヒトＩ
Ｉ型糖尿病の後期段階で一般に観察される特性である、年齢に伴ってインシュリ
ン欠乏を進行的に発生する。膵臓の状態及びその経過は、モデルによって変化す
る。このモデルは、ＩＩ型真性糖尿病のものに似ているので、本発明の化合物を
、血糖及びトリグリセリド低下活性について試験した。
【０１８７】 レディーのリサーチファンデーション（ＤＲＦ）動物ハウスで交配された３５
から６０グラムの範囲にある体重を示す８から１４週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ
−ｄｂ／ｄｂマウスを、実験に使用した。マウスに、標準餌（国立栄養研究所（
ＮＩＮ）、インド国ハイデラバッド（Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ））及び
酸性化水を任意に供給した。３５０ｍｇ／ｄｌ以上の血糖を示す動物を、試験に
使用した。各群の動物の数は、４匹であった。
【０１８８】 試験化合物を、０．２５％カルボキシメチルセルロースに浮遊させ、そして６
日間、毎日経口栄養を通して、０．１ｍｇから３０ｍｇ／ｋｇまでの用量で試験
群に投与した。対照群は、ベヒクル（用量１０ｍＬ／ｋｇ）を受けた。６日目に
、生物学上の活性を評価するために、試験化合物／ベヒクルの投与の１時間後に
、血液サンプルを収集した。
【０１８９】 任意の血糖及びトリグリセリド濃度を、ＥＤＴＡを含む試験管中のペハリン処
理毛管を用いて、眼窩洞を通して血液（１００μｌ）を収集し、そしてそれを、
血漿を得るために遠心分離することによって測定した。血漿グルコース及びトリ
グリセリド濃度を、それぞれ、グルコースオキシダーゼ及びグリセロール−３−
ＰＯ４オキシダーゼ／ペルオキシダーゼ酵素（ドクター・レディーズ・ラボ。ダ
イアグノスチック・ディビジョン・キット、インド国ハイデラバッド）法によっ
て分光光学的に測定した。
【０１９０】 試験化合物の血糖及びトリグリセリド低下活性を、式にしたがって計算した。
【０１９１】 上の試験で本発明の明記した化合物のいずれかに有害な影響はなんら観察され
なかった。
【０１９２】
【表２】 ｏｂ／ｏｂマウスを、デンマーク国のボンホルトガード（Ｂｏｍｈｏｌｔｇａ
ｒｄ）から５週齢で得て、そして８週齢で使用した。ズッカーｆａ／ｆａラット
を、イファクレド（ＩｆｆａＣｒｅｄｏ）から得た。１０週齢にあるフランスを
、１３週齢で使用した。動物を、２５±１℃で、１２時間明暗サイクルで維持し
た。動物に、標準実験室餌（ＮＩＮ、インド国ハイデラバッド）及び水を任意に
与えた（Ｆｕｊｉｗａｒａ、Ｔ．、Ｙｏｓｈｉｏｋａ、Ｓ．、Ｙｏｓｈｉｏｋａ
，Ｔ．、Ｕｓｈｉｙａｍａ，Ｉ及びＨｏｒｉｋｏｓｈｉ，Ｈ．Ｃｈａｒａｃｔｅ
ｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ｏｒａｌ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ａｇ
ｅｎｔ ＣＳ−０４５．Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ＫＫ ａｎｄ ｏｂ／ｏｂ ｍ
ｉｃｅ ａｎｄ Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙ ｒａｔｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ １
９８８年、３７巻：１５４９−１５５８頁）。
【０１９３】 試験化合物を、９日間、０．１から３０ｍｇ／ｋｇ／日用量で投与した。対照
動物は、経口栄養を通して、ベヒクル（０．２５％カルボキシメチルセルロース
、用量１０ｍＬ／ｋｇ）を受けた。
【０１９４】 処理の０及び９日目に、薬剤投与の１時間後、血液サンプルを、飼育状態で収
集した。ＥＤＴＡ含有試験管でヘパリン処理毛管を通して、眼窩後方洞から血液
を収集した。遠心分離後、血漿サンプルを、トリグリセリド、グルコース、遊離
脂肪酸、総コレステロール及びインシュリン概算について分離させた。血漿トリ
グリセリド、グルコース、総コレステロールの測定を、市販キット（ドクター・
レディーズ・ラボラトリー、ダイアグノスチック・ディビジョン、インド国）を
用いて行った。血漿遊離脂肪酸を、ドイツ国のベーリンガー・マンハイムから得
た市販のキットを使用して測定した。血漿インシュリンを、ＲＩＡキット（ＢＡ
ＲＣ、インド国）を使用して測定した。試験した種々のパラメーターの減少が、
式にしたがって計算された。
【０１９５】 ｏｂ／ｏｂマウスでの、処理の９日後に、グルコース寛容試験を行った。マウ
スを、５時間絶食させ、そして経口で、３グラム／ｋｇのグルコースで誘発試験
にかけた。血液サンプルを、血漿グルコース濃度の概算のために０、１５、３０
、６０及び１２０分に収集した。
【０１９６】 ｄｂ／ｄｂマウス、ｏｂ／ｏｂマウス、ザッカーｆａ／ｆａラットからの実験
結果は、本発明の新規化合物が、高血圧、高脂血症、及び他の疾病のような糖尿
病、肥満、心臓血管障害のための予防又は制御的治療として治療的利用性をも保
有することを示唆する；このような疾病は、互いに相互関係があることは文献か
ら知られているとおりである。
【０１９７】 血中グルコース濃度及びトリグリセリドも、１０ｍｇ／ｋｇより大きな用量で
低下される。正常には、減少の量は、用量依存性であり、そして特定の用量でプ
ラトーにある。
【０１９８】 ｂ）高コレステロール血症ラットモデルでのコレステロール低下活性： 雄スプラーグ・ダウレーのラット（ＮＩＮ保存）を、ＤＲＦ動物ハウスで交配
させた。動物を、２５±１℃で、１２時間明暗サイクル下で維持した。１８０−
２００グラム体重範囲のラットを、実験に使用した。６日間、標準実験室用餌（
国立栄養研究所（ＮＩＮ）、インド国ハイデラバッド）と混合した２％コレステ
ロール及び１％ナトリウムコレートで飼育することによって、動物を、高コレス
テロール血症にさせた。実験期間じゅう、動物を、同じ餌（Ｐｅｔｉｔ、Ｄ．Ｂ
ｏｎｎｅｆｉｓ、Ｍ．Ｔ．、Ｒｅｙ，Ｃ及びＩｎｆａｎｔｅ，Ｒ． Ｅｆｆｅｃ
ｔｓ ｏｆ ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ ｏｎ ｌｉｖｅｒ ｌｉｐｉｄｓ ａ
ｎｄ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｎｏｒｍｏ− ａ
ｎｄ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ｒａｔｓ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓ
ｉｓ．１９８８年、７４巻：２１５−２２５頁）で維持させた。
【０１９９】 試験化合物を、３日間、０．１から３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、経口で投与
した。対照群は、ベヒクルのみ（０．２５％カルボキシメチルセルロース、用量
１０ｍＬ／ｋｇ）で処置した。
【０２００】 化合物処理の０及び３日目に、薬剤投与の１時間後、飼育状態で、血液サンプ
ルを収集した。ＥＤＴＡ含有試験管中のヘパリン処理毛管を通して、眼窩後方洞
から血液を収集した。遠心分離後、血漿サンプルを、総コレステロール、ＨＤＬ
及びトリグリセリド概算のために分離させた。血漿トリグリセリド、総コレステ
ロール及びＨＤＬの測定を、市販キット（ドクター・レディーズ・ラボラトリー
、ダイアグノスチック・ディビジョン、インド国）を用いて行った。ＬＤＬ及び
ＶＬＤＬを、総コレステロール、ＨＤＬ及びトリグリセリドについて得られたデ
ータから計算した。試験した種々のパラメーターの減少は、式にしたがって計算
した。
【０２０１】 ｃ）スイスアルビノマウス及びモルモットでの血漿トリグリセリド及び総コレ
ステロール低下活性： 雄スイスアルビノマウス（ＳＡＭ）及び雄モルモットを、ＮＩＮから得て、そ
してＤＲＦ動物ハウスで収容した。全てのこれらの動物を、２５±１℃で、１２
時間明暗サイクル下で維持した。動物に、標準実験室用餌（ＮＩＮ、インド国ハ
イデラバット）及び水を任意に与えた。２０−２５ｇ体重範囲のＳＡＭ及び５０
０−７００ｇ体重範囲のモルモットを使用した（Ｏｌｉｖｅｒ，Ｐ．、Ｐｌａｎ
ｃｋｅ，Ｍ．Ｏ．、Ｍａｒｓｉｎ，Ｄ．、Ｃｌａｖｅｙ，Ｖ．、Ｓａｕｚｉｅｒ
ｅｓ，Ｊ．及びＦｒｕｃｈａｒｔ，Ｊ．Ｃ． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆｅｎｏ
ｆｉｂｒａｔｅ，ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ ａｎｄ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃ
ｉｄ ｏｎ ｐｌａｓｍａ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｎ
ｏｒｍａｌ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ｍｉｃｅ． Ａｔｈｅｒ
ｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．１９８８年、７０巻：１０７−１１４頁）。
【０２０２】 試験化合物を、経口でスイスアルビノマウスに、０．３から３０ｍｇ／ｋｇ／
日で６日間、投与した。対照マウスは、ベヒクル（０．２５％カルボキシメチル
セルロース、用量５ｍＬ／ｋｇ）を受けた。
【０２０３】 処理の０及び６日目に、薬剤投与の１時間後、血液サンプルを、飼育状態で収
集した。ＥＤＴＡ含有試験管でヘパリン処理毛管を通して、眼窩後方洞から血液
を収集した。遠心分離後、血漿サンプルを、トリグリセリド、総コレステロール
について分離させた（Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｏ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙ
ｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ。Ｂｅｒｇｅｒｍｅｙｅｒ，Ｈ．Ｏ．編、１９６
３年、２１１−２１４頁；Ｔｒｉｎｄｅｒ，Ｐ． Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ． １９６９年、６巻：２４−２７頁）。血漿トリグリセリド、総コレス
テロール及びＨＤＬの測定を、市販キット（ドクター・レディーズ・ダイアグノ
スチック・ディビジョン、インド国ハイデラバッド）を用いて行った。
【０２０４】
【表３】 計算用の式： １．血糖／トリグリセリド／総コレステロールにおける減少率を、式： 減少率（％）＝［１−（ＴＴ／ＯＴ）／（ＴＣ／ＯＣ）］×１００ によって計算した。
【０２０５】 ＯＣ＝ゼロ日対照群の値 ＯＴ＝ゼロ日処理群の値 ＴＣ＝試験日対照群の値 ＴＴ＝試験日処理群の値 ２．ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロール濃度を、式： ＬＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄｌで）＝［総コレステロール−ＨＤＬコレステ
ロール−トリグリセリド／５］ｍｇ／ｄｌ ＶＬＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄｌで）＝［総コレステロール−ＨＤＬコレス
テロール−ＬＤＬコレステロール］ｍｇ／ｄｌ によって計算した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5415 Ａ６１Ｋ 31/5415 ４Ｃ２０６ 31/785 31/785 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 13/02 13/02 15/00 15/00 17/06 17/06 19/10 19/10 21/00 21/00 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 279/22 Ｃ０７Ｄ 279/22 417/06 417/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ローライ、ビディア・ブーシャン インド国、ハイドラバード、500 016、ア メールペット ７−１−27、ドクター・レ ディーズ・リサーチ・ファウンデーション 内 (72)発明者 アショク、チャンナベーラッパ・バイジ 台湾、ナン・カン−タイペイ、アカデミ ア・シニカ、インスティテュート・オブ・ ケミストリー、プロフェッサー・フェン− ター・ルオ内 (72)発明者 シバラマイヤ、カルチャー 台湾、タイペイ、ナショナル・ユニバーシ ティ・オブ・タイワン、スクール・オブ・ ファーマシー、プロフェッサー・オブ・メ ディシナル・ケミストリー、プロフェッサ ー・ジ−ワン・チェム内 (72)発明者 パラセリ、ビーマ・ラオ ドイツ連邦共和国、デー − 35018 マ ルブルク（ラーン）、ポスト・ラッハ 620、スピーク・アンド・ライト、エス・ アンド・ダブリュ（番地なし) (72)発明者 ガーラム、ランガ・マダーバン インド国、ハイドラバード、500 016、ア メールペット ７−１−27、ドクター・レ ディーズ・リサーチ・ファウンデーション 内 (72)発明者 ラジャゴパラン、ラマヌージャム インド国、ハイドラバード、500 016、ア メールペット ７−１−27、ドクター・レ ディーズ・リサーチ・ファウンデーション 内 (72)発明者 ラジャン、チャクラバーティ インド国、ハイドラバード、500 016、ア メールペット ７−１−27、ドクター・レ ディーズ・リサーチ・ファウンデーション 内 Ｆターム(参考） 4C036 AA02 AA12 AA17 AA20 4C056 AA02 AB01 AC03 AD05 AE03 AF06 EA01 EB01 EC08 4C063 CC76 DD54 EE01 4C084 AA17 DC32 MA02 MA17 MA23 MA35 MA37 MA43 MA52 MA55 MA66 ZA022 ZA152 ZA452 ZA662 ZA942 ZA972 ZB112 ZB262 4C086 AA01 AA02 AA03 BC19 BC74 BC89 FA03 GA02 GA10 MA01 MA04 MA05 MA17 MA23 MA35 MA37 MA43 MA52 MA55 NA14 ZA15 ZA33 ZA36 ZA42 ZA45 ZA66 ZA70 ZA81 ZA89 ZA97 ZB11 ZB26 ZC33 ZC35 4C206 AA01 AA02 AA03 CA17 FA53 MA01 MA02 MA04 MA05 MA37 MA43 MA55 MA57 MA63 MA72 MA75 NA14 ZA15 ZA33 ZA36 ZA42 ZA45 ZA81 ZA89 ZA97 ZB26

Claims (64)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物、その誘導体、その類縁体、その互換異性
    体、その立体異性体、その多形、その製薬的に許容しうる塩、その製薬的に許容
    しうる溶媒和物。 【化１】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、
    ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、
    アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラ
    ルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリー
    ルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、
    アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミ
    ノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキ
    シカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシ
    アルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカ
    ルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルア
    ミノ、カルボン酸又はその誘導体、又はスルホン酸又はその誘導体から選ばれる
    非置換の又は置換された基を表わし；Ｘ及びＮを含む環に融合されている環Ａは
    、炭素原子を含む５〜６員環式構造を表わし、これは酸素、硫黄、又は窒素原子
    から選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を任意に含んでおり、これは任意に
    置換されており；環Ａは、飽和しているか、又は１つ又はそれ以上の二重結合を
    含んでいるか、又は芳香族部分であり；Ｘは、酸素、硫黄、又はＮＲ９（ここで
    、Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボ
    ニル、アリールオキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニル基である）から
    選ばれるヘテロ原子を表わし；Ａｒは、非置換又は置換されたニ価の単一又は融
    合芳香族又はヘテロ環基を表わし；Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハ
    ロゲン、低級アルキル、又は非置換又は置換アラルキル基を表わすか、又は隣接
    する基Ｒ６と共に１つの結合を形成し；Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、
    ハロゲン、低級アルキル基、アシル、又は非置換又は置換アラルキルを表わすか
    、又はＲ６は、Ｒ５と共に１つの結合を形成し；Ｒ７は、水素を表わすか、又は
    アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アル
    コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ア
    リールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテ
    ロアラルキル基から選ばれる非置換の又は置換された基を表わし；Ｒ８は、水素
    を表わすか、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシ
    クリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から選ばれる非置換の又は置
    換された基を表わし；Ｙは、酸素又はＮＲ１０（ここでＲ１０は、水素、アルキ
    ル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリ
    ール、又はヘテロアラルキル基を表わす）を表わし；Ｒ８及びＲ１０は共に、炭
    素原子を含む５員又は６員環式構造を形成し、これは酸素、硫黄、又は窒素から
    選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を任意に含んでおり；ｎは、１〜４の整
    数であり、ｍは０又は１の整数である。
  2. 【請求項２】 Ｒ１ないしＲ４上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニト
    ロ、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリ
    ール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、アルコキシアルキル、アリ
    ールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール
    、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、ア
    シルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキ
    ルアミノ、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸又はその誘導体、又はス
    ルホン酸又はその誘導体から選ばれる非置換の又は置換された基から選ばれる、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 環式構造Ａが、フェニル又はピリジル環を表わす、請求項１
    又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａｒが、非置換又は置換されたニ価フェニレン、ナフチレン
    、ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、
    ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリ
    ニル、インデニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾピラニル、又はピラ
    ゾリル基を表わす、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａｒによって表わされる基上の置換基は、線状又は枝分かれ
    の、任意にハロゲン化された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意にハロゲン化された
    （Ｃ１〜Ｃ3）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、
    カルボン酸、又はスルホン酸、又はこれらの誘導体から選ばれる、請求項４に記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｍ＝０であるとき、Ａｒは、ニ価ベンゾフラニル、ベンゾキ
    サゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、ジヒドロベンゾフリ
    ル、又はジヒドロベンゾピラニル基を表わす、請求項１ないし５のいずＲか１項
    に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ｍ＝１であるとき、Ａｒは、ニ価フェニレン、ナフチレン、
    ピリジル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル
    、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、インデニル
    、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、又はピラ
    ゾリル基である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 製薬的に許容しうる塩が、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、
    アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換ア
    ンモニウム塩、又はアルミニウム塩である、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 下記のものから選ばれる、請求項１に記載の化合物： エチル（Ｅ／Ｚ）―３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキ
    シ］フェニル］―２―エトキシプロペノエート； エチル（Ｅ）―３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―エトキシプロペノエート； エチル（Ｚ）―３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―エトキシプロペノエート； エチル（Ｅ／Ｚ）―３―［２―（フェノチアジン―１０―イル）メチルベンゾ
    フラン―５―イル］―２―エトキシプロペノエート； エチル（Ｅ）―３―［２―（フェノチアジン―１０―イル）メチルベンゾフラ
    ン―５―イル］―２―エトキシプロペノエート； エチル（Ｚ）―３―［２―（フェノチアジン―１０―イル）メチルベンゾフラ
    ン―５―イル］―２―エトキシプロペノエート； エチル（Ｅ／Ｚ）―３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキ
    シ］フェニル］―２―エトキシプロペノエート； エチル（Ｅ）―３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―エトキシプロペノエート； エチル（Ｚ）―３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―エトキシプロペノエート； （±）メチル ３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―エトキシプロパノエート； （＋）メチル ３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―エトキシプロパノエート； （−）メチル ３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―エトキシプロパノエート； （±）メチル ３―［２―（フェノチアジン―１０―イル）メチルベンゾフラ
    ン―５―イル］―２―エトキシプロパノエート； （＋）メチル ３―［２―（フェノチアジン―１０―イル）メチルベンゾフラ
    ン―５―イル］―２―エトキシプロパノエート； （−）メチル ３―［２―（フェノチアジン―１０―イル）メチルベンゾフラ
    ン―５―イル］―２―エトキシプロパノエート； （±）メチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―エトキシプロパノエート； （＋）メチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―エトキシプロパノエート； （−）メチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―エトキシプロパノエート； （±）エチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―エトキシプロパノエート； （＋）エチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―エトキシプロパノエート； （−）エチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―エトキシプロパノエート； （±）エチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―ヒドロキシプロパノエート； （＋）エチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―ヒドロキシプロパノエート； （−）エチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―ヒドロキシプロパノエート； （±）エチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―ブトキシプロパノエート； （＋）エチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―ブトキシプロパノエート； （−）エチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―ブトキシプロパノエート； （±）エチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―ヘキシルオキシプロパノエート； （＋）エチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―ヘキシルオキシプロパノエート； （−）エチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―ヘキシルオキシプロパノエート； （±）エチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―フェノキシプロパノエート； （＋）エチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―フェノキシプロパノエート； （−）エチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―フェノキシプロパノエート； （±）メチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―フェノキシプロパノエート； （＋）メチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―フェノキシプロパノエート； （−）メチル ３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］
    フェニル］―２―フェノキシプロパノエート； （±）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシプロパン酸及びその塩； （＋）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシプロパン酸及びその塩； （−）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシプロパン酸及びその塩； （±）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシ―２―メチルプロパン酸及びその塩； （＋）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシ―２―メチルプロパン酸及びその塩； （−）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシ―２―メチルプロパン酸及びその塩； （±）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシプロパン酸及びその塩； （＋）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシプロパン酸及びその塩； （−）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシプロパン酸及びその塩； （±）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシ―２―メチルプロパン酸及びその塩； （＋）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシ―２―メチルプロパン酸及びその塩； （−）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシ―２―メチルプロパン酸及びその塩； （±）３―［２―（フェノチアジン―１０―イル）メチルベンゾフラン―５―
    イル］―２―エトキシプロパン酸及びその塩； （＋）３―［２―（フェノチアジン―１０―イル）メチルベンゾフラン―５―
    イル］―２―エトキシプロパン酸及びその塩； （−）３―［２―（フェノチアジン―１０―イル）メチルベンゾフラン―５―
    イル］―２―エトキシプロパン酸及びその塩； （±）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシプロパン酸及びその塩； （＋）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシプロパン酸及びその塩； （−）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシプロパン酸及びその塩； （±）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―メチルプロパン酸及びその塩； （＋）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―メチルプロパン酸及びその塩； （−）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―メチルプロパン酸及びその塩； （±）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシプロパン酸及びその塩； （＋）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシプロパン酸及びその塩； （−）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシプロパン酸及びその塩； （±）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシ―２―メチルプロパン酸及びその塩； （＋）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシ―２―メチルプロパン酸及びその塩； （−）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシ―２―メチルプロパン酸及びその塩； （±）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―ブトキシプロパン酸及びその塩； （＋）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―ブトキシプロパン酸及びその塩； （−）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―ブトキシプロパン酸及びその塩； （±）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―ヘキシルオキシプロパン酸及びその塩； （＋）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―ヘキシルオキシプロパン酸及びその塩； （−）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―ヘキシルオキシプロパン酸及びその塩； （±）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―ヒドロキシプロパン酸及びその塩； （＋）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―ヒドロキシプロパン酸及びその塩； （−）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―ヒドロキシプロパン酸及びその塩； ［（２Ｒ）―Ｎ（１Ｓ）］―３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル
    ）エトキシ］フェニル］―２―エトキシ―Ｎ―（２―ヒドロキシ―１―フェニル
    エチル）プロパンアミド； ［（２Ｓ）―Ｎ（１Ｓ）］―３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル
    ）エトキシ］フェニル］―２―エトキシ―Ｎ―（２―ヒドロキシ―１―フェニル
    エチル）プロパンアミド； ［（２Ｓ）―Ｎ（１Ｓ）］―３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル
    ）エトキシ］フェニル］―２―エトキシ―Ｎ―（２―ヒドロキシ―１―フェニル
    エチル）プロパンアミド；及び ［（２Ｒ）―Ｎ（１Ｓ）］―３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル
    ）エトキシ］フェニル］―２―エトキシ―Ｎ―（２―ヒドロキシ―１―フェニル
    エチル）プロパンアミド。
  10. 【請求項１０】 下記のものから選ばれる、請求項１及び９に記載の化合物： （±）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グ
    アニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム塩、
    又はアルミニウム塩； （＋）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グ
    アニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム塩、
    又はアルミニウム塩； （−）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グ
    アニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム塩、
    又はアルミニウム塩； （±）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシ―２―メチルプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、ア
    ルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アン
    モニウム塩、又はアルミニウム塩； （＋）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシ―２―メチルプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、ア
    ルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アン
    モニウム塩、又はアルミニウム塩； （−）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシ―２―メチルプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、ア
    ルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アン
    モニウム塩、又はアルミニウム塩； （±）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、
    グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム塩
    、又はアルミニウム塩； （＋）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、
    グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム塩
    、又はアルミニウム塩； （−）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、
    グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム塩
    、又はアルミニウム塩； （±）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシ―２―メチルプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、
    アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換ア
    ンモニウム塩、又はアルミニウム塩； （＋）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシ―２―メチルプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、
    アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換ア
    ンモニウム塩、又はアルミニウム塩； （−）３―［４―［２―（フェノチアジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシ―２―メチルプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、
    アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換ア
    ンモニウム塩、又はアルミニウム塩； （±）３―［２―（フェノチアジン―１０―イル）メチルベンゾフラン―５―
    イル］―２―エトキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン
    、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム
    塩、又はアルミニウム塩； （＋）３―［２―（フェノチアジン―１０―イル）メチルベンゾフラン―５―
    イル］―２―エトキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン
    、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム
    塩、又はアルミニウム塩； （−）３―［２―（フェノチアジン―１０―イル）メチルベンゾフラン―５―
    イル］―２―エトキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン
    、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム
    塩、又はアルミニウム塩； （±）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グ
    アニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム塩、
    又はアルミニウム塩； （＋）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グ
    アニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム塩、
    又はアルミニウム塩； （−）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グ
    アニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム塩、
    又はアルミニウム塩； （±）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシ―２―メチルプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、ア
    ルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アン
    モニウム塩、又はアルミニウム塩； （＋）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシ―２―メチルプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、ア
    ルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アン
    モニウム塩、又はアルミニウム塩； （−）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―エトキシ―２―メチルプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、ア
    ルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アン
    モニウム塩、又はアルミニウム塩； （±）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、
    グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム塩
    、又はアルミニウム塩； （＋）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、
    グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム塩
    、又はアルミニウム塩； （−）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、
    グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム塩
    、又はアルミニウム塩； （±）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシ―２―メチルプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、
    アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換ア
    ンモニウム塩、又はアルミニウム塩； （＋）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシ―２―メチルプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、
    アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換ア
    ンモニウム塩、又はアルミニウム塩； （−）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―フェノキシ―２―メチルプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、
    アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換ア
    ンモニウム塩、又はアルミニウム塩； （±）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―ブトキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グ
    アニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム塩、
    又はアルミニウム塩； （＋）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―ブトキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グ
    アニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム塩、
    又はアルミニウム塩； （−）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―ブトキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、グ
    アニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム塩、
    又はアルミニウム塩； （±）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―ヘキシルオキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニ
    ン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウ
    ム塩、又はアルミニウム塩； （＋）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―ヘキシルオキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニ
    ン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウ
    ム塩、又はアルミニウム塩； （−）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―ヘキシルオキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニ
    ン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウ
    ム塩、又はアルミニウム塩； （±）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―ヒドロキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、
    グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム塩
    、又はアルミニウム塩； （＋）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―ヒドロキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、
    グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム塩
    、又はアルミニウム塩； （−）３―［４―［２―（フェノキサジン―１０―イル）エトキシ］フェニル
    ］―２―ヒドロキシプロパン酸のＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、リシン、アルギニン、
    グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、アンモニウム、置換アンモニウム塩
    、又はアルミニウム塩。
  11. 【請求項１１】 請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化
    合物と、製薬的に許容しうるキャリヤー、希釈剤、賦形剤、又は溶媒和物とを含
    む製薬組成物。 【化２】
  12. 【請求項１２】 請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化
    合物、及びＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸、コ
    レスティラミン、コレスティポール、プロブコール、又はこれらの組合わせ、及
    び製薬的に許容しうるキャリヤー、希釈剤、賦形剤、又は溶媒和物を含む製薬組
    成物。
  13. 【請求項１３】 タブレット、カプセル、粉末、シロップ、溶液、又は懸濁
    液の形態にある、請求項１１又は１２に記載の製薬組成物。
  14. 【請求項１４】 ＩＩ型糖尿病、グルコース不耐性、レプチン抵抗、異常脂
    血症、Ｘ症候群に関連した障害、例えば高血圧、肥満、インシュリン抵抗、アテ
    ローム性動脈硬化症、高脂血症、冠状動脈疾患、及びその他の心臓血管障害、糸
    状体腎炎、糸状体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、ネフ
    ロパシーを含むいくつかの腎臓病、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多房
    性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の治療及び／又は予防のため、アルドースレダクター
    ゼ阻害剤として用いるため、痴呆症における認識機能の改善のため、炎症剤とし
    て、及び糖尿病合併症、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー
    、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、又はガンの治療のための、請求項１１又は１２に
    記載の製薬組成物。
  15. 【請求項１５】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう
    症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗、インシュリン抵抗、又はインシュ
    リン抵抗がこれの基礎となる病態生理学的メカニズムである病気の予防又は治療
    方法であって、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又
    は請求項１１に記載の製薬組成物を、これを必要としている患者に投与すること
    を含む方法。
  16. 【請求項１６】 前記病気が、ＩＩ型糖尿病、異常グルコース耐性、異常脂
    血症、Ｘ症候群に関連した障害、例えば高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症
    、高脂血症、冠状動脈疾患、及びその他の心臓血管障害、糸状体腎炎、糸状体硬
    化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、ネフロパシーを含むいく
    つかの腎臓病、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多房性卵巣症候群（ＰＣ
    ＯＳ）、痴呆症、糖尿病合併症、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジスト
    ロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、又はガンである、請求項１５に記載の方
    法。
  17. 【請求項１７】 Ｘ症候群に関連した障害の治療及び／又は予防のための、
    請求項１５に記載の方法であって、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の
    式（Ｉ）のＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγのアゴニスト又は請求項１１に記載
    の製薬組成物を、これを必要としている患者に投与することを含む方法。
  18. 【請求項１８】 血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロ
    ール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、及び遊離脂肪酸の減少方法であって、請求項１ないし
    １０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項１１に記載の製薬組成
    物を、これを必要としている患者に投与することを含む方法。
  19. 【請求項１９】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう
    症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗、インシュリン抵抗、又はインシュ
    リン抵抗がこれの基礎となる病態生理学的メカニズムである病気の予防又は治療
    方法であって、請求項１２に記載の製薬組成物を、これを必要としている患者に
    投与することを含む方法。
  20. 【請求項２０】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう
    症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗、インシュリン抵抗、又はインシュ
    リン抵抗がこれの基礎となる病態生理学的メカニズムである病気の予防又は治療
    方法であって、有効量の請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の
    化合物又は請求項１１に記載の製薬組成物、及びＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻
    害剤、フィブレート、ニコチン酸、コレスティラミン、コレスティポール、又は
    プロブコール、又はこれらの組合わせを、相乗的に作用するような期間内に、こ
    れを必要としている患者に投与することを含む方法。
  21. 【請求項２１】 前記病気が、ＩＩ型糖尿病、異常グルコース耐性、異常脂
    血症、Ｘ症候群に関連した障害、例えば高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症
    、高脂血症、冠状動脈疾患、及びその他の心臓血管障害、糸状体腎炎、糸状体硬
    化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、ネフロパシーを含むいく
    つかの腎臓病、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多房性卵巣症候群（ＰＣ
    ＯＳ）、痴呆症、糖尿病合併症、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジスト
    ロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、又はガンである、請求項１９又は２０に
    記載の方法。
  22. 【請求項２２】 Ｘ症候群に関連した障害の治療及び／又は予防のための、
    請求項１９に記載の方法であって、請求項１２に記載の製薬組成物として、式（
    Ｉ）のＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγのアゴニストを、これを必要としている
    患者に投与することを含む方法。
  23. 【請求項２３】 Ｘ症候群に関連した障害の治療及び／又は予防のための、
    請求項２０に記載の方法であって、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の
    式（Ｉ）のＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγのアゴニスト及び請求項１１に記載
    の製薬組成物を、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン
    酸、コレスティラミン、コレスティポール、又はプロブコール、又はこれらの組
    合わせを、相乗的に作用するような期間内に、これを必要としている患者に投与
    することを含む方法。
  24. 【請求項２４】 血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロ
    ール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、及び遊離脂肪酸の減少方法であって、請求項１２に記
    載の製薬組成物を、これを必要としている患者に投与することを含む方法。
  25. 【請求項２５】 血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロ
    ール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、及び遊離脂肪酸の減少方法であって、請求項１から１
    ０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項１１に記載の製薬組成物を、
    ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸、コレスティラ
    ミン、コレスティポール、又はプロブコール、又はこれらの組合わせと組み合わ
    せて／付随して、共に相乗的に作用するような期間内に、これを必要としている
    患者に投与することを含む方法。
  26. 【請求項２６】 式（ＩＩＩ）： 【化３】 の化合物、その誘導体、その類縁体、その互換異性体、その立体異性体、その多
    形、その製薬的に許容しうる塩、その製薬的に許容しうる溶媒和物（式中、Ｒ１ 、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
    ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
    シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘ
    テロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘ
    テロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシ
    ルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキ
    ルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
    、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ア
    ラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミ
    ノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボ
    ン酸又はその誘導体、又はスルホン酸又はその誘導体から選ばれる非置換の又は
    置換された基を表わし；Ｘ及びＮを含む環に融合されている環Ａは、炭素原子を
    含む５〜６員環式構造を表わし、これは酸素、硫黄、又は窒素原子から選ばれる
    １つ又はそれ以上のヘテロ原子を任意に含んでおり、これは任意に置換されてお
    り；環Ａは、飽和しているか、又は１つ又はそれ以上の二重結合を含んでいるか
    、又は芳香族部分であり；Ｘは、酸素、硫黄、又はＮＲ９（ここで、Ｒ９は、水
    素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリー
    ルオキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニル基である）から選ばれるヘテ
    ロ原子を表わし；Ａｒは、非置換又は置換されたニ価の単一又は融合芳香族又は
    ヘテロ環基を表わし；Ｒ７は、水素を表わすか、又はアルキル、シクロアルキル
    、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリー
    ルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、
    アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から選ばれ
    る非置換の又は置換された基を表わし；Ｒ８は、水素を表わすか、又はアルキル
    、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
    又はヘテロアラルキル基から選ばれる非置換の又は置換された基を表わし；ｎは
    、１〜４の整数であり、ｍは０又は１の整数である）の調製方法であって、 ａ）一般式（ＩＩＩａ）： 【化４】 （ここですべての記号は、前記のものと同じである）の化合物と、式（ＩＩＩｂ
    ）： 【化５】 （ここでＲ７及びＲ８は、水素原子を除いて前記のものと同じであり、Ｒ１１は
    、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であってもよい）の化合物とを反応させて、前記式
    （ＩＩＩ）の化合物を生じるか；又は ｂ）一般式（ＩＩＩａ）： 【化６】 （ここですべての記号は、前記のものと同じである）の化合物と、ウイッティヒ
    試薬とを反応させるか；又は ｃ）一般式（ＩＩＩａ）： 【化７】 （ここですべての記号は、前記のものと同じである）の化合物と、式（ＩＩＩｃ
    ）： 【化８】 （ここでＲ６は水素原子を表わし、Ｒ７、Ｒ８は前記のものと同じである）の化
    合物とを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生じるか；又は ｄ）式（ＩＩＩｅ）： 【化９】 （ここでＬ１は脱離基を表わし、その他のすべての記号は前記のものと同じであ
    る）の化合物と、式（ＩＩＩｄ）： 【化１０】 （ここでＲ７、Ｒ８、及びＡｒは、前記のものと同じである）の化合物とを反応
    させて、式（ＩＩＩ）（ここですべての記号は前記のものと同じである）の化合
    物を生成させるか；又は ｅ）一般式（ＩＩＩｇ）： 【化１１】 （ここですべての記号は前記のものと同じである）の化合物と、一般式（ＩＩＩ
    ｆ）： 【化１２】 （ここですべての記号は前記のものと同じであり、Ｌ１は脱離基を表わす）の化
    合物とを反応させて、前記式（ＩＩＩ）の化合物を生成させるか；又は ｆ）一般式（ＩＩＩｈ）： 【化１３】 （ここですべての記号は前記のものと同じである）の化合物と、一般式（ＩＩＩ
    ｄ）： 【化１４】 （ここですべての記号は前記のものと同じである）の化合物とを反応させて、前
    記式（ＩＩＩ）の化合物を生成させるか；又は ｇ）式（ＩＩＩｉ）： 【化１５】 （ここですべての記号は前記のものと同じである）の化合物と、一般式（ＩＩＩ
    ｊ）： 【化１６】 （ここでＲ７＝Ｒ８であり、水素を除いて前記のものと同じである）の化合物と
    を反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成させ、所望であれば、前記方法のい
    ずれかにおいて得られた式（ＩＩＩ）の化合物を、製薬的に許容しうる塩又は製
    薬的に許容しうる溶媒和物に転換すること、 を含む方法。
  27. 【請求項２７】 式（Ｉ）： 【化１７】 の化合物、その誘導体、その類縁体、その互換異性体、その立体異性体、その多
    形、その製薬的に許容しうる塩、その製薬的に許容しうる溶媒和物（式中、Ｒ１ 、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
    ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
    シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘ
    テロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘ
    テロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシ
    ルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキ
    ルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
    、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ア
    ラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミ
    ノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボ
    ン酸又はその誘導体、又はスルホン酸又はその誘導体から選ばれる非置換の又は
    置換された基を表わし；Ｘ及びＮを含む環に融合されている環Ａは、炭素原子を
    含む５〜６員環式構造を表わし、これは酸素、硫黄、又は窒素原子から選ばれる
    １つ又はそれ以上のヘテロ原子を任意に含んでおり、これは任意に置換されてお
    り；環Ａは、飽和しているか、又は１つ又はそれ以上の二重結合を含んでいるか
    、又は芳香族部分であり；Ｘは、酸素、硫黄、又はＮＲ９（ここで、Ｒ９は、水
    素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリー
    ルオキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニル基である）から選ばれるヘテ
    ロ原子を表わし；Ａｒは、非置換又は置換されたニ価の単一又は融合芳香族又は
    ヘテロ環基を表わし；Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級
    アルキル、又は非置換又は置換アラルキル基を表わすか、又は隣接する基Ｒ６と
    共に１つの結合を形成し；Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低
    級アルキル基、アシル、又は非置換又は置換アラルキルを表わすか、又はＲ６は
    、Ｒ５と共に１つの結合を形成し；Ｒ７は、水素を表わすか、又はアルキル、シ
    クロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボ
    ニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノ
    カルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル
    基から選ばれる非置換の又は置換された基を表わし；Ｒ８は、水素を表わすか、
    又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテ
    ロアリール、又はヘテロアラルキル基から選ばれる非置換の又は置換された基を
    表わし；Ｙは酸素を表わし；ｎは、１〜４の整数であり、ｍは０又は１の整数で
    ある）の調製方法であって、 ａ）式（Ｉ）（ここでＲ５及びＲ６は１つの結合を表わし、Ｙは酸素原子を表
    わし、その他のすべての記号は前記のものと同じである）の化合物を代表する、
    式（ＩＩＩ）： 【化１８】 の化合物を還元して、一般式（Ｉ）（ここでＲ５及びＲ６は各々水素原子を表わ
    し、その他のすべての記号は前記のものと同じである）の化合物を生じるか；又
    は ｂ）式（Ｉａ）： 【化１９】 （ここですべての記号は前記のものと同じであり、Ｒ８は、水素を除いて前記の
    ものと同じであり、Ｌ３は脱離基を表わす）の化合物と、一般式（Ｉｂ）： 【化２０】 （ここでＲ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキ
    シアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミ
    ノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロア
    リール、又はヘテロアラルキル基から選ばれる非置換の又は置換された基を表わ
    す）のアルコールとを反応させて、式（Ｉ）（ここですべての記号は前記のもの
    と同じである）の化合物を生成させるか；又は ｃ）式（ＩＩＩｅ）： 【化２１】 （ここでＬ１は脱離基を表わし、その他のすべての記号は前記のものと同じであ
    る）の化合物と、式（Ｉｃ）： 【化２２】 （ここですべての記号は前記のものと同じである）の化合物とを反応させて、式
    （Ｉ）（ここですべての記号は前記のものと同じである）の化合物を生成させる
    か；又は ｄ）一般式（ＩＩＩｈ）： 【化２３】 （ここですべての記号は前記のものと同じである）の化合物と、式（Ｉｃ）： 【化２４】 （ここですべての記号は前記のものと同じである）の化合物とを反応させて、前
    記式（Ｉ）の化合物を生成させるか；又は ｅ）式（Ｉ）（ここでＲ７は水素原子を表わし、その他のすべての記号は前記
    のものと同じである）の化合物を代表する、式（Ｉｄ）： 【化２５】 の化合物と、式（Ｉｅ）： 【化２６】 （ここでＲ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキ
    シアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミ
    ノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロア
    リール、又はヘテロアラルキル基から選ばれる非置換の又は置換された基を表わ
    し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物とを反応させて、式（Ｉ）（ここ
    ですべての記号は前記のものと同じである）の化合物を生成させるか；又は ｆ）式（ＩＩＩａ）： 【化２７】 （ここですべての記号は前記のものと同じである）の化合物と、式（ＩＩＩｃ）
    ： 【化２８】 （ここでＲ６は水素であり、Ｒ７、Ｒ８は前記のものと同じである）の化合物と
    を反応させて、式（Ｉ）（ここですべての記号は前記のものと同じである）の化
    合物を生成させるか；又は ｇ）一般式（ＩＩＩｇ）： 【化２９】 （ここですべての記号は前記のものと同じである）の化合物と、一般式（Ｉｆ）
    ： 【化３０】 （ここでＬ１は脱離基であり、その他のすべての記号は前記のものと同じである
    ）の化合物とを反応させて、式（Ｉ）（ここですべての記号は前記のものと同じ
    である）の化合物を生成させるか；又は ｈ）式（Ｉｇ）： 【化３１】 （ここですべての記号は前記のものと同じである）の化合物を、式（Ｉ）（ここ
    ですべての記号は前記のものと同じである）の化合物に転換するか；又は ｉ）式（Ｉｈ）： 【化３２】 （ここでＲ８は、水素を除いて前記のものと同じであり、その他のすべての記号
    は前記のものと同じである）の化合物と、式（Ｉｂ）： 【化３３】 （ここでＲ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキ
    シアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミ
    ノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロア
    リール、又はヘテロアラルキル基から選ばれる非置換の又は置換された基を表わ
    す）の化合物とを反応させて、式（Ｉ）（ここですべての記号は前記のものと同
    じである）の化合物を生成し、所望であれば、前記の方法のいずれかにおいて得
    られた式（Ｉ）の化合物を、製薬的に許容しうる塩又は製薬的に許容しうる溶媒
    和物に転換することを含む方法。
  28. 【請求項２８】 式（Ｉ）： 【化３４】 の化合物、その誘導体、その類縁体、その互換異性体、その立体異性体、その多
    形、その製薬的に許容しうる塩、その製薬的に許容しうる溶媒和物（式中、Ｒ１ 、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
    ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
    シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘ
    テロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘ
    テロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシ
    ルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキ
    ルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
    、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ア
    ラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミ
    ノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボ
    ン酸又はその誘導体、又はスルホン酸又はその誘導体から選ばれる非置換の又は
    置換された基を表わし；Ｘ及びＮを含む環に融合されている環Ａは、炭素原子を
    含む５〜６員環式構造を表わし、これは酸素、硫黄、又は窒素原子から選ばれる
    １つ又はそれ以上のヘテロ原子を任意に含んでおり、これは任意に置換されてお
    り；環Ａは、飽和しているか、又は１つ又はそれ以上の二重結合を含んでいるか
    、又は芳香族部分であり；Ｘは、酸素、硫黄、又はＮＲ９（ここで、Ｒ９は、水
    素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリー
    ルオキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニル基である）から選ばれるヘテ
    ロ原子を表わし；Ａｒは、非置換又は置換されたニ価の単一又は融合芳香族又は
    ヘテロ環基を表わし；Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級
    アルキル、又は非置換又は置換アラルキル基を表わすか、又は隣接する基Ｒ６と
    共に１つの結合を形成し；Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低
    級アルキル基、アシル、又は非置換又は置換アラルキルを表わすか、又はＲ６は
    、Ｒ５と共に１つの結合を形成し；Ｒ７は、水素を表わすか、又はアルキル、シ
    クロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボ
    ニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノ
    カルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル
    基から選ばれる非置換の又は置換された基を表わし；Ｒ８は、水素を表わすか、
    又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテ
    ロアリール、又はヘテロアラルキル基から選ばれる非置換の又は置換された基を
    表わし；Ｙは、ＮＲ１０（ここでＲ１０は、水素、アルキル、アリール、ヒドロ
    キシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラ
    ルキル基を表わす）を表わし；Ｒ８及びＲ１０は共に、炭素原子を含む５員又は
    ６員環式構造を形成し、これは任意に酸素、硫黄、又は窒素から選ばれる１つ又
    はそれ以上のヘテロ原子を含んでおり；ｎは、１〜４の整数であり、ｍは０又は
    １の整数である）の調製方法であって、式（Ｉ）（ここですべての記号は前記の
    ものと同じであり、Ｙは酸素を表わす）の化合物と、式ＮＨＲ８Ｒ１０（ここで
    Ｒ８及びＲ１０は、前記のものと同じである）の適切なアミンとを反応させ、必
    要であれば、上で得られた式（Ｉ）の化合物を、製薬的に許容しうる塩又は製薬
    的に許容しうる溶媒和物に転換することを含む方法。
  29. 【請求項２９】 式（ＩＩＩ）： 【化３５】 の化合物、その誘導体、その類縁体、その互換異性体、その立体異性体、その多
    形、その製薬的に許容しうる塩、その製薬的に許容しうる溶媒和物（式中、Ｒ１ 、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
    ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
    シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘ
    テロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘ
    テロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシ
    ルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキ
    ルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
    、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ア
    ラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミ
    ノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボ
    ン酸又はその誘導体、又はスルホン酸又はその誘導体から選ばれる非置換の又は
    置換された基を表わし；Ｘ及びＮを含む環に融合されている環Ａは、炭素原子を
    含む５〜６員環式構造を表わし、これは酸素、硫黄、又は窒素原子から選ばれる
    １つ又はそれ以上のヘテロ原子を任意に含んでおり、これは任意に置換されてお
    り；環Ａは、飽和しているか、又は１つ又はそれ以上の二重結合を含んでいるか
    、又は芳香族部分であり；Ｘは、酸素、硫黄、又はＮＲ９（ここで、Ｒ９は、水
    素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリー
    ルオキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニル基である）から選ばれるヘテ
    ロ原子を表わし；Ａｒは、非置換又は置換されたニ価の単一又は融合芳香族又は
    ヘテロ環基を表わし；Ｒ５は、Ｒ６と共に１つの結合を形成し；Ｒ７は水素を表
    わすか、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシア
    ルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカ
    ルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリー
    ル、又はヘテロアラルキル基から選ばれる非置換の又は置換された基を表わし；
    Ｒ８は、水素を表わすか、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキ
    ル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から選ばれる非
    置換の又は置換された基を表わし；ｎは、１〜４の整数であり、ｍは０又は１の
    整数である）であって、請求項２６に記載の方法によって調製されたもの。
  30. 【請求項３０】 式（Ｉ）： 【化３６】 の化合物、その誘導体、その類縁体、その互換異性体、その立体異性体、その多
    形、その製薬的に許容しうる塩、その製薬的に許容しうる溶媒和物（式中、Ｒ１ 、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
    ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
    シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘ
    テロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘ
    テロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシ
    ルアミノ、アリールアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキ
    ルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
    、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ア
    ラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミ
    ノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボ
    ン酸又はその誘導体、又はスルホン酸又はその誘導体から選ばれる非置換の又は
    置換された基を表わし；Ｘ及びＮを含む環に融合されている環Ａは、炭素原子を
    含む５〜６員環式構造を表わし、これは酸素、硫黄、又は窒素原子から選ばれる
    １つ又はそれ以上のヘテロ原子を任意に含んでおり、これは任意に置換されてお
    り；環Ａは、飽和しているか、又は１つ又はそれ以上の二重結合を含んでいるか
    、又は芳香族部分であり；Ｘは、酸素、硫黄、又はＮＲ９（ここで、Ｒ９は、水
    素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリー
    ルオキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニル基である）から選ばれるヘテ
    ロ原子を表わし；Ａｒは、非置換又は置換されたニ価の単一又は融合芳香族又は
    ヘテロ環基を表わし；Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級
    アルキル、又は非置換又は置換アラルキル基を表わすか、又は隣接する基Ｒ６と
    共に１つの結合を形成し；Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低
    級アルキル基、アシル、又は非置換又は置換アラルキルを表わすか、又はＲ６は
    、Ｒ５と共に１つの結合を形成し；Ｒ７は、水素を表わすか、又はアルキル、シ
    クロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボ
    ニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノ
    カルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル
    基から選ばれる非置換の又は置換された基を表わし；Ｒ８は、水素を表わすか、
    又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテ
    ロアリール、又はヘテロアラルキル基から選ばれる非置換の又は置換された基を
    表わし；Ｙは酸素を表わし；ｎは、１〜４の整数であり、ｍは０又は１の整数で
    ある）であって、請求項２７に記載の方法に従って調製されたもの。
  31. 【請求項３１】 式（Ｉ）： 【化３７】 の化合物、その誘導体、その類縁体、その互換異性体、その立体異性体、その多
    形、その製薬的に許容しうる塩、その製薬的に許容しうる溶媒和物（式中、Ｒ１ 、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
    ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
    シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘ
    テロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘ
    テロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシ
    ルアミノ、アリールアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキ
    ルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
    、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ア
    ラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミ
    ノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボ
    ン酸又はその誘導体、又はスルホン酸又はその誘導体から選ばれる非置換の又は
    置換された基を表わし；Ｘ及びＮを含む環に融合されている環Ａは、炭素原子を
    含む５〜６員環式構造を表わし、これは酸素、硫黄、又は窒素原子から選ばれる
    １つ又はそれ以上のヘテロ原子を任意に含んでおり、これは任意に置換されてお
    り；環Ａは、飽和しているか、又は１つ又はそれ以上の二重結合を含んでいるか
    、又は芳香族部分であり；Ｘは、酸素、硫黄、又はＮＲ９（ここで、Ｒ９は、水
    素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリー
    ルオキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニル基である）から選ばれるヘテ
    ロ原子を表わし；Ａｒは、非置換又は置換されたニ価の単一又は融合芳香族又は
    ヘテロ環基を表わし；Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、
    低級アルキル、又は非置換又は置換アラルキル基を表わすか、又は隣接する基Ｒ６ と共に１つの結合を形成し；Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン
    、低級アルキル基、アシル、又は非置換又は置換アラルキルを表わすか、又はＲ６ は、Ｒ５と共に１つの結合を形成し；Ｒ７は、水素を表わすか、又はアルキル
    、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカ
    ルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールア
    ミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラル
    キル基から選ばれる非置換の又は置換された基を表わし；Ｒ８は、水素を表わす
    か、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、
    ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から選ばれる非置換の又は置換された
    基を表わし；Ｙは、ＮＲ１０（ここでＲ１０は、水素、アルキル、アリール、ヒ
    ドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロ
    アラルキル基を表わす）を表わし；Ｒ８及びＲ１０は共に、炭素原子を含む５員
    又は６員環式構造を形成し、これは酸素、硫黄、又は窒素から選ばれる１つ又は
    それ以上のヘテロ原子を任意に含んでおり；ｎは、１〜４の整数であり、ｍは０
    又は１の整数である）であって、請求項２８に記載の方法に従って調製されたも
    の。
  32. 【請求項３２】 式（Ｉｆ）の中間体： 【化３８】 式中、Ａｒは、非置換又は置換されたニ価の単一又は融合芳香族又はヘテロ環
    基を表わし；Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アル
    キル、又は非置換又は置換アラルキル基を表わすか、又は隣接する基Ｒ６と共に
    １つの結合を形成し；Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級ア
    ルキル基、アシル、又は非置換又は置換アラルキルを表わすか、又はＲ６は、Ｒ５ と共に１つの結合を形成し；Ｒ７は、水素を表わすか、又はアルキル、シクロ
    アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル
    、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカル
    ボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基か
    ら選ばれる非置換の又は置換された基を表わし；Ｒ８は、水素を表わすか、又は
    アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロア
    リール、又はヘテロアラルキル基から選ばれる非置換の又は置換された基を表わ
    し；ｎは、１〜４の整数であり；ｍは０又は１の整数であり、Ｌ１は脱離基であ
    る。
  33. 【請求項３３】 請求項３２に記載の式（Ｉｆ）の化合物の調製方法であっ
    て、 ａ）式（Ｉｃ）： 【化３９】 （ここでＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡｒは、請求項３２に定義されているも
    のと同じである）の化合物と、式（Ｉｉ）： 【化４０】 （ここでＬ１及びＬ２は同一又は異なって、脱離基を表わすか、又はＬ２はまた
    、ヒドロキシ又はさらに脱離基に転換される保護されたヒドロキシ基を表わして
    もよく、ｎは１〜４の整数を表わす）の化合物とを反応させるか；又は ｂ）式（Ｉｊ）： 【化４１】 （ここでＬ１は脱離基を表わし、その他のすべての記号は既に定義されているも
    のと同じである）の化合物と、式（ＩＩＩｂ）： 【化４２】 （ここでＲ１１は低級アルキル基であり、Ｒ７、Ｒ８は、請求項３２に定義され
    ているものと同じである）の化合物とを反応させて、式（ＩＩＩｆ）： 【化４３】 （ここですべての記号は前記のものと同じであり、Ｌ１は脱離基である）の化合
    物を生じ、これがさらに還元されて、式（Ｉｆ）の化合物を生じること、 を含む方法。
  34. 【請求項３４】 式（Ｉｇ）の中間体： 【化４４】 式中、、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なって、水素、ハロゲン
    、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル
    、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ア
    ラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリ
    ールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル
    、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールア
    ミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオ
    キシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキ
    シアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシ
    カルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニル
    アミノ、カルボン酸又はその誘導体、又はスルホン酸又はその誘導体から選ばれ
    る非置換の又は置換された基を表わし；Ｘ及びＮを含む環に融合されている環Ａ
    は、炭素原子を含む５〜６員環式構造を表わし、これは酸素、硫黄、又は窒素原
    子から選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を任意に含んでおり、これは任意
    に置換されており；環Ａは、飽和しているか、又は１つ又はそれ以上の二重結合
    を含んでいるか、又は芳香族部分であり；Ｘは、酸素、硫黄、又はＮＲ９（ここ
    で、Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカル
    ボニル、アリールオキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニル基である）か
    ら選ばれるヘテロ原子を表わし；Ａｒは、非置換又は置換されたニ価の単一又は
    融合芳香族又はヘテロ環基を表わし；Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキ
    シ、ハロゲン、低級アルキル、又は非置換又は置換アラルキル基を表わすか、又
    は隣接する基Ｒ６と共に１つの結合を形成し；Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アルコ
    キシ、ハロゲン、低級アルキル基、アシル、又は非置換又は置換アラルキルを表
    わすか、又はＲ６は、Ｒ５と共に１つの結合を形成し；Ｒ７は、水素を表わすか
    、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル
    、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニ
    ル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又
    はヘテロアラルキル基から選ばれる非置換の又は置換された基を表わし；ｎは、
    １〜４の整数であり、ｍは０又は１の整数である。
  35. 【請求項３５】 請求項３４に記載の式（Ｉｇ）（ここでＲ５及びＲ６は水
    素を表わす）の化合物の調製方法であって、 ａ）式（ＩＩＩａ）： 【化４５】 （ここですべての記号は請求項３４に定義されているものと同じである）の化合
    物と、式（Ｉｋ）： 【化４６】 （ここでＲ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキ
    シアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミ
    ノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロア
    リール、又はヘテロアラルキル基から選ばれる非置換の又は置換された基を表わ
    し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物とを反応させて、式（ＩＩ）： 【化４７】 （ここですべての記号は前記のものと同じである）の化合物を生じること、 ｂ）式（ＩＩ）の化合物と、式Ｒ７ＯＨ（ここでＲ７は、アルキル、シクロア
    ルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、
    アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボ
    ニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から
    選ばれる非置換の又は置換された基を表わす）のアルコールとを反応させて、式
    （Ｉｍ）： 【化４８】 （ここですべての記号は前記のものと同じである）の化合物を生じること、及び Ｃ）上で得られた式（Ｉｍ）（ここですべての記号は前記のものと同じである
    ）の化合物と、シアン化トリアルキルシリルとを反応させて、式（Ｉｇ）（ここ
    ですべての記号は前記のものと同じである）の化合物を生成させること、 を含む方法。
  36. 【請求項３６】 式（Ｉｈ）の中間体： 【化４９】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、
    ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、
    アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラ
    ルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリー
    ルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、
    アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミ
    ノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキ
    シカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシ
    アルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカ
    ルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルア
    ミノ、カルボン酸又はその誘導体、又はスルホン酸又はその誘導体から選ばれる
    非置換の又は置換された基を表わし；Ｘ及びＮを含む環に融合されている環Ａは
    、炭素原子を含む５〜６員環式構造を表わし、これは酸素、硫黄、又は窒素原子
    から選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を任意に含んでおり、これは任意に
    置換されており；環Ａは、飽和しているか、又は１つ又はそれ以上の二重結合を
    含んでいるか、又は芳香族部分であり；Ｘは、酸素、硫黄、又はＮＲ９（ここで
    、Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボ
    ニル、アリールオキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニル基である）から
    選ばれるヘテロ原子を表わし；Ａｒは、非置換又は置換されたニ価の単一又は融
    合芳香族又はヘテロ環基を表わし；Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ
    、ハロゲン、低級アルキル、又は非置換又は置換アラルキル基を表わすか、又は
    隣接する基Ｒ６と共に１つの結合を形成し；Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アルコキ
    シ、ハロゲン、低級アルキル基、アシル、又は非置換又は置換アラルキルを表わ
    すか、又はＲ６は、Ｒ５と共に１つの結合を形成し；Ｒ８は、水素を表わすか、
    又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテ
    ロアリール、又はヘテロアラルキル基から選ばれる非置換の又は置換された基を
    表わし；ｎは、１〜４の整数であり、ｍは０又は１の整数である。
  37. 【請求項３７】 請求項３６に記載の式（Ｉｈ）の化合物の調製方法であっ
    て、 ａ）式（ＩＩＩｅ）： 【化５０】 （ここでＬ１は脱離基であり、その他のすべての記号は前記のものと同じである
    ）の化合物と、式（Ｉｏ）： 【化５１】 （ここでＲ６は水素であり、すべての記号は前記のものと同じである）の化合物
    とを反応させて、式（Ｉｎ）： 【化５２】 （ここですべての記号は前記のものと同じである）の化合物を生じること、及び ｂ）上で得られた式（Ｉｎ）の化合物と適切なジアゾ化剤とを反応させること
    、 を含む方法。
  38. 【請求項３８】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう
    症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗、インシュリン抵抗、又はインシュ
    リン抵抗がこれの基礎となる病態生理学的メカニズムであるような病気の予防又
    は治療用薬剤であって、有効量の請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）の化合物又は請求項１１に記載の製薬組成物を含んでいる薬剤。
  39. 【請求項３９】 この病気が、ＩＩ型糖尿病、異常グルコース耐性、異常脂
    血症、Ｘ症候群に関連した障害、例えば高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症
    、高脂血症、冠状動脈疾患、及びその他の心臓血管障害、糸状体腎炎、糸状体硬
    化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、ネフロパシーを含むいく
    つかの腎臓病、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多房性卵巣症候群（ＰＣ
    ＯＳ）、痴呆症、糖尿病合併症、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジスト
    ロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、又はガンである、請求項３８に記載の薬
    剤。
  40. 【請求項４０】 Ｘ症候群に関連した障害の治療及び／又は予防のための請
    求項３８に記載の薬剤であって、有効量の請求項１ないし１０のいずれか１項に
    記載の式（Ｉ）のＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγのアゴニスト又は請求項１１
    に記載の製薬組成物を含んでいる薬剤。
  41. 【請求項４１】 血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロ
    ール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、及び遊離脂肪酸の減少用薬剤であって、有効量の請求
    項１ないし１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項１１に記載
    の製薬組成物を含んでいる薬剤。
  42. 【請求項４２】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう
    症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗、インシュリン抵抗、又はインシュ
    リン抵抗がこれの基礎となる病態生理学的メカニズムであるような病気の予防又
    は治療用薬剤であって、請求項１２に記載の製薬組成物を含んでいる薬剤。
  43. 【請求項４３】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう
    症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗、インシュリン抵抗、又はインシュ
    リン抵抗がこれの基礎となる病態生理学的メカニズムであるような病気の予防又
    は治療用薬剤であって、有効量の請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）の化合物又は請求項１１に記載の製薬組成物、及びＨＭＧ ＣｏＡレダク
    ターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸、コレスティラミン、コレスティポー
    ル、又はプロブコール、又はこれらの組合わせを、相乗的に作用するような期間
    内に含んでいる薬剤。
  44. 【請求項４４】 この病気が、ＩＩ型糖尿病、異常グルコース耐性、異常脂
    血症、Ｘ症候群に関連した障害、例えば高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症
    、高脂血症、冠状動脈疾患、及びその他の心臓血管障害、糸状体腎炎、糸状体硬
    化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、ネフロパシーを含むいく
    つかの腎臓病、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多房性卵巣症候群（ＰＣ
    ＯＳ）、痴呆症、糖尿病合併症、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジスト
    ロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、又はガンである、請求項４２又は４３に
    記載の薬剤。
  45. 【請求項４５】 Ｘ症候群に関連した障害の治療及び／又は予防のための請
    求項４２に記載の薬剤であって、請求項１２に記載の製薬組成物として式（Ｉ）
    のＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγのアゴニストを含んでいる薬剤。
  46. 【請求項４６】 Ｘ症候群に関連した障害の治療及び／又は予防のための請
    求項４３に記載の薬剤であって、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）のＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγのアゴニスト及び請求項１１に記載の
    製薬組成物を、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸
    、コレスティラミン、コレスティポール、又はプロブコール、又はこれらの組合
    わせを、相乗的に作用するような期間内に含んでいる薬剤。
  47. 【請求項４７】 血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロ
    ール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、及び遊離脂肪酸の減少用薬剤であって、請求項１２に
    記載の製薬組成物を含んでいる薬剤。
  48. 【請求項４８】 血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロ
    ール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、及び遊離脂肪酸の減少用薬剤であって、有効量の請求
    項１ないし１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項１１に記載の製
    薬組成物を、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸、
    コレスティラミン、コレスティポール、又はプロブコール、又はこれらの組合わ
    せと組み合わせて／付随して、これを必要としている患者に対して共に相乗的に
    作用するような期間内に含んでいる薬剤。
  49. 【請求項４９】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう
    症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗、インシュリン抵抗、又はインシュ
    リン抵抗がこれの基礎となる病態生理学的メカニズムであるような病気の予防又
    は治療のための、請求項１から１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又は請
    求項１１に記載の製薬組成物の使用。
  50. 【請求項５０】 この病気が、ＩＩ型糖尿病、異常グルコース耐性、異常脂
    血症、Ｘ症候群に関連した障害、例えば高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症
    、高脂血症、冠状動脈疾患、及びその他の心臓血管障害、糸状体腎炎、糸状体硬
    化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、ネフロパシーを含むいく
    つかの腎臓病、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多房性卵巣症候群（ＰＣ
    ＯＳ）、痴呆症、糖尿病合併症、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジスト
    ロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、又はガンである、請求項４９に記載の使
    用。
  51. 【請求項５１】 血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロ
    ール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、及び遊離脂肪酸の減少のための、請求項１ないし１０
    のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項１１に記載の製薬組成物の
    使用。
  52. 【請求項５２】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう
    症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗、インシュリン抵抗、又はインシュ
    リン抵抗がこれの基礎となる病態生理学的メカニズムであるような病気の予防又
    は治療のための、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  53. 【請求項５３】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう
    症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗、インシュリン抵抗、又はインシュ
    リン抵抗がこれの基礎となる病態生理学的メカニズムであるような病気の予防又
    は治療のための、相乗的に作用するような期間内における、請求項１ないし１０
    のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項１１に記載の製薬組成物、
    及びＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン酸、コレステ
    ィラミン、コレスティポール、又はプロブコール、又はこれらの組合わせの使用
    。
  54. 【請求項５４】 この病気が、ＩＩ型糖尿病、異常グルコース耐性、異常脂
    血症、Ｘ症候群に関連した障害、例えば高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症
    、高脂血症、冠状動脈疾患、及びその他の心臓血管障害、糸状体腎炎、糸状体硬
    化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、ネフロパシーを含むいく
    つかの腎臓病、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多房性卵巣症候群（ＰＣ
    ＯＳ）、痴呆症、糖尿病合併症、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジスト
    ロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、又はガンである、請求項５２又は５３に
    記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  55. 【請求項５５】 血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロ
    ール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、及び遊離脂肪酸の減少のための、請求項１２に記載の
    式（Ｉ）の化合物の使用。
  56. 【請求項５６】 血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロ
    ール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、及び遊離脂肪酸の減少のために、共に相乗的に作用す
    るような期間内における、請求項１から１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合
    物又は請求項１１に記載の製薬組成物の、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
    フィブレート、ニコチン酸、コレスティラミン、コレスティポール、又はプロブ
    コール、又はこれらの組合わせと組み合わせた／付随した使用。
  57. 【請求項５７】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう
    症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗、インシュリン抵抗、又はインシュ
    リン抵抗がこれの基礎となる病態生理学的メカニズムであるような病気の予防又
    は治療用薬剤の調製のための、請求項１から１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の
    化合物又は請求項１１に記載の製薬組成物の使用。
  58. 【請求項５８】 前記病気が、ＩＩ型糖尿病、異常グルコース耐性、異常脂
    血症、Ｘ症候群に関連した障害、例えば高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症
    、高脂血症、冠状動脈疾患、及びその他の心臓血管障害、糸状体腎炎、糸状体硬
    化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、ネフロパシーを含むいく
    つかの腎臓病、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多房性卵巣症候群（ＰＣ
    ＯＳ）、痴呆症、糖尿病合併症、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジスト
    ロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、又はガンである、請求項５７に記載の使
    用。
  59. 【請求項５９】 血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロ
    ール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、及び遊離脂肪酸の減少用薬剤の調製のための、請求項
    １から１０に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項１１に記載の製薬組成物の使用
    。
  60. 【請求項６０】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう
    症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗、インシュリン抵抗、又はインシュ
    リン抵抗がこれの基礎となる病態生理学的メカニズムであるような病気の予防又
    は治療用薬剤の調製のための、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  61. 【請求項６１】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう
    症、肥満、グルコース不耐性、レプチン抵抗、インシュリン抵抗、又はインシュ
    リン抵抗がこれの基礎となる病態生理学的メカニズムであるような病気の予防又
    は治療用薬剤の調製のための、相乗的に作用するような期間内における、請求項
    １ないし１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項１１に記載の
    製薬組成物、及びＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブレート、ニコチン
    酸、コレスティラミン、コレスティポール、又はプロブコール、又はこれらの組
    合わせの使用。
  62. 【請求項６２】 この病気が、ＩＩ型糖尿病、異常グルコース耐性、異常脂
    血症、Ｘ症候群に関連した障害、例えば高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症
    、高脂血症、冠状動脈疾患、及びその他の心臓血管障害、糸状体腎炎、糸状体硬
    化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、ネフロパシーを含むいく
    つかの腎臓病、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多房性卵巣症候群（ＰＣ
    ＯＳ）、痴呆症、糖尿病合併症、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジスト
    ロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、又はガンである、請求項６０又は６１に
    記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  63. 【請求項６３】 血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロ
    ール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、及び遊離脂肪酸の減少用薬剤の調製のための、請求項
    １２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  64. 【請求項６４】 共に相乗的に作用するような期間内における、血漿中の血
    漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、及び遊
    離脂肪酸を減少させるための、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブレー
    ト、ニコチン酸、コレスティラミン、コレスティポール、又はプロブコール、又
    はこれらの組合わせと組み合わせた／付随した薬剤の調製のための、請求項１か
    ら１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又は請求項１１に記載の製薬組成物
    の使用。
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