CZ20001539A3

CZ20001539A3 - Nové tricyklické sloučeniny a jejich použití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ20001539A3
Application number: CZ20001539A
Authority: CZ
Inventors: Braj Bhushan Lohray; Vidya Bhushan Lohray; Ashok Channaveerappa Bajji; Shivaramayya Kalchar; Rajagopalan Ramanujam; Ranjan Chakrabarti
Original assignee: Dr. Reddy's Research Foundation; Reddy-Cheminor, Inc.
Priority date: 1998-01-23
Filing date: 1998-01-23
Publication date: 2001-03-14

Abstract

Předmětem řešení jsou nové β-aiyl-a-oxysubstituované alkylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, kde jednotlivé substituenty mají specifické významy, jakož i farmaceutické kompozice sjejich obsahem, které mají hypolipidemické a antihypeřglýkomické účinky a jsou vhodné pro přípravu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi diabetů typu 2, zhoršené tolerance glukózy, dyslipidemie, poruch vztahujících se k Syndromu X, v to počítaje hypertenzi, obezitu, resistenci na insulin, aterosklerózu, hyperlipidemii, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistých ledvinových onemocnění, v to počítaje glomerulonefritidu, glomerulosklerózu, nefřotický syndrom nebo hypertezní nefrosklerózu; psoriázy, polycystického ovariálního syndromu (PCOS), nebo použitelnájako inhibitor aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci a léčení diabetických komplikací a osteoporózy

Description

Nové tricyklické sloučeniny a jejich použití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Oblast techniky ? . Předložený vynález se týká nových tricyklických sloučenin, jejich použití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutických kompozic s jejich obsahem.

Vynález se týká nových hypolipidemických, antihyperglycemických sloučenin, jejich derivátů,, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoizomerů, . jejich polymorfů, jejích farmaceuticky přijatelných solí, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceuticky přijatelných kompozic s jejich ' obsahem. Konkrétněji se předložený vynález týká nových β-aryl-a-oxysubstituovaných alkylkarboxylových kyselin, obecného vzorce (I), jejich — der ivatůy—j^-ej'i-ch—anal-ogů-,—j-e j-i-eh—t-a-u-tome r ní ch.— f o.rem, g_e_j. ich ___________ stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceuticky přijatelných kompozic s jejich obsahem.

* (je

9999 9

Předložený vynález se také týká způsobu přípravy uvedených nových sloučenin, jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí,. farmaceuticky přijatelných solvátů, nových meziproduktů a farmaceutických kompozic s jejich obsahem.

?

.1 Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou použitelné pro léčení f

a/nebo profylaxi resistence na insulin (diabetes typu 2), . zhoršené tolerance glukózy, dyslipidemie, poruch, vztahujících se k Syndromu X jako jsou hypertenze, obezita, resistence na insulin, ateroskleróza, hyperlipidemie, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné pro léčení jistých ledvinových onemocnění, v to počítaje glomerulonefritidu, glomerulosklerózu, nefrotický syndrom, hypertenzní nefrosklerózu. Tyto sloučeniny mohou také být použitelné jako inhibitory aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních ' funkcí při demenci, léčení diabetických .komplikací, psóríazý,' polycystického ovaríálního syndromu (PCOS) a osteoporózy.

Dosavadní stav techniky *

Hyperlipidemie je primární příčinou kardiovaskulárních ' (CVD) , i a dalších periferních vaskulárních onemocnění. Vysoké riziko

CVD se vztahuje k vyšším úrovním LDL ' (Low Density Lipoprotein) a VLDL (Věry Low Density Lipoprotein), které jsou pozorovány při hyperlipidemii. Pacienti, kteří trpí i glukózovou intolerancí/resistencí na insulin navíc k hyperlipidemii mají vyšší riziko CVD. Četné studie v • ·

4,9 9 4 4 9 4 9 9

minulosti ukázaly, že snižování plasmových hladin triglyceridů a celkového cholesterolu, obzvláště LDL a VLDL a zvyšování hladin HDL cholesterolu napomáhá prevenci kardiovaskulárních onemocnění.

Diabetes je onemocnění, které závažně ovlivňuje kvalitu velké populace ve světě. Resistence na insulin znamená sníženou schopnost insulinu vykonávat své biologické působení v širokém rozsahu koncentrací. Při resistenci na insulin tělo vylučuje abnormálně velká množství insulin pro kompenzaci tohoto defektu; současně s tím koncentrace glukózy v plasmě nevyhnutelně roste a tím dochází k vývinu klinicky zjistitelného diabetů. Ve vyvinutých· zemích je diabetes mellitus obecný problém a je spojen s · řadou abnormalit, . které zahrnují obezitu, hypertenzi, hyperlipidémií (J. Clin. Invest.., (1985) 75: 809 - 817; N. Engl. J. Med. (1987) 317: 350-357; J. Clin. Endocrinol.

Metab., (1988) 66: 580 - 583; J. Clin.' Invest., (1975) 68: 957 - 969) a další ledvinové komplikace (viz patentová přihláška č.. WO 95/21608). Nyní že resistence na insulin a přispívají k obezitě, hypertenzi, ateroskleróze a diabetes mellitus typu 2. Souvislost resistence na insulin s obezitou, hypertenzí a angínou bylo popsáno jako syndrom, který má resistenci na insulin jako centrální pathogenní článek - Syndrom X.

je čím dále vidě uznáváno, relativní hyperinsulinemie

Terapeutická činidla, která zlepšují resistenci na insulin, snižují hladinu triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL a VLDL v plasmě a zvyšují HDL by proto měla velký význam pro • · · β < V prevenci kardiovaskulární morbidity a zlepšení kvality života.

Peroxisomové proliferační aktivované receptory (peroxisome proliferator activated receptors - PPAR) jsou členy nadtřídy jaderných receptorů. Gama (γ) isoforma PPAR (PPARy) se zúčastňuje regulace diferenciace adipocytů (Endocrinology, (1994) 135: 798-800) a homeostázy energie (Cell, (1995) 83:

803-812), zatímco alfa (a) isoforma PPAR (PPARa) mediuje oxidaci mastných kyselin (Trend. Endocrin. Metab., (1993) 4: 291-296), což vede k redukci volných mastných kyselin v plasmě v krevním oběhu (Current Biol. (1995) 5: 618 -621).

Bylo zjištěno, že PPARa agonisté jsou použitelní pro léčení obezity (WO 97/36579).. V nedávné době bylo objeveno, že existuje synergie pro molekuly, které představují agonisty jak pro PPARa, tak i pro PPARy a bylo navrženo, že by mohli být použitelní pro léčení syndromu X (WO 97/25042). Byla pozorována podobná synergie mezi senzibilizátor insulinu (PPARy agonista) a inhibítorěm^HMG^-'CdA^ředuKtazy, ~což“může ~ být užitečné při léčení aterosklerózy’ a xanthomu. (EP 0 753 298) . .. .·

Několik β-aryl-a-hydroxy propionových kyselin a jejich derivátů a jejich analogů bylo popsáno jako látky použitelné, pro léčení hyperglykemie a hypercholesterolemie. Některé z těchto sloučenin, popsaných ve .stavu techniky' ' ’je~ uvedeno dále:

i) U.S. Pat. 5,306,726 WO 91/19702 popisuje několik derivátů 3-aryl-2-hydroxypropionových kyselin obecných vzorců (Ha) a © « • ^v·· β e • · · · · · · · e · · • · <

(lib) jako hypolipidemická a hypoglykemická činidla.

Příklady těchto sloučenin jsou uvedeny ve vzorcích (II c) a (II d)

σι©)

„COOH

OEt (Π.Φ ii) Mezinárodní patentové přihlášky WO 95/03038 a WO 96/04260 popisují sloučeniny obecného vzorce (II e)

R , ve kterém R^a představuje 2-benzoxazolyl nebo 2-pyridyl a R^b^.představuje CF₃, CH₂OCH₃ nebo CH₃. Typický příklad je (S)3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-Ň-methylamino]ethoxyjfenyl]2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanová kyselina (II f)

(Hf) iii) Mezinárodní patentové přihlášky č. WO 94/13650, WO 94/01420 a WO 95/17394 popisují sloučeniny obecného vzorce (ii g) · ·, '

A¹ - X - (CH2)n - O - a² - A³ - YR² (lig) ve kterém A¹ představuje aromatický heterocykl, A²představuje substituovaný benzenový kruh a A³ představuje skupinu obecného vzorce (CH2) _m-CH-(OR¹) , ve kterém R¹představuje alkylové skupiny, m je celé číslo; X představuje substituovaný nebo nesubstituovaný Ν; Y představuje C=O nebo • ftftft • ¹ · ’^Λ· · ‘ · * · ft · · ftft ftft ft ft ft * • · · · . .

ft ft

C=S; R² představuje OR³, kde R³ může být alkylová, aralkylová nebo arylová skupina; n představuje celé čisto v rozmezí 2-6. Příklad těchto sloučenin je uveden v obecném vzorci líh

CO₂CH₂CH₃

OPh (líh)

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká nových hypolipidemických, antihyperglycemických sloučenin, jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoizomerů, j.ejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí,

..........- -'· jejich farmaceuticky - přijatelných sclvátů -a- --farmaceuticky-------přijatelných kompozic s jejich obsahem.

S cílem vývoje nových sloučenin pro léčení a/nebo profylaxi onemocnění vztahujících se. ke zvýšeným úrovním lipidů, _ . obzvláště pro léčení hypertriglyceridemie a nižších volných mastných kyselin, pro léčení a/nebo profylaxe onemocnění,

- popsaných-- jako Syndrom-. X,...-které.- zahrnují hypeřlipidémií, hyperinsulinemiální obezitu, resistencř na insulin, resistencř na insulin vedoucí k diabetů typu 2 a diabetickým komplikacím, pro léčení onemocnění, ve kterých resistence na insulin představuje patofysiologický mechanismus, pro léčení hypertenze, aterosklerózy a onemocnění koronárních arterií s a nižší toxicitou, výzkum na vývoj nových výše uvedených onemocnění.

vedlo k vývoji sloučenin ·· v

···<

vyšší účinností, schopností přihlašovatelé zaměřili svůj sloučenin, účinných při léčení Úsilí vyvinuté v tomto směru' obecného vzorce (I).

Hlavním předmětem předloženého vynálezu jsou proto nové βaryl-a-oxysubstituované alkylkarboxylové kyseliny, jejich deriváty, jejich analogy, jejich tautomerní formy, jejich stereoizomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich farmaceuticky přijatelné solváty a farmaceutické kompozice s jejich obsahem, nebo jejich směsi.

Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou nové β-aryl-aoxysubstituované alkylkarboxylové.kyseliny, jejich deriváty, jejich analogy, jejich tautomerní formy, jejich stereoizomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich farmaceuticky přijatelné solváty a .

^— fářmáceuticke kompoziče š“‘jejichobsahem' nebo jejich směsi,— . které mohou mít agonistickou aktivitu vůči PPARa a/nebo

PPARy, a popřípadě inhibovat HMG CoA reduktázu, navíc k tomu, že vykazují agonistickou aktivitu vůči PPARa a/nebo PPARy..

- —..... Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou nové β-arylaoxysubstituované alkylkarboxylové kyseliny, jejich deriváty,· jejich analogy, jejich tautomerní formy, jejich stereoizomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich farmaceuticky přijatelné solváty a farmaceutické kompozice s jejich obsahem nebo jejich směsi, které mají zlepšené účinky bez toxických účinků nebo se sníženým toxickým účinkem.

Ještě dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy nových β-aryl-aoxysubstituovaných alkylkarboxylových kyselin obecného vzorce (1), jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů,' jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich farmaceuticky přijatelných solvátů.

Ještě dalším . předmětem předloženého vynálezu. jsou farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny obecného vzorce (I), jejich analogy, jejich deriváty, jejich tautomery, jejich stereoizomery, jejich polymorfy, jejich soli, solváty nebo jejich směsi v kombinaci s vhodnými nosiči, rozpouštědly, ředidly a dalšími . médii, obvykle používanými v přípravě takových kompozic.

Detailní popis předloženého vynálezu

Předložený vynález se týká sloučenin, které mají obecný vzorec (I)

(I)

- το φ φφφ skupiny R¹, R², R³, R⁴' mohou být totožné nebo odlišné a představovat atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy,. heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylové kyseliny nebo jejich deriváty, nebo sulfonové kyseliny nebo jejich deriváty; kruh A kondenzovaný ke kruhu, který obsahuje X a N, představuje 5-6 člennou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom, „síry nebo atom dusíku, která může popřípadě být substituovaná;' kruh A , může být nasycený - nebo obsahovat jeden nebo více dvojitých vazeb nebo může být aromatický;

X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo NR⁹, kde R⁹ představuje atom vodíku, -alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl a podobně;

Ar představuje popřípadě substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;·

R⁵ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl, popřípadě substituované aralkylové • · ββ

skupiny nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R⁶;

R⁶ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo popřípadě substituovaný aralkyl nebo R⁶ vytváří vazbu spolu s R⁵;

R⁷ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, arýloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, aryl-aminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

R⁸ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;

Y představuje atom kyslíku· nebo NR¹⁰, kde R¹⁰ představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl.;

R⁸ a R¹⁰ mohou spolu vytvářet 5 nebo . 6 člennou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku,, atom síry nebo atom dusíku; n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a mje celé číslo 0 nebo 1,

Vhodné skupiny představované symboly R¹ - R⁴ mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nebo atom jodu; skupiny hydroxy, kyano, nitro, formyl; substituovanou nebo nesubstituovanou (C1-C12)alkylová skupina, obzvláště lineární - nebo rozvětvená (Ci-C₆)alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tbutyl, n-pentyl, iso-pentyl, hexyl a podobně; cyklo (C₃-C₆) alkylovou skupinu jako je cyklopropyl, > 9

9 99 cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně, cykloalkylová skupina může být substituovaná; cyklo(C3-C6)alkoxy skupinu jako je cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a podobně, cykloalkoxy skupina může být substituovaná; arylovou skupinu jako je fenyl nebo naftyl, arylová skupina může být substituovaná; aralkyl jako je benzyl nebo fenethyl, C₆H5CH₂CH₂CH2, naftylmethyl a podobně, aralkylová skupina může být substituovaná a substituovaný aralkyl je skupina jako je CH₃C₆H₄CH₂, Hal-C6H₄CH₂, CH₃OC₆H₄CH₂, CH₃OC6H₄CH₂CH₂ a podobně; heteroarylovou skupina jako je pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, benzopyranyl, benzofuranyl a podobně, heteroarylová skupina může být substituovaná; heterocyklylové skupiny jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl a podobně, heterocyklylová skupina může být substituovaná; aralkoxy skupinu jako je benzyloxy, fenethyloxy, naftylmethyloxy, fenylpropyloxy skupina...může. ...být substituovaná;

jako je furanmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl a podobně, heteroaralkylová skupina může být substituovaná; aralkylaminová skupina jako je CgH₅CH₂NH, C₆H₅CH₂CH₂NH, C₆H₅CH₂NCH₃ a podobně, substituovaná; aralkoxykarbonylovou benzyloxykarbonyl, naftylmethoxykarbony1 a podobně, substituovaná; (Ci-C₆) alkylaminovou skupinu jako je NHCH₃, NHC₂H₅, NHC3H7 NHC6H13 a podobně; alkoxyalkylovou skupinu jako je methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl a podobně, která může být substituovaná; aryloxyalkylovou skupinu jako je C6H₅OCH₂, C6H₅OCH₂CH₂, naftylox.ymethyl a a podobně, aralkoxyová heteroaralkylovou skupinu která může být skupinu jako je fenethyloxykarbony1, která může být ' 'tt 'tt tt «6 • < · · '· · i* ¹ ’ e tt 'tt · tt '· ·' podobně, která může být substituovaná; aralkoxyalkylovou skupinu jako je C6H₅CH₂OCH₂, C₆H₅CH2OCH₂CH2 a podobně, která může být substituovaná; heteroaryloxy -a heteroaralkoxy, kde heteroarylová skupina je jako bylo definováno výše a může být substituovaná; aryloxy skupinu jako je fenoxy, naftyloxy a podobně, aryloxy skupina může být substituovaná; alkoxykarbony1 jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a podobně; aryloxykarbonylovou skupinu jako je popřípadě substituovaný fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl. a podobně; arylaminovou skupinu jako je HNC^Hs, NCíMCgHs) . NHC6H4CH3, NHC₆H₄-Hal a podobně; aminovou skupinu; amino (Οχ-Οβ) alkyl; hydroxy (C1-C6) alkyl; (Ci-C₆) alkoxy jako je methoxy, ethoxy, propyloxý, butyloxy, iso-propyloxy a podobně; thio (Ci-Cé) alkyl; (Ci~C₆) alkylthio; acylovou skupinu jako je acetyl, propionyl, benzoyl a podobně, .acylová skupina může být substituovaná; acylaminové skupiny jako jsou .NHCOCH3,

NHCOC2H5, nhcoc₃h₇, nhcoc₆h₅ aralkoxykarbonylaminovou skupinu jako NHCOOCHsCHsCgHs.,. . N (CH₃) COOCH₂C₆H₅,......

NHCOOCH2C6H4CH3, . . NHCOOCH₂C₆H4OCH₃ a podobně;

je NHCOOCH₂C_eH₅, ' N.(C₂H₅)COOCH2C₆K₅, .. a podobně;

aryloxykarbonylamino skupina jako je NHCOOC6H5, NHCOOC₆H5,

NCH₃COOC₆H₅, NC2H5COOC6H5, NHCOOC₆H₄CH3, NHCOOC₆H₄OCH₃ a podobně; alkoxykarbonylamino skupina jako je NHCOOC2H5, NHCOOCH3 a podobně; karboxylovou kyselina nebo její deriváty jako jsou' amidy, jako například CONH₂, · CONHMe, CONMe₂, CONHEt, CONEt2, _ CONHPh a podobně, deriváty _karboxylové kyseliny mohou být substituované; acyloxy skupina jako je OOCMe, OOCEt, OOCPh a podobně, která může být substituovaná; sulfonová kyselina nebo její deriváty jako je SO2NH2, SO₂NHMe, SO₂NMe₂, SO₂NHCF₃ a podobně, deriváty sulfonové kyseliny mohou být substituované.

./«'· »

Teee -e* • ι:··· '· í'· · (· '· .♦7· (· ,Φ <· • Φ . '·♦

Pokud skupiny představované symboly R - R jsou substituované, substituenty mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy nebo nitro nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, aralkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxyalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, cykloalkoxy, heterocyklyl, hydroxyalkyl, aryloxy, alkylthio, thioalkyl, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty.

A zahrnuje fenyl, thienyl, furyl, naftyl, cyklohexyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl,

Vhodný kruh cyklohexenyl, oxadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyranyl, dihydropyranyl, pyridazyl, pyrimidinyl a podobně; který může být popřípadě substituovaný a substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího stejné skupiny, jaké jsou uvedeny ve významu R¹-R⁴. Výhodné substituenty jsou atom halogenu, skupiny hydroxy, amino, formyl, popřípadě halogenovaný . (Ci-C₆) alkyl, (Ci-C₆) alkoxy, cyklo (C₃-C₆) alkyl, čyklo (C3-C6) alkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, acyl, acyloxy, karboxyl, alkoxykarbonyl,. aralkoxykarbonyl, alkylamino, acylamino, .aralkoxykarbonylamino, aminokarbonyl a podobně..

Cyklický struktura představovaná kruhem A je výhodně fenylový nebo pyridylový kruh.

Cyklický struktura představovaná kruhem A je ještě výhodněji toto to 'Λ· ··· fenylový kruh.

Vhodné X zahrnuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR⁹jak byla definována výše, výhodně atom kyslíku a atom síry.

atom vodíku, (Ci-Cé) alkyl, skupinu jako je fenyl nebo

Výhodněji R⁹ představuje (C3-C6) cykloalkyl, arylovou naftyl, aralkylovou skupinu jako je benzyl nebo fenethyl; acylovou skupinu jako je acetyl, propanoyl, butyroyl, benzoyl a podobně; (Ci-C₆)alkoxykarbonyl; . aryloxykarbonyl jako je fenoxykarbony1, CH₃OC₆H₄OCO, Hal-C₆H₄OCO, CH₃C₆H₄OCO, naftyloxykarbonyl a podobně; aralkoxykarbonyl jako je benzyloxykarbonyl, fenethyloxykarbonyl a podobně; skupiny být substituované nebo j sou představované symbolem R mohou nesubstituované. Pokud skupiny, substituované, substituenty mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, popřípadě halogenovaný nižší alkyl, hydroxy a popřípadě halogenované (Ci~C₃) alkoxy skupiny.

představované R^ť

Skupina představovaná Ar může výhodně být substituovaná nebo nesubstituované skupina, zvolená ze souboru, zahrnujícího divalentní fenylen, naftylen, pyridyl, chinolinyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl, indolyl, indolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, pyrazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl a podobně. Substituenty skupiny představované symbolem Ar mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího lineární nebo rozvětvený a popřípadě halogenovaný (Οχ-Οθ)alkyl, popřípadě halogenovaný (C1-C3)alkoxy, atom halogenu, skupiny acyl, amino, acylamino, thio nebo karboxylovou nebo sulfonovou kyselinu a jejich deriváty. Substituenty jsou definovány f· ·

Ι· »rf· '· '· • ι· '•-Λ stejně jako pro R¹-R⁴.

Výhodněji Ar představuje substituovaný nebo nesubstituovaný divalentní fenylen, naftylen, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, benzothiazolyl nebo benzoxazolyl.

Ještě výhodněji Ar benzofuranyl, který skupinami methyl, halogenmethoxy.

představuje může být divalentní popřípadě fenylen nebo substituovaný halogenmethyl, methoxy nebo

Vhodné R⁵ zahrnují atom vodíku, nižší alkylové skupiny jako je methyl, ethyl nebo propyl; skupiny hydroxy, . (C1-C3) alkoxy; atom halogenu jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu; aralkyl jako je benzyl, fenethyl, který může být popřípadě substituovaný nebo R⁵ spolu s R⁶ představuje vazbu.

Vhodné R⁶ mohou být atom vodíku, nižší alkylové skupiny jako jsou methyl, ethyl . nebo propyl; skupiny hydroxy, (C1-C3) alkoxy; atom halogenu jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu; acylové skupiny jako jsou lineární nebo rozvětvené (C₂-Cio) acylové skupiny jako jsou acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, benzoyl a podobně; aralkyl .jako je benzyl, fenethyl, který může být popřípadě substituovaný nebo R⁶ spolu s R⁵ vytváří vazbu.

Výhodně R⁵ a R⁶ představují atomy vodíku nebo R⁵ a R⁶ spolu představují vazbu.

Vhodné skupiny představovaný R⁷ mohou být zvoleny ze

0 ·

V0 . · Λ ,0 ‘0 9·

- 17 • · β ·-·#* «

-.· <

souboru, zahrnujícího atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou (C1-C16) alkylovou, výhodně (C1-C12) alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl, n-propyl,. iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, pentyl, hexyl, oktyl a podobně; (C3-C7.) cykloalkylovou skupinu jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, a podobně, cykloalkylová skupina může být substituovaná; arylovou skupinu jako je fenyl, naftyl, arylová skupina může být substituovaná; heteroarylovou skupinu jako je pyridyl, thienyl, furyl a podobně, heteroarylové skupina může být substituovaná; heteroaralkylovou skupinu jako je fu.ranmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl a podobně, heteroaralkylová skupina může být substituovaná: aralkylovou skupinu jako je .benzyl a fenethyl a podobně, přičemž alkylová část. může - obsahovat jeden až šest uhlíkových atomů a arylová část' může být substituovaná; heterocyklylovou skupinu jako je. aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl a podobně, heterocyklylová skupina může být (Ci-C₆) alkoxý (Ci-C₆) alkylovou skupinu jako je ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxypropyl a podobně, alkoxyalkylová skupina může být substituovaná; acylovou skupinu jako : je acetyl, propanoyl, butanoyl, benzoyl a podobně; (Οχ-Όθ)alkoxykarbonyl, alkylová skupina může být substituovaná; ’aryloxykarbonyl jako je fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl a podobně, arylová skupina může být substituovaná; (Ci-Cě)alkylaminokarbonyl, alkylová skupina může být substituovaná; arylaminokarbonyl jako je PhNHCO, naftylaminokarbonyl a podobně,_ aryl skupina může býr substituovaná. Substituenty na R⁷ mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího stejné skupiny jako R¹-R⁴ a jsou definovány stejným způsobem.

substituovaná; methoxymethyl, * »' ftft · ,íft Λ · , -.© · e · ft • ftftft· ri ·· • , · w • ft ·· ·· ®^e «i ft J.· '4 ft .ft .0(6 * ’·· ’ ' ··

Vhodné skupiny představované R⁸ mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, lineární nebo rozvětvené· (C1-C16) alkylové, výhodně (C1-C12) alkylové skupiny jako je methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, pentyl, hexyl, oktyl a podobně; (C3-C7) cykloalkyl jako je cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně, cykloalkylová skupina může být . substituovaná; arylovou skupinu jako je fenyl, naftyl a podobně, arylová skupina může být substituovaná; heteroarylovou skupinu jako je ’ pyridyl, thienyl, furyl a podobně, heteroarylová skupina .může být ‘substituovaná; heteroaralkylovou skupinu jako je furanmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl a podobně, heteroaralkyl skupina může být substituovaná; aralkylovou skupinu jako je benzyl a fenethyl a podobně, aralkylová skupina může být substituovaná; heterocyklylovou skupinu jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl a podobně, heterocyklylová skupina může být. substituovaná. Substituenty na R⁸ mohou být zvoleny ze stejné’ skupiny jako R^:-R‘. ·

Vhodné skupiny představovaný symbolem R¹⁰ mohou být zvoleny ze' souboru, zahrnujícího . atom vodíku, lineární nebo rozvětvený (Ci-Ci₆) alkyl, výhodně (C1-C12) alkyl; hydroxy (C1-C6) alkýl; arylovou skupinu jako je fenyl, naftyl;aralkylovou skupinu jako je benzyl a fenethyl.

Vhodné kruhové struktury, vytvářené spolu R⁸ a Rⁱ⁰, mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl a podobně.

Vhodné m je celé číslo v rozmezí od 0 do

1.Pokud m

0, Ar •^!? LL . -· · · » · * f s * skupinu benzofuranyl, indolyl, indolinyl, výhodně představuje divalentní benzoxazolyl, benzothiazolyl, dihydrobenzofuryl nebo dihydrobenzopyranyl, výhodně skupinu, benzofuranyl a pokud m = 1, Ar představuje divalentní skupinu fenylen, naftylen, pyridyl, .chinolinyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indoly!, indolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, indenyl, dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl nebo pyrazolyl.

Pokud m = '0, Ar výhodně . představuje divalentní benzofuranylovou skupinu, výhodněji skupinu benzofuran2,5-diyl a pokud m = 1, Ar představuje fenylenovou skupinu.

Vhodné n je celé číslo v. rozmezí od 1 do' 4, výhodně n představuje celé číslo 1 nebo 2.

Pokud m = 1, n představuje výhodně. 2.

Také pokud m = 0, n představuje výhodně T.'

Farmaceuticky přijatelné ; . soli představující ' součást předloženého vynálezu zahrnují .soli karboxylové kyseliny jako jsou soli alkalických kovů jako jsou soli Li, Na a K, soli kovů alkalických zemin jako jsou soli Ca a Mg, soli organických bází jako jsou lysin, arginin,.. guanidin,’ diethanolaminj cholin a podobně, amonné nebo substituované amonné soli, a hlinité soli. Soli mohou zahrnovat adiční soli s kyselinami, pokud je to vhodné nebo odpovídající, jako jsou sírany, dusičnany, fosforečnany, perchloráty, boritany, hydrohalogenidy, octany, vínany, maleinany,

citronany, jantarany, palmitany, methansulfonáty, benzoáty, salicyláty, hydroxynaftoáty, benzensulfonáty, askorbáty, glycerofosfáty, ketoglutaráty a podobně. Farmaceuticky přijatelné solváty mohou být hydráty nebo obsahovat další krystalizační rozpouštědla' jako jsou alkoholy.

Obzvláště výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují:

Ethyl (E/Z) -3- [4- [2-fenothiazin-10-yl) ethoxy] fenyl] 2-ethoxypropenoát a jeho sobi:

Ethyl (E)-3-[4-[2-fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy propenoát a jeho soli;

Ethyl (Z)-3-[4-[2-(fenothiazin-bO-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropenoát a jeho soli; . ,

Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-[fenothiazin-10-ýl)methylbenzofuran5-yl)-2-ethoxypropenoát a jeho soli;

Ethyl(E)-3-[4- [2-[fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl)2-ethoxypropenoát a jeho soli;

Ethyl(Z)-3-[4-[2-fenothiazin-10-ylj methylbenzofuran-5-y1)2-ethoxypropenoát a jeho soli;

Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropenoát a jeho soli;

Ethyl (E)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-, . *

2-ethoxypropenoát a jeho soli;

Ethyl (Z)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl] 2-ethoxypropenoát a jeho soli; ------ ------------------—--------(±) Methyl-3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanoát a jeho soli;

(+) Methyl-3-[4-[2-fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanoát a jeho soli;

to to to to · « to e>

(-) Methyl-3-[4-[2-fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl] 2-ethoxypropanoát a jeho soli ;

(±) Methyl-3-[2-fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]2-ethoxypropanoát a jeho soli;

(+) Methyl-3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]2-ethoxypropanoát a jeho soli;

(-) Methyl-3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]2-ethoxypropanoát a jeho. soli;

(±) Methyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanoát a jeho soli ;

(+) Methyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanoát a jeho soli;

(-) Methyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanoát a jeho soli ;

(±) Ethyl-3-[4-(2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl2-ethoxypropanoát a jeho soli;

( + ) Ethyl-3- [4- {2- (fenoxazin-l.O-yl) ethoxy] fenyl2-éthoxypropanoát a jeho soli;

(-) Ethyl-3-[4-(2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl2-ethoxypropanoát a jeho soli;

(±) Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl] 2-hydroxypropanoát a jeho soli;

(+) Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-hydroxypropanoát a jeho soli;

(-) Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-hydroxypropanoát a jeho soli ; ' ' ···-.-........ ··,·.........

(±) Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-butoxypropanoát a jeho soli;

( + ) Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-butoxypropanoát a jeho soli;

(-) Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-butoxypropanoát a jeho soli;

(±) Ethyl-3- [4- [2- (fenoxazin-10-yl) ethoxy] fenyl] 2-hexyloxypropanoát a jeho soli:

( + ) Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl] 2-hexyloxypropanoát a jeho soli:

(-) Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl] 2-hexyloxypropanoát a jeho soli;

(±) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl] 2-ethoxypropanová kyselina a jeji soli;

(+) 3-[4-[2-fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a jeji soli;

{-) 3-[4-[2-fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl] 2-ethoxypropanóvá kyselina a jeji soli;.

(±) 3-[4-[2-fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy2-methylpropanová kyselina a jeji soli;

( + ). 3 - [4 - [2- (fenothiazin-10-yl) ethoxy] fenyl] -2-ethoxy2-methylpropanová kyselina ’a jeji soli,;

(-) -3 — [-4 — [2 — (f enothiazin-10-yl). ethoxy] fenyl] -2-ethoxý2-methylpropanová kyselina a jeji soli;

(±) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-fenoxypropanová kyselina a jeji soli:

( + ) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl] 2-fenoxypropanová kyselina a jeji soli;

(-) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]~2-fenoxypropanová kyselina' a jeji soli;-------------------------- -----------(±) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy2-methylpropanová kyselina a jeji soli;

(+) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy2-methylpropanová kyselina a jeji soli;

·» e

··· · ·· ·· (-) 3-[4-[2-(fenothiazin-lO-yí)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy2-methylpropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl] 2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

( + ) 3-[2-(fenothiazin-10-yl)methyibenzofuran-5-yl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl] 2-ethoxypropanová kyselina a její soli:

(+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-y)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina á její soli;

(±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-y)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy2-methylpropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy2-methylpropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy2-methylpropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(fenoxazin-lO-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli; .

(+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a jej i soli;------------ --------------------------------------------------—— — (±) 3- [4- [2- (feno.xazin-10-yl) ethoxy] fenyl] -2-fenoxy2-methylpropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy2-methylpropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy2-methylpropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-hydroxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-hydroxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-hexyloxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-hexyloxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-hexyloxypropanová kyselina a její soli;

[ (2R) -N (1S) ] -3- [4- [2- (fenoxažin-10-yl) ethoxy] fenyl] - .. 2-ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid a jeho soli;

[(2S)-N(1S)] -3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid a jeho soli;

[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid a jeho soli;. a [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenyl ethyl)propanamid a jeho soli.

Jedním z předmětů předloženého vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterém R¹, R², R³, R⁴,

R⁷, R⁸, X, A, n, m, Ar mají výše uvedený význam a R⁵ a R⁶spolu představují vazbu, která může být připravena libovolným z následujících způsobů, znázorněných ve Schématu I. Sloučenina obecného vzorce (III) představuje sloučeninu obecného . vzorce (I) , ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam a R⁵ a R⁶ spolu představují vazbu a Y představuje atom kyslíku.

(l»a)

(IHc)

Způsob 1

R¹ (Hla)

Způsob 2

HO-Ar

OR?

(Illd)

OR (Hlg) ^-(ClU-ÍOkAr·

OR

OR?

(«10

• · • β		·· • 4	·* •	•	• ·
•	4
		• 4	'·	•	•	- ·	4
• ·	•	··		• ·		• 4

··

Schéma I

Způsob (1): Reakce sloučeniny obecného vzorce (lila), ve' kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illb), ve kterém R¹¹ může být nižší alkylová skupina a R⁷ a R⁸ mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce’ (III) může být prováděna v přítomnosti báze jako jsou hydridy alkalických kovů .jako NaH, KH nebo organolithné sloučeniny jako CH3LÍ, BuLi a podobně nebo alkoxidy jako jsou NaOMe, NaOEt, K⁺BuO” nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou THF, dioxan, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich.směsi. HMPA může být použit jako korozpouštědlo. Reakční teplota může být v rozmezí od -7'8 °C do 50 °C, výhodně v rozmezí od -10 °C do 30. °C. Sloučenina obecného vzorce ' (Illb) může být připravena způsobem, který je popsán v literatuře (Annalen. Chemie, (1996) 53, 699).

Způsob (2): Reakce sloučeniny obecného vzorce (lila), ve. kterém «všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce ,(IIIc), kde R⁶ představuje atom vodíku a R⁷, R⁸ mají výše uvedený význam, může být prováděna za obvyklých podmínek. Báze není kritická. Všechny báze' obvykle používané pro aldolovou kondenzační reakci mohou být použity; jako báze mohou být použity hydridy kovů jako jsou NaH, nebo KH, alkoxidy kovů jako jsou NaOMe, K⁺BuO, NaOEt; amidy kovů jako jsou LiNH₂, LiN(ipr)₂. Může být použito aprotické rozpouštědlo jako je THF, ether, dioxan. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů jako je N₂, Ar nebo He a reakce je účinnější za bezvodých podmínek. Může být použita

• *		··	• ·	99		99
• »		• ·	•	9	9	9 ·'
• ·	•	• ·	'9 9 9	9	9	.· ·

	•	• ·	9 9	9	9	• ‘ ·
• ·	e	• ·	9 9	9 9		··

teplota v rozmezí od -80 °C do 35 °C. β-hydroxy produkt může být dehydratován za obvyklých dehydratačních podmínek jako je působení PTSA v rozpouštědlech jako je benzen nebo toluen. Povaha rozpouštědla a dehydratačního činidla není kritická. Teplota v rozmezí od 20 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla může být použita, výhodně teplota zpětného toku rozpouštědla za kontinuálního odstraňování vody Dean Stárkovým vodním separátorem.

Způsob ,3: Reakce sloučeniny obecného vzorce (lile), kde L¹ je odštěpitelná skupina jako toluensulfonát, methansulfonát, je atom halogenu, ptrifluormethansulfonát a podobně a všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illd) , ve ktérěm R⁷, R⁸ a Ar mají výše uvedený význam pro získání sloučeniny obecného vzorce (III) může být prováděna v přítomnosti·' rozpouštědel jako jsou THF, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována. pomocí inertních plynů jako je N₂,. Ar nebo.He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je K₂CO₃, Na₂CO₃ nebo NaH nebo jejich směsi. Aceton, může ’ být. použit jako rozpouštědlo, pokud Na₂CO₃ nebo K₂CO₃ jsou použity jako báze. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 . °C do 120 °C, výhodně v rozmezí od 30 °C do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 24 hodin, výhodně od 2 do 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (Illd) , může být, připravena známým způsobem Wittig Horneřovou reakcí mezi hydroxy. chráněným arylaldehydem jako je benzyloxyaryl aldehyd a sloučeninou obecného vzorce (Illb), následovanou deprotekci.

oě o o «to toč toto• toto · · · to '>· to e ·· · ·:.··· /· · .· to _ QQ · ···· · · ·„, · · ·'· · · ·

Z O “ · ' · ····<··<· ··· · ·· ·· ·· ··

Způsob (4): Reakce sloučeniny obecného vzorce (Hlg), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illf) , ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam a L¹ je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, p-toluensulfonát, methansul.fonát, trif luormethansulfonát a podobně, výhodně atom halogenu, pro získání sloučeniny obecného vzorce (III) může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou DMSO, DMF, DME, THF, dioxan, ether a podobně nebo jejich kombinace. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů jako je N₂, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako jsou alkalické sloučeniny jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů jako uhličitan sodný, uhličitan draselný;, hydridy ' alkalických kovů jako jsou hydrid sodný nebo hydrid draselný; organokovové báze jako n-butyllithium, alkalické amidy .kovů jako je amid sodný nebo směsi bází. Množství·báze může být v rozmezí od 1 do 5 ekvivalentů, vztaženo k množství sloučeniny obecného vzorce (lila), výhodně je množství báze v rozmezí od 1 do 3 ekvivalentů. Mohou být přidány •katalyzátory fázového přechodu jako jsou tetraalkylamonium halogenid nebo hydroxid. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 0 °C do 150 . °C, výhodně při teplotě v rozmezí. od 15' . °C do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od.0,25 do 48 hodin, výhodně od 0,25 do 12 hodin.

Způsob (5): Reakce sloučeniny obecného vzorce (Illh), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illd) může být prováděna použitím vhodných kopulačních činidel jako jsou

- 29 ·« »» »» »» • 0 · 0 * 0 · • '·’·»» 0 0 10 » • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 '0 '0 0 ' 0 0 0 0

0 00 0» 0 0 dicyklohexylmočovina, triarylfosfin/dialkylazadikarboxylát jako je PPh₃/DEAD a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou THF, DME, CH₂C1₂, CHCl₃, toluen, acetonitril, tétrachlormethan a podobně. Inertní atmosféra může být udržována pomocí inertních plynů jako je N₂, Ar nebo. He. Reakce může být prováděna v přítomnosti DMAP, HOBT, které mohou být použity v rozmezí od 0,05 do 2 ekvivalentů, výhodně od 0,25 do 1 ekvivalentů. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 °C do 100 °C, výhodně v rozmezí od 20 °Č do 80 ^OC. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,5 do 24 hodin, výhodně od 6 do 12 hodin.

V dalším provedení předloženého vynálezu může být sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X, A, n, m, a Ar mají výše uvedený význam á Y představuje atom kyslíku, připravena jedním nebo více způsoby, znázorněnými ve Schématu II:

ě · ftft · ftft ftft -ftft ftft e ' ft « ft a • · ’· · · ··· · ..'ftvft · • ftftftft ftft · ft · ftuft ··♦ · · ft · 'ft · '· · ftftft ·.

• ftft ft ftft ftft ftft ftft

Způsob 12 i R®° ;-(CH₂te-(OfeArU/LA_c(lf) RO

Xc© nm m *!

ROH (Ib)

R© ΛγΧ·

Způsob 6 / / Způsob 7 . . „ v / ^ť- JtfQ ^Γ_Ψ%_Ι

HO-Ar(lc)

R¹

R²- _ ,x.

R³

A) (lila)

R⁶.

Způsob 11

R⁴ (ChysTOteAr-CHO y fT p5 .a

R⁴ (ClikfOfcAr—kjJÚ Způsob 8 R’ ⁺ rV ^R< (CbtířrL’ .

Způsob 9

Způsob 10

R¹

A*¹⁰*·» *X££© ’

R⁴ (CftíF-ťOfcAr (Id)

F^-Hal (te)

ofP

Xo© · * (UfeOH (Hlty .

ΗοΑίΛ^.

(lc) ’ Schéma TT

Způsob (6) : Redukce sloučeniny obecného vzorce (III) získané výše popsaným způsobem ve Schématu I, pro získání sloučeniny obecného vzorce , (I) , kde R⁵ . a R⁶ každý představují atom vodíku a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam, může být prováděna v přítomnosti plynného vodíku a' katalyzátoru jako je Pd/C, Rh/C, Pt/C a podobně .·Mohou být-------použity směsi katalyzátorů. Reakce také může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou dioxan, kyselina octová, ethylacetát, ethanol a podobně. Povaha rozpouštědla není kritická. Může být použit tlak mezi atmosférickým tlakem a 80 psi. Vyšší tlaky mohou být použity pro snížení reakční to · toto toto ·* *· toto to '· ' ®to ® to · · e e e β '·/··· ^Ί· -¹··,· to • to··· · · · · · ·^Η· to to to • * <··(·.· · to 'to · doby. Katalyzátor může být výhodně 5 - 10 % Pd/C a množství použitého katalyzátoru může být v rozmezí od 1 do 100 % hmot. Reakce také může být prováděna použitím redukce kovem v rozpouštědle, jako je hořčík v alkoholu nebo amalgam sodíku v alkoholu.

Způsob (7): Reakce sloučeniny obecného vzorce. (Ia), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam a L³ je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, s alkoholem obecného vzorce (Ib), kde R⁷ má výše uvedený význam, pro získání' sloučeniny obecného vzorce (I) , může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou THF, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. Reakce může . být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována použitím inertních plynů jako je N₂, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v .přítomnosti báze jako jsou KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, K⁺BuO~ nebo NaH nebo jejich směsi. Mohou být použity katalyzátory fázového přechodu jako jsou .tetraalkylamonium halogenidy, nebo hydroxidy. Reakční teplota může být v rozmezí od 20 °C do 120 °C, výhodně v rozmezí od 30 °C do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 . do 12 hodin, výhodně od 2 do 6 hodin. Sloučenina obecného vzorce (la) ' může být připravena způsobem popsaným v současně podávané patentové přihlášce přihlašovatelů 08/982,910 (Attorney Docket No. U 011410-0).

Způsob (8): Reakce sloučeniny obecného vzorce (lile) definované výše se sloučeninou obecného vzorce (Ic), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou THF, DMF, DMSO, DME a • · β» φ « ΐΦ Φ Φ '·· φ ··· φ podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která je udržována použitím inertních plynů jako jsou N₂, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je K₂CO₃, Na₂CO3 nebo NaH nebo jejich směsi. Aceton může být použit jako rozpouštědlo, pokud K₂CÓ₃nebo Na₂CC>3 jsou použit jako báze. Reakční teplota může být v rozmezí od 20 °C do 120 °C, výhodně v rozmezí od 30 °C do 80 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 24 hodin, výhodně od 2 do 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (Ic) může být připravena Wittig Hornerovou reakcí mezi chráněným hydroxyarylaldehydem a sloučeninou obecného vzorce (Illb), následovanou redukcí dvojné vazby a deprotekci. Alternativně může být sloučenina obecného vzorce (Ic) připravena způsobem podle WO' 94/01420.

Způsob 9: Reakce sloučeniny obecného vzorce (Illh) definované výše se sloučeninou obecného vzorce (Ic), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam může být prováděna použitím vhodných kopulačních činidel jako jsou dicyklohexylmočovina, triarylfosfin/dialkýlazádikarboxylát jako je PPhs/DEAD a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou THF,. DME, CH₂C1₂, CHC1₃, toluen, acetonitril, tetrachlormethan a podobně. Inertní atmosféra může být udržována pomocí inertních plynů jako je N₂,- Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti DMAP, HOBT, které mohou být použity v rozmezí od 0,05 do 2 ekvivalentů, výhodně 0,25 do 1 ekvivalentů. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 °C do 100 °C, výhodně v rozmezí od 20 °C do 80 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,5 do 24 hodin, výhodně od 6 do 12 hodin.

- 33 • ··· • · · <· •'· · » .··

DMF, DMSO, DME a udržována pomocí Reakce může být

Způsob (10): Reakce sloučeniny obecného vzorce (Id), ve kterém všechny, symboly mají výše uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce (Ie), ve kterém R⁷ má výše uvedený význam.a Hal představuje Cl, Br, nebo I, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou THF, podobně. Inertní atmosféra může být inertních plynů jako je N₂, Ar nebo He _tprováděna v přítomnosti báze jako je KOH, NaOH, NaOMe, K⁺BuO“ , NaH a podobně. Mohou být použity katalyzátory fázového přechodu jako jsou tetraalkylamonium halogenidy nebo hydroxidy. Reakční teplota· může být v rozmezí od 20 °C do 150 °C, výhodně v rozmezí od 30 °C do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 24 hodin, výhodně od 2 do 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (Id) představujesloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém R⁷ představuje H a Y představuje atom kyslíku.

Způsob (11): Reakce sloučeniny obecného vzorce (lila), definované výše, se sloučeninou obecného vzorce (IIIc), ve kterém R⁵,

R za prováděna a R mají výše uvedený význam, může být obvyklých podmínek. Báze není kritická. Jakákoli báze obvykle používaná pro aldolovou kondenzační reakci může být použita, například hydrid kovu jako je NaH nebo KH; alkoxidy kovů jako je NaOMe, K⁺BuO nebo NaOEt; amidy kovů jako jsou LiNH₂, nebo LiN(ipr)₂. Může být použito aprotické rozpouštědlo jako je THF, ether nebo dioxan. Reakce může prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů jako je N₂, Ar nebo He a reakce je účinnější za bezvodých podmínek. Teplota v rozmezí od -80 °C do 25 °C může být použita, β-hydroxyaldolový • « toto ·· ·· ·· • · « β e · β β β « • ···· · · · · · .· · ·« t • · · · · to · to to · ··· · ·· to· toto ·· produkt může být dehydroxylován použitím obvyklých způsobů, výhodně iontovou hydrogenační technikou jako je působení trialkylsilanem v přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová. Může být použito rozpouštědlo jako je CH₂C1₂. Výhodně reakce probíhá za teploty 25 °C. Vyšší teplota může být použita, pokud je reakce pomalá.

Způsob (12): Reakce sloučeniny obecného vzorce (Illg), ve kterém všechny symboly mají sloučeninou obecného vzorce odštěpitelná skupina jako toluensulfonát, methansulfonát, výše uvedený význam, se (lf) , ve kterém L¹ je je atom halogenu, ptrifluormethansulfonát a podobně, výhodně atom halogenu, a všechny další symboly mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) , může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou DMSO, DMF, DME, THF, dioxan, ether a podobně nebo jejich kombinace. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů jako je N₂, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako jsou alkalické látky jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný; uhličitany, alkalických kovů jako uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; hydridy alkalických kovů jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný; organokovové báze jako nbutyllithium, amidy alkalických kovů jako amid sodný nebo jejich směsi. Množství báze může být v rozmezí od 1 do 5 ekvivalentů, vztaženo k množství sloučeniny obecného vzorce (Illg) , výhodně je množství báze v rozmezí od 1 do 3 ekvivalentů. Reakce může být prováděna v přítomnosti katalyzátorů fázového přechodu jako jsou tetraalkylamonium halogenidy nebo hydroxidy. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 0 °C do 150 °C, výhodně při teplotě v ®·.'φ· --99 ~·Φ·

Φ· · · Φ · 9 9 9 9 '9 ^!9 9 9 '9 9(9 .9 Φ '· * « 9999 '9 '-9 ·9 9 9 9 ί· · '· Φ • . 9 5.Φ .Φ '· * '· 9 9. '9 ··· Φ ΦΦ ·· ·· ·* rozmezí od 15 °C do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,25 do 24 hodin, výhodně od 0,25 do 12 hodin.

Sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém Y představuje atom kyslíku a R⁸ má výše uvedený význam, může být přeměněna na * .. sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém Y představuje NR¹⁰, reakcí s vhodnými aminy. Výhodně sloučenina obecného vzorce (I) , ve kterém YR⁸ představuje OH, může být přeměněna na halogenid kyseliny*, výhodně YR⁸ = Cl, reakcí s vhodnými reagenty jako je. oxalylchlorid, thionylchlorid a podobně, následovanou působením aminy. Alternativně smíšené.anhydridy . . mohou být připraveny, ze sloučeniny obecného vzorce. (I) , ve kterém YR⁸ představuje OH a všechny další symboly mají. výše uvedený význam, působením halogenidy kyselin, jako je

.. acetylchlorid, acetylbromid, . pivaloylchlorid, dichlorbenzoylchlorid a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti vhodné báze jako je pyridin,·' triethylamin;. diisopropylethylamin a podobně. Mohou být použita . rozpouštědla jako jsou halogenované uhlovodíky jako CHC1₃nebo CH2CI2; uhlovodíky jako je benzen, toluen, xylen a podobně.' Reakce může .prováděna při teplotě v rozmezí od -40 °C ďo 40 °C, výhodně od 0 °C do 20 °C. Halogenid kyseliny nebo smíšený anhydrid, připravený tímto způsobem, může být dále . zpracován vhodnými aminy.

'φ · ,

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (lila) byl popsán v současně podávané patentové přihlášce ~čl 08/982,910 (Attorney Docket No. ,U 011410-0).

Další ,provedení předloženého vynálezu se týká nových meziproduktů obecného vzorce (If)

tttttt · • · · · · · · • · ··· · · · «i « e tt e · · · · · + · · ‘ · · ·· · ·· ·· tt· (If) i

ve kterém

Ar představuje popřípadě substituovanou. diválentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;

R⁵ představuje atom vodíku, hydroxy, alkoxy, atom' halogenu, nižší alkyl, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R⁶;

R⁶ představuje atom, vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou ' ' skupinu, acyl, popřípadě substituovaný aralkyl nebo R⁶ vytváří vazbu spolu s R⁵;

R⁷ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího, skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl,' allylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

R⁸ může být atom vodíku nebo popřípadě substituovaná skupina, zvolená ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4;

m je celé číslo 0 nebo 1 a ----- --------------------------------------L¹ je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, ptoluensulfonát, methansulfonát, triftuoromethansulfonát a podobně, výhodně atom halogenu a způsobu jejich přípravy a jejich použití' pro přípravu β«· ft β e ®

- 77 _ s ···# ··· *

-' = · S» · · _ C ·_._ • ^ ” · · ’ é ' ' · φ ' ·' * φ »»« · · · » e » φ Φ «) · · · ·· · φ φ .· · · e φ · • t ·* *· ·· aryl-a-substituovaných hydroxyalkanových kyselin.

Sloučenina obecného vzorce (If) , kde m = 0 a všechny další symboly mají výše uvedený význam, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce (Ic)

ve kterém R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, a .-sloučeninou obecného vzorce

Ar mají výše uvedený význam, (IV) se

LMCH/n-L² (IV) ve kterém L¹ a L² mohou být stejné nebo odlišné a představují odštšpitelnou skupina jako je Cl,. Br, I, methansulfonát, trifluormethansulfonát, 'p-toluensulfonát a podobně nebo. L¹může také představovat skupinu hydroxy nebo . chráněnou skupinu hydroxy, která může být dále· přeměněna na odštěpitelriou skupinu; ...

n představuje celé číslo v rozmezí od 1-do 4.

Reakce sloučeniny obecného vzorce (Ic) se sloučeninou obecného vzorce (IV) pro získání -sloučeniny obecného vzorce (If) může být prováděna v přítomnosti ro zpouš tědel -j a ko j sou THF, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů jako jsou N₂, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je K₂CO3, Na₂CC>3 nebo • · ··· ·

NaH nebo , jejich směsi. Aceton může být použit jako rozpouštědlo, pokud Na₂CC>3 nebo K₂CO₃ jsou použity jako báze. Reakční teplota může být v rozmezí od 20 °C do 120 °C, výhodně v rozmezí od 30 °C do 80 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 24 hodin, výhodně od 2 do 12 hodin.

Alternativně meziprodukt obecného vzorce (lf) může být připraven reakcí sloučeniny obecného vzorce (V)

L¹-’ (CH₂.) _n- (0) _m-Ar-CHO (V) ve .kterém L¹ představuje odštěpitelnou skupinu jako. je Cl, Br, I, methansulfonát, trifluormethansulfonát, ptoluensulfonát a podobně a všechny další symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illb)

(nib) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (Illf) , která je dále redukována pro získání sloučenina obecného vzorce (lf). Sloučenina obecného vzorce (Illf) představuje sloučeninu obecného vzorce (lf), ve kterém R⁵ a R⁶ spolu představují vazbu a všechny další symboly mají výše uvedený význam.

Reakce sloučeniny obecného vzorce (V) s (Illb) může být prováděna v přítomnosti báze jako jsou hydridy alkalických kovů jako NaH nebo KH nebo organolithné sloučeniny jako jsou CH₃Li, BuLi a podobně nebo alkoxidy jako jsou NaOMe, NaOEt, K⁺BuO'. nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou THF, dioxan, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. HMPA může být použit jako korozpouštědlo. Reakční teplota může být v rozmezí od -78 °C do 50 °C, výhodně v rozmezí od -10 °C do 30 °C. Redukce sloučeniny obecného vzorce (Illf) může být prováděna v přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru jako je Pd/C, Rh/C, Pt/C a podobně. Mohou být použity směsi katalyzátorů. Reakce také může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou dioxan, kyselina octová, ethylacetát, ethanol a podobně. Povaha rozpouštědla není kritická. Tlak mezi atmosférickým tlakem a 80 psi. může být použit. Vyšší tlaky mohou být použity pro snížení reakční doby. Katalyzátor může být. výhodně 5 - 10 % Pd/C a množství použitého katalyzátoru může být v rozmezí od 1 do 100 % hmot. Reakce 'také může být prováděn použitím redukce · kovem v rozpouštědle jako je hořčík v alkoholu.nebo amalgam sodíku v alkoholu. .

Farmaceuticky přijatelné' soli se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (I) s 1 do 4 ekvivalenty báze jako > je hydroxid sodný, methoxid sodný, hydrid sodný, t-butoxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý a podobně, v rozpouštědlech jako je ether, THF, methanol, t-butanol, dioxan, isopropanol, ethanol . a podobně. Mohou být použity směsi rozp ouštěde1. Mohou také být' použity organické báze jako je lysin, arginin, diethanolamin, cholin, guanidin a jejich deriváty a podobně. Alternativně, pokud je to možné, se připraví adiční soli kyselin působením kyselinami jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková,

kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná¹, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina salicylová, kyselina hydroxynaftoová, kyselina askorbová, kyselina palmitová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina benzensulfonová, kyselina vinná a podobně . v rozpouštědlech jako je ethylacetát, ether, alkoholy, aceton, THF, dioxan a podobně. Mohou také být použity směsi rozpouštědel.

Stereoizomery sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být připraveny použitím reakčních činidel v jejich jedné enantiomerícké formě, pokud je to možné nebo prováděním reakce v přítomnosti reagentů nebo katalyzátorů v jejich jedné enantiomerícké formě, nebo·separací směsi stereoizomerů obvyklými způsoby. Některé--z výhodných způsobů, zahrnují použití mikrobiální separace, separace diastereomerických solí vytvořených s chirálními kyselinami jako jsou kyselina mandlová, kyselina kafrsulfonová, kyselina vinná, kyselina mléčná a podobně, pokud je to možné nebo .'s chirálními bázemi jako jsou brucin, cinchona alkaloidy a jejich deriváty a podobně. Běžně používané způsoby jsou přehledně uvedeny v Jaques a kol., „Enantiomers, Racemates and Resolution.

(Wiley Interscience, 1981). Konkrétněji sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém YR⁸ představuje OH může být přeměněna na 1:1 směs diastereomerických amidů působením chirálními aminy, aminokyselinami, aminoalkoholy odvozenými od aminokyselin; mohou být použity obvyklé reakční podmínky pro přeměnu kyseliny na amid; diastereomers mohou být separovány buď frakční krystalizaci nebo chromatografií a stereoizomery sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny

obecného vzorce (I) -podle být připraveny krystalizaci (I) za různých podmínek.

hydrolýzou čistého diastereomerického amidu.

Různé polymorfy sloučeniny předloženého vynálezu mohou sloučeniny obecného vzorce

Například použitím různých obvykle používaných rozpouštědel nebo jejich směsí pro rekrystalizací; krystalizace za různých teplot; různé způsoby ochlazování během krystalizace, které jsou v rozmezí od velmi rychlého do velmi pomalého. Polymorfy mohou být také získány zahříváním nebo tavením sloučeniny, následovaným postupným nebo rychlým ochlazováním. Přítomnost polymorfů může být určena nmr spektroskopií se sondou v pevné fázi, IR spektroskopie, diferenční skanovací kalorimetrií, práškovou rtg difrakcí nebo dalšími podobnými způsoby.

Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic, obsahujících jednu nebo více sloučenin obecného vzorce (I) definovaného výše, jejich tautomerních forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů v kombinaci s obvyklými farmaceuticky používanými nosiči, ředidly a podobně, použitelnými pro léčení a/nebo profylaxi resistence na insulin (diabetes typu 2) , zhoršené tolerance glukózy, dyslipidemie, poruch, vztahujících se k Syndromu X jako je hypertenze, obezita, resistence na insulin/, ateroskleróza, hyperlipidemie, koronární srdeční’onemocnění a další kardiovaskulární poruchy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné pro léčení jistých ledvinových onemocnění, v to počítaje glomerulonefritidu, glomeruloskleróza, nefrotický syndrom, léčení psoriázy a (PCOS). Tyto sloučeniny hypertenzní nefrosklerózu, pro polycystického ovariálního syndromu mohou také být použity jako inhibitory aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci a pro léčení i

diabetických komplikací a osteoporózy.

Farmaceutické kompozice mohou být v normálně používané formě, jako jsou tablety, kapsle, prášky, sirupy, roztoky, suspenze a podobně, mohou obsahovat ochucovadla, sladidla a podobně ve vhodných pevných nebo kapalných nosičích nebo ředidlech nebo ve vhodném sterilním médiu . pro vytvoření injektovatelných roztoků nebo suspenzí. Takové kompozice typicky obsahují od 1 do 20 %, výhodně 1 do 10 % hmot. účinné sloučeniny, zbývající část kompozice je představována farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly, nebo rozpouštědly.

Sloučenina obecného vzorce (I) jak byl definován výše se klinicky podávají savcům, v to počítaje člověka, cestou orální nebo cestou parenterální. Podávání orální cestou je výhodné, jsa výhodnější a vylučujíce možnou bolest a podráždění způsobené injekcí. Nicméně v případech, kdy pacient nemůže ' polykat ' lék nebo . pokud je absorpce následující po orálním podávání zhoršena, ať již onemocněním nebo jinou abnormalitou, je podstatné, aby látka byla podávána parenterálně.' Při podávání kteroukoli z cest je dávkování v rozmezí od asi 0,01 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti subjektu denně nebo výhodně asi 0,01 až asi 30 mg/kg tělesné hmotnosti denně, podávané najednou nebo jako rozdělená dávka. Nicméně optimální dávka pro individuální léčený subjekt bude určena osobou, odpovědnou za léčení;

» · · β 9 9 · · • · · ·· obecně jsou z počátku podávány menší dávky a potom jsou dávky zvyšovány pro nalezení nejvhodnější dávky.

Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují pevná plnidla nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické _e roztoky. Účinná sloučenina je v farmaceutických kompozicích přítomna v množstvích dostatečných pro dosažení požadované t· dávky v rozmezí uvedeném výše. Pro orální podávání tedy

- sloučeniny mohou být vázány s vhodnou pevnou látkou, kapalným nosičem nebo, ředidlem pro vytvoření kapslí,.tablet, prášků, sirupů, roztoků, suspenzí, a podobně. Farmaceutické kompozice mohou, je-li to požadováno, obsahovat dodatečné složky, jako, jsou ochucovadla, sladidla, excipienty a .podobně. Pro parenterální podávání mohou být sloučeniny kombinovány se sterilním’ vodným nebo organickým médiem pro vytvoření injektovatelných roztoků nebo suspenzí. Například mohou být použity roztoky v sězamovém nebo podzemnicovém oleji, vodném propylenglykolu· a podobně, stejně tak jako vodné roztoky vodou rozpustných farmaceuticky přijatelných adičních, solí kyselin nebo solí' vytvořených’ ze sloučenin. Injektovatelné roztoky, připravené tímto způsobem potom mohou být podávány intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně, . přičemž int.ramuskulární i* ¹ podávání je výhodné u člověka.

ř

Příklady provedení vynálezu

Předložený vynález je detailně vysvětlen na níže uvedených příkladech, uvedených pouze jako ilustrace; proto by příklady neměly být chápány jako omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.

• · · 9

Příprava 1

Ethyl (E/Z)-3-[4-benzyloxyfenyl]-2-ethoxypropanoát:

BnO

OCH₂CH₃

Roztok triethyl-2-ethoxyfosfonoacetátu, připravený způsobem, který popsali Grell a'Machleidt, Annalen. Chemie, 1996, 699, 53 (3,53'g, 13,2 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) byl pomalu přidán do míchané ledem chlazené suspenze hydridu sodného (60 % olejová disperze) (0,62 g, 25,94 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) pod dusíkovou atmosférou. Směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 30 minut před přidáním 4-benzyloxybenzaldehydu (2,5 g, 11,79 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu' (20 ml). Směs byla ponechána zahřát .se na teplotu okolí a' byla míchána při této teplotě po dalších 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, voda (100 ml) byla přidána a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 75 mlj. Spojené organické extrakty byly promývány vodou (50 ml), solankou (50 ml), sušeny (Na₂SO₄) , filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru(2: 8) jako vymývacího rozpouštědla a tím se získal sloučenina z názvu (3,84 g, kvantitativně) ve formě oleje. ¹H NMR produktu naznačuje, že se jedná o 76:24 = Z:E směs geometrických izomerů (R. A. Aitken a G. L. Thom, Synthesis, 1989, 958) .

5.· · - · i Λ . toto .. toto ·· » · to to to · • ·» '· ’·· «' e · «toto · · · • · · ·»·« •to ·· ··

¹H NMR (CDC1₃, 200 MHz): Ó 1,25 - 1,50 (komplex, 6H) , 3,85 4,03 (komplex, 2H) , 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ,. 5,05, 5,09 (2s, 2H, benzyloxy CH₂) , 6,08 (s, 0,24H, E izomer olefinového protonu), 6, 85 - 6, 90 (komplex, 2H) , 6,99 (s,

0,76H, Z izomer)7,33 - 7,45 (komplex, 5H), 1,75 (d, J = 8,72 Hz, 2H).

Příprava 2

Methyl-3-[4-benzyloxyfenyl]-2-ethoxypropanoát:

_fz^/^_xCOOCH₃ oc₂h₅

Směs ethyl-(E/Z)-3-[4-benzyloxyfenyl]-2-ethoxypropanoátu (3,84 g, 11,79 mmol, získaný v přípravě 1) a hořčíkových pilin (5,09 g, 0,21 mol) v bezvodém methanolu (40 ml), byla míchána, za teploty 25 °C po. dobu 1 hodiny. Byla přidána voda (80 ml) a pH roztoku bylo, upraveno na 6,5 - 7,5 pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové. Roztok byl extrahován ethylacetátem (3 x 75 ml) . Organické vrstvy byly promývány vodou (50 ml), solankou (50 ml), sušeny (Na₂SO₄) a filtrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a tím se . získala sloučenina z názvu (3,7 g, kvantitativní výtěžek) ve formě oleje_______ ________ ________ ___________________;______________ ^ΧΗ NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 6,97 Hz, 3H) , 2,95 (d, J = 6,55 Hz, 2H), 3,30 - 3,38 (komplex, 1H) , 3,55 - 3,67 (komplex, 1H) , 3,69 .(s, 3H) , 3,99 (t, J = 6,64 Hz, 1H) , 5,04 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 7,31 - 7,41 (komplex, 5H) .

·· ·' ·»» τ. - w«r• * ·'♦ 4· tt '·' « tt«6 tt . J tt tt

Z · · ~ tt : ·.· tt •tttt ·· ·'♦ — Λ £. 1 • tt

Příprava 3

Methyl-3-(4-hydroxyfenyl)-2-ethoxypropanoát:

HO .COOCH3

OCH2CH3'

Suspenze methyl-3-[4-(benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropanoátu (3,7 g, 11,78 mmol; příprava 2) a 10 % Pd-C (0,37 g) v ethylacetátu (50 ml) byla' míchána za teploty.25 °C.pod 60 psi tlaku vodíku po dobu 24-hodin. Katalyzátor byl, filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu. 'použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru (2:8) jako vymývacího rozpouštědla a tím se získala sloučenina z -názvu (2,2' g, 84 %) ve formě oleje.

¹H-NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,21 (t, J = 6,97 Hz, 3H) , 2,99 (d, J ~ 6,37 Hz, 2H) , 3,32·- 3,49 (komplex, 1H) , 3,-57 - 3,65 (komplex, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 4,05 (t, J = 6,64 Hz, 1H)·, 5,19 - 5,40 (bs, 1H, D₂O.zaměnitelné) , 6,80 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,39 Hz, 2H) . '

Příprava 4

Ethyl-3-[4-hydroxyfenyl]-2-ethoxypropanoát:

HO

COOC₂H₅OCH₂CH₃ »··· · 0

Sloučenina z názvu (1,73 g, 61 %) byla připravena ve formě bezbarvého oleje z ethyl-(E/Z)-3-[4-benzyloxyfenyl]2-ethoxypropenoátu (3,85 g, 11,80 mmol) získaného v přípravě 1 hydrogenačním způsobem popsaným v přípravě 3.

^TH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,12 - 1,2.9 (komplex, 6H) , 2,93 (d, J = 6,55 Hz, 2H), 3,28 - 3,45 (komplex, 1H) , 3,51 - 3,68 (komplex, 1H) , 3,98 (t, J = 6,55 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,15 Hz, 2H) , 5,40 (s, 1H, D₂O zaměnitelné), 6,73 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,53 Hz, 2H) .

Příprava 5

Ethyl-3-[4-benzyloxyfenyl]-2-butoxypropanoát:

^0000₂Η₅

O(CH₂)₃CH₃

Roztok ethyl-3-[4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropanoátu (5,0 g, 16,6 mmol) (připravený podobným způsobem, jako je popsáno v Ref: WO95/18125) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) byl přidán do suspenze hydridu sodného (0,1 g, 41,6 mmol) (60 % disperze v oleji) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) za teploty 0 °C a míchání pokračovalo po další 1 hodinu. Do výše uvedené reakční směsi byl za teploty 0 °C přidán nbutylbromid (3,4 g, 24,0 mmol) a míchání pokračovalo po 10 hodin při teplotě zhruba 25 °C. Byla přidána voda (30 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml) . Spojené ethylacetátové vrstvy byly promývány vodou (50 ml), solankou (25 ml) , sušeny (Na₂SO₄) , filtrovány a rozpouštědlo bylo • .· · · • * • ‘9

Β ·· •<ř · · > -ft '<

odpařeno. Residuum bylo chromatografováno , na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru (1: 9) jako vymývacího rozpouštědla a tím se získala sloučenině z názvu (0,7 g, 20 %) ve formě oleje.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 0,85 (t, J = 7,38 Hz, 3H) , 1,18 1,40 (komplex, 5H), 1,49 - 1,58 (komplex, 2H) , 2,94 (d, J 6,74 Hz, 2H), 3,20 - 3,33 (komplex, 1H), 3,46 - 3,61 (komplex, 1H) , 3,94 (t, J = 6,37 Hz, 1H) , 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,30 - 7,44 (komplex, 5H) .

Příprava 6

Ethyl-3-[4-hydroxyfenyl]-2-butoxypropanoát:

COOC2H5 O(CH₂)₃CH₃

Sloučenina z názvu (0,475 g, 7 5 %) byla připravena ve formě oleje z ethyl-3-[4-bezvloxyfenyl)-2-butoxypropanoátu (0,85 g, 2,38 mmol) získaného v přípravě 8 způsobem analogickým způsobu popsanému v přípravě 3.

^XH NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 0,85 (t, J = 7,24 Hz, 3H), 1,19 1,38 (komplex, 5H) , 1,44 - 1,58 (komplex, . 2H),. 2,9.4 (d, J = 6,55 Hz, 2H), .3,21 - 3,32 (komplex, 1H), 3,49 - 3,62 (komplex, 1H) , 3,94 (t, J = 6,88 Hz, 1H) , 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,99 (s, 1H, D₂0 zaměnitelné), 6,73 (d, J = 8,53

Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,44 Hz, 2H) .

Příprava 7

Ethyl-3-[4-benzyloxyfenyl]-2-hexyloxypropanoát:

.COOC₂H₅

O(CH₂)₅CH₃

Sloučenina z názvu (1,2 g, 22 %) byla připravena ve formě oleje z ’ ethyl-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropanoátu (4,2 g, 14,0 mmol) a 1-bromhexanu (3,4 g, 21,0 mmol). způsobem analogickým způsobu popsanému v přípravě 5.

^ΧΗ NMR. .(CDC1₃, 200 MHz): δ 0,86 (t, J = 5,9 Hz, 3H) , 1,18 1,37 (komplex, 7H), 1,45 - 1,66 (komplex, 4H) , 2,94 (d, J = 6,55 Hz, 2H), 3,22 - 3,33 (komplex, 1H), 3,52 - 3,64 (komplex, 1H) , 3,94 (t, J = 6, 9 Hz, 1H) , 4,16 (q, J = 7,06

Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,89. (d, J = 8,63 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 7,31 - 7,44 (komplex, . 5H) .

Příprava 8

Ethyl-3-[4-hydroxyfenyl]-2-hexyloxypropanoát:

HO ^οοοο₂η₅

O(CH₂)₅CH₃

Sloučenina z názvu (0,7 g, 76 %). byla připravena ve formě oleje z ethyl-3-[4-benzyloxyfenyl)-2-hexylóxypropanoátu -(1,2 g, 3,1 mmol) získaného v přípravě 7 způsobem analogickým způsobu popsanému v přípravě 3.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): 5 0,85 (t, J = 5,81 Hz, 3H) , 1,19

1,39 (komplex, 7H), 1, 48 - 1,68 (komplex, 4H) , 2,92 (d, J =

6,74 Hz, 2H), 3,18 - 3,39 (komplex, 1H), 3,48 - 3,62 (komplex, 1H) , 3,93 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 4,16 (q, J = 7,06

Hz, 2H) , 4,85 (s, 1H, D₂O zaměnitelné), 6,73 (d, J = 8,53

Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,31 Hz, 2H).

Příprava 9

Ethyl (E/Z)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-ethoxypropenoát:

COOC₂H₅:h₂ch₃

Sloučenina z názvu (4,0 g, 66 %) byla připravena ve formě oleje v poměru 45:55 izomerů E:Z (jak bylo změřeno pomocí ^XH NMR) z 4-(2-bromethoxy)benzaldehydu (4,0 g, 17,4 mmol) a triethyl-2-ethoxyfosfonoacetátu (5,61 g, 20,89 mmol) způsobem analogickým způsobu popsanému v, přípravě 1.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,17 a 1,42 ( 6H, E a Z triplety, izomerní - OCH₂CH₃ a OCH₂-CH₃) , 3, 62 - 3,72 (komplex, 2H) ,

3, 90 - 4,28 (komplex, 2H) , 4,30 - 4,37 (komplex, 4H) , 6,09 (s, 0,45H, olefinový proton E izomerů), 6,85 a 6,92 (2H, d a d, J = 8,67 Hz a 8,7 Hz), 6,98 (s, 0,55H, Z izomery olefinového protonu), 7,16 a 7,78 (d a d, spojené 2H, J = 8,63 Hz a 8,72 Hz).

Příprava 10

Ethyl-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-ethoxypropanoát:

O X

Sloučenina z názvu (4,0 g, 80 %) byla připravena ve formě bezbarvého oleje z ethyl-(E/Z)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]2-ethoxypropenoátu (5,0 g, 14,5 mmol) získaného v přípravě 9 použitím H₂ /10 % Pd-C (4 g) v dioxanu jako rozpouštědlu způsobem analogickým způsobu popsanému v přípravě 3. ^lH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,12 - 1,30 (komplex, 6H) , 2,95 (d, J = 6,64 Hz, 2H)', 3,25.-3,45 (komplex, 1H) , 3,56 - 3,68 (komplex, 3H) , 3,96 (t, J = 6,65 Hz, 1H) , 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,27 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 6,81 (d, J = 8,67 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 8,63 Hz, 2H) .

Příklad 1

Ethyl-(E/Z)-3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl] 2-ethoxypropenoát:

Sloučenina z názvu byla získána jako směs 1:1 E:Z izomerů (1,46 g, kvantitativně) ve formě a sirupovité kapaliny z

4-[2-fenothiazin-10-yl)ethoxy]benzaldehydu (1,08 g, 3,11 mmol) a triethyl-2-ethoxyfosfonoacetátu (W. Grell & H. Machleidt, Annalen chemie, 1966, 699, 53) (1,0 g, 3,73 mmol) <· «*·_ . *·'· '*

-· 9 ·· ·.· · ···· *'------£jr • .·<·«· · )♦<· .©

-9 Ηβ β »©' 'Φ * '® *

Υ· · · způsobem analogickým způsobu popsanému v přípravě 1.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,15 - 1,43 (komplex, 6H), 3,89 4,03 (komplex, 2H) , 4,11 - 4,17 (komplex, 2H) , 4,30, 4,33 (spojené, 4H, -CH2CH2~singlety) , 6,07 (s, 0,.5H, olefinový proton E izomeru), 6,80 - 7,10 (komplex, 6,5H), 7,14 - 7,20 / 1, Ί /ΐττ\ T /-1 -r O Λ Tt \ Λ.υιιιρ±ΌΛ f nn/ _f / f / O \ lx f U — Q_f J2 _f ΖΠ ) .

Příklad 2

Ethyl-(E/Z)-3-[4-[2-[fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran5-yl)-2-ethoxypropenoát:

Sloučenina z názvu byl získána jako směs E:Z izomerů (38: 62) (jak bylo změřeno pomocí ^ΧΗ NMR) (1,59, 100%) ve formě bezbarvé kapaliny. z 5-formyl-2-fenothiazin-10-yl) methylbenzofuranu (1,14 g, . 3,2 mmol) způsobem podobným způsobu, který byl popsán v přípravě 1. .

^XH NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,23 - 1,45 ( komplex, 6H)., 3,55 3,78 (komplex, 1H), 3,88 - 4,19 (komplex, 1H) , 4,22 - 4,35 (komplex, 2H) , 5,14 (s, 2H) , 6,18 (s, 0:,38H,. olefinový proton E . i z ome r u) . 6, 47 a _ 6, 5 4 (sp c je n é, 1H) , 6, 78 —- 7,12 (komplex, 8,62H), 7,37 - 7,48 (komplex, 1H) , 7,71 (d, J 7,57 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H) .

Příklad 3

Ethyl-(E/Z)-3-[4-[2- (fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropenoát:

i (CH₂)₂ L JJ

OCH₂CH₃

Sloučenina z názvu (14,4 g, 76%) byl získaný jako směs E:Z izomerů (36:64) (jak bylo změřeno pomocí NMR) ve formě bílé pevné látky z 4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]benzaldehydu (14,0 g, 42,3 mmol) způsobem analogickým způsobu popsanému v přípravě 1.

Teplota tání: 110 - 112 °C.

NMR (CDCls, 200 MHz): δ 1,16 a 1,38 (spojené·, 6H, izomerické -OCH₂CH₃ tripletové signály), 3,89 - 4,05 (komplex, 4H) , 4,14 - 4,31 (komplex, 4H) , 6,06 (s, 0,36H, olefinový proton E izomeru), 6,66 - 6,95 (komplex, 10,64H),

7,75 (d,· J = 8,76 Hz, 2H) .

Příklad 4

Methyl-3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanoát:

^.COOCHj

OCH₂CH₃

Sloučenina z názvu (1,3 g,

%) byla připravena ve formě

»' ^:· (·· · β β β '· · !·♦'· · gumovité kapaliny z ethyl-(E/2)-3-[4-[2-fenothiazin10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoátu (1,43· g, 3,10 mmol) získaného v příkladu 1 způsobem analogickým způsobu popsanému v. přípravě 2. - ⁴H NMR (CDCls, 200 MHz): δ 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,93 (d, J = 6,64 Hz, 2H) , 3,33 - 3,42 (komplex, 1H) , 3,52 -.3,63 (komplex, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 3,97 (t, J - 6,2 Hz, 1H) , 4,29 (s, 4H) , 6,81 (d, J = 8,62 Hz, 2H) , 6, 92 - 6, 96 (komplex, 4H), 7,12 - 7,22 (komplex, 6H) .

Příklad 5

Methyl-3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]2-ethoxypropanoát:

Sloučenina z názvu (1,0 g, 68 %) byla připravena' ve formě gumy z ethyl-(E/Z)-3-[2-(fenothiazin-lO-yl)methylbenzofuran5-yl]-2-eťhoxypropenoátu (1,5 g, 3,0 mmol) získaného v příkladu 2 způsobem analogickým způsobu popsanému v přípravě

2.

^TH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,07 (d, J - 6,55 Hz, 2K), 3,30 - 3,49 (komplex, 1H) , 3,56 - 3,68 (komplex, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 4,05 (t, J = 6,3 Hz, 1H) , 5,13 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,79 - 7,48 (komplex, 11H) . ’

ΙφΦ ' · . e * φ e «ese e ·

• Φ Φ ·

• ·

Příklad 6

Methyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl] 2-ethoxypropanoát:

-xcooch₃

OCH2CH3

Způsob A

Sloučenina z názvu (0/68 g, 52 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(fěhoxazin10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoátu (1,3 g, 2,9 -mmol) získaného v příkladu 3 způsobem podobným, způsobu, který byl popsán v přípravě 2,

Teplota tání: 88 - 90 °C.

Způsob B

Směs 2-(fenoxazin-10-yl)ethyl-meťhansulforiátu (1,75 g, 5,0 mmol), methyl-3-(4-hydroxyfenyl)-2-eťhoxypropanoátu (1,5 g, 0,68 mmol) a uhličitanu draselného (3,16 g) v bezvodém dimethylformamidu (20 ml) byla míchána po dobu 12 hodin za teploty· 80 °C. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí (přibližně 25 °C) . Byla přidána voda (30. ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml) . Spojené organické extrakty byly promývány vodou (50 ml) , sušeny (Na₂SO₄) a odpařeny. Residuum bylo chromatografováno použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru (1: 9) a tím se získala sloučenina z názvu (1,15 g, 47 %) ve formě .bílé pevné látky. Teplota tání: 89 - 90 °C. ¹H NMR data se shodují s daty požadovaného produktu (viz výše) .

^XH NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 6,92 Hz, 3H) , 2,96 (d, J - 6,64 Hz, 2H) , 3,22 - 3, 40 (komplex, 1H) , 3,51 3,66, (komplex, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,00 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 4,18 (komplex, 4H), 6,55 - 6,89 (komplex, 10H), 7,12 (d, J = 8,63 Hz, 2H).

Příklad 7

Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl2-ethoxypropanoát:

Způsob A

Do roztoku ethyl-(E/Z)-3-[4-[2-(fenoxazin10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoátu (1,0 g, 2,24 mmol) získaného v příkladu 3 v dioxanu (50 ml) bylo přidáno 10 % Pd-C (0,25 g) a směs byla míchána za teploty 25 °C za tlaku 60 psi vodíku po dobu 24 hodin. Po uplynutí této doby reakční směs byla filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozetřeno s petroleum etheru a tím se získala sloučenina z názvu (0,96 g, 96 %) ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 51 - 53 °C.

^XH NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,12 - 1,27 (komplex, 6H) , 2,94 (d, J = 6,31 Hz, 2H), 3,26'- 3,41 (komplex, 1H) , 3,52 - 3,75 (komplex, 1H) , 3,96 (t, J = 6,64 Hz, 2H) , 4,10 - 4,28 (komplex, 5H) , 6,55 - 6,92 (komplex, 10H), 7,16 (d, J = 8,39 Hz, 2H).

• · · ft Β « β

- Q 9999 ft . · · • ftft · • ft ·* ft ftft e e eftft • · « · • ftft· • ft ·· • ft ftft ft ftft ft e ft ft ft »9- ·· * ft ftft · • ft ·*

Způsob B

Sloučenina z názvu (0,55 g, 75 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z 2-(fenoxazin-10-yl)ethyl-methansulfonátu (0,5 g, 1,63 mmol) a ethyl-3-(4-hydroxyfenyl)2-ethoxypropanoátu (0,46 g, 1-9 mmol) získaných v přípravě 4 způsobem podobným způsobu, který byl popsán v příkladu 6 (Způsob B).

Teplota tání: 52 - 53 °C. ¹H NMR data se shodují s daty požadovaného produktu (viz výše).

Způsob C

Do suspenze' hydridu sodného (60 % disperze v oleji) (0,098 g, 4,0 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) byl přidán roztok fenoxazinu (0,3 g, 1,6 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml), za teploty 0 °C pod dusíkovou atmosférou a míchání pokračovalo po dalších 30 minut za teploty 25 °C. Do výše uvedené .reakční směsi byl přidán roztok ethyl-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-ethoxypropanoátu (0,85 g, 2,4 mmol), získaný v přípravě 10 v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) za teploty 0 °C a míchání pokračovalo po dalších 10 hodin při přibližně 25 °C. Byla přidána voda (40 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty byly promývány vodou (25 ml), solankou (25 ml), sušeny (Na₂SO₄) , filtrovány a odpařeny. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru (1:9) jako vymývacího rozpouštědla a tím se získala sloučenina z názvu (0,3 g, 40 %) ve formě bezbarvé pevné látky.

Teplota tání: 52 - 53 °C.

‘H NMR data se shodují s daty požadovaného produktu (viz •F

• < '·

β ο výše).

Příklad .8

Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-hydroxypropanoát:

Sloučenina z názvu (1,06 g, 43 %) ve formě bledě žluté kapaliny z 2-(fenoxazin-10-yl)ethyl-methansulfonátu (1,8 g, 5,9 mmol) a ethyl-2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanoátu (1,36 g, 6,49 mmol) získaných v přípravě 6 způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 6 (Způsob ^B) <

*H NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,29 (t, J = 6,96 Hz, 3H) , 2,85 3.12 (komplex, 2H) , 3,92 (bs, 2H) , 4,10 - 4,27 (komplex, 4H) , 4,39 (t, J = ',6,1 Hz, 1H) , 6, 68 - 6, 8 9 (komplex, 10 H) ,

7.13 (d, J = 8,39 Hz, 2H). OH proton byl příliš široký, aby \ mohl být pozorován.

Příklad 9

Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl] 2-butoxypropanoát: · ' ,4 4 ·· ·· ·· ·· β β β e · « ··· a $ « « «tototo to ··

Sloučenina z názvu (0,25 g, 53 %) byla připravena ve formě bezbarvé kapaliny z. 2-(fenoxazin-10-yl)ethyl methansulfonátu (0,3 g, 0,98 ' mmol) a ethyl-2-butoxy3- (4-hydroxyfenyl)prč>panoátu (0,26 g, 0,97 mmol) získaných v přípravě“ 6 způsobem., .který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 6 (Způsob B).

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz) :	δ 0,92	(t, J = 6,4 Hz, 3H) ,	1,21 -
1,39 (komplex, 5H), 1,45	- 1,58	( komplex, 2H) , 2 ,' 94	(d, J =
6,32 Hz, 2H) , 3,24 -	3,31- (	komplex, 1H), 3,50	- 3,57
(komplex, 1H), 3,94 (t	' ^J . ⁼	6,13 Hz, 1H)4,13	- 4,23
(komplex, 6H) , 6,61 - 6,	84· (komplex, 10 Η), 7,16 (d,	J = 8,3

Hz, 2H).

Příkla'd 10 -

Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yljethoxy]fenyl]2-hexyloxypropanoát:

Sloučenina z názvu (0,52 g, 53 %) byla připravena ve formě bledě žlutého oleje z 2-(fenoxazin-10-yl) ethylmethansulfonátu (0,6 g a 1,97 mmol) a ethyl•· · to to · · · ·· «β β «toto ·«· « e e e š « « © « · ·· · • ···· to · ·· ··· toto · • to ···· ···* to·· · ·· ·· ·· ··

3-(4-hydroxyfenyl)-2-hexyloxypropanoátu (0,70 g, 2,4 mmol) získaných v přípravě 8 způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 6 (Způsob B).

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 0,85 (t, J = 6,0 Hz, 3H) , 1,20 -

1,27 (komplex, 7H), 1,48 - 1,57 (komplex,	4H) ,	2,94	(d.	J =
6,U Hz, 2H), 3,21 - 3,30 (komplex,	1H) ,	3,52	-	3,56
(komplex, 1H), 3,90 - 3,99 (komplex,	3H) ,	4,13	-	4,22
(komplex, 4H) , 6, 60 - 6, 83 (komplex, 10	Η) ,	7,15	(d,	J =

8, 62 Hz, 2H) .

Příklad 11

3- [4-.[2- (fenothiazin-10-yl) ethoxy] fenyl] -2-ethoxypropanová kyselina:

Do roztoku methyl-3-(4-[2-fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanoátu (7,5 g, 16,70 mmol) získaného v příkladu 4 v methanolu (50 ml) byl přidán vodný 10 % hydroxid sodný (20 ml) . Reakční směs byla míchána za teploty zhruba 25 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a residuum bylo okyseleno 2 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahováno__ethylacetátem (2 x 100 ml) .

Spojený ethylacetátový extrakt byl promýván vodou (50 ml), solankou (50 ml), sušen (Na₂SO₄), filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo na silikagelu použitím směsi methanolu (9:1) jako vymývacího chromatografováno dichlormethanu a rozpouštědla a tím se získala sloučenina z názvu (6,0 g, 83 %) ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 79 - 82 °C.

NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,18 (t, J = 6, 8 Hz, 3H) , 2,88 3,11 (komplex, 2H), 3,39 - 3,64 (komplex, 2H), 4,06 (dd, J =

9,2 a 4,3 Hz, 1H) , 4,30 (s, 4H) , 5,30 - 5, 98 (bs, 1H, D₂0 zaměnitelné), 6, 80 - 7,02 (komplex, 6H) , 7,12 - 7,21 (komplex, 6H).

Příklad 12 >

3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxylfenyl]-2-ethoxypropanová kyselina, sodná sůl:

Směs 3-[4-[-2-fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanové kyseliny (0,3 g, 0,68.9 mmol), methoxidu sodného (0,041. g, . 0,758 ’ mmol) v methanolu (5 ml) byla míchána za teploty zhruba 25 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a residuum bylo rozetřeno s bezvodým etherem (3 x 10 ml) . Separovaná pevná látka.byla filtrována, promývána bezvodým etherem (2 x 5 ml) a sušena nad P₂O₅ za sníženého tlaku a tím se získala sloučenina z názvu (0,25 g, 89 %) ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 188 - 191 °C.

¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 1,04 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 2,71 2,89 (komplex, 1H) , 2, 90 - 3, 06 (komplex, 1H) , 3,16 - 3,30 (komplex, 1H), 3,36

3,54 (komplex, 1H), 3,88 - 3,91 • tt e eess » s » « « • · · . · · « ··· ♦ 9· ·· ·· ·» (komplex, 1H) , 4,21 (s, 4H) , 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,89 - 6,99 (komplex, 4H) , 7,05 - 7,21 (komplex, 6H).

Příklad 13

3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]2-ethoxypropanová kyselina:

Sloučenina z názvu (0,8 g, 83 %) byl připraven ve formě bílé pevné látky z methyl-3-[2-fenothiazin10-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoátu (1,0 g, 2,0 mmol) získaného v příkladu 5 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 10.

Teplota tání: 120 - 121 °C. COOH proton byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

^JH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,15 (t, J = 6,95 Hz, 3H),3,00 3,26 (komplex, 2H), 3,40 - 3,68 (komplex, 2H) , 4,08 (t, J = 4,47 Hz, 1H)., 5,11 (s, 2H), 6,46 (s, 1H) , 6,77 - 7,40 (komplex, 11H).

Příklad 14

3- [-2- (fenothiazin-10-yl) methylbenzofuran-5-yl] 2-ethoxypropanová kyselina, sodná sůl:

' ’ Í.Á. ·. ‘i.

»» i,·.’ Λ . J

«· ··

Sloučenina ,z názvu (0,12 g, 67 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z kyseliny 3-[2-[(fenothiazin10-yl)methylbenzofura,n-5-yl)-2-ethoxypropanové (0,16 g, 0,38 mmol) získané v příkladu 13 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 12.

Teplota tání: 258 - 261 °C.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz) δ: 0,95 (t, J = 6,97 Hz, 3H) , 2,62 2,80 (komplex, 1H) , 2, 89 - 3, 02 (komplex, 1H) , 3,06 - 3,18 (komplex, 1H), 3,22 - 3,31 (komplex, 1H), 3,50 - 3,61 (komplex, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 6,64 (s, 1H), 6,90 - 7,39 (komplex, 11H).

Příklad 15 '

3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina: ,

Sloučenina z názvu (5,4 g, 77 %) byl připraven ve formě bílé pevné látky z methyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy] fenyl]2-ethoxypropanoátu (7,5 g, 16,8 mmol) získaného v příkladu 6 tt ♦' tttt tttt <9 tt . · · • ····«· *· • · · ·* * .«tt tt 4 · · • · ·' tt ··. ·· způsobem podobným způsobu, který byl popsán v příkladu 11. Teplota tání: 90 - 92 °C.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,90 3,18 (komplex, 2H) , 3, 41 - 3,62 (komplex, 2H) , 3,90 - 4,10 (komplex, 3H) , 4,18 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 6, 58 -6,89' (komplex, 10H.) , 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H) . COOH proton byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

Příklad 16

3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl·]-2-ethoxypropanová kyselina, sodná sůl:

Sloučenina z názvu (0,27 g, 85 %) byl připraven ve formě bílé pevné látky z kyseliny 3-[4-[2-(fenoxazin10-yl)ethoxy]fenyl-2-ethoxypropanové (0,3 . g, 0,72 mmol) získané v příkladu 15 způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 12.

Teplota tání: 194 - 202 °C.

^XH NMR (CDCI3I 200 MHz): δ 0,92 (t, . J = 6,97 Hz, 3H) , 2,65 2,82 (komplex, 1H) , 2,96 - 3,14 (komplex, 2H) , 3,31 - 3,41 (komplex, 1H) , 3,70 - 3,90—(komplex,—3H) , 3,94 - 4,04 (komplex, 2H) , 6, 47 - 6, 74 (komplex,· 10 Hj , 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

Příklad 17

9 * ·

3-[4-12-(fenoxazyl-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanová kyselina:

9 ··.

»· ·

Sloučenina z názvu (0,40 g, 72 %) byla připravena ve formě hnědé kapaliny z 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2- hydroxypropanoátu (0,6 g, 1,43 mmol) získaného v příkladu způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán' v. příkladu 11. · ¹H NMR (CDC1₃, 200 MHz) δ: .2,75. (bs, 1H, D₂O zaměnitelné),

2,86,- 3,23 (komplex, 2H) , 3,85 (t, J - 6,0„ Hz, 2H) , 4,18 (: J = 5,9 Hz, 2H) , 4,47 (komplex, 1H) 6, 58 - 6, 89· (komplex, 10H) , 7,17 (d, J = 8,63 Hz, 2H) . COOH proton byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

Příklad 18 '

3- [4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanová kyselina:

Sloučenina z názvu (0,13 g, 69 %) byl připraven ve formě krémově zabarvené pevné látky z ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin10-yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanoátu (0,2 g, 0,42 mmol) ·· * * «· ee β · • ···· · · • · · «·· · ·· ( Vnnrrí Ί rr S '-'Λ Λ (komplex, 3H), získaného v příkladu 9 způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 11.

Teplota tání: 84 - 88 °G.

^TH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H) . 1,26 1,47 (komplex, 2H) , 1, 47 - 1, 66 (komplex: 2H) , 2,87 - 3,16

2H), 3,35 - 3,58 (komplex, 2H), 3,88 - 4,08

4,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 6,65 - 6,86 (komplex, 10H) , 7,15 (d, J = 8,63 Hz, 2H) . COOH proton byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

Příklad 19

3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxylfenyl]-2-butoxypropanová kyselina, sodná sůl:

Sloučenina z názvu (0,07 g, 83 %) byla, připravena ve formě krémově zabarvené hygroskopické pevné látky z kyseliny 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanové (0,08 g, 0,178 mmol) získané v příkladu 18 způsobem podobným způsobu,, který byl popsán v příkladu 12.

¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,78 (t, J =7,28 Hz, 3H), 1,19 - 1,52 (komplex, 4H) , 2,72 - 3,02 (komplex, 2H) , 3,45 —3,67 (komplex, 2H) , 4,01 (bs, 3H) , 4,18 (bs, 2H) , 6,61 - 6,89 (komplex, 8H), 7,10 - 7,24 (komplex, 4H) .

Příklad 20

3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanová kyselina:

'· • · ·

- · · ·

9 to · '· · to • toto to * · . · '· 4 to · · · ··· to to¹* to· to·. toto -

Sloučenina z názvu (0,10 g, 23 %) byl získaný ve formě sirupovité kapaliny z ethyl-3-[4-[2-(fěnoxazin10-yl)ethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoátu (0,46 g, 0,96 mmol) získaného v příkladu 10 způsobem, který je 'analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 11.

*Η NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 0,86 (t, ' J = 6,0 Hz, 3H) , 1,18 1,30 (komplex, 4H) , 1,42 - 1,80 (komplex, 4H) , 2,88 - 3,18 (komplex, 2H), 3,32 - 3,60 (komplex, 2H), 3,89 - 4,09 (komplex, 3H)., 4,16 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 6,58 - 6,89 (komplex, 10H) , 7,14 (d, J = 8,63 Hz, 2H) . COOH byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

Příklad 21 [(2R)-N(IS)]-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid (21a)

21a • ftft • 4 9 49 4 4 .'4 4

944 4

4 4 ·< ·· • · ft ft · 'ft · *· • · ¹ · • · ·· [(2S)-N(1S)1-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid (21b):

Do ledem chlazeného (roztoku kyseliny 3-[4-[2-(fenoxazin10-yl)-ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové (1,2 g, 2,9 mmol) získané v příkladu 15 a triethylaminu (0,489, 5,8 mmol) v bezvodém dichormethanu (25 ml) byl přidán pivaloyíchlorid (0,38 g, 3,19· mmol) a míchání pokračovalo po. dalších 30 minut za. teploty 0 °C. Směs' (S)-2-fenylglycinolu. (0,39 g,

2,9 mmol) a triethylaminu (0,58 g,, 5,8 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byla přidána' do výše uvedené reakční směsi za teploty 0 ^PC a míchání pokračovalo po dobu 2 hodin za teploty 25 ,°C. Byla přidána voda (50 ml) a směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 50 ml). Organické extrakty byly promývány vodou (2 x 25 ml) a solankou (25 ml), sušeny (Na₂SO₄) a odpařeny. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím gradientu 40 - 60 % ethylacetátu. v

Petroleum etheru jako vymývacího rozpouštědla a tím se získal nejprve diastereomer předběžně označený jako [2R, N (1S)]-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-N-. (2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid (0,55 g, 35 %) (21 a) následovaný [25-N(1S)]-3-[4-[2-(fenoxazin10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-N-(2-hydroxyl-fenylethyl) propanamidem (0,5 g, 32 %) (21b).

c.

°c.

;, CHC1₃]

21a:

Teplota tání: 126 - 128 [cc]²⁵d = + 24,6 (c = 1,0 ³H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 7,20 Hz, 3H) , 2,50 (bs, 1H, D₂O zaměnitelné), 2,92 - 3,20 (komplex, 2H) , 3,52 (q, J = 7,05 Hz, 2H) , 3,72 (bs, 2H) , 3,99 (komplex, 3H) , 4,21 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 4,98 - 5,01 (komplex, 1H), 6,64 6,70 (komplex, 5H) , 6,73 - 6, 89 (komplex, 4H) , 7,03 (d, J =

7,15 Hz, 1H) , 7,18. - 7,29 (komplex, 4H) , (J = 7,32 - 7,39 komplex, 3H) . CONH byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

21b:

Teplota tání:. 139 - 141 °C.

[a]²⁵D = -13,3 (c, 1,00 %, CHCI3) ^XH NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,18 (t, J = 6,96 Hz, 3H) , 2,05 (bs, 1H, D₂O zaměnitelné), 2,80 - 3,14 (komplex, 2H) , 3,54 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 3,85 (bs, 2H), 3, 97 (komplex, 3H), 4,14 (t, J = 6,23 Hz, 2H) , 4,92 - 5,01 (komplex,' 1H) , 6,62 - 6,85 (komplex, 9H) , 7,0,2 -. 7,20 (komplex, 5H) , .7,26 - 7,30 (komplex, 3H). CONH byl příliš široký, aby. mohl být pozorován.

Příklad 22 (R)-3-[ 4 — [ 2 —(fenoxazin^lO-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina:

l|r i

• '· · ·· ·· «· ·· ;ι'©Φ β ..· Φ β · ·' φ ’· '-·< ·® 9 ·· ® 9^999 >9 Í9 Η* «'/'· ···· · ’· '· «'· 9 9 9 '· '· ⁴· ' ·/· · '· 9 ’· 79 ’9 . '· · ·· »·· 9 9 9 99' 9 9 9 9

Roztok [2R diastereomer, Ν(1S)]-3-[4-[2-(fenoxazin10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-N-(2-hydroxy1-fenylethyl)propanamidu (0,45 g, 0,84 mmol) získaného v příkladu 21a ve směsi 1M kyseliny sírové (17 ml) a dioxanu /vody (1:1,39 ml) byl zahříván v olejové lázni za teploty 100 °C po dobu 60 - 68 hodin. pH směsi bylo upraveno na 3,0 přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml) a organické extrakty byly promývány vodou (50 ml), solankou (25 ml), sušeny (Na₂SO₄) , a odpařeny. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím gradientu 50 - 75 % ethylacetátu v petroleum.etheru a tím se. získala sloučenina z názvu (0,2 g, 57 %) ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 77 - 78 °C.
[oc]²⁵d =+ 12,1 (c = 1,0 %, CHCls)
^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,16	(t, J ='	7,0 Hz, 3H), 1,	43 -
1,85 (bs, 1H, D₂O zaměnitelné),'	2,86 -	3,14 (komplex,	2H) ,
3,40 - 3, 67 (komplex, 2H) , 3,90	- 4,08	(komplex, 3H)>	4,15

(t, J = 6,65 Hz, 2H), 6,59 - 6,83 (komplex, 10 Η), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Příklad 23 (S) —3—[4 —[2—(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina: .

φ ···· ·· ·· '·· ·· φ Φ' t ,Φ Φ Φ <· ;φ 5S»· Φ ,Φ-Φ φ φ ίφ ΦΦΦ φ Φ ΙΦ φ Φ · Φ Φ Φ . Φ φφ ΦΦ ΦΦ ΦΦ

Sloučenina z názvu (0,19 g, 54 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z diastereomerů [(2S-N(1S)]3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-N(2-hydroxy-l- fenyl)propanamidu (0,45 g, 0,84 mmol), získaného v příkladu 21b způsobem, krerý je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 22.

Teplota tání: 89-90 °C.

[a]²⁵D = - 12,6 (c = 1,0 %, CNC1₃) ^XH NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,16 (t, J = 7,02 Hz, , 3N) , 1,42 1,91 (bs, 1H, D₂O zaměnitelné), 2,94 - 3,15 (komplex, 2H) , 3, 40 - 3, 65 (komplex, 2H) , 3, 86 - 4,06 (komplex, 3H), 4,15 (t., J = 6,65 Hz, 2H) , 6, 63 - 6, 83 (komplex, 10H) , 7,13 (d, J = 8,54 Hz, 2Hj .

Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují hladiny cukrů, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL a VLDL v krvi a zvyšují HDL. To bylo demonstrováno in vitro stejně tak jako in vivo experimenty se zvířaty.

Demonstrace účinnosti sloučenin podle vynálezu

A) In vitro:

a) Určení aktivity hPPARa

Ligandová vazebná oblast hPPARa byla fúzována do DNA vazebné oblasti kvasinkového transkripčního faktoru GAL4 v eukaryotním expresivním vektoru. Používajíce superfect (Qiagen, Německo) jako transfekční reagent, buňky HEK-293 byly transfektovány tímto plasmidem a reportérovým plasmidem obsahujícím gen luciferázy za pomocí GAL4 specifického promotéru. Sloučenina byl přidána v různých koncentracích po

I '·· Φ·' ©β β .φ Φ « :*5 ·© © Ϊ9 ',· ···· φ/'φ ·· φ • · · Φ 5· Χφ ··« . .· ·· ·· hodinách od transfekce a prostředí bylo inkubováno přes noc. Luciferázová aktivita jako funkce vazebné/aktivační kapacity PPARa dané sloučeniny byla měřena použitím soupravy Packard Luclite (Packard, USA) v zařízení Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag a Melvyn Hollis, Gene, 1992, 118: 137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook, únor 1997, Qiagen, Německo) .

b) Určení hPPARy aktivity

Ligandová vazebná.oblast hPPARa byla fúzována do DNA vazebné oblasti .kvasinkového transkripčního faktoru GAL4 v eukaryotním expresivním vektoru. Používajíce lipofectamin (Gibco. BRL, USA) jako transfekční reagent, buňky HEK-293 byly transfektovány tímto plasmidem a reportérovým plasmidem obsahujícím gen luciferázy za pomocí GAL4 specifického promotéru. Sloučenina byl přidána v koncentrací 1 μΜ po 48 hodinách od transfekce a prostředí bylo inkubováno přes noc. Luciferázová aktivita jako funkce vazebné/aktivační kapacity PPARa dané sloučeniny·byla měřena použitím soupravy Packard Luclite (Packard, USA) v zařízéní Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag a Melvyn Hollis, Gene, 1992, 118: 137-141; Guide to' Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO BRL, USA).

Příklad č.	Koncentrace	PPARa	Koncentrace	PPARy
• Pří’ k 1 ad 11^_	50 μΜ	6,42 krát	1 μΜ	5,20 krát
Příklad 15	50 μΜ	3,30 krát	1 μΜ	6,00 krát

c) Určení HMG CoA reduktázové inhibiční aktivity

Jaterní mikrosomově vázaná reduktáza byla připravena z 2% '0 '· ι·· > ' 0 » ,. ί»» »0 ee 0 ·β » β .» -« » .» · 0 '0 0 0 :05:000 - -0 0J0 *0 ‘-0 000» 03,0 0 <0 0 0*0 »0 I»

5· »' 0 ,»'!> 0 - .0 0 0 0

00» '0 00 0 0 ·♦' .0 0 cholestyraminem krmených krys ve středně tmavém cyklu. Spektrofotometrické pokusy byly prováděny v 100 mM KH₂PO₄, 4’ mM DTT, 0,2 mM NADPH, 0,3 mM HMG CoA a 125 gg.jaterního mikrosomálního enzymu. Celkový objem reakční směsi byl udržován na 1 ml. Reakce byl započata přidáním HMG CoA. Reakční směs byla inkubována za teploty 37 °C po dobu 30 minut a byl zaznamenáván pokles absorbce na vlnové délce 340 nm. Reakční směs bez substrátu byla používána jako kontrola (Goldstein, J.L a Brown, M.S. Progress in understanding the LDL receptor a HMG CoA reductase, two membrane proteins that regulate the plasma .cholesterol. J. Lipid Res. 1984, 25: 1450 - 1461). Testované sloučeniny inhibovaly HMG CoA reduktázový enzym.

3) In vivo:

a) Účinnost v genetických modelech .

Mutace v koloniích laboratorních zvířat a odlišná citlivost na dietní režim umožnily vyvinout zvířecí modely insulinově nezávislém diabetes a hyperlipidemii spojené s obezitou a resistencí na. insulin. Genetické modely jako jsou myši db/db a ob/ob (Diabetes, (1982) 31(1): 1-6) a zucker fa/fa krysy byly vyvinuty v různých laboratořích' pro pochopení patofyziologie onemocnění a testování účinnosti nových antidiabetických sloučenin (Diabetes, (1983) 32: 830-838 ; Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994), 46: 1-57). Homozygotní zvířata, C57 BL/KsJ-db/db myši, vyvinuté v Jackson Laboratory, US, jsou obézní, hyperglycemické, hyperinsulinemické a insulinově resistentní (J. - Clin. Invest., (1990) 85: 962-967), zatímco heterozygotní myši jsou štíhlé a normoglycemické. V db/db modelu se u myší s věkem progresivně vyvíjí insulinopenie, - znak běžně ·· 4 -444' .4 4 4 .'· ks ·.·*.. ί® ί*ί·*. ..-i· ·Σ J 15 <η· .ttí χ· ''.· · · pozorovaný v pozdních stádiích lidského diabetů typu II, pokud hladina cukru v krvi není dostatečně kontrolována. Stav pankreatu a jeho vývoj se mění v závislosti na modelech. Jelikož tento model připomíná diabetes mellitus typu II, sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány na aktivitu snižování cukru a rriglyceridú v krvi.

Samci C57BL/KsJ-db/db myši o stáří 8 až 14 týdnů, s tělesnou hmotností v rozmezí od 35 do 60 gramů, chované v Dr. Reddy's Research Foundation (DRF), byly použity pro experiment. Myším byla podávána standardní potrava (National Institute of Nutrition (NIN): Hyďerabad, India) a okyselená voda ad libitum. Pro testování byla použita zvířata, která měla.více než 350 mg/dl cukru v krvi. Počet zvířat v každé skupině byl 4. .

Testované sloučeniny byly suspendovány v 0,25 % karboxymethylcelulóze a podávány testované skupině v dávce od 0,1 mg do 30 mg/kg orální sondou denně po dobu 6 dní. Kontrolní Skupina dostávala vehikulum (dávka 10 ml/kg). V den 6 byly odebrány vzorky krve jednu hodinu po podávání testovaných sloučenin/vehikula pro určení biologické aktivity.

Hladiny cukru a triglyceridů byly měřeny odebráním krve (100 μΐ) přes orbitální sinus, používajíce heparinovanou kapiláru, do zkumavek obsahujících EDTA, které byly centrifugovány pro získání plasmy. Hladina plasmové glukózy a triglyceridů byly měřeny spektrometricky, způsobem s použitím glukóza oxidázy respektive glycerol-3-P0₄oxidázového/peroxidázového enzymu (Dr. Reddy's Lab.

ί·Φ φ-φ ,φ >φ · » /Φ Φ-Φ 3Φ !φ .Φ Φ '· « 'φ :· · ·

ΦΦ ΦΦ •φ φ * • <· φ'φ ,·· -4Φ /»·*«· φφφφ ;·.· · ·

Φ '· φ<φ φ φφ

Diagnostic.Division Kits, Hyderabad, India).

Účinek snižování hladiny cukru a triglyceridů v krvi . u testovaných sloučenin byl vypočten pomocí vzorce,.

Nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky žádné z uvedených sloučenin podle vynálezu ve výše uvedeném testu.

Sloučenina	Dávka (mg/kg)	Snížení hladiny glukózy v krvi (%)	Snížení triglyceridů (%)
Příklad 14	3	52	⁶¹
Příklad 11	10	66	50

Myši ob/ob byly získány ve stáří 5 týdnů z laboratoře Bómholtgard, ,Dánsko a byly používány ve stáří 8 týdnů. Zucker fa/fa obézní krysy.byly získány, z IffaCredo, Francie ve stáří 10 týdnů a byly používány ve stáří 13 týdnů. Zvířata byla pěstována za 12' hodinového cyklu světlo/tma za teploty 25 ± 1 °C. Zvířatům byla podávána standardní laboratorní, potrava (NIN, Hyderabad, India) a voda ad libitum (Fujiwara, T., Yoshioka, S., Yoshioka, T., Ushiyama,

I. a Horikoshi, H. Characterization of new oral antidiabetic agent C5-045.. Studies in KK a ob/ob mice and Zucker fatty rats. Diabetes.‘1988, 37: 1549 - 1558).

Testované sloučeniny byly podáván v dávkách 0,1 až 30 mg/kg/den— po—dobu ' 9—dní.. Kontrolní' zvířata ’ dostávala vehikulum (0,25 % karboxymethylcelulóza, dávka 10 ml/kg) orální sondou.

Krevní vzorky byly odebrány sytým zvířatům 1 hodinu po podávání látky v den 0 a 9 ošetření. Krev byla odebrána přes .·· · tttt ·· ·* tttt «·· · tt · '* · Stt · ,· i· · .· <· «;«·« · ΐ· ···· ^j· · · · · ''· · '· '· · , · · · ·· · · 4 4 ·· ··..· 4 44 44 44 4 4 retroorbitální sinus heparinovanou kapilárou do zkumavek obsahujících EDTA. Po centrifugaci byly vzorky plasmy separovány pro určování triglyceridů, glukózy, volných mastných kyselin, celkového cholesterolu a insulinu. Měření plasmového triglyceridů, glukózy, celkového cholesterolu byla prováděna použitím komerčních souprav (Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, Indie). Volné mastné kyseliny v plasmě byl měřeny použitím komerční soupravy Boehringer Mannheim, Německo. Insulin v plasmě byl měřen použitím soupravy RIA (BARC, Indie). Redukce různých zkoumaných parametrů byly vypočítávány použitím níže uvedeného vzorce.

Myši hladověly po dobu -5 hodin a byly zkoušeny dávkou 3 g/kg glukózy orálně. Vzorky krve bylyodebírány 0, 15, 30, 60· a 120 minut pro odhad hladiny glukózy v plasmě.

Experimentální výsledky u db/db myší, ob/ob myší, Zucker fa/fa krys. naznačují, že nové sloučeniny podle předloženého vynálezu mají také terapeutickou hodnotu jako profylaktické nebo léčebné ošetření . u diabetes, obezity, kardiovaskulárních porucha jako jsou hypertenze, hyperlipidémie 'a další onemocnění; z literatury je známo, že taková onemocnění jsou mezi sebou navzájem vázána.

Hladina glukózy a triglyceridů v krvi se také snižuje při dávkách větších než 10 mg/kg. Normálně je velikost redukce závislá na dávce a·plató u jistých dávek.

b) Účinek snižování cholesterolu v hypercholesterolemických krysích modelech:

»9 β· ί» ίβ J e« to e toto to β to · to i /· · « -.»· « ··· · ·· -β Ή .-· tototo· · 7« · · · · · «' to < ·· ········ • to·· ·'* ·· to·.··

Samci krys Sprague Dawley (chov NIN) byly chovány ve zvěřinci DRE. Zvířata byla udržována v 12 hodinovém cyklu světla a tmy za teploty 25 + 1 °C. Pro pokus byly' použity krysy s tělesnou hmotností 180 - 200 gramů. Zvířata byla učiněna hypercholesterolemickými krmením 2% cholesterolem a 1% cholátem sodným, přidávanými do standardní laboratorní potravy [National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, Indie] po dobu 6 dní. Po dobu - konání pokusu byla zvířata udržována na stejné dietě (Petit, D., Bonnefis, Μ. T., Rey, C. a Infante/ R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein 'synthesis in normo- a hyperlipidemic rats. Aterosclerosis. 1988. 74: 215 - 225).

Testované sloučeniny'byly podáván orálně v dávce.0,1 až .30 mg/kg/den po dobu 3 dní. Kontrolní skupině bylo podáváno samotné vehikulum. (0,25 % kárboxymethylcelulóza; dávka 10 ml/kg) . - ' . . ·

Vzorky krve byly odebírány v sytém stavu’ 1 ’ hodinu po podávání sloučeniny v den 0 a 3 ošetřování sloučeninou. Krev byla odebírána přes retroorbitální sinus heparinizovánou kapilárou do zkumavek obsahujících EDTA. Po centrifugaci byly vzorky cholesterolu, plasmy separovány pro .HDL a triglyceridů. triglyceridů, celkového cholesterolu a HDL byla prováděna použitím komerčních souprav (Dr. ' Reddy'sLaboratcry, Diagnostic Division, Indie). LDL a VLDL cholesterol- byly vypočteny z dat získaných pro celkový cholesterol, HDL a triglycerid. Redukce různých zkoumaných parametrů byly vypočítávány použitím vzorce.

určování celkového Měření plasmového '· • .β toto··

• to · • · • · to to • to · . .· • <· · • ·· to to· β·

c) Účinek' snižování triglyceridů a celkového cholesterolu u švýcarských albino myší a morčat

Samci švýcarských albino myší (SAM) a samci morčat byly získány z NIN a chovány ve zvěřinci DRF. Všechna tato zvířata byly udržována v 12 hodinovém cyklu světla a tmy za teploty 25 ± 1 °C. Zvířatům byla podávána standardní laboratorní potrava (NIN, Hyderabad, India) a voda ad libitum. Byly použity SAM o tělesné hmotnosti 20 - 25 g a morčata o tělesné hmotnosti 500 - 700 g (Oliver, P., Plancke, M.O., Marzin, D., Clavey, V., Sauzieres, J. a Fruchart, J.C. Effects of fenofibrate, gemfibrozil . and nicotin acid on plasma lipoprotein levels in normál and hyperlipidemic mice. Aterosclerosis. 1988, 70: 107 - 114).

Testované sloučeniny byly podáván orálně švýcarským albino myším v dávce 0,3 až 30 mg/kg/den po dobu 6 dní. . Kontrolní myši dostávaly vehikulum (0,25% karboxymethylcelulóza; dávka 10 ml/kg). Testované sloučeniny byly podáván orálně morčatům v dávce 0,3 až 3.0 mg/kg/den po dobu 6 dní. Kontrolní zvířata dostávala vehikulum (0,25% karboxymethylcelulóza; dávka 5 ml/kg).

Vzorky krve byly odebírány v nasyceném stavu 1 hodinu po podávání sloučeniny v den 0 a 3 ošetřování sloučeninou. Krev byla odebírána přes retroorbitální sinus heparinizovanou kapilárou do zkumavek obsahujících EDTA,Po centrifugaci byly vzorky plasmy separovány pro určování triglyceridů a celkového cholesterolu (Wieland, O. Methods of Enzymatic analysis, Bergermeyer, H. 0., Ed., 1963. 211 - 214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6: 24 - 27). Měření plasmového triglyceridů, celkového cholesterolu a HDL byla prováděna · ·» ·· ·· e e β β © © e « © e — 79- ····· » · ·· ··· i · · · · · ·· · » · · · ··· '· ·· ·· ·· *· použitím komerčních souprav (Dr. Reddy's Laboratory,

Diagnostic Division, Indie).

TT/OT X 100

Procento sníženi (%) = 1 ----------------TC/OC

OC = Den 0 hodnota kontrolní skupiny

OT = Den 0 hodnota ošetřované skupiny

TC = Den testování hodnota kontrolní skupiny

TT = Den'testování hodnota ošetřované skupiny

2. Hladiny LDL a VLDL cholesterolu byly vypočteny podle vzorce: - .

DDL cholesterol v mg/dl = celkový cholesterol - HDL cholesterol - triglycerid

VLDL cholesterol v mg/dl = . celkový cholesterol - HDL cholesterol - LDL cholesterol

Claims

1. Sloučenina

PATENTOVÉ obecného vzorce (I)

NÁROKY její deriváty, její analogy, její tautomerní formy, její stereoizomery, její polymorfy, její farmaceuticky přijatelné soli, její farmaceuticky přijatelné solváty,.

ve kterém R¹, R², R³, a R⁴ mohou být stejné nebo odlišné a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny' hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl,. aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, · aralkylamino, , aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, . alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, a r a 1 ko x ykar bony 1am i n o, ka r b o x y 1 ovo u kysel inu- — nebo---------její---------deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; kruh A kondenzovaný ke kruhu obsahujícímu X a N představuje 5-6 člennou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, atomy síry nebo atomy dusíku, která může být popřípadě substituovaná; kruh A může být nasycený nebo obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb nebo může být aromatický;

X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atomy síry nebo NR⁹, kde R⁹ představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl a podobně;

Ar’ představuje popřípadě substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupina;

R⁵ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R^e;

R⁶ představuje atom vodíku, skupiny' . hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl, popřípadě substituovaný aralkyl nebo R⁶ vytváří vazbu spolu s R⁵;

R⁷ .představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny .. alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, . alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

R⁸ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

Ϋ představuje atom kyslíku nebo ŇŘ¹⁰, kde Ř¹⁰ představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl nebo aralkyl nebo R⁸ a R¹⁰ spolu vytvářejí 5 nebo 6 člennou cyklickou strukturu, obsahující atomy uhlíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, • .. · · '· · · · · · · ··· « ·· ·· · · ^Γ ·· zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku;

n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a m je celé číslo 0 nebo 1.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde subsituenty na R¹ - R⁴ jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy nebo nitro nebo popřípadě substituované skupiny, > zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, w alkoxy> cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty.

3. Sloučenina podle nároku 1, ve kterém cyklická¹ struktura A představuje fenylový nebo pyridylový kruh.

4. Sloučenina podle nároku 1, ve kterém Ar představuje popřípadě . substituovanou divalentní . skupinu fenylert, naftylen, pyri&yl, .chinolinyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, indolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, indenyl, ’ dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, ¹ dihydrobenzopyranyl nebo pyrazolyl .

*

5. Sloučenina podle nároku 1, ve kterém substituenty na *

— - -skupině představované symbolem Ar jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího lineární nebo rozvětvený popřípadě halogenovaný (Ci-C₆) alkyl, popřípadě halogenovaný (Ci'-C₃) alkoxy, atom halogenu, skupiny acyl, amino, acylamino, thio, karboxylovou kyselinu a sulfonovou kyselinu a jejich deriváty.

* ·· tttt tttt tt tttttt β' 6' tt tt e a ·β a a a 'a « • •tt® tttt tttt tttt· ·>

• 'tt ·· ·' tt' tttt • tt··· ·*

6. Sloučenina podle nároku 1, ve kterém pokud m = 0, Ar představuje diválentní skupinu benzofuranyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, indolinyl, dihydrobenzofuryl, nebo dihydrobenzopyranyl.

7. Sloučenina podle nároku 1, ve kterém pokud m = 1, Ar představuje diválentní skupinu fenylen, naftylen, pyridyl, chinolínyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, indolinyl, azaindolyl; azaindolinyl, indenyl, dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl nebo pyrazolyl.

8. Způsob přípravy sloučeniny obecného, vzorce (III) jejích derivátů, jejích analogů, jejích tautomerních forem, jejích stereoizomerů, jejích polymorfů, jejích farmaceuticky přijatelných solí; jejích farmaceuticky přijatelných solvátů, ve kterém R¹, R², R³, a R⁴ mohou být stejné nebo odlišné a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, “ 04 ·· ·· · ·· · β ft e «. · © • » · ftft· · · · • » · · ft . · · » ft · ft¹ ft ft· · · · heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; kruh A kondenzovaný ke kruhu obsahujícímu X a N představuje 5-6 člennou cyklickou struktura obsahující atomy uhlíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, atomy síry nebo atomy dusíku, která může být popřípadě substituovaná; .kruh A může .být nasycený nebo obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb nebo může být aromatický;

Ar představuje popřípadě substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;

R⁵ vytváří vazbu se skupinou R⁶;

R⁷ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, a1kylaminokarbony1, [ arylaminokarbony1, acyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

R⁸ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo v e Φ * β e » β e. β β a _e ± 'e | 6’ 99 e > · -- - ·' ‘· ·'·'· * '· ·'·' · '· · i · 9 > ·' · « · · · heteroaralkyl;

nje celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a .

m je celé číslo 0 nebo 1; vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) reakce sloučeniny obecného vzorce (lila) (IHa) ve kterém všechny symboly -mají 'výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (I-IIb) ' .. ....

(IHb) ve kterém R¹¹· může 'být nižší alkylová skupina, a R⁷ a R⁸' mají výše-uvedený význam; .

b) reakce sloučeniny obecného‘vzorce (lila) (IHa) η /0 * 0 0' 0 0 ·0 ·' · · · » · » • · · 0 · 000 0 0 0 .0

0 ' 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -Í 5 0 • · 0 0 0 » 0 » » 0 • ·· · »0 00 »0 »» ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (IIIc) ve kterém R⁶ představuje atom vodíku a R⁷ a R⁸ mají výše uvedený význam následovaná dehydratací;

c) reakce sloučeniny obecného vzorce (lile) (Hle) ve kterem L představuje odštěpitelnou skupinu a všechny , . · i další symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (IÍId)

HO—Ar

OR⁸ (Uld) ve kterém R⁷, R⁸ a Ar mají výše uvedený význam;

·’ ♦'* ·· φφ ·· • -· ·-' · ·> Φ e e·¹ '·· · Φ · φφφ e fc fe 6.

• Φβ» e e e e φ a ς ®e- c • · '· < ^r* .. φ φ e • ·, φφ ΦΦ ► « ««

d) reakce sloučeniny obecného vzorce (Illg) <mg) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illf)

L-(CH₂)_n—<O)_m-Ar (Illf) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam a L¹ je odštěpitelná skupina;

e) reakce sloučeniny obecného vzorce (Illh) (lllh) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illd) · '· ftft' ‘ftft ·· ·· ft · · '· , · ft· '· ft *ft · • . ft ft v ft ftftftft ft « ft ' · • · ·' ft^: · .''ft ♦' · ft 'ft' ftftft · ftft 'ftft ·· ftft (llld) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, a v případě potřeby

f) přeměna sloučenin obecného vzorce (III) získaných libovolným ze způsobů popsaných výše na farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelné solváty.

9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) jejích derivátů, jejích analogů, jejích tautomerních forem, jejích stereoizomerů, jejích polymorfů, jejích farmaceuticky přijatelných -solí, jejích farmaceuticky přijatelných solvátů, ve kterém R¹, R², R\ & R⁴ mohou být stejné nebo, odlišné a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formy1 nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino,

- 8 9 β β 6 • 9 9 9 ,i4 9 9 «

99 -94 99 99 alkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, arýlamino, aralkylamino, aminoalkyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo suifonovou kyselinu nebo její deriváty; kruh A kondenzovaný ke kruhu obsahujícímu X a N představuje 5-6 člennou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru,. zahrnujícího atomy kyslíku, atomy síry nebo atomy dusíku, která může být popřípadě substituovaná; kruh A může být nasycený nebo obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb nebo může být aromatický;

X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atomy síry nebo NR⁹, kde R⁹ představuje, atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl a podobně;

R⁵ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R⁶;

R⁶ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl skupinu, acyl, popřípadě substituovaný aralkyl nebo R⁶ vytváří vazbu spolu s R⁵; ------- ---------- R⁷ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, • 'to toto toto toto toto ·· to * ♦ to to- to·.·· to

QA _ · · * · · ·»· · to to -to

-z '****«*« V · · to · · • to · · to· 'to ‘to · to · ··· to ·· «to ·9 ·· acyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

Y představuje atom kyslíku;

n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a m je celé číslo 0 nebo 1; vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) redukce sloučeniny obecného vzorce (III) připravené kterýmkoli ze způsobů podle nároku 8;

b) reakce sloučeniny obecného vzorce (Ia) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam a L³ je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu s alkoholem • · ·♦' tttt ·· .··' •'•tt '· · · '· '· · tt · .

• · · .· tt tt tttt tt »· 4gtt » •WW·· '-'ttí W tt.tt '« ·.. tt ·'* ώ· ' · '· · tt 'itt · ' 'tt · 'tt tt ··· tt tttt ’·'· tttt tttt obecného vzorce (Ib)

R⁷-OH (Ib) ve kterém R⁷ má výše uvedený význam:

c) reakce sloučeniny obecného vzorce (lile) (Hle) ve kterém L¹ je odštěpitelná skupina a všechny další symboly mají výše. uvedený význam, se . sloučeninou obecného vzorce (Ic) r⁷o

-Ar-Í.

HO—Ar _ 1

OR^C (Ic) ve kterém všechny symboly.mají výše uvedený význam;

d) reakce sloučeniny obecného vzorce (Illh) (Illh) • to to • ••β β to

.. .» · • · e 'to β ·'· .'· ’·· ·· , '* ©' β :e a Ca • ' · · '.'· · 'to • to ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Ic) •ir

ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam; e). reakce sloučeniny obecného vzorce (Id) R¹ ^r2\ R³^ R^s ₆ o (Id) r>4 ' ^R (CH₂)_n—(O)_m-Ar j R⁶ OR⁸ H0^Z

ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Ie) ·

R⁷-Hal (Ie) ve kterém R⁷ má výše uvedený význam a Hal představuje Cl,

0' ’© *©' O β 'ίββ © a ^v© 2© a «aaa.a .a ta ,_; :a ·, a a a _;.a a,“ ía '9 '© ' β’ t»i· .·’© · © ·»·'<*-'-·>· ',··· · ··' '·· ·© ·©

Br, nebo I;

f) reakce sloučeniny obecného vzorce (lila) (lila) ve kterém, všechny symboly mají sloučeninou obecného vzorce (IIIc) výše uvedený význam, se ve kterém R⁶, R⁷ a.. R⁸ mají výše uvedený význam, následovaná dehydroxylací;

g). .reakce sloučeniny obecného vzorce (Illgj (mg) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (if)

L-(CH₂)_n—<O)_m-ArR _ΡΟ R^P

0R^fi (lf)

OR^Z ve kterém L¹ je odštěpitelná skupina a všechny další symboly mají výše uvedený význam a je-li to třeba;

h) přeměna sloučenin obecného vzorce (I) získaných libovolným způsobem . popsaným výše na farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelné solváty.

10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) jejich'derivátů, jejích analogů, jejích tautomerních forem, jejích stereoizomerů, jejích polymorfů, jejích farmaceuticky přijatelných solí, jejích farmaceuticky přijatelných solvátů, ve kterém Ř¹, Ř², Ř³, a · R⁴ mohou být stejné nebo odlišné a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, • · <· ···· ί·’· • · • φ ·'· φ · «

->.·φ .« » '·· '· ;· •· · ·heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty;

kruh A kondenzovaný ke kruhu obsahujícímu X a N představuje

5-6 ’ člennou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, která· může popřípadě obsahovat '.jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, atomy·síry nebo atomy dusíku, která může být popřípadě substituovaná;

kruh A může být nasycený' nebo obsahovat jednu nebo více 1 dvojných vazeb nebo může. být aromatický;

X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atomy síry nebo NR⁹, kde R⁹ představuje -atom., • vodíku, skupiny alkyl, aryl,' aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl a podobně;

Ar představuje popřípadě substituovanou divalentní jednoduchou nebo . kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou' skupinu;

R⁵ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, .atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu· nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R⁶;

R⁶ představu j e atom vodí ku, skupiny hydroxy,—alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl, popřípadě substituovaný aralkyl nebo R⁶ vytváří vazbu spolu s R⁵;

R⁷ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl,

·· ftft «1* ftlť • ftft · · · · β ’β ββ'β β e ,β ·'© · \· · · ·· · · ·<· ·· ·· ·· cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

Y představuje atom kyslíku nebo NR¹⁰, kde R¹⁰ představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl nebo aralkyl nebo R⁸ a R¹⁰ spolu vytvářejí 5 nebo 6 člennou' cyklickou strukturu, obsahující atomy uhlíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku; n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4' a m je celé číslo 0 nebo 1; vyznačující se tím, ’ že zahrnuje kroky:

a) reakce sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam a Y představuje atom kyslíku s odpovídajícími aminy a je-li to potřeba;

b) přeměna sloučenin obecného Vzorce (I) získaných výše na farmaceuticky, přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelné solváty.

Φ ·· - 99 . ·*· '<· «'·' «· · ··· · · · 9 β 9 9, β. 9 ÍSS · . ’® ' ·-· *

9 9 9 ' ' ·^—·.....· .··· · . .·» ΦΦ ·· 9 9

-. 97

11. Sloučenina obecného vzorce (III) její deriváty, ^- její analogy, její tautomerní formy; její stereoizomery, její polymorfy, její farmaceuticky přijatelné soli, její farmaceuticky přijatelné solváty, ve kterém R¹, , R², R³, a R⁴ mohou být stejné nebo odlišné .a představují atom vodíku, atom ’ halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, .cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino,. arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl,. alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; kruh A kondenzovaný ke kruhu obsahujícímu X a N představuje 5-6 člennou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, atomy síry nebo atomy dusíku, která může být popřípadě substituovaná;

• ft · ·**·*' · · '· ft*· e e e β e ··· «. e e ·

Γ\ Γ5 ,e e e β e λ e e β < β β β β . β

0 - β · · © β . τ·« -· , 9-9 Ό «·· · ·* ·* ’ 99 ftft kruh A může být nasycený nebo obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb nebo může být aromatický;

Ar představuje popřípadě substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupina;

R⁵ vytváří, vazbu spolu s R⁶;

R⁷ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl., arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

R⁸ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou’ skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a m je celé číslo O nebo 1, připravená způsobem podle nároku 8.

12. Sloučenina obecného vzorce (I) f·!

β ··· β »· ·· · β· · · to • β ···· ···· ··· to ·» ·· ·· ·· její deriváty, její analogy, její tautomerní formy, její stereoizomery, její polymorfy, její farmaceuticky přijatelné soli, její farmaceuticky přijatelné solváty, ve kterém R¹, R², R³, a R⁴ mohou být stejné nebo odlišné a i- představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, * zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, i cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl,· acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, arýloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl,· alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, · aryloxykarbonylamino,, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo . její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty;

. kruh A kondenzovaný ke kruhu obsahujícímu X a N představuje 5-6 člennou cyklickou strukturu obsahující atomy uhlíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, atomy síry nebo atomy dusíku, která může být popřípadě substituovaná;

_L,_r . _r._;,, _{J ;}.......kruh^^A^může^bý-t.^nasy.cennebo^obsahoyatednu ^nebo^ví ce.

c-........' dvojných vazeb nebo může být aromatický;

X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího f*! atom kyslíku, atomy síry nebo NR⁹, kde R⁹ představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkoxykarbonyl, arýloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl a podobně;

Ar představuje popřípadě substituovanou divalentní jednoduchou ‘ nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;

«ΗΜΜΜί&Μ·^

100

R⁵ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanouaralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu- spolu se sousedící skupinou R⁶;

R⁶ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl skupinu, acyl, popřípadě substituovaný aralkyl nebo R⁶ vytváří vazbu spolu s R⁵;

R⁷ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou skupinu · zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl,. alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, ^! alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl,.heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

R⁸ , představuje atom vodíku _t nebo popřípadě substituovanou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, 'aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl; · · ·

Y představuje atom kyslíku;

n je celé číslo v rozmezí od, 1 do 4 a m je celé číslo 0 nebol, ' připravená způsobem podle, nároku 9.

13..Sloučenina obecného vzorce (I)

R¹

OR⁷ její deriváty, její analogy, její tautomerní formy, její stereoizomery, její polymorfy, její farmaceuticky přijatelné soli, její farmaceuticky přijatelné solváty, ve kterém R¹, R², R³, a R⁴ mohou být stejné nebo odlišné a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy,' hydroxyalkyl, . amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; kruh A kondenzovaný ke kruhu obsahujícímu X a N představuje 5-6 člennou cyklickou strukturu' obsahující atomy uhlíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku,, atomy síry nebo.atomy dusíku, která může být popřípadě substituovaná; kruh A může být nasycený nebo obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb nebo může být aromatický;

Ar představuje -----popřípadě * substituovanou diválentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;

R⁵ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou

102 aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R⁶;

R⁶ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl, popřípadě substituovaný aralkyl nebo R⁶ vytváří vazbu spolu s R⁵.;

R⁷ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

R⁸ představuje atom. vodíku nebo popřípadě substituovanou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

Y představuje atom kyslíku nebo NR¹⁰, kde R¹⁰ představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl nebo aralkyl nebo. R⁸ a R¹⁰ spolu vytvářejí 5 nebo 6 člennou cyklickou strukturu, obsahující atomy uhlíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku; n je celé číslo v rozmezí od .1 do 4 a m je celé číslo 0 nebo 1, vyrobená způsobem podle nároku 10.

14. Sloučenina podle nároku 1, zvolená z následujícího souboru:

Ethyl (E/Z)-3-[4-[2fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát a jeho soli;

Ethyl (E)-3-[4-[2-fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy .4

6 i

103 • ·

9~4 • .· propenoát a jeho soli; '

Ethyl (Z)-3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]- '

2-ěthoxypropenoát a jeho soli;

Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-[fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran5-yl)-2-ethoxypropenoát a jeho soli;

Ethyl(E)-3-[4-[2-[fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl)2-ethoxypropenoát a jeho soli;

Ethyl(Z)-3-[4-[2-fenothiazin-10-yl)methylbenzofurari-5-yl)2-ethoxypropenoát a jeho soli;

Ethyl; (E)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]- ,

2-ethoxypropenoát a jeho .soli; . . ’·

Ethyl (Z)-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropenoát a jeho soli;: 'A \ ^; (±) Methyl-3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]- / 2-ethoxypropanoát a jeho soli;. ' . ' ( + ) Methyl-3-[4-[2-fenóthiazin-10-yl)-ethoxy] fenyl]2-ethoxypropanoát a jeho soli;

(-) Methyl-3-[4-[2-fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-eťnoxypropanoát a jeho soli. ;

(±) Methyl-3- [-2-f enothiazin-10-yl) methylbenzofuran-5-yl ] 2-ethoxypropanoát a jeho soli;

( + ) Methyl-3-[2-(fenothíazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]2-ethoxypropanoát a jeho soli;

(-) Methyl-3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]H -:2-eťhoxypřbpanbá.t^-a jeho soli; · J (±) Methyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanoát a jeho soli ;

_ 1 η λ

-L. “I « · ··

(±) Ethyl-3-[4-(2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl2-ethoxypropanoát a jeho soli;

(+) Ethyl-3-[4-(2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl2-ethoxypropanoát a jeho soli;

(-) Ethyl-3-[4-(2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl2-ethoxypropanoát.a jeho soli;

(±) Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-hydroxypropanoát a jeho soli;.

( + ) Ethyl-r3- [4- [2- (fenoxazin-10-yl) ethoxy] fenyl] 2-hydroxýpropanoát a jeho soli;

(-.) Ethyl-3- [4- [2- (fenoxazin-10-yl) ethoxy] fenyl] 2-hydroxypropanoát a jeho soli ;

(+). Ethyl-3- [4 - [2 - (fenoxazin-lQ-yl) ethoxy] fenyl] 2-butoxypropanoát a jeho soli;

( + ) Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy] fenyl] 2-butoxypropanoát a jeho soli;

(-) Ethyl-3-·[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl] 2-butoxypropanoát a jeho soli;

(±) Ethyl-3- [4- [2-.(fenoxazin-10-yl) ethoxy] fenyl] 2-hexyloxyprópanoát a jeho soli:

( + ) Ethyl-3- [4 - [2- (fenoxazin-lOyl) ethoxy] fenyl] 2-hexyloxypropanoát a jeho soli:

(-) Ethyl-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-hexyloxypropanoát a jeho soli;_____________________________.... -------(±) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

105 (-) 3-[4-[2-fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy2-methylpropanová kyselina a její soli;

(+) .3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy2-methylpropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy2-methylpropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-fenoxypropanová kyselina a její soli:

(+) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl],2-fenoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-fenoxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy2-methylpropanová kyselina a její soli';

( + ) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl) ethoxy].fenyl] -2-fenoxy- 2-methylpropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-, 2-methylpropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[2-(fenpthiazin-lÓ-yl)methylbenzofúran-5-yl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[2-(fenothiazin-10-yl)methylbenzofuran-5-yl]- * 2-ethoxypropanová kyselina a její soli: ______________________________________(±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-y)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

-. 106 ·· ··:

* » * * (-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy2-methylpropanová kyselina, a její soli;

(±) 3-[4-[2-(fenoxázin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(fenoxazin-lO-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová. kyselina a její soli; · . . · .

(±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl) ethoxy] fenyl]-;2-fenoxy- 2-methylpropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl·]-2-fenoxy2-methylpropanová kyselina· a její soli;.

(-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy2-methylpropanová kyselina a její soli; , .

(±) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-hydroxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-hydroxypropanová kyselina a její soli; ___________ ....---- --------- — (±) .3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanová kyselina a její soli;

107 (-) 3-[4-[2-(fenoxazin-lÓ-yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanová kyselina a její soli;

[(2R)-N(IS)]-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid a jeho soli;

[(2S)-N(IS)]-3-[4-[2-(fenoxazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid a' jeho soli;

[(2S)-N(IS)]-3-[4-[2-(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid a jeho soli; a [(2R)-N(IS)]— 3 —[4 —[2 —(fenothiazin-10-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxy-N-(2-hydroxy-l-fenyl ethyl)propanamid a jeho soli.

15. Způsob prevence nebo léčení hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózý, obezity, netolerance glukózy, resistence na insulin nebo onemocnění, ve kterých resistence na insulin je základní patofyziologický mechanismus, vyznačující se tím, že se podává sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 pacientovi, který má její potřebu. .

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že onemocnění je diabetes typu II, zhoršená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahující se k Syndromu X, v to počítaje hypertenzi, obezitu, aterosklerózu, hyperlipidemii, resistenci na insulin, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistá ledvinová to.

- mp ·'· * * · · • · · .>· ····

9’ ···· • tttt- tttt

9' tt • .« ββ onemocnění, v to. počítaje glomerulonefritidu, glomerulosklerózu, nefrotický syndrom nebo hypertenzní· nefrosklerózu; psoriáza, polycystický ovariální syndrom (PCOS), použitelná jako inhibitor aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci a léčení diabetických komplikací a osteoporózy.

17. Způsob podle nároku 15 pro léčení a/nebo profylaxi poruch, vztahujících se k Syndromu X, vyznačující se tím, že

zahrnuje podávání vzorce (I) . agonisty PPARa a/nebo PPARy.. obecného 18.' Kompozice obsahuj ící _; sloučeninu obecného vzorce (I) R¹ ϋά ^z - n ' r⁵r6o (1) R⁴ (CH₂)_n-^O)_m-Ar-kkX _yr8 - OR⁷ ' podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo,

excipient nebo solvát. .

19. Kompozice podle nároku 18 ve formě tablety, kapsle, prášku, sirupu, roztoku nebo suspenze. _u_____________{_}______

20. Způsob . prevence nebo léčení hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, resistence na inzulin nebo onemocnění, ve kterých resistence na insulin jé základní

Φ* ΦΦ ΦΦ ΦΦ

Φ· Φ Φ Φ' © 1©

Φ β - 9 9 'Φ-''-·-· Φ 'Φ' -*® • ι'Φ ’φ Φ 9 9 Φ

ΦΦ ΦΦ ' ^ΊΦ · 9.· »

- 109

Φ Φ 0.·»« Φ ·'

Φ 9 patofyziologický mechanismus vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče, ředidla, solvátu nebo excipientů pacientovi, který má jejich potřebu.

9·

21. Způsob . podle nároku 20, vyznačující se tím, že onemocnění je diabetes typu 2, zhoršená tolerance glukózy,' se k Syndromu X, v to resistenci na 'insulin,, koronární ^s arteriální dyslipidemie, poruchy vztahující počítaje hypertenzi, obezitu, aterosklerózu, hyperlipidemii, onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistá ledvinová onemocnění,. ·. v to počítaje · glomerulonefritidu, glomerulosklerózu, nefrotický syndrom nebo' hypertenzní nefrosklerózu; ·psoriáza, polycystický ovariální syndrom ' (PCOS) , . použitelná jako inhibitor aldóza reduktázy,' pro zlepšení kognitivních funkcí . při demenci a j .léčení · diabetických komplikací a osteoporózy.

22. Způsob podle nároků. 20 pro léčení, a/nebo profylaxi poruch, vztahující se - k Syndromu X, .vyznačující sé tím, že zahrnuje podávání agonisty -PPARa a/nebo PPARy obecného, vzorce (I) . , · .· · ’· * ,

23.. Způsob snižování hladiny krevní glukózy,’ .triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a. volných' mastných kyselina v plasmě, vyznačující se tím, že. zahrnuje podávání sloučeniny---obecného vzorce (I) .podle. nároku 1 a farmaceuticky, přijatelného nosiče, ředidla, solvátu . nebo excipientů pacientovi, který má jejich potřebu.

24. Kompozice podle nároku 18 pro léčení 'a/nebo profylaxe

- 1 1 η

J- J, v .· '· ' 99

99 9 Ó Φ β

9' 99 99-9 · · · • · 9 9 9 '9 9 9 9 9 9 diabetů typu 2, zhoršené tolerance glukózy, dyslipidemie, poruch vztahujících se k Syndromu X, v to počítaje hypertenzi, obezitu, resistenci na insulin, aterosklerózu, hyperlipidemii, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistých ledvinových onemocnění, v _ř to počítaje glomerulonefritidu, glomerulosklerózu, nefrotický syndrom nebo hypertenzní nefrosklerózu; psoriázy, polycystického ovariálního syndromu (PCOS) , použitelná jako inhibitor aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci a léčení diabetických komplikací a osteoporózy.

25. Kompozice která Obsahuje sloučeninu podle nároku 14 jako účinnou složku a- farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient.

20. Kompozice podle nároku 25 ve formě tablety, kapsle, prášku, sirupu, roztoku nebo suspenze.

27. Způsob prevence nebo léčení hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, resistence na inzulín nebo onemocnění, ve kterých resistence na insulin je základní patofyziologický mechanismus vyznačující se tím, že zahrnuje ^F podávání sloučeniny podle nároku 14 a farmaceuticky přijatelného nosiče, ředidla, solvátu nebo excipientů pacientovi, který má jejich potřebu.

28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, . že onemocnění je diabetes typu 2, zhoršená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahující se k Syndromu X, v to počítaje hypertenzi, obezitu, resistenci na insulin, • .tt tttt ·· ·· . ♦· tttt' tt tttttt tt^: tt tt ,„tt • tt e β tt **·· ,tt · · Ttt e -tttttttt e ® tt ·· · ·#»· • · · · ·· '* ’· tttt tt·· · ·· tttt Itttt tttt tt aterosklerózu, hyperlipidémií, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistá ledvinová onemocnění, v to počítaje glomeruloňefritidu, glomerulosklerózu, nefrotický syndrom nebo hypertenzní nefrosklerózu; psoriáza, polycystický ovariální syndrom (PCOS), použitelná jako inhibitor aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci a léčení diabetických komplikací a osteoporózy.

29. Způsob snižování hladiny krevní, glukózy, triglyceridů, cholesterolu a volných ..mastných kyselin vyznačující se tím, že zahrnuje podávání 'sloučeniny podle nároku 14 a farmaceuticky přijatelného nosiče, ředidla·, solvátu nebo excipientů pacientovi, který má jejich potřebu.' aterosklerózu, onemocnění a

30. Kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 25 pro léčení a/nebo profylaxi diabetů typu 2, zhoršené tolerance glukózy, dyslipidemie, poruch vztahujících se k Syndromu X, v to počítaje hypertenzi, obezitu, resistenci na insulin, hyperlipidemii, koronární arteriální další kardiovaskulární poruchy, jistých ledvinových onemocnění, v to počítaje glomeruloňefritidu, glomerulosklerózu, nefrotický syndrom nebo hyperťenzní nefrosklerózu; psoriázy, polycystického ovariálního syndromu (PCOS), použitelná jako inhibitor aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci a léčení di abet i ckých. komp 1 i kácí a os t eopor ó zy.------------------------’

- 112 '· .;· ·φ· ·· .«·· » é φ i¹7; Φ '.Φ β Ίβ βιβββ

ΛΙ'φ. \0:»ΦΦ ‘Ηφφφ- *Φ'Φ·· -*« — . · · ^: ·· ,-φλ· φ *

ΦΦ.# · · φ« ·.<«♦· »· φφ ' φ β ·ίβ ώΐ'φλφ Λ* « <φ-φ-·^φ

.. φ φ φ

31. Meziprodukt obecného vzorce (If)

L¹-(CH₂)_n—(O)_m-ArR^J «0 R

0R^e (If)

OŘ⁷ ve kterém Ar představuje popřípadě substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo' heterocyklickou skupinu,

R⁵. představuje atomvodíku, skupiny, hydroxy, alkoxy, . atom halogenu - ' nebo · nižší alkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R⁶; '

R⁶ představuje atom vodíku, skupinu hydroxy., .alkoxy, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu nebo popřípadě, substituovanou aralkylovou skupinu ngbo vytváří vazbu -spolu s R⁵; . '

R⁷ představuje atom vodíku nebo popřípadě ' substituovanou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího Skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, ' alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl', nebo heteroaralkyl;

R⁸ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituovanou skupinu, zvolenou ze souboru,, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, nebo heteroaralkyl;

n je celé číslo .v rozmezí^ od Ido 4 a.·..',_________'------ ----------------m představuje celé číslo 1 a

L¹ je odštěpitelná skupina, použitelný pro přípravu farmaceutických sloučenin obecného vzorce (I).

'· <·. ·· ·φ ·· φφ' ,-βΦ Φ φφφ Φ φφ ’9

^γφ φ φ · φ φ ·· 'φ φ' φ φ

-. 113

32. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (lf) podle nároku 31, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) reakce sloučeniny obecného vzorce (lc) ί* ve kterém R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a Ar mají význam definovaný v nároku 31, se sloučeninou obecného vzorce (IV)

Ι?-(ΟΗ₂)η-Τ² < (IV) ve kterém L¹ a L² mohou být stejné nebo odlišné a představují odštěpitelnou skupinu nebo L² může také představovat skupinu hydroxy. nebo chráněnou skupinu hydroxy, která může být dále přeměněna na odštěpitelnou skupinu, n představuje.celé.číslo 1-4, , . b) reakce sloučeniny obecného vzorce (V) ^-(CKUr-ÍO^-Ar-CHO (V) kde L¹ představuj e—odštěpitelnou skupinu a všechny další symboly mají¹ výše uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce (I.IIb) •-.we-— -ee* '· · >

» ®-;« tle » · ':· J·

- -.e - ,« ·· (IHb) ve kterém R¹¹ může být nižší alkylová skupina a R⁷, R⁸ mají význam definovaný v nároku 31, pro získání sloučeniny obecného vzorce (Illf)

O '· L¹-(CH₂)_n—(O)_m~Ar ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, a L¹' je odštěpitelná skupina, která je dále redukována na sloučeninu obecného vzorce (lf) . · '

33.. Sloučenina podle nároku 4 ve které' subsjtituenty skupiny představované symbolem Ar. jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího lineární nebo^:rozvětvené popřípadě halogenované skupiny (Ci~C₆) alkyl, popřípadě' halogenované skupiny . (C1-C3) alkoxy, atom halogenu, acyl; amino, acylamino, thio, karboxylovou kyselinu a sulfonovou kyselinu ' a jejich deriváty. .

34_ Léčivo pro prevenci nebo____léčení hyperlipidemie, hypercholesteremie, -hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, resistence na inzulín nebo onemocnění, ve kterých resistence na insulin je základní patofyziologický mechanismus . obsahující sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1-14 nebo 33, její deriváty nebo

115 - 'farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo, solvát nebo.excipient.

35,. Léčivo pro snižování hladiny krevní glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných i mastných kyselina v plasmě obsahující sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1-14 nebo 33, její deriváty nebo

K farmaceuticky přijatelné soli a. farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo,, solvát nebo excipient.

.

36. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1-14 nebo

33 pro léčení a prevenci hyperlipidémie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, 'netolerance glukózy, resistence na inzulín nebo onemocnění, ve Kterých resistence na insulin je základní patofyziologický mechanismus.

37. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1-14 nebe 33 snižování . hladiny krevní glukózy, . triglyceridů, cholesterol, LDL/ VLDL a volných mastných kyselin.

38. Použití sloučeniny podle kteréhokoli - z nároků 1-14 nebo

33·pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci hyperlipidémie, hypercholesteremie, hyperglykemie, . osteoporózy, obezity., ý f netolerance glukózy, resistence na inzulín nebo onemocnění, i : · . . . . iv ve kterých resistence na insulin je zakladni patofyziologický mechanismus.

39. Použití.sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1-14 nebo 33 pro výrobu léčiva pro snižování hladiny krevní glukózy, triglyceridů, cholesterol, LDL, VLDL a volných, mastných kyselin v plasmě.

« · · · tttt · · · · S.

_Λ_ tttt · · · · · · · _stt — 1 1 6 — * * · * · *·* [· f· · .}·

--τ tt. . tt.^.tt 4»— • · » ·· · · · · · ·· · tt tttt ·'· tttt tt.tt

40. Kompozice která obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1-14 nebo 33 jako účinnou složku a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient.