CZ20001540A3 - Bicyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem - Google Patents

Abstract

Řešení se týká nových β-aryl-a-oxysubstituovaných alkylkarboxylových kyselin obecného vzorce (I), jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátů, způsobu jejich přípravy a farmaceuticky přijatelných kompozic sjejich obsahem. Tyto sloučeniny jsou použitelné pro snižování tělesné hmotnosti a pro léčení a/nebo profylaxi onemocnění jako je vysoký krevní tlak, koronární srdeční onemocnění, ateroskleróza, mrtvice, periferní vaskulámí onemocnění a vztahující se poruchy.

Description

Bicyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká bicyklických sloučenin, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic s jejich obsahem.

Vzn81ey se konkrétně týká se nových protiobezitních a hypocholesterolemických sloučenin, jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceuticky přijatelných kompozic s jejich obsahem. Zejména se předložený vynález týká nových β-aryl-a-oxysubstituovaných alkylkarboxylových kyselin obecného vzorce (I), jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceuticky přijatelných kompozic s jejich obsahem.

YR (I)

Předložený vynález se také týká způsobu přípravy výše uvedených nových sloučenin, jejich analogů, jejich derivátů, jejich tautomerních forem, jejich stereoizomerů, jejich ft · • · • · • ·

polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, farmaceuticky přijatelných solvátů, nových meziproduktů a farmaceutických kompozic s jejich obsahem.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují celkový cholesterol (total cholesterol TC) ; zvyšují lipoproteiny o vysoké hustotě (high density lipoprotein - HDL) a snižují lipoproteiny o nízké hustotě (low density lipoprotein LDL), což má příznivý účinek na koronární srdeční onemocnění a aterosklerózu.

Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou použitelné pro snižování tělesné hmotnosti a pro léčení a/nebo profylaxi onemocnění jako je vysoký krevní tlak, koronární srdeční onemocnění, ateroskleróza, mrtvice, periferní vaskulární onemocnění a vztahující se poruchy. Tyto sloučeniny jsou použitelné pro léčení familiární hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, snižování aterogenních lipoproteinů, VLDL (very low density lipoprotein) a LDL. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity pro léčení jistých ledvinových onemocnění, která zahrnují glomerulonefritidu, glomerulosklerózu, nefrotický syndrom, hypertenzní nefrosklerózu, retinopatii a nefropatii. Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou také použitelné pro léčení a/nebo profylaxi insulinové resistence (diabetes typu II), leptinové resistence, zhoršení tolerance glukózy, dyslipidemie, poruch, vztahujících se k syndromu X jako je vysoký krevní tlak, obezita, insulinová resistence, koronární srdeční onemocnění a další kardiovaskulární poruchy. Tyto sloučeniny mohou být také použity jako inhibitory aldosa reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci, pro léčení onemocněni inhibitory diabetických komplikací, poruch vztahujících se k aktivaci endoteliálních buněk, psoriázy, polycystického ovariálního syndromu (polycystic ovarial syndrome - PCOS), zánětlivých střevních onemocnění, osteoporózy, myotonické dystrofie, pankreatitidy, arteriosklerózy, xanthomu a pro léčení rakoviny. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné pro léčení a/nebo profylaxi výše uvedených v kombinaci/současně s jedním nebo více HMG CoA reduktázy a/nebo hypolipidemickými/hypolipoproteinemickými činidly jako jsou deriváty kyseliny fibrové, kyseliny nikotinové, cholestyraminy, colestipolem nebo probucolem.

Dosavadní stav techniky

Ateroskleróza a další periferní vaskulární onemocnění jsou jednou z hlavních příčin, ovlivňujících kvalitu života miliónů lidí. Proto je značná pozornost zaměřena na pochopení etiologie hypercholesterolemie a hyperlipidemie a vyvinutí účinných terapeutických strategií.

Hypercholesterolemie byla definována jako úroveň cholesterolu v plasmě, která překračuje stanovenou hodnotu, která je nazývána normální úroveň. V poslední době se uznává, že ideální úroveň cholesterolu v plasmě je značně pod normální úrovní cholesterolu u obecné populace a riziko koronárních cévních onemocnění (coronary artery diseases - CAD) roste, jak se úroveň cholesterolu zvyšuje nad optimální (nebo ideální) hodnotu. Existuje jasný vztah příčiny a následku mezi hypercholesterolemií a CAD, obzvláště pro osoby s vícenásobnými rizikovými faktory.

• · · ·

Většina cholesterolu je přítomna v esterifíkované podobě s různými lipoproteiny jako jsou lipoprotein o nízké hustotě (low density lipoprotein - LDL), lipoprotein o střední hustotě (intermediate density lipoprotein - IDL) , lipoprotein o vysoké hustotě (high density lipoprotein HDL) a částečně jako lipoprotein o velmi nízké hustotě (very low density lipoprotein - VLDL). Studie jasně naznačují, že existuje nepřímá závislost mezi CAD a aterosklerózou a koncentracemi HDL-cholesterolu. (Stampfer a kol., N. Engl. J. Med, 325 (1991) , 373-381) a riziko CAD se zvyšuje se zvyšujícími se koncentracemi LDL a VLDL.

Při CAD se obecně nacházejí v karotidě, koronárních a cerebrálních arteriích tukové pruhy, které jsou tvořeny primárně volným a esterifikovaným cholesterolem. Miller a kol., (Br. Med. J. , 282 (1981), 1741 - 1744) ukázali, že počet míst stenózy v a vysoké úrovně HDLpostupem aterosklerózy.

vzrůst částic HDL může snížit koronárních artériích u člověka cholesterolu mohou chránit před

Picardo a kol., (Arteriosclerosis β (1986) 434 - 441) ukázali ve in vitro experimentu, že HDL je schopen odstraňování cholesterolu z buněk. Navrhli domněnku, že HDL může zbavovat tkáně přebytku volného cholesterolu a přenášet jej do jater (Macikirulon a kol., J. Biol. Chem. 261 (1986), 2548 - 2552). Proto mají činidla, která zvyšují HDL cholesterol, terapeutický význam pro léčení hypercholesterolemie a koronárních srdečních onemocnění (coronary heart disease - CHD).

Obezita je společnostech onemocnění vysoce i v rozvojových zemích rozšířené v a je významnou bohatých příčinou • · • · morbidity a mortality. Je to stav charakterizovaný akumulací přebytku tělesných tuků. Příčiny obezity jsou nejasné. Předpokládá se, že má genetické příčiny nebo je podporována interakcí mezi genotypem a okolím. Bez ohledu na příčinu je výsledkem ukládání tuku v důsledku nerovnováhy mezi příjmem energie a výdejem energie. Dieta, cvičení a potlačování chuti k jídlu jsou součástí léčby obezity. Existuje potřeba účinného léčení pro potření tohoto onemocnění, neboť toto může vést ke koronárním srdečním onemocněním, diabetů, mrtvici, hyperlipidemii, dně, osteoartritidě, snížené plodnosti a mnoha dalším psychologickým a sociálním problémům.

Diabetes a resistence na insulin je ještě dalším onemocněním, které závažně ovlivňuje kvalitu velké populace ve světě. Resistence na insulin znamená sníženou schopnost insulinu vykonávat své biologické působení v širokém rozsahu koncentrací. Při resistenci na insulin tělo vylučuje abnormálně velká množství insulin pro kompenzaci tohoto defektu; současně s tím koncentrace glukózy v plasmě nevyhnutelně roste a tím dochází k vývinu diabetů. Ve vyvinutých zemích je diabetes mellitus obecný problém a je které zahrnují obezitu, J. Clin. Invest., (1985) 75: 809 (1987) 317: 350-357; J. Clin.

spojen s řadou abnormalit, hypertenzi, hyperlipidemii - 817; N. Engl. J. Med

Endocrinol. Metab., (1988) 66: 580 - 583; J. Clin. Invest., (1975) 68: 957

969) další ledvinové komplikace (viz patentová přihláška č. WO 95/21608). Nyní je čím dále více uznáváno, že resistence na insulin a relativní hyperinsulinemie přispívají k obezitě, hypertenzi, ateroskleróze a diabetes mellitus typu 2.

• · · · ·· ·· ·· «·· · ♦ · ···· ··· · ···· · ·· · _ 6 _ · ···· ........ ♦ · © · ········

Souvislost resistence na insulin s obesitou, hypertenzí a angínou bylo popsáno jako syndrom, který má resistenci na insulin jako centrální pathogenní článek - Syndrom X.

Hyperlipidemie je primární příčinou kardiovaskulárních (CVD) a dalších periferních vaskulárních onemocnění. Vysoké riziko CVD se vztahuje k vyšším úrovním LDL (Low Density Lipoprotein) a VLDL (Very Low Density Lipoprotein), které jsou pozorovány při hyperlipidemii. Pacienti, kteří trpí glukózovou intolerancí/resistenci na insulin navíc k hyperlipidemii mají vyšší riziko CVD. Četné studie v minulosti ukázaly, že snižování plasmových hladin triglyceridů a celkového cholesterolu, obzvláště LDL a VLDL a zvyšování hladin HDL cholesterolu napomáhá prevenci kardiovaskulárních onemocnění.

Peroxisomové proliferační aktivované receptory (peroxisome proliferator activated receptors - PPAR) jsou členy nadtřídy jaderných receptoru. Gama (γ) isoforma PPAR (PPARy) se zúčastňuje regulace diferenciace adipocytů (Endocrinology, (1994) 135: 798-800) a homeostázy energie (Cell, (1995) 83: 803-812), zatímco alfa (a) isoforma PPAR (PPARa) mediuje oxidaci mastných kyselin (Trend. Endocrin. Metab., (1993) 4: 291-296), což vede k redukci volných mastných kyselin v plasmě v krevním oběhu (Current Biol. (1995) 5: 618 -621). Bylo zjištěno, že PPARa agonisté jsou použitelní pro léčení obezity (WO 97/36579). V nedávné době bylo objeveno, že existuje synergie pro molekuly, které představují agonisty jak pro PPARa, tak i pro PPARy a bylo navrženo, že by mohli být použitelní pro léčení syndromu X (WO 97/25042). Byla • ·

pozorována podobná synergie mezi senzibilizátor insulinu (PPARy agonista) a inhibitorem HMG CoA reduktázy, což může být užitečné při léčení aterosklerózy a xanthomu. (EP 0 753 298) .

Je známo, že PPARy hraje důležitou roli při diferenciaci adipocytů (Cell, (1996) 87, 377-389) . Ligandová aktivace PPAR je dostatečná pro úplnou terminální diferenciaci (Cell, (1994) 79, 1147-1156), v to počítaje vystoupení z buněčného cyklu. PPARy je konsistentně exprimován v jistých buňkách a aktivace tohoto jaderného receptorů PPARy agonistou by stimulovala terminální diferenciaci adipocytových prekursorů a způsobovala by morfologické a molekulární změny charakteristické pro více diferencovatelné a méně maligní

465-470; Carcinogenesis, Sci., (1997) 94, 237-241) rakovinné tkáně (Cancer stavy (Molecular Cell, (1998), (1998), 1949-53; Proč. Nati. Acad. a inhibici exprese prostatické

Research (1998) 58:3344-3352) To by mohlo být užitečné při léčení jistých typů rakoviny, které exprimuji PPARy a mohlo by vést ke zcela netoxické chemoterapii.

Leptinová resistence je stav, při kterém cílové buňky nejsou schopny odezvy na leptinový signál. To může vést k obezitě v důsledku nadbytečného příjmu tuků a sníženého výdeje energie a způsobovat zhoršenou toleranci glukózy, diabetes typu 2, kardiovaskulární onemocnění a podobné další vztahující se komplikace. Kallen a kol. (Proč. Nati. Acad. Sci. (1996) 93, 5793-5796) oznámili, že insulin sensitizuje, což je možná způsobeno expresí agonisty PPAR a tudíž snižuje plasmové koncentrace leptinu. V nedávné době však bylo objeveno, že sloučeniny, které mají senzibilizační vlastnost pro insulin • · · · · · · · ·· · ···· · ·· · ·····« * · · · · ·· · • ···· ···· • ·· ·· · · ·· mají také leptinovou sensibilizační aktivitu. Tyto sloučeniny snižují koncentrace plasmového leptinu v oběhu zlepšením odezvy cílových buněk na leptin (W0/98/02159).

Několik -aryl-hydroxy propionových kyselin a jejich derivátů a jejich analogů bylo popsáno jako látky použitelné pro léčení hyperglykemie a hypercholesterolemie. Některé z těchto sloučenin, popsaných ve stavu techniky je uvedeno dále:

i) U.S. Pat. 5,306,726 WO 91/19702 popisuje několik derivátů 3-aryl-2-hydroxypropionových kyselin obecných vzorců (Ha) a (lib) jako hypolipidemická a hypoglykemická činidla.

Příklady těchto sloučenin jsou uvedeny ve vzorcích (II c) a (II d) • to • to

(He)

(Π d) ii) Mezinárodní patentové přihlášky WO 95/03038 a 96/04260 popisují sloučeniny obecného vzorce (II e)

WO

R⁸

COOH OCH₂R^b (He) ve kterém R^a představuje 2-benzoxazolyl nebo 2-pyridyl a R^b představuje CF₃, CH₂OCH₃ nebo CH₃. Typický příklad je (S)3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino]ethoxy]fenyl]2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanová kyselina (II f)

(Π f) iii) Mezinárodní patentové přihlášky č. WO 94/13650, WO 94/01420 a WO 95/17394 popisují sloučeniny obecného vzorce • ·

- 10 (II g) /ď—X—(CH₂)_n-O—A²—A³Ύ. R^z (Π g) ve kterém A¹ představuje aromatický heterocykl, A² představuje substituovaný benzenový kruh a A³ představuje skupinu obecného vzorce (CH₂)m-CH- (OR¹) , ve kterém R¹ představuje alkylové skupiny, m je celé číslo; X představuje substituovaný nebo nesubstituovaný Ν; Y představuje C=O nebo C=S; R² představuje OR³, kde R³ může být alkylová, aralkylová nebo arylová skupina; n představuje celé číslo v rozmezí 2-6. Příklad těchto sloučenin je uveden v obecném vzorci líh

(II h)

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká nových protiobezitních a hypocholesterolemických sloučenin, jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů a farmaceuticky přijatelných kompozic s jejich obsahem. Zejména se předložený vynález týká nových β-aryl-cc-oxysubstituovaných alkylkarboxylových kyselin obecného vzorce (I), jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich farmaceuticky přijatelných solvátů • · · · · · ···· · · · · • · · • · · · · · · • · ·· · · ·· a farmaceuticky přijatelných kompozic s jejich obsahem.

Předložený vynález se také týká způsobu přípravy výše uvedených nových sloučenin, jejich analogů, jejich derivátů, jejich tautomerních forem, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky farmaceuticky přijatelných solvátů, stereoizomerů, jejich přijatelných solí, nových meziproduktů a farmaceutických kompozic s jejich obsahem.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují celkový cholesterol (total cholesterol TC) ; zvyšují lipoproteiny o vysoké hustotě (high density lipoprotein - HDL) a snižují lipoproteiny o nízké hustotě (low density lipoprotein LDL) , což má příznivý účinek na koronární srdeční onemocnění a aterosklerózu.

S cílem vývoje nových sloučenin pro snižování cholesterolu a redukci tělesné hmotnosti s příznivými účinky při léčení a/nebo profylaxí onemocnění vztahujících se ke zvýšeným úrovním lipidů, ateroskleróze, onemocněním koronárních arterií, Syndromu X, zhoršené tolerance glukózy, resistence na insulin, resistence na insulin vedoucí k diabetů typu 2 a diabetickým komplikacím těchto poruch, pro léčení onemocnění, ve kterých resistence na insulin představuje patofysiologický mechanismus, pro léčení hypertenze, • · • · aterosklerózy a onemocnění koronárních arterií s vyšší účinností, schopností a nižší toxicitou, přihlašovatelé zaměřili svůj výzkum na vývoj nových sloučenin, účinných při léčení výše uvedených onemocnění. Úsilí vyvinuté v tomto směru vedlo k vývoji sloučenin obecného vzorce (I).

Hlavním předmětem předloženého vynálezu jsou proto nové aryl- -oxysubstituované alkylkarboxylové kyseliny, jejich deriváty, jejich analogy, jejich tautomerní formy, jejich stereoizomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich farmaceuticky přijatelné solváty a farmaceutické kompozice s jejich obsahem, nebo jejich směsi.

Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou nové -aryl- oxysubstituované alkylkarboxylové kyseliny, jejich deriváty, jejich analogy, jejich tautomerní formy, jejich stereoizomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich farmaceuticky přijatelné solváty a farmaceutické kompozice s jejich obsahem nebo jejich směsi, které mohou mít agonistickou aktivitu vůči PPARa a/nebo PPARy, a popřípadě inhibovat HMG CoA reduktázu, navíc k tomu, že vykazují agonistickou aktivitu vůči PPARa a/nebo PPARy.

Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou nové -aryl- oxysubstituované alkylkarboxylové kyseliny, jejich deriváty, jejich analogy, jejich tautomerní formy, jejich stereoizomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich farmaceuticky přijatelné solváty a farmaceutické kompozice s jejich obsahem nebo jejich směsi, které mají zlepšené účinky bez toxických účinků nebo se sníženým toxickým účinkem.

vynálezu je způsob -oxysubstituovaných vzorce (1), jejich

Ještě dalším předmětem předloženého přípravy nových -arylalkylkarboxylových kyselin obecného derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich farmaceuticky solvátů.

přijatelných

Ještě dalším předmětem předloženého vynálezu jsou farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny obecného vzorce (I), jejich analogy, jejich deriváty, jejich tautomery, jejich stereoizomery, jejich polymorfy, jejich soli, solváty nebo jejich směsi v kombinaci s vhodnými nosiči, rozpouštědly, ředidly a dalšími médii, obvykle používanými v přípravě takových kompozic.

Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou nové meziprodukty, způsob jejich přípravy a použití meziproduktů pnpravy ve způsobu alkylkarboxylových derivátů, jejich β-aryl-oc-oxy substituovaných kyselin obecného vzorce (I), jejich analogů, jejich tautomerů, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich solí a jejich farmaceuticky přijatelných solvátů.

Detailní popis předloženého vynálezu

-Oxysubstituované propionové kyseliny, jejich deriváty a jejich analogy podle předloženého vynálezu mají obecný vzorec (I) • 9

ve kterém skupiny R¹, R², R³, R⁴ a skupiny R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být totožné nebo odlišné a představovat atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryl-oxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylové kyseliny nebo jejich deriváty, nebo sulfonové kyseliny nebo jejich deriváty; jeden nebo oba z R⁵ a R⁵ může také představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku;

R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy,

- 15 ze souboru, zahrnujícího aryl, aralkyl, acyl, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, deriváty karboxylových kyselin nebo deriváty sulfonových kyselin;

X představuje heteroatom, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo NR¹¹, kde R¹¹ je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, nebo popřípadě substituované skupiny zvolené skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, nebo aralkoxykarbonyl;

Ar představuje popřípadě substituované divalentní jednoduché nebo kondenzované aromatické nebo heterocyklické skupiny; R⁷ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl, popřípadě substituované aralkylové skupiny nebo vytváří vazbu spolu se sousedící skupinou R⁸;

R⁸ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo popřípadě substituovaný aralkyl nebo R⁸ vytváří vazbu spolu s R⁷;

R⁹ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, aryl-aminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;

Y představuje atom kyslíku nebo NR¹², kde R¹² představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;

R¹⁰ a R¹¹ mohou spolu vytvářet 5 nebo 6 člennou cyklickou • · strukturu obsahující atomy uhlíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku; vazebná skupina, představovaná vzorcem - (CH₂) _n-(0)_m- může být vázána buď prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu uhlíku; n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a m je celé číslo 0 nebo 1.

Vhodné skupiny představované symboly R¹ - R⁴ a skupiny R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nebo atom jodu; skupiny hydroxy, kyano, nitro, formyl; substituovaná nebo nesubstituovaná (Ci-Ci₂)alkylová skupina, obzvláště lineární nebo rozvětvená (Ci-C₆) alkylová skupina jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl, npentyl, iso-pentyl, hexyl a podobně; cyklo(C3-C6)alkylová skupina jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, podobně, cykloalkylové skupina může být cyklo (C₃—Cg) alkoxy skupina jako je cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a podobně, cykloalkoxy skupina může být substituovaná; arylová skupina jako je fenyl nebo naftyl, aryl skupina může být substituovaná; aralkyl jako je benzyl nebo fenethyl, C₆H5CH₂CH₂CH₂, naftylmethyl a podobně, aralkylové skupina může být substituovaná a substituovaný aralkyl je skupina jako je CH₃C₆H₄CH₂, Hal-C₆H₄CH₂, CH₃OC₆H₄CH₂, CH₃OC₆H₄CH₂CH₂ a podobně; heteroarylová skupina jako je pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, benzopyranyl, benzofuranyl a podobně, heteroarylová skupina může být substituovaná; heterocyklyl cyklohexyl a substituovaná;

• · • » v · « r · « ♦ · * · » «V 4 • · * ··· ·· · < · · · · · » · ·· ·· · * v· skupiny jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl a podobně, heterocyklylová skupina může být substituovaná; aralkoxy skupina jako je benzyloxy, fenethyloxy, naftylmethyloxy, fenylpropyloxy a podobně, aralkoxyová skupina může být substituovaná; heteroaralkylová skupina jako je furanmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl a podobně, heteroaralkylová skupina může být substituovaná; aralkylaminová skupina jako je C6H5CH2NH, C6H₅CH₂CH₂NH, C₆H₅CH₂NCH₃ a podobně, která může být substituovaná; alkoxykarbonyl jako je methoxykarbony1, ethoxykarbonyl a podobně, který může být substituovaný; aryloxy-karbonylová skupina jako je popřípadě substituovaný fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl a podobně;

aralkoxykarbonylová skupina jako je benzyloxykarbonyl, fenethyl-oxykarbonyl, naftylmethoxykarbonyl a podobně, který může být substituovaný; (Ci-C₆) alkylaminová skupina jako je NHCH₃, NHC2H5, NHC₃H₇ NHCgHi₃ a podobně, která může být substituovaná; (Ci-Cé) dialkylaminová skupina jako je N(CH₃)₂, NCH₃(C₂H5), N(C₂H₅)₂ a podobně, která může být substituovaná; alkoxyalkylová skupina jako je methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl a podobně, která může být substituovaná; aryloxyalkylová skupina jako je C6H5OCH2, C6H5OCH2CH2, naftyloxymethyl a podobně, která může být substituovaná; aralkoxyalkylová skupina jako je C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2 a podobně, která může být substituovaná; heteroaryloxy a heteroaralkoxy, kde heteroarylová skupina je jako bylo definováno výše a může být substituovaná; aryloxy skupina jako je fenoxy, naftyloxy a podobně, aryloxy skupina může být substituovaná; arylaminová skupina jako je HNCgHs, NCH₃(C_eH₅). NHC6H₄CH₃, NHC₆H₄-Hal a podobně, která může být substituovaná; aminová skupina, která může být • · • ·

substituovaná; amino (Ci-C₆) alkylová skupina, která může být substituovaná; hydroxy(Ci-C₆)alkylová skupina, která může být substituovaná; (Ci~C₆) alkoxy skupina jako je methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy, iso-propyloxy a podobně, která může být substituovaná; thio (Ci-C₆) alkylová skupina, která může být (Ci-C₆) alkylthio skupina, která může být acylová skupina jako je acetyl, a podobně, acylová skupina substituovaná; acylaminové skupiny jako je NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H5 a podobně, které mohou být substituované; aralkoxykarbonylaminová skupina jako substituovaná; substituovaná; nebo benzoyl propionyl může být

NHCOOCH₂CH₂C₆H₅,

NHCOOCH₂C₆H₄CH₃, substituovaná;

je NHCOOCH₂C₆H₅, N (CH₃) COOCH₂C₆H₅, N (C₂H₅) COOCH₂C₆H₅,

NHCOOCH₂C6H₄OCH₃ a podobně, která může být aryloxykarbonylaminová skupina jako je

NHCOOC₆H₅, NHCOOC₆H₅, NCH₃COOC₆H₅, NC₂H₅COOC₆H5, NHCOOC₆H₄CH₃, NHCOOC6H₄OCH₃ a podobně, která může být substituovaná; alkoxykarbonylaminová skupina jako je NHCOOC₂H₅, NHCOOCH3 a podobně, která může být substituovaná; karboxylová kyselina nebo její deriváty jako jsou amidy, jako například CONH₂, CONHMe, CONMe₂, CONHEt, CONEt₂, CONHPh a podobně, deriváty karboxylové kyseliny mohou být substituované; acyloxy skupina jako je OOCMe, OOCEt, OOCPh a podobné, která může být substituovaná; sulfonová kyselina nebo její deriváty jako je SO₂NH₂, SO₂NHMe, SO₂NMe₂, SO₂NHCF₃ a podobně, deriváty sulfonové kyseliny mohou být substituované. Jedna nebo obě ze skupin R⁵ a R⁶ může také představovat oxo skupinu.

Pokud skupiny představované symboly R¹ - R⁴ a skupiny R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, jsou substituované, substítuenty mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy nebo nitro nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aralkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arýlamino, aminoalkyl, aryloxy, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo suifonovou kyselinu nebo její deriváty.

Substituenty na R¹ - R⁶ výhodně představují atom halogenu jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu; alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl, iso-propyl, n-propyl, nbutyl; cykloalkylovou skupinu jako je cyklopropyl; arylovou skupinu jako je fenyl; aralkylovou skupinu jako je benzyl; (C1-C3)alkoxy, benzyloxy, hydroxy skupinu, acylovou skupinu nebo acyloxy skupinu.

nesubstituovanou lineární nebo

Vhodné R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu dusíku, jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl; substituovanou nebo (C1-C12) alkylovou skupinu, obzvláště rozvětvenou (Οχ-Οβ)alkylovou skupinu, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, hexyl a podobně; cyklo (C₃-C₆) alkylovou skupinu jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně, cykloalkylová skupina může být substituovaná; cyklo (C₃-Cg) alkyloxy skupinu jako je cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a podobně, cykloalkoxy skupina může být substituovaná; arylovou skupinu jako je fenyl, naftyl a podobně, arylová skupina může být substituovaná; aralkyl jako je benzyl nebo fenethyl,

C6H5CH2CH2CH2, naftylmethyl a podobně, aralkylová skupina může být substituovaná a substituovaný aralkyl je skupina jako je CH₃CgH₄CH₂, Hal-C6H₄CH₂, CH₃OCgH₄CH₂, CH₃OC6H₄CH₂CH₂ a podobně; heteroarylovou skupinu jako je pyridyl, thienyi, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, benzopyranyl, benzofuranyl a podobně, heteroarylová skupina může být substituovaná; heterocyklylové skupiny jako jsou aziridinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl a podobně, heterocyklylová skupina může být substituovaná; aralkoxy skupinu jako je benzyloxy, fenethyloxy, naftylmethyloxy, fenylpropyloxy a podobně, aralkoxy skupina může být substituovaná; heteroaralkylovou skupinu jako je furanmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl a podobně, heteroaralkylová skupina může být substituovaná; aralkylamino skupinu jako je C₆H₅CH₂NH, C6H₅CH₂CH₂NH, C6H5CH₂NCH₃ a podobně, která může být substituovaná; alkoxykarbonyl jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a podobně, který může být substituovaný; aryloxykarbonylovou skupinu jako je popřípadě substituovaný fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl a podobně; aralkoxykarbonylovou skupinu jako je benzyloxykarbonyl, fenethyloxykarbonyl, naftylmethoxykarbonyl a podobně, která může být substituovaná; (Cy-Cg) alkylaminovou skupinu jako je NHCH₃, N(CH₃)₂, NCH₃(C₂H₅), NHC₂H₅, NHC₃H₇, NHC₆Hi₃ a podobně, která může být substituovaná; alkoxyalkylovou skupinu jako je methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl a podobně, která může být substituovaná; aryloxyalkylovou skupinu jako je CgH₅OCH₂, C6H₅OCH₂CH₂, naf tyloxymethyl a podobně, která může být substituovaná; aralkoxyalkylovou skupinu jako je CgH5CH₂OCH₂, C6H₅CH₂OCH₂CH₂ a podobně, která

může být substituovaná; heteroaryloxy a heteroaralkoxy, kde heteroarylová skupina je jako bylo definováno výše a může být substituovaná; aryloxy skupina jako je fenoxy, naftyloxy a podobně, aryloxy skupina může být substituovaná; arylaminovou skupinu jako je HNCgHs, ΝΟΗβίΟςΗβ), NHC6H4CH3, NHC6H₄-Hal a podobně, která může být substituovaná; aminovou skupinu, která může být substituovaná; amino (Ci-C₆) alkylovou může být skupinu, substituovaná; (Ci-Cg) alkoxy jako propyloxy, butyloxy, iso-propyloxy a podobně, která může být substituovaná; thio (Οχ-Οβ) alkylovou skupinu, která může být substituovaná; (Ci~C₆)alkylthio skupinu, která může být substituovaná; acylovou skupinu jako je acetyl, propionyl, acylová skupina může být skupinu, která hydroxy (Οχ-Οβ) alkylovou substituovaná ; která může být je methoxy, ethoxy, benzoyl a podobně, kde substituovaná; acylaminové nhcoc₂h₅, nhcoc₃h₇, NHCOC₆H₅ skupiny jako jsou NHCOCH3, a podobně, které mohou být substituované; deriváty karboxylové kyseliny jako jsou amidy, jako CONH₂, CONHMe, CONMe₂, CONHEt, CONEt₂, CONHPh a podobně, deriváty karboxylové kyseliny mohou být substituované; acyloxy skupina jako je OOCMe, OOCEt, OOCPh a podobně, která může být substituovaná; deriváty sulfonové SO₂NH₂, SO₂NHMe, SO₂NMe₂, SO₂NHCF₃ a sulfonové kyseliny mohou být kyseliny podobně, substituované.

jako jsou deriváty

Pokud skupiny představované symboly R⁵ a R⁶, vázanými k atomu dusíku, jsou substituované, výhodné substituenty mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu jako je atom fluoru, atom chloru; skupiny hydroxy, acyl acyloxy nebo aminové skupiny.

• · · 3 * · · • ···· « ·· · • ·· · · · · · · • ·· · · ·· · • · · · ·· ··

Vhodné X zahrnuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR¹¹ jak byla definována výše, výhodně atom kyslíku a atom síry. Výhodněji R¹¹ představuje atom vodíku, (Ci-Cg) alkyl, (C₃-C₆) cykloalkyl, arylovou skupinu jako je fenyl nebo naftyl, aralkylovou skupinu jako je benzyl nebo fenethyl; acylovou skupinu jako je acetyl, propanoyl, butyroyl, benzoyl a podobně; (Οχ-Οε) alkoxykarbonyl; arýloxykarbonyl jako je fenoxykarbonyl, CH₃OC₆H₄OCO, Hal-C6H₄OCO, CH3CgH₄OCO, naftyloxykarbonyl a podobně; aralkoxykarbonyl jako je benzyloxykarbonyl, fenethyloxykarbonyl a podobně; skupiny představované symbolem R¹¹ mohou být substituované nebo nesubstituované. Pokud skupiny, představované R¹¹ jsou substituované, substituenty mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, popřípadě halogenovaný nižší alkyl, hydroxy a popřípadě halogenované (C1-C3)alkoxy skupiny.

Skupina představovaná Ar může výhodně být substituovaná nebo nesubstituovaná skupina, zvolená ze souboru, zahrnujícího divalentní fenylen, naftylen, pyridyl, chinolinyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl, indolyl, indolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, pyrazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl a podobně. Substituenty skupiny představované symbolem Ar mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího lineární nebo rozvětvený a popřípadě halogenovaný (Οχ-Οθ)alkyl, popřípadě halogenovaný (C1-C3) alkoxy, atom halogenu, skupiny acyl, amino, acylamino, thio nebo karboxylovou nebo sulfonovou kyselinu a jejich deriváty.

Výhodněji Ar představuje substituovaný nebo nesubstituovaný divalentní fenylen, naftylen, benzofuranyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, benzothiazolyl nebo benzoxazolyl.

Ještě výhodněji Ar benzofuranyl, který skupinami methyl, halogenmethoxy.

představuj e může být divalentní popřípadě halogenmethyl, fenylen nebo substituovaný methoxy nebo

Vhodné R⁷ zahrnují atom vodíku, nižší alkylové skupiny jako je methyl, ethyl nebo propyl; skupiny hydroxy, (C1-C3)alkoxy; atom halogenu jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu; aralkyl jako je benzyl, fenethyl, který může být popřípadě substituovaný nebo R⁷ spolu s R⁸ představuje vazbu.

Vhodné R⁸ mohou být atom vodíku, nižší alkylové skupiny jako jsou methyl, ethyl nebo propyl; skupiny hydroxy, (C1-C3) alkoxy; atom halogenu jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu; acylové skupiny jako jsou lineární nebo rozvětvené (C2-C10) acylové skupiny jako jsou acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, benzoyl a podobně; aralkyl jako je benzyl, fenethyl, který může být popřípadě substituovaný nebo spolu s R⁷ vytváří vazbu.

Vhodné skupiny představovaný R⁹ mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou (C1-C16) alkylovou, výhodně (C1-C12) alkylovou skupinu jako je methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, pentyl, hexyl, oktyl a podobně; (C3-C7)cykloalkylovou skupinu jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, a substituovaná; methoxymethyl, podobně, cykloalkylová skupina může být substituovaná; arylovou skupinu jako je fenyl, naftyl, arylová skupina může být substituovaná; heteroarylovou skupinu jako je pyridyl, thienyl, furyl a podobně, heteroarylové skupina může být substituovaná; heteroaralkylovou skupinu jako je furanmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl a podobně, heteroaralkylová skupina může být substituovaná: aralkylovou skupinu jako je benzyl a fenethyl a podobně, přičemž alkylová část může obsahovat jeden až šest uhlíkových atomů a arylová část může být substituovaná; heterocyklylovou skupinu jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl a podobně, heterocyklylová skupina může být (Ci-C₆) alkoxy (Ci-Cg) alkylovou skupinu jako je ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxypropyl a podobně, alkoxyalkylová skupina může být substituovaná; lineární nebo rozvětvený (C₂-Ci6) acylovou skupinu jako je acetyl, propanoyl, butanoyl, benzoyl, oktanoyl, dekanoyl a podobně, která může být substituovaná; (0_χ-0₆)alkoxykarbonyl, alkylová skupina může být substituovaná; aryloxykarbonyl jako je fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl a podobně, kde arylová skupina může být substituovaná; (Ci-Cg) alkylaminokarbonyl, alkylová skupina může být substituovaná; arylaminokarbonyl jako je fenyl-NHCO, naftylaminokarbonyl a podobně, arylová část může být substituovaná. Substituenty mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy nebo nitro nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aryloxy, alkoxykarbonyl, alkylamino, acyl, acyloxy, aminoalkyl, • · • ···· ··· • · · · · · · alkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty.

Vhodné skupiny představované R¹⁰ mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, lineární nebo rozvětvené (Ci-Ci₆) alkylové, výhodně (C1-C12) alkylové skupiny jako je methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, pentyl, hexyl, oktyl a podobně; (C3-C7) cykloalkyl jako je cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně, cykloalkylová skupina může být substituovaná; arylovou skupinu jako je fenyl, naftyl a podobně, arylová skupina může být substituovaná; heteroarylovou skupinu jako je pyridyl, thienyl, furyl a podobně, heteroarylová skupina může být substituovaná; heteroaralkylovou skupinu jako je furanmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl a podobně, heteroaralkyl skupina může být substituovaná; aralkylovou skupinu jako je benzyl a fenethyl a podobně, aralkylová skupina může být substituovaná; heterocyklylovou skupinu jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl a podobně, heterocyklylová skupina může být substituovaná. Substituenty na R¹⁰ mohou být zvoleny ze stejné skupiny jako R¹-^⁶.

Vhodné skupiny představovaný R¹¹ mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, lineární nebo rozvětvený (C1-C16) alkyl, výhodně (C1-C12) alkyl; hydroxy (Ci-C₆) alkyl; arylovou skupinu jako je fenyl, naftyl a podobně; aralkylovou skupinu jako je benzyl, fenethyl a podobně; heterocyklylovou skupinu jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, a podobně; heteroarylovou skupinu jako je pyridyl, thienyl, furyl a podobně; a heteroaralkylovou skupinu jako je furanmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl a podobně.

Vhodné kruhové struktury, vytvářené spolu R¹⁰ a R¹², mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl a podobně.

Vhodné m je celé číslo v rozmezí od 0 do 1. Pokud m = 0, Ar výhodně představuje divalentní skupinu benzofuranyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, indolinyl, dihydrobenzofuryl nebo dihydrobenzopyranyl a pokud m = 1, Ar představuje substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího divalentní skupinu fenylen, naftylen, pyridyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl, azaindolyl, azaindolinyl, pyrazolyl, dihydrobenzofuryl, indolyl, indolinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl a podobně.

Vhodné n je celé číslo rozmezí od 1 do 4, výhodně n představuje celé číslo 1 nebo 2.

Pokud m = 1, n představuje výhodně 2.

Také pokud m = 0, n představuje 1.

Farmaceuticky přijatelné soli představující součást předloženého vynálezu zahrnují soli karboxylové kyseliny jako jsou soli alkalických kovů jako jsou soli Li, Na a K, soli kovů alkalických zemin jako jsou soli Ca a Mg, soli organických bází jako jsou lysin, arginin, guanidin, diethanolamin, cholin a podobně, amonné nebo substituované amonné soli, a hlinité soli. Soli mohou zahrnovat adiční • · • · · · soli s kyselinami, pokud je to vhodné nebo odpovídající, jako jsou sírany, dusičnany, fosforečnany, perchloráty, boritany, hydrohalogenidy, octany, vínany, maleinany, citronany, jantarany, palmitany, methansulfonáty, benzoáty, salicyláty, hydroxynaftoáty, benzensulfonáty, askorbáty, glycerofosfáty, ketoglutaráty a podobně. Farmaceuticky přijatelné solváty mohou být hydráty nebo obsahovat další krystalizační rozpouštědla jako jsou alkoholy.

Obzvláště výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnuj í:

Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;

(±) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(-) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

Ethyl (E/Z)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropenoát;

Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;

(±) Methyl-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoát;

(-) Methyl-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

• · · · · · • · · · · · · · · · ··· · ···· · ·· · • · • «

(+) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(-) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(±) Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(-) Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(±) Methyl-2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(-) Methyl-2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát; Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(3-OXO-2H-1,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;

(±) Methyl-3-[4-[2-(3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(-) Methyl-3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

Ethyl (E/Z)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropenoát;

(±) Methyl-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanoát;

(-) Methyl-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl]ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanoát;

Ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát;

Ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát;

Ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-benzyloxy-propanoát;

Ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát;

Ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoát;

Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoát;

(±) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;

(+) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-propanoát;

(-) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-propanoát;

Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-propenoát;

(±) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-propanoát;

(+) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-propanoát;

(-) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-propanoát;

Ethyl (E/Z)-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát;

(±) Methyl-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin- 30

2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;

(-) Methyl-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;

Ethyl (E/Z)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)lnethoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát;

(±) Methyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazin2-yl)lnethoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;

(-) Methyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;

(±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-ethoxy-propanová kyselina a její soli;

(±) 3-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuran 5-yl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuran 5-yl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuran 5-yl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxy-propanová kyselina a její soli;

(+) 3-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxy-propanová kyselina a její soli;

• · • · (-) 3-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxy-propanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli; (+) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli; (-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli; (±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;

(+) 3—[4—[2—(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;

(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;

(±) N-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(+) N-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(-) N-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-ethoxypropanamid;

(+) 3—[4—[2—(2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-ethoxypropanamid;

(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-ethoxypropanamid;

(±) N-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(+) N-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

* < · · • * · * ·«·· • » · · · · · · · · r ······ ·» t · · ·· « • ···· ····

9 9 9 9 »9 9 9 (-) N-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(±) N-Benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(+) N-Benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(-) N-Benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(±) N-Benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(+) N-Benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(-) N-Benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanová kyselina a její soli; 2-(2-Fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli; (±) 3-[4-[2-(3-0xo-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(3-0xo-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(3-0xo-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(3-0xo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(3-0xo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její solí;

(-) 3-[4-[2-(3-0xo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3—[6—[2—(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]naf tyl] • 9 • v · tt «ί · « · · • · · · • * • 9 · « • · · · · • » · ·. e < »9 · • · · ·

2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[6-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]naftyl] 2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[6-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]naftyl] 2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[6-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli; (+) 3-[6-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli, (-) 3-[6-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli, (±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]

2-hydroxypropanová kyselina a její soli;

( + ) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]

2-hydroxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-hydroxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(2,3-Díhydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanová kyselina a její soli (+) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanová kyselina a její soli (-) 3—[4—[2—(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanová kyselina a její soli (±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-benzyloxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-benzyloxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-benzyloxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-butoxypropanová kyselina a její soli;

• · • · · • · · · · • · · • · · • · · · (+) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-butoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-butoxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-hexyloxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-hexyloxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-hexyloxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-phenoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-fenoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] 2-fenoxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-vl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli (-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli (+) Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;

(+) Methy1-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;

(-) Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;

(±) 2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli (+) 2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli (-) 2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli (±) Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;

(+) Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;

(-) Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin· 4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;

(±) 2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy propanová kyselina a její sol (+) 2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy propanová kyselina a její sol (-) 2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy propanová kyselina a její sol (±) 4-Nitrofenyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) 4-Nitrofenyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(-) 4-Nitrofenyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(±) 3-[4-(4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli (+) 3-[4-(4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli (-) 3-[4-(4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli (±) 4-Nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-díhydro-2H1,4-benzoxazin-2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) 4-Nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H1.4- benzoxazin-2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát; a (-) 4-Nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H1.4- benzoxazin-2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát.

Podle jednoho z předmětů předloženého vynálezu může být sloučenina obecného vzorce (I) , ve kterém R⁷ a R⁸ spolu představují vazbu, Y představuje atom kyslíku, R¹, R², R³,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁹, R¹⁰, X, n, m a Ar mají výše uvedené významy, připravena libovolným ze způsobů syntézy, znázorněných ve Schématu I.

r’ l¹ 1 -r1CH,te-<Ofc;Aí-CHO R’'^Af^í<N\_! ° (RⁿO)jPCHCOOR'’

OR

- 37 R' ano ψ, or’ _{LHCHjlir(OfeA},j ©

OR” (llld)

R'

R’.

X_ZR‘

-TÍCHjfeOH

N'\»s

Způsob 1

R¹

Způsob 2 r· ťxun R’„iQ

HO-Af·

R’_r._O ^r! , „xx_N _r ©Uf

JI A J-(CH,)ir(OteAr-CHjPPhjBf·

Γ\

-ΑΛς

R‘O

Způsob 6

R⁴ <D

OR (lili)

Způsob 5

Způsob 3

Způsob 4

O^OR” cAqr’ (lile)

Ollf)

KYV·/

JÍ J -hCHjfc-ť ^{L R} (tllh, R’_to

HO-ArR’O (Ulil

R' <

X_ZR⁶

4-íCK,k-(0kAí-CH0

N'\>S

R σιι») ^Y^or'¹

OR’ (IIlí)

Schéma I

Způsob (1): Reakce sloučeniny obecného vzorce (lila), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce (Illb) , kde R⁹, R¹⁰ mají výše uvedený význam a R^x4 představuje (Οχ-Οε) alkyl, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém R⁷

R⁸ spolu představují vazbu a Y představuje atom kyslíku může být prováděna bez přítomnosti rozpouštědla v přítomnosti báze jako jsou hydridy alkalických kovů jako je NaH nebo KH nebo organolithné sloučeniny jako je CH₃Li, BuLi a podobně nebo alkoxidy jako je NaOMe, NaOEt, K⁺BuO’ nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou THF, dioxan, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich • · • · směsi. HMPA může být použito jako korozpouštědlo. Reakční teplota může být v rozmezí od -78 °C do 50 °C, výhodně v rozmezí od -10 °C do 30 °C. Reakce je účinnější za bezvodých podmínek. Sloučenina obecného vzorce (Illb) může být připravena způsobem, popsaným v literatuře (Annalen. Chemie, (1996) 53, 699) .

Způsob (2): Reakce sloučeniny obecného vzorce (IIIc), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (llld), kde R⁷, R⁸ spolu představují vazbu a všechny symboly mají výše uvedený význam a L¹ je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, ptoluensulfonát, methansulfonát, trifluormethansulfonát a podobně, výhodně atom halogenu pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) definovaného výše, může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou DMSO, DMF, DME, THF, dioxan, ether a podobně nebo jejich kombinace. Reakce může být prováděna pod inertní atmosférou, která může být vytvářena za použití inertních plynů, jako jsou N₂, Ar nebo He. Reakce může probíhat v přítomnosti báze jako jsou alkalické sloučeniny jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný; uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; hydridy alkalických kovů jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný; organokovové báze jako je n-butyllithium; amidy alkalických kovů jako je amid sodný nebo jejich směsi. Množství báze může být v rozmezí od 1 do 5 ekvivalentů, vztaženo k množství sloučeniny obecného vzorce (IIIc). Výhodné je množství báze v rozmezí od 1 do 6 ekvivalentů. Mohou být přidány katalyzátory fázového přechodu jako je tetraalkylamonium halogenid nebo hydroxid. Reakce může být prováděna při teplotách v rozmezí od 0 °C • · · · · · ··· · ·· ·· do 150 °C, výhodně při teplotách v rozmezí od 15 °C do 100 °C. Trvání reakce může být v rozmezí od 0,25 do 48 hodin, výhodně od 0,25 do 12 hodin.

Způsob (3): Reakce sloučeniny obecného vzorce (Hle), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illf) , kde R⁹ = R¹⁰ a mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) , kde R⁷ a R⁸ spolu představují vazbu může být prováděna bez rozpouštědla v přítomnosti báze jako jsou hydridy alkalických kovů jako je NaH, KH nebo organolithné sloučeniny jako je CH₃Li, BuLi a podobně nebo alkoxidy jako je NaOMe, NaOEt, K⁺BuO“ a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v přítomnosti aprotických rozpouštědel jako je THF, dioxan, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. HMPA může být použit jako korozpouštědlo. Reakční teplota může být v rozmezí od -78 °C do 100 °C, výhodně v rozmezí od -10 °C do 50 °C.

Způsob (4): Reakce sloučeniny obecného vzorce (lila), ve kterém všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illg), kde R⁸ představuje atom vodíku a R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam, může být prováděna v přítomnosti báze. Povaha báze není kritická. Jakákoli báze normálně používaná pro aldolovou kondenzační reakci může být použita; báze jako jsou hydridy kovů jako je NaH nebo KH, alkoxidy kovů jako jsou NaOMe, K⁺BuO~ nebo NaOEt, amidy kovů jako jsou LiNH₂, nebo LiN(iPr)₂ mohou být použity. Může být použito aprotické rozpouštědlo jako je THF, ether nebo dioxan. Reakce může být provádět v inertní atmosféře, která může být udržována použitím inertních plynů • · • · jako jsou N₂, Ar nebo He a reakce je účinnější za bezvodých podmínek. Může být použita teplota v rozmezí od -80 °C do 35 °C. Nejprve vytvářený β-hydroxy produkt může být dehydratován za obvyklých dehydratačních podmínek jako je působení PTSA v rozpouštědlech jako je benzen nebo toluen. Povaha rozpouštědla a dehydratačního činidla není kritická. Může být použita teplota v rozmezí od 20 °C do teplota zpětného toku použitého rozpouštědla, výhodně teplota zpětného toku rozpouštědla, s kontinuálním odstraňováním vody použitím Dean Stárková separátoru vody.

Způsob (5): Reakce sloučeniny obecného vzorce (Illh), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam a L¹ představuje odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, ptoluensulfonát, methansulfonát, trifluormethansulfonát a podobně se sloučeninou obecného vzorce (lili), kde R⁷ a R⁸ spolu představují vazbu a R⁹, R¹⁰ a Ar mají výše uvedený význam pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterém m - 1 a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam, může být prováděna v přítomnosti aprotického rozpouštědla jako je THF, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována použitím inertních plynů jako je N₂, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je K₂CC>3, Na₂CO₃ nebo NaH nebo jejich směsi. Aceton může být použit jako rozpouštědlo, pokud Na₂CO₃ nebo K₂CO₃ jsou použity jako báze. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 °C do 120 °C, výhodně v rozmezí od 30 °C do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 24 hodin, výhodně od 2 do 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (lili) může být připravena známými způsoby Wittig Hornerovou reakcí mezi • · • · • · hydroxy chráněným arylaldehydem jako je benzyloxyarylaldehyd a sloučeninou obecného vzorce (Illb), následovanou deprotekci.

Způsob (6): Reakce sloučeniny obecného vzorce (Illj), ve kterém všechny symboly máji výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (lili), kde R⁷ a R⁸ spolu představuji vazbu a R⁹, R¹⁰ a Ar mají výše uvedený význam pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), kde m = 1 a všechny další symboly mají výše uvedený význam může být prováděna použitím vhodných kopulačních činidel jako je dicyklohexylmočovina, triaryl-fosfin/dialkýlazádikarboxylát jako je PPh₃/DEAD a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou THF, DME, CH₂C1₂, CHC1₃, toluen, acetonitril, tetrachlormethyl a podobně. Inertní atmosféra může být udržována použitím inertních plynů jako je N₂, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti DMAP, HOBT, které mohou být použity v rozmezí 0,05 do 2 ekvivalentů, výhodně od 0,25 do 1 ekvivalentů. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 °C do 100 °C, výhodně v rozmezí od 20 °C do 80 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,5 do 24 hodin, výhodně od 6 do 12 hodin.

V ještě dalším provedení předloženého vynálezu může být sloučenina obecného vzorce (I) , kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶,

R⁹, R¹⁰, X, n, m, R⁷ představují atom vodíku, hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu, R⁸ představuje atom vodíku, hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl nebo popřípadě substituovaný aralkyl a Ar má výše uvedený význam a Y představuje atom kyslíku, připravena jedním nebo více • · · · ► · · · » · * » · · « • · · ·

- 42 • · · · · · způsoby znázorněnými ve Schématu II:

r^! iA

R

W* ^R RV»> «» Ji W (MM 4 t _H^,o sVí η \^ω“⁰⁷/ « způ^t ύί . í· w ^{R 0} r'

Jf5C ííeHúrtíMí-r^^cM^Způsob 14 \ «’Λ^Μι* ^K^7, I \Zpusob 10\r’/^n\, _t //způsob 13 | způsob 12 \ Způsob 11 ««υ> _f ♦ (,,.«> Rk Í v R‘ “-“-’Άοκ” (CKjfcOH

R’ ť-iCHjfcrtOteA <h«)RV

Ύί^^0,,e> „· ~ ^r,°^x X íM- -ů- -wr^OR’ jme R’—t’ (IVt)

Schéma II

Způsob 7: Redukce sloučeniny obecného vzorce (IVa), který představuje sloučenina obecného vzorce (I) , ve kterém R⁷ a R⁸ spolu představují vazbu a Y představuje atom kyslíku a všechny další symboly mají výše uvedený význam, získané jak bylo uvedeno výše (Schéma I), pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), kde R⁷ a R⁸ každý představují atom vodíku a všechny symboly mají výše uvedený význam, může být prováděna v přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru jako je Pd/C, Rh/C, Pt/C a podobně. Mohou být použity směsi katalyzátorů. Reakce může také být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou dioxan, kyselina octová, ethylacetát a podobně. Tlak v rozmezí od atmosférického tlaku do 80 psi může být použit. Katalyzátor může být výhodně 5 - 10 % Pd/C a množství použitého katalyzátoru může být v rozmezí od 50 do 300 % hmot. Reakce může také být prováděna použitím redukčního rozpouštědla s kovem jako je hořčík v alkoholu nebo amalgam sodíku v alkoholu, výhodně methanolu. Hydrogenace může být prováděna v přítomnosti kovových katalyzátorů obsahujících chirální ligandy pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) v opticky aktivní formě. Kovový katalyzátor může obsahovat rhodium, ruthenium, indium a podobně. Chirální ligandy mohou být výhodně chirální fosfiny jako (2S,3S)-bis(difenyl-fosfino)butan, 1, 2-bis(difenylfosfino)ethan, 1,2-bis(2-methoxyfenyl fenylfosfino)ethan, (-)-2,3-isopropyliden-2,3-dihydroxy1,4-bis(difenylfosfino)butan a podobně. Libovolný vhodný chirální katalyzátor může být použit, jestliže zaručí požadovanou optickou čistotu produktu (I) (Reference: Principles of Asymmetric Synthesis, Tet. Org. Chem. Series sv. 14, str. 311-316, Ed. Baldwin J. E.).

Způsob 8: Reakce sloučeniny obecného vzorce (IVb), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam a L² představuje odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu s alkoholem obecného vzorce (IVc), kde R⁹ má výše uvedený význam pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) definované výše může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou THF, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržovány použitím inertních plynů jako je N₂, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je KOH, NaOH, NaOMe, NaOEt, K⁺BuO’ nebo NaH nebo jejich směsi. Mohou být použity katalyzátory fázového přechodu jako jsou tetraalkylamonium halogenidy nebo hydroxidy. Reakční teplota může být v • · • 9 • · · · · · rozmezí od 20 °C - 120 °C, výhodně v rozmezí od 30 °C do • · • · « • · • ·

100

C.

Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 12 hodin, výhodně od 2 do 6 hodin. Sloučenina obecného vzorce (IVb) a její příprava jsou popsány v současně podávané U.S. patentové přihlášce č. 08/982,910.

Způsob 9: Reakce sloučeniny obecného vzorce (Illh) definované výše se sloučeninou obecného vzorce (lili), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém m = 1 a všechny další symboly mají výše uvedený význam, může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která je udržována použitím inertních plynů jako je N2, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je K₂CO₃, Na₂CO₃, NaH nebo jejich směsi. Aceton může být použit jako rozpouštědlo, pokud je jako báze použit K₂CO₃ nebo Na₂CO₃. Reakční teplota může být v rozmezí od 20 °C do 120 °C, výhodně v rozmezí od 30 °C do 80 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 24 hodin, výhodně od 2 do 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (lili) může být připravena Wittig Hornerovou reakcí chráněného hydroxyarylaldehydu a sloučeniny obecného vzorce (Illb), následované redukcí dvojné vazby a deprotekci. Alternativně sloučenina obecného vzorce (lili) může být připravena postupujíce podle procedury, popsané ve WO 94/01420.

• to • · · · • · · to · · · « • to · · » · to · • · · *

........... :: :

, to to to · to · to · • to to ·· ·· · ·

Způsob 10: Reakce sloučeniny obecného vzorce (Illj) definované výše se sloučeninou obecného vzorce (lili), ve kterém všechny symboly máji výše uvedený význam, pro ziskáni sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém m = 1 a všechny další symboly mají výše uvedený význam, může být prováděna použitím vhodných kopulačních činidel jako jsou dicyklohexylmočovina, triarylfosfin/dialkylazadikarboxylát jako jsou PPh₃/DEAD a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou THF, DME, CH₂C1₂, CHCI3, toluen, acetonitril, tetrachlormethan a podobně. Inertní atmosféra může být udržována pomocí inertních plynů jako je N₂, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti DMAP, HOBT, které mohou být použity v rozmezí od 0,05 do 2 ekvivalentů, výhodně od 0,25 do 1 ekvivalentů. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 °C do 100 °C, výhodně v rozmezí od 20 °C do 80 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,5 do 24 hodin, výhodně od 6 do 12 hodin.

Způsob 11: Reakce sloučeniny obecného vzorce (IVd), který představuje sloučeninu obecného vzorce (I) , ve kterém R⁹ představuje atom vodíku a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce (IVe), ve kterém R⁹ má výše uvedený význam a L² je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou THF, DMF, DMSO, DME a podobně. Inertní atmosféra může být udržována pomocí inertních plynů jako je N₂, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je KOH, NaOH, NaOMe, K⁺BuO~, NaH a podobně. Může být použit katalyzátor fázového přechodu jako jsou tetraalkylamonium halogenidy nebo hydroxidy. Reakční teplota může být v rozmezí od 20 °C do 150 °C, výhodně v ·♦ · · > · · » · · · » rozmezí od 30 °C do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 24 hodin, výhodně od 2 do 6 hodin.

Způsob 12: Reakce sloučeniny obecného vzorce (lila) definovaného výše se sloučeninou obecného vzorce (Illg) ve kterém R⁸, R⁹, a R¹⁰ mají výše uvedený význam může být prováděna za obvyklých podmínek. Báze není kritická. Jakákoli báze obvykle používaná pro aldolovou kondenzační reakci může být použita, hydrid kovu jako je NaH, nebo KH; alkoxidy kovů jako jsou NaOMe, K⁺BuO“, nebo NaOEt; amidy kovů jako je LiNH₂, nebo LiN(ipr)₂. Může být použito aprotické rozpouštědlo jako je THF. Může být použita inertní atmosféra jako je argon a reakce je účinnější za bezvodých podmínek. Může být použita teplota v rozmezí od -80 °C do 25 °C. βhydroxyaldolový produkt může být dehydroxylován použitím obvyklých způsobů, výhodně ionickou hydrogenační technikou jako je působení trialkylsilanem v přítomnosti kyseliny jako je trifluoroctové kyselina. Může být použito rozpouštědlo jako je CH₂C1₂. Výhodně reakce probíhá za teploty 25 °C. Vyšší teplota může být použita pokud je reakce pomalá.

Způsob 13: Reakce sloučeniny obecného vzorce (IIIc), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce (Illd), ve kterém L¹ je odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, ptoluensulfonát, methansulfonát, trifluormethansulfonát a podobně, výhodně L¹ představuje atom halogenu a všechny další symboly mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) , může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou DMSO, DMF, DME, THF, dioxan, ether a podobně nebo jejich kombinace. Reakce může • 0

0

0 0 0 • · « • 0 ♦ • · « » · 0 · 0 0 0 · být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů jako je N₂, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako jsou alkalické sloučeniny jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů jako uhličitan sodný, nebo uhličitan draselný; hydridy alkalických kovů jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný; organokovové báze jako je nbutyllithium, amidy alkalických kovů jako je amid sodný nebo jejich směsi. Množství báze může být v rozmezí od 1 do 5 ekvivalentů, vztaženo k množství sloučeniny obecného vzorce (IIIc), výhodně je množství báze v rozmezí od 1 do 3 ekvivalentů. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 0 °C do 150 °C, výhodně v rozmezí od 15 °C do 100 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,25 do 24 hodin, výhodně od 0,25 do 12 hodin.

Způsob 14: Přeměna sloučeniny obecného vzorce (IVf) na sloučeninu obecného vzorce (I) může být prováděna buď v přítomnosti báze nebo kyseliny a volba báze nebo kyseliny není kritická. Kterákoli báze normálně používaná pro hydrolýzu nitrilu na kyselinu může být použita, například hydroxidy kovů jako je NaOH nebo KOH ve vodném rozpouštědle nebo může být použita kterákoli kyselina obvykle používaná pro hydrolýzu nitrilu na ester, jako je bezvodý HCI v přebytku alkoholu jako je methanol, ethanol, propanol a podobně. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, výhodně při teplotě v rozmezí od 25 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,25 do 48 hodin.

»· « · ·

• * · » · ·

T « « · » · · * » · · ♦

Způsob 15: Reakce sloučeniny obecného vzorce (IVg), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (IVc), ve kterém R⁹ má výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) (rhodium karbenoidem podporovaná inserční reakce) může být prováděna v přítomnosti rhodnatých solí jako je octan rhodnatý. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou benzen, toluen, dioxan, ether, THF a podobně nebo jejich kombinace nebo pokud je to možné v přítomnosti R⁹OH jako rozpouštědla při libovolné teplotě, která zaručuje výhodnou rychlost vytváření požadovaného produktu, obecně při zvýšené teplotě jako je teplota zpětného toku rozpouštědla. Inertní atmosféra může být udržována pomocí inertních plynů jako je N₂, Ar nebo He. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 0,5 do 24 hodin, výhodně od 0,5 do 6 hodin.

Sloučenina obecného vzorce (I) ve kterém Y představuje atom kyslíku a R¹⁰ má výše uvedený význam může být přeměněna na sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém Y představuje NR¹², reakcí s vhodnými aminy obecného vzorce NHR¹⁰R¹², kde R¹⁰ a R¹² mají výše uvedený význam. Vhodná sloučenina obecného vzorce (I) , ve kterém YR¹⁰ představuje OH může být přeměněna na halogenid kyseliny, výhodně YR¹⁰ = Cl, reakcí s odpovídajícími reagenty jako je oxalylchlorid, thionylchlorid a podobně, následovanou působením aminy.

Alternativně mohou být připraveny smíšené anhydridy ze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém YR¹⁰ představuje OH a všechny další symboly mají výše uvedený význam působením halogenidy kyselin jako je acetylchlorid, acetylbromid, • · pivaloylchlorid, dichlorbenzoyl chlorid a podobně. Reakce může být prováděna v přítomnosti vhodné báze jako je pyridin, triethylamin, diisopropylethylamin a podobně. Mohou být použita rozpouštědla jako jsou halogenované uhlovodíky jako CHCI3 nebo CH2CI2; uhlovodíky jako je benzen, toluen, xylen a podobně. Reakce může být prováděna při teplotě v rozmezí od -40 °C do 40 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od 0 °C do 20 °C. Takto připravený halogenid kyseliny nebo smíšený anhydrid mohou být dále zpracovány vhodnými aminy.

V jiném provedení předloženého vynálezu jsou podány nové meziprodukty obecného vzorce (IVf)

(IVf) ve kterém skupiny R¹, R², R³, R⁴ a skupiny R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomy uhlíku, mohou být stejné nebo odlišné a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, • ·

I · · 3

- 50 alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty;

R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny; jeden nebo oba ze substituentů R⁵ a R⁶ mohou také představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomy uhlíku;

X představuje heteroatom zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo NR¹¹, kde R^u je zvolen ze vodíku nebo popřípadě ze souboru, zahrnujícího aryl, aralkyl, acyl, souboru, zahrnujícího atom substituované skupiny, zvolené skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, nebo aralkoxykarbonyl;

Ar představuje popřípadě substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;

R⁷ představuje atom vodíku, skupinu hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl, nebo popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu;

R⁸ představuje atom vodíku, hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu;

• ft · ·

R⁹ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

vazebná skupina představovaná vzorcem - (CH₂) _n-(0)_m může být vázána buď přes atom dusíku nebo atom uhlíku; n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a m je celé číslo 0 nebo 1 a způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu βaryl-a-substituovaných hydroxyalkanových kyselin.

Sloučenina obecného vzorce (IVf), ve kterém R⁷ a R⁸ každý představují atom vodíku a všechny další symboly mají výše uvedený význam se připraví způsobem popsaným ve Schématu

III.

• · · · • · • ·

R²R^{3 χ} R⁶ j-(CH₂)ň-(O)ňrAr-CHO Báze N\_s + (lila)

R²R³

R¹

R^{4 Z}l Η Η ,

-7-(CH₂)^(O)FíAr-C=C—OR⁹

N'\_S (IVi)

R⁹OCH2P⁺PPh3‘Hal (IVh) r⁹oh

R¹

(IVj)

Schéma III

Reakce sloučeniny obecného vzorce (lila) , ve kterém všechny symboly máji výše uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce (IVh) , ve kterém R⁹ má výše uvedený význam a Hal představuje atom halogenu jako je Cl, Br, nebo I může být prováděna za obvyklých podmínek v přítomnosti báze. Báze není kritická. Kterákoli báze obvykle používaná pro Wittigovu reakci může být použita, hydrid kovu jako je NaH, nebo KH; alkoxidy kovů jako jsou NaOMe, K⁺BuO-, nebo NaOEt; nebo amidy kovů jako je LiNH₂, nebo LiN(ipr)₂. Může být použito aprotické rozpouštědlo jako je THF, DMSO, dioxan, DME a podobně. Může být použita směs rozpouštědel. HMPA může být použit jako korozpouštědlo. Může být použita inertní atmosféra jako je argon a reakce je účinnější za bezvodých podmínek. Může být použita teplota v rozmezí od -80 °C do 100 °C.

• · · · · · • ···· · · · » · * · • «

Sloučenina obecného vzorce (IVi), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam může být přeměněna na sloučeninu obecného vzorce (IVj), ve kterém R⁷ a R⁸ představují atomy vodíku a všechny další symboly mají výše uvedený význam, působením alkoholu za bezvodých podmínek v přítomnosti silné bezvodé kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová.

Sloučenina obecného vzorce (IVj) definovaného výše dává po zpracování trialkylsilylkyanidem jako je trimethylsilylkyanid sloučeninu obecného vzorce (IVf), ve kterém R⁷ a R⁸ představují atomy vodíku a všechny další symboly mají výše uvedený význam.

V ještě dalším provedení předloženého vynálezu jsou podány meziprodukty obecného vzorce (IVg)

ve kterém skupiny R¹, R², R³, R⁴ a skupiny R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomy uhlíku, mohou být stejné nebo odlišné a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, thioalkyl, aryloxykarbonylamino, kyselinu nebo její aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl.

aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty;

jeden nebo oba ze substituentů R⁵ a R⁶ mohou také představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku;

R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, hydroxyalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;

X představuje heteroatom, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo NR¹¹, kde R¹¹ je zvolen ze vodíku nebo popřípadě ze souboru, zahrnujícího aryl, aralkyl, acyl, souboru, zahrnujícího atom substituované skupiny, zvolené skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, nebo aralkoxykarbonyl;

Ar představuje popřípadě substituovanou divalentní jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;

R⁷ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkyl nebo popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu;

R představuje atom vodíku nebo popřípadě substituované

skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl;

Y představuje atom kyslíku;

vazebná skupina představovaná obecným vzorcem - (CH₂) _n-(0)_mmůže být vázána buď přes atom dusíku nebo atom uhlíku; n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a m je celé číslo 0 nebo 1 a způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu βaryl-a-substituovaných hydroxyalkanových kyselin.

Sloučenina obecného vzorce (IVg), ve kterém všechny další symboly mají výše uvedený význam, může být připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce (IVk)

ve kterém R⁸ představuje atom vodíku a všechny další symboly mají výše uvedený význam se vhodným diazotizačním činidlem.

Diazotizační reakce může probíhat za obvyklých podmínek. Vhodné diazotizační činidlo je alkylnitril, jako je isoamylnitril. Reakce může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou THF, dioxan, ether, benzen a podobně nebo jejich kombinace. Může být použita teplota v rozmezí od -50 °C do 80 °C. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která může být udržována pomocí inertních plynů « ·

- 56 - ... j jako jsou N₂, Ar nebo He. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 24 hodin, výhodně 1 do 12 hodin.

Sloučenina obecného vzorce (IVk) může také být připravena reakcí mezi (Illh), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam a sloučeniny obecného vzorce (IV1)

HzN ve kterém R⁸ představuje atom vodíku a všechny ostatní symboly mají výše uvedený význam.

Reakce sloučeniny obecného vzorce (Illh), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam a sloučeniny obecného vzorce (IV1), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam může být prováděna v přítomnosti rozpouštědel jako jsou THF, DMF, DMSO, DME a podobně nebo jejich směsi. Reakce může být prováděna v inertní atmosféře, která je udržována pomocí inertních plynů jako je N₂, Ar nebo He. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je K₂CO₃, Na₂C03 nebo NaH nebo jejich směsi. Aceton může být použit jako rozpouštědlo, pokud K₂CO₃ nebo Na₂CO₃ jsou použity jako báze. Reakční teplota může být v rozmezí od 20 °C do 120 °C, výhodně v rozmezí od 30 °C do 80 °C. Doba trvání reakce může být v rozmezí od 1 do 24 hodin, výhodně od 2 do 12 hodin.

Farmaceuticky přijatelné soli se připraví reakcí sloučeniny ·

• ·

- 57 obecného vzorce (I) s 1 do 4 ekvivalenty báze jako je hydroxid sodný, methoxid sodný, hydrid sodný, t-butoxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý a podobně, v rozpouštědlech jako je ether, THF, methanol, t-butanol, dioxan, isopropanol, ethanol a podobně. Mohou být použity směsi rozpouštědel. Mohou také být použity organické báze jako je lysin, arginin, diethanolamin, cholin, guanidin a jejich deriváty a podobně. Alternativně, pokud je to možné, se připraví adiční soli kyselin působením kyselinami jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina salicylová, kyselina hydroxynaftoová, kyselina askorbová, kyselina palmitová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina benzensulfonová, kyselina vinná a podobně v rozpouštědlech jako je ethylacetát, ether, alkoholy, aceton, THF, dioxan a podobně. Mohou také být použity směsi rozpouštědel.

Stereoizomery sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být připraveny použitím reakčních činidel v jejich jedné enantiomerické formě, pokud je to možné nebo prováděním reakce v přítomnosti reagentů nebo katalyzátorů v jejich jedné enantiomerické formě nebo separací směsi stereoizomerů obvyklými způsoby. Některé z použití mikrobiální separace, solí vytvořených s chirálními kyselinami jako jsou kyselina mandlová, kyselina kafrsulfonová, kyselina vinná, kyselina mléčná a podobně, pokud je to možné nebo s chirálními bázemi jako jsou brucin, cinchona alkaloidy a jejich deriváty a výhodných způsobů zahrnují separace diastereomerických • · ♦ • * » · · • · · · · • · · ♦ podobně. Běžně používané způsoby jsou přehledně uvedeny v Jaques a kol., „Enantiomers, Racemates and Resolution. (Wiley Interscience, 1981). Konkrétněji sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém YR¹⁰ představuje OH může být přeměněna na 1:1 směs diastereomerických amidů působením chirálními aminy, aminokyselinami, aminoalkoholy odvozenými od aminokyselin; mohou být použity obvyklé reakční podmínky pro přeměnu kyseliny na amid; diastereomers mohou být separovány buď frakční krystalizací nebo chromatografií a stereoizomery sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny hydrolýzou čistého diastereomerického amidu.

Různé polymorfy sloučeniny předloženého vynálezu mohou sloučeniny obecného vzorce obecného vzorce (I) podle být připraveny krystalizací (I) za různých podmínek.

Například použitím různých obvykle používaných rozpouštědel nebo jejich směsí pro rekrystalizaci; krystalizace za různých teplot; různé způsoby ochlazování během krystalizace, které jsou v rozmezí od velmi rychlého do velmi pomalého. Polymorfy mohou být také získány zahříváním nebo tavením sloučeniny, následovaným postupným nebo rychlým ochlazováním. Přítomnost polymorfů může být určena nmr spektroskopií se sondou v pevné fázi, IR spektroskopie, diferenční skanovací kalorimetrií, práškovou rtg difrakcí nebo dalšími podobnými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou použitelné pro léčení a/nebo profylaxi resistence na insulin (diabetes typu II), leptinovou resistenci, zhoršenou toleranci glukózy, dyslipidemii, poruchy vztahující se k syndromu X jako jsou hypertenze, obezita, resistence na insulin, koronární « · srdeční onemocnění a další kardiovaskulární poruchy. Tyto sloučeniny mohou také být použity jako inhibitory aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci, pro léčení diabetických komplikací, poruch vztahujících se k aktivaci endoteliálních buněk, psoriázy, polycystického ovaríálního syndromu (PCOS), zánětlivých střevních onemocnění, osteoporózy a pro léčení rakoviny. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné při léčení a/nebo profylaxi arteriosklerózy a/nebo xanthomu v kombinaci s jedním nebo více inhibitory HMG CoA reduktázy, hypolipidemickými/ hypolipoproteinemickými činidly jako jsou deriváty kyseliny fibrové, kyseliny nikotinové, cholestyramin, colestipol nebo probucol. Sloučeniny podle předloženého vynález v kombinaci inhibitory HMG CoA reduktázy a/nebo hypolipidemickými/hypolipoproteinovými činidly mohou být podávány spolu nebo v časové periodě pro dosažení synergického působení. Inhibitory HMG CoA reduktázy mohou být zvolen ze souboru, zahrnujícího ty, které jsou používány pro léčení nebo prevenci hyperlipidemie, jako jsou lovastatin, provastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin a jejich analogy. Vhodné deriváty kyseliny fibrové mohou být gemfibrozil, clofibrát, fenofibrát, ciprofibrát, benzafibrát a jejich analogy.

Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozice, obsahujících sloučeniny obecného vzorce (I), jak byl definován výše, jejich tautomerní formy, jejich stereoizomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty v kombinaci s obvyklými farmaceuticky používanými nosiči, ředidly a podobně.

• ·

Farmaceutické kompozice mohou být v normálně používané formě, jako jsou tablety, kapsle, prášky, sirupy, roztoky, suspenze a podobně, mohou obsahovat ochucovadla, sladidla a podobně ve vhodných pevných nebo kapalných nosičích nebo ředidlech nebo ve vhodném sterilním médiu pro vytvoření injektovatelných roztoků nebo suspenzí. Takové kompozice typicky obsahují od 1 do 20 %, výhodně 1 do 10 % hmot.

účinné sloučeniny, zbývající část kompozice je představována farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly nebo rozpouštědly.

Sloučenina obecného vzorce (I) jak byl definován výše se klinicky podávají savcům, v to počítaje člověka, cestou orální nebo cestou parenterální. Podávání orální cestou je výhodné, jsa výhodnější a vylučujíce možnou bolest a podráždění způsobené injekcí. Nicméně v případech, kdy pacient nemůže polykat lék nebo pokud je absorpce následující po orálním podávání zhoršena, ať již onemocněním nebo jinou abnormalitou, je podstatné, aby látka byla podávána parenterálně. Při podávání kteroukoli z cest je dávkování v rozmezí od asi 0,01 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti subjektu denně nebo výhodně asi 0,01 až asi 30 mg/kg tělesné hmotnosti denně, podávané najednou nebo jako rozdělená dávka. Nicméně optimální dávka pro individuální léčený subjekt bude určena osobou, odpovědnou za léčení; obecně jsou z počátku podávány menší dávky a potom jsou dávky zvyšovány pro nalezení nejvhodnější dávky.

Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují pevná plnidla nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické • · • · roztoky. Účinná sloučenina je v farmaceutických kompozicích přítomna v množstvích dostatečných pro dosažení požadované dávky v rozmezí uvedeném výše. Pro orální podávání tedy sloučeniny mohou být vázány s vhodnou pevnou látkou, kapalným nosičem nebo ředidlem pro vytvoření kapslí, tablet, prášků, sirupů, roztoků, suspenzí a podobně. Farmaceutické kompozice mohou, je-li to požadováno, obsahovat dodatečné složky, jako jsou ochucovadla, sladidla, excipienty a podobně. Pro parenterální podávání mohou být sloučeniny kombinovány se sterilním vodným nebo organickým médiem pro vytvoření injektovatelných roztoků nebo suspenzí. Například mohou být použity roztoky v sezamovém nebo podzemnicovém oleji, vodném propylenglykolu a podobně, stejně tak jako vodné roztoky vodou rozpustných farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin nebo solí vytvořených ze sloučenin. Injektovatelné roztoky, připravené tímto způsobem potom mohou být podávány intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně, přičemž intramuskulární podávání je výhodné u člověka.

Příklady provedení vynálezu

Předložený vynález je detailně vysvětlen na příkladech uvedených dále, které jsou předkládány pouze jako ilustrace a nemají za cíl jakýmkoli způsobem omezit rozsah předmětu předloženého vynálezu.

• · • · • ·

Příprava 1

4-[2-(3-0xo-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]benzaldehyd

Směs 2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-onu (1,6 g, 10,7 mmol), 4-(2-bromethoxy)benzaldehydu (2,95 g, 12,8 mmol) a uhličitanu draselného (5,93 g, 42,97 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (30 ml) byla míchána za teploty 80 °C po dobu 10 hodin.

Byla přidána voda (100 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 75 ml) . Sloučené organické vrstvy byly promývány vodou (50 ml), solankou (50 ml), sušeny (Na2SO₄) , filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru (2: 8) a tím se získala sloučenina z názvu (2,9 g, 91 %) ve formě bezbarvé pevné látky.

Teplota tání: 75 - 78 °C.

¹H NMR (CDC1₃, 200 MHz): 4,37 (s, 4H) , 4,62 (s, 2H) , 6,96 7,26 (komplex, 6H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 9,89 (s, 1H) .

Příprava 2

6-[2~(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]kyanonaftalen

Směs 2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethylmethansulfonátu (0,49 g, 1,82 mmol), 2-hydroxy6-kyanonaftalenu (0,28 , 1,65 mmol) a uhličitanu draselného (1,15 g, 8,2 8 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (15 ml) byla míchána za teploty 80 °C po dobu 12 hodin. Byla přidána voda (50 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml) . Spojená ethylacetátová vrstva byla promývána vodou (25 ml) , solankou (20 ml), sušena (Na₂SO₄), filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru a tím se získala sloučenina z názvu (0,41 g, 72 %) ve formě bledě žluté pevné látky. Teplota tání: 94 - 96 °C.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): 3,05 (t, J = 5,21 Hz, 2H) , 3,79 3,85 (komplex, 4H) , 4,31 (t, J = 5,82 Hz, 2H) , 6,64 - 6,78 (komplex, 2H), 6,97 - 7,25 (komplex, 4H), 7,53 - 7,80 (komplex, 3H), 8,13 (s, 1H) .

Příprava 3

6-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy] naftaldehyd

°C. Byl přidán Reakční směs byla

Do roztoku 6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]kyanonaftalenu (8 g, 22,9 mmol) získaného v přípravě 2 v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) byl přidán diisobutylaluminum hydrid (93 ml, 20 % v toluenu) za teploty -70 °C v průběhu doby 1 hodiny. Po přidání byla reakční směs míchána za teploty 25 °C po dobu 16 hodin. Po ukončení této doby byl přidán ethylformiát (20 ml) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny za teploty 25 nasycený roztok chloridu amonného (15 ml) okyselena 10 % kyselinou sírovou a extrahována ethylacetátem (2 x 75 ml) . Spojená ethylacetátová vrstva byla promývána vodou (2 x 50 ml), solankou (50 ml), sušena (Na₂SO₄) , filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru (10: 90) a tím se získala sloučenina z názvu (4,5 g, 56 %) ve formě bledě žluté pevné látky.

Teplota tání: 100 - 102 °C.

⁴H NMR (CDC1₃, 200 MHz): 3,06 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 3,72 3,86 (komplex, 4H) , 4,33 (t, J = 5,67 Hz, 2H) , 6,60 - 6,79 (komplex, 2H), 6,97 - 7,25 (komplex, 4H), 7,74 - 7,93 (komplex, 3H), 8,25 (s, 1H), 10,09 (s, 1H).

Příprava 4

4-[4-Methyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yllmethoxybenzaldehyd ,CHO

O

CH₃

Do roztoku 4-methyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-methanolu (6,0 g, 33,51 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán triethylamin (10,15 g, 100,5 mmol) pod atom dusíkovou atmosférou za teploty 25 °C. Do výše uvedené reakční směsi byl přidán methansulfonylchlorid (5,75 g, 50,25 mmol) za teploty 0 °C a míchání byl pokračovalo po dalších 10 hodin za teploty 25 °C. Byla přidána voda (50 ml) a směs byla extrahována chloroformem (2 x 25 ml). Spojené organické extrakty byly promýván vodou (50 ml), sušeny (Na2SO₄) , filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a hexanu (2: 8) a tím se získal (4-methyl3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-2-yl)methyl-methansulfonát (3,7 g, 43 %) ve formě sirupu.

⁷H NMR (CDC1₃, 200 MHz): 2,88 (s, 3H) , 3,07 (s, 3H) , 3,13 3,31 (komplex, 2H) , 4,41 (d, J = 5,2 Hz, 2H) , 4,53 - 4,55 (komplex, 1H), 6,81 - 6,89 (komplex, 4H).

Směs (4-methyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)methyl- 66 methansulfonátu (3,7 g, 14,39 mmol), 4-hydroxybenzaldehydu (2,6 g, 21,29 mmol) a uhličitanu draselného (5,9 g, 42,7 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (30 ml) byla míchána za teploty 80 °C po dobu 10 hodin. Byla přidána voda (100 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 70 ml) . Sloučené organické vrstvy byly promývány vodou (50 ml), solankou (50 ml) a sušeny (Na_sO₄) , filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru (2: 8) a tím se získala sloučenina z názvu (1,3 g, 32 %) ve formě husté kapaliny.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): 2,93 (s, 3H) , 3,24 - 3,46 (komplex, 2H) , 4,14 - 4,37 (komplex, 2H) , 4,68 - 4,71 (komplex, 1H) ,

6,72 - 7,10 (komplex, 6H) , 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 9,92 (s, 1H) .

Příprava 5

4-[4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yllmethoxybenzaldehyd

Sloučenina z názvu (3,2 g, 80 %) byla připravena ve formě bledě žluté pevné látky z 4-benzyl-3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazin-2-methanolu (4,0 g. 15,68 mmol) způsobem podobným způsobu, který byl popsán v přípravě 4.

• · • ·

	• - 67 - •	• • · • • ·	• · • · • · • ·	• · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · ·
Teplota tání:	92 - 94 °C.
ΧΗ NMR (CDC13,	200 MHz) : 3,38 - 3,43	(komplex,	2H) ,	4,14 -
4,32 (komplex,	2H), 4,46 (d, J = 7,8	Hz,	2H) ,	4,60	- 4,65
(komplex, 1H) ,	6,65 - 6,89 (komplex,	4H) ,	7,00	(d, J	= 8,8
Hz, 2H), 7,32	(s, 5H) , 7,83 (d, J =	8,8	Hz, 2H), 9,	90 (s,

1H) .

Příklad 1

Ethyl (E/Z) -3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy] fenyl]-2-ethoxypropenoát

Roztok triethyl-2-ethoxyfosfonoacetátu (W. Grell a H. Machleidt, Annalen Chemie, 1960, 699, 53), (7,8 g, 29,1 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) byl pomalu přidán do míchaní a ledem chlazené suspenze hydridu sodného (60 % disperze v oleji) (1,39 g, 29,1 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) pod atom dusíkovou atmosférou. Směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 30 minut a poté následovalo přidání roztoku 4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]benzaldehydu (7,5 g, 26,5 mmol), který byl připraven způsobem, který je popsán v přípravě 1 publikované v U.S. patentové přihlášce č. 08/982,910, v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml). Směs byla ponechán zahřát se do 25 °C a míchána po dalších 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo suspendováno ve vodě (100 ml) • · a extrahováno ethylacetátem (2 x 75 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy byly promývány vodou (75 ml) , solankou (50 ml), sušeny (Na₂SO₄) , filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru (2: 8) jako vymývacího rozpouštědla a tím se získala

sloučenina z názvu (8,0	g, 75	%) , guma ve formě	65:35 Z:E
směs geometrických izomerů (R,	A. Aitken a G.	L. Thom,
Synthesis, 1989, 958) .
τΗ NMR (CDC13, 200 MHz) :	1,18 a	1,36 (spojené 6H,	izomerický
OEt, tripletové signály)	, 3,51	(t, J = 4,48 Hz,	2H), 3,71

(t, J = 5,39 Hz, 2H), 3,89 - 4,03 (komplex, 2H), 4,10 - 4,34 (komplex, 6H) , 6,07 (s, 0,35H, E olefinový proton), 6,63 7,14 (komplex, 6,65H), 7,73 (d, J = 8,72 Hz, 2H).

Příklad 2

Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát

Směs ethyl-(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoátu (8,0 g, 20,0 mmol) získaného v příklad 1 a hořčíkových pilin (9,64 g, 396,7 mmol) v bezvodém methanolu (50 ml) byla míchána za teploty 25 °C po dobu 20 hodin. Po uplynutí této doby byla přidána • · · · · · • · · · · · · · ·· · · · ·· · • · · · · · · • · · · · · voda (50 ml) a pH bylo upraveno na přibližně 7,0 použitím 10 % vodné kyseliny chlorovodíkové a roztok byl extrahován ethylacetátem (2 x 10 ml) . Spojený organický extrakt byl promýván vodou (75 ml), solankou (75 ml), sušen (Na2SO₄) , filtrován a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru (2: 8) jako vymývacího rozpouštědla pro získání sloučeniny z názvu (5,0 g, 64 %) ve formě gumovité kapaliny.

³H NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,93 (d, J = 6,64 Hz, 2H) , 3,23 - 3,38 (komplex, 1H) , 3,43 - 3,72 (komplex, 8H) , 3,97 (t, J = 6,9 Hz, 1H) , 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2H) , 4,19 (t, J = 4,2 Hz, 2H) , 6, 55 - 6, 83 (komplex, 6H), 7,13 (d, J = 8,39 Hz, 213).

Příklad 3

Ethyl (E/Z)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropenoát

Sloučenina z názvu (0,8 g, 58 %) byla připravena ve formě gumovitého materiálu z 5-formyl-2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)methyl-benzofuranu (1,0 g, 3,41 mmol) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 1.

• · · · • · · · • · · · 9 · • · · · · · • · · · · · · · · • · • · • · ^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1,06 a 1,38 (6H, OCH₂CH₃ a OCH₂CH₃, triplet signály), 3,48 (t, J = 4,98 Hz, 2H) , 3,89 - 4,18 (komplex, 2H), 4,28 - 4,40 (komplex, 4H), 4,54 a 4,56 (spojené, 2H, -NCH₂-signály), 6,20 (0,5 Η, E izomery olefinového protonu), 6,52 a 6,59 (spojené, 1H) , 6,65 - 6,83 (komplex, 2,5 Η) , 7,08 - 7,11 (komplex, 1H) , 7,32 - 7,44 (komplex, 2H), 7,69 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H).

Příklad 4

Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy] fenyl]-2-ethoxypropenoát

Sloučenina z názvu byla připravena ve formě 38: 62 směsi geometrických izomerů (jak bylo změřeno pomocí ^XH NMR) (3,2 g, 71 %) ve formě gumy z 4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]benzaldehydu (3,3 g, 11,03 mmol), připraveného způsobem, který byl popsán v přípravě 2 publikované v patentové přihlášce 08/982,910 způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 1.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1,14 a 1,35 (spojené, 6H, izomerické

- OCH₂CH₃ tripletové signály), 3,02 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,69

- 3,88 (komplex, 4H), 3,92 - 4,03 (komplex, 2H), 4,12 - 4,33 (komplex, 4H) , 6,06 (s, 0,38 Η, E olefinový proton), 6,61 7,14 (komplex, 6,62 Η), 7,73 (d, J = 8,81 Hz, 2H).

* « 0« · « • · · · · · « • ♦ · · · · · « · • * « * « · · · · • · · · · · · · • « ·· · · · ·

Příklad 5

Methyl-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoát

Sloučenina z názvu (0,6 g, 78 %) byla připravena ve formě gumy z ethyl-(E/Z)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropenoátu (0,8 g, 1,96 mmol) získaného v příkladu 3 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 2.

NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,07 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,28 - 3, 67 (komplex, 4H), 3,70 (s, 3H) , 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,28 (t, J = 4,47 Hz, 2H) , 4,54 (s, 2H), 6,52 (s, 1H) , 6, 62 - 6, 89 (komplex, 4H) , 7,10 (d, J = 7,05 Hz, 1H), 7,35 (komplex, 2H).

·· «· ·· • · · « · • » * · * · · « · · « * · · · « · · · · · • * · ♦ · » • * ···· • · • · • · • ·

Příklad 6

Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát

Sloučenina z názvu (2,3 g, 76 %) byla připravena ve formě gumovité kapaliny z ethyl-(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoátu (3,1 g, 7,50 mmol) získané v příkladu 4 způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 2.

ςΗ NMR (Cl	OC13,	200 MHz): 1,15	' (t, J =	7,01	Hz, 3H) , 2,93	(d,
J = 6,65	Hz,	2H) , 3,03 (t,	J = 5,21	Hz,	2H), 3,23 - 3	,41
(komplex,	114)	, 3,52 - 3,80	(komplex,	8H) ,	3,97 (t, J = 7	,01
Hz, 1H),	4,14	(t, J = 5,81	Hz, 2H),	6, 61	- 6,82 (kompl	ex,

4H), 6,92 - 7,05 (komplex, 2H), 7,13 (d, J = 8,53 Hz, 2H).

Příklad 7

Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxylfeny11-2-ethoxypropanoát

ch₃

-cooch₃ (CH^·

OCH2CH₃ • · • · • · • · • · · ·

• ······ • · · • · · ·

Do roztoku methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoátu (0,6 g, 1,5 mmol) získaného v příkladu 2 v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán lithium diisopropyl amid (5,25 1, 0,5 ml roztok v THF / hexanu) za teploty -78 °C. Po míchání po dobu 1 hodiny za teploty -78 °C, byl přidán methyljodid (0,75 ml) a reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí (přibližně 25 °C) a míchána po dalších 20 hodin při stejné teplotě. Byla přidána voda (20 ml), bylo provedeno okyselení 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrakce ethylacetátem (2 x 25 ml). Sloučená ethylacetátová vrstva byla promývána vodou (25 ml) , solankou (25 ml) , sušena (Na₂SO₄) , filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a tím se získala sloučenina z názvu (0,5 g, 80 %) ve formě oleje.

NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1,21 (t, J = 6,97 Hz, 3H) , 1,31 (s.

3H) , 2,95 (s, 2H) , 3,32 - 3,58 (komplex, 4H) , 3,62 - 3,84 (komplex, 5H) , 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 4,25

Hz, 2H) , 6,55 - 6, 88 (komplex, 6H) , 7,08 (d, J = 8,63 Hz,

2H) .

Příklad 8

Methyl-2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát

Sloučenina z názvu (0,6 g, 78 %) byl připraven ve formě hnědé kapaliny z methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoátu (0,6 g, 1,5 mmol) získaného v příkladu 2 způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 7.

^ςΗ NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1,22 (t, J = 6,96 Hz, 3H) , 3,03 3,18 (komplex, 4H) , 3,51 (t, J = 4,2 Hz, 2H) , 3,59 - 3,71 (komplex, 7H) , 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2H) , 4,22 (t, J = 4,24 Hz, 2H) , 6, 42 - 6, 85 (komplex, 6H) , 6, 90 - 7,32 (komplex 6H) .

Příklad 9

Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(3-ΟΧΟ-2Η-1,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát

Sloučenina z názvu (3,9 g, 97 %) byla získána v poměru 32: 68 E:Z izomerů ve formě bílé pevné látky z 4-[2-(3-oxo-2H1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]benzaldehydu (2,9 g, 9,7 mmol) získaného v přípravě 1 způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 1.

Teplota tání: 92 - 95 °C.

^ΧΗ NMR (CDCI3, 200 MHz): 1,13 - 1,43 (komplex, 6H) , 3,88 4,02 (komplex, 2H), 4,07 - 4,40 (komplex, 6H) , 4,60 (s, 2H) , 6,05 (s, 0,32 Η, E olefinový proton), 6,76 - 7,32 (komplex, 6,68 H), 7,71 (d, J = 8,72 Hz, 2H) .

Příklad 10

Methyl-3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanoát

Sloučenina z názvu (1,0 g, 51 %) byla připravena ve formě bezbarvého sirupu z ethyl-(E/2)-3-[4-[2-(3-oxo-2H1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoátu (2,0 g, 4,8 mmol) získaného v příkladu 9 způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 2.

^ΧΗ NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,92 (d. J = 6,6 Hz, 2H) , 3,25' - 3,41 (komplex, 1H) , 3,53 - 3,61 (komplex, 1H) , 3,68 (s, 3H), 3,96 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,21

- 4,32 (komplex, 4H) , 4,68 (s, 2H) , 6,77 (d, J = 8,63 Hz,

2H), 6,98 - 7,33 (komplex, 6H).

Příklad 11

Ethyl-(E/Z)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropenoát

Sloučenina z názvu ve formě 1: 1 směsi E/Z izomerů (1,74 g, 87 %) byla připravena ve formě hnědého sirupu z

6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]naftaldehydu (1,5 g, 4,29 mmol), získaného v přípravě 3, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 1.

NMR (CDC1₃, 200 MHz): 0, 99 - 1,47 (komplex, 6H) , 3,06 (t,

J = 4,98	Hz, 2H) ,	3,	79 - 3,95 (komplex,	4H) ,	3,99 -	4,18
(komplex,	2H), 4,25	-	4,37 (komplex, 4H),	6,23	(s, 0,5	Η, E
olefinový	proton),	6,	59 - 6,79 (komplex,	2H) ,	6, 97 -	7,29
(komplex,	4,5H), 7,	57	- 7,95 (komplex, 3H)	, 8,14	(s, 1H)

Příklad 12

Methyl-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanoát

· • · ·

Sloučenina z názvu (1,25 g, 75 %) byla připravena ve formě bezbarvého sirupu z ethyl-(E/Z)-3-[6-[2-(2,3-dihydro1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropenoátu (1,7 g, 3,67 mmol) získaného v příkladu 11 způsobem, analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 2.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1,14 (t, J = 7,06 Hz, 3H) , 3,06 (t, J = 5,21 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 7,15 Hz, 2H) , 3,29 - 3,37 (komplex, 1H), 3,57 - 3,64 (komplex, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,77 - 3,83 (komplex, 4H), 4,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,25 (t. J = 5,81 Hz, 2H), 6,62 - 6,79 (komplex, 2H), 6,96 - 7,36 (komplex, 5H), 7,60 - 7,70 (komplex, 3H).

Příklad 13

Ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát

Sloučenina z názvu (0,14 g, 32 %) byla připravena ve formě gumovité kapaliny z 2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethyl-methansulfonátu (0,36 g, 1,42 mmol), uhličitanu draselného (0,80 g, 5,8 mmol) a ethyl-2-hydroxy3-(4-hydroxyfenyl)propanoátu (0,3 g, 1,42 mmol) použitím podmínek analogických způsobu, který byl popsán v přípravě 2.

^XH NMR (CDCI3, 200 MHz): 1,24 (t, J = 7,15 Hz, 3H) , 2,71 (d, • · • · • ·

J = 6,23 Hz, 1H, D₂0 zaměnitelné), 2,84-3,10 (komplex, 2H), 3,50 (t, J = 4,47 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,48 Hz, 2H) , 4,11 4,26 (komplex, 6H) , 4,37 - 4,39 (komplex, 1H) , 6,61 - 6,86 (komplex, 6H), 7,11 (d, J = 8,62 Hz, 2H).

Příklad 14

Ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy] fenyl]-2-hydroxypropanoát

Sloučenina z názvu (1.9 g, 17 %) byla připravena ve formě gumovité kapaliny z 2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethyl-methansulfonátu (8,2 g, 30,0 mmol), uhličitanu draselného (20,7 g, 150 mmol) a ethyl-2-hydroxy3-(4-hydroxyfenyl)propanoátu (6,3 g, 30,0 mmol) použitím podmínek analogických způsobu, který byl popsán v přípravě 2.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1,29 (t, J = 7,11 Hz, 3H) , 2,70 2,80 (bs, 1H, D₂O zaměnitelné), 2,82 - 3,15 (komplex, 4H) , 3,65 - 3,82 (komplex, 4H), 4,10 - 4,30 (komplex, 4H), 4,28 4,40 (komplex, 1H) , 6, 62 - 6, 89 (komplex, 4H) , 6,92 - 7,18 (komplex, 4H).

• · · · • · · · · ·

Příklad 15

Ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxylfenyl]-2-benzyloxypropanoát

Roztok ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoátu (0,5 g, 1,34 mmol), získaný v příkladu 13, v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) byl přidán do míchané a ledem chlazené suspenze hydridu sodného (60 % disperse v oleji) (0,08 g, 1,66 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (3 ml) pod atom dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 30 minut a potom následovalo přidání benzylbromidu (0,46 g, 2,69 mmol). Směs byla ponechána zahřát se na 25 °C a míchání pokračovalo po dalších 18 hodin. Byla přidána voda (25 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml) . Spojené organické vrstvy byly promývány vodou (50 ml), solankou (50 ml) a sušeny nad Na₂SO₄ a filtrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru (2: 8) tím se získala sloučenina benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-benzyloxypropanoátem. Tato směs (1: 1) byla použita v příkladu 47 bez jakékoli separace.

jako vymývacího z názvu (0,3 g) rozpouštědla spolu s ^lH NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1,23 (t, J = 7,05 Hz, 1,5H), 2,99 • · (d, J = 7,06 Hz, 4H), 3,0 - 3,72 (komplex, 8H) , 4,05 - 4,30 (komplex, 12H) , 4,32 - 4,71 (komplex, 4H) , 5,13 (s, 2H) ,

6,55 - 6,89 (komplex, 12H), 7,05 - 7,36 (komplex, 19H).

Příklad 16

Ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát

Sloučenina z názvu (0,4 g, 52 %) byla připravena ve formě gumovité kapaliny z 2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethyl-methansulfonátu (0,46 g, 1,78 mmol), uhličitanu draselného (0,98 g, 7,12 mmol) a ethyl-2-butoxy3-(4-hydroxyfenyl)propanoátu (0,47 g, 1,78 mmol) použitím podmínek analogických způsobu, který byl popsán v přípravě 2.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): 0,84 (t, J = 7,53 Hz, 3H) , 1,19 1,34 (komplex, 5H), 1,43 - 1,55 (komplex, 2H) , 2,92 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,22 - 3,36 (komplex, 1H), 3,48 - 3,59 (komplex, 3H) , 3,68 (t, J = 5,82 Hz, 2H) , 3,93 (t, J = 6,2 Hz, 1H) , 4,11 - 4,24 (komplex, 6H) , 6,61 - 6,86 (komplex,

6H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

• · · · > · · « » · · ¹ » · · ‘ » · · « • · · ·

Příklad 17

Ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoát

Sloučenina z názvu (0,31 g, 50 %) byla připravena ve formě bezbarvého sirupu z 2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethyl-methansulfonátu (0,35 g, 1,3 mmol), uhličitanu draselného (0,75 g, 5,4 mmol) a ethyl-2-hexyloxy3-(4-hydroxyfenyl)propanoátu (0,4 g, 1,3 mmol) použitím podmínek analogických způsobu, který byl popsán v přípravě 2.

ďí NMR (CDCls, 200 MHz): 0,85 (t, J = 5,72 Hz, 3H) , 1,20 1,34 (komplex, 7H), 1,40 - 1, 66 (komplex, 4H) , 2,93 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,21 - 3,31 (komplex, 1H), 3,49 - 3,60 (komplex, 3H) , 3,68 (t, J - 5,72 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 5,81 Hz, 1H) , 4,11 - 4,24 (komplex, 6H) , 6,62 - 6,81 (komplex, 5 H) , 7,09 - 7,16 (komplex, 3H) .

·· ·· » · · • · · · · • · · ⁴

Příklad 18

Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoát

Sloučenina z názvu (0,92 g, 58 %) byla připravena jako směs E: Z izomerů (40: 60) ve formě sirupovité kapaliny z

4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]benzaldehydu (1,0 g, 3,0 mmol) a triethyl-2-fenoxyfosfonoacetátu (A. G.

Schultz a kol., J. Org. mmol) způsobem, který popsán v příkladu 1 .

Chem., 1983, 48, 3408) (1,3 g, 4,0 je analogický způsobu, který byl ^XH NMR (CDCI3, 200 MHz): 1,06 a 1,18 (spojené 3H, izomerický OCH2CH3, tripletové signály), 3,43 - 3,57 (komplex, 2H), 3,64 - 3,75 (komplex, 2H), 4,06 - 4,28 (komplex, 6H), 6,60 - 6,90 (komplex, 8H), 6,94 - 7,12 (komplex, 2H). 7,22 - 7,45 (komplex, 3H), 7,64 (d, J = 8,72 Hz, 1H).

Příklad 19

Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy] fenyl]-2-fenoxypropanoát

Sloučenina z názvu (0,49 g, 57 %) byla připravena ve formě gumovitého materiálu z ethyl-(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoátu (0,9 g, 2,0 mmol) získaného v příkladu 18 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 2.

NMR (CDC1₃, 200 MHz): 3,17 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,50 (t, J = 4,3 Hz, 2H) , 3,65 - 3,70 (komplex, 5H) , 4,14 (t, J = 5,76

Hz, 2H), 4,21 (t, J = 4,15 I3z, 2H), 4,75 (t, J = 6,4 Hz,

1H), 6,61 - 6,98 (komplex, 9H), 7,17 - 7,27 (komplex, 4H).

Příklad 20

Ethyl-(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoát

(CH₂)₂-Q • · ·

Sloučenina z názvu (3,7 g, 60 %) byla připravena ve formě směsi E: Z izomeru (35: 65) ve formě gumovitého materiálu z 4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]benzaldehydu (4,0 g, 13,0 mmol) a triethyl-2-fenoxyfosfonoacetátu (A. G. Schultz a kol., Org. Chem. 1983, 48, 3408). (5,07 g, 16,0 mmol) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 1.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1, 05 - 1,36 (komplex, 3H) , 3,00 3,11 (komplex, 2H) , 3,64 - 3, 85 (komplex, 4H) , 4,09 - 4,30 (komplex, 4H), 6,58 - 7,13 (komplex, 8H), 7,20 - 7,46 (komplex, 4H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H).

Příklad 21

Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy] fenyl]-2-fenoxypropanoát

Sloučenina z názvu (2,3 g, 64 %) byla připravena ve formě gumovitého materiálu z ethyl-(E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoátu (3,7 g, 8,0 mmol) získaného v příkladu 20 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 2.

⁷Η NMR (CDCI3, 200 MHz): 2,99 (t, J = 5, 439 Hz, 2H) , 3,15 (d,

J = 5,99 Hz, 2H) , 3, 60 - 3,78 (komplex, 7H) , 4,13 (t, J =

5,4 Hz, 2H), 4,74 (t, J = 6,23 Hz, 1H), 6,58 - 6,89 (komplex, 6H), 6,90 - 7,06 (komplex, 2H), 7,11 - 7,30 • · φ φ φ φφφ (komplex, 5Η).

Příklad 22

Ethyl (E/Z)-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát

Me

Sloučenina z názvu (0,4 g, 25 %) byla připravena jako směs E: Z izomerů (1: 1) ve formě hnědé kapaliny z 4-(4-methyl3, 4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-2-yl)methoxybenzaldehyd (1,2 g, 4,24 mmol) získaného v přípravě 4 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 1.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 6H) , 2,90 (s, 3H) , 3,26 - 3,45 (komplex, 2H) , 3,99 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,10 - 4,38 (komplex, 4H) , 4,50 - 4,60 (komplex, 1H) , 6.70 (d, J = 7,47 Hz, 2H), 6,81 - 6,90 (komplex, 5H) . 7,75 (d, J =8,8 Hz, 2H).

Příklad 23

Methyl-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát

Me

Sloučenina z názvu (0,25 g, 65 %) byla připravena ve formě husté kapaliny z ethyl-(E/Z)-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro1,4-benzoxazin-2-yl)methoxyfenyl]-2- ethoxypropenoátu (0,4 g, 1,0 mmol), získaného v příkladu 22 způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 2.

¹H NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,89 (s, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,19 - 3,41 (komplex, 3H) , (komplex, 1H). 3,70 (s, 3H),

4,60 - 4,64 (komplex, 1H),

3H) , 2,95 (d,

3,55 - 3,66 (komplex, 3H),

3,95 - 4,24

6,64 - 7,08 (komplex, 6H), 7,15 (d, J - 8,4 Hz, 2H).

Příklad 24

Ethyl-(E/Z)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát

CH₂Ph

Sloučenina z názvu (3,0 g, 76 %) byla připravena jako směs E:Z izomerů (1: 1), ve formě sirupovité kapaliny z

4-[4-benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl) methoxybenzaldehydu (3,0 g, 8,35 mmol) získaného v přípravě 5 způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 1.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1, 33 - 1,40 (komplex, 6H) , 3,39 3,44 (komplex, 2H) , 3,99 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,11 - 4,38 (komplex, 4H) , 4,46 (d, J = 5,0 Hz, 2H) , 4,52 - 4,66 (komplex, 1H), 6, 60 - 6, 97 (komplex, 7H) , 7,28 (s, 5H) . 7,75 (d, J= 8,8 Hz, 2H).

Příklad 25

Methyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát

CH₂Ph

Sloučenina z názvu (1,5 g, 100 %) byla připravena z ethyl(E/Z) -3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoátu (1,5 g, 3,17 mmol), získaného v příkladu 24 způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 2.

^XH NMR (CDCI3, 200 MHz): 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,96 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,31 - 3,57 (komplex, 3H) , 3,60 - 3,70 (komplex, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,97 - 4,26 (komplex, 3H) , 4,47 (d, J = 4,0 Hz, 2H) , 4,56 - 4,61 (komplex, 1H) , 6,68 - 6,90 (komplex, 6H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (s, 5H) .

Příklad 26

3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina

Do roztoku methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxyfenyl]-2-ethoxy-propanoátu (4,7 g, 12,2 mmol) získaného v příkladu 2 v methanolu (50 ml) byl přidán vodný 10 % hydroxid sodný (28 ml). Směs byla míchána za teplotu 25 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a residuum bylo okyseleno 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahováno ethylacetátem (2 x 100 ml) . Spojené ethylacetátové vrstvy byly promývány vodou (75 ml) , solankou (50 ml), sušeny (Na₂SO₄) , filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím ethylacetátu pro získání sloučeniny z názvu (3,0 g, 66 %) ve formě sirupovité kapaliny.

^ΧΗ NMR (CDC1₃, 200 MHz): 1,17 (t, J = 6,96 Hz, 3H) , 2,85 3,12 (komplex, 2H) , 3,40 - 3,61 (komplex, 4H) , 3,69 (t, J =

5,72 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 7,38 a 4,27 Hz, 1H) , 4,10 - 4,28 (komplex, 4H) , 6, 52 - 6,85 (komplex, 6H) , 7,14 (d, J = 8,6

Hz, 2H), COOH proton byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

• ·

• · ·

Příklad 27

3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyll2-ethoxypropanová kyselina, sodná sůl

Směs 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanové kyseliny (0,15 g, 0,4 mmol) získané v příkladu 26 a methoxidu sodného (23,4 mg) v methanolu (5 ml) byla míchána za teploty 25 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo rozetřeno s bezvodým etherem (3 x 10 ml). Precipitované pevné látky byly filtrovány, promývány bezvodým etherem (2 x 5 ml) a sušeny nad P₂O₅ za vakua a tím se získala sloučenina z názvu (0,12 g, 75 %) ve formě bezbarvé hygroskopické pevné látky.

¹H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,98 (t, J = 6,83 Hz, 3H) ,

2,60-2,69 (komplex, 1H) , 2,78 - 2,92 (komplex, 1H) , 3,05 3,21 (komplex, 2H) . 3,41 - 3,75 (komplex, 5H) , 4,08 - 4,21 (komplex, 4H) , 6, 49 - 6, 85 (komplex, 6H) , 7,12 (d, J = 8,3

Hz, 2H).

Příklad 28

3-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuran5-yll-2-ethoxy-propanová kyselina

Sloučenina z názvu (0,5 g, 87 %) byla připravena ve formě gumovitého materiálu z methyl-3-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoátu (0,6 g, 1,51 mmol) získaného v příkladu 5 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán například 26. ^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz) δ: 1,26 (t, J = 7,06 Hzl3H) , 3,05 3,28 (komplex, 2H), 3, 40 - 3, 68 (komplex, 4H) , 4,09 (dd, J =

7,47 a 4,24 Hz, 1H) , 4,28 (t, J = 4,15 Hz, 2H) , 4,53 (s,

2H), 6,52 (s, 1H) , 6, 60 - 6, 90 (komplex, 4H) , 7,13 (d, J =

8,7 Hz, 1H) , 7,32 - 7,36 (komplex, 2H) , COOH proton byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

Příklad 29

3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina • · • · • · • ···· · · · • ·· ·· ·· ··

Sloučenina z názvu (1,4 g, 63 %) byl připraven ve formě gumovitý materiál z methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát (2. 3 g, 5,73 mmol) získaný v příkladu 6 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz) δ: 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,82 3,15 (komplex, 4H) , 3,40 - 3, 68 (komplex, 2H) , 3,70 - 3,81 (komplex, 4H), 4,05 (dd, .1 = 7,29, 4,33 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 5,72 Hz, 2H), 6, 68 - 6,74 (komplex, 2H) , 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6, 94 - 7,06 (komplex, 2H) , 7. 14 (d, J = 8,5 Hz, 2H). COOH proton byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

Příklad 30

3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina, sodná sůl

0	(CH2)2-O-	/COONa
0	L
Sloučenina z názvu	(0,42 g,	81 %)	byla připravena ve formě
bezbarvé pevné	látky	z	3- [4-[2-(2,3-dihydro-
1,4-benzothiazin-4-	yl)ethoxy]fenyl]	-2-ethoxypropanové

kyseliny (0,5 g, 1,30 mmol) získané v příkladu 29 způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 27.

¹H NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,72 3,25 (komplex, 5H) , 3,30 - 3,51 (komplex, 1H) , 3,61 - 3,73 (komplex, 4H) , 3,82 - 3,91 (komplex, 1H) , 4,04 (t, J = 5,72 Hz, 2H) , 6, 52 - 6, 79 (komplex, 4H) , 6,91 - 7,03 (komplex,

2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Příklad 31

3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxy-propanamid

Roztok oxalylchloridu (0,28 ml, 3,1 mmol) a

3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy] fenyl] 2-ethoxypropanové kyseliny (0,6 g, 1,55 mmol), získané v příkladu 29, v bezvodém dichlormethanu (10 ml) byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo a přebytek oxalylchloridu byly odstraněny za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu a mícháno s vodným amoniem (5 ml) po dobu 30 minut. Reakční směs byla extrahována chloroformem (2 x 25 ml) . Spojené chloroformové vrstvy byly promývány vodou (25 ml) , sušeny (Na₂SO₄) , filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru (7: 3) jako vymývacího • · • · •« · · · ♦ ··· · «··· • ······ · · · « · · · · · ··· · · · · · rozpouštědla a tím se získala sloučenina z názvu (0,32 g, 54 %) ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 120 - 122 °C.

^ΧΗ NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,15 (t, J = 6,96 Hz, 3H) , 2,81 3,20 (komplex, 4H) , 3,38 - 3,58 (komplex, 2H) , 3,71 - 3,90 (komplex, 4H), 3,91 (dd, J = 7,38 a 3,73 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 5,58 Hz, 2H), 5,54 (bs, D₂O zaměnitelné, 1H), 6,44 (bs, D₂O zaměnitelné, 1H) , 6, 59 - 6, 84 (komplex, 4H) , 6,92 - 7,19 (komplex, 4H).

Příklad 32

N-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid

Do ledem chlazeného roztoku 3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy] fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,3 g, 0,78 mmol), získané v příkladu 29, a triethylaminu (0,162 g, 1,6 mmol) v bezvodém chlormethanu (10 ml) byl přidán pivaloylchlorid (0,10 g, 0,86 mmol) a míchání pokračovalo po dobu 30 minut za teploty 0 °C. Do výše uvedené reakční směsi byl přidán methylamin (40 % roztok) (0,124 ml) za teploty 25 po dobu 1 hodin za teploty 25 °C, a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 20 ml) . Spojený organický extrakt byl promýván vodou (10 ml), solankou (10 °C a míchání pokračovalo Byla přidána voda (20 ml) • · • · ml) , sušen (Na₂SO₄) , filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum byl chromatografováno na silikagelu použitím směsi ethylacetátu a petroleum etheru (1: 1) a tím se získala sloučenina z názvu ve formě bezbarvé pevné látky.

Teplota tání: 80 - 82 °C.

^XH NMR(CDC1₃, 200 MHz): δ 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,76 (d, J = 4,89 Hz, 3H) , 2,81 - 2,88 (komplex, 1H) , 3,01 - 3,12 (komplex, 3H), 3,39 - 3,52 (komplex, 2H), 3,70 - 3,81 (komplex, 4H) , 3,86 - 3,91 (komplex, 1H) , 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 6,48 (bs, 1H) , 6,61 - 6,81 (komplex, 4H) , 6,94 7,14 (komplex, 4H).

Příklad 33

3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxy-propanamid

Sloučenina z názvu (0,2 g, 80 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,25 g, 0,67 mmol) získané v příkladu 26 a vodného amonia (4 ml) způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 31.

Teplota tání: 107 - 109 °C.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,13 (t, J = 6,96 Hz 3H) , 2,81 • ·

2,93 (komplex,	1H) ,	3,03 -	3,19 (komplex, 1H),	3,34 -	3,59
(komplex, 4H),	3, 69	(t, J =	= 5,53 Hz, 2H), 3,88	(dd, J=	7,43
a 3,7 Hz, 1H),	4,15	(t, J =	= 5,58 Hz, 2H), 4,28	(t, J =	4,24
Hz, 2H), 5,49	(bs,	1H, D2O	zaměnitelné), 6,43	(bs, 1H,	d2o
zaměnitelné),	6, 68	- 6,87	(komplex, 6H), 7,15	(d, J =	8,49

Hz, 2H).

Příklad 34

N-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy] fenyl]-2-ethoxy-propanamid

CONHCH3

OEt

Sloučenina z názvu (0,23 g, 74 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,3 g, 0,8 mmol) získané v příkladu 26 a methylaminu (40 % roztok) ( 2 ml) způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 32.

Teplota tání: 97 - 99 °C.

7H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,76 (d,
J = 4,98 Hz,	3H) ,	4,80 - 4,90 (komplex, 1H) , 3,02 - 3,14
(komplex, 1H),	3,35	- 3,45 (komplex, 2H) , 3,52 (t, J = 4,57
Hz, 2H) , 3,68	(t,	J = 5,81 Hz, 2H) , 7,88 (dd, J = 7,06 a
3,74 Hz, 1H),	4,14	(t, J = 5,72 Hz, 2H) , 4,22 (t, J = 4,15
Hz, 2H), 6,50	(bs,	1H), 6, 55 - 6,89 (komplex, 6H) , 7,11 (d,

J = 8,3 Hz, 2H) .

• ·

Příklad 35

N-Benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid

Sloučenina z názvu (0,25 g, 67 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,3 g, 0,8 mmol) získané v příkladu 26 a benzylaminu (0,095 g, 0,88 mmol) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 32.

Teplota tání: 94 - 96 °C.

^ΧΗ NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,82 3,18 (komplex, 2H), 3,40 - 3,55 (komplex, 4H) , 3,70 (t, J = 5,49 Hz, 2H) , 3,94 - 3,98 (komplex, 1H) , 4,14 (t, J = 5,72 Hz, 2H) , 4,23 (t, J = 4,24 Hz, 2H) , 4,28 - 4,52 (komplex, 2H) , 6,60 - 6, 87 (komplex, 6H) , 7,06 - 7,32 (komplex, 7H) . CONH proton byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

Příklad 36

N-Benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid

Sloučenina z názvu (0,22 g, 7 4 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,25 g, 0,65 mmol) získané v příkladu 29 a benzylaminu (0,076 g, 0,71 mmol) způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 32.

Teplota tání: 92 - 93 °C.

^ΧΗ NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,88 3,20 (komplex, 4H), 3,42 - 3,60 (komplex, 214), 3,73 - 3,87 (komplex, 4H) , 3, 98 - 4,06 (komplex, 1H) , 4,18 (t, J = 5,72 Hz, 2H), 4,30 - 4,56 (komplex, 2H), 6,61 - 6,90 (komplex,

4H), 7,00 - 7,43 (komplex, 9H), CONH proton byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

Příklad 37

2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxyl fenyl]-2-ethoxy-propanová kyselina • · • ·

Sloučenina z názvu (0,3 g, 62 %) byla připravena ve formě gumovité kapaliny z methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoátu (0,5 g,

1,2 mmol) získaného v příkladu 7 způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 26.

^XH NMR (CDC1₃. 200 MHz) δ: 1,24 (komplex, 6H), 2,98, 3,04 (1H každý, 2d, J = 14,1 Hz každý), 3,51 (t, J = 4,25 Hz, 2H) , 3,49 - 3,71 (komplex, 4H) , 4,15 (t, J = 5,63 Hz, 2H) , 4,22 (t, J = 4,48 Hz, 2H), 6,60 - 6,87 (komplex, 6H), 7,07 (d, J = 8,67 Hz, 2H) , COOH proton byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

Příklad 38

2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanová kyselina, sodná sůl

Sloučenina z názvu (0,12 g, 51 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z 2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dih.ydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,22 g, 0,57 mmol), získané v příkladu 37, způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 27.

^XH NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 0,96 - 1,08 (komplex, 6H), 2,79 (s, 2H) , 3,28 - 3,52 (komplex, 4H) , 3,64 (t, J = 5,3 Hz,

2H) , 4,05 - 4,19 (komplex, 4H) , 6, 48 - 6, 59 (komplex, 1H) ,

6,62 - 6,86 (komplex, 4H), 7,03 - 7,28 (komplex, 3H).

Příklad 39

2-(2-Fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina

Sloučenina z názvu (0,25 g, 42 %) byla připravena ve formě gumovité kapaliny z methyl-2-(2—fluorbenzyl)3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxy-propanoátu (0,6 g, 1,2 mmol), získaného v příkladu 8, způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 26.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,12 (t, J = 6,82 Hz, 3H) , 1,65 (bs, 1H, D₂O zaměnitelné), 3,11 - 3,42 (komplex, 4H) , 3,50 (t, J = 4,34 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,67 Hz, 2H) , 3,70 - 3,89 (komplex, 2H) , 4,14 (t, J = 5,67 Hz, 2H) , 4,21 (t, J= 4,15 Hz, 2H) , 6, 62 - 6, 86 (komplex, 6H) , 7,03 - 7,12 (komplex, 4H), 7,18 - 7,30 (komplex, 2H).

• · • ·

- 100 to to • to · · · · · • ···· to · · · • ·· · · ·· · ·· ·· · · · ·

Příklad 40

2-(2-Fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina, sodná sůl

Sloučenina z názvu (0,11 g, 48 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z 2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanové kyseliny (0,22 g, 0,45 mmol), získané v příkladu 39, způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 27.

NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,02 (t, J = 6,65 Hz, 3H) , 2,75 2,92 (komplex, 4H) , 3,39 - 3,58 (komplex, 4H) , 3,62 (bs, 2H) , 4,04 - 4,20 (komplex, 4H) , 6, 49 - 6, 82 (komplex, 5H) ,

6,90 - 7,28 (komplex, 6H), 7,49 - 7,13 (komplex, 1H).

Příklad 41

3-[4-[2-(3-0xo-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxylfenyl]2-ethoxy-propanová kyselina:

• · « ·

Sloučenina z názvu (0,75 g, 77 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z methyl-3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoátu (1,0 g, 2,5 mmol), získaného v příkladu 10, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.

Teplota tání: 90 - 03 °C.

*Η NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,18 (t, J = 6,96 Hz, 3H) , 2,88 3,13 (komplex, 2H), 3,41 - 3,63 (komplex, 2H) , 4,06 (dd, J = 7,43 a 4,33 Hz, 1H) , 4,25 - 4,52 (komplex, 4H) , 4,61 (s, 2H) , 6,80 (d, J = 8,62 Hz, 2H) , 7,00 - 7,34 (komplex, 6H) . COOH proton byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

Příklad 42

3-[4-[2-(3-0xo-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina, sodná sůl

Sloučenina z názvu (0,12 g, 56 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z 3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,2 g, 0,51 • · • ·

102 fr · « 9 9 9 9

9 9 9 ♦ · 9 9 mmol), získané v příkladu 41, způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 27.

NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 0,99 (t, J = 6,97 Hz, 3H) , 2,61 2,80 (komplex, 2H) , 3,32 - 3,57 (komplex, 1H) , 3,60 - 3,72 (komplex, 1H) , 3, 65 - 3,70 (komplex, 1H) , 4,18 (bs, 2H) , 4,30 (bs, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 7,03 - 7,14 (komplex, 5H), 7,42 (d, J = 7,06 Hz, 1H).

Příklad 43

3-[6-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy] naftyl]2-ethoxy-propanová kyselina

Sloučenina z názvu (0,8 g, 69 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z methyl-3-[6-[2-(2,3-dihydro1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanoátu (1,2 g, 2,66 mmol), získaného v příkladu 12 způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 26.

Teplota tání: 102 - 104 °C.

^XH NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,15 (t, J = 7,01 Hz, 3H) , 3,06 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 3,08 - 3,63 (komplex, 4H) , 3,77 - 3,83 (komplex, 4H), 4,15 (dd, J = 4,15 a 4,18 Hz, 1H) , 4,28 (t, J = 5,95 Hz, 2H) , 6, 59 - 6, 79 (komplex, 2H) , 6,96 - 7,36 (komplex, 5H) , 7,61 - 7,79 (komplex, 3H) . COOH proton byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

- 103

Příklad 44

3-16-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]naftyl]2-ethoxy-propanová kyselina, sodná sůl

Sloučenina z názvu (0,16 g, 76 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z 3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,2 g, 0,457 mmol), získané v příkladu 43, způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 27.

Teplota tání: 138 - 140 °C.

^XH NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,98 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 2,72 - 2,90 (komplex, 1H), 2,92 - 3,21 (komplex, 3H), 3,32 - 3,54 (komplex, 2H) , 3,61 - 3,91 (komplex, 5H) , 4,28 (bs, 2H) ,

6,56 (t, J = 7,00 Hz, 1H), 6,73 - 7,00 (komplex, 3H), 7,05 7,30 (komplex, 2N) , 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,60 - 7,82 (komplex, 3H).

Příklad 45

3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyll2-hydroxy-propanová kyselina

- 104 :

« · • · · · • ·

Sloučenina z názvu (0,06 g, 43 %) byla připravena ve formě hnědé sirupovité kapaliny z ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoátu (0,15 g, 0,40 mmol), získaného v příkladu 13, způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 26.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 2,85 - 3,19 (komplex, 2H) , 3,43 (t, J = 4,15 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,49 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 5,40 Hz3 2H), 4,16 (t, J = 4,48 Hz, 2H), 4,45 (bs, 1H) , 6,50 - 6,82 (komplex, 6H), 7,08 (d, J = 7,88 Hz, 2H). COOH a OH protony příliš široké, aby mohly být pozorovány.

Příklad 46

3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-hydroxy-propanová kyselina

Sloučenina z názvu (0,7 g, 46 %) byla připravena ve formě bílé pevné látky z ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoátu (1,7 g, 4,39 mmol), získaného v příkladu 14, způsobem analogickým

105 způsobu, který byl popsán v příkladu 26.

Teplota tání: 74 - 76 °C.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 2,88 - 3,18 (komplex, 4H), 3,69 3,79 (komplex, 4H), 4,15 (t, J = 5,72 Hz, 2H), 4,45 (dd, J =

6,73 a 4,79 Hz, 1H) , 4,51 - 4,97 (bs, D₂O zaměnitelné, 1H) , 6, 65 - 6, 89 (komplex, 4H) , 6,94 - 7,17 (komplex, 4H) . COOH proton byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

Příklad 47

3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-benzyloxy-propanová kyselina

Sloučenina z názvu (0,15 g, 67 %) byla připravena ve formě husté kapaliny z ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-benzyloxypropanoátu (0,24 g, 0,52 mmol), získaného v příkladu 15, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.

¹H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,40 - 2,80 (br, 1H, D₂O zaměnitelné), 2,99 - 3,18 (komplex, 2H) , 3,51 (t, J = 4,34

Hz, 2H) , 3,70 (t, J = 5,82 Hz, 2H) , 4,13 - 4,24 (komplex, 5H) , 4,51 (d, 3 = 17,0 Hz, 2H) , 6, 60 - 6,89 (komplex, 6H) ,

7,10 - 7,37 (komplex, 7H).

Příklad 48

3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-benzyloxy-propanová kyselina, sodná sůl

106

Sloučenina z názvu (0,1 g, 73 %) byla připravena ve formě krémově zbarvené hygroskopické pevné látky z 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2- benzyloxy-propanové kyseliny (0,13 g, 0,30 mmol), získané v příkladu 47, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 27.

^XH NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2,62 - 2,74 (komplex, I Η), 2,89 - 2,98 (komplex, 1H), 3,48 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,48 Hz, 2H), 4,12 - 4,26 (komplex, 5H) , 4,65 (d, J = 12,45 Hz, 2H) , 6,45 - 6, 84 (komplex, 6H) , 7,12 - 7,25 (komplex, 7H) .

Příklad 49

3- [4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-butoxy-propanová kyselina

COOH

O(CH₂)₃CH₃

107 • · · ·

Sloučenina z názvu (0,25 g, 67 %) byla připravena ve formě sirupovité kapaliny z ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanoátu (0,4 g, 0,93 mmol), získaného v příkladu 16, způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 26.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 0,87 (t, J = 7,15 Hz, 3H), 1,25 1,40 (komplex, 2H) , 1,49 - 1, 66 (komplex, 2H) , 2,95 - 3,15 (komplex, 2H) , 3,43 - 3,53 (komplex, 4H) , 3,68 (t, J = 5,49 Hz, 2H) , 4,00 - 4,12 (komplex, 1H) , 4,14 (t, J = 5,65 Hz, 2H) , 4,22 (t, J = 4,25 Hz, 2H) , 6, 60 - 6, 89 (komplex, 6H) , 7,12 (d, J = 8,39 Hz, 2H) . COOH proton byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

Příklad 50

3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxylfenyl]2-butoxypropanová kyselina, sodná sůl

Sloučenina z názvu (0,12 g, 57 %) byl připraven ve formě hygroskopické krémově zabarvené pevné látky z 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-butoxy-propanové kyseliny (0,2 g, 0,5 mmol), získaný v příkladu 49, způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 27.

*Η NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,78 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 1,16

- 108 - 1,56 (komplex, 4H), 2,52 - 2,64 (komplex, 1H), 2,79 - 2,87 (komplex, 1H) , 2,99 - 3,18 (komplex, 2H) , 3,40 (bs, 2H) ,

3,66 (t, J = 5,31 Hz, 2H), 4,10 - 4,25 (komplex, 5H), 6,52 6,90 (komplex, 6H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

Příklad 51

3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-hexyloxy-propanová kyselina

Sloučenina z názvu (0,17 g, 60 %) byla připravena ve formě zelenavé kapaliny z ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoátu (0,3 g, 0,65 mmol), získaného v příkladu 17, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v přikladu 26.

^XH NMR (CDCls, 200 MHz): δ 0,86 (t, J = 5,72 Hz, 3H) , 1,25 1,33 (komplex, 4H) , 1,41 - 1,75 (komplex, 4H) , 2,94 - 3,06 (komplex, 2H) , 3,36 - 3,58 (komplex, 4H) , 3,68 (t, J = 5,49 Hz, 2H) , 4,01 - 4,06 (komplex, 1H) , 4,14 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 4,22 (t, J = 4,15 Hz, 2H) , 6,71 - 7,08 (komplex, 6H) , 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H). COOH proton byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

109

Příklad 52

3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl] -

2-hexyloxypropanová kyselina, sodná	sůl
	^zCOONa
	O(CH2)5CH3
Sloučenina z názvu (0,1 g, 52 %)	byla připravena ve formě
bílé hygroskopické pevné látky	z 3-[4-[2-(2,3-dihydro-

1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanové kyseliny (0,18 g, 0,42 mmol), získané v příkladu 51, způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 27.

XH NMR (DMSO-d6, 200	MHz) :	δ 0,82 (t,	J = 5,72	Hz, 31-1),
1,10 - 1,45 (komplex,	8H) ,	2,75 - 2,96	(komplex,	2H), 3,35-
3,56 (komplex, 4H) ,	3,67 (	t, J = 5,3	Hz, 2H),	4,08 - 4,21
(komplex, 5H), 6,50	- 6,82	(komplex,	6H), 7,12	(d, J = 8,0

Hz, 2H).

Příklad 53

3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-fenoxy-propanová kyselina

• ·

110 • · · · « ·

I · · <

Sloučenina z názvu (0,1 g, 53 %) byla připravena ve formě bezbarvé kapaliny z methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát (0,2 g, 0,461 mmol), získané v příkladu 19, způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 26.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 2,40 - 2,80 (bs, 1H, D₂O zaměnitelné), 3,22 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 3,49 (t, J = 4,25

Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 5,81 Hz,

2H) , 4,21 (t, J = 4,16 Hz, 2H) , 4,82 (t, J = 5,9 Hz, 1H) ,

6,61 - 7,02 (komplex, 8H), 7,17 - 7,30 (komplex, 5H).

Příklad 54

3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-fenoxy-propanová kyselina

Sloučenina z názvu (0,2 g, 51 %) byl připraven ve formě gumovité pevné látky z methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoátu (0,4 g, 0,9 mmol), získaného v příkladu 21, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.

⁴H NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 3,02 (t, J = 5,0 Hz, 2H) . 3,22 (d,, J = 6,25 Hz, 2H), 3,68 - 3,78 (komplex, 4H), 4,14 (t, J = 5,81 Hz, 2H) , 4,50 (t, J = 6,19 Hz, 1H) , 4,90 - 5,40 (b, 1H, D₂O zaměnitelné), 6,58 - 6,86 (komplex, 7H), 6,94 - 7,07

- 111 (komplex, 2H), 7,18 - 7,29 (komplex, 4H).

Příklad 55

3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-fenoxy-propanová kyselina, sodná sůl

Sloučenina z názvu (0,05 g, 48 %) byla připravena ve formě hygroskopické pevné látky z 3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanové kyseliny (0,1 g, 0,24 mmol), získané v příkladu 53, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 27.

^ΧΗ NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 2,81 - 3,09 (komplex, 2H), 3,42 (bs, 2H) , 3,65 (t, J = 4,5 Hz, 2H) , 4,12 (bs, 4H) , 4,22 4,32 (komplex, 1H) , 6, 50 - 6, 92 (komplex, 8H) , 7,10 - 7,33 (komplex, 5H).

Příklad 56

Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát

OPh

Sloučenina z názvu (0,27 g, 87 %) byla připravena ve formě sirupovité kapaliny z methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoátu (0,3 g, 0,69 mmol), získaného v příkladu 19, způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 7.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,39 (s, 3H) , 3,09 - 3,26 (1H každý, 2d, J = 13,7 Hz každý), 3,51 (t, J = 4,3 Hz, 2H) , 3, 66 - 3,73 (komplex, 5H) , 4,15 (t, J = 5,5 Hz, 2H) , 4,22 (t, J = 4,24 Hz, 2H) , 6,61 - 7,01 (komplex, 9 Η) , 7,12 7,22 (komplex, 4H) .

Příklad 57

2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl) ethoxy] fenyl]-2-fenoxy-propanová kyselina

Sloučenina z názvu (0,13 g, 50 %) byla připravena ve formě bledě žluté hygroskopické pevné látky z methyl-2-methyl3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-fenoxypropanoátu (0,27 g, 0,60 mmol), získaného v přikladu 56, způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 26.

^ΧΗ NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 1,42 (s, 3H) , 3,12, 3,29 (1H každý, 2d, J = 14,1 Hz každý), 3,50 (t, J = 4,5 Hz, 2H) , 3,69 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 5,81 Hz, 2H) , 4,22

- 113 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 6,62 - 7,17 (komplex, 9H) , 7,21 - 7,30 (komplex, 4H) . COOH proton byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

Příklad 58

2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-),1)ethoxy] fenyl]-2-fenoxy-propanová kyselina, sodná sůl

Sloučenina z názvu (0,055 g, 46 %) byla připravena ve formě hygroskopického bledě žlutého prášku z 2-methyl3- [4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-fenoxypropanové kyseliny (0,13 g, 0,28 mmol), získané v příkladu 57, způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 27.

NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,15 (s, 3H) , 2,99 - 3,21 (komplex, 2H) , 3,47 (bs, 2H) , 3,67 (bs, 2H) , 4,14 (bs, 4H) , 6,53 -6,9 (komplex, 9H), 7,08 - 7,30 (komplex, 4N).

Příklad 59

Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4- yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát

Sloučenina z názvu (0,96 g, 93 %) byla připravena ve formě bledě žluté kapaliny z methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-propanoátu (1,0 g, 2,22 mmol), získaného v příkladu 21, způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 7.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,40 (s, 3H) , 3,03 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,09 - 3,27 (1H každý, 2d, J = 13,7 Hz každý), 3,70 3,85 (komplex, 7H) , 4,16 (t, J = 5,81 Hz, 2H) , 6,60 - 6,89 (komplex, 6H), 6,96 - 7,30 (komplex, 7H).

Příklad 60

2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-propanová kyselina

Sloučenina z názvu (0,6 g, 65 %) byla připravena ve formě sirupovité kapaliny z methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-propanoátu (0,96 g, 2,00 mmol), získaného v příkladu 59, způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 26.

115 • · · · · · • · · ^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,42 (s, 3H) , 3,03 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,12, 3,30 (1H každý, 2d, J = 13,8 Hz každý), 3,70 3,80 (komplex, 4H) , 4,15 (t, J = 5,5 Hz, 2H) , 6,58 - 7,08 (komplex, 8H) . 7,18 - 7,30 (komplex, 5H) , COOH proton byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

Příklad 61

4-Nitrofenyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát:

Sloučenina z názvu (0,15 g, 38 %) byla připravena ve formě žluté kapaliny z 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,3 g, 0,77 mmol), získané v příkladu 29 a 4-nitrofenolu způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 32.

^XH NMR(CDC1₃, 200 MHz): δ 1,24 (t, J= 6,92 Hz, 3H) , 3,04 (t, J =5,16 Hz, 2H) , 3,12 (d, J = 6,63 Hz, 2H) , 3,46 - 3,65 (komplex, 1H), 3,70 - 3, 86 (komplex, 5H) , 4,16 (t, J = 5,23 Hz, 2H) , 4,26 (t, J = 5,5 Hz, 1H) , 6, 62 - 6,74 (komplex, 2H), 6,84 (d, J = 8,62 Hz, 2H) , 6, 94 - 7,22 (komplex, 6H) ,

8,23 (d, J = 9,0 Hz, 2H).

Příklad 62

3-[4-(4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxy-propanová kyselina • » • · • ·

	116 -	·· · ♦ · · · · · : ··· · ···· · ·· · ··«·«·· ·· ··· ·· · • * · · · · · · * · «·· · ·· ·· ·· ··
	O	j OEt
CH2Ph
Sloučenina z názvu (0,4 g,	57 %)	byla připravena ve formě

sirupovité kapaliny z methyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazin-2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoátu (0,8 g, 2,16 mmol), získaného v příkladu 25, způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 26 .

^XH NMR (CDCls, 200 MHz): δ 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,99 3,13 (komplex, 2H) , 3,31 - 3,65 (komplex, 4H) , 4,01 - 4,24 (komplex, 3H) , 4,45 (d, J = 3,4 Hz, 2H) , 4,52 - 4,59 (komplex, 1H) , 6, 62 - 6, 68 (komplex, 6H) , 7,14 (d, J = 8,6

Hz, 2H) , 7,27 (s, 5H) . COOH proton byl příliš široký, aby mohl být pozorován.

Příklad 63

3-[4-(4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxy-propanová kyselina, sodná sůl

CH₂Ph

117 « ·

Sloučenina z názvu (0,15 g, 75 %) byla připravena ve formě bezbarvé hygroskopické pevné látky z 3-[4-(4-benzyl3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,2 g, 0,44 mmol), získané v příkladu 62, způsobem, který je analogický způsobu, který byl popsán v příkladu 27.

^XH NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,99 (t, J = 6,97 Hz, 3H), 2,60 - 2,90 (komplex, 2H), 3, 30 - 3, 65 (komplex, 5H) , 4,16 (d, J = 5,0 Hz, 2H) , 4,40 - 4,65 (komplex, 3H) , 6,55 - 6,89 (komplex, 6H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,32 (s, 5H) .

Příklad 64

4-Nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxy-fenyl]-2-ethoxypropanoát

Sloučenina z názvu (0,6 g, 100 %) byla připravena ve formě tmavě hnědé kapaliny z 3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H1, 4-benzoxazin-2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny (0,5 g, 1,34 mmol), získaný v příkladu 62 a 4-nitrofenolu způsobem analogickým způsobu, který byl popsán v příkladu 32.

^XH NMR (CDC1₃, 200 MHz): δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . 3,14 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,33 - 3,55 (komplex, 3H) , 3,69 - 3,77

118 (komplex, 1H) , 4,05 - 4,31 (komplex, 3H) , 4,46 (d, J = 3,4 Hz, 2H) , 4,55 - 4,61 (komplex, 1H) , 6, 63 - 6, 68 (komplex, 6H) , 7,11 - 7,28 (komplex, 7H) , 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 2H),

8,23 (d, J = 9,0 Hz, 2H).

Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují hladinu cukrů v krvi, hladinu triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a zvyšují hladinu HDL. To bylo demonstrováno in vitro stejně tak jako in vivo v pokusech na zvířatech.

Demonstrace účinnosti sloučenin podle vynálezu

A) In vitro:

a) Určení aktivity hPPARa

Ligandová vazebná oblast hPPARa byla fúzována do DNA vazebné oblasti kvasinkového transkripčního faktoru GAL4 v eukaryotním expresivním vektoru. Používajíce superfect (Qiagen, Německo) jako transfekční reagent, buňky HEK-293 byly transfektovány tímto plasmidem a reportérovým plasmidem obsahujícím gen luciferázy za pomocí GAL4 specifického promotéru. Sloučenina byl přidána v různých koncentracích po 42 hodinách od transfekce a prostředí bylo inkubováno přes noc. Luciferázová aktivita jako funkce vazebné/aktivační kapacity PPARa dané sloučeniny byla měřena použitím soupravy Packard Luclite (Packard, USA) v zařízení Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag a Melvyn Hollis, Gene, 1992, 118: 137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook, únor 1997, Qiagen, Německo).

b) Určení hPPARy aktivity

Ligandová vazebná oblast hPPARa byla fúzována do DNA vazebné • ·

119 ; · · · · · · • ft · ···· · ·· ···« · · ·· ··· ·· • ···· ··· * «· · · · · oblasti kvasinkového transkripčního faktoru GAL4 v eukaryotním expresivním vektoru. Používajíce lipofectamin (Gibco BRL, USA) jako transfekční reagent, buňky HEK-293 byly transfektovány tímto plasmidem a reportérovým plasmidem obsahujícím gen luciferázy za pomocí GAL4 specifického promotéru. Sloučenina byl přidána v koncentrací 1 μΜ po 48 hodinách od transfekce a prostředí bylo inkubováno přes noc. Luciferázová aktivita jako funkce vazebné/aktivační kapacity PPARa dané sloučeniny byla měřena použitím soupravy Packard Luclite (Packard, USA) v zařízení Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag a Melvyn Hollis, Gene, 1992, 118: 137-141; Guide to Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO BRL, USA).

c) Určení HMG CoA reduktázové inhibiční aktivity

Jaterní mikrosomově vázaná reduktáza byla připravena z 2% cholestyraminem krmených krys ve středně tmavém cyklu. Spektrofotometrické pokusy byly prováděny v 100 mM KH₂PO₄, 4 mM DTT, 0,2 mM NADPH, 0,3 mM HMG CoA a 125 μρ jaterního mikrosomálního enzymu. Celkový objem reakční směsi byl udržován na 1 ml. Reakce byl započata přidáním HMG CoA. Reakční směs byla inkubována za teploty 37 °C po dobu 30 minut a byl zaznamenáván pokles absorbce na vlnové délce 340 nm. Reakční směs bez substrátu byla používána jako kontrola (Goldstein, J.L a Brown, M.S. Progress in understanding the LDL receptor a HMG CoA reductase, two membrane proteins that regulate the plasma cholesterol. J. Lipid Res. 1984, 25: 1450 - 1461). Testované sloučeniny inhibovaly HMG CoA reduktázový enzym.

B) In vi vo

a) Účinnost v genetických modelech

Mutace v koloniích laboratorních zvířat a odlišná citlivost na dietní režim umožnily vyvinout zvířecí modely insulinově nezávislém diabetes a hyperlipidemii spojené s obezitou a resistencí na insulin. Genetické modely jako jsou myši db/db a ob/ob (Diabetes, (1982) 31(1): 1-6) a zucker fa/fa krysy byly vyvinuty v různých laboratořích pro pochopení patofyziologie onemocnění a testování účinností nových antidiabetických sloučenin (Diabetes, (1983) 32: 830-838 ; Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994), 46: 1-57). Homozygotní zvířata, C57 BL/KsJ-db/db myši, vyvinuté v Jackson Laboratory, US, jsou obézní, hyperglycemické, hyperinsulinemické a insulinově resistentní (J. Clin. Invest., (1990) 85: 962-967), zatímco heterozygotní myši jsou štíhlé a normoglycemické. V db/db modelu se u myší s věkem progresivně vyvíjí insulinopenie, znak běžně pozorovaný v pozdních stádiích lidského diabetů typu II, pokud hladina cukru v krvi není dostatečně kontrolována. Stav pankreatu a jeho vývoj se mění v závislosti na modelech. Jelikož tento model připomíná diabetes mellitus typu II, sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány na aktivitu snižování cukru a triglyceridů v krvi.

Samci C57BL/KsJ-db/db myši o stáří 8 až 14 týdnů, s tělesnou hmotností v rozmezí od 35 do 60 gramů, chované v Dr. Reddy's Research Foundation (DRF), byly použity pro experiment. Myším byla podávána standardní potrava (National Institute of Nutrition (NIN): Hyderabad, India) a okyselená voda ad libitum. Pro testování byla použita zvířata, která měla více než 350 mg/dl cukru v krvi. Počet zvířat v každé skupině byl

4.

• ·

121

Testované sloučeniny byly suspendovány v 0,25 % karboxymethylcelulóze a podávány testované skupině v dávce od 0,1 mg do 30 mg/kg orální sondou denně po dobu 6 dní. Kontrolní skupina dostávala vehikulum (dávka 10 ml/kg). V den 6 byly odebrány vzorky krve jednu hodinu po podávání testovaných sloučenin/vehikula pro určení biologické aktivity.

Hladiny cukru a triglyceridů byly měřeny odebráním krve (100 μΐ) přes orbitální sinus, používajíce heparinovanou kapiláru, do zkumavek obsahujících EDTA, které byly centrifugovány pro získání plasmy. Hladina plasmové glukózy a triglyceridů byly měřeny spektrometricky, způsobem s použitím glukóza oxidázy respektive glycerol-3-P0₄ oxidázového/peroxidázového enzymu (Dr. Reddy's Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India).

Účinek snižování hladiny cukru a triglyceridů v krvi u testovaných sloučenin byl vypočten pomocí vzorce.

Nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky žádné z uvedených sloučenin podle vynálezu ve výše uvedeném testu.

Sloučenina	Dávka (mg/kg)	Snížení hladiny glukózy v krvi (%)	Snížení triglyceridů
Příklad 41	3	53	27
Příklad 50	3	45	23
Příklad 44	10	47	74

Myši ob/ob byly získány ve stáří 5 týdnů z laboratoře Bomholtgard, Dánsko a byly používány ve stáří 8 týdnů.

- 122 • ·

Zucker fa/fa obézní krysy byly získány z IffaCredo, Francie ve stáří 10 týdnů a byly používány ve stáří 13 týdnů. Zvířata byla pěstována za 12 hodinového cyklu světlo/tma za teploty 25 ± 1 °C. Zvířatům byla podávána standardní laboratorní potrava (NIN, Hyderabad, India) a voda ad libitum (Fujiwara, T., Yoshioka, S., Yoshioka, T., Ushiyama, I. a Horikoshi, H. Characterization of new oral antidiabetic agent C5-045. Studies in KK a ob/ob míče and Zucker fatty rats. Diabetes. 1988, 37: 1549 - 1558).

Testované sloučeniny byly podáván v dávkách mg/kg/den po dobu 9 dní. Kontrolní zvířata vehikulum (0,25 % karboxymethylcelulóza, dávka orální sondou.

0,1 až 30 dostávala 10 ml/kg)

Krevní vzorky byly odebrány sytým zvířatům 1 hodinu po podávání látky v den 0 a 9 ošetření. Krev byla odebrána přes retroorbitální sinus heparinovanou kapilárou do zkumavek obsahujících EDTA. Po centrifugaci byly vzorky plasmy separovány pro určování triglyceridů, glukózy, volných mastných kyselin, celkového cholesterolu a insulinu. Měření plasmového triglyceridů, glukózy, celkového cholesterolu byla prováděna použitím komerčních souprav (Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, Indie). Volné mastné kyseliny v plasmě byl měřeny použitím komerční soupravy Boehringer Mannheim, N2mecko. Insulin v plasmě byl měřen použitím soupravy RIA (BARC, Indie). Redukce různých zkoumaných parametrů byly vypočítávány použitím níže uvedeného vzorce.

U ob/ob myší byl test orální tolerance glukózy prováděn po 9

- 123 ·· ·· ·· *· • · · · · · · • ···· · · · * • ·· · · · · · · • · · · · · · · • · · · ·· · · dnech ošetření. Myši hladověly po dobu 5 hodin a byly zkoušeny dávkou 3 g/kg glukózy orálně. Vzorky krve byly odebírány 0, 15, 30, 60 a 120 minut pro odhad hladiny glukózy v plasmě.

Experimentální výsledky u db/db myší, ob/ob myší, Zucker fa/fa krys naznačují, že nové sloučeniny podle předloženého vynálezu mají také terapeutickou hodnotu jako profylaktické nebo léčebné ošetření u diabetes, obezity, kardiovaskulárních porucha jako jsou hypertenze, hyperlipidemie a další onemocnění; z literatury je známo, že taková onemocnění jsou mezi sebou navzájem vázána.

Hladina glukózy a triglyceridů v krvi se také snižuje při dávkách větších než 10 mg/kg. Normálně je velikost redukce závislá na dávce a plato u jistých dávek.

b) Účinek snižování hladiny triglyceridů a cholesterolu v plasmě v hypercholesterolemických krysích modelech Samci krys Sprague Dawley (chov NIN) byly chovány ve zvěřinci DRF. Zvířata byla udržována v 12 hodinovém cyklu světla a tmy za teploty 25 ± 1 °C. Pro pokus byly použity krysy s tělesnou hmotností 180 - 200 gramů. Zvířata byla učiněna hypercholesterolemickými krmením 2% cholesterolem a 1% cholátem sodným, přidávanými do standardní laboratorní potravy [National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, Indie] po dobu 6 dní. Po dobu konání pokusu byla zvířata udržována na stejné dietě (Petit, D., Bonnefis, Μ. T., Rey, C. a Infante, R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normo- and hyperlipidemie rats. Aterosclerosis. 1988. 74: 215 - 225).

- 124 • to • to • · · • to • ·· · • · · · • · · · • ·· · • · ··

Testované sloučeniny byly podáván orálně v dávce 0,1 až 30 mg/kg/den po dobu 3 dní. Kontrolní skupině bylo podáváno samotné vehikulum (0,25 % karboxymethylcelulóza; dávka 10 ml/kg).

Vzorky krve byly odebírány v sytém stavu 1 hodinu po podávání sloučeniny v den 0 a 3 ošetřování sloučeninou. Krev byla odebírána přes retroorbitální sinus heparinizovanou kapilárou do zkumavek obsahujících EDTA. Po centrifugaci byly vzorky cholesterolu, určování celkového Měření plasmového plasmy separovány pro HDL a triglyceridů. triglyceridů, celkového cholesterolu a HDL byla prováděna použitím komerčních souprav (Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, Indie). LDL a VLDL cholesterol byly vypočteny z dat získaných pro celkový cholesterol, HDL a triglycerid. Redukce různých zkoumaných parametrů byly vypočítávány použitím vzorce.

Příklad č.	Dávka mg/kg	Triglycerid (%) snížení	Celkový cholesterol (%) snížení	HDL (%) zvýšení	LDL (%) snížení	VLDL (%) snížení
Příklad 27	1	43	57	37	58	79
Příklad 44	1	50	42	46	44	53

»· 99

Φ Φ Φ Φ

Φ * · ♦

- 125 *·» • · · ♦ · · ··· · · · φ » • ·· 9 9 9 9 9

Ρ 9 9 9 9 9 9

c) Účinek snižování triglyceridů a celkového cholesterolu u švýcarských albino myší a morčat

Samci švýcarských albino myší (SAM) a samci morčat byly získány z NIN a chovány ve zvěřinci DRF. Všechna tato zvířata byly udržována v 12 hodinovém cyklu světla a tmy za teploty 25 ± 1 °C. Zvířatům byla podávána standardní laboratorní potrava (NIN, Hyderabad, India) a voda ad libitum. Byly použity SAM o tělesné hmotnosti 20 - 25 g a morčata o tělesné hmotnosti 500 - 700 g (Oliver, P., Plancke, M.O., Marzin, D., Clavey, V., Sauzieres, J. a Fruchart, J.C. Effects of fenofibrate, gemfibrozil and nicotin acid on plasma lipoprotein levels in normál and hyperlipidemie mice. Aterosclerosis. 1988, 70: 107 - 114).

Testované sloučeniny byly podáván orálně švýcarským albino myším v dávce 0,3 až 30 mg/kg/den po dobu 6 dní. Kontrolní myši dostávaly vehikulum (0,25% karboxymethylcelulóza; dávka 10· ml/kg) . Testované sloučeniny byly podáván orálně morčatům v dávce 0,3 až 30 mg/kg/den po dobu 6 dní. Kontrolní zvířata dostávala vehikulum (0,25% karboxymethylcelulóza; dávka 5 ml/kg).

Vzorky krve byly odebírány v nasyceném stavu 1 hodinu po podávání sloučeniny v den 0 a 3 ošetřování sloučeninou. Krev byla odebírána přes retroorbitální sinus heparinizovanou kapilárou do zkumavek obsahujících EDTA. Po centrifugaci byly vzorky plasmy separovány pro určování triglyceridů a celkového cholesterolu (Wieland, O. Methods of Enzymatic analysis, Bergermeyer, H. O., Ed., 1963. 211 - 214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6: 24 - 27). Měření plasmového «

• · «

o

126 * tt ♦ ··» • v tttt • · * > * » · t • · » « tt · · · · • tt f · · • tttt «· ·· • · • · * « • · ·* triglyceridů, celkového cholesterolu použitím komerčních souprav (Dr. Diagnostic Division, Indie).

a HDL byla prováděna Reddy's Laboratory,

Sloučenina	Dávka (mg/kg)	Snížení triglyceridů (%)
Příklad 33	3	55
Příklad 41	10	54
Příklad 43	3	49
Příklad 63	3	57

c) Účinek snížení tělesné hmotnosti cholesterolem krmených křečků:

Samci syrského křečka byly získány z NIN, Hyderabad, Indie. Zvířata byla chována ve zvěřinci DRF za 12 hodinového cyklu světla a tmy za teploty 25 ± 1 °C s volným přístupem k potravě a vodě. Zvířatům byla podávána ode dne ošetření standardní laboratorní potrava (NTN) obsahující 1 % cholesterol.

Testované sloučeniny byly podáván orálně v dávce 1 až 30 mg/kg/den po dobu 15 dní. Kontrolní skupině zvířat bylo podáváno vehikulum (Milí Q voda, dávka 10 ml/kg/den). Tělesná hmotnost byla měřena každý třetí den.

Příklad č.	Dávka (mg/kg/den)	Redukce tělesné hmotnosti (%)
Příklad 27	10	12
Příklad 30	10	18

• · • · · φ

127 • · ···· ···· • · · φ ·· · · · · ··

Vzorce pro výpočet:

1. Procento snížení krevního cukru/ triglyceridů/ celkového cholesterolu/ tělesné hmotnosti byly vypočteny podle vzorce:

TT/OT X 100

Procento sníženi (%) = 1 - -------------TC/OC

OC = Den 0 hodnota kontrolní skupiny

OT = Den 0 hodnota ošetřované skupiny

TC = Den testování hodnota kontrolní skupiny

TT = Den testování hodnota ošetřované skupiny

2. Hladiny LDL a VLDL cholesterolu byly vypočteny podle vzorce:

LDL cholesterol v mg/dl = celkový cholesterol - HDL cholesterol - triglycerid

VLDL cholesterol v mg/dl = celkový cholesterol - HDL cholesterol - LDL cholesterol

Claims (25)

1. Sloučenina obecného vzorce (I)

R ^χ R⁶

4-ÍCH₂);r(OteAr

N'\_r5

Tv’2,000 - X^XO (I) její deriváty, její analogy, její tautomerní formy, její stereoizomery, její polymorfy, její farmaceuticky přijatelné soli, její farmaceuticky přijatelné solváty, kde skupiny R¹, R², R³, R⁴ a skupiny R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo odlišné a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jeden nebo oba substituenty R⁵ a R⁶ mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku;

R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představuji atom • ·

- 129 » ··· · · · · • · « ···· · * · · ····?· ·· · * · ·· · • ···· · · ♦ · heterocyklyl, hydroxyalkyl, vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heteroaryl heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;

X představuje heteroatom, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo NR kde R¹¹ je zvolen ze vodíku, nebo popřípadě cykloalkyl, aryl, aralkyl, aryloxykarbonyl, nebo substituovaný divalentní aromatickou nebo souboru, zahrnujícího atom substituovanou skupinu alkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl;

Ar představuje popřípadě jednoduchou nebo kondenzovanou heterocyklickou skupinu;

R⁷ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu s přilehlou skupinou R⁸;

R⁸ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl, nebo popřípadě substituovaný aralkyl nebo R⁸ vytváří vazbu spolu s R⁷;

R⁹ představuje atom vodíku, nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

• ·

- 130

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl ;

Y představuje atom kyslíku nebo NR¹², kde R¹² představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

R¹⁰ a R¹² spolu mohou vytvářet 5 nebo 6 členný cyklickou strukturu, obsahující atomy uhlíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku; vazebná skupina představovaný vzorcem -(CH₂) _n~ (O)_m- může být vázána buď přes atom dusíku nebo atom uhlíku;

n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a m je celé číslo 0 nebo 1.

2. Sloučenina podle nároku 1, ve které skupiny představované symboly R¹ - R^{3 4} a skupiny R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, jsou substituované a substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy nebo nitro nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroalyl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, aryloxy, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty.

3. Sloučenina podle nároku 1, ve které skupiny R⁵ a R⁶ vázané k atomu dusíku jsou substituované a substituenty jsou • ·

131 zvoleny ze souboru, zahrnujícího atomy halogenu, skupiny hydroxy, acyl, acyloxy nebo amino.

4. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ar představuje popřípadě substituované divalentní skupiny fenylen, naftylen, pyridyl, chinolinyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, dihydrobenzopyranyl, indolyl, indolinyl, azaindolyl, azaindolinyl, pyrazolyl, benzothiazolyl nebo benzoxazolyl.

5. Sloučenina podle nároku 1, ve které substituenty na skupině, představované symbolem R⁹, jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny hydroxy nebo nitro nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, aralkoxyalkyl, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl amino, acylamino, arylamino, aminoalkyl, aryloxy, alkoxykarbonyl, alkylamino, alkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty.

6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) (I)

- 132 jejích derivátů, jejích analogů, jejích tautomerních forem, jejích stereoizomerů, jejích polymorfů, jejích farmaceuticky přijatelných solí, jejích farmaceuticky přijatelných solvátů, ve které skupiny R¹, R², R³, R⁴ a skupiny R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo odlišné a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jeden nebo oba substituenty R⁵ a R⁶ mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku;

R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;

X představuje heteroatom, zvolený ze souboru, zahrnujícího hydroxyalkyl, aralkylamino, • *

- 133 atom kyslíku, atom síry nebo NR kde R¹¹ je zvolen ze vodíku, nebo cykloalkyl, aryl, aryloxykarbonyl, popřípadě aralkyl, nebo substituovaný divalentní aromatickou nebo souboru, zahrnujícího atom substituovanou skupinu alkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl;

Ar představuje popřípadě jednoduchou nebo kondenzovanou heterocyklickou skupinu;

R⁷ a R⁸ dohromady představují vazbu;

R⁹ představuje atom vodíku, nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

představuje atom vodíku nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

Y představuje atom kyslíku; vazebná skupina představovaná vzorcem - (CH₂) _n-(O) _m- může být vázána buď přes atom dusíku nebo atom uhlíku;

n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a m je celé číslo 0 nebo 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) reakce sloučeniny obecného vzorce (lila) x <

-HCHaMOfeAr-CHO (IHa)

- 134 ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illb)

O (R^,4O)₂-P-CH-(COOR¹⁰) (Illb)

OR⁹ ve kterém symboly R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam a R¹4 představuje (Οχ-Οβ) alkyl, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) definovaného výše;

b) reakce sloučeniny obecného vzorce (IIIc) (Hic) ve kterém všechny symboly mají výše sloučeninou obecného vzorce (Illd) uvedený význam, se

L¹-(CH₂)„<O)m-Art^P «/OR¹⁰ (Hld)

RO ve kterém R⁷ a R⁸ spolu představují vazbu a všechny symboly mají výše uvedený význam a L¹ je odštěpitelná skupina, pro • ♦ • ·

- 135 získání sloučeniny obecného vzorce (I) definované výše;

c) reakce sloučeniny obecného vzorce (lile)

-^CH₂)s-(O)_ffAr-CH₂-pPh₃Br^N'\⁵ (Hle) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený sloučeninou obecného vzorce (Illf) význam, se

Οχ JDR¹⁰ (Illf) ⁰ OR⁹ ve kterém R⁹ = R¹⁰ a mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I);

d) reakce sloučeniny obecného vzorce (lila) (Hla) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se « · · ♦ ♦ • · · · · · ·

- 136 sloučeninou obecného vzorce (Illg) • · • · • · (Iiig) ve kterém R⁸, R⁹ a R¹⁰ mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) definovaného výše po dehydrataci;

e) reakce sloučeniny obecného vzorce (Illh) (IHh) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam a L¹ představuje odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce (lili)

HO-Ar-U?⁸ /?

(lili)

OR

R⁹O ve kterém R⁷ a R⁸ spolu představují vazbu a R⁹, R¹⁰ a Ar mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce

137 (I), kde m představuje celé číslo 1 a všechny další symboly mají výše uvedený význam;

f) reakce sloučeniny obecného vzorce (Illj) (IHj) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (lili)

R

HO-Ar

R⁸ P

OR (lili)

R⁹0 ve kterém R⁷ a R⁸ spolu představují vazbu a R⁹, R¹⁰ a Ar mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém m představuje celé číslo 1 a všechny další symboly mají výše uvedený význam;

a popřípadě

g) přeměnu sloučeniny obecného vzorce (I) získanou libovolným způsobem, popsaným výše, na farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelné solváty.

7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)

- 138 • · • · · · jejích derivátů, jejích analogů, jejích tautomerních forem, jejích stereoizomerů, jejích polymorfů, jejích farmaceuticky přijatelných solí, jejích farmaceuticky přijatelných solvátů, ve které skupiny R¹, R², R³, R⁴ a skupiny R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo odlišné a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jeden nebo oba substituenty R⁵ a R⁶ mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku;

R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představuji atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl heteroaralkyl, acyl, acyloxy,

- 139 hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;

X představuje heteroatom, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo NR¹¹, kde R¹¹ je zvolen ze vodíku, nebo popřípadě cykloalkyl, aryl, aralkyl, aryloxykarbonyl, nebo substituovanou divalentní aromatickou nebo souboru, zahrnujícího atom substituovanou skupinu alkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl;

Ar představuje popřípadě jednoduchou nebo kondenzovanou heterocyklickou skupinu;

R⁷ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu;

R⁸ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl, nebo popřípadě substituovaný aralkyl;

R⁹ představuje atom vodíku, nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

Y představuje atom kyslíku; vazebná skupina představovaná • · • · ·

140 vzorcem - (CH₂) _n ^- (O)_m- může být vázána buď přes atom dusíku nebo atom uhlíku;

n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a m je celé číslo 0 nebo 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) redukci sloučeniny obecného vzorce (IVa) (IVa) který představuje sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém R⁷ a R⁸ spolu představují vazbu a Y představuje atom kyslíku a všechny další symboly mají výše uvedený význam, připravenou kterýmkoli způsobem podle nároku 6, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R⁷ a R⁸ každý představují atom vodíku a všechny symboly mají výše uvedený význam;

a) reakci sloučeniny obecného vzorce (IVb) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam a L² je

- 141 • · · · · · • · • · · · odštěpitelná skupina, s alkoholem obecného vzorce (IVc),

R⁹-OH (IVc) ve kterém R⁹ představuje popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) definovaného výše;

b) reakce sloučeniny obecného vzorce (Illh) (IHh) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam a L¹ je odštěpitelná skupina, se sloučeninou obecného vzorce (lili)

R'

HO-Ar8 O

R⁹O

OR (lili) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I), kde m představuje celé číslo 1 a všechny další symboly mají výše uvedený • ·

- 142 význam;

c) reakce sloučeniny obecného vzorce (Illj) (Illj) ve kterém všechny symboly máji výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (lili)

HO-Ar

R⁸ 9

OR (lili)

R⁹O ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém m představuje celé číslo 1 a všechny další symboly mají výše uvedený význam;

d) reakce sloučeniny obecného vzorce (IVd)

HO (IVd)

143 * » to · · · ···· který představuje sloučeninu obecného vzorce (I) , ve kterém R⁹ představuje atom vodíku a všechny další symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (IVe)

R⁹-L² (IVe) ve kterém R⁹ představuje popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl a L² je atom halogenu, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) definovaného výše;

f) reakce sloučeniny obecného vzorce (lila) ^χ R⁵ +(CH₂)_n-(O)_ň7Ar-CHO (lila)

N\₅ ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (Illg)

OR (Illg) ve kterém R^s, R⁹, R¹⁰ mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) po dehydroxylaci;

• · ·

144 • ·

g) reakce sloučeniny obecného vzorce (IIIc) (IIIc) ve kterém všechny symboly mají výše sloučeninou obecného vzorce (Illd) uvedený význam, se (ΠΙΰ) r⁹o ve kterém L¹ je odštšpitelná skupina a všechny další symboly mají výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) definovaného výše;

h) přeměna sloučeniny obecného vzorce (IVf) (IVf) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce (I) definovaného výše;

- 145 • · · ·

i) reakce sloučeniny obecného vzorce (IVg) (IVg) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (IVc)

R⁹-OH (IVc) ve kterém R⁹ představuje popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl, pro získání sloučeniny obecného vzorce (I) a popřípadě

j) rozdělení sloučeniny obecného vzorce (I), získané libovolným výše popsaným způsobem, na její stereoizomery, a popřípadě

k) přeměna sloučenin obecného vzorce (I) nebo jejich stereoizomerů, získaných libovolným výše popsaným způsobem, na farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelné solváty.

8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) • · jejích derivátů, jejích analogů, jejích tautomerních forem, jejích stereoizomerů, jejích polymorfů, jejích farmaceuticky přijatelných solí, jejích farmaceuticky přijatelných solvátů, ve které skupiny R¹, R², R³, R⁴ a skupiny R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo odlišné a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jeden nebo oba substituenty R⁵ a R^s mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku;

R⁵ a R⁵, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl,

- 147 heterocyklyl, hydroxyalkyl, heteroaryl heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;

X představuje heteroatom, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo NR¹¹, kde R¹¹ je zvolen ze vodíku, nebo popřípadě cykloalkyl, aryl, aralkyl, aryloxykarbonyl, nebo substituovaný divalentní souboru, zahrnujícího atom substituovanou skupinu alkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl;

Ar představuje popřípadě jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;

R⁷ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu s přilehlou skupinou R⁸;

R⁸ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl, nebo popřípadě substituovaný aralkyl nebo R⁸ vytváří vazbu spolu s R⁷;

R^J představuje atom vodíku, nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo • · • · • ·

- 148 heteroaralkyl;

Y představuje atom kyslíku nebo NR¹², kde R¹² představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

R¹⁰ a R¹² spolu mohou vytvářet 5 nebo 6 členný cyklickou strukturu, obsahující atomy uhlíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku; vazebná skupina představovaná vzorcem -(CH2)n^_(0)m- může být vázána buď přes atom dusíku nebo atom uhlíku;

n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a m je celé číslo 0 nebo 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) reakce sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený představuje atom kyslíku, YR¹⁰ představuje atom COYR¹⁰ představuje smíšenou anhydridovou odpovídajícími aminy obecného vzorce NHR¹⁰R¹², mají výše uvedený význam a, popřípadě;

význam a Y halogenu nebo skupinu, s kde R¹⁰ a R¹²

b) rozdělení sloučeniny obecného vzorce (I), získané výše, na stereoizomery, a popřípadě;

• · · » ·

149

c) přeměna sloučenin obecného vzorce (I) získaných výše na farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelné solváty.

9. Sloučenina obecného vzorce (I) její deriváty, její analogy, její tautomerní formy, její stereoizomery, její polymorfy, její farmaceuticky přijatelné soli, její farmaceuticky přijatelné solváty, kde skupiny R¹, R², R³, R⁴ a skupiny R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo odlišné a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, arýloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jeden • · · · 9 »

- 150 ·· ·· » » *

9 · ··· nebo oba substituenty R⁵ a R⁶ mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku;

R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heteroaryl heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;

X představuje heteroatom, zvolený ze souboru, zahrnujícího heterocyklyl, hydroxyalkyl, atom kyslíku, atom síry nebo NR kde R¹¹ je zvolen ze vodíku, nebo cykloalkyl, aryl, aryloxykarbonyl, popřípadě aralkyl, nebo substituovaný divalentní aromatickou nebo souboru, zahrnujícího atom substituovanou skupinu alkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl;

Ar představuje popřípadě jednoduchou nebo kondenzovanou heterocyklickou skupinu;

R⁷ a R⁸ dohromady představují vazbu;

R⁹ představuje atom vodíku, nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo • · · · » < · · » · · • ···· · ·· · • ·· ··· · · · • ·· · · ·· · ·· ·· ·· ··

- 151 heteroaralkyl;

Y představuje atom kyslíku;

vazebná skupina představovaná vzorcem - (CH₂) _n-(0) _m- může být vázána buď přes atom dusíku nebo atom uhlíku; n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a m je celé číslo 0 nebo 1, připravená způsobem podle nároku 6.

10. Sloučenina obecného vzorce (I) její deriváty, její analogy, její tautomerní formy, její stereoizomery, její polymorfy, její farmaceuticky přijatelné soli, její farmaceuticky přijatelné solváty, kde skupiny R¹, R², R³, R⁴ a skupiny R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo odlišné a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arýlamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl,

- 152 alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jeden nebo oba substituenty R⁵ a R⁶ mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku;

R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;

X představuje heteroatom, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo NR¹¹, kde R¹¹ je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, nebo popřípadě substituovanou skupinu alkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl;

Ar představuje popřípadě jednoduchou nebo kondenzovanou heterocyklickou skupinu;

hydroxyalkyl, aralkylamino, cykloalkyl, aryl, aryloxykarbonyl, aralkyl, nebo substituovaný divalentní aromatickou nebo

R⁷ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu;

R⁸ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl, nebo popřípadě substituovaný aralkyl;

153

R⁹ představuje atom vodíku, nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

Y představuje atom kyslíku;

vazebná skupina představovaná vzorcem - (CH₂) _n-(0) _m- může být vázána buď přes atom dusíku nebo atom uhlíku; n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a m je celé číslo 0 nebo 1, připravená způsobem podle nároku 7.

• · • · • · • ·

- 154

11. Sloučenina obecného vzorce (I) její deriváty, její analogy, její tautomerní formy, její stereoizomery, její polymorfy, její farmaceuticky přijatelné soli, její farmaceuticky přijatelné solváty, kde skupiny R¹, R², R³, R⁴ a skupiny R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo odlišné a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jeden nebo oba substítuenty R⁵ a R⁶ mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku;

R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, • ·

- 155 cykloalkyl, heterocyklyl, hydroxyalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heteroaryl heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, arýloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;

X představuje heteroatom, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo NR¹¹, kde R¹¹ je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom substituovanou skupinu alkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl;

Ar představuje popřípadě jednoduchou nebo kondenzovanou aromatickou nebo heterocyklickou skupinu;

R⁷ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu nebo vytváří vazbu spolu s přilehlou skupinou R⁸;

R⁸ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl, nebo popřípadě substituovaný aralkyl nebo R⁸ vytváří vazbu spolu s R⁷;

R⁹ představuje atom vodíku, nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, arýloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

je vodíku, nebo popřípadě cykloalkyl, aryl, aralkyl, arýloxykarbonyl, nebo substituovanou divalentní představuje atom vodíku nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl,

156 cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

Y představuje atom kyslíku ' nebo NR¹², kde R¹² představuje atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

R¹⁰ a R¹² spolu mohou vytvářet 5 nebo 6 členný cyklickou strukturu, obsahující atomy uhlíku, která může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku; vazebná skupina představovaná vzorcem -(CH2) n^- (0)m- může být vázána buď přes atom dusíku nebo atom uhlíku;

n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a m je celé číslo 0 nebo 1, připravená způsobem podle nároku 8.

12. Meziprodukt obecného vzorce (IVf) (IVf) skupiny R¹, R², R³, R⁴ a skupiny R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo odlišné a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, • ·

- 157 arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jeden nebo oba substituenty R⁵ a R⁶ mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku;

R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, hydroxyalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heteroaryl heteroaralkyl, acyl, acyloxy, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;

X představuje heteroatom, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo NR¹¹, kde R¹¹ je zvolen ze vodíku, nebo popřípadě cykloalkyl, aryl, aralkyl, aryloxykarbonyl, nebo substituovanou diválentní aromatickou nebo souboru, zahrnujícího atom substituovanou skupinu alkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl;

Ar představuje popřípadě jednoduchou nebo kondenzovanou heterocyklickou skupinu;

R⁷ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nebo popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu;

• · • · • · • · · ·

- 158

R⁸ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, acyl, nebo popřípadě substituovaný aralkyl;

R⁹ představuje atom vodíku, nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

vazebná skupina představovaná vzorcem -(CH₂) _n~ (0)_m- může být vázána buď přes atom dusíku nebo atom uhlíku; n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a m je celé číslo 0 nebo 1.

13. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (IVf) podle nároku 12, ve kterém R⁷ a R⁸ představují atomy vodíku a všechny další symboly mají význam definovaný v nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) reakce sloučeniny obecného vzorce (lila) ^χ R⁶ +<CH₂)_řr(O)_řňAr-CHO ^N R⁵ díla) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (IVh)

R⁹OCH2P⁺PPh3'Hal (IVh) • · ·

- 159 • · · · · ·· · • · · · ·· ·· ve kterém R⁹ představuje popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, acyl, heterocyklyl, heteroaryl nebo heteroaralkyl a Hal představuje atom halogenu, pro získání sloučeniny obecného vzorce (IVi) ve kterém všechny

X R⁶ ή Η H

TÍCH₂)_n-(OkAr-C=C-OR⁹ n-\₅ (IVi) symboly mají výše uvedený význam,

b) reakce sloučeniny obecného vzorce (IVi) s alkoholem obecného vzorce R⁹OH, kde R⁹ má výše uvedený význam, pro získání sloučeniny obecného vzorce (IVj), (IVj) ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam,

c) reakce sloučeniny obecného vzorce (IVj) získané výše, ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam, s trialkylsilylkyanidem pro získání sloučeniny obecného vzorce (IVf), ve kterém všechny symboly mají výše uvedený význam.

• ·

- 160

14. Meziprodukt obecného vzorce (IVg) (IVg) skupiny R¹, R², R³, R⁴ a skupiny R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu uhlíku, mohou být stejné nebo odlišné a představují atom vodíku, atom halogenu, skupiny hydroxy, nitro, kyano, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnuj ícího alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy, heterocyklyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, aminoalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, alkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, karboxylovou kyselinu nebo její deriváty nebo sulfonovou kyselinu nebo její deriváty; jeden nebo oba substituenty R⁵ a R⁶ mohou představovat oxo skupinu, pokud jsou vázány k atomu uhlíku;

R⁵ a R⁶, pokud jsou vázány k atomu dusíku, představují atom vodíku, skupiny hydroxy, formyl nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkoxy, cykloalkoxy, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl heteroaralkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, acylamino, alkylamino, arylamino, « ·

- 161 aralkylamino, aminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, heteroaryloxy, heteroaralkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, aralkoxyalkyl, alkylthio, thioalkyl, deriváty karboxylové kyseliny nebo deriváty sulfonové kyseliny;

X představuje heteroatom, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry nebo NR¹¹, kde R¹¹ je zvolen ze vodíku, nebo cykloalkyl, aryl, aryloxykarbonyl, popřípadě aralkyl, nebo substituovanou divalentní aromatickou nebo souboru, zahrnujícího atom substituovanou skupinu alkyl, acyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl;

Ar představuje popřípadě jednoduchou nebo kondenzovanou heterocyklickou skupinu;

R⁷ představuje atom vodíku, skupiny hydroxy, alkoxy, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu;

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo popřípadě substituované skupiny, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl, heteroaryl, nebo heteroaralkyl;

Y představuje atom kyslíku;

vazebná skupina představovaná vzorcem - (CH₂) _n~ (0) _m- může být vázána buď přes atom dusíku nebo atom uhlíku; n je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a m je celé číslo 0 nebo 1.

15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (IVg) podle nároku 14, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

• ·

162

a) reakce sloučeniny obecného vzorce (Illh)

X^R

Λ

4-<ch₂)5-l’ (HIh) n\₅ ve kterém L¹ je odštěpitelná skupina a všechny další symboly mají význam definovaný v nároku 14, se sloučeninou obecného vzorce (IVl)

HO—Ar ’⁷o.O

OR ,10

HzN (IVl) ve kterém R⁸ představuje atom vodíku a všechny další symboly mají význam definovaný v nároku 14, pro získání sloučeniny obecného vzorce (IVk)

O i R⁸ θ “7“(ΟΗ2)^(Ο)^Αγ—AjÁ

H# ^OR1° (IVk) ve kterém R⁸ představuje atom vodíku a všechny další symboly mají výše uvedený význam, • ·

163

b) reakci sloučeniny obecného vzorce (IVk) získané výše s diazotizačním činidlem.

16. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze souboru, zahrnuj ícího

Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;

(±) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(-) Methyl-3-[4-(2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

Ethyl (E/Z)-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropenoát;

Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;

(±) Methyl-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoát;

(-) Methyl-3-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(-) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(±) Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin• · • · • · ···· · ·· ·

- 164

4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(-) Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(±) Methyl-2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(-) Methyl-2-(2-fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát; Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(3-OXO-2H-1,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropenoát;

(±) Methyl-3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(-) Methyl-3-[4-[2-(3-oxo-2H-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

Ethyl (E/Z)-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropenoát;

(±) Methyl-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanoát;

(-) Methyl-3-[6-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl]ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanoát;

Ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát;

Ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanoát;

• · • · • ·

- 165

Ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-benzyloxy-propanoát;

Ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-butoxypropanoát;

Ethyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hexyloxypropanoát;

Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropenoát;

(±) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;

(+) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-propanoát;

(-) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-propanoát;

Ethyl (E/Z)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-propenoát;

(±) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-propanoát;

(+) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-propanoát;

(-) Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy-propanoát;

Ethyl (E/Z)-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát;

(±) Methyl-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;

(-) Methyl-3-[4-(4-methyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;

Ethyl (E/Z)-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin• · ♦ · · · · · ···· * *· ·

2-yl)lnethoxyfenyl]-2-ethoxypropenoát;

(±) Methyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)lnethoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) Methyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;

(-) Methyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;

(±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

( + ) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxy-propanová kyselina a její soli;

(±) 3-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuranS-yl] -2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

( + ) 3-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuran5-yl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[2-(2, 3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)methylbenzofuranS-yl] -2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxy-propanová kyselina a její soli;

( + ) 3-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxy-propanová kyselina a její soli;

(-) 3-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)methylbenzofuran-5-yl]-2-ethoxy-propanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

• · (+) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli; (-) 3—[4—[2—(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli; (±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;

(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;

(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanamid;

(±) N-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(+) N-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(-) N-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanamid;

(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanamid;

(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanamid;

(±) N-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(+) N-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(-) N-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(±) N-Benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

• · • · • ·

- 168 (+) N-Benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(-) N-Benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(±) N-Benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(+) N-Benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

(-) N-Benzyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanamid;

2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxy-propanová kyselina a její soli; 2-(2-Fluorbenzyl)-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli; (±) 3-[4-[2-(3-0xo-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(3-0xo-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(3-0xo-2H-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(3-0xo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(3-0xo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(3-0xo-2H-l,4-benzothiazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[6-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]naftyl] 2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3—[6—[2—(2,3-Dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]naftyl] 2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

- 169 (-) 3-[6-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]naftyl]2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[6-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli; (+) 3-[6-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli; (-) 3-[6-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]naftyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli; (±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-hydroxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-hydroxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-hydroxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanová kyselina a její soli: (+) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanová kyselina a její soli; (-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-hydroxypropanová kyselina a její soli; (±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-benzyloxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-benzyloxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-benzyloxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-butoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-butoxypropanová kyselina a její soli;

170 • · (-) 3—[4—(2—(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-butoxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-hexyloxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-hexyloxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-hexyloxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-phenoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-fenoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzoxazin-4-yl)ethoxy]fenyl]2-fenoxypropanová kyselina a její soli;

(±) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli; (+) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-vl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli; (-) 3-[4-[2-(2,3-Dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;

(±) Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;

(+) Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;

(-) Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;

(±) 2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli;

• · · · (-) 2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzoxazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanová kyselina a její soli; (±) Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;

(+) Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;

(-) Methyl-2-methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxypropanoát;

(±) 2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy propanová kyselina a její soli;

(+) 2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy propanová kyselina a její soli;

(-) 2-Methyl-3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-fenoxy propanová kyselina a její soli;

(±) 4-Nitrofenyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) 4-Nitrofenyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(-) 4-Nitrofenyl 3-[4-[2-(2,3-dihydro-l,4-benzothiazin4-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát;

(±) 3-[4-(4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(+) 3-[4-(4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(-) 3-[4-(4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její soli;

(±) 4-Nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazin-2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát;

(+) 4-Nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazin-2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát; a

- 172 (-) 4-Nitrofenyl-3-[4-(4-benzyl-3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazin-2-yl)methoxyfenyl]-2-ethoxypropanoát.

17. Farmaceutická kompozice, obsahující sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo 16 a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo, excipient nebo solvát.

18. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, ve formě tablety, kapsle, prášku, sirupu, roztoku nebo suspenze.

19. Způsob prevence nebo léčení hypercholesteremie, obezity s příznivými účinky na hypeřlipidémií, hyperglykemii, osteoporózu, obezitu, netoleranci glukózy, resistenci na insulin nebo onemocnění, při kterých resistence na insulin je základní patofyziologický mechanismus, vyznačující se tím, že se podává sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1-5, 9-11 nebo 16 nebo farmaceutická kompozice podle nároku 17 nebo 18 a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo, solvát nebo excipient pacientovi, který má jejich potřebu.

20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že

173 onemocnění je diabetes typu II, zhoršená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahující se k Syndromu X, v to obezitu, počítaje hypertenzi, aterosklerózu, hyperlipidemii, resistenci na insulin, koronární arteriální onemocněni onemocnění, a další kardiovaskulární poruchy; ledvinová to počítaje glomerulosklerózu, nefrotický syndrom nefrosklerózu; psoriáza, polycystický glomerulonefritidu, nebo hypertenzní ovariální syndrom (PCOS), demence, diabetické komplikace a osteoporóza.

21. Způsob snižování hladiny celkového cholesterolu, tělesné hmotnosti, hladiny glukózy, triglyceridů, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (1), podle kteréhokoli z nároků 1-5, 9-11 nebo 16 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 17 nebo 18 pacientovi, který má jejich potřebu.

22. Způsob prevence nebo léčení hyperlipidemie, hypercholesteremie, hyperglykemie, osteoporózy, obezity, netolerance glukózy, leptinové resistence, resistence na insulin nebo onemocnění, ve kterých resistence na insulin je základní patofyziologický mechanismus, vyznačující se tím, že se podává sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1-5, 9-11 nebo 16, nebo farmaceutická kompozice podle nároku 17 nebo 18 v kombinaci/současně s inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinou nikotinovou, cholestyraminem, colestipolem nebo probucolem, které mohou být podávány spolu nebo během časové periody pro současné synergické působení pacientovi, který má jejich potřebu.

- 174

23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že onemocnění je diabetes typu II, zhoršená tolerance glukózy, dyslipidemie, poruchy vztahující se k Syndromu X jako je hypertenze, obezita, ateroskleróza, hypperlipidemie, koronární arteriální onemocnění a další kardiovaskulární poruchy, jistá ledvinová onemocnění, v to počítaje glomerulonefritidu, glomeruloskleróza, nefrotický syndrom, hypertenzní nefrosklerózu, retinopatii, nefropatii, poruchy vztahující se k aktivaci endoteliálních buněk, psoriáza, polycystický ovariální syndrom (PCOS), použitý pro inhibici aldóza reduktázy, pro zlepšení kognitivních funkcí při demenci a léčení diabetických komplikací, osteoporózy, zánětlivých střevních onemocnění, myotonické dystrofie, pankreatidy, arteriosklerózy, xanthomu a rakovina.

24. Způsob podle nároku 23 pro léčení nebo profylaxe poruch vztahujících se k Syndromu X, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (I) v kombinaci s inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinou nikotinovou, chloestyraminem, colestipolem nebo probucolem, které mohou být podávány společně nebo v časové periodě pro synergické působení.

25. Způsob snižování hladiny glukózy, triglyceridů, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a volných mastných kyselin v plasmě, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (1) podle kteréhokoli z nároků 1-5, 9-11 nebo 16 nebo farmaceutické kompozice podle nároku 17 nebo 18, v kombinaci/současně s inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, kyselinou nikotinovou, cholestyraminem, • ·

- 175 colestipolem nebo probucolem, které společně nebo v časové periodě pro pacientovi, který má jejich potřebu.

mohou být synergické podávány působení