JP2001519422A - 新規三環系化合物と医薬におけるそれらの使用；それらの調製方法、及びそれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents

新規三環系化合物と医薬におけるそれらの使用；それらの調製方法、及びそれらを含有する薬学的組成物

Info

Publication number
JP2001519422A
JP2001519422A JP2000515886A JP2000515886A JP2001519422A JP 2001519422 A JP2001519422 A JP 2001519422A JP 2000515886 A JP2000515886 A JP 2000515886A JP 2000515886 A JP2000515886 A JP 2000515886A JP 2001519422 A JP2001519422 A JP 2001519422A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ethoxy
phenyl
compound
group
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000515886A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4091251B2 (ja
Inventor
ローライ、ブライ・ブーシャン
ローライ、ビディヤ・ブーシャン
バジー、アショク・チャナビーラッパ
カルチャー、シバラマッヤ
ラマヌジャム、ラジャゴパラン
チャクラバーティ、ランジャン
Original Assignee
ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション
レディー − ケミナー・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション, レディー − ケミナー・インコーポレーテッド filed Critical ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション
Priority claimed from PCT/US1998/001397 external-priority patent/WO1999019313A1/en
Publication of JP2001519422A publication Critical patent/JP2001519422A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4091251B2 publication Critical patent/JP4091251B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 【解決手段】 式(I)のβアリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸、及びそれらを含有する組成物。該化合物は、低脂血、抗高血糖に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規低脂血性、抗高血糖化合物、それらの誘導体、それらの類縁
体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの多型、それらの薬学的
に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物、及びそれらを含有する
薬学的に許容される組成物に関する。より具体的には、本発明は、一般式(I)の 新規βアリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸、それらの誘導体、それらの
類縁体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それらの多型、それらの薬
学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物、及びそれらを含有
する薬学的に許容される組成物に関する。
【化３８】
【０００２】 本発明は、前記新規化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変
異性型、それらの立体異性体、それらの多型、それらの薬学的に許容される塩、
薬学的に許容される溶媒和物、新規中間体、及びそれらを含有する薬学的組成物
の調製法にも関する。
【０００３】 一般式(I)の化合物は、インシュリン抵抗性(II型糖尿病)、損傷されたグルコ ース耐性、異常脂血症(dyslipidemia)、高血圧、肥満、インシュリン抵抗性、ア
テローム性動脈硬化症、高脂血症、冠動脈疾患、及び他の心血管疾患のようなシ
ンドロームXを治療及び／又は予防するのに有用である。本発明の化合物は、糸 球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含むある種の
腎臓病の治療にも有用である。これらの化合物は、アルドースリダクターゼ阻害
剤として有用であり得、痴呆における認知機能を改善し、糖尿病の合併症、乾癬
、毛嚢腫性卵巣症候群(PCOS)、及び骨粗鬆症を治療するのにも有用であり得る。
【０００４】
【従来の技術】
高脂血症は、心血管疾患(CVD)及び他の抹消血管系疾患の主要な原因である。C
VDの高リスクは、高脂血症で見られる上昇したLDL(低密度リポタンパク質)、及 びVLDL(超低密度リポタンパク質)に関連する。高脂血症に加えて、グルコース不
耐性／インシュリン抵抗性を有する患者は、CVDリスクがより高い。過去の多く の研究は、血漿トリグリセリド、及び総コレステロール、とりわけLDL及びVLDL を低下させ、HDL(高密度リポタンパク質)コレステロールを増加させることが、 心血管疾患を予防するのに役立つことを示してきた。
【０００５】 糖尿病は、多くの集団のQOLに多大な影響を及ぼす疾病である。インシュリン 抵抗性とは、広範な濃度にわたってその生物学的作用を発現し得るインシュリン
の能力が減少することである。インシュリン抵抗性では、身体は、該欠陥を補う
ために異常に多量のインシュリンを分泌し、これが役に立たないと、血漿グルコ
ース濃度が不可避的に上昇して、明らかな糖尿病をもたらす。先進国では、糖尿
病は、共通の問題であり、肥満、高血圧、高脂血症(J. Clin. Invest., (1985)
75:809-817; N. Engl. J. Med. (1987) 317:350-357; J. Clin.Endocrinol. Met
ab., (1988) 66 : 580-583; J. Clin. Invest., (1975) 68:957-969)、及び腎臓
の合併症(特許出願WO 95/21608参照)を含む様々な異常と関連している。インシ ュリン抵抗性及び相対的高インシュリン血症は、肥満、高血圧、アテローム性動
脈硬化症、及びII型糖尿病の一因となっていることが、次第に認識されつつある
。肥満、高血圧、及び狭心症を伴うインシュリン抵抗性は、インシュリン抵抗性
が中心的な病原性関連(central pathogenic link)を有する症候群−シンドロー ムX(Syndrome-X)として記載されてきた。
【０００６】 このため、インシュリン抵抗性を改善し、血漿トリグリセリド、総コレステロ
ール、LDL、及びVLDLを低下させ、HLDを増加させる治療剤は、心血管系の罹病率
を抑制し、QOLを改善するのに極めて重要である。
【０００７】 ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR； peroxisome proliferator ac
tivated receptor)は、核受容体スーパーファミリーのメンバーである。PPARの γイソフォーム(PPARγ)は、脂肪細胞の分化(Endocrinology, (1994) 135:798-8
00)、及びエネルギーの恒常性(Cell, (1995) 83:803-812)の制御に関与している
のに対し、PPARのαイソフォーム(PPARα)は、脂肪酸の酸化を媒介することによ
り(Trend. Endocrin. Metab., (1993) 4:291-296)、血漿中を循環する遊離脂肪 酸の減少をもたらす(Current Biol. (1995) 5:618-621)ことが示されている。PP
ARαアゴニストは、肥満の治療に有用であることが見出されている(WO 97/36579
)。最近、PPARαとPPARγの両者に対するアゴニストである分子に協働作用が存 在することが開示され、シンドロームXの治療に有用であることが示唆された(WO
97/25042)。インシュリン感作物質(sensitizer)(PPARγアゴニスト)とHMG CoA リダクターゼ阻害剤間にも同様の協働作用が観察されており、アテローム性動脈
硬化症及び黄色腫の治療に有用であり得る(EP 0,753,298)。
【０００８】 2,3のβアリール-α-ヒドロキシプロピオン酸、それらの誘導体、及びそれら の類縁体が、高血糖、高脂血症、及び高コレステロール血症の治療に有用である
ことが報告されている。従来技術に記載されている、このような化合物の幾つか
を以下に概説する。
【０００９】 i)米国特許第5,306,726号、WO91/19702号は、一般式(IIa)と(IIb)
【化３９】
【００１０】 の幾つかの3-アリール-2-ヒドロキシプロピオン酸誘導体を低脂血性及び低血糖 性物質として開示している。
【００１１】 これらの化合物の例は、式(IIc)と式(IId)に示されている。
【化４０】
【００１２】
【化４１】
【００１３】 ii)国際特許出願WO 95/03038とWO 96/04260は、式(IIe)の化合物
【化４２】
【００１４】 （ここでRaは、2-ベンゾキサゾリル又は2-ピリジルを表し、Rbは、CF3、CH2OCH3 、又はCH3を表す）を開示している。典型的な例は、(S)-3-[4-[2-[N-(2-ベンゾ キサゾリル]N-メチルアミノ]エトキシ]フェニル]-2-(2,2,2,-トリフルオロエト キシ)プロピオン酸(IIf)である。
【化４３】
【００１５】 iii)国際特許出願WO 94/13650、WO 94/01420、及びWO 95/17394は、一般式(II
g)
【化４４】
【００１６】 （ここで、A1は、芳香属複素環を表し、R2は、置換されたベンゼン環を表し、A3 は、式(CH2)m-CH-(OR1)の部分を表し(ここで、R1はアルキル基を表し、mは整数 である)；Xは、置換された又は置換されていないNを表し；Yは、C=O又はC=Sを表
す。R2は、OR3を表し(ここで、R3は、アルキル、アラルキル、又はアリール基で
あり得る)の化合物を開示している。これらの化合物の例が、式(IIh)
【化４５】
【００１７】 に示されている。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
より良い効力、効果、より低い毒性を有する、脂質レベルの増加に関連する疾
病を治療及び／又は予防するための、特に高トリグリセリド血症を治療し、遊離
脂肪酸を低下させるための、高脂血症、高インシュリン血症、肥満、インシュリ
ン抵抗性、II型糖尿病をもたらすインシュリン抵抗性、及びそれらの糖尿病合併
症を含むシンドロームXとして記載した疾病を治療及び／又は予防するための、 インシュリン抵抗性が、病態生理的機序である疾病を治療するための、高血圧、
アテローム性動脈硬化症、及び冠動脈疾患を治療するための新規化合物を開発す
るために、我々は、上述の疾病を治療するのに有効な新規化合物を開発すること
に、我々の研究の焦点を当てた。この方面での努力により、一般式(I)を有する 化合物が得られた。
【００１９】 本発明の主たる目的は、それ故、新規β-アリール-α-オキシ置換アルキルカ ルボン酸、及びそれらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性型、それら
の立体異性体、それらの多型、それらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容さ
れるそれらの溶媒和物、新規中間体、及びそれらを含有する薬学的組成物、又は
それらの混合物を提供することである。
【００２０】 本発明の別の目的は、PPARα及び／又はPPARγに対するアゴニスト活性を有し
得，且つPPARα及び／又はPPARγに対するアゴニスト活性に加えて、必要に応じ
てHMG CoAリダクターゼを阻害する新規β-アリール-α-オキシ置換アルキルカル
ボン酸、及びそれらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性型、それらの
立体異性体、それらの多型、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容され
るそれらの溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的組成物、又はそれらの混合物
を提供することである。
【００２１】 本発明の別の目的は、有毒な作用がなく、又は有毒な作用が減少した、増大し
た活性を有する新規β-アリール-α-オキシ置換アルキルカルボン酸、及びそれ らの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性型、それらの立体異性体、それ
らの多型、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの溶媒和
物、及びそれらを含有する薬学的組成物、又はそれらの混合物を提供することで
ある。
【００２２】 本発明のさらに別の目的は、上記式(I)の新規βアリール-α-オキシ置換アル キルカルボン酸とそれらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性型、それ
らの立体異性体、それらの多型、薬学的に許容されるそれらの塩、及び薬学的に
許容されるそれらの溶媒和物を調製するための方法を提供することである。
【００２３】 本発明のさらに別の目的は、適切な担体、溶媒、希釈剤(diluent)、及びこの ような組成物を調製するのに通常利用される他の媒体と共に、一般式(I)の化合 物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変型、それらの立体異性体、
それらの多型、それらの塩、溶媒和物、又はそれらの混合物を含有する薬学的組
成物を提供することである。
【００２４】
【発明の実施の形態】
本発明は、一般式(I)
【化４６】
【００２５】 （ここで、R1、R2、R3、及びR4は、同一又は異なったものであり得、水素、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、又は必要に応じて置換されたア
ルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリール
オキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオ
キシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリール
アミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオ
キシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキ
シカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニ
ルアミノ、カルボン酸若しくはその誘導体、又は硫酸若しくはその誘導体から選
択される基を表し；XとNを含有する環に融合した環Aは、必要に応じて置換し得 る、酸素、硫黄、又は窒素原子から選択される一以上の複素原子を必要に応じて
含有した、炭素原子を含有する5-6員環構造を表し；環Aは、飽和でもよく、又は
一以上の二重結合を含有してもよく、又は芳香族であってもよく；Xは、酸素、 硫黄から選択される複素原子、又はNR9を表し(ここで、R9は、水素、アルキル、
アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アラルコキシカルボニル等を表す)；Arは、必要に応じて置換された二価 の単一又は融合した芳香族又は複素環基を表し；R5は、水素原子、ヒドロキシ、
アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、必要に応じて置換されたアラルキル基を
表し、又は隣接基R6と共に結合を形成し；R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ
、ハロゲン、低級アルキル基、アシル、必要に応じて置換されたアラルキルを表
し、又はR6は、R5と共に結合を形成し；R7は、水素、又は必要に応じて置換され
たアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、
アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又は
ヘテロアラルキル基から選択される基；R8は、水素、又は必要に応じて置換され
たアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテ
ロアリール、又はヘテロアラルキル基から選択される基であり得、Yは、酸素又 はNR10を表し(ここで、R10は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル
、又はアラルキル基を表し、R8とR10は、共に、酸素、硫黄、窒素から選択され る一以上の複素原子を必要に応じて含有し得る、炭素原子を含有する5又は6員環
構造を形成し得る)；nは1-4の整数であり；ｍは0又は1の整数である） を有する化合物に関する。
【００２６】 R1-R4で表される適切な基には、水素、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のよ うなハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル；置換された又は置
換されない(C1-C12)アルキル基、特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシル
等の直鎖又は分枝鎖の(C1-C6)アルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル等のシクロ(C3-C6)アルキル基、該シクロアルキ ル基は、置換されていてもよい；シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、
シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等のシクロ(C3-C6)アルキルオキ シ基、該シクロアルキルオキシ基は、置換されていてもよい；フェニル、ナフチ
ル等のアリール基、該アリール基は、置換されていてもよい；ベンジル又はフェ
ネチル、C6H5CH2CH2CH2、ナフチルメチル等のようなアラルキル、アラルキル基 は、置換されていてもよく、置換されたアラルキルは、CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH 2 、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等の基である；ピリジル、チエニル、フリル、
ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テト
ラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル等のヘテロアリール基、該ヘテロア
リール基は、置換されていてもよい；アジリジニル、ピロリジニル、モルホリニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル等のヘテロサイクリル基、該ヘテロサイクリル
基は、置換されていてもよい；ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメ
チルオキシ、フェニルプロピルオキシ等のアラルコキシ基、該アラルコキシ基は
、置換されていてもよい；フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル
、オキサゾールエチルなどのヘテロアラルキル基、該ヘテロアラルキル基は、置
換されていてもよい；C6H5CH2NH、C6H5CH2CH2NH、C6H5CH2NCH3等のアラルキルア
ミノ基、該アラルキルアミノ基は置換されていてもよい；ベンジルオキシカルボ
ニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル等のアラルコ
キシカルボニル基、該アラルコキシカルボニル基は、置換されていてもよい；NH
CH3、N(CH3)2、NCH3(C2H5)、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13等の(C1-C6)アルキルアミ
ノ基、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等の
アルコキシアルキル基；C6H5OCH2、C6H5OCH2CH2、ナフチルオキシメチル等のア リールオキシアルキル基、該アリールオキシアルキル基は、置換されていてもよ
い；C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2等のアラルコキシアルキル基、該アラルコキ シアルキル基は、置換されていてもよい；ヘテロアリールオキシ及びヘテロアラ
ルコキシ、ここでヘテロアリール部分は、上記のとおりであり、置換されていて
もよい；フェノキシ、ナフチルオキシ等のアリールオキシ基；該アリールオキシ
基は、置換されていてもよい；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のア
ルコキシカルボニル；必要に応じて置換されたフェノキシカルボニル、ナフチル
オキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル基；HNC6H5、NCH3(C6H5)、NHC6 H4CH3、NHC6H4-Hal等のアリールアミノ基；アミノ基；アミノ(C1-C6)アルキル、
ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオ キシ、イソプロピルオキシ等の(C1-C6)アルコキシ；チオ(C1-C6)アルキル；(C1-
C6)アルキルチオ；アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等のアシル基；該アシ ル基は、置換されていてもよい； NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、NHCOC6H5等の
アシルアミノ基；NHCOOCH2C6H5、NHCOOCH2CH2C6H5、NCH3COOCH2C6H5、NC2H5COOC
H2C6H5、NHCOOCH2C6H4CH3、NHCOOCH2C6H4OCH3等のアラルコキシカルボニルアミ ノ基；NHCOOC6H5、NHCOOC6H5、NCH3COOC6H5、NC2H5COOC6H5、NHCOOC6H4CH3、NHC
OOC6H4OCH3等のアリールオキシカルボニルアミノ基；NHCOOC2H5、NHCOOCH3等の アルコキシカルボニルアミノ基；カルボン酸又はCONH2、CONHMe、CONMe2、CONHE
t、CONEt2、CONHPh等のアミドのようなその誘導体、カルボン酸誘導体は、置換 されていてもよい；OOCMe、OOCEt、OOCPh等のアシルオキシ基、該アシルオキシ 基は、必要に応じて置換されていてもよい；スルホン酸又はSO2NH2、SO2NHMe、S
O2NMe2、SO2NHCF3のようなその誘導体、スルホン酸誘導体は、置換されていても
よい。
【００２７】 R1-R4によって表される基が置換されているときは、置換基は、ハロゲン、ヒ ドロキシ、又はニトロ、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル
、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキ
ル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオ
キシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミ
ノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコ
キシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオア
ルキル基、カルボン酸若しくはその誘導体、又はスルホン酸若しくはその誘導体
から選択され得る。
【００２８】 適切な環Aには、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、 チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、
イミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリ
ダジル、ピリミジニル等が含まれる；これは、必要に応じて置換してもよく、置
換基は、R1-R4と同じ基から選択され、R1-R4に対すると同様に定義される。好ま
しい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、必要に応じてハロゲ
ン化された(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、シクロ(C3-C6)アルキル、シ クロ(C3-C6)アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロサイク リル、アシル、アシルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アラルコキシカルボニルアミ
ノ、アミノカルボニル等である。
【００２９】 環Aによって表される環状構造は、フェニル又はピリジル環であることが好ま しい。
【００３０】 環Aによって表される環状構造は、フェニル環であることがより好ましい。
【００３１】 適切なXには、酸素、硫黄、又はNR9が含まれ、酸素及び硫黄が好ましい。適切
には、R9は、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ベンジル、フェ
ネチルのようなアラルキル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル
等のアシル基、(C1-C6)アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、CH3OC6H 4 OCO、Hal-C6H4OCO、CH3C6H4OCO、ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキ シカルボニルを表す；ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル
等のアラルコキシカルボニル；R9によって表される基は、置換されてもよく、又
は置換されていなくてもよい。R9によって表される基が、置換されているときに
は、置換基は、ハロゲン、必要に応じてハロゲン化された低級アルキル、ヒドロ
キシ、及び必要に応じてハロゲン化された(C1-C3)アルコキシ基から選択され得 る。
【００３２】 Arによって表される基には、二価のフェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノ
リニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、
インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、インデニル、ジヒドロベン
ゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、ピラゾリル等が含まれる
。Arによって表される基の上の置換基には、直鎖又は分枝鎖の必要に応じてハロ
ゲン化された(C1-C6)アルキル、必要に応じてハロゲン化された(C1-C3)アルコキ
シ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、カルボン酸、及びスルホ
ン酸、及びそれらの誘導体が含まれる。置換基は、R1-R4に対するものと同様に 定義される。
【００３３】 Arは、置換された又は置換されていない二価のフェニレン、ナフチレン、ベン
ゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、アザイ
ンドリニル、ベンゾチアゾリル、又はベンゾキサゾリル基を表すことがより好ま
しい。
【００３４】 Arは、必要に応じて、メチル、ハロメチル、メトキシ、又はハロメトキシ基に
よって置換され得る二価のフェニレン又はベンゾフラニルを表すことがさらに好
ましい。
【００３５】 適切なR5には、水素、メチル、エチル、又はプロピルのような低級アルキル基
；ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロ ゲン原子；必要に応じて置換され得るベンジル、フェネチルのようなアラルキル
が含まれ、又はR5はR6と共に結合を表す。
【００３６】 適切なR6には、水素、メチル、エチル、又はプロピルのような低級アルキル基
；ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロ ゲン原子；アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ベンゾイル等
の直鎖又は分枝鎖の(C1-C9)アシル基のようなアシル基、ベンジル、フェネチル のようなアラルキル（該アラルキル基は、必要に応じて置換されていてもよい）
であり得、又はR6は、R5と共に結合を形成する。
【００３７】 R5とR6は、水素原子を表し、又はR5とR6は、両者で結合を表すことが好ましい
。
【００３８】 適切なR5には、水素、メチル、エチル、又はプロピルのような低級アルキル基
；ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロ ゲン原子；必要に応じて置換され得るベンジル、フェネチルのようなアラルキル
が含まれ、又はR5はR6と共に結合を表す。
【００３９】 R7によって表される適切な基には、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソ
プロピル、n-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等の直鎖又は
分枝鎖(C1-C16)アルキル、好ましくは(C1-C12)アルキル基；シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の(C3-C7)シクロアルキル基、 該シクロアルキル基は、置換されていてもよい；フェニル、ナフチル等のアリー
ル基、該アリール基は、置換されていてもよい；ピリジル、チエニル、フリル等
のヘテロアリール基、該ヘテロアリール基は、置換されていてもよい；フランメ
チル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等のヘテロア
ラルキル基、該ヘテロアラルキル基は置換されていてもよい；アルキル部分が、
ベンジル及びフェネチル等のC1-C6原子を含有し得るアラルキル基、アリール部 分は、置換されていてもよい；アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル等の
ヘテロサイクリル基、該ヘテロサイクリル基は、置換されていてもよい；メトキ
シメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシプロピル等の(C1-C6)ア ルコキシ(C1-C6)アルキル基；該アルコキシアルキル基は、置換されていてもよ い；アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル等のアシル基；(C1-C6) アルコキシカルボニル、アルキル基は置換されていてもよい；フェノキシカルボ
ニル、ナフチルカルボニルなどのアリールオキシカルボニル：アリール基は、置
換されていてもよい；(C1-C6)アルキルアミノカルボニル、アルキル基は、置換 されていてもよい；PhNHCO、ナフチルアミノカルボニル等のアリールアミノカル
ボニル、アリール部分は、置換されていてもよい。R7上の置換基は、R1-R4と同 じ基から選択され得、同じように定義される。
【００４０】 R8によって表される適切な基には、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソ
プロピル、n-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等の直鎖又は
分枝鎖(C1-C16)アルキル、好ましくは(C1-C12)アルキル基；シクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル等の(C3-C7)シクロアルキル基、該シクロアルキ ル基は、置換されていてもよい；フェニル、ナフチル等のアリール基、該アリー
ル基は、置換されていてもよい；ピリジル、チエニル、フリル等のヘテロアリー
ル基、該ヘテロアリール基は、置換されていてもよい；フランメチル、ピリジン
メチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等のヘテロアラルキル基、該
ヘテロアラルキル基は置換されていてもよい；ベンジル、フェネチル等のアラル
キル基、該アラルキル基は、置換されていてもよい； アジリジニル、ピロリジ ニル、ピペリジニル等のヘテロサイクリル基、該ヘテロサイクリル基は、置換さ
れていてもよい。R8上の置換基は、R1-R4の基と同じ基から選択され得る。
【００４１】 R10によって表される適切な基は、直鎖又は分枝鎖(C1-C16)アルキル、好まし くは(C1-C12)アルキル基；ヒドロキシ(C1-C6)アルキル；フェニル、ナフチルの ような アリール基；ベンジル及びフェネチルのようなアラルキル基から選択され得る。
【００４２】 R8とR10によって形成される適切な環構造は、ピロリジニル、ピペリジニル、 モルホリニル、ピペラジニル等から選択され得る。
【００４３】 適切なｍは、0-1の範囲の整数である。m=0のときには、Arは、二価のベンゾフ
ラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、ジ
ヒドロベンゾフリル、又はジヒドロベンゾピラニル基、好ましくは、ベンゾフラ
ニル基を表すことが好ましく、m=1のときには、Arは、二価のフェニレン、ナフ チレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチ
アゾリル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、イ
ンデニル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、
又はピラゾリル基を表すことが好ましい。
【００４４】 m=0のときには、Arは、二価のベンゾフラニル基、より好ましくは、ベンゾフ ラン-2,5-ジイル基を表し、m=1のときには、Arは、フェニレン基を表すことが好
ましい。
【００４５】 適切なnは、1〜4の範囲の整数であり、好ましくはnは、整数1又は2を表す。
【００４６】 m=1のときには、nは2を表すことが好ましい。
【００４７】 m=0のときには、nは1を表すことも好ましい。
【００４８】 本発明の一部を成す薬学的に許容される塩には、Li、Na、及びK塩等のアルカ リ金属塩、Ca及びMg塩等のアルカリ土類金属塩、リシン、アルギニン、グアニジ
ン、ジエタノールアミン、コリン等の有機塩基の塩、アンモニウム、又は置換さ
れたアンモニウム塩、アルミニウム塩のようなカルボン酸部分の塩が含まれる。
適切であれば、塩には、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、パークロレ
ート、ボレート、ハイドロハライド、アセテート、タータレート、マレート(mal
eate)、シトレート、サクシネート、パルモエート、メタンスルホネート、ベン ゾエート、サリチレート、ヒドロキシナフトエート、ベンゼンスルホネート、ア
スコルベート、グリセロホスフェート、ケトグルタレート等である酸付加塩を含
まれ得る。薬学的に許容される溶媒和物は、水和物又はアルコールのような他の
溶媒の結晶体を含み得る。
【００４９】 特に有用な本発明の化合物には、 エチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ シプロペノエートとその塩； エチル(E)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ シプロペノエートとその塩； エチル(Z)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ シプロペノエートとその塩； エチル(E/Z)-3-[4-[2-[フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル)
-2-エトキシプロペノエートとその塩； エチル(E)-3-[4-[2-[フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル)-2
-エトキシプロペノエートとその塩； エチル(Z)-3-[4-[2-[フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル)-2
-エトキシプロペノエートとその塩； エチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エト キシプロペノエートとその塩； エチル(E)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ シプロペノエートとその塩； エチル(Z)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ シプロペノエートとその塩； (±)メチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ シプロパノエートとその塩； (+)メチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
プロパノエートとその塩； (-)メチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
プロパノエートとその塩； (±)メチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エ
トキシプロパノエートとその塩； (+)メチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エ トキシプロパノエートとその塩； (-)メチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エ トキシプロパノエートとその塩； (±)メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ シプロパノエートとその塩； (+)メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
プロパノエートとその塩； (-)メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
プロパノエートとその塩； (±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシ
プロパノエートとその塩； (+)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシ プロパノエートとその塩； (-)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシ プロパノエートとその塩； (±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロ キシプロパノエートとその塩； (+)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキ
シプロパノエートとその塩； (-)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキ
シプロパノエートとその塩； (±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキ シプロパノエートとその塩； (+)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシ
プロパノエートとその塩； (-)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシ
プロパノエートとその塩； (±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシ ルオキシプロパノエートとその塩； (+)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシル
オキシプロパノエートとその塩； (-)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシル
オキシプロパノエートとその塩； (±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロ パン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパ
ン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパ
ン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メ
チルプロパン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メ チルプロパン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メ チルプロパン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプ ロパン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロ
パン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロ
パン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-
メチルプロパン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2- メチルプロパン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2- メチルプロパン酸とその塩； (±)3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシ
プロパン酸とその塩； (+)3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシ プロパン酸とその塩； (-)3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシ プロパン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロ パン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパ
ン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパ
ン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メ
チルプロパン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メ チルプロパン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メ チルプロパン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプ ロパン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロ
パン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロ
パン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-
メチルプロパン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2- メチルプロパン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2- メチルプロパン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプ ロパン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロ
パン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロ
パン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロ パン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパ
ン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパ
ン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキ シプロパン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシ
プロパン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシ
プロパン酸とその塩； [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エト
キシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミドとその塩； [(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エト
キシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミドとその塩； [(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エト
キシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミドとその塩；及び [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エト
キシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミドとその塩 が含まれる。
【００５０】 本発明の特徴によれば、一般式(III)の化合物(ここで、R1、R2、R3、R4、R7、
R8、X、A、n、m、Arは、上記定義どおりであり、R5とR6は、両者で結合を表す) は、スキームIに示された以下のルートの何れかによって調製し得る。一般式(II
I)の化合物は、全ての記号が上記定義のとおりであって、R5とR6が両者で結合を
表し、Yが酸素原子を表す一般式(I)の化合物の化合物を表している。
【化４７】
【００５１】 ルート(1)：一般式(III)の化合物を得るための、一般式(IIIa)の化合物(ここで 、全ての記号は上記定義のとおりである)と式(IIIb)の化合物(ここで、R11は、 低級アルキル基であり得、R7、R8は、上記の定義どおりである)との反応は、NaH
、KH等の水素化アルカリ金属又はCH3Li、BuLi等の有機リチウム、又はNaOMe、Na
OEt、K+BuO-等のアルコキシド、又はそれらの混合物のような塩基の存在下で実 施し得る。該反応は、THF、ジオキサン、DMF、DMSO、DME等、又はそれらの混合 物のような溶媒の存在下で実施し得る。共存溶媒としてHMPAを使用してもよい。
反応温度は、-78〜50℃、好ましくは、-10〜30℃の温度であり得る。一般式(III
b)の化合物は、文献(Annalen. Chemie, (1966) 53, 699)に記載された操作に従 って調製し得る。 ルート(2)：一般式(IIIa)の化合物(ここで、全ての記号は上記定義のとおりであ
る)と式(IIIc)の化合物(ここで、R6は、水素原子を表し、R7、R8は、上記の定義
どおりである)との反応は、一般的な条件下で行い得る。塩基は、必須ではない 。アルドール縮合反応に一般的に利用される任意の塩基を利用し得る；NaH又はK
Hのような水素化金属、NaOMe、K+BuO-、NaOEt等の金属アルコキシド、LiNH2、Li
N(ipr)2のような金属アミド等の塩基を使用し得る。THF、エーテル、ジオキサン
のような非プロトン性溶媒を使用し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不
活性ガスを使用することによって維持され得る不活性雰囲気中で実施してもよく
、該反応は、無水条件下において、より効率的である。-80〜35℃の温度を使用 し得る。βヒドロキシ産物は、ベンゼン又はトルエンのような溶媒の中で、PTSA
処理する等の一般的な脱水条件下で脱水し得る。溶媒の性質と脱水剤は、重要で
はない。20℃から使用した溶媒の還流温度までの温度を利用することができ、溶
媒の還流温度で、ディーン・スターク水分離機を用いて水を連続的に除去するこ
とが好ましい。 ルート(3)：式(III)の化合物を製造するための、式(IIIe)の化合物(ここで、L1 は、ハロゲン原子、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオ
ロメタンスルホネート等の脱離基であり、全ての記号は、上記定義どおりである
)と式(IIId)の化合物(R7、R8、及びArは上記定義どおりである)との反応は、THF
、DMF、DMSO、DME等、又はそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施し得る。
該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され
得る不活性雰囲気中で実施してもよい。該反応は、K2CO3、Na2CO3、又はNaH、又
はそれらの混合物のような塩基の存在下で実施し得る。Na2CO3、又はK2CO3を塩 基として使用するときには、アセトンを溶媒として使用し得る。反応温度は、0 〜120℃、好ましくは30℃〜100℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、1〜24 時間、好ましくは2〜12時間であり得る。式(IIId)の化合物は、ベンジルオキシ アリールアルデヒドのようなヒドロキシが保護されたアリールアルデヒドと式(I
IIb)の化合物とのウィッティッヒ−ホルナー反応後に脱保護する公知の操作に従
って、調製することができる。 ルート(4)：一般式(III)の化合物を製造するための、一般式(IIIg)の化合物(こ こで、全ての記号は、上記定義どおりである)と一般式(IIIf)の化合物(ここで、
全ての記号は、上記定義どおりであり、L1は、ハロゲン原子、p-トルエンスルホ
ネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等の脱離基であ
り、好ましくはハロゲン原子である)との反応は、DMSO、DMF、DME、THF、ジオキ
サン、エーテル又はそれらの組み合わせのような溶媒の存在下で実施し得る。該
反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得
る不活性雰囲気中で実施してもよい。該反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムのようなアルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリメ
タル；水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような水素化アルカリメタル；n-
ブチルリチウムのような有機金属塩基、ソーダアミド等のアルカリメタルアミド
等の塩基、又は塩基の混合物の存在下で実施し得る。塩基の量は、式(IIIa)の化
合物の量に基づいて、1〜5当量の範囲、好ましくは1〜3当量の範囲の塩基量であ
り得る。テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物又は水酸化物のような相間転
移触媒を添加してもよい。反応は、0〜150℃の温度、好ましくは15〜100℃の温 度で実施し得る。反応時間は、0.25から48時間、好ましくは0.25〜12時間の範囲
であり得る。 ルート(5)：一般式(IIIh)の化合物(ここで、全ての記号は、上記定義どおりであ
る)と一般式(IIId)の化合物との反応は、ジシクロヘキシル尿素、PPh3/DEAD等の
トリアリールホスフィン／ジアルキルアザジカルボキシレートのような適切なカ
ップリング剤を用いて実施し得る。該反応は、THF、DME、CH2Cl2，CHCl3，トル エン、アセトニトリル、四塩化炭素等の溶媒の存在下で実施し得る。不活性雰囲
気は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持し得る。
該反応は、DMAP、HOBTの存在下で行うことができ、それらは、0.05〜2当量、好 ましくは0.25〜1当量の範囲で使用し得る。反応温度は、0〜100℃、好ましくは2
0〜80℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、0.5〜24時間の範囲、好ましくは
6〜12時間であり得る。
【００５２】 本発明の別の態様によれば、一般式(I)の化合物(ここで、R1、R2、R3、R4、R5 、R6、R7、R8、X、A、n、m、及びArは、上記定義どおりであり、Yは、酸素原子 を表す)は、スキームIIに示された一以上の工程により調製され得る。
【化４８】
【００５３】 ルート(6)：一般式(I)の化合物(ここで、R5とR6は、それぞれ水素原子を表して おり、全ての記号は、上記のとおりである)を得るための、上記スキームIに記載
されている得られた式(III)の化合物の還元は、気体状水素とPd/C、Rh/C、Pt/C 等の触媒の存在下で実施し得る。触媒の混合物を使用してもよい。該反応は、ジ
オキサン、酢酸、酢酸エチル、エタノールなどの溶媒の存在下でも実施し得る。
溶媒の性質は、重要ではない。大気圧と80psiの間の圧力を利用し得る。反応時 間を減らすために、より高い圧力を使用してもよい。好ましくは、触媒は、5-10
%のPd/Cであり得、用いる触媒の量は1-100%w/wの範囲であり得る。該反応は、ア
ルコール中のマグネシウム、又はアルコール中のナトリウムアマルガムのような
金属溶媒還元を利用することによっても実施し得る。 ルート(7)：式(I)の化合物を作るための、式(Ia)の化合物(ここで、全ての記号 は、上記定義のとおりであり、L3は、ハロゲン原子のような脱離基である)と一 般式(Ib)のアルコール(ここで、R7は、上記の定義のとおりである)との反応は、
THF、DMF、DMSO、DME等、又はそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施し得 る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持
され得る不活性雰囲気中で実施してもよい。該反応は、KOH、NaOH、NaOMe、NaOE
t、K+BuO-又はNaH、又はそれらの混合物のような塩基の存在下で実施し得る。テ
トラアルキルアンモニウムハロゲン化物又は水素化物のような相間転移触媒を利
用し得る。反応温度は、20〜120℃の範囲、好ましくは30〜100℃の範囲の温度で
あり得る。反応時間は、1〜12時間、好ましくは2〜6時間の範囲であり得る。式(
Ia)の化合物は、我々の同時係属出願08/982,910(Attorney Docket No. U 011410
-0)で開示された方法に従って調製し得る。 ルート(8)：式(I)の化合物を製造するための、上記式(IIIe)の化合物と式(Ic)の
化合物(ここで、全ての記号は、上記のとおりである)との反応は、THF、DMF、DM
SO、DME等、又はそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施し得る。該反応は 、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得る不活
性雰囲気中で実施してもよい。該反応は、K2CO3、Na2CO3、又はNaH、又はそれら
の混合物のような塩基の存在下で実施し得る。K2CO3、又はNa2CO3を塩基として 使用するときには、アセトンを溶媒として使用し得る。反応温度は、20〜120℃ 、好ましくは30〜80℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、1〜24時間、好ま しくは2〜12時間であり得る。式(Ic)の化合物は、保護されたヒドロキシアリー ルアルデヒドと式(IIIb)の化合物とのウィッティッヒ−ホルナー反応後に、二重
結合を還元し、脱保護することにより、調製することができる。あるいは、式(I
c)の化合物は、WO 94/01420に開示された操作に従うことによって、調製し得る 。 ルート(9)：上記一般式(IIIh)の化合物と一般式(Ic)の化合物(ここで、全ての記
号は、上記定義のとおりである)との反応は、 ジシクロヘキシル尿素、PPh3/DEAD等のトリアリールホスフィン／ジアルキルア ザジカルボキシレートのような適切なカップリング剤を用いて実施し得る。該反
応は、THF、DME、CH2Cl2，CHCl3，トルエン、アセトニトリル、四塩化炭素等の 溶媒の存在下で実施し得る。不活性雰囲気は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガ
スを使用することによって維持し得る。該反応は、DMAP、HOBTの存在下で行うこ
とができ、それらは、0.05〜2当量、好ましくは0.25〜1当量の範囲で使用し得る
。反応温度は、0〜100℃、好ましくは20〜80℃の範囲の温度であり得る。反応時
間は、0.5〜24時間の範囲、好ましくは6〜12時間であり得る。 ルート(10)：式(I)の化合物を作るための、式(Id)の化合物(ここで、全ての記号
は、上記定義のとおりである)と一般式(Ie)の化合物(ここで、R7は、上記定義の
とおりであり、Halは、Cl、Br、又はIを表す)との反応は、THF、DMF、DMSO、DME
等の溶媒の存在下で実施し得る。不活性雰囲気は、N2、Ar、又はHeのような不活
性ガスを使用することによって維持し得る。該反応は、KOH、NaOH、NaOMe、K+Bu
O-、NaH等の塩基の存在下で実施し得る。テトラアルキルアンモニウムハロゲン 化物又は水酸化物のような相間転移触媒を使用してもよい。反応温度は、20〜15
0℃、好ましくは、30〜100℃の範囲の温度である。反応時間は、1〜24時間の範 囲、好ましくは2〜12時間であり得る。式(Id)の化合物は、R7がHを表し、Yが酸 素原子を表す式(I)の化合物を表している。 ルート(11)：上記一般式(IIIa)の化合物と式(IIIc)の化合物(ここで、R6、R7、 及びR8は、上記定義のとおりである)との反応は、一般的な条件下で実施され得 る。塩基は、必須でない。NaH又はKHのような水素化金属、NaOMe、K+BuO-、NaOE
t等の金属アルコキシド、LiNH2、LiN(ipr)2のような金属アミド等の、アルドー ル縮合反応に一般的に利用される任意の塩基を利用し得る。THF、エーテル、ジ オキサンのような非プロトン性溶媒を使用し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeの
ような不活性ガスを使用することによって維持され得る不活性雰囲気中で実施し
てもよく、該反応は、無水条件下において、より効率的である。-80〜25℃の範 囲の温度を使用し得る。βヒドロキシアルドール産物は、慣用の方法を用いて、
簡便には、トリフルオロ酢酸のような酸の存在下でトリアルキルシラン処理する
ようなイオン性水素化手法によって、脱ヒドロキシル化し得る。CH2Cl2のような
溶媒を使用し得る。好ましくは、反応は、25℃で進行する。もし反応が遅ければ
、より高い温度を利用し得る。 ルート(12)：一般式(I)の化合物を作るための、一般式(IIIg)の化合物(ここで、
全ての記号は、上記定義のとおりである)と一般式(If)の化合物(ここで、L1は、
ハロゲン原子、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメ
タンスルホネート等の脱離基、好ましくは、ハロゲン原子であり、他の記号は全
て、上記定義どおりである)との反応は、DMSO、DMF、DME、THF、ジオキセタン、
エーテル等、又はそれらの組み合わせのような溶媒の存在下で実施し得る。該反
応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって維持され得る
不活性雰囲気中で実施してもよい。該反応は、水酸化ナトリウム、又は水酸化カ
リウムのようなアルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ
メタル；水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような水素化アルカリメタル；
n-ブチルリチウムのような有機金属塩基、ソーダアミド等のアルカリメタルアミ
ド等の塩基、又は塩基の混合物の存在下で実施し得る。塩基の量は、式(IIIg)の
化合物の量に基づいて、1〜5当量の範囲、好ましくは1〜3当量の範囲の塩基量で
あり得る。該反応は、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物又は水酸化物の
ような相間転移触媒の存在下で実施してもよい。該反応は、0〜150℃の温度、好
ましくは15〜100℃の温度で実施し得る。反応時間は、0.25〜24時間、好ましく は0.25〜12時間の範囲であり得る。
【００５４】 Yが酸素を表し、R8が上記定義のとおりである一般式(I)の化合物は、適切なア
ミンとの反応によって、YがNR10を表す式(I)の化合物に転換され得る。適切には
、YR8がOHを表す式(I)の化合物は、塩化オキサリル、塩化チオニルなどの適切な
試薬と反応させた後、アミンで処理することによって、好ましくはYR8=Clの酸ハ
ロゲン化物に転換される。あるいは、混成無水物は、塩化アセチル、臭化アセチ
ル、塩化ピバロイル、塩化ジクロロベンゾイル等の酸ハロゲン化物と処理するこ
とによって、YR8がOHを表し、他の全ての記号が上記定義のとおりである式(I)の
化合物から調製され得る。該反応は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下で実施し得る。CHCl3、又はCH2Cl2等 のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素のような溶
媒を使用し得る。該反応は、-40〜40℃の範囲の温度、好ましくは0〜20℃の範囲
の温度で実施し得る。このようにして調製した酸ハロゲン化物又は混成無水物は
、適切なアミンでさらに処理し得る。
【００５５】 一般式(IIIa)の化合物の調製法は、同時係属出願08/982,910(Attorney Docket
No. U 011410-0)に記載されている。
【００５６】 本発明の別の態様では、式(If)
【化４９】
【００５７】 の新規中間体（ここで、Arは、必要に応じて置換された二価の単一又は融合した
芳香族又は複素環基を表し；R5は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲ
ン、低級アルキル、必要に応じて置換されたアラルキル基を表し、又は隣接基R6 と共に結合を形成する；R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級
アルキル基、アシル、必要に応じて置換されたアラルキルを表し、又はR6は、R5 と共に結合を形成し；R7は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シク
ロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカ
ルボニル、アシル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル
基から選択される基；R8は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シク
ロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又は
ヘテロアラルキル基から選択される基であり得、nは、1-4の整数であり、mは、0
又は1の整数であり、L1は、ハロゲン原子、p-トルエンスルフォネート、メタン スルフォネート、トリフルオロメタンスルフォネート等の脱離基、好ましくはハ
ロゲン原子である）、及びその調製法、及びβ-アリール-α-置換ヒドロキシア ルカン酸の調製におけるその使用を提供する。
【００５８】 式(If)の化合物(ここで、m=0であり、他の全ての記号は、定義どおりである) は、式(Ic)の化合物
【化５０】
【００５９】 （ここで、R5、R6、R7、R8、及びArは、上記定義どおりである） と式(IV)の化合物
【化５１】
【００６０】 （ここで、L1及びL2は、同一若しくは異なったものであり得、Cl、Br、I、メタ ンスルフォネート、トリフルオロメタンスルフォネート、p-トルエンスルフォネ
ート等の脱離基を表し得る、又はL2は、ヒドロキシ基、若しくは、その後、脱離
基に転換してもよい保護されたヒドロキシ基も表し得る、nは整数1-4を表す）と
を反応すること；）とを反応させることによって調製し得る。
【００６１】 式(If)の化合物を製造するための、式(Ic)の化合物と式(IV)の化合物との反応
は、THF、DMF、DMSO、DME等、又はそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施 し得る。該反応は、N2、Ar、又はHeのような不活性ガスを使用することによって
維持され得る不活性雰囲気中で実施してもよい。該反応は、K2CO3、Na2CO3、又 はNaH、又はそれらの混合物のような塩基の存在下で実施し得る。Na2CO3、又はK 2 CO3を塩基として使用するときには、アセトンを溶媒として使用し得る。反応温
度は、20〜120℃、好ましくは30℃〜80℃の範囲の温度であり得る。反応時間は 、1〜24時間、好ましくは2〜12時間であり得る。
【００６２】 あるいは、式(If)の中間体は、式(V)の化合物
【化５２】
【００６３】 （ここで、L1は、Cl、Br、I、メタンスルフォネート、トリフルオロメタンスル フォネート、p-トルエンスルフォネート等の脱離基を表し、他の全ての記号は、
上記定義のとおりである） と式(IIIb)の化合物
【化５３】
【００６４】 （ここで、全ての記号は、上記定義のとおりである）とを反応させて、式(IIIf)
の化合物を得て、式(IIIf)の化合物を還元して、式(If)の化合物を得ることによ
り、調製し得る。式(IIIf)の化合物は、式(If)の化合物を表す（ここで、R5とR6 は、両者で結合を表し、他の全ての記号は、上記定義のとおりである）。
【００６５】 式(V)の化合物と(IIIb)との反応は、NaH、KH等の水素化アルカリ金属又はCH3L
i、BuLi等の有機リチウム、又はNaOMe、NaOEt、K+BuO-等のアルコキシド、又は それらの混合物のような塩基の存在下で実施し得る。該反応は、THF、ジオキサ ン、DMF、DMSO、DME等、又はそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施し得る
。共存溶媒としてHMPAを使用してもよい。反応温度は、-78〜50℃の範囲、好ま しくは-10〜30℃の範囲の温度であり得る。式(IIIf)の化合物の還元は、気体状 水素とPd/C、Rh/C、Pt/C等の触媒の存在下で実施し得る。触媒の混合物を使用し
てもよい。該反応は、ジオキサン、酢酸、酢酸エチル、エタノールなどの溶媒の
存在下でも実施し得る。溶媒の性質は、重要ではない。大気圧と80psiの間の圧 力を利用し得る。反応時間を減らすために、より高い圧力を使用してもよい。好
ましくは、触媒は、5-10%のPd/Cであり得、用いる触媒の量は1-100%w/wの範囲で
あり得る。該反応は、アルコール中のマグネシウム、又はアルコール中のナトリ
ウムアマルガムのような金属溶媒還元を利用することによっても実施し得る。
【００６６】 薬学的に許容される塩は、エーテル、THF、メタノール、t-ブタノール、ジオ キサン、イソプロパノール、エタノール等の溶媒中で、式(I)の化合物を1〜4当 量の、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウム
-tブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の塩基と反応させるこ
とによって調製される。溶媒の混合物を使用してもよい。リシン、アルギニン、
、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン等の有機塩基、それらの誘導体等を
使用してもよい。あるいは、適用可能な場合には、酢酸エチル、エーテル、アル
コール、アセトン、THF、ジオキサン等の溶媒中で、塩化水素酸、臭化水素酸、 硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン
酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミ
チン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等の酸と処理するこ
とによって、酸付加塩が調製される。溶媒の混合物を使用してもよい。
【００６７】 本発明の一部を成す前記化合物の立体異性体は、任意の可能な工程において、
単一のエナンチオマー形態の反応物質を使用することによって、又は単一のエナ
ンチオマー形態の試薬若しくは触媒の存在下で反応を実施することによって、又
は慣用的な方法により立体異性体の混合物を分割することによって、調製し得る
。好ましい方法には、微生物による分割の使用、適用可能であれば、マンデル酸
、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸等のキラル酸を用いて、又はブルシン、
キナアルカロイドのようなキラル塩基、及びそれらの誘導体等を用いて形成され
たジアステレオマー塩を分割することが含まれる。一般的に使用される方法は、
Jaqueらによる「Enantiomers, Racemates, and Resolution (Wiley Interscienc
e, 1981)」を参照すればよい。より具体的には、式(I)の化合物（ここで、YR8は
、OHを表す）は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸由来のアミノアルコールで
処理することによって、ジアステレオマーアミドの1:1混合物に転換され得る； 酸をアミドに転換するには、慣用的な反応条件を利用し得る：ジアステレオマー
は、分別晶出、又はクロマトグラフィー、及び式(I)の化合物の立体異性体の何 れかにより分離され得、式(I)の化合物の立体異性体は、純粋なジアステレオマ ーアミドを加水分解することによって調製され得る。
【００６８】 本発明の一部を成す一般式(I)の化合物の様々な多型は、様々な条件下で、式(
I)の化合物を結晶化することによって調製され得る。例えば、再結晶のために一
般的に使用される様々な溶媒又はそれらの混合物を使用すること；様々な温度で
の結晶化；結晶化中に、超高速冷却から超低速冷却までの様々な様式の冷却をす
ること。多型は、化合物を過熱又は融解した後に、徐々に、又は迅速に冷却する
ことによっても得られ得る。多型の存在は、プローブnmr分光法、ir分光法、示 差走査熱量計、粉末X銭回折、又はこのような他の手法によって決定し得る。
【００６９】 本発明は、一般的な薬学的に利用される担体、希釈剤等と共に、一以上の上記
一般式(I)の化合物、それらの互変異性型、その立体異性体、それらの多型、そ れらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物を含有する
、インシュリン抵抗性(II型糖尿病)、損傷されたグルコース耐性、異常脂血症、
高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠心疾患、及び他の心血管
疾患のようなシンドロームXに関連する疾患を治療及び／又は予防するのに有用 な薬学的組成物も提供する。本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネ
フローゼ症候群、及び高血圧性腎硬化症を含むある種の腎臓病の治療、乾癬の治
療、並びに毛嚢腫性卵巣症候群(PCOS)の治療にも有用である。これらの化合物は
、アルドースリダクターゼ阻害剤として、痴呆における認知機能の改善、糖尿病
合併症及び骨粗鬆症の治療にも有用であり得る。
【００７０】 薬学的組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁物等のような
通常利用される形態であり得、着香剤、甘味剤等を含有してもよく、適切な固体
又は液体の担体又は希釈剤中で、又は適切な滅菌媒体中で、注射可能な溶液又は
懸濁物を形成させてもよい。このような組成物は、典型的には、活性な化合物の
1〜20重量%、好ましくは1〜10重量%を含有し、組成物の残りは、薬学的に許容さ
れる担体、希釈剤、又は溶媒である。
【００７１】 上記式(I)の化合物は、経口又は非経口ルートの何れかを介して、ヒトを含む 哺乳動物に臨床的に投与される。より簡便で、注射のときに生じ得る痛みや刺激
が避けられるので、経口ルートによる投与が好ましい。しかしながら、病気又は
その他の異常により、患者が、医薬を嚥下することができず、又は経口投与後に
吸収できない場合には、医薬は、非経口的に投与することが不可欠である。何れ
のルートによっても、投薬量は、約0.01〜約100mg/患者のkg体重/日、好ましく は、約0.01〜約30mg/患者のkg体重/日の範囲であり、単回で、又は分割して投与
される。しかしながら、治療されている各患者に対する至適投薬量は、治療の責
任者によって決定されるであろう。一般的には、まずより少ない用量を投与し、
その後、最も適切な投薬量を決定するために増加されるであろう。
【００７２】 適切な薬学的に許容される担体には、固体賦形剤(fillers)、又は希釈剤(dilu
ents)、及び滅菌水又は有機溶液が含まれる。活性な化合物は、上記範囲内の所 望の投薬量を与えるのに十分な量で、このような薬学的組成物中に存在するであ
ろう。このように、経口投与のためには、化合物は、適切な固体又は液体担体、
又は希釈剤と組み合わされて、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁物
等を形成させ得る。所望であれば、該薬学的組成物は、着香剤、甘味剤、賦形剤
(excipient)等のさらなる成分を含有してもよい。非経口投与のために、化合物 を滅菌水又は有機媒体と組み合わせて、注射可能な溶液又は懸濁物を形成させる
ことができる。例えば、ゴマ又はピーナッツ油、水性プロピレングリコール等の
中の溶液、並びに水溶性の薬学的に許容される酸付加塩又は化合物の塩基との塩
の水溶液を使用し得る。このようにして調製した注射可能な溶液は、続いて、静
脈内、腹腔内、皮下、又は筋肉内に投与することができ、ヒトでは筋肉内に投与
するのが好ましい。
【００７３】 本発明は、単なる説明のために挙げられている以下の例において、詳細に説明
される。以下の例は、本発明の範囲を限定するためのものであると解してはなら
ない。 調製１ エチル(E/Z)-3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-エトキシプロパノエート：
【化５４】
【００７４】 窒素雰囲気下で、ドライテトラヒドロフラン(5mL)中の攪拌され、氷冷された 水素化ナトリウム(オイルの60%分散液)(0.62g、25.94mmol)の懸濁液に、「Grell
and Machleid, Annalen. Chemie, 1996, 699, 53 (3.53g, 13.2mmol)の方法に よって調製された、ドライテトラハイドロフラン(10mL)中のトリエチル-2-エト キシホスホノアセテートの溶液を徐々に加えた。ドライテトラヒドロフラン(20m
L)中の4-ベンジルオキシベンズアルデヒド(2.5g、11.79mmol)を添加する前に、 該混合物を0℃で30分間攪拌した。該混合物を室温まで加温し、さらに20時間そ の温度で攪拌した。溶媒を蒸発させ、水(100mL)を添加し、酢酸エチル(2×75mL)
で抽出した。集めた有機抽出物を水(50mL)、濃塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO 4 )し、ろ過して、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと石油エー
テル(2:8)の混合物を溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに かけて、表題の化合物(3.84g、定量的)をオイルとして得た。産物の1H NMRは、 幾何異性体の混合物(76:24＝Z:E)であることを示唆している(R.A. Aitken and G
. L. Thom, Synthesis, 1989, 958)。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.25-1.50(complex, 6H), 3.85-4.03(complex, 2H),
4.28(q, J=7.0Hz, 2H), 5.05, 5.09(2s, 2H, benzyloxy CH2), 6.08(s, 0.24H,
E isomer of olefinic proton), 6.85-6.90(complex, 2H), 6.99(s, 0.76H, Z
isomer), 7.33-7.45(complex, 5H), 7.75(d, J=8.72Hz, 2H) 調製2 メチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-エトキシプロパノエート：
【化５５】
【００７５】 ドライメタノール(40mL)中のエチル(E/Z)-3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2- エトキシプロパノエート(3.84g、11.79mmol、調製1で得られた)とマグネシウム の切り屑(5.09g、0.21mol)との混合物を25℃で、1時間攪拌した。水(80mL)を加 え、2N塩酸を用いて、溶液のpHを6.5-7.5に調整した。酢酸エチル(3×75mL)で、
溶液を抽出した。水(50mL)、濃塩水(50mL)で有機層を洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、
ろ過した。減圧下で、溶媒を蒸発させて、表題の化合物(3.7g、定量的な収率)を
オイルとして得た。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.16(t, J=6.97Hz, 3H), 2.95(d, J=6.55Hz, 2H), 3
.30-3.38(complex, 1H), 3.55-3.67(complex, 1H), 3.69(s, 3H), 3.99(t, J=6.
64Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 6.89(d, J=8.63Hz, 2H), 7.15(d, J=8.62Hz, 2H), 7.
31-7.41(complex, 5H) 調製3 メチル3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-エトキシプロパノエート：
【化５６】
【００７６】 酢酸エチル(50mL)中のメチル3-[4-(ベンジルオキシフェニル)-2-エトキシプロ
パノエート(3.7g、11.78mmol：調製2)と10% Pd-C(0.37g)との懸濁液を、25℃、6
0psiの水素圧下で、24時間攪拌した。触媒をろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた
。残留物を、酢酸エチルと石油エーテル(2:8)の混合物を溶出液として用いたシ リカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(2.2g、84%)をオイル として得た。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.21(t, J=6.97Hz, 3H), 2.99(d, J=6.37Hz, 2H), 3
.32-3.49(complex, 1H), 3.57-3.65(complex, 1H), 3.76(s, 3H), 4.05(t, J=6.
64Hz, 1H), 5.19-5.40(bs, 1H, D2O exchangeable), 6.80(d, J=8.44Hz, 2H), 7
.14(d, J=8.39Hz, 2H) 調製４ エチル3-[4-ヒドロキシフェニル]-2-エトキシプロパノエート：
【化５７】
【００７７】 調製3に記載された水素化操作によって、調製1で得られたエチル(E/Z)-3-[4- ベンジルオキシフェニル]-2-エトキシプロペノエート(3.85g、11.80mmol)から表
題の化合物(1.73g、61%)を無色のオイルとして調製した。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.12-1.29(complex, 6H), 2.93(d, J=6.55Hz, 2H),
3.28-3.45(complex, 1H), 3.51-3.68(complex, 1H), 3.98(t, J=6.55Hz, 1H), 4
.16(q, J=7.15Hz, 2H), 5.40(s, 1H, D2O exchangeable), 6.73(d, J=8.39Hz, 2
H), 7.08(d, J=8.53Hz, 2H) 調製5 エチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-ブトキシプロパノエート：
【化５８】
【００７８】 0℃のドライジメチルホルムアミド(3mL)中の水素化ナトリウム(0.1g、41.6mmo
l)(オイル中の60%分散液)の懸濁液に、ドライジメチルホルムアミド(5mL)中のエ
チル3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-ヒドロキシプロパノエート(5.0g、16.6mm
ol)(WO95/18125に記載されている方法と同様の方法で調製)の溶液を添加し、さ らに1時間攪拌を継続した。上記反応混合物に、0℃で臭化n-ブチル(3.4g、24.0m
mol)を加え、約25℃で、10時間攪拌を継続した。水(30mL)を添加し、酢酸エチル
(2×50mL)で抽出した。集めた酢酸エチル層を水(50mL)、濃塩水(25mL)で洗浄し 、乾燥(Na2SO4)し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと石油
エーテル(1:9)の混合物を溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィ ーにかけて、表題の化合物(0.7g、定量的)をオイルとして得た。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ0.85(t, J=7.38Hz, 3H), 1.18-1.40(complex, 5H),
1.49-1.58(complex, 2H), 2.94(d, J=6.74Hz, 2H), 3.20-3.33(complex, 1H), 3
.46-3.61(complex, 1H), 3.94(t, J=6.37Hz, 1H), 4.16(q, J=7.0Hz, 2H), 5.04
(s, 2H), 6.89(d, J=8.5Hz, 2H), 7.15(d, J=8.48Hz, 2H), 7.30-7.44(complex,
5H) 調製6 エチル3-[4-ヒドロキシフェニル]-2-ブトキシプロパノエート：
【化５９】
【００７９】 調製3で記載した操作と類似の操作によって、調製8で得たエチル3-[4-ベンジ ルオキシフェニル]-2-ブトキシプロパノエート(0.85g、2.38mmol)から、表題の 化合物(0.475g、75%)をオイルとして調製した。1 H NMR(CDCl3, 200MHz):δ 0.85(t, J=7.24Hz, 3H), 1.19-1.38(complex, 5H),
1.44-1.58(complex, 2H), 2.94(d, J=6.55Hz, 2H), 3.21-3.32(complex, 1H), 3
.49-3.62(complex, 1H), 3.94(t, J=6.88Hz, 1H), 4.16(q, J=7.1Hz, 2H), 4.99
(s, 1H, D2O exchangeable), 6.73(d, J=8.53Hz, 2H), 7.09(d, J=8.44Hz, 2H) 調製7 エチル3-[4-ベンジルオキシフェニル]-2-ヘキシルオキシプロパノエート：
【化６０】
【００８０】 調製5で記載した操作と類似の操作によって、エチル3-(4-ベンジルオキシフェ
ニル)-2-ヒドロキシプロパノエート(4.2g、14.0mmol)と1-ブロモヘキサン(3.4g 、21.0mmol)から、表題の化合物(1.2g、22%)をオイルとして調製した。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ0.86(t, J=5.9Hz, 3H), 1.18-1.37(complex, 7H), 1
.45-1.66(complex, 4H), 2.94(d, J=6.55Hz, 2H), 3.22-3.33(complex, 1H), 3.
52-3.64(complex, 1H), 3.94(t, J=6.9Hz, 1H), 4.16(q, J=7.06Hz, 2H), 5.03(
s, 2H), 6.89(d, J=8.63Hz, 2H), 7.15(d, J=8.63Hz, 2H), 7.31-7.44(complex,
5H) 調製8 エチル3-[4-ヒドロキシフェニル]-2-ヘキシルオキシプロパノエート：
【化６１】
【００８１】 調製3で記載した操作と類似の操作によって、調製7で得たエチル3-[4-ベンジ ルオキシフェニル]-2-ヘキシルオキシプロパノエート(1.2g、3.1mmol)から、表 題の化合物(0.7g、76%)をオイルとして調製した。1 H NMR(CDCl3, 200MHz):δ0.85(t, J=5.81Hz, 3H), 1.19-1.39(complex, 7H), 1
.48-1.68(complex, 4H), 2.92(d, J=6.74Hz, 2H), 3.18-3.39(complex, 1H), 3.
48-3.62(complex, 1H), 3.93(t, J=7.0Hz, 1H), 4.16(q, J=7.06Hz, 2H), 4.85(
s, 1H, D2O exchangeable), 6.73(d, J=8.53Hz, 2H), 7.10(d, J=8.31Hz, 2H) 調製9 エチル(E/Z)-3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-エトキシプロぺノエート：
【化６２】
【００８２】 調製1で記載した操作と類似の操作によって、4-(2-ブロモエトキシ)ベンズア ルデヒド(4.0g、17.4mmol)とトリエチル-2-エトキシホスホノアセテート(5.61g 、20.89mmol)から、(1H NMRで測定したところによれば)E:Z異性体が44:55の比で
、表題の化合物(4.0g、66%)がオイルとして調製された。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.17 and 1.42(6H, E and Z triplets isomeric OCH 2 CH3 and OCH2-CH3), 3.62-3.72(complex, 2H), 3.90-4.28(complex, 2H), 4.30
-4.37(complex, 4H), 6.09(s, 0.45H, olefinic proton of E isomers), 6.85 a
nd 6.92(2H, d and d, J=8.67Hz, and 8.7Hz), 6.98(s, 0.55H, Z isomer of ol
efinic proton), 7.16 and 7.78(d and d, combined 2H, J=8.63Hz and 8.72Hz) 調製10 エチル3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-エトキシプロパノエート：
【化６３】
【００８３】 調製3で記載した操作と類似の操作によって、ジオキサン溶媒中のH2/10%Pd-C(
4g)を用いて、調製9で得られたエチル(E/Z)-3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]
-2-エトキシプロぺノエート(5.0g、14.5mmol)から、表題の化合物(4.0g、80%)を
無色のオイルとして調製した。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.12-1.30(complex, 6H), 2 95(d, J=6.64Hz, 2H),
3.25-3.45(complex, 1H), 3.56-3.68(complex, 3H), 3.96(t, J=6.65Hz, 1H), 4
.16(q, J=7.1Hz, 2H), 4.27(t, J=6.3Hz, 2H), 6.81(d, J=8.67Hz, 2H), 7.16(d
, J=8.63Hz, 2H) 例1 エチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ シプロペノエート
【化６４】
【００８４】 調製1で記載した操作と類似の操作によって、4-[2-(フェノチアジン-10-イル)
エトキシ]ベンズアルデヒド(1.08g、3.11mmol)とトリエチル-2-エトキシホスホ ノアセテート(1.0g、3.73mmol) (W. Grell & H. Machleidt, Annalen. Chemie,
(1966), 699, 53)から、1:1のE:Z異性体として、表題の化合物(1.46g、定量的) がシロップ状として表題の化合物が得られた。1 H NMR(CDCl3, 200MHz):δ1.15-1.43(complex, 6H), 3.89-4.03(complex, 2H),
4.11-4.17(complex, 2H), 4.30, 4.33(combined, 4H, -CH2CH2-singlets), 6.07
(s, 0.5H, olefinic proton of E isomer), 6.80-7.10(complex, 6.5H), 7.14-7
.20 (complex, 4H), 7.73(d, J=8.39Hz, 2H) 例2 エチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2
-エトキシプロペノエート：
【化６５】
【００８５】 調製1で記載した操作と類似の操作によって、5-ホルミル-2-(フェノチアジン-
10-イル)メチルベンゾフラン(1.14g、3.2mmol)から、(1H NMRによって測定した ところによれば)E:Z異性体(38:62)として、表題の化合物(1.5g、100%)が無色の 液体として表題の化合物が得られた。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.23-1.45(complex, 6H), 3.55-3.78(complex, 1H),
3.88-4.19(complex, 1H), 4.22-4.35(complex, 2H), 5.14(s, 2H), 6,18(s, 0.
38H, olefinic proton of E isomer), 6.47 and 6.54(combined, 1H), 6.78-7.1
2(complex, 8.62H), 7.37-7.48(complex, 1H), 7.71(d, J=7.57Hz, 1H), 7.95(s
, 1H) 例3 エチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ シプロペノエート：
【化６６】
【００８６】 調製1で記載した操作と類似の操作によって、4-[2-(フェノキサジン-10-イル)
エトキシ]ベンズアルデヒドから、(1H NMRによって測定したところによれば)E:Z
異性体(36:64)として、表題の化合物(14.4g、76%)が白色の固体として得られた 。融点：110-112℃1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.16 and 1.38(combined, 6H, isomeric-OCH2CH3 tr
iplet signals), 3.89-4.05(complex, 4H), 4.14-4.31(complex, 4H), 6.06(s,
0.36H, olefinic proton of E isomer), 6.66-6.95(complex, 10.64H), 7.75(d,
J=8.76Hz, 2H) 例4 メチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロ パノエート
【化６７】
【００８７】 調製2で記載した操作と類似の操作によって、例1で得られたエチル(E/Z)-3-[4
-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート(
1.43g、3.10mmol)から、表題の化合物(1.3g、94%)が粘着性液体として表題の化 合物が調製された。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.15(t, J=7.0Hz, 3H), 2.93(d, J=6.64Hz, 2H), 3.
33-3.42(complex, 1H), 3.52-3.63(complex, 1H), 3.69(s, 3H), 3.97(t, J=6.2
Hz, 1H), 4.29(s, 4H), 6.81(d, J=8.62Hz, 2H), 6.92-6.96(complex, 4H), 7.1
2-7.22(complex, 6H) 例5 メチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシ
プロパノエート：
【化６８】
【００８８】 調製2で記載した操作と類似の操作によって、例2で得られたエチル(E/Z)-3-[2
-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロペノエ
ート(1.5g、3.0mmol)から、表題の化合物(1.0g、68%)がゴムとして得られた。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.16(t, J=7.0Hz, 3H), 3.07(d, J=6.55Hz, 2H), 3.
30-3.49(complex, 1H), 3.56-3.68(complex, 1H), 3.70(s, 3H), 4.05(t, J=6.3
Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 6.48(s, 1H), 6.79-7.48(complex, 11H) 例6 メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロ パノエート：
【化６９】
【００８９】 方法A 調製2で記載した操作と類似の操作によって、例3で得たエチル(E/Z)-3-[4-[2-
(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロペノエート(1.3g
、2.9mmol)から、表題の化合物(0.68g、52%)が白色の固体として調製された融点
：88-90℃ 方法B ドライジメチルホルムアミド(20mL)中の2-(フェノキサジン-10-イル)エチルメ
タンスルフォネート(1.75g、5.0mmol)、メチル3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-エ トキシプロパノエート(1.5g、0.68mmol)、及び炭酸カリウム(3.16g)の混合物を8
0℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷やした(約25℃)。水(30mL)を加 え、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。集めた有機抽出物を水(50mL)で洗浄し、 乾燥(Na2SO4)し、ろ過して、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと石油エーテル
(1:9)の混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(1.
15g、47%)を白色固体として得た。融点：89-90℃。1H NMRのデータは、所望の産
物と一致している(上記参照)。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.16(t, J=6.92Hz, 3H), 2.96(d, J=6.64Hz, 2H), 3
.22-3.40(complex, 1H), 3.51-3.66(complex, 1H), 3.68(s, 3H), 4.00(t, J=7.
0Hz, 1H), 4.18(complex, 4H), 6.55-6.89(complex, 10H), 7.12(d, J=8.63Hz,
2H) 例7 エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシプロパ
ノエート：
【化７０】
【００９０】 方法A ジオキサン(50mL)中の例3で得られたエチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノキサジン-1
0-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロぺノエート(1.0g、2.24mmol)の溶液
に、10% Pd-C(0.25g)を加え、25℃、60psiの水素圧下で、24時間攪拌した。 これが終わった後に、反応混合物をろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物
を、石油エーテルで微粉化し、表題の化合物(0.96g、96%)を白色固体として得た
。融点：51-53℃。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.12-1.27(complex, 6H), 2.94(d, J=6.31Hz, 2H),
3.26-3.41(complex, 1H), 3.52-3.75(complex, 1H), 3.96(t, J=6.64Hz, 2H), 4
.10-4.28(complex, 5H), 6.55-6.92(complex, 10H), 7.16(d, J=8.39Hz, 2H) 方法B 2-(フェノキサジン-10-イル)エチルメタンスルフォネート(0.5g、1.63mmol)と
例6(方法B)で記載された操作と類似の操作によって、調製4で得られたエチル3-(
4-ヒドロキシフェニル)-2-エトキシプロパノエート(0.46g、1.9mmol)から表題の
化合物(0.55g、75%)を白色固体として調製した。融点：52-53℃。1H NMRデータ は、所望の産物と一致している(上記参照)。 方法C 窒素雰囲気下で、ドライジメチルホルムアミド(3mL)中の水素化ナトリウム(オ
イル中の60%分散液(0.098g、4.0mmol)の懸濁液に、0℃のドライジメチルホルム アミド(5mL)中のフェノキサジン(0.3g、1.6mmol)の溶液を加え、約25℃で、さら
に30分間攪拌を継続した。上記反応混合物に、0℃のドライジメチルホルムアミ ド(5mL)中の調製10で得たエチル3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-エトキシ
プロパノエート(0.85g、2.4mmol)の溶液を加え、約25℃でさらに10時間攪拌を継
続した。水(40mL)を加えて、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。集めた有機抽出 物を水(25mL)、濃塩水(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過して、蒸発させた
。残留物を、酢酸エチルと石油エーテル(1:9)の混合物を溶出液として用いたシ リカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(0.3g、40%)を無色の 固体として得た。融点：52-53℃。1H NMRのデータは、所望の産物と一致してい る（上記参照）。 例8 エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプ ロパノエート：
【化７１】
【００９１】 例6(方法B)で記載した操作と類似の操作によって、2-(フェノキサジン-10-イ ル)エチルメタンスルフォネート(1.8g、5.9mmol)と調製6で得たエチル2-ヒドロ キシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート(1.36g、6.49mmol)から、表題の
化合物(1.06g、43%)が淡青黄色の液体として得られた。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.29(t, J=6.96Hz, 3H), 2.85-3.12(complex, 2H),
3.92(bs, 2H), 4.10-4.27(complex, 4H), 4.39(t, J=6.1Hz, 1H), 6.68-6.89(co
mplex, 10H), 7.13(d, J=8.39Hz, 2H),OHのプロトンは、幅が広すぎて観察でき ない。 例9 エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロ パノエート：
【化７２】
【００９２】 例6(方法B)で記載した操作と類似の操作によって、2-(フェノキサジン-10-イ ル)エチルメタンスルフォネート(0.3g、0.98mmol)と調製6で得たエチル2-ブトキ
シ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート(0.26g、0.97mmol)から、表題の化
合物(0.25g、53%)が無色の液体として調製された。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ0.92(t, J=6.4Hz, 3H), 1.21-1.39(complex, 5H), 1
.45-1.58(complex, 2H), 2.94(d, J=6.32Hz, 2H), 3.24-3.31(complex, 1H), 3.
50-3.57(complex, 1H), 3.94(t, J=6.13Hz, 1H), 4.13-4.23(complex, 6H), 6.6
1-6.84(complex, 10H), 7.16(d, J=8.3Hz, 2H) 例10 エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキ シプロパノエート：
【化７３】
【００９３】 例6(方法B)で記載した操作と類似の操作によって、2-(フェノキサジン-10-イ ル)エチルメタンスルフォネート(0.6g、1.97mmol)と調製8で得たエチル3-(4-ヒ ドロキシフェニル)-2-ヘキシルオキシプロパノエート(0.70g、2.4mmol)から、表
題の化合物(0.52g、53%)が淡黄色の液体として調製された。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ0.85(t, J=6.0Hz, 3H), 1.20-1.27(complex, 7H), 1
.48-1.57(complex, 4H), 2.94(d, J=6.0Hz, 2H), 3.21-3.30(complex, 1H), 3.5
2-3.56(complex, 1H), 3.90-3.99(complex, 3H), 4.13-4.22(complex, 4H), 6.6
0-6.83(complex, 10H), 7.15(d, J=8.62Hz, 2H). 例11 3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸 ：
【化７４】
【００９４】 メタノール(50mL)中の、例4で得たメチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル) エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート(7.5g、16.70mmol)の溶液に、10
%の水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を添加した。該反応混合物を約25℃で3時間攪
拌した。減圧下で溶媒を除去し、2Nの塩酸で残留物を酸性にし、酢酸エチル(2×
100mL)で抽出した。集めた酢酸エチル抽出物を水(50mL)、濃塩水(50mL)で洗浄し
、乾燥(Na2SO4)し、ろ過して、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を、ジクロロ
メタンとメタノール(9:1)の混合物を溶出液として用いたシリカゲル上のクロマ トグラフィーにかけて、表題の化合物(6.0g、83%)を白色の固体として得た。融 点：79-82℃。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.18(t, J=6.8Hz, 3H), 2.88-3.11(complex, 2H), 3
.39-3.64(complex, 2H), 4.06(dd, J=9.2 and 4.3Hz, 1H), 4.30(s, 4H), 5.30-
5.98(bs, 1H, D2O exchangeable), 6.80-7.02(complex, 6H), 7.12-7.21(comple
x, 6H). 例12 3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸 、ナトリウム塩：
【化７５】
【００９５】 メタノール(5mL)中の3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-
2-エトキシプロパン酸(0.3g、0.689mmol)とナトリウムメトキシド(0.041g、0.75
8mmol)の混合物を約25℃で、2時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、ドライエ ーテル(3×10mL)を用いて残留物を微粉化した。分離した固体をろ過し、ドライ エーテル(2×5mL)で洗浄し、減圧下、P2O5上で乾燥して、表題の化合物(0.25g、
89%)を白色固体として得た。融点:188-191℃。1 H NMR(DMSO-d6, 200MHz): δ1.04(t, J=6.9Hz, 3H), 2.71-2.89(complex, 1H),
2.90-3.06(complex, 1H), 3.16-3.30(complex, 1H), 3.36-3.54(complex, 1H),
3.88-3.91(complex, 1H), 4.21(s, 4H), 6.72(d, J=8.3Hz, 2H), 6.89-6.99(co
mplex, 4H), 7.05-7.21(complex 6H) 例13 3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロ
パン酸；
【化７６】
【００９６】 例10で記載した操作と類似の操作によって、例5で得たメチル3-[2-(フェノチ アジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル-2-エトキシプロパノエート(1.0g、
2.0mmol)から、表題の化合物(0.8g、83%)を白色固体として調製した。融点：120
-121℃。COOHプロトンは、幅が広すぎて観察できない。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.15(t, J=6.95Hz, 3H), 3.00-3.26(complex, 1H),
3.40-3.68(complex, 2H), 4.08(t, J=4.47Hz, 1H), 5.11(s, 2H), 6.46(s, 1H),
6.77-7.40(complex, 11H) 例14 3-[2-(フェノチアジン)-10-イル]メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロ パン酸、ナトリウム塩：
【化７７】
【００９７】 例12で記載した操作と類似の操作によって、例13で得た3-[2-(フェノチアジン
-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシプロパン(0.16g、0.38mmol) から、表題の化合物(0.12g、67%)を白色固体として調製した。融点：258-261℃ 。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ0.95(t, J=6.97Hz, 3H), 2.62-2.80(complex, 1H),
2.89-3.02(complex, 1H), 3.06-3.18(complex, 1H), 3.22-3.31(complex, 1H),
3.50-3.61(complex, 1H), 5.25(s, 2H), 6.64(s, 1H), 6.90-7.39(complex, 11H
) 例15 3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸 ：
【化７８】
【００９８】 例11で記載した操作と類似の操作によって、例6で得たメチル3-[4-[2-(フェノ
キサジン-10-イル)エトキシ]フェニル] -2-エトキシプロパノエート(7.5g、16.8
mmol)から、表題の化合物(5.4g、77%)を白色固体として調製した。融点：90-92 ℃。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.19(t, J=7.0Hz, 3H), 2.90-3.18(complex, 2H), 3
.41-3.62(complex, 2H), 3.90-4.10(complex, 3H), 4.18(t, J=6.2Hz, 2H), 6.5
8-6.89(complex, 10H), 7.16(d, J=8.4Hz, 2H),COOHのプロトンは、幅が広すぎ て観察できない。 例16 3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸 、ナトリウム塩：
【化７９】
【００９９】 例12で記載した操作と類似の操作によって、例15で得た3-[4-[2-(フェノキサ ジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシプロパン酸(0.3g、0.72mmol)から 、表題の化合物(0.27g、85%)を白色固体として調製した。融点：194-202℃。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ0.92(t, J=6.97Hz, 3H), 2.65-2.82(complex, 1H),
2.96-3.14(complex, 2H), 3 31-3.41(complex, 1H), 3.70-3.90(complex, 3H),
3.94-4.04(complex, 2H), 6.47-6.74(complex, 10H), 7.05(d, J=8.3Hz, 2H) 例17 3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロパン 酸：
【化８０】
【０１００】 例11で記載した操作と類似の操作によって、例8で得た3-[4-[2-(フェノキサジ
ン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート(0.6g、1.43mmol)か
ら、表題の化合物(0.40g、72%)を褐色の液体として調製した。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ2.75(bs, 1H, D2O exchangeable), 2.86-3.23(compl
ex, 2H), 3.85(t, J=6.0Hz, 2H), 4.18(t, J=5.9Hz, 2H), 4.47(complex, 1H),
6.58-6.89(complex, 10H), 7.17(d, J=8.63Hz, 2H),COOHのプロトンは、幅が広 すぎて観察できない。 例18 3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパン酸 ：
【化８１】
【０１０１】 例11で記載した操作と類似の操作によって、例９で得た3-[4-[2-(フェノキサ ジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパノエート(0.2g、0.42mmol)
から、表題の化合物(0.13g、69%)をクリーム色の固体として調製した。融点：84
-88℃。
【０１０２】1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ0.88(t,J=7.5Hz, 3H), 1.26-1.47(complex, 2H), 1.
47-1.66(complex, 2H), 2.87-3.16(complex, 2H), 3.35-3.58(complex, 2H), 3.
88-4.08(complex, 3H), 4.15(t,J=6.4 Hz, 2H), 6.65-6.86(complex, 10H), 7.1
5(d,J=8.63 Hz, 2H), COOHのプロトンは、幅が広すぎて観察できない。 例19 3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパン酸 、ナトリウム塩：
【化８２】
【０１０３】 例12で記載した操作と類似の操作によって、例18で得た3-[4-[2-(フェノキサ ジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパン酸(0.08g、0.178mmol)か
ら、表題の化合物(0.07g、83%)をクリーム色の吸湿性固体として調製した。1 H NMR(DMSO-d6, 200MHz): δ0.78(t,J=7.28Hz, 3H), 1.19-1.52(complex, 4H),
2.72-3.02(complex, 2H), 3.45-3.67(complex, 2H), 4.01(bs, 3H), 4.18(bs,
2H), 6.61-6.89(complex, 8H), 7.10-7.24(complex, 4H) 例20 3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロ パン酸：
【化８３】
【０１０４】 例11で記載した操作と類似の操作によって、例10で得たエチル3-[4-[2-(フェ ノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシプロパネート(0.46g
、0.96mmol)から、表題の化合物(0.10g、23%)をシロップ状液体として得た。1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ0.86(t, J=6.0Hz, 3H), 1.18-1.30(complex, 4H), 1
.42-1.80(complex, 4H), 2.88-3.18(complex, 2H), 3.32-3.60(complex, 2H), 3
.89-4.09(complex, 3H), 4.16(t, J=6.0 Hz, 2H), 6.58-6.89(complex, 10H), 7
.14(d, J=8.63 Hz, 2H), COOH は、幅が広すぎて観察できない。 例21 [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ
シ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(21a)
【化８４】
【０１０５】 [(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ
シ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(21b)
【化８５】
【０１０６】 例15で得た3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ シプロパン酸(1.2g、2.9mmol)とドライジクロロメタン(25mL)中のトリエチルア ミン(0.48g、5.8mmol)の氷冷された溶液に、塩化ピバロイル(0.38g、3.19mmol) を加え、0℃でさらに30分間攪拌を続けた。ジクロロメタン(20mL)中の(S)-2-フ ェニルグリシノール(0.93g、2.9mmol)とトリエチルアミン(0.58g、5.8mmol)の混
合物を、0℃で上記反応混合物に加え、25℃で2時間攪拌を継続した。水(50mL)を
加え、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を水(2×25mL)と濃塩水
(25mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、蒸発させた。石油テーテル中の40-60%酢酸
エチルのグラジエントを溶出液として使用し、残留物をシリカゲル上のクロマト
グラフィーにかけて、まず暫定的に[2R-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イ
ル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパ
ンアミド(0.55g、35%)(21a)とされたジアステレオマーを得た後、[2S-N(1S)]-3-
[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-N-(2-ヒドロ キシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(0.5g、32%)(21b)を得た。21a：融点： [α]D 25 =+24.6(c=1.0%, CHCl3). 1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ 1.16(t, J=7.20Hz, 3H), 2.50(bs, 1H, D2O exchan
geable), 2.92-3.20(complex, 2H), 3.52(q, J=7.05Hz, 2H), 3.72(bs, 2H), 3.
99(complex, 3H), 4.21(t, J=6.64Hz, 2H), 4.98-5.01(complex, 1H), 6.64-6.7
0(complex, 5H), 6.73-6.89(complex, 4H), 7.03(d, J=7.15 Hz, 1H), 7.18-7.2
9(complex, 4H), (J=7.32-7.39 complex, 3H)。CONHは、幅が広すぎて観察でき ない。 21b：融点：139-141℃ [α]D 25 = -13.3(c, 1.00%, CHCl3)1 H NMR(CDCl3 200MHz): δ 1.18(t, J=6.96Hz, 3H), 2.05(bs, 1H, D2O exchang
eable), 2.80-3.14(complex, 2H), 3.54(q, J=7.0Hz, 2H), 3.85(bs, 2H), 3.97
(complex, 3H), 4.14(t, J=6.23Hz, 2H), 4.92-5.01(complex, 1H), 6.62-6.85(
complex, 9H), 7.02-7.20(complex, 5H), 7.26-7.30(complex, 3H). CONHは、幅
が広すぎて観察できない。 例22 (R)-3-[4-[2-(フェノキサジン)-10-イル]エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパ
ン酸：
【化８６】
【０１０７】 1M硫酸(17mL)とジオキサン/水(1:1.39mL)の混合物中の例21aで得た[2Rジアス テレオマー、N(1S)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2- エトキシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(0.45g、0.84mmol
)の溶液を100℃の油浴の中で60-68時間加熱した。炭酸水素ナトリウム水溶液を 添加することによって、混合物のpHを3.0に調整した。混合物を酢酸エチル(2×2
5mL)で抽出し、有機抽出物を水(50mL)、濃塩水(25mL)で洗浄し、乾燥して(Na2SO 4 )、蒸発させた。石油テーテル中の50-75%酢酸エチルのグラジエントを使用し、
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(0.2g、57%
)を白色固体として得た。融点：77-78℃。 [α]D 25 = +12.1(c, 1.0%, CHCl3)1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ 1.16(t, J=7.0Hz, 3H), 1.43-1.85(bs, 1H, D2O ex
changeable), 2.86-3.14(complex, 2H), 3.40-3.67(complex, 2H), 3.90-4.08(c
omplex, 3H), 4.15(t, J=6.65Hz, 2H), 6.59-6.83(complex, 10H), 7.13(d, J=8
.4Hz, 2H) 例23 (S)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパ ン酸：
【化８７】
【０１０８】 例22に記載された操作と類似の操作によって、例21bで得たジアステレオマー[
(2S-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニル)プロパンアミド(0.45g、0.84mmol)から表題の化 合物(0.19g、54%)を白色固体として調製した。 [α]D 25 = -12.6(c=1.0%, CHCl3)1 H NMR(CDCl3, 200MHz): δ1.16(t, J=7.02Hz, 3H), 1.42-1.91(bs, 1H, D2O, e
xchangeable), 2.94-3.15(complex, 2H), 3.40-3.65(complex, 2H), 3.86-4.06(
complex, 3H), 4.15(t, J=6.65Hz, 2H), 6.63-6.83(complex, 10H), 7.13(d, J=
8.54 Hz, 2H) 本発明の化合物は、ランダム血糖レベル(random blood sugar level)、トリグ
リセリド、総コレステロール、LDL、VLDLを減少させ、HDLを増加させた。これは
、インビトロ及びインビボ動物実験によって実証された。 化合物の効力の実証： A) インビトロ： a)hPPARα活性の実証： 真核生物発現ベクター中で、酵母転写因子GAL4のDNA結合ドメインにhPPARαの
リガンド結合ドメインを融合させた。スーパーフェクト(Qiagen、Germany)をト ランスフェクト試薬として使用して、HEK-293細胞に、該プラスミド及びGAL4特 異的プロモーターによって誘導されるルシフェラーゼ遺伝子を保有するレポータ
ープラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクションから42時間後に、
種々の濃度で化合物を添加し、一晩インキュベートした。パッカード・ルクライ
ト・キット(Packard Luclite kit; Packard, USA)を用いて、化合物のPPARα結 合／活性化能力の指標としてルシフェラーゼ活性をトップカウント(Top Count) の中で測定した(Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Holli
s. Gene. 1992. 118: 137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook. Fe
bruary, 1997. Qiagen, Germany)。 b)hPPARγ活性の決定： 真核生物発現ベクター中で、酵母転写因子GAL4のDNA結合ドメインにhPPARγ1 のリガンド結合ドメインを融合させた。リポフェクタミン(Gibco、BRL、USA)を トランスフェクション試薬として使用して、HEK-293細胞に、該プラスミド及びG
AL4特異的プロモーターによって誘導されるルシフェラーゼ遺伝子を保有するレ ポータープラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクションから48時間
後に、1μMの濃度で化合物を添加し、一晩インキュベートした。パッカード・ル
クライト・キット(Packard, USA)を用いて、薬物のPPARγ1結合／活性化能力の 指標としてルシフェラーゼ活性をパッカードトップカウント(Packard Top Count
)の中で測定した(Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Holl
is. Gene. 1992. 118: 137-141; Guide to Eukaryotic Transfections with Cat
ionic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO BRL, USA)。
【表１】
【０１０９】 c) HMG CoAリダクターゼ阻害活性の決定：中間−暗サイクル(Mid-Dark cycle) で、2%のコレスチラミンを与えたラットから、肝臓ミクロソームに結合したリダ
クターゼを調製した。100mM KH2PO4, 4mM DTT, 0.2mM NADPH, 0.3mM HMG CoA 及
び125μgの肝臓ミクロソーム酵素中で、分光光度アッセイを行った。反応混合物
の総容量は、1mLに保った。HMG CoAを添加することによって反応を開始させた。
37℃で30分間、反応混合物をインキュベートし、340nmの吸光度の減少を記録し た。基質なしの反応混合物をブランクとして使用した(Goldstein, J. L and Bro
wn, M. S. Progress in understanding the LDL receptor and HMG CoA reducta
se, two membrane proteins that regulate the plasma cholesterol. J. Lipid
Res. 1984, 25: 1450-1461)。試験化合物は、HMG CoAリダクターゼ酵素を阻害 した。 B) インビボ： a)遺伝的モデルでの効力： 実験動物のコロニーにおける突然変異及び食餌療法に対する種々の感受性は、
非インスリン依存性糖尿病及び肥満とインシュリン抵抗性を伴う高脂血症を有す
る動物モデルの開発を可能とした。db/db及びob/obマウス(Diabetes, (1982) 31
(1):1-6)及びZucker fa/faラットのような遺伝的モデルが、疾病の病態生理を理
解し、新規抗糖尿病化合物の効力をテストするために、様々な研究室によって開
発されている(Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab.(1
994). 46:1-57)。アメリカのジャクソン・ラボラトリーによって開発されたホモ
接合の動物、C57 BL/KsJ-db/dbマウスは、肥満、高血糖、高インシュリン血症、
及びインシュリン抵抗性であるのに対して(J. Clin. Invest., (1990) 85:962-9
67),ヘテロ接合体は、痩せて、正常の血糖値である。db/dbモデルでは、マウス は、年をとるにつれて、血糖レベルの調節が不十分になると、ヒトII型糖尿病の
最終段階で一般的に観察される特徴である、インシュリン減少症を発症する。膵
臓の段階とその経過は、モデルによって異なる。このモデルは、II型糖尿病のそ
れに似通っているので、本発明の化合物の血糖及びトリグリセリド低下活性につ
いてテストした。
【０１１０】 35〜60グラムの範囲の体重を有し、DRF(Dr.Reddy’s Research Foundation)動
物飼育室で飼育された8〜14週齢のオスのC57BL/Ks-db/dbマウスを実験に使用し た。マウスには、標準的な餌(National Institute of Nutrition(NIN), Hyderab
ad, India)と酸性の水を自由に与えた。血糖が350mg/dLを超える動物をテストに
使用した。各グループの動物の数は、4匹であった。
【０１１１】 0.25%のカルボキシメチルセルロース上に試験化合物を懸濁し、6日間、毎日強
制経口投与により、0.1〜30mg/kgの用量で、試験グループに投与した。対照群に
は、ビークル(用量10mL/kg)を投与した。6日目に、生物活性を評価するために、
試験化合物／ビークルの投与から1時間後に、血液サンプルを採取した。
【０１１２】 血漿を得るために遠心されるEDTAを含有したチューブ中のへパリン処理された
細管を用いて、眼窩洞から血液(100μL)を採取することによって、ランダム血糖
及びトリグリセリドレベルを測定した。血漿グルコース及びトリグリセリドレベ
ルは、それぞれグルコースオキシダーゼ及びグリセロール-3-PO4オキシダーゼ／
ペルオキシダーゼ酵素(Dr. Reddy’s Lab Diagnostic Division Kits, Hyderaba
d India)法によって、分光光度的に測定した。
【０１１３】 式に従って、試験化合物の血糖及びトリグリセリド低下活性を算出した。
【０１１４】 上記テストにおいて、表記した本発明の化合物の何れについても悪影響は観察
されなかった。
【表２】
【０１１５】 デンマークのボムホルトガード(Bomholtgard)から5週齢のob/obマウスを入手 し、8週齢で使用した。フランスのイッファクレド(IffaCredo)から10週齢のZuck
er fa/fa脂肪過多ラットを入手し、13週齢で使用した。動物は、12時間のLDサイ
クル下において、25±1℃で飼育した。動物には、標準的な実験室の餌(NIN, Hyd
erabad, India)と水を自由に与えた(Fujiwara, T., Yoshioka, S., Yoshioka, T
. Ushiyama, I and Horikoshi, H. Characterization of new oral antidiabeti
c agent CS-045. Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats. Diab
etes. 1988. 37:1549-1558)。
【０１１６】 0.1〜30mg/kg/日の用量で、9日間試験化合物を与えた。対照動物には、経口強
制投与によりビークルを与えた(0.25%カルボキシメチルセルロース、用量10mL/k
g)。
【０１１７】 処理の第0日及び第9日目に、薬物投与の一時間後、摂食状態で、血液サンプル
を採取した。血液は、EDTAを含有するチューブ中のへパリン処理された細管を通
じて後眼窩洞から採取した。遠心後、血漿サンプルのトリグリセリド、グルコー
ス、遊離脂肪酸、総コレステロールを分離し、インシュリンを定量した。市販の
キット(Dr. Reddy’s Laboratory, Diagnostic Division, India)を用いて、血 漿トリグリセリド、グルコース、総コレステロールの測定を行った。ドイツのベ
ーリンガー・マンハイムの市販のキットを使用して、血漿遊離脂肪酸を測定した
。RIAキット(BARC、インド)を用いて、血漿インシュリンを測定した。式に従っ て、調べた様々なパラメーターの減少を算出した。
【０１１８】 処理から9日後に、ob/obマウスで経口グルコース負荷試験を行った。
【０１１９】 マウスを5時間絶食させ、3gm/kgのグルコースを経口から強化投与した。血漿 グルコースレベルを測定するために、0、15、30、60、及び120分に、血液サンプ
ルを採取した。
【０１２０】 db/dbマウス、ob/obマウス、Zucker fa/faラットからの実験データは、本発明
の新規化合物は、文献から、このような疾病は相互に関連していることが知られ
ているように、糖尿病、肥満、高血圧、高脂血症、及び他の疾病のような心血管
疾患の予防又は制御処置として治療的有用性を有していることも示唆している。
【０１２１】 10mg/kgを超える用量では、血中グルコースレベル及びトリグリセリドも低下 する。通常は、減少量は、用量依存的であり、ある用量でプラトーに達する。 b)高コレステロール血症ラットモデルでのコレステロール低下活性： オスのSDラット(NIN系)をDRF動物飼育室で飼育した。動物は、12時間のLDサイ
クル下、25±1℃で飼育した。180-200g体重範囲のラットを実験のために使用し た。2%のコレステロールと1%のコール酸ナトリウムを混合した標準的な実験室の
餌[国立栄養研究所(NIN)、ハイデラバード、インド]を6日間与えることによって
、動物を高コレステロール血症にした。実験期間を通じて、動物は、同じ食事を
与えて飼育した(Petit, D., Bonnefis, M.T., Rey, C and Infante, R. Effects
of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normo- and
hyperlipidemic rats. Atherosclerosis 1988. 74:215-225)。
【０１２２】 0.1〜30mg/kg/日の用量で、3日間試験化合物を経口投与した。対照群は、ビー
クルのみで処理した(0.25%カルボキシメチルセルロース；用量10mL/kg)。
【０１２３】 化合物処理の第0日及び3日目に、薬物投与から1時間後、摂食状態で、血液サ ンプルを採取した。EDTAを含有するチューブ中のヘパリン処理された細管を通じ
て後眼窩洞から血液を採取した。遠心後、総コレステロール、HDL、及びトリグ リセリドを定量するために、血漿サンプルを分離した。血漿トリグリセリド、総
コレステロール、及びHDLの測定は、市販のキット(Dr. Reddy’s Laboratory, D
iagnostic Division, India)を用いて行った。LDL及びVLDLコレステロールは、 総コレステロール、HDL、及びトリグリセリドに対して得られたデータから算出 した。調べた様々なパラメーターの減少は、式に従って算出した。 C)スイスアルビノマウスとモルモットにおける血漿トリグリセリド及び総コレス テロール低下活性 ： オスのスイスアルビノマウス(SAM)とオスのモルモットは、NINから入手し、DR
F動物飼育室で飼育した。これら全ての動物は、12時間のLDサイクル下、25±1℃
で飼育した。動物には、標準的な実験室の餌(NIN, Hyderabad, India)と水を自 由に与えた。20-25g体重範囲のSAMと500-700g体重範囲のモルモットを使用した(
Oliver, P., Plancke, M.O., Marzin, D., Clavey, V., Sauzieres, J and Fuch
art, J.C. Effects of fenofibrate, gemfibrozil and nicotinic acid on plas
ma lipoprotein levels in normal and hyperlimidemic mice. Atherosclerosis
. 1988. 70:107-114)。
【０１２４】 6日間、0.3〜30mg/kg/日の用量で、スイスアルビノマウスに試験化合物を経口
投与した。対照マウスは、ビークルで処理した(0.25%カルボキシメチルセルロー
ス；用量10mL/kg)。6日間、0.3〜30mg/kg/日の用量で、モルモットに試験化合物
を経口投与した。対照動物は、ビークルで処理した(0.25%カルボキシメチルセル
ロース；用量5mL/kg)。
【０１２５】 処理の第0日及び6日目に、薬物投与から1時間後、摂食状態で、血液サンプル を採取した。EDTAを含有するチューブ中のヘパリン処理された細管を通じて後眼
窩洞から血液を採取した。遠心後、トリグリセリド及び総コレステロールを測定
するために、血漿サンプルを分離した(Wieland, O. Methods of Enzymatic anal
ysis: Bergermeyer, H.O., Ed., 1963. 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Bioc
hem. 1969, 6:24-27)。血漿トリグリセリド、総コレステロール、及びHDLの測定
は、市販のキットを用いて行った(Dr. Reddy’s Diagnostic Division, Hyderab
ad, India)。 計算式： 1.血糖／トリグリセリド／総コレステロールの%減少は、式： %減少(%)＝1-(TT/OT)/(TC/OC)×100 OC=第0日の対照群の値 OT=第0日の処理群の値 TC=試験日の対照群の値 TT=試験日の処理群の値 に従って算出した。 2.LDLとVLDLコレステロールレベルは、式： LDLコレステロール(mg/dL)＝総コレステロール−HDLコレステロール-トリグリセ
リド VLDLコレステロール(mg/dL)＝総コレステロール−HDLコレステロール−LDLコレ ステロール に従って算出した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/08 Ａ６１Ｐ 3/08 3/10 3/10 9/10 9/10 13/12 13/12 17/06 17/06 19/10 19/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 51/353 Ｃ０７Ｃ 51/353 59/64 59/64 67/343 67/343 69/734 69/734 Ｃ０７Ｄ 265/38 Ｃ０７Ｄ 265/38 413/06 413/06 417/06 417/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 ローライ、ブライ・ブーシャン インド国、ハイデラバード、500 033 エ ー・ピー、ジュビリー・ヒルズ、ロード・ ナンバー 50、プロット・ナンバー 986 (72)発明者 ローライ、ビディヤ・ブーシャン インド国、ハイデラバード、500 033 エ ー・ピー、ジュビリー・ヒルズ、ロード・ ナンバー 50、プロット・ナンバー 986 (72)発明者 バジー、アショク・チャナビーラッパ インド国、ハイデラバード、500 050 エ ー・ピー、ミヤプア、ボララム・ロード、 ジェー・ピー・エヌ・ナガー、プロット・ ナンバー 31 (72)発明者 カルチャー、シバラマッヤ インド国、ハイデラバード、500 019 サ ーリンガンパリー、アダーシュナガー・コ ロニー、６−18／シー (72)発明者 ラマヌジャム、ラジャゴパラン インド国、ハイデラバード、500 873 エ ー・ピー、ヤラディー・グダ、ナボダヤ・ コロニー、８−３−682、ビシャール・タ ワーズ 28 (72)発明者 チャクラバーティ、ランジャン インド国、ハイデラバード、500 038 エ ー・ピー、エス・アール・ナガー、283 ／３アール・ティー、ラビ・テジャ・アパ ートメンツ、フラット・ナンバー 104 Ｆターム(参考） 4C036 AA02 AA12 AA17 AA18 AA20 4C056 AA02 AB01 AC03 AD05 BC04 4C063 AA01 BB03 CC76 DD64 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA06 BC74 BC89 GA02 GA10 MA01 MA04 MA17 MA21 MA23 MA35 MA37 NA14 ZA15 ZA36 ZA45 ZA70 ZA81 ZA89 ZA97 ZC20 ZC33 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB23 AB26 AB27 BP10 BT10

Claims (40)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I)の化合物、 【化１】 その誘導体、その類縁体、その互変異性型、その立体異性体、その多型、その薬
    学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物（ここで、R1、R2、R3、
    及びR4は、同一又は異なったものであり得、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニト
    ロ、シアノ、ホルミル、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル
    、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ア
    ラルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロア
    リールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキ
    ル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミ
    ノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラ
    ルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコ
    キシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、ア
    リールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸若
    しくはその誘導体、又は硫酸若しくはその誘導体から選択される基を表し；XとN
    を含有する環に融合した環Aは、必要に応じて置換し得る、酸素、硫黄、又は窒 素原子から選択される一以上の複素原子を含有した、炭素原子を含有する5-6員 環構造を表し；環Aは、飽和でもよく、又は一以上の二重結合を有してもよく、 又は芳香族であってもよく；Xは、酸素、硫黄から選択される複素原子、又はNR9 を表し(ここで、R9は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、アル コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル等を表
    す)；Arは、必要に応じて置換された二価の単一又は融合した芳香族又は複素環 基を表し；R5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、必
    要に応じて置換されたアラルキル基を表し、又は隣接基R6と共に結合を形成し；
    R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基、アシル、必
    要に応じて置換されたアラルキルを表し、又はR6は、R5と共に結合を形成し；R7 は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、
    アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカル
    ボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテ
    ロサイクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から選択される基；R8 は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、
    アラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から
    選択される基を表し、Yは、酸素又はNR10を表し(ここで、R10は、水素、アルキ ル、アリール、ヒドロキシアルキル、又はアラルキル基を表し、又はR8とR10は 、共に、必要に応じて、酸素、硫黄、窒素から選択される一以上の複素原子を含
    有し得る、炭素原子を含有する5又は6員環構造を形成し得る)；nは1-4の整数で あり；ｍは0又は1の整数である）。
  2. 【請求項２】 R1-R4の置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、又はニトロ、又 アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキル、アルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリー
    ル、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、
    アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、あるオキシカルボニル、アル
    キルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸
    若しくはその誘導体、硫酸若しくはその誘導体から選択される必要に応じて置換
    された基は必要に応じて置換された基から選択される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 前記環状化合物Aが、フェニル又はピリジル環を表す請求項 １のペプチド。
  4. 【請求項４】 Arが、必要に応じて置換された二価のフェニレン、ナフチレ
    ン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾ
    リル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、インデ
    ニル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、
    アザインドリル、アザインドリニル、インデニル、ジヒドロベンゾフリル、ベン
    ゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、又はピラゾリル基を表す請求項１に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 Arによって表される基の上の置換基が、直鎖又は分枝鎖の必
    要に応じてハロゲン化された(C1-C4)アルキル、必要に応じてハロゲン化された(
    C1-C3)アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、カルボン
    酸、及びスルホン酸、及びそれらの誘導体から選択される請求項１に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 m=0のときに、Arが、二価のベンゾフラニル、ベンゾキサゾ リル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、ジヒドロベンゾフリル、
    又はジヒドロベンゾピラニル基を表す請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 m=1のときに、Arが、二価のフェニレン、ナフチレン、ピリ ジル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イ
    ンドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、インデニル、ジ
    ヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、又はピラゾリ
    ル基を表す請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式(III)の化合物、 【化２】 その誘導体、その類縁体、その互変異性型、その立体異性体、その多型、その薬
    学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物を調製する方法であって
    （ここで、R1、R2、R3、及びR4は、同一又は異なったものであり得、水素、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、又は必要に応じて置換されたア
    ルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリール
    オキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテ
    ロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオ
    キシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリール
    アミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリール
    オキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオ
    キシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキ
    シカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニ
    ルアミノ、カルボン酸若しくはその誘導体、又は硫酸若しくはその誘導体から選
    択される基を表し；XとNを含有する環に融合した環Aは、必要に応じて置換し得 る、酸素、硫黄、又は窒素原子から選択される一以上の複素原子を必要に応じて
    含有し得る炭素原子を含有した5-6員環構造を表し；環Aは、飽和でもよく、又は
    一以上の二重結合を有してもよく、又は芳香族であってもよく；Xは、酸素、硫 黄から選択される複素原子、又はNR9を表し(R9は、水素、アルキル、アリール、
    アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラ
    ルコキシカルボニル等を表す)；Arは、必要に応じて置換された二価の単一又は 融合した芳香族又は複素環基を表し；R5は、隣接基R6と共に結合を形成し；R7は
    、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ア
    ラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ
    ニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロ
    サイクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から選択される基を表し
    ；R8は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリー
    ル、アラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基
    から選択される基を表し、ｎは1-4の整数であり、mは0又は1の整数である）、 ａ）式(IIIa)の化合物 【化３】 （ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである） と式(IIIb)の化合物 【化４】 （ここで、R11は、低級アルキル基であり得、R7とR8は、上述のとおりである） とを反応させること； ｂ）式(IIIa)の化合物 【化５】 （ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである） と式(IIIc)の化合物 【化６】 （ここで、R6は、水素原子を表し、R7とR8は、上で定義したとおりである） とを反応させた後に脱水素すること； ｃ）式(IIIe)の化合物 【化７】 （ここで、L1は、脱離基を表し、全ての他の記号は、上で定義したとおりである
    ） と式(IIId)の化合物 【化８】 （ここで、R7、R8、及びArは、上で定義したとおりである） とを反応させること； ｄ）式(IIIg)の化合物 【化９】 （ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである） と式(IIIf)の化合物 【化１０】 （ここで、全ての記号は、上で定義したとおりであり、L1は脱離基である） とを反応させること； ｅ）式(IIIh)の化合物 【化１１】 （ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである） と式(IIId)の化合物 【化１２】 （ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである） とを反応させること；必要であれば、 ｆ）上記の何れかの工程で得られた式(III)の化合物を薬学的に許容される塩 、又は薬学的に許容される溶媒和物に変換すること； を備えた方法。
  9. 【請求項９】 式(I)の化合物、 【化１３】 その誘導体、その類縁体、その互変異性型、その立体異性体、その多型、その薬
    学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物を調製する方法であって
    （ここで、R1、R2、R3、及びR4は、同一又は異なったものであり得、水素、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、又は必要に応じて置換されたア
    ルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリール
    オキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテ
    ロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオ
    キシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリール
    アミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリール
    オキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオ
    キシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキ
    シカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニ
    ルアミノ、カルボン酸若しくはその誘導体、又は硫酸若しくはその誘導体から選
    択される基を表し；XとNの環に融合した環Aは、必要に応じて置換し得る、酸素 、硫黄、又は窒素原子から選択される一以上の複素原子を必要に応じて含有し得
    る炭素原子を含有した5-6員環構造を表し；環Aは、飽和でもよく、又は一以上の
    二重結合を有してもよく、又は芳香族であってもよく；Xは、酸素、硫黄から選 択される複素原子、又はNR9を表し(R9は、水素、アルキル、アリール、アラルキ
    ル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシ
    カルボニル等を表す)；Arは、必要に応じて置換された二価の単一又は融合した 芳香族又は複素環基を表し；R5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、
    低級アルキル、必要に応じて置換されたアラルキル基を表すか、又は隣接基R6と
    共に結合を形成し；R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アル
    キル基、アシル、必要に応じて置換されたアラルキルを表し、又はR6は、R5と共
    に結合を形成し；R7は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロア
    ルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、
    アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボ
    ニル、アシル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基か
    ら選択される基を表し；R8は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シ
    クロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又
    はヘテロアラルキル基から選択される基を表し；Yは酸素を表し、nは1-4の整数 であり、mは0又は1の整数である）、 ａ）請求項８に記載の方法の何れかに従って調製された式(III)の化合物 【化１４】 を還元するすること； ｂ）式(Ia)の化合物 【化１５】 （ここで、全ての記号は、上で定義したとおりであり、L3は、ハロゲン原子のよ
    うな脱離基である） と式(Ib)のアルコール 【化１６】 （ここで、R7は、上で定義したとおりである） とを反応させること； ｃ）式(IIIe)の化合物 【化１７】 （ここで、L1は、脱離基であり、他の全ての記号は、上で定義したとおりである
    ） と式(Ic)の化合物 【化１８】 （ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである） とを反応させること； ｄ）式(IIIh)の化合物 【化１９】 （ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである） と式(Ic)の化合物 【化２０】 （ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである） とを反応させること； ｅ）式(Id)の化合物 【化２１】 （ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである） と式(Ie)の化合物 【化２２】 （ここで、R7は、上で定義したとおりであり、Halは、Cl、Br、又はIを表す） とを反応させること； ｆ）式(IIIa)の化合物 【化２３】 （ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである） と式(IIIc)の化合物 【化２４】 （ここで、R6、R7、R8は、上で定義したとおりである） とを反応させた後に脱ヒドロキシル化すること； g）式(IIIg)の化合物 【化２５】 （ここで、全ての記号は、上で定義したとおりである） と式(If)の化合物 【化２６】 （ここで、L1は、脱離基であり、他の全ての記号は、上で定義したとおりである
    ） とを反応させること；必要であれば、 ｈ）上記の工程の何れかで得られた式(I)の化合物を薬学的に許容される塩、 又は薬学的に許容される溶媒和物に変換すること を備えた方法。
  10. 【請求項１０】 式(I)の化合物 【化２７】 その誘導体、その類縁体、その互変異性型、その立体異性体、その多型、その薬
    学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物を調製する方法であって
    （ここで、R1、R2、R3、及びR4は、同一又は異なったものであり、水素、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、又は必要に応じて置換されたアル
    キル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオ
    キシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロ
    アラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキ
    シ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールア
    ミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオ
    キシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキ
    シアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシ
    カルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニル
    アミノ、カルボン酸若しくはその誘導体、又は硫酸若しくはその誘導体から選択
    される基を表し；XとNを含有する環に融合した環Aは、必要に応じて置換し得る 、酸素、硫黄、又は窒素原子から選択される一以上の複素原子を必要に応じて含
    有し得る炭素原子を含有した5-6員環構造を表し；環Aは、飽和でもよく、又は一
    以上の二重結合を有してもよく、又は芳香族であってもよく；Xは、酸素、硫黄 から選択される複素原子、又はNR9を表し(R9は、水素、アルキル、アリール、ア
    ラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラル
    コキシカルボニル等を表す)；Arは、必要に応じて置換された二価の単一又は融 合した芳香族又は複素環基を表し；R5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ
    ゲン、低級アルキル、必要に応じて置換されたアラルキル基を表すか、又は隣接
    基R6と共に結合を形成し；R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低
    級アルキル基、アシル、必要に応じて置換されたアラルキルを表し、又はR6は、
    R5と共に結合を形成し；R7は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シ
    クロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボ
    ニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノ
    カルボニル、アシル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキ
    ル基から選択される基を表し；R8は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキ
    ル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリー
    ル、又はヘテロアラルキル基から選択される基を表し；Yは、NR10を表し(ここで
    、R10は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、又はアラルキル基 を表し、又はR8とR10は、共に、必要に応じて、酸素、硫黄、窒素から選択され る一以上の複素原子を含有し得る、炭素原子を含有する5又は6員環構造を形成し
    得る)を表し、nは1-4の整数であり、mは0又は1の整数である）、 ａ）式(I)の化合物（ここで、全ての記号は、上で定義したとおりであり、Yは
    酸素を表す）と適切なアミンとを反応させること；必要であれば、 ｂ）上で得られた式(I)の化合物を薬学的に許容される塩、又は薬学的許容さ れる溶媒和物に変換するすること を備えた方法。
  11. 【請求項１１】 請求項８の方法に従って調製された式(III)の化合物 【化２８】 その誘導体、その類縁体、その互変異性型、その立体異性体、その多型、その薬
    学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物（ここで、R1、R2、R3、
    及びR4は、同一又は異なったものであり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ
    、シアノ、ホルミル、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、
    アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラ
    ルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリ
    ールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル
    、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ
    、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラル
    コキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキ
    シアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリ
    ールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸若し
    くはその誘導体、又は硫酸若しくはその誘導体から選択される基を表し；XとNを
    含有する環に融合した環Aは、必要に応じて置換し得る、酸素、硫黄、又は窒素 原子から選択される一以上の複素原子を必要に応じて含有し得る炭素原子を含有
    した5-6員環構造を表し；環Aは、飽和でもよく、又は一以上の二重結合を含有し
    てもよく、又は芳香族であってもよく；Xは、酸素、硫黄から選択される複素原 子、又はNR9を表し(R9は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ア
    ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル等を
    表す)；Arは、必要に応じて置換された二価の単一又は融合した芳香族又は複素 環基を表し；R5は、R6と共に結合を形成し；R7は、水素、又は必要に応じて置換
    されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル
    、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニ
    ル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、
    又はヘテロアラルキル基から選択される基を表し；R8は、水素、又は必要に応じ
    て置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイク
    リル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から選択される基を表し、ｎは
    1-4の整数であり、mは0又は1の整数である）。
  12. 【請求項１２】 請求項９に記載の工程に従って調製された式(I)の化合物 、 【化２９】 その誘導体、その類縁体、その互変異性型、その立体異性体、その多型、その薬
    学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物を調製する方法であって
    （ここで、R1、R2、R3、及びR4は、同一又は異なったものであり、水素、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、又は必要に応じて置換されたアル
    キル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオ
    キシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロ
    アラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキ
    シ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アルキルア
    ミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオ
    キシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキ
    シアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシ
    カルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニル
    アミノ、カルボン酸若しくはその誘導体、又は硫酸若しくはその誘導体から選択
    される基を表し；XとNの環に融合した環Aは、必要に応じて置換し得る、酸素、 硫黄、又は窒素原子から選択される一以上の複素原子を必要に応じて含有し得る
    炭素原子を含有した5-6員環構造を表し；環Aは、飽和でもよく、又は一以上の二
    重結合を含有してもよく、又は芳香族であってもよく；Xは、酸素、硫黄から選 択される複素原子、又はNR9を表し(R9は、水素、アルキル、アリール、アラルキ
    ル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシ
    カルボニル等を表す)；Arは、必要に応じて置換された二価の単一又は融合した 芳香族又は複素環基を表し；R5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、
    低級アルキル、必要に応じて置換されたアラルキル基を表すか、又は隣接基R6と
    共に結合を形成し；R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アル
    キル基、アシル、必要に応じて置換されたアラルキルを表し、又はR6は、R5と共
    に結合を形成し；R7は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロア
    ルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、
    アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボ
    ニル、アシル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基か
    ら選択される基を表し；R8は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シ
    クロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又
    はヘテロアラルキル基から選択される基を表し；Yは酸素を表し、nは1-4の整数 であり、mは0又は1の整数である）。
  13. 【請求項１３】 請求項１０の方法に従って調製された式(I)の化合物 【化３０】 その誘導体、その類縁体、その互変異性型、その立体異性体、その多型、その薬
    学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物（ここで、R1、R2、R3、
    及びR4は、同一又は異なったものであり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ
    、シアノ、ホルミル、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、
    アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラ
    ルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリ
    ールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル
    、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ
    、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラル
    コキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキ
    シアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリ
    ールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸若し
    くはその誘導体、又は硫酸若しくはその誘導体から選択される基を表し；XとNを
    含有する環に融合した環Aは、必要に応じて置換し得る、酸素、硫黄、又は窒素 原子から選択される一以上の複素原子を必要に応じて含有し得る炭素原子を含有
    した5-6員環構造を表し；環Aは、飽和でもよく、又は一以上の二重結合を有して
    もよく、又は芳香族であってもよく；Xは、酸素、硫黄から選択される複素原子 、又はNR9を表し(R9は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、アル
    コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル等を表
    す)；Arは、必要に応じて置換された二価の単一又は融合した芳香族又は複素環 基を表し；R5は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル
    、必要に応じて置換されたアラルキル基を表すか、又は隣接基R6と共に結合を形
    成し；R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基、アシ
    ル、必要に応じて置換されたアラルキルを表し、又はR6は、R5と共に結合を形成
    し；R7は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリ
    ール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキ
    シカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル
    、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基から選択される
    基を表し；R8は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル
    、アリール、アラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラ
    ルキル基から選択される基を表し；Yは、NR10を表し(ここで、R10は、水素、ア ルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、又はアラルキル基を表し、又はR8とR1 0 は、共に、必要に応じて、酸素、硫黄、又は窒素から選択される一以上の複素 原子を含有し得る、炭素原子を含有する5又は6員環構造を形成し得る)を表し、n
    は1-4の整数であり、mは0又は1の整数である）。
  14. 【請求項１４】 エチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ
    ]フェニル]-2-エトキシプロペノエートとその塩； エチル(E)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ シプロペノエートとその塩； エチル(Z)-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ シプロペノエートとその塩； エチル(E/Z)-3-[4-[2-[フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル)
    -2-エトキシプロペノエートとその塩； エチル(E)-3-[4-[2-[フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル)-2
    -エトキシプロペノエートとその塩； エチル(Z)-3-[4-[2-[フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル)-2
    -エトキシプロペノエートとその塩； エチル(E/Z)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エト キシプロペノエートとその塩； エチル(E)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ シプロペノエートとその塩； エチル(Z)-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ シプロペノエートとその塩； (±)メチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ シプロパノエートとその塩； (+)メチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
    プロパノエートとその塩； (-)メチル3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
    プロパノエートとその塩； (±)メチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エ
    トキシプロパノエートとその塩； (+)メチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エ トキシプロパノエートとその塩； (-)メチル3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エ トキシプロパノエートとその塩； (±)メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキ シプロパノエートとその塩； (+)メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
    プロパノエートとその塩； (-)メチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ
    プロパノエートとその塩； (±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシ
    プロパノエートとその塩； (+)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシ プロパノエートとその塩； (-)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシ プロパノエートとその塩； (±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシ
    プロパノエートとその塩； (+)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシ プロパノエートとその塩； (-)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-エトキシ プロパノエートとその塩； (±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキ シプロパノエートとその塩； (+)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-ブトキシ プロパノエートとその塩； (-)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル-2-ブトキシ プロパノエートとその塩； (±)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシ ルオキシプロパノエートとその塩； (+)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシル
    オキシプロパノエートとその塩； (-)エチル3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシル
    オキシプロパノエートとその塩； (±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロ パン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパ
    ン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパ
    ン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メ
    チルプロパン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メ チルプロパン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メ チルプロパン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプ ロパン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロ
    パン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロ
    パン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-
    メチルプロパン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2- メチルプロパン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロ
    パン酸とその塩； (±)3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシ
    プロパン酸とその塩； (+)3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシ プロパン酸とその塩； (-)3-[2-(フェノチアジン-10-イル)メチルベンゾフラン-5-イル]-2-エトキシ プロパン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロ パン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパ
    ン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパ
    ン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メ
    チルプロパン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メ チルプロパン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシ-2-メ チルプロパン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプ ロパン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロ
    パン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロ
    パン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2-
    メチルプロパン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2- メチルプロパン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシ-2- メチルプロパン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプ ロパン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロ
    パン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヒドロキシプロ
    パン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロ パン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパ
    ン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ブトキシプロパ
    ン酸とその塩； (±)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキ シプロパン酸とその塩； (+)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシ
    プロパン酸とその塩； (-)3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-ヘキシルオキシ
    プロパン酸とその塩； [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エト
    キシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミドとその塩； [(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エト
    キシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミドとその塩； [(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エト
    キシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミドとその塩；及び [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル]-2-エト
    キシ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミドとその塩 から選択される請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、
    肥満、グルコース不耐性、インシュリン抵抗性、又はインシュリン抵抗性が根本
    的な生態病理的機序である疾病を予防又は治療する方法であって、前記予防又は
    治療を必要としている患者に、請求項１に明記された式(I)の化合物を投与する ことを備えた方法。
  16. 【請求項１６】 前記疾病が、II型糖尿病、損傷されたグルコース耐性、異
    常脂血症、高血圧、肥満、インシュリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、高脂
    血症、冠動脈疾患、及び他の心血管疾患のようなシンドロームXに関連する疾患 、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、及び高血圧性腎硬化症を含む
    ある種の腎臓病、乾癬、並びに毛嚢腫性卵巣症候群(PCOS)であり、アルドースリ
    ダクターゼ阻害剤として有用な、痴呆における認知機能を改善し、糖尿病の合併
    症及び骨粗鬆症を治療するための請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 式(I)のPPARαアゴニスト及び／又はPPARγアゴニストを 投与することを備えた、シンドロームXに関連する疾患を治療及び／又は予防す るための請求項１５に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１に記載の式(I)の化合物： 【化３１】 と薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又は溶媒和物を具備する組成物。
  19. 【請求項１９】 錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、又は懸濁物の形
    態である請求項１８に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、
    肥満、グルコース不耐性、インシュリン抵抗性、又はインシュリン抵抗性が根本
    的な生態病理的機序である疾病を予防又は治療する方法であって、前記予防又は
    治療を必要としている患者に、請求項１に明記された式(I)の化合物、及び薬学 的に許容される担体、希釈剤、溶媒和物、又は賦形剤を投与することを備えた方
    法。、
  21. 【請求項２１】 前記疾病が、II型糖尿病、損傷されたグルコース耐性、異
    常脂血症、高血圧、肥満、インシュリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、高脂
    血症、冠動脈疾患、及び他の心血管疾患のようなシンドロームXに関連する疾患 、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、及び高血圧性腎硬化症を含む
    ある種の腎臓病、乾癬、並びに毛嚢腫性卵巣症候群(PCOS)であり、アルドースリ
    ダクターゼ阻害剤として有用な、痴呆における認知機能を改善し、糖尿病の合併
    症及び骨粗鬆症を治療するための請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 式(I)のPPARαアゴニスト及び／又はPPARγアゴニストを 投与することを備えた、シンドロームXに関連する疾患を治療及び／又は予防す るための請求項２０に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 血漿グルコース、血漿中のトリグリセリド、総コレステロ
    ール、LDL、VLDL、及び遊離脂肪酸を減少させる方法であって、該方法を必要と してる患者に、請求項１に明記された式(I)の化合物、及び薬学的に許容される 担体、希釈剤、溶媒和物、又は賦形剤を投与することを備えた方法。
  24. 【請求項２４】 II型糖尿病、損傷されたグルコース耐性、異常脂血症、高
    血圧、肥満、インシュリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠動脈
    疾患、及び他の心血管疾患のようなシンドロームXに関連する疾患、糸球体腎炎 、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、及び高血圧性腎硬化症を含むある種の腎臓
    病、乾癬、並びに毛嚢腫性卵巣症候群(PCOS)であり、アルドースリダクターゼ阻
    害剤として有用な、痴呆における認知機能を改善し、糖尿病の合併症及び骨粗鬆
    症を予防及び／又は治療するための請求項１８に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 請求項１４に記載の化合物を活性成分として具備し、且つ
    薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を具備する組成物。
  26. 【請求項２６】 錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、又は懸濁物の形
    態である請求項２５に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、
    肥満、グルコース不耐性、インシュリン抵抗性、又はインシュリン抵抗性が根本
    的な生態病理的機序である疾病を予防又は治療する方法であって、前記予防又は
    治療を必要としている患者に、請求項１４に明記された化合物、及び薬学的に許
    容される担体、希釈剤、溶媒和物、又は賦形剤を投与することを備えた方法。
  28. 【請求項２８】 前記疾病が、II型糖尿病、損傷されたグルコース耐性、異
    常脂血症、高血圧、肥満、インシュリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、高脂
    血症、冠動脈疾患、及び他の心血管疾患のようなシンドロームXに関連する疾患 、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、及び高血圧性腎硬化症を含む
    ある種の腎臓病、乾癬、毛嚢腫性卵巣症候群(PCOS)であり、アルドースリダクタ
    ーゼ阻害剤として有用な、痴呆における認知機能を改善し、糖尿病の合併症及び
    骨粗鬆症を治療するための請求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 血中グルコース、トリグリセリド、コレステロール、及び
    遊離脂肪酸を減少させる方法であって、該方法を必要としている患者に、請求項
    １４に明記された化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、溶媒和物、又
    は賦形剤を投与することを備えた、
  30. 【請求項３０】 前記疾病が、II型糖尿病、損傷されたグルコース耐性、異
    常脂血症、高血圧、肥満、インシュリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、高脂
    血症、冠動脈疾患、及び他の心血管疾患のようなシンドロームXに関連する疾患 、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、および高血圧性腎硬化症を含
    むある種の腎臓病、乾癬、並びに毛嚢腫性卵巣症候群(PCOS)であり、アルドース
    リダクターゼ阻害剤として有用な、痴呆における認知機能を改善し、糖尿病の合
    併症及び骨粗鬆症を治療するための請求項２５に明記された化合物を含有する組
    成物。
  31. 【請求項３１】 式(I)の薬学的化合物の調製に有用な式(If) 【化３２】 の中間体（Arは、必要に応じて置換された二価の単一又は融合した芳香族又は複
    素環基を表し、R5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、又は低級アル
    キル、必要に応じて置換されたアラルキル基、又は隣接基R6と共に結合を形成し
    ；R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、又は低級アルキル基、必要
    に応じて置換されたアラルキルを表し、又はR6は、R5と共に結合を形成し；R7は
    、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ア
    ラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ
    ニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロ
    サイクリル、又はヘテロアラルキル基から選択される基を表し；R8は、水素、又
    は必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、
    ヘテロサイクリル、又はヘテロアラルキル基から選択される基を表し、nは、1-4
    の範囲の整数であり、mは整数１を表し、L1は、脱離基である）。
  32. 【請求項３２】 請求項３１に記載された式(If)の化合物を調製する方法で
    あって、 ａ）式(Ic)の化合物 【化３３】 （ここで、R5、R6、R7、R8、及びArは請求項31に記載されたとおりである）と式
    (IV)の化合物 【化３４】 （ここで、L1及びL2は、同一若しくは異なったものであり得、脱離基を表し得る
    、又はL2は、ヒドロキシ基、若しくは、さらに脱離基に転換してもよい保護され
    たヒドロキシ基も表し得る、nは整数1-4を表す）とを反応すること； ｂ）式(V)の化合物 【化３５】 （ここで、L1は、脱離基を表し、他の全ての記号は、上記のとおりである）と式
    (IIIb)の化合物 【化３６】 （ここで、R11は、低級アルキル基であり得、R7、R8は、請求項３１に記載のと おりである）とを反応させて式(IIIf)の化合物 【化３７】 （ここで、全ての記号は、上記のとおりであり、L1は、脱離基であり、さらに還
    元して式(If)の化合物が得られる） を得ることとを備えた方法。
  33. 【請求項３３】 Arによって表される基の上の置換基が、直鎖又は分枝鎖の
    、必要に応じてハロゲン化された (C1-C6)アルキル、必要に応じてハロゲン化さ
    れた(C1-C3)アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、カ ルボン酸、硫酸、及びそれらの誘導体から選択される請求項４に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、
    肥満、グルコース不耐性、インシュリン抵抗性、又はインシュリン抵抗性が根本
    的な生態病理的機序である疾病を予防又は治療するための医薬であって、請求項
    １−１４、又は３３の何れか１項に記載の化合物、誘導体、又は薬学的に許容さ
    れるその塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、溶媒和物、又は賦形剤を含
    む医薬。
  35. 【請求項３５】 請求項１−１４、又は３３の何れか１項に記載の化合物、
    誘導体、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤
    、溶媒和物、又は賦形剤を含む、血漿グルコース、血漿中のトリグリセリド、総
    コレステロール、LDL、VLDL、及び遊離脂肪酸を減少させるための医薬。
  36. 【請求項３６】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、
    肥満、グルコース不耐性、インシュリン抵抗性、又はインシュリン抵抗性が根本
    的な生態病理的機序である疾病を予防又は治療するための請求項１−１４、又は
    ３３の何れか１項に記載の化合物の使用。
  37. 【請求項３７】 血中グルコース、トリグリセリド、コレステロール、LDL 、VLDL、及び遊離脂肪酸を減少させるための請求項１−１４、又は３３の何れか
    1項に記載の化合物の使用。
  38. 【請求項３８】 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、
    肥満、グルコース不耐性、インシュリン抵抗性、又はインシュリン抵抗性が根本
    的な生態病理的機序である疾病を予防又は治療するための医薬を製造するための
    請求項１−１４、又は３３の何れか１項に記載の化合物の使用。
  39. 【請求項３９】 血漿グルコース、血漿中のトリグリセリド、総コレステロ
    ール、LDL、VLDL、及び遊離脂肪酸を減少するための医薬を製造するための請求 項１−７、１４、又は３３の何れか１項に記載の化合物の使用。
  40. 【請求項４０】 活性成分として請求項１−１４、又は３３の何れか１項に
    記載の化合物を具備し、且つ薬学的に許容される単体、希釈剤、又は賦形剤を具
    備する組成物。
JP2000515886A 1998-01-23 1998-01-23 新規三環系化合物と医薬におけるそれらの使用；それらの調製方法、及びそれらを含有する薬学的組成物 Expired - Fee Related JP4091251B2 (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1998/001397 WO1999019313A1 (en) 1997-10-27 1998-01-23 Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001519422A true JP2001519422A (ja) 2001-10-23
JP4091251B2 JP4091251B2 (ja) 2008-05-28

Family

ID=22266262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000515886A Expired - Fee Related JP4091251B2 (ja) 1998-01-23 1998-01-23 新規三環系化合物と医薬におけるそれらの使用；それらの調製方法、及びそれらを含有する薬学的組成物

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JP4091251B2 (ja)
HK (1) HK1044760B (ja)
IL (1) IL135840A0 (ja)
UA (1) UA73917C2 (ja)

Also Published As

Publication number Publication date
IL135840A0 (en) 2001-05-20
UA73917C2 (en) 2005-10-17
JP4091251B2 (ja) 2008-05-28
HK1044760A1 (en) 2002-11-01
HK1044760B (zh) 2005-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6054453A (en) Tricyclic compounds and their use in medicine process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6608194B1 (en) Tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6130214A (en) Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses
JP2002507543A (ja) 二環系化合物、その製造方法およびそれらを含有する薬学的組成物
WO1999019313A1 (en) Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2004534733A (ja) 血中コレステロール低下剤剤としてのアリール置換アルキルカルボン酸
RU2278114C2 (ru) Замещенные бициклические гетероциклические соединения, способ их получения (варианты) и применение в качестве средств против ожирения и гиперхолестеринемии
US6265401B1 (en) Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6809095B2 (en) Bicyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2001519422A (ja) 新規三環系化合物と医薬におけるそれらの使用；それらの調製方法、及びそれらを含有する薬学的組成物
CZ20001539A3 (cs) Nové tricyklické sloučeniny a jejich použití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
GB2380997A (en) Intermediates for preparation of tricyclic alkyl esters
MXPA01008659A (en) Novel tricyclic compounds and their use in medicine;process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
CZ20001540A3 (cs) Bicyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060221

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20060221

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20060522

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20060605

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060821

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20070522

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070919

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20071106

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20080129

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080228

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110307

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees