RU2235094C2 - Бета-арил-альфа-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы лечения или предупреждения заболеваний на основе новых соединений - Google Patents

Бета-арил-альфа-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы лечения или предупреждения заболеваний на основе новых соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2235094C2
RU2235094C2 RU2000114195/04A RU2000114195A RU2235094C2 RU 2235094 C2 RU2235094 C2 RU 2235094C2 RU 2000114195/04 A RU2000114195/04 A RU 2000114195/04A RU 2000114195 A RU2000114195 A RU 2000114195A RU 2235094 C2 RU2235094 C2 RU 2235094C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethoxy
salts
phenyl
formula
phenoxazin
Prior art date
Application number
RU2000114195/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000114195A (ru
Inventor
Брадж Бхушан ЛОХРЕЙ (IN)
Брадж Бхушан Лохрей
Видиа Бхушан ЛОХРЕЙ (IN)
Видиа Бхушан ЛОХРЕЙ
Ашок Чаннавеераппа БАДЖИ (IN)
Ашок Чаннавеераппа БАДЖИ
Шиварамаййа КАЛЧАР (IN)
Шиварамаййа КАЛЧАР
Раджагопалан РАМАНУДЖАМ (IN)
Раджагопалан Рамануджам
Ранджан ЧАКРАБАРТИ (IN)
Ранджан Чакрабарти
Original Assignee
Др. Редди`З Лабораториз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Др. Редди`З Лабораториз Лимитед filed Critical Др. Редди`З Лабораториз Лимитед
Publication of RU2000114195A publication Critical patent/RU2000114195A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2235094C2 publication Critical patent/RU2235094C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/26—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom without other substituents attached to the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям, которые могут быть использованы в медицине в качестве гиполипидемических или антигепергликемических средств. Описывается β-арил-α-оксизамещенная алкилкарбоновая кислота формулы (I)
Figure 00000001
где R1, R2, R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и представляют водород, гидрокси, (C1-С3)-алкил; цикл А, сконденсированный с циклом, содержащим Х и N, представляет собой 6-членную ароматическую циклическую структуру, содержащую атомы углерода; Х представляет гетероатом, выбранный среди атомов кислорода и серы; Ar представляет двухвалентный фенилен, нафтилен или бензофуранил; R5 представляет водород; R6 представляет водород или R6 образует связь вместе с R5 ; R7 представляет водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С16)-алкил; R8 представляет водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С16)-алкил; Y представляет кислород или NR10, где R10 представляет водород, фенил, гидрокси-(С1-С16)-алкил; n равен целому числу в интервале 1-4 и m равен 0 или 1, или ее фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сольваты. Также описываются промежуточные соединения, способы их получения, способы получения соединений формулы (I), фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I), способы лечения и предупреждения заболеваний на основе новых соединений. Технический результат – получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 22 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым гиполипидемическим и антигепергликемическим соединениям, их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфным формам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и фармацевтически приемлемым композициям, содержащим такие соединения. Конкретнее, настоящее изобретение относится к новым β-арил-α-оксизамещенным алкилкарбоновым кислотам общей формулы (I), их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфным формам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и фармацевтически приемлемым композициям, содержащим такие соединения.
Figure 00000002
Настоящее изобретение также относится к способу получения указанных выше новых соединений, их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их полиморфных форм, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, новых промежуточных соединений и фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения.
Соединения общей формулы (I) полезны для лечения и/или профилактики инсулинорезистентности (диабета типа 2), сниженной толерантности к глюкозе, дислипидемии, расстройств, связанных с синдромом X, таких как гипертензия, ожирение, инсулинорезистентность, атеросклероз, гиперлипидемия, коронарная артериальная болезнь, и других сердечно-сосудистых расстройств. Соединения настоящего изобретения также полезны для лечения некоторых болезней почек, включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз. Эти соединения также могут быть полезны в качестве ингибиторов альдозоредуктазы, для улучшения когнитивных функций при деменции, лечения осложнений при диабете, псориаза, поликистоза яичников (PCOS) и остеопороза.
Уровень техники
Гиперлипидемия является первопричиной сердечнососудистого заболевания (CVD) и других болезней периферических сосудов. Высокий риск CVD связан с повышенным содержанием LDL (липопротеина низкой плотности) и VLDL (липопротеина очень низкой плотности), наблюдаемыми при гиперлипидемии. Пациенты, имеющие кроме гиперлипидемии толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность, имеют повышенный риск CVD. Ранее выполненные многочисленные исследования показали, что снижение содержания в плазме триглицеридов и общего холестерина, в частности LDL и VLDL, и повышение содержания холестерина HDL (липопротеина высокой плотности) способствует предупреждению сердечно-сосудистых заболеваний.
Диабет является заболеванием, которое серьезно воздействует на качество жизни большого числа людей. Инсулинорезистентность представляет собой ослабленную способность инсулина проявлять биологическое действие в широком интервале концентраций. При инсулинорезистентности организм выделяет аномально высокое количество инсулина, чтобы компенсировать этот недостаток, причем испытывает недостаток, при котором неизбежно повышается содержание глюкозы в плазме, что приводит к явному диабету. В развитых странах сахарный диабет является общей проблемой и ассоциируется с различными отклонениями, включая ожирение, гипертензию, гиперлипидемию (J. Clin. Invest. (1985), 75: 809-817; N. Engl. J. Med. (1987), 317: 350-357; J. Clin. Endocrinol. Metab. (1988), 66: 580-583; J. Clin. Invest. (1975), 68: 957-969) и осложнения на почки (см. заявку на патент № WO 95/21608). Все более выясняется, что инсулинорезистентность и относительная гиперинсулинемия играют роль пособников при ожирении, гипертензии, атеросклерозе и сахарном диабете типа 2. Связь инсульнорезистентности с ожирением, гипертензией и стенокардией описана как синдром с инсулинорезистентностью в качестве центрального патогенного звена синдром X.
Таким образом, лечебные средства, улучшающие такие показатели, как инсулинорезистентность, низкое содержание триглицеридов в плазме, общее содержание холестерина, LDL и VLDL, и повышенный HDL, будут иметь большое значение при предупреждении распространения сердечно-сосудистых заболеваний и улучшения качества жизни.
Рецепторы, активированные пероксисомальными пролифераторами (PPAR), являются членами суперсемейства ядерных рецепторов. Гамма(γ)-изоформа PPAR (PPARγ) участвует в регулирующей дифференциации адипоцитов (Endocrinology (1994), 135: 798-800) и энергетическом гомеостазе (Cell (1995), 83: 803-812), в то время как альфа(α)-изоформа PPAR (PPARα) опосредует окисление жирных кислот (Trend. Endocrin. Metab. (1993), 4: 291-296), что проявляется в снижении содержания свободных жирных кислот в плазме (Current Biol. (1995), 5: 618-621). Обнаружено, что агонисты PPARα полезны в случае лечения ожирения (WO 97/36579). Недавно обнаружено, что существует синергизм в случае молекул, которые являются агонистами как для PPARα, так и для PPARγ, и предполагается, что они полезны для лечения синдрома Х (WO 97/25042). Подобный синергизм наблюдают между сенсибилизатором инсулина (агонистом PPARγ) и ингибитором HMG СоА-редуктазы, что может быть полезно в случае лечения атеросклероза и ксантомы (ЕР 0753298).
Сообщается, что некоторые β-арил-α-гидроксипропионовые кислоты, их производные и их аналоги полезны при лечении гипергликемии, гиперлипидемии и гиперхолестеринемии. Некоторые такие соединения, описанные в известном уровне техники, перечислены ниже.
i) В патенте США 5306726; WO 91/19702, описываются производные 3-арил-2-гидроксипропионовой кислоты общих формул (IIа) и (IIb) в качестве гиполипидемических и гипогликемических средств.
Figure 00000003
Примерами таких соединений являются соединения формул (IIc) и (IId)
Figure 00000004
Figure 00000005
ii) В международных заявках на патент WO 95/03038 и WO 96/04260 описываются соединения формулы (IIе)
Figure 00000006
где Ra представляет 2-бензоксазолил или 2-пиридил и Rb представляет СF3, СН2ОСН3 или СН3. Типичным примером является (S)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазолил)]-N-метиламино]этокси]фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота (IIf).
Figure 00000007
iii) В международных заявках на патент № WO 94/136050, WO 94/01420 и WO 95/17394 описываются соединения общей формулы (IIg)
Figure 00000008
где А1 представляет ароматический гетероцикл, А2 представляет замещенное бензольное кольцо и А3 представляет группу формулы (СН2)m-СН-(OR1), где R1 представляет алкильные группы и m равен целому числу; Х представляет замещенный или незамещенный N; Y представляет С=O или C=S, R2 представляет ОR3, где R3 может представлять собой алкил, аралкил или арильную группу. Пример таких соединений показан формулой (IIh)
Figure 00000009
Сущность изобретения
С целью разработки новых соединений для более эффективного, сильного и менее токсичного лечения и/или профилактики болезней, связанных с повышенным содержанием липидов, в особенности для лечения гипергликемии и для снижения содержания свободных жирных кислот, для лечения и/или профилактики болезней, описываемых как синдром X, к которым относятся гиперлипидемия, гиперинсулинемия, ожирение, инсулинорезистентность, инсулинорезистентность, ведущая к диабету типа 2 и осложнениям при таком диабете, для лечения заболеваний, при которых инсулинорезистентность является патофизиологическим механизмом, для лечения гипертензии, атеросклероза и болезней коронарной артерии, авторы сосредоточили свои исследования на разработке новых соединений, эффективных при лечении вышеуказанных болезней. Усилия в этом направлении привели к соединениям общей формулы (I).
Основной целью настоящего изобретения являются, следовательно, новые β-арил-α-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты и их производные, их аналоги, их таутомерные формы, их стереоизомеры, их полиморфные формы, их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтически приемлемые сольваты и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения или их смеси.
Другой целью настоящего изобретения являются новые β-арил-α-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты и их производные, их аналоги, их таутомерные формы, их стереоизомеры, их полиморфные формы, их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтически приемлемые сольваты и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения или их смеси, которые могут обладать антагонистической активностью против PPARα и/или PPARγ, и, кроме антагонистической активности против PPARα и/или PPARγ, могут ингибировать необязательно HMG СоА-редуктазу.
Другой целью настоящего изобретения являются новые β-арил-α-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты и их производные, их аналоги, их таутомерные формы, их стереоизомеры, их полиморфные формы, их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтически приемлемые сольваты и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения или их смеси, обладающие повышенной активностью в отсутствие токсического действия или с уменьшенным токсическим действием.
Еще одной целью настоящего изобретения является способ получения новых β-арил-α-оксизамещенных алкилкарбоновых кислот и их производных указанной выше формулы (I), их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их полиморфных форм, их фармацевтически приемлемых солей и их фармацевтически приемлемых сольватов.
И еще одной целью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы (I), их аналоги, их производные, их таутомерные формы, их стереоизомеры, их полиморфные формы, их соли, сольваты или их смеси в сочетании с подходящими носителями, растворителями, разбавителями и другими средами, обычно используемыми при получении таких композиций.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
Figure 00000010
где R1, R2, R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и представляют водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, формил или необязательно замещенные группы, выбранные среди алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, гетероарилокси, гетероаралкокси, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, аминоалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, алкоксиалкила, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, алкилтио, тиоалкила, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, групп, образованных карбоновой кислотой или ее производными или сульфоновой кислотой или ее производными; цикл А, сконденсированный с циклом, содержащим Х и N, представляет 5-6-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, которая может содержать необязательно один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, серы или азота, которая необязательно может быть замещенной; цикл А может быть насыщенным или содержать одну или несколько двойных связей, или может быть ароматическим; Х представляет гетероатом, выбранный среди атомов кислорода, серы, или NR9, где R9 представляет собой водород, алкил, арил, аралкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил и подобную группу; Аr представляет необязательно замещенную двухвалентную отдельную или сконденсированную ароматическую или гетероциклическую группу; R5 представляет атом водорода, гидрокси, алкокси, галоген, низший алкил, необязательно замещенную аралкильную группу, или образует связь вместе с соседней группой R6; R6 представляет водород, гидрокси, алкокси, галоген, низшую алкильную группу, ацил, необязательно замещенный аралкил или R6 образует связь вместе с R5; R7 представляет водород или необязательно замещенную группу, выбранную среди алкила, циклоалкила, арила, аралкила, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, ацила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп; R8 может представлять собой водород или необязательно замещенные группы, выбранные среди алкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила или гетероаралкильных групп; Y представляет кислород или NR10, где R10 представляет водород, алкил, арил, гидроксиалкил или аралкильные группы; R8 и R10 вместе могут образовывать 5- или 6-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, которая необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, серы или азота; n равен целому числу в интервале 1-4 и m равен 0 или 1.
Подходящими группами, представленными R1-R4, являются водород, атом галогена, такого как фтор, хлор, бром или йод; гидрокси, циано, нитро, формил; замещенная или незамещенная (C1-C12)-алкильная группа, в особенности линейная или разветвленная (С1-С6)-алкильная группа, такая как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и подобные группы; цикло-(С3-С6)-алкильная группа, такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные группы, и циклоалкильная группа может быть замещенной; цикло-(С3-С6)-алкилоксигруппа, такая как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и подобные группы, и циклоалкоксигруппа может быть замещенной; арильная группа, такая как фенил, нафтил и подобные группы, и арильная группа может быть замещенной; аралкил, такой как бензил или фенетил, С6Н5СН2СН2СН2, нафтилметил и подобные группы, и аралкильная группа может быть замещенной, и замещенный аралкил представляет собой такую группу, как СН3С6Н4СН2, Hal-C6H4CH2, СН3ОС6Н4СН2, СН3ОС6Н4СН2СН2 и подобные группы; гетероарильная группа, такая как пиридил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил, бензофуранил и т.п., и гетероарильная группа может быть замещенной; гетероциклильная группа, такая как азиридинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и подобные группы, и гетероциклильная группа может быть замещенной; аралкоксигруппа, такая как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и подобные группы, и аралкоксигруппа может быть замещенной; гетероаралкильная группа, такая как фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и подобные группы, и гетероаралкильная группа может быть замещенной; аралкиламиногруппа, такая как C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 и подобные группы, которые могут быть замещенными; аралкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и подобные группы, которые могут быть замещенными; (C1-С6)-алкиламиногруппа, такая как NНСН3, N(СН3)2, NСН3(С2Н5), NHC2H5, NНС3Н7, NНС6H13 и подобные группы; алкоксиалкильная группа, такая как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и подобные группы; арилоксиалкильная группа, такая как С6Н5OСН2, C6H5OCH2CH2, нафтилоксиметил и подобные группы, которые могут быть замещенными; аралкоксиалкильная группа, такая как С6Н5СН2OСН2, С6Н5СН2OСН2СН2 и подобные группы, которые могут быть замещенными; гетероарилокси и гетероаралкокси, где гетероарильная составляющая имеет значения, указанные ранее, и может быть замещенной; арилоксигруппа, такая как фенокси, нафтилокси и подобные группы; арилоксигруппа может быть замещенной; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п.; арилоксикарбонильная группа, такая как необязательно замещенный феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.п.; ариламиногруппа, такая как HNC6H5, NСН3(С6Н5), NHC6H4CH3, NHC6H4-Hal и подобные группы; аминогруппа; амино-(C1-C6)-алкил; гидрокси-(C1-C6)-алкил; (C1-C6)-алкокси, такой как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси и т.п.; тио-(C1-C6)-алкил; (C1-C6)-алкилтио; ацильная группа, такая как ацетил, пропаноил, бензоил и подобные группы, и ацильная группа может быть замещенной; ациламиногруппы, такие как NHCOCH3, NHCOC2H5, NНСОС3Н7, NHCOC6H5 и подобные группы; аралкоксикарбониламиногруппа, такая как NНСООСН2С6Н5, NНСООСН2СН2С6Н5, NCH3COOCH2C2H5, NC2H5COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3, NHCOOCH2C6H4OCH3 и подобные группы; арилоксикарбониламиногруппа, такая как NHCOOC6H5, NCH3COOC6H5, NC2H5COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NНСООС6Н4OСН3 и подобные группы; алкоксикарбониламиногруппа, такая как NHCOOC2H5, NНСООСН3 и т.п.; остатки карбоновой кислоты или ее производных, таких как амиды, подобные CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHPh и т.п., карбоновая кислота и ее производные могут быть замещенными; ацилоксигруппа, такая как ООСМе, OOCEt, OOCPh и подобные группы, которые необязательно могут быть замещенными; остатки сульфоновой кислоты и ее производных, такие как SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, SO2NHCF3 и т.п., сульфоновая кислота и ее производные могут быть замещенными.
Когда группы, представленные R1-R4, являются замещенными, заместители могут быть выбраны среди галогена, гидрокси- или нитро- или необязательно замещенных групп, выбранных среди алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, аралкила, аралкоксиалкила, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, ариламино, аминоалкила, арилокси, алкоксикарбонила, алкиламино, алкоксиалкила, алкилтио, тиоалкила, групп, образованных карбоновой кислотой или ее производными или сульфоновой кислотой или ее производными.
Подходящим циклом А являются фенил, нафтил, циклогексил, циклогексенил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, пиридил, пиранил, дигидропиранил, пиридазинил, пиримидинил и подобные циклы, которые необязательно могут быть замещенными, и заместители выбирают из той же группы, что в случае R1-R4, и имеют значения, указанные в случае R1-R4. Предпочтительными заместителями являются галоген, гидрокси, амино, формил, необязательно галогенированный (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкокси, цикло-(C3-C6)-алкил, цикло-(C3-C6)-алкокси, арил, аралкил, аралкокси, гетероциклил, ацил, ацилокси, карбоксил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино, ациламино, аралкоксикарбониламино, аминокарбонил и подобные группы.
Предпочтительно, чтобы циклическая структура, представленная циклом А, представляла собой фенильное или пиридильное кольцо.
Еще более предпочтительно, чтобы циклическая структура, представленная циклом А, представляла собой фенильное кольцо.
Подходящим Х являются кислород, сера или группа NR9, предпочтительно кислород и сера. Подходящий R9 представляет водород, (C1-C6)-алкил, (C3-C6) -циклоалкил, аралкильную группу, такую как бензил, фенетил; ацильную группу, такую как ацетил, пропаноил, бутаноил, бензоил и т.п.; (C1-C6)-алкоксикарбонил; арилоксикарбонил, такой как феноксикарбонил, CH3OC6H4OCO, Hal-C6H4OCO, CH3C6H4OCO, нафтилоксикарбонил и т.п.; аралкоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил и т.п.; группы, представленные R9, могут быть замещенными или незамещенными. Когда группы, представленные R9, являются замещенными, заместители можно выбрать среди галогена, необязательно галогенированного низшего алкила, гидрокси и необязательно галогенированных (C1-C3)-алкоксигрупп.
Группы, представленные Аr, включают двухвалентный фенилен, нафтилен, пиридил, хинолинил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, индолил, индолинил, азаиндолил, азаиндолинил, инденил, дигидробензофурил, бензопиранил, дигидробензопиранил, пиразолил и подобные группы. Заместителями в группе, представленной Аr, являются линейный или разветвленный необязательно галогенированный (C1-C6)-алкил, необязательно галогенированный (C1-C3)-алкокси, галоген, ацил, амино, ациламино, тио, остатки карбоновой и сульфоновой кислот и их производных. Заместители имеют значения, указанные в случае R1-R4.
Более предпочтительно, когда Аr представляет замещенный или незамещенный двухвалентный фенилен, нафтилен, бензофуранил, индолил, индолинил, хинолинил, азаиндолил, азаиндолинил, бензотиазолил или бензоксазолильную группу.
Еще предпочтительнее, когда Аr представляет двухвалентный фенилен или бензофуранил, который необязательно может быть замещен метильной, галогенметильной, метокси- или галогенметоксигруппами.
Подходящими R5 являются водород, низшие алкильные группы, такие как метил, этил или пропил; гидрокси, (C1-C3)-алкокси; атом галогена, такого как фтор, хлор, бром или йод; аралкил, такой как бензил, фенетил, который необязательно может быть замещенным, или R5 вместе с R6 представляет связь.
Подходящими R6 могут быть водород, низшие алкильные группы, такие как метил, этил или пропил; гидрокси, (C1-C3)-алкокси; атом галогена, такого как фтор, хлор, бром, йод; ацильная группа, такая как линейная или разветвленная (C1-C9)-ацильная группа, такая как ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, бензоил и т.п.; аралкил, такой как бензил и фенетил, который необязательно может быть замещенным, или R6 вместе с R5 образует связь.
Предпочтительно, чтобы R5 и R6 представляли атомы водорода, или чтобы R5 и R6 вместе представляли связь.
Подходящие группы, представленные R7, можно выбрать среди водорода, линейного или разветвленного (C1-C16)-алкила, предпочтительно (C1-C12)-алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, пентил, гексил, октил и т.п.; (C3-C7)-циклоалкильной группы, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., и циклоалкильная группа может быть замещенной; арильной группы, такой как фенил, нафтил и т.п., и арильная группа может быть замещенной; гетероарильной группы, такой как пиридил, тиенил, фурил и т.п., и гетероарильная группа может быть замещенной; гетероаралкильной группы, такой как фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и т.п., и гетероаралкильная группа может быть замещенной; аралкильной группы, где алкильная часть может содержать 1-6 атомов, такой как бензил и фенетил и т.п., где арильная составляющая может быть замещенной; гетероциклильной группы, такой как азиридинил, пирролидинил, пиперидинил и т.п., и гетероциклильная группа может быть замещенной; (C1-C6)-алкокси-(C1-C6)-алкильной группы, такой как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксипропил и т.п., и алкоксиалкильная группа может быть замещенной; ацильной группы, такой как ацетил, пропаноил, бутаноил, бензоил и т.п.; (C1-C6)-алкоксикарбонила, где алкильная группа может быть замещенной; арилоксикарбонила, такого как феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.п., где арильная группа может быть замещенной; (C1-C6)-алкиламинокарбонила, где алкильная группа может быть замещенной; ариламинокарбонила, такого как PhNHCO, нафтиламинокарбонил и т.п., где арильная группа может быть замещенной. Заместители для R7 можно выбрать из той же группы, что в случае R1-R4, и они имеют такие же значения.
Подходящие группы, представленные R8, можно выбрать среди водорода, линейного или разветвленного (C1-C16)-алкила, предпочтительно (C1-C12)-алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, пентил, гексил, октил и т.п.; (C3-C7)-циклоалкила, такого как циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.п., и циклоалкильная группа может быть замещенной; арильной группы, такой как фенил, нафтил и т.п., и арильная группа может быть замещенной; гетероарильной группы, такой как пиридил, тиенил, фурил и т.п., и гетероарильная группа может быть замещенной; гетероаралкильной группы, такой как фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и т.п., и гетероаралкильная группа может быть замещенной; аралкильной группы, такой как бензил, фенетил и т.п., и аралкильная группа может быть замещенной; гетероциклильной группы, такой как азиридинил, пирролидинил, пиперидинил и т.п., и гетероциклильная группа может быть замещенной. Заместители для R8 можно выбрать из той же группы, что в случае R1-R4.
Подходящие группы, представленные R10, можно выбрать среди водорода, линейного или разветвленного (C1-C16)-алкила, предпочтительно (C1-C12)-алкила; гидрокси-(C1-C6)-алкила; арильной группы, такой как фенил, нафтил; аралкильной группы, такой как бензил и фенетил.
Подходящие циклические структуры, образованные вместе R8 и R10, можно выбрать среди пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и подобных групп.
Походящим m является целое число 0 или 1. Предпочтительно, когда m=0, Аr представляет бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, индолил, индолинил, дигидробензофуранил или дигидробензопиранильную группу, предпочтительно бензофуранильную группу, и когда m=1, Аr представляет двухвалентный фенилен, нафтилен, пиридил, хинолинил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, индолил, индолинил, азаиндолил, азаиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензопиранил или пиразолильную группу.
Предпочтительно, когда m=0, Аr представляет двухвалентную бензофуранильную группу, предпочтительнее бензофуран-2,5-диильную группу, и когда m=1, Аr представляет фениленовую группу.
Подходящим n является целое число в интервале от 1 до 4, предпочтительно n представляет число 1 или 2.
Предпочтительно, когда m=1, n равно 2.
Также предпочтительно, когда m=0, n равно 1.
Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть данного изобретения, включают соли по группе карбоновой кислоты, такие как соли металлов, например соли Li, Na и К, соли щелочноземельных металлов, например, соли Са и Мg, соли органических оснований, таких как лизин, аргинин, гуанидин, диэтаноламин, холин и подобных оснований, соли аммония или замещенного аммония, соли алюминия. Соли могут являться солями присоединения кислот, подходящими из которых являются сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмитаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглутараты и т.п. Фармацевтически приемлемыми сольватами могут являться гидраты или соединения, содержащие другие кристаллизационные растворители, такие как спирты.
Особенно полезными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются
этил-(Е/Z)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксиакрилат;
этил-(Е)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксиакрилат;
этил-(Z)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксиакрилат;
этил-(E/Z)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксиакрилат;
этил-(Е)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксиакрилат;
этил-(Z)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксиакрилат;
этил-(E/Z)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксиакрилат;
этил-(Е)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксиакрилат;
этил-(Z)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксиакрилат;
(±)-метил-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(+)-метил-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(-)-метил-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(±)-метил-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропаноат;
(+)-метил-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропаноат;
(-)-метил-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропаноат;
(±)-метил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(+)-метил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(-)-метил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(±)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(+)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(-)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(±)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропаноат;
(+)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропаноат;
(-)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропаноат;
(±)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропаноат;
(+)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропаноат;
(-)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропаноат;
(±)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропаноат;
(+)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропаноат;
(-)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропаноат;
(±)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(+)-3-(4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-(2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-(2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропановая кислота и ее соли;
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид;
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид;
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид и
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид.
В соответствии с отличительным признаком настоящего изобретения соединение общей формулы (III), где R1, R2, R3, R4, R7, R8, X, A, n, m, Аr имеют значения, указанные ранее, и R5 и R6 вместе представляют связь, можно получить любым из способов, показанных далее на схеме I. Соединение общей формулы (III) представляет соединение общей формулы (I), где все символы имеют значения, указанные ранее, и R5 и R6 вместе представляют связь, и Y представляет атом водорода.
Figure 00000011
Способ (1). Взаимодействие соединения общей формулы (IIIa), где все символы имеют значения, указанные ранее, с соединением формулы (IIIb), где R11 может представлять собой низшую алкильную группу, и R7 и R8 имеют значения, указанные ранее, с образованием соединения общей формулы (III) можно осуществить в присутствии основания, такого как гидрид щелочного металла, например NaH, КН, или литийорганического соединения, например CH3Li, BuLi и т.п., или алкоксида, такого как NaOMe, NaOEt, K+BuO-, или их смеси. Реакцию можно осуществить в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, ДМФА, ДМСО, DME и т.п., или их смеси. В качестве сорастворителя можно использовать НМРА. Температура реакции может колебаться от -78 до 50°С, предпочтительно температура реакции находится в интервале от -10 до 30°С. Соединение общей формулы (IIIb) можно получить в соответствии с методом, описанным в литературе (Annalen. Chemie (1996), 53, 699).
Способ (2). Взаимодействие соединения общей формулы (IIIa), где все символы имеют значения, указанные ранее, с соединением формулы (IIIс), где R6 представляет атом водорода и R7 и R8 имеют значения, указанные ранее, можно осуществить в обычных условиях. Основание не является критическим параметром. Можно использовать любое основание, обычно применяемое в случае реакции альдольной конденсации; можно использовать основание, такое как гидрид щелочного металла, например NaH или КН, алкоксид металла, такой как NaOMe, K+BuO-, NaOEt; амид металла, такой как LiNH2; LiN-(ipr)2. Можно использовать апротонный растворитель, такой как ТГФ, эфир, диоксан. Реакцию можно осуществить в инертной атмосфере, которую можно поддерживать, используя инертные газы, такие как N2, Аr или Не, и реакция более эффективна в условиях отсутствия воды. Можно использовать температуру реакции в интервале от -80 до 35°С. β-Гидроксилированный продукт реакции можно дегидратировать в обычных условиях дегидратации, таких как обработка PTSA в растворителе, таком как бензол или толуол. Природа растворителя и дегидратирующего агента не являются критическими параметрами. Можно использовать температуру в интервале от 20°С до температуры кипения растворителя, причем предпочтительна температуре кипения растворителя, при которой можно непрерывно удалять воду с использованием водоотделителя Дина-Старка.
Способ (3). Взаимодействие соединения формулы (IIIе), где L1 представляет собой отщепляющуюся группу, такую как атом галогена, п-толуолосульфонатная, метансульфонатная, трифторметансульфонатная и подобная группа, и все символы имеют значения, указанные ранее, с соединением формулы (IIId), где R7, R8 и Аr имеют значения, указанные ранее, с образованием соединения формулы (III) можно осуществить в присутствии растворителя, такого как ТГФ, ДМФА, ДМСО, DME и т.п., или их смеси. Реакцию можно осуществить в инертной атмосфере, которую можно поддерживать, применяя инертные газы, такие как N2, Ar или Не. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как К2СО3, Nа2СО3 или NaH, или их смеси. Когда в качестве основания используют Na2CO3 или K2CO3, в качестве растворителя можно использовать ацетон. Температура реакции может находиться в интервале 0-120°С, предпочтительно в интервале 30-100°С. Время реакции может составлять от 1 до 24 часов, предпочтительно от 2 до 12 часов. Соединение формулы (IIId) можно получить в соответствии с известным методом по реакции Виттига-Хорнера посредством взаимодействия между гидроксиарилальдегидом с защищенной гидроксильной группой, таким как бензилоксиарилальдегид, и соединением формулы (IIIb) с последующим отщеплением защитной группы.
Способ (4). Взаимодействие соединения общей формулы (IIIg), где все символы имеют значения, указанные ранее, с соединением формулы (IIIf), где все символы имеют значения, указанные ранее, и L1 представляет собой отщепляющуюся группу, такую как атом галогена, п-толуолосульфонатная, метансульфонатная, трифторметансульфонатная и подобная группа, а предпочтительно представляет собой атом галогена, с образованием соединения общей формулы (III) можно осуществить в присутствии растворителя, такого как ДМСО, ДМФА, DME, ТГФ, диоксан, эфир и т.п., или их сочетания.
Реакцию можно осуществить в инертной атмосфере, которую можно поддерживать, применяя инертные газы, такие как N2, Ar или Не. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как щелочь, такая как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия и карбонат калия; гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия или гидрид калия; металлоорганическое основание, такое как н-бутиллитий, амид щелочного металла, такой как амид натрия, или смеси оснований. Количество основания может составлять от 1 до 5 эквивалентов относительно количества соединения формулы (IIIg) и предпочтительно количество основания составляет от 1 до 3 эквивалентов. Реакцию можно осуществить при температуре в интервале от 0 до 150°С, предпочтительно при температуре в интервале от 15 до 100°С. Время реакции может составлять от 0,25 до 48 часов, предпочтительно от 0,25 до 12 часов.
Способ (5). Взаимодействие соединения общей формулы (IIIh), где все символы имеют значения, указанные ранее, с соединением формулы (IIId) можно осуществить с использованием подходящего агента сочетания, такого как дициклогексилмочевина, триарилфосфин/диалкилазадикарбоксилат, такой как РРh3/DEAD и т.п. Реакцию можно осуществить в присутствии растворителя, такого как ТГФ, DME, CH2Cl2, СНСl3, толуол, ацетонитрил, тетрахлорид углерода и т.п. Инертную атмосферу можно поддерживать, применяя инертные газы, такие как N2, Ar или Не. Реакцию можно осуществить в присутствии DMAP, HOBT, их можно использовать в количестве в интервале от 0,05 до 2 эквивалентов, предпочтительно от 0,25 до 1 эквивалента. Температура реакции может находиться в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно в интервале от 20 до 80°С. Время реакции может составлять от 0,5 до 24 часов, предпочтительно от 6 до 12 часов.
В соответствии с другим вариантом воплощения изобретения соединение общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, A, n, m и Ar имеют указанные ранее значения и Y представляет атом кислорода, можно получить с помощью одного или нескольких способов, показанных на схеме II.
Figure 00000012
Способ (6). Восстановление соединения формулы (III), полученного так, как описано ранее на схеме I, с образованием соединения общей формулы (I), где каждый из R5 и R6 представляет атом водорода и все символы имеют значения, указанные ранее, можно осуществить в присутствии газообразного водорода и катализатора, такого как Pd/C, Rh/C, Pt/C и т.п. Можно использовать смесь катализаторов. Реакцию также можно проводить в присутствии растворителя, такого как диоксан, уксусная кислота, этилацетат, этанол и т.п. Природа растворителя не является критическим параметром. Можно применять давление от атмосферного до ~550 кПа (80 ф/д2). С целью сокращения времени реакции можно использовать более высокое давление. Катализатором может быть предпочтительно 5-10% Pd/C, и количество используемого катализатора может составлять 1-100% (м/м). Реакцию также можно осуществлять с использованием восстановления с раствором металла, такого как магний в спирте или амальгама натрия в спирте.
Способ (7). Взаимодействие соединения формулы (Iа), где все символы имеют значения, указанные ранее, и L3 представляет собой отщепляющуюся группу, такую как атом галогена, со спиртом общей формулы (Ib), где R7 имеет значения, указанные ранее, с образованием соединения формулы (I) можно осуществить в присутствии растворителя, такого как ТГФ, ДМФА, ДМСО, DME и т.п., или их смесей. Реакцию можно осуществить в инертной атмосфере, которую можно поддерживать, применяя инертные газы, такие как N2, Ar или Не. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как КОН, NaOH, NaOMe, NaOEt, K+BuO- или NaH, или их смеси. Можно использовать межфазный катализатор, такой как галогенид или гидроксид тетраалкиламмония. Температура реакции может находиться в интервале от 20 до 120°С, предпочтительно температура реакции составляет от 30 до 100°С. Время реакции может составлять от 1 до 12 часов, предпочтительно от 2 до 6 часов. Соединение формулы (Iа) можно получить в соответствии со способом, описанным в одновременно рассматриваемой заявке 08/982910 (реестр поверенного №U 011410-0).
Способ (8). Взаимодействие соединения формулы (IIIе), описанного ранее, с соединением формулы (Iс), где все символы имеют значения, указанные ранее, с образованием соединения формулы (I) можно осуществить в присутствии растворителя, такого как ТГФ, ДМФА, ДМСО, DME и т.п., или их смесей. Реакцию можно осуществить в инертной атмосфере, которую можно поддерживать, применяя инертные газы, такие как N2, Ar или Не. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как К2СО3, Nа2СО3 или NaH, или их смеси. Когда в качестве основания используют К2СО3 или Na2CO3, в качестве растворителя можно использовать ацетон. Температура реакции может находиться в интервале от 20 до 120°С, предпочтительно температура реакции находится в интервале от 30 до 80°С. Время реакции может составлять от 1 до 24 часов, предпочтительно от 2 до 12 часов. Соединение формулы (Iс) можно получить по реакции Виттига-Хорнера между гидроксиарилальдегидом с защищенной гидроксильной группой и соединением формулы (IIIb) с последующим восстановлением двойной связи и отщеплением защитной группы. С другой стороны, соединение формулы (Iс) можно получить в соответствии с методом, описанным в WO 94/01420.
Способ (9). Взаимодействие соединения общей формулы (IIIh), описанного ранее, с соединением общей формулы (Iс), где все символы имеют значения, указанные ранее, можно осуществить с использованием подходящего агента сочетания, такого как дициклогексилмочевина, триарилфосфин/диалкилазадикарбоксилат, такой как PPh3/DEAD, и т.п. Реакцию можно осуществить в присутствии растворителя, такого как ТГФ, DME, CH2Cl2, СНСl3, толуол, ацетонитрил, тетрахлорид углерода и т.п. Инертную атмосферу можно поддерживать, применяя инертные газы, такие как N2, Ar или Не. Реакцию можно осуществлять в присутствии DMAP, НОВТ, и их можно использовать в количестве в интервале 0,05-2 эквивалента, предпочтительно 0,25-1 эквивалент. Температура реакции может находиться в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно температура реакции находится в интервале от 20 до 80°С. Время реакции может составлять от 0,5 до 24 часов, предпочтительно от 6 до 12 часов.
Способ (10). Взаимодействие соединения формулы (Id), где все символы имеют значения, указанные ранее, с соединением формулы (Iе), где R7 имеет значения, указанные ранее, и Hal представляет Сl, Вr или I, с образованием соединения формулы (I) можно осуществить в присутствии растворителя, такого как ТГФ, ДМФА, ДМСО, DME и т.п. Инертную атмосферу можно поддерживать, применяя инертные газы, такие как N2, Аr или Не. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как КОН, NaOH, NaOMe, K+BuO-, NaH и т.п. Можно использовать межфазный катализатор, такой как галогенид или гидроксид тетраалкиламмония. Температура реакции может находиться в интервале от 20 до 150°С, предпочтительно температура реакции находится в интервале от 30 до 100°С. Время реакции может составлять от 1 до 24 часов, предпочтительно от 2 до 12 часов. Соединение формулы (Id) представляет соединение формулы (I), где R7 представляет Н и Y представляет атом кислорода.
Способ (11). Взаимодействие соединения общей формулы (IIIa), описанного ранее, с соединением формулы (IIIc), где R6, R7 и R8 имеют значения, указанные ранее, можно осуществить в обычных условиях. Основание не является критическим параметром. Можно использовать любое основание, обычно используемое для реакции альдольной конденсации, такое как гидрид металла, например NaH или КН; алкоксид металла, например NaOMe, K+BuO- или NaOEt, амид металла, например LiNH2 или LiN(ipr)2. Можно использовать апротонный растворитель, такой как ТГФ, эфир или диоксан. Реакцию можно осуществить в инертной атмосфере, которую можно поддерживать, применяя инертные газы, такие как N2, Ar или Не, и реакция является более эффективной в условиях отсутствия воды. Можно использовать температуру реакции в интервале от -80 до 25°С. β-Гидроксиальдольный продукт реакции можно дегидроксилировать с использованием удобных методов, обычно метода ионного гидрирования, например, путем обработки триалкилсиланом в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота. Можно использовать растворитель, такой как СН2Сl2. Реакция хорошо протекает при 25°С. Если реакция идет медленно, можно использовать более высокую температуру.
Способ (12). Взаимодействие соединения общей формулы (IIIg), где все символы имеют значения, указанные ранее, с соединением формулы (If), где L1 представляет собой отщепляющуюся группу, такую как атом галогена, п-толуолсульфонатная, метансульфонатная, трифторметансульфонатная группа и т.п., предпочтительно атом галогена, и все другие символы имеют значения, указанные ранее, с образованием соединения общей формулы (I) можно осуществить в присутствии растворителя, такого как ДМСО, ДМФА, DME, ТГФ, диоксан, эфир и т.п., или их сочетания. Реакцию можно осуществить в инертной атмосфере, которую можно поддерживать, применяя инертные газы, такие как N2, Аr или Не. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как щелочь, например гидроксид натрия или гидроксид калия; карбонат щелочного металла, например карбонат натрия или карбонат калия; гидрид щелочного металла, например гидрид натрия или гидрид калия; металлоорганическое основание, например н-бутиллитий, амид щелочного металла, например амид натрия, или их смеси. Количество основания может колебаться от 1 до 5 эквивалентов относительно количества соединения формулы (IIIg), предпочтительно количество основания составляет от 1 до 3 эквивалентов. Реакцию можно осуществить в присутствии межфазного катализатора, такого как галогенид или гидроксид тетраалкиламмония. Реакцию можно осуществить при температуре в интервале от 0 до 150°С, предпочтительно при температуре в интервале от 15 до 100°С. Время реакции может составлять от 0,25 до 24 часов, предпочтительно от 0,25 до 12 часов.
Соединение общей формулы (I), где Y представляет кислород и R8 имеет значения, указанные ранее, можно превратить в соединение формулы (I), где Y представляет NR10, посредством взаимодействия с соответствующим амином. Соответственно соединение формулы (I), где Y представляет ОН, можно превратить в галогеноангидрид, предпочтительно YR8=Сl, посредством взаимодействия с соответствующими реагентами, такими как оксалилхлорид, тионилхлорид и т.п., с последующей обработкой амином. С другой стороны, можно получить смешанный ангидрид из соединения формулы (I), где YR8 представляет ОН, а все другие символы имеют значения, указанные ранее, посредством обработки галогеноангидридом, таким как ацетилхлорид, ацетилбромид, пивалоилхлорид, дихлорбензоилхлорид и т.п. Реакцию можно осуществить в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п. Можно использовать такие растворители, как галогенсодержащие углеводороды, например СНСl3 или CH2Cl2; углеводороды, например бензол, толуол, ксилол и т.п. Реакцию можно осуществить при температуре в интервале от -40 до 40°С, предпочтительно от 0 до 20°С. Затем полученный таким образом галогеноангидрид или смешанный ангидрид можно обработать соответствующим амином.
Способы получения соединений общей формулы (IIIa) описаны в одновременно рассматриваемой заявке №08/982910 (реестр поверенного №U 011410-0).
В другом варианте своего воплощения настоящее изобретение относится к новым промежуточным соединениям формулы (If)
Figure 00000013
где Аr представляет необязательно замещенную двухвалентную отдельную или конденсированную ароматическую или гетероциклическую группу; R5 представляет атом водорода, гидрокси, алкокси, галоген, низший алкил, необязательно замещенную аралкильную группу или вместе с соседней группой R6 образует связь; R6 представляет водород, гидрокси, алкокси, галоген, низшую алкильную группу, ацил, необязательно замещенный аралкил или вместе с R5 образует связь; R7 представляет водород или необязательно замещенную группу, выбранную среди алкильных, циклоалкильных, арильных, аралкильных, алкоксиалкильных, алкоксикарбонильных, арилоксикарбонильных, алкиламинокарбонильных, ариламинокарбонильных, ацильных, гетероциклильных, гетероарильных или гетероаралкильных групп; R6 может представлять собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную среди алкильных, циклоалкильных, арильных, аралкильных, гетероциклильных, гетероарильных или гетероаралкильных групп; n равен целому числу в интервале 1-4; m равен 0 или 1 и L1 представляет собой отщепляющуюся группу, такую как атом галогена, п-толуолсульфонатная, метансульфонатная, трифторметансульфонатная группа и т.п., предпочтительно атом галогена, и к способу их получения и их применения при получении β-арил-α-замещенных гидроксиалкановых кислот.
Соединение формулы (If), где m=0, и все другие символы имеют значения, указанные ранее, можно получить посредством взаимодействия соединения формулы (Iс)
Figure 00000014
где R5,R6, R7, R8 и Аr имеют значения, указанные ранее, с соединением формулы (IV)
Figure 00000015
где L1 и L2 могут быть одинаковыми или разными и представляют отщепляющиеся группы, такие как Сl, Вr, I, метансульфонатная, трифторметансульфонатная, п-толуолсульфонатная группа и т.п., или L2 также может представлять гидроксильную или защищенную гидроксильную группу, которую в дальнейшем можно превратить в отщепляющуюся группу, и n равен целому числу в интервале 1-4.
Взаимодействие соединения формулы (Iс) с соединением формулы (IV) с образованием соединения формулы (If) можно осуществить в присутствии растворителя, такого как ТГФ, ДМФА, ДМСО, DME и т.п., или их смеси. Реакцию можно осуществить в инертной атмосфере, которую можно поддерживать, применяя инертные газы, такие как N2, Ar или Не. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, такого как К2СО3, Na2CO3 или NaH, или их смеси. Когда в качестве основания используют Na2CO3 или К2СО3, в качестве растворителя можно применять ацетон. Температура реакции может колебаться от 20 до 120°С, предпочтительно проводить реакцию при температуре в интервале 30-80°С. Время реакции может находиться в интервале от 1 до 24 часов, предпочтительно от 2 до 12 часов.
С другой стороны, промежуточное соединение формулы (If) можно получить посредством взаимодействия соединения формулы (V)
L1-(CH2)n-(O)m-Ar-CHO (V),
где L1 представляет отщепляющуюся группу, такую как Сl, Вr, I, метансульфонатная, трифторметансульфонатная, п-толуолсульфонатная группа и т.п., и все другие символы имеют значения, указанные ранее, с соединением формулы (IIIb)
Figure 00000016
где все символы имеют значения, указанные ранее, с образованием соединения формулы (IIIf), которое затем восстанавливают с образованием соединения формулы (If). Соединение формулы (IIIf) представляет соединение формулы (If), где R5 и R6 вместе представляют связь, а все другие символы имеют значения, указанные ранее.
Взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (IIIb) можно осуществить в присутствии основания, такого как гидрид щелочного металла, например NaH или КН, или литийорганическое соединение, такое как CH3Li, BuLi и т.п., или алкоксид, такой как NaOMe, NaOEt, K+BuO-, или их смеси. Реакцию можно осуществить в присутствии растворителя, такого как ТГФ, диоксан, ДМФА, ДМСО, DME и т.п., или их смеси. В качестве сорастворителя можно применять НМРА. Температура реакции может колебаться от -78 до 50°С, предпочтительно проводить реакцию при температуре в интервале от -10 до 30°С. Восстановление соединения формулы (IIIf) можно осуществить в присутствии газообразного водорода и катализатора, такого как Pd/C, Rh/C, Pt/C и т.п. Можно использовать смесь катализаторов. Реакцию также можно проводить в присутствии растворителя, такого как диоксан, уксусная кислота, этилацетат, этанол и т.п. Природа растворителя не является критическим параметром. Можно применять давление от атмосферного до ~550 кПа (80 ф/д2). С целью сокращения времени реакции можно использовать более высокое давление. Катализатором может быть предпочтительно 5-10% Pd/C, и количество используемого катализатора может составлять 1-100% (м/м). Реакцию также можно осуществлять с использованием восстановления с раствором металла, такого как магний в спирте или амальгама натрия в спирте.
Фармацевтически приемлемые соли получают посредством взаимодействия соединения формулы (I) с 1-4-эквивалентами основания, такого как гидроксид натрия, метоксид натрия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния и подобного основания, в растворителе, таком как эфир, ТГФ, метанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, этанол и т.п. Можно использовать смеси растворителей. Также можно использовать органические основания, такие как лизин, аргинин, диэтаноламин, холин, гуанидин, их производные и т.п. С другой стороны, любые приемлемые соли присоединения кислот получают посредством обработки кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, гидроксинафтойная кислота, аскорбиновая кислота, пальмитиновая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, бензолсульфоновая кислота, винная кислота и т.п., в растворителе, таком как этилацетат, эфир, спирты, ацетон, ТГФ, диоксан и т.п. Можно также использовать смеси растворителей.
Стереоизомеры соединений, составляющие часть данного изобретения, можно получить любым возможным способом с использованием реагентов в их отдельной энантиомерной форме или посредством осуществления взаимодействия в присутствии реагентов или катализаторов в их отдельной энантиомерной форме, или посредством расщепления смеси стереоизомеров обычными методами. К некоторым из предпочтительных методов относятся расщепление с помощью микроорганизмов, расщепление диастереомерных солей, образованных хиральными кислотами, такими как миндальная кислота, камфорсульфоновая кислота, винная кислота, молочная кислота, и подобными кислотами, когда они приемлемы, или образованных хиральными основаниями, такими как бруцин, алкалоиды хинной коры и их производные и т.п. Обычно используемые способы собраны в издании Jackes и др., "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Например, соединение формулы (I), где YR8 представляет ОН, можно превратить в смесь 1:1 диастереомерных амидов посредством обработки хиральными аминами, аминокислотами, аминоспиртами, полученными из аминокислот; можно использовать обычные условия реакции превращения кислоты в амид; диастереомеры можно разделить или посредством фракционной кристаллизации или посредством хроматографии, и стереоизомеры соединения формулы (I) можно получить посредством гидролиза чистого диастереомера амида.
Различные полиморфные формы соединения общей формулы (I), составляющие часть данного изобретения, можно получить посредством кристаллизации соединения формулы (I) в различных условиях, например с использованием различных растворителей, обычно используемых для перекристаллизации, или их смесей; кристаллизации при разных температурах; различных способов охлаждения во время кристаллизации - от очень быстрого охлаждения до очень медленного. Полиморфы также можно получить посредством нагревания или плавления соединения с последующим постепенным или быстрым охлаждением. Наличие полиморфных форм можно определить с помощью ЯМР-спектроскопии твердого образца, ИК-спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии, дифракции рентгеновских лучей на порошках или другими такими методами.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений общей формулы (I), описанных выше, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их полиморфных форм, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, в сочетании с обычно используемыми в фармации носителями, разбавителями и т.п., полезным для лечения и/или профилактики инсульнорезистентности (диабета типа 2), сниженной толерантности к глюкозе, дислипидемии, расстройств, связанных с синдромом X, таких как гипертензия, ожирение, инсулинорезистентность, атеросклероз, гиперлипидемия, ишемическая болезнь сердца, и других сердечно-сосудистых нарушений. Соединения настоящего изобретения также полезны для лечения некоторых болезней почек, включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, для лечения псориаза и поликистоза яичников (PCOS). Эти соединения также могут быть полезны в качестве ингибиторов альдозоредуктазы, для улучшения когнитивных (познавательных) функций при деменции и лечения осложнений при диабете и остеопороза.
Фармацевтическая композиция может находиться в обычно используемой форме, такой как таблетки, капсулы, порошки, сиропы, растворы, суспензии и т.п., может содержать корригенты, подслащиватели и т.п., в подходящих твердых или жидких носителях или растворителях, или в подходящих стерильных средах для образования растворов или суспензий для инъекций. Такие композиции, как правило, содержат от 1 до 20 мас.%, предпочтительно от 1 до 10 мас.%, активного соединения, причем остальную часть композиции составляют фармацевтически приемлемые носители, разбавители или растворители.
Соединение формулы (I), описанное выше, вводят млекопитающим, в том числе человеку, или пероральным, или парентеральным способом. Предпочтительно введение пероральным способом, являющееся более удобным и позволяющим избежать возможной боли и раздражения от инъекции. Однако в условиях, когда пациент не может проглотить лекарственное средство или ухудшено поглощение после перорального введения вследствие болезни или другого отклонения, необходимо вводить лекарственное средство парентерально. При любом способе введения дозировка находится в интервале от примерно 0,01 до примерно 100 мг на 1 кг массы тела субъекта в сутки или предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 30 мг на 1 кг массы тела в сутки, в виде однократной дозы или разделенной дозы. Однако оптимальная дозировка для отдельного субъекта, которого лечат, будет определяться лечащим врачом, причем, как правило, сначала вводят меньшую дозу, а затем дозу увеличивают, и определяют наиболее подходящую дозу.
Подходящими фармацевтически приемлемыми носителями являются твердые носители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. Активное соединение в такой фармацевтической композиции будет присутствовать в эффективном количестве, достаточном для обеспечения нужной дозировки в указанном выше интервале. Так, в случае перорального введения соединения можно соединить с подходящим твердым или жидким носителем или разбавителем с образованием капсул, таблеток, порошков, сиропов, растворов, суспензий и т.п. Фармацевтические композиции при необходимости могут содержать дополнительные компоненты, такие как корригенты, подслащиватели, эксципиенты и т.п. В случае парентерального введения соединения можно соединить со стерильной водной или органической средой с образованием растворов или суспензий для инъекций. Например, можно использовать растворы в сезамовом или арахисовом масле, водном пропиленгликоле и т.п., а также водные растворы водорастворимых фармацевтически приемлемых солей присоединения или солей соединений, образованных с основаниями. Растворы для инъекций, полученные таким способом, затем можно вводить внутривенно, интраперитонеально, подкожно или внутримышечно, причем для людей предпочтительно внутримышечное введение.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.
Изобретение подробно поясняется с помощью примеров, приведенных ниже, которые даются только в качестве иллюстрации и поэтому не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.
Препаративный пример 1
Этил-(E/Z)-3-[4-бензилоксифенил]-2-этоксиакрилат
Figure 00000017
Раствор триэтил-2-этоксифосфоноацетата, полученного по способу Grell and Machleidt, Annalen. Chemie, 1996, 699, 53, (3,53 г, 13,2 ммоль), в сухом тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота при перемешивании постепенно добавляют к охлаждаемой льдом суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в масле) (0,62 г, 25,94 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин перед добавлением 4-бензилоксибензальдегида (2,5 г, 11,79 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение 20 час. Растворитель испаряют, добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2×75 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и испаряют растворитель при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира (2:8) и получают названное в заголовке соединение (3,84 г, выход количественный) в виде масла. 1H ЯМР продукта реакции предполагает смесь геометрических изомеров (76:24=Z:E) (R.A. Aitken and G.L. Thom, Synthesis, 1989, 958).
 1H ЯМР (СDСl3, 200 МГц): δ 1,25-1,50 (комплекс, 6Н), 3,85-4,03 (комплекс, 2Н), 4,28 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 5,05, 5,09 (2с, 2Н, бензилокси-СН2), 6,08 (с, 0,24Н, Е-изомер олефинового протона), 6,85-6,90 (комплекс, 2Н), 6,99 (с, 0,76Н, Z-изомер), 7,33-7,45 (комплекс, 5Н), 7,75 (д, J=8,72 Гц, 2Н).
Препаративный пример 2
Метил-3-[4-бензилоксифенил]-2-этоксипропаноат
Figure 00000018
Смесь этил-(E/Z)-3-[4-бензилоксифенил]-2-этоксиакрилата (3,84 г, 11,79 ммоль, получен в препаративном примере 1) и магниевой стружки (5,09 г, 0,21 ммоль) в сухом метаноле (40 мл) перемешивают при 25°С в течение 1 часа. Добавляют воду (80 мл) и доводят рН раствора до 6,5-7,5 с помощью 2 н. соляной кислоты. Раствор экстрагируют этилацетатом (3×75 мл). Органические слои промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат (Na2SO4) и фильтруют. Растворитель испаряют при пониженном давлении и получают названное в заголовке соединение (3,7 г, выход количественный) в виде масла.
 1H ЯМР (СDСl3, 200 МГц): δ 1,16 (т, J=6,97 Гц, 3Н), 2,95 (д, J=6,55 Гц, 2Н), 3,30-3,38 (комплекс, 1Н), 3,55-3,67 (комплекс, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,99 (т, J=6,64 Гц, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 6,89 (д, J=8,63 Гц, 2Н), 7,15 (д, J=8,62 Гц, 2Н), 7,31-7,41 (комплекс, 5Н).
Препаративный пример 3
Метил-3-[4-гидроксифенил]-2-этоксипропаноат
Figure 00000019
Суспензию метил-3-[4-бензилоксифенил]-2-этоксипропаноата (3,7 г, 11,78 ммоль, препаративный пример 2) и 10% Pd/C (0,37 г) в этилацетате (50 мл) перемешивают при 25°С и давлении водорода ~414 кПа (60 ф/д2) в течение 24 час. Катализатор отфильтровывают и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира (2:8) и получают названное в заголовке соединение (2,2 г, 84%) в виде масла.
 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 1,21 (т, J=6,97 Гц, 3Н), 2,99 (д, J=6,37 Гц, 2Н), 3,32-3,49 (комплекс, 1Н), 3,57-3,65 (комплекс, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 4,05 (т, J=6,64 Гц, 1Н), 5,19-5,40 (ушс, 1Н, способен к обмену с D2O), 6,80 (д, J=8,44 Гц, 2Н), 7,14 (д, J= 8,39 Гц, 2Н).
Препаративный пример 4
Этил-3-[4-гидроксифенил]-2-этоксипропаноат
Figure 00000020
Названное в заголовке соединение (1,73 г, 61%) получают в виде бесцветного масла из этил-(E/Z)-3-[4-бензилоксифенил]-2-этоксиакрилата (3,85 г, 11,80 ммоль), полученного в препаративном примере 1, посредством гидрирования, описанного в препаративном примере 3.
 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 1,12-1,29 (комплекс, 6Н), 2,93 (д, J=6,55 Гц, 2Н), 3,28-3,45 (комплекс, 1Н), 3,51-3,68 (комплекс, 1Н), 3,98 (т, J=6,55 Гц, 1Н), 4,16 (к, J=7,15 Гц, 2Н), 5,40 (с, 1Н, способен к обмену с D2O), 6,73 (д, J=8,39 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=8,53 Гц, 2Н).
Препаративный пример 5
Этил-3-[4-бензилоксифенил]-2-бутоксипропаноат
Figure 00000021
Раствор этил-3-[4-бензилоксифенил]-2-гидроксипропаноата (5,0 г, 16,6 ммоль) (полученного способом, подобным способу, описанному в ссылке WO 95/18125), в сухом диметилформамиде (5 мл) при 0°С добавляют к суспензии гидрида натрия (0,1 г, 41,6 ммоль) (60% дисперсия в масле) в сухом диметилформамиде (3 мл) и продолжают перемешивание в течение 1 часа. К вышеуказанной реакционной смеси при 0°С добавляют н-бутилбромид (3,4 г, 24,0 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 10 час примерно при 25°С. Добавляют воду (30 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные этилацетатные слои промывают водой (50 мл), рассолом (25 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и испаряют растворитель.
Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира (1:9) и получают названное в заголовке соединение (0,7 г, 20%) в виде масла.
 1H ЯМР (СDСl3, 200 МГц): δ 0,85 (т, J=7,38 Гц, 3Н), 1,18-1,40 (комплекс, 5Н), 1,49-1,58 (комплекс, 2Н), 2,94 (д, J=6,74 Гц, 2Н), 3,20-3,33 (комплекс, 1Н), 3,46-3,61 (комплекс, 1Н), 3,94 (т, J=6,37 Гц, 1Н), 4,16 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 6,89 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,15 (д, J=8,48 Гц, 2Н), 7,30-7,44 (комплекс, 5Н).
Препаративный пример 6
Этил-3-[4-гидроксифенил]-2-бутоксипропаноат
Figure 00000022
Названное в заголовке соединение (0,475 г, 75%) получают в виде масла из этил-3-[4-бензилоксифенил]-2-бутоксипропаноата (0,85 г, 2,38 ммоль), полученного в препаративном примере 5, посредством процедуры, аналогичной описанной в препаративном примере 3.
 1H ЯМР (СDСl3, 200 МГц): δ 0,85 (т, J=7,24 Гц, 3Н), 1,19-1,38 (комплекс, 5Н), 1,44-1,58 (комплекс, 2Н), 2,94 (д, J=6,55 Гц, 2Н), 3,21-3,32 (комплекс, 1Н), 3,49-3,62 (комплекс, 1Н), 3,94 (т, J=6,88 Гц, 1Н), 4,16 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 4,99 (с, 1Н, способен к обмену с D2O), 6,73 (д, J=8,53 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,44 Гц, 2Н).
Препаративный пример 7
Этил-3-[4-бензилоксифенил]-2-гексилоксипропаноат
Figure 00000023
Названное в заголовке соединение (1,2 г, 22%) получают в виде масла из этил-3-(4-бензилоксифенил)-2-гидроксипропаноата (4,2 г, 14,0 ммоль) и 1-бромгексана (3,4 г, 21,0 ммоль) посредством процедуры, аналогичной описанной в препаративном примере 5.
 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 0,86 (т, J=5, 9 Гц, 3Н), 1,18-1,37 (комплекс, 7Н), 1,45-1,66 (комплекс, 4Н), 2,94 (д, J=6,55 Гц, 2Н), 3,22-3,33 (комплекс, 1Н), 3,52-3,64 (комплекс, 1Н), 3,94 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 4,16 (к, J=7,06 Гц, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 6,89 (д, J=8, 63 Гц, 2Н), 7,15 (д, J=8,63 Гц, 2Н), 7,31-7,44 (комплекс, 5Н).
Препаративный пример 8
Этил-3-[4-гидроксифенил]-2-гексилоксипропаноат
Figure 00000024
Названное в заголовке соединение (0,7 г, 76%) получают в виде масла из этил-3-[4-бензилоксифенил]-2-гексилоксипропаноата (1,2 г, 3,1 ммоль), полученного в препаративном примере 7, посредством процедуры, аналогичной описанной в препаративном примере 3.
 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 0,85 (т, J=5,81 Гц, 3Н), 1,19-1,39 (комплекс, 7Н), 1,48-1,68 (комплекс, 4Н), 2,92 (д, J=6,74 Гц, 2Н), 3,18-3,39 (комплекс, 1Н), 3,48-3,62 (комплекс, 1Н), 3,93 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 4,16 (к, J=7,06 Гц, 2Н), 4,85 (с, 1Н, способен к обмену с D2O), 6,73 (д, J=8,53 Гц, 2Н), 7,10 (д, J=8,31 Гц, 2Н).
Препаративный пример 9
Этил-(E/Z)-3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-этоксиакрилат
Figure 00000025
Названное в заголовке соединение (4,0 г, 66%) получают в виде масла при соотношении изомеров E:Z, равном 45:55 (при измерении методом 1H ЯМР), из 4-(2-бромэтокси)бензальдегида (4,0 г, 17,4 ммоль) и триэтил-2-этоксифосфоноацетата (5,61 г, 20,89 ммоль) посредством процедуры, аналогичной описанной в препаративном примере 1.
 1H ЯМР (СDСl3, 200 МГц): δ 1,17 и 1,42 (6Н, Е- и Z-триплеты, изомерные ОСН2СН3 и ОСН2-СН3), 3,62-3,72 (комплекс, 2Н), 3,90-4,28 (комплекс, 2Н), 4,30-4,37 (комплекс, 4Н), 6,09 (с, 0,45Н, олефиновый протон Е-изомеров), 6,85 и 6,92 (2Н, д и д, J=8,67 Гц и 8,7 Гц), 6,98 (с, 0,55Н, Z-изомер олефинового протона), 7,16 и 7,78 (д и д, комбинированный 2Н, J=8,63 Гц и 8,72 Гц).
Препаративный пример 10
Этил-3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-этоксипропаноат
Figure 00000026
Названное в заголовке соединение (4,0 г, 80%) получают в виде бесцветного масла из этил-(E/Z)-3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-этоксиакрилата (5,0 г, 14,5 ммоль), полученного в препаративном примере 9, с использованием Н2/10% Pd/C (4 г) в диоксане в качестве растворителя посредством процедуры, аналогичной описанной в препаративном примере 3.
 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 1,12-1,30 (комплекс, 6Н), 2,95 (д, J=6,64 Гц, 2Н), 3,25-3,45 (комплекс, 1Н), 3,56-3,68 (комплекс, 3Н), 3,96 (т, J=6,65 Гц, 1Н), 4,16 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 4,27 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,81 (д, J=8,67 Гц, 2Н), 7,16 (д, J=8,63 Гц, 2Н).
Пример 1
Этил-(E/Z)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксиакрилат
Figure 00000027
Названное в заголовке соединение получают как смесь изомеров (E:Z, 1:1) (1,46 г, выход количественный) в виде сиропообразной жидкости из 4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]бензальдегида (1,08 г, 3,11 ммоль) и триэтил-2-этоксифосфоноацетата (W.Grell & Н.Machleidt, Annalen chemie, 1966, 699, 53) (1,0 г, 3,73 ммоль) посредством процедуры, аналогичной описанной в препаративном примере 1.
 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 1,15-1,43 (комплекс, 6Н), 3,89-4,03 (комплекс, 2Н), 4,11-4,17 (комплекс, 2Н), 4,30, 4,33 (комбинированные, 4Н, -СН2СН2-синглеты), 6,07 (с, 0,5Н, олефиновый протон Е-изомера), 6,80-7,10 (комплекс, 6,5Н), 7,14-7,20 (комплекс, 4Н), 7,73 (д, J=8,39 Гц, 2Н).
Пример 2
Этил-(E/Z)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксиакрилат
Figure 00000028
Названное в заголовке соединение получают как смесь изомеров E:Z (38:62) (при измерении методом 1Н ЯМР) (1,5 г, 100%) в виде бесцветной жидкости из 5-формил-2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофурана (1,14 г, 3,2 ммоль) посредством процедуры, подобной описанной в препаративном примере 1.
 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 1,23-1,45 (комплекс, 6Н), 3,55-3,78 (комплекс, 1Н), 3,88-4,19 (комплекс, 1Н), 4,22-4,35 (комплекс, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 6,18 (с, 0,38Н, олефиновый протон Е-изомера), 6,47 и 6,54 (комбинированные, 1Н), 6,78-7,12 (комплекс, 8,62Н), 7,37-7,48 (комплекс, 1Н), 7,71 (д, J=7,57 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н).
Пример 3
Этил-(E/Z)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксиакрилат
Figure 00000029
Названное в заголовке соединение получают как смесь изомеров (E:Z, 36:64) (при измерении методом 1H ЯМР) (14,4 г, 76%) в виде белого твердого вещества из 4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]бензальдегида (14,0 г, 42,3 ммоль) посредством процедуры, аналогичной описанной в препаративном примере 1. Т.пл. 110-112°С.
 1Н ЯМР (СDСl3, 200 МГц): δ 1,16 и 1,38 (комбинированные, 6Н, триплетные сигналы изомерных -ОСН2СН3), 3,89-4,05 (комплекс, 4Н), 4,14-4,31 (комплекс, 4Н), 6,06 (с, 0,36Н, олефиновый протон Е-изомера), 6,66-6,95 (комплекс, 10,64Н), 7,75 (д, J=8,76 Гц, 2Н).
Пример 4
Метил-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат
Figure 00000030
Названное в заголовке соединение (1,3 г, 94%) получают в виде смолообразной жидкости из этил-(E/Z)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксиакрилата (1,43 г, 3,10 ммоль), полученного в примере 1, посредством процедуры, аналогичной описанной в препаративном примере 2.
 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 1,15 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 2,93 (д, J=6,64 Гц, 2Н), 3,33-3,42 (комплекс, 1Н), 3,52-3,63 (комплекс, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,97 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 4,29 (с, 4Н), 6,81 (д, J=8,62 Гц, 2Н), 6,92-6,96 (комплекс, 4Н), 7,12-7,22 (комплекс, 6Н).
Пример 5
Метил-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропаноат
Figure 00000031
Названное в заголовке соединение (1,0 г, 68%) получают в виде смолы из этил-(E/Z)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксиакрилата (1,5 г, 3,0 ммоль), полученного в примере 2, посредством процедуры, аналогичной описанной в препаративном примере 2.
 1Н ЯМР (СDСl3, 200 МГц): δ 1,16 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 3,07 (д, J=6,55 Гц, 2Н), 3,30-3,49 (комплекс, 1Н), 3,56-3,68 (комплекс, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 4,05 (т, J=6,3 Гц, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 6,48 (с, 2Н), 6,79-7,48 (комплекс, 11Н).
Пример 6
Метил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат
Figure 00000032
Способ А
Названное в заголовке соединение (0,68 г, 52%) получают в виде белого твердого вещества из этил-(E/Z)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксиакрилата (1,3 г, 2,9 ммоль), полученного в примере 3, посредством процедуры, подобной описанной в препаративном примере 2. Т.пл. 88-90°С.
Способ В
Смесь 2-(феноксазин-10-ил)этилметансульфоната (1,75 г, 5,0 ммоль), метил-3-(4-гидроксифенил)-2-этоксипропаноата (1,5 г, 0,68 ммоль) и карбоната калия (3,16 г) в сухом диметилформамиде (20 мл) перемешивают при 80°С в течение 12 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (прибл. 25°С). Добавляют воду (30 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (50 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают. Остаток хроматографируют с использованием смеси этилацетата и петролейного эфира (1:9) и получают названное в заголовке соединение (1,15 г, 47%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 89-90°С. Данные 1H ЯМР соответствуют требуемому продукту (см. выше).
 1H ЯМР (СDСl3, 200 МГц): δ 1,16 (т, J=6,92 Гц, 3Н), 2,96 (д, J=6,64 Гц, 2Н), 3,22-3,40 (комплекс, 1Н), 3,51-3,66 (комплекс, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 4,00 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 4,18 (комплекс, 4Н), 6,55-6,89 (комплекс, 10Н), 7,12 (д, J=8,63 Гц, 2Н).
Пример 7
Этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат
Figure 00000033
Способ А
К раствору полученного в примере 3 этил-(E/Z)-3-[4-2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксиакрилата (1,0 г, 2,24 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляют 10% Pd/C (0,25 г) и смесь перемешивают при 25°С при давлении водорода ~414 кПа в течение 24 час. По окончании этого времени реакционную смесь фильтруют и испаряют растворитель при пониженном давлении. Остаток обрабатывают петролейным эфиром и получают названное в заголовке соединение (0,96 г, 96%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 51-53°С.
 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 1,12-1,27 (комплекс, 6Н), 2,94 (д, J=6,31 Гц, 2Н), 3,26-3,41 (комплекс, 1Н), 3,52-3,75 (комплекс, 1Н), 3,96 (т, J=6,64 Гц, 2Н), 4,10-4,28 (комплекс, 5Н), 6,55-6,92 (комплекс, 10Н), 7,16 (д, J=8,39 Гц, 2Н).
Способ В
Названное в заголовке соединение (0,55 г, 75%) получают в виде белого твердого вещества из 2-(феноксазин-10-ил)этилметансульфоната (0,5 г, 1,63 ммоль) и этил-3-(4-гидроксифенил)-2-этоксипропаноата (0,46 г, 1,9 ммоль), полученного в препаративном примере 4, посредством процедуры, подобной описанной в примере 6 (способ В). Т.пл. 52-53°С. Данные 1Н ЯМР соответствуют требуемому продукту (см. выше).
Способ С
К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в масле) (0,098 г, 4,0 ммоль) в сухом диметилформамиде (3 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляют раствор феноксазина (0,3 г, 1,6 ммоль) в сухом диметилформамиде (5 мл) и перемешивание продолжают еще в течение 30 мин приблизительно при 25°С. К полученной реакционной смеси при 0°С добавляют раствор полученного в препаративном примере 10 этил-3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-этоксипропаноата (0,85 г, 2,4 ммоль) в сухом диметилформамиде (5 мл) и перемешивание продолжают еще в течение 10 час приблизительно при 25°С. Добавляют воду (40 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (25 мл), рассолом (25 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира (1:9) и получают названное в заголовке соединение (0,3 г, 40%) в виде бесцветного твердого вещества. Т.пл. 52-53°С. Данные 1Н ЯМР соответствуют требуемому продукту (см. выше).
Пример 8
Этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропаноат
Figure 00000034
Названное в заголовке соединение (1,06 г, 43%) получают в виде бледно-желтой жидкости из 2-(феноксазин-10-ил)этилметансульфоната (1,8 г, 5,9 ммоль) и этил-2-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропаноата (1,36 г, 6,49 ммоль) посредством процедуры, аналогичной описанной в примере 6 (способ В).
 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 1,29 (т, J=6, 96 Гц, 3Н), 2,85-3,12 (комплекс, 2Н), 3,92 (ушс, 2Н), 4,10-4,27 (комплекс, 4Н), 4,39 (т, J=6,1 Гц, 1Н), 6,68-6,89 (комплекс, 10Н), 7,13 (д, J=8,39 Гц, 2Н), протон ОН слишком уширен для наблюдения.
Пример 9
Этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропаноат
Figure 00000035
Названное в заголовке соединение (0,25 г, 53%) получают в виде бесцветной жидкости из 2-(феноксазин-10-ил)этилметансульфоната (0,3 г, 0,98 ммоль) и этил-2-бутокси-3-(4-гидроксифенил)пропаноата (0,26 г, 0,97 ммоль), полученного в препаративном примере 6, посредством процедуры, аналогичной описанной в примере 6 (способ В).
 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 0,92 (т, J=6,4 Гц, 3Н), 1,21-1,39 (комплекс, 5Н), 1,45-1,58 (комплекс, 2Н), 2,94 (д, J=6,32 Гц, 2Н), 3,24-3,31 (комплекс, 1Н), 3,50-3,57 (комплекс, 1Н), 3,94 (т, J=6,13 Гц, 1Н), 4,13-4,23 (комплекс, 6Н), 6,61-6,84 (комплекс, 10Н), 7,16 (д, J=8,3 Гц, 2Н).
Пример 10
Этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропаноат
Figure 00000036
Названное в заголовке соединение (0,52 г, 53%) получают в виде бледно-желтого масла из 2-(феноксазин-10-ил)этилметансульфоната (0,6 г, 1,97 ммоль) и этил-3-(4-гидроксифенил)-2-гексилпропаноата (0,70 г, 2,4 ммоль), полученного в препаративном примере 8, посредством процедуры, аналогичной описанной в примере 6 (способ В).
 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 0,85 (т, J=6,0 Гц, 3Н), 1,20-1,27 (комплекс, 7Н), 1,48-1,57 (комплекс, 4Н), 2,94 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 3,21-3,30 (комплекс, 1Н), 3,52-3,56 (комплекс, 1Н), 3,90-3,99 (комплекс, 3Н), 4,13-4,22 (комплекс, 4Н), 6,60-6,83 (комплекс, 10Н), 7,15 (д, J=8,62 Гц, 2Н).
Пример 11
3-[4-[2-(Фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота
Figure 00000037
К раствору полученного в примере 4 метил-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноата (7,5 г, 16,70 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляют водный 10% раствор гидроксида натрия (20 мл). Реакционную смесь перемешивают приблизительно при 25°С в течение 3 час. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток подкисляют 2 н. соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Объединенный этилацетатный экстракт промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат (Na2SO4), фильтруют и испаряют растворитель при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола (9:1) и получают названное в заголовке соединение (6,0 г, 83%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 79-82°С.
 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 1,18 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 2,88-3,11 (комплекс, 2Н), 3,39-3,64 (комплекс, 2Н), 4,06 (дд, J=9,2 и 4,3 Гц, 1Н), 4,30 (с, 4Н), 5,30-5,98 (ушс, 1Н, способен к обмену с D2O), 6,80-7,02 (комплекс, 6Н), 7,12-7,21 (комплекс, 6Н).
Пример 12
Натриевая соль 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановой кислоты
Figure 00000038
Смесь 3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановой кислоты (0,3 г, 0,689 ммоль) и метоксида натрия (0,041 г, 0,758 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивают приблизительно при 25°С в течение 2 час. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают сухим диэтиловым эфиром (3×10 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают сухим диэтиловым эфиром (2×5 мл) и сушат при пониженном давлении над Р2О5, получают названное в заголовке соединение (0,25 г, 89%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 188-191°С.
 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц): δ 1,04 (т, J=6, 9 Гц, 3Н), 2,71-2,89 (комплекс, 1Н), 2,90-3,06 (комплекс, 1Н), 3,16-3,30 (комплекс, 1Н), 3,36-3,54 (комплекс, 1Н), 3,88-3,91 (комплекс, 1Н), 4,21 (с, 4Н), 6,72 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 6,89-6,99 (комплекс, 4Н), 7,05-7,21 (комплекс, 6Н).
Пример 13
3-[2-(Фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропановая кислота
Figure 00000039
Названное в заголовке соединение (0,8 г, 83%) получают в виде белого твердого вещества из метил-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропаноата (1,0 г, 2,0 ммоль), полученного в примере 5, посредством процедуры, аналогичной описанной в примере 11. Т.пл. 120-121°С. Протон СООН слишком уширен для наблюдения.
 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 1,15 (т, J=6, 95 Гц, 3Н), 3,00-3,26 (комплекс, 2Н), 3,40-3,68 (комплекс, 2Н), 4,08 (т, J=4,47 Гц, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 6,46 (с, 1Н), 6,77-7,40 (комплекс, 11Н).
Пример 14
Натриевая соль 3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропановой кислоты
Figure 00000040
Названное в заголовке соединение (0,12 г, 67%) получают в виде белого твердого вещества из 3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропановой кислоты (0,16 г, 0,38 ммоль), полученной в примере 13, посредством процедуры, аналогичной описанной в примере 12. Т.пл. 258-261°С.
 1H ЯМР (СDСl3, 200 МГц): δ 2,89-3,02 (комплекс, 1Н), 3,06-3,18 (комплекс, 1Н), 3,22-3,31 (комплекс, 1Н), 3,50-3,61 (комплекс, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,90-7,39 (комплекс, 11Н).
Пример 15
3-[4-[2-(Феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота
Figure 00000041
Названное в заголовке соединение (5,4 г, 77%) получают в виде белого твердого вещества из метил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноата (7,5 г, 16,8 ммоль), полученного в примере 6, посредством процедуры, подобной описанной в примере 11. Т.пл. 90-92°С.
 1H ЯМР (СDСl3, 200 МГц): δ 1,19 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 2,90-3,18 (комплекс, 2Н), 3,41-3,62 (комплекс, 2Н), 3,90-4,10 (комплекс, 3Н), 4,18 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 6,58-6,89 (комплекс, 10Н), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 2Н), протон СООН слишком уширен для наблюдения.
Пример 16
Натриевая соль 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановой кислоты
Figure 00000042
Названное в заголовке соединение (0,27 г, 85%) получают в виде белого твердого вещества из 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановой кислоты (0,3 г, 0,72 ммоль), полученной в примере 15, посредством процедуры, аналогичной описанной в примере 12. Т.пл. 194-202°C.
 1H ЯМР (СDСl3, 200 МГц): δ 0,92 (т, J=6, 97 Гц, 3Н), 2,65-2,82 (комплекс, 1Н), 2,96-3,14 (комплекс, 2Н), 3,31-3,41 (комплекс, 1Н), 3,70-3,90 (комплекс, 3Н), 3,94-4,04 (комплекс, 2Н), 6,47-6,74 (комплекс, 10Н), 7,05 (д, J=8,3 Гц, 2Н).
Пример 17
3-[4-[2-(Феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропановая кислота
Figure 00000043
Названное в заголовке соединение (0,40 г, 72%) получают в виде коричневой жидкости из этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропаноата (0,6 г, 1,43 ммоль), полученного в примере 8, посредством процедуры, аналогичной описанной в примере 11.
 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 2,75 (ушс, 1Н, способен к обмену с D2O), 2,86-3,23 (комплекс, 2Н), 3,85 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,18 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,47 (комплекс, 1Н), 6,58-6,89 (комплекс, 10Н), 7,17 (д, J=8,63 Гц, 2Н), протон СООН слишком уширен для наблюдения.
Пример 18
3-[4-[2-(Феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропановая кислота
Figure 00000044
Названное в заголовке соединение (0,13 г, 69%) получают в виде твердого вещества кремового цвета из этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропаноата (0,2 г, 0,42 ммоль), полученного в примере 9, посредством процедуры, аналогичной описанной в примере 11. Т.пл. 84-88°С.
 1H ЯМР (СDСl3, 200 МГц): δ 0,88 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,26-1,47 (комплекс, 2Н), 1,47-1,66 (комплекс, 2Н), 2,87-3,16 (комплекс, 2Н), 3,35-3,58 (комплекс, 2Н), 3,88-4,08 (комплекс, 3Н), 4,15 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 6,65-6,86 (комплекс, 10Н), 7,15 (д, J=8,63 Гц, 2Н), протон СООН слишком уширен для наблюдения.
Пример 19
Натриевая соль 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропановой кислоты
Figure 00000045
Названное в заголовке соединение (0,07 г, 83%) получают в виде гигроскопического твердого вещества кремового цвета из 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропановой кислоты (0,08 г, 0,178 ммоль), полученной в примере 18, посредством процедуры, аналогичной описанной в примере 12.
 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц): δ 0,78 (т, J=7,28 Гц, 3Н), 1,19-1,52 (комплекс, 4Н), 2,72-3,02 (комплекс, 2Н), 3,45-3,67 (комплекс, 2Н), 4,01 (ушс, 3Н), 4,18 (ушс, 2Н), 6,61-6,89 (комплекс, 8Н), 7,10-7,24 (комплекс, 4Н).
Пример 20
3-[4-[2-(Феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропановая кислота
Figure 00000046
Названное в заголовке соединение (0,10 г, 23%) получают в виде сиропообразной жидкости из этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропаноата (0,46 г, 0,96 ммоль), полученного в примере 10, посредством процедуры, аналогичной описанной в примере 11.
 1H ЯМР (СDСl3, 200 МГц): δ 0,86 (т, J=6,0 Гц, 3Н), 1,18-1,30 (комплекс, 4Н), 1,42-1,80 (комплекс, 4Н), 2,88-3,18 (комплекс, 2Н), 3,32-3,60 (комплекс, 2Н), 3,89-4,09 (комплекс, 3Н), 4,16 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,58-6,89 (комплекс, 10Н), 7,14 (д, J=8,63 Гц, 2Н), СООН слишком уширен для наблюдения.
Пример 21
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(Феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид (21a)
Figure 00000047
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(Феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид (21b)
Figure 00000048
При охлаждении льдом к раствору полученной в примере 15 3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановой кислоты (1,2 г, 2,9 ммоль) и триэтиламина (0,48 г, 5,8 ммоль) в сухом дихлорметане (25 мл) добавляют пивалоилхлорид (0,38 г, 3,19 ммоль) и перемешивание продолжают при 0°С еще в течение 30 мин. К полученной реакционной смеси при 0°С добавляют смесь (S)-2-фенилглицинола (0,39 г, 2,9 ммоль) и триэтиламина (0,58 г, 5,8 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и продолжают перемешивание в течение 2 час при 25°С. Добавляют воду (50 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (2×50 мл). Органические экстракты промывают водой (2×25 мл) и рассолом (25 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира с градиентом этилацетата от 40 до 60% и получают сначала диастереомер, предварительно обозначенный как [2R, N(1S)]-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид (0,55 г, 35%) (21а), а затем [2S-N(1S)]-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид (0,5 г, 32%) (21b).
21а: т.пл. 126-128°С;
[α] 25 D =+24,6 (с=1,0%, СНСl3).
 1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 1,16 (т, J=7,20 Гц, 3Н), 2,50 (ушс, 1Н, способен к обмену с D2O), 2,92-3,20 (комплекс, 2Н), 3,52 (к, J=7,05 Гц, 2Н), 3,72 (ушс, 2Н), 3,99 (комплекс, 3Н), 4,21 (т, J=6,64 Гц, 2Н), 4,98-5,01 (комплекс, 1Н), 6,64-6,70 (комплекс, 5Н), 6,73-6,89 (комплекс, 4Н), 7,03 (д, J=7,15 Гц, 1Н), 7,18-7,29 (комплекс, 4Н), 7,32-7,39 (комплекс, 3Н), CONH слишком уширен для наблюдения.
21b: т.пл. 139-141°С;
[α] 25 D =-13,3 (с=1,00%, СНСl3).
 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 1,18 (т, J=6,96 Гц, 3Н), 2,05 (ушс, 1Н, способен к обмену с D2O), 2,80-3,14 (комплекс, 2Н), 3,54 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 3,85 (ушс, 2Н), 3,97 (комплекс, 3Н), 4,14 (т, J=6,23 Гц, 2Н), 4,92-5,01 (комплекс, 1Н), 6,62-6,85 (комплекс, 9Н), 7,02-7,20 (комплекс, 5Н), 7,26-7,30 (комплекс, 3Н), CONH слишком уширен для наблюдения.
Пример 22
(R)-3-[4-[2-(Феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота
Figure 00000049
Раствор полученного в примере 21а диастереомера [(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамида (0,45 г, 0,84 ммоль) в смеси 1 М серной кислоты (17 мл) и смеси диоксана и воды (1:1, 39 мл) греют на масляной бане при 100°С в течение 60-68 час. Доводят рН смеси до 3,0 посредством добавления водного раствора гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом (2×25 мл), органический экстракт промывают водой (50 мл), рассолом (25 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием градиента этилацетата в петролейном эфире от 50 до 75% и получают названное в заголовке соединение (0,2 г, 57%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 77-78°С.
[α] 25 D =+12,1 (с=1,0%, СНСl3).
 1H ЯМР (CDCl3, 200 МГц): δ 1,16 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,43-1,85 (ушс, 1Н, способен к обмену с D2O), 2,86-3,14 (комплекс, 2Н), 3,40-3,67 (комплекс, 2Н), 3,90-4,08 (комплекс, 3Н), 4,15 (т, J=6,65 Гц, 2Н), 6,59-6,83 (комплекс, 10Н), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2Н).
Пример 23
(S)-3-[4-[2-(Феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота
Figure 00000050
Названное в заголовке соединение (0,19 г, 54%) получают в виде белого твердого вещества из диастереомера [(2S-N(1S)]-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамида (0,45 г, 0,84 ммоль), полученного в примере 21b, посредством процедуры, аналогичной описанной в примере 22. Т.пл. 89-90°С.
[α] 25 D = -12,6 (с=1,0%, СНСl3).
 1H ЯМР (СDСl3, 200 МГц): δ 1,16 (т, J=7,02 Гц, 3Н), 1,42-1,91 (ушс, 1Н, способен к обмену с D2O), 2,94-3,15 (комплекс, 2Н), 3,40-3,65 (комплекс, 2Н), 3,86-4,06 (комплекс, 3Н), 4,15 (т, J=6,65 Гц, 2Н), 6,63-6,83 (комплекс, 10Н), 7,13 (д, J=8,54 Гц, 2Н).
Соединения настоящего изобретения снижают рандомизированные содержания в крови сахара, триглицеридов, общий холестерин, LDL, VLDL и повышают HDL. Это демонстрируется экспериментами in vitro, а также in vivo на животных.
Демонстрация эффективности соединений
A) in vitro
а) Определение hPPARα-активности
Область связывания лиганда hPPARα сливают с областью связывания ДНК фактора транскрипции дрожжей GAL4 в эукариотном экспрессирующем векторе. С использованием суперфекта (Qiagen, Германия) в качестве реагента трансфекции клетки НЕК-393 трансфектируют указанной плазмидой и репортерной плазмидой, содержащей ген люциферазы, управляемый специфическим промотором GAL4. Соединение добавляют в разных концентрациях через 42 часа после трансфекции и проводят инкубацию в течение ночи. Люциферазную активность как функцию связывающей/активирующей способности hPPARα измеряют с использованием набора Packard Luclite (Packard, США) в Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis, Gene, 1992, 118: 137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook, February, 1997, Qiagen, Germany).
б) Определение hPPARγ-активности
Область связывания лиганда hPPARγ сливают с областью связывания ДНК фактора транскрипции дрожжей GAL4 в эукариотном экспрессирующем векторе. С использованием липофектамина (Gibco BRL, США) в качестве реагента трансфекции клетки НЕК-393 трансфектируют указанной плазмидой и репортерной плазмидой, содержащей ген люциферазы, управляемый специфическим промотором GAL4. Соединение добавляют в концентрации 1 мкМ через 48 часов после трансфекции и проводят инкубацию в течение ночи. Люциферазную активность как функцию связывающей/активирующей способности hPPARy измеряют с использованием набора Packard Luclite (Packard, США) в Packard Top Count (Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis, Gene, 1992, 118: 137-141; Guide to Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reagents, Life Technologies, GIBCO BRL, USA), см. табл.1.
Figure 00000051
в) Определение ингибирующей активности в отношении HMG СоА-редуктазы. Редуктазу, связанную микросомами печени, получают от крыс, которых кормили с добавлением 2% холестирамина, при 12-часовом цикле чередования освещения и темноты. Спектрофотометрические анализы осуществляют в смеси, содержащей 100 мМ КН2РO4, 4 мМ DTT, 0,2 мМ NaDPH, 0,3 мМ HMG CoA и 125 мкг микросомального фермента печени. Общий объем реакционной смеси составляет 1 мл. Реакцию начинают посредством добавления HMG CoA. Реакционную смесь инкубируют при 37°С в течение 30 мин и регистрируют снижение поглощения при 340 нм. В качестве "пустышки" используют реакционную смесь без субстрата (Goldstein J.L. and Brown M.S., Progress in understanding the LDL receptor and HMG CoA reductase, two membrane proteins that regulate the plasma cholesterol, J. Lipid Res., 1984, 25: 1450-1461). Испытываемые соединения ингибируют фермент HMG СоА-редуктазу.
В) In vivo
а) Эффективность на генетических моделях
С помощью мутации колоний экспериментальных животных и различной чувствительности к режимам кормления разработаны животные модели с инсулиннезависимым диабетом и гиперлипидемией, связанными с ожирением и возможной инсулинорезистентностыо. Генетические модели, такие как мыши db/db и ob/ob (Diabets (1982), 31(1): 1-6) и крысы zuker fa/fa, разработаны различными лабораториями для понимания патофизиологии болезни и испытания эффективности новых противодиабетических соединений (Diabets (1983), 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994), 46: 1-57). Гомозиготные животные мыши С57 BL/KsJ-db/db, выведенные Jackson Laboratory, США, страдают ожирением, являются гипергликемичными, гиперинсулинемичными и инсулинорезистентными (J. Clin. Invest. (1990), 85: 962-967), в то время как гетерозиготные животные не страдают ожирением и являются нормогликемичными. На модели db/db у мышей с возрастом прогрессивно развивается инсулинопения - признак, обычно наблюдаемый на поздних стадиях диабета типа II у человека, когда содержание сахара в крови регулируется в недостаточной мере. Состояние поджелудочной железы и его развитие изменяются в соответствии с моделями. Так как данная модель походит на модель сахарного диабета типа II, соединения настоящего изобретения испытывают на активность снижения содержание в крови сахара и триглицеридов.
В этом эксперименте используют самцов мышей C57BL/KsJ-db/db в возрасте 8-14 недель с массой тела в интервале 35-60 г, разводимых в помещении для животных исследовательской организации д-ра Редди (DRF). Мышам дают стандартный корм (National Institute of Nutrition (NIN), Хайдарабад, Индия) и подкисленную воду ad libitum. Для испытаний используют животных с содержанием сахара в крови свыше 350 мг/дл. Число животных в каждой группе равно 4.
Испытываемые соединения суспендируют в 0,25% растворе карбоксиметилцеллюлозы и вводят испытываемой группе при дозе от 0,1 до 30 мг/кг перорально через желудочный зонд в течение 6 дней. Контрольная группа получает носитель (доза 10 мл/кг). На 6 день для оценки биологической активности берут образцы крови через час после введения испытываемых соединений или носителя.
Рандомизированное содержание в крови сахара и триглицеридов измеряют посредством забора крови (100 мкл) из глазничной полости с использованием гепаринизированного капилляра в пробирки, содержащие ЭДТК, затем подвергают их центрифугированию и получают плазму. Содержание в плазме глюкозы и триглицеридов измеряют спекрометрически глюкозооксидазным методом и методом с глицерол-3-РO4-оксидазой/пероксидазой соответственно (Dr. Reddy’s Lab. Diagnostic Division Kits, Хайдарабад, Индия).
Снижающую активность испытываемых соединений в отношении содержания в крови сахара и триглицеридов рассчитывают в соответствии с формулой.
При описанном выше испытании не наблюдается какого-либо вредного действия указанных соединений изобретения (см. табл.2).
Figure 00000052
Мышей ob/ob получают в возрасте 5 недель от Bomholtgard, Дания, и используют их в возрасте 8 недель. Жирных крыс zucker fa/fa получают от IffaCredo, Франция, в возрасте 10 недель, и используют их в возрасте 13 недель. Животных содержат при 12-часовом цикле смены освещения и темноты при 25±1°С. Животным дают стандартный корм (NIN, Хайдарабад, Индия) и воду ad libitum (Fujiwara Т., Yoshioka S., Yoshioka Т., Ushiyama I. and Horikoshi H., Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045. Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats, Diabetes, 1988, 37: 1549-1558).
Испытываемые соединения вводят при дозе 0,1-30 мг/кг в сутки в течение 9 дней. Контрольные животные получают носитель (0,25% раствор карбоксиметилцеллюлозы, доза 10 мл/кг) перорально через желудочный зонд.
Образцы крови берут в сытом состоянии через 1 час после введения лекарственного средства в 0 и 9 день обработки. Кровь отбирают из заглазничной полости через гепаринизированный капилляр в пробирки, содержащие ЭДТК. После центрифугирования образец плазмы разделяют для оценки содержания триглицеридов, глюкозы, свободных жирных кислот, общего холестерина и инсулина. Измерения содержания в плазме триглицеридов, глюкозы и общего холестерина проводят с использованием коммерческих наборов (Dr. Reddy’s Laboratory, Diagnostic Division, Индия). Содержание свободных жирных кислот в плазме измеряют с использованием коммерческого набора от Boehringer Mannheim, Германия. Содержание инсулина в плазме измеряют с использованием набора RIA (BARC, Индия). Снижение различных проверяемых параметров вычисляют по формуле.
Испытание на пероральную толерантность к глюкозе мышей ob/ob проводят через 9 дней после обработки. Мышей не кормят в течение 5 час и вводят им перорально 3 мг/кг глюкозы. Образцы крови для оценки содержания глюкозы в плазме берут через 0, 15, 30, 60 и 120 мин.
Экспериментальные результаты, полученные на мышах db/db, ob/ob и крысах Zucker fa/fa приводят к мысли, что новые соединения настоящего изобретения также обладают терапевтической полезностью в качестве профилактического или регулярно применяемого лечебного средства в случае диабета, ожирения, сердечно-сосудистых нарушений, таких как гипертензия, гиперлипидемия, и других заболеваний, так как из литературы известно, что такие болезни взаимосвязаны.
При дозах свыше 10 мг/кг также снижается содержание в крови глюкозы и триглицеридов. Как правило, степень снижения зависит от дозы и при определенной дозе выходит на постоянный уровень.
b) Холестеринснижающая активность на крысиной модели гиперхолестеринемии
Самцов крыс Sprague Dawley (линия NIN) разводят в помещении для животных DRF. Животных содержат при 12-часовом цикле чередования освещения и темноты при 25±1°С. Для эксперимента используют крыс с массой тела 180-200 г. Животных делают гиперхолестеринемичными посредством скармливания 2% холестерина и 1% холата натрия, смешанных со стандартным лабораторным кормом [National Institute of Nutrition (NIN), Хайдарабад, Индия], в течение 6 дней. Во время всего периода эксперимента животных держат на этой же диете (Petit D., Bonnefis М.Т., Rey С. and Infante R., Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normo- and hyperlipidemic rats. Atherosclerosis, 1988, 74: 215-225).
Испытываемые соединения вводят перорально при дозе 0,1-30 мг/кг в сутки в течение 3 дней. Контрольную группу обрабатывают одним носителем (0,25% раствор карбоксиметилцеллюлозы; доза 10 мл/кг).
Образцы крови берут в сытом состоянии через 1 час после введения лекарственного средства в 0 и 3 день обработки соединением. Кровь отбирают из заглазничной полости через гепаринизированный капилляр в пробирки, содержащие ЭДТК. После центрифугирования образец плазмы разделяют для оценки содержания общего холестерина, HDL и триглицеридов. Измерения содержания в плазме триглицеридов, общего холестерина и HDL проводят с использованием коммерческих наборов (Dr. Reddy’s Laboratory, Diagnostic Division, Индия). LDL- и VLDL-холестерин вычисляют из данных, полученных для общего холестерина, HDL и триглицеридов. Снижение различных проверяемых параметров вычисляют по формуле.
с) Снижающая активность в отношении содержания в плазме триглицеридов и общего холестерина на мышах Swiss albino и морских свинках
Самцов мышей Swiss albino (SAM) и морских свинок получают от NIN и содержат в помещении для животных DRF. Всех этих животных содержат при 12-часовом цикле чередования освещения и темноты при 25±1°С. Животным дают стандартный корм (NIN, Хайдарабад, Индия) и воду ad libitum. Используют SAM с массой тела 20-25 г и морских свинок с массой тела 500-700 г (Oliver P., Plancke M.O., Marzin D., Clavey V., Sauzieres J. and Fruchart J.C., Effects of fenofibrate, gemfibrozil and nicotinic acid on plasma lipoprotein levels in normal and hyperlipidemic mice, Atherosclerosis, 1988, 70: 107-114.
Испытываемые соединения вводят перорально мытам Swiss albino при дозе 0,3-30 мг/кг в сутки в течение 6 дней. Контрольных мышей обрабатывают носителем (0,25% раствор карбоксиметилцеллюлозы; доза 10 мл/кг). Морским свинкам испытываемые соединения вводят перорально при дозе 0,3-30 мг/кг в сутки в течение 6 дней. Контрольных животных обрабатывают носителем (0,25% раствор карбоксиметилцеллюлозы; доза 5 мл/кг).
Образцы крови берут в сытом состоянии через 1 час после введения лекарственного средства в 0 и 6 день обработки. Кровь отбирают из заглазничной полости через гепаринизированный капилляр в пробирки, содержащие ЭДТК. После центрифугирования образец плазмы разделяют для оценки содержания триглицеридов и общего холестерина (Wieland О., Methods of Enzymatic analysis, Bergermeyer, H.О., Ed., 1963, 211-214; Trinder P., Ann. Clin. Biochem., 1969, 6: 24-27). Измерения содержания в плазме триглицеридов, общего холестерина и HDL проводят с использованием коммерческих наборов (Dr. Reddy’s Laboratory, Diagnostic Division, Индия).
Формулы для вычислений
1. Процент снижения содержания в крови сахара, триглицеридов и общего холестерина вычисляют по формуле
Figure 00000053
ОС = величина в контрольной группе в день 0,
ОТ = величина в обработанной группе в день 0,
ТС = величина в контрольной группе в день испытаний,
ТТ = величина в обработанной группе в день испытаний.
2. Содержание LDL- и VLDL-холестерина вычисляют по формулам
LDL-холестерин, мг/дл = Общий холестерин - HDL-холестерин -
Figure 00000054
VLDL-холестерин, мг/дл = Общий холестерин - HDL-холестерин - LDL-холестерин.

Claims (30)

1. β-Арил-α-оксизамещенная алкилкарбоновая кислота формулы (I)
Figure 00000055
где R1, R2, R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и представляют водород, гидрокси, C1-С3 алкил;
цикл А, сконденсированный с циклом, содержащим Х и N, представляет собой 6-членную ароматическую циклическую структуру, содержащую атомы углерода;
Х представляет гетероатом, выбранный среди атомов кислорода и серы;
Аr представляет двухвалентный фенилен, нафтилен или бензофуранил;
R5 представляет водород;
R6 представляет водород или R6 образует связь вместе с R5;
R7 представляет водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С16)алкил;
R8 представляет водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С16)алкил;
Y представляет кислород или NR10, где R10 представляет водород, фенил, гидрокси-(С1-С16)-алкил;
n равен целому числу в интервале 1-4$
m = 0 или 1,
или ее фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сольваты.
2. Соединение по п.1, где заместителей в R1-R4 выбирают среди, гидрокси или C1-С3 алкильных групп.
3. Соединение по п.1, где, когда m = 0, Аr представляет двухвалентную бензофуранильную группу.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где цикл А представляет собой фенильное кольцо.
5. Соединение по пп.1-4, где фармацевтически приемлемой солью является соль Li, Na, K, Ca, Mg, лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия.
6. Способ получения соединения формулы (III)
Figure 00000056
где R1, R2, R3, R4, X, Ar, A, n, m и R7 имеют значения, указанные в п.1;
R8 представляет водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С16)алкил,
включающий взаимодействие соединения формулы (IIIa)
Figure 00000057
где все символы имеют значения, указанные выше,
с соединением формулы (IIIb)
Figure 00000058
где R11 может представлять собой низшую алкильную группу;
R7 и R8 имеют значения, указанные выше,
и необязательно превращение соединения формулы (III) в фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват.
7. Способ получения соединения формулы (III)
Figure 00000059
включающий взаимодействие соединения формулы (IIIa)
Figure 00000060
где все символы имеют значения, указанные в п.1,
с соединением формулы (IIIс)
Figure 00000061
где R6 представляет водород;
R7 и R8 имеют значения, указанные в п.1,
с последующей дегидратацией, и необязательно превращение соединения формулы (III) в фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват.
8. Способ получения соединения формулы (III)
Figure 00000062
включающий взаимодействие соединения формулы (IIIe)
Figure 00000063
где L1 представляет отщепляющуюся группу;
все другие символы имеют значения, указанные в п.1,
с соединением формулы (IIId)
Figure 00000064
где R7, R8 и Аr имеют значения, указанные выше,
и необязательно превращение соединения формулы (III) в фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват.
9. Способ получения соединения формулы (III)
Figure 00000065
включающий взаимодействие соединения формулы (IIIg)
Figure 00000066
где все символы имеют значения, указанные выше,
с соединением формулы (IIIf)
Figure 00000067
где все символы имеют значения, указанные в п.1;
L1 представляет собой отщепляющуюся группу; и необязательно превращение соединения формулы (III) в фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват.
10. Способ получения соединения формулы (III)
Figure 00000068
включающий взаимодействие соединения формулы (IIIh)
Figure 00000069
где все символы имеют значения, указанные в п.1,
с соединением формулы (IIId)
Figure 00000070
где все символы имеют значения, указанные в п.1,
и необязательно превращение соединения формулы (III) в фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват.
11. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000071
где R1, R2, R3, R4, X, A, Ar, n, m, R5, R6 и R7 имеют значения, указанные в п.1;
R8 представляет водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С16)алкил;
Y представляет кислород,
включающий восстановление соединения формулы (III), полученного по любому из способов по пп.6-10,
Figure 00000072
и необязательно превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват.
12. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000073
где R1, R2, R3, R4, X, A, Ar, n, m, R5, R6 и R7 имеют значения, указанные в п.1;
R8 представляет водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С16)алкил;
Y представляет кислород, включающий взаимодействие соединения формулы (Iа)
Figure 00000074
где все символы имеют значения, указанные выше;
L3 представляет собой отщепляющуюся группу, такую, как атом галогена,
со спиртом формулы (Ib)
R7 - ОН (Ib)
где R7 имеет значения, указанные выше,
и необязательно превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват.
13. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000075
где R1, R2, R3, R4, X, A, Ar, n, m, R5, R6 и R7 имеют значения, указанные в п.1;
R8 представляет водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С16)алкил;
Y представляет кислород, включающий взаимодействие соединения формулы (IIIе)
Figure 00000076
где L1 представляет собой отщепляющуюся группу;
все другие символы имеют значения, указанные выше,
с соединением формулы (Iс)
Figure 00000077
где все символы имеют значения, указанные выше,
и необязательно превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват.
14. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000078
где R1, R2, R3, R4, X, A, Ar, n, m, R5, R6 и R7 имеют значения, указанные в п.1;
R8 представляет водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С16)алкил;
Y представляет кислород, включающий взаимодействие соединения формулы (IIIh)
Figure 00000079
где все символы имеют значения, указанные выше,
с соединением формулы (Iс)
Figure 00000080
где все символы имеют значения, указанные выше,
и необязательно превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват.
15. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000081
где R1, R2, R3, R4, X, A, Ar, n, m, R5, R6 и R7 имеют значения, указанные в п.1; R8 представляет водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С16)алкил; Y представляет кислород; включающий взаимодействие соединения формулы (Id)
Figure 00000082
где все символы имеют значения, указанные выше, с соединением формулы (Iе)
R7 - Hal (Ie),
где R7 имеет значения, указанные выше, и Hal представляет Сl, Вr или I; и необязательно превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват.
16. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000083
где R1, R2, R3, R4, X, A, Ar, n, m, R5, R6 и R7 имеют значения, указанные в п.1;
R8 представляет водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С16)алкил;
Y представляет кислород, включающий взаимодействие соединения формулы (IIIa)
Figure 00000084
где все символы имеют значения, указанные выше,
с соединением формулы (IIIc)
Figure 00000085
где R6, R7 и R8 имеют значения, указанные выше,
с последующим дегидроксилированием, и необязательно превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват.
17. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000086
где R1, R2, R3, R4, X, A, Ar, n, m, R5, R6 и R7 имеют значения, указанные в п.1;
R8 представляет водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С16)алкил;
Y представляет кислород, включающий взаимодействие соединения формулы (IIIg)
Figure 00000087
где все символы имеют значения, указанные выше,
с соединением формулы (If)
Figure 00000088
где L1 представляет собой отщепляющуюся группу; а
все другие символы имеют значения, указанные выше,
и необязательно превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемый сольват.
18. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000089
где R1, R2, R3, R4, X, A, Ar, n, m, R5, R6, R7 и R8 имеют значения, указанные в п.1;
Y представляет NR10, где R10 представляет водород, фенил, гидрокси-(С1-С6)алкил,
включающий а) взаимодействие соединения формулы (I), где все символы имеют значения, указанные выше, и Y представляет кислород, с соответствующим амином и при необходимости b) превращение соединений формулы (I), полученных выше, в фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые соль ваты.
19. Соединение по п.1, выбранное из группы, в которую входят
этил-(E/Z)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропеноат;
этил-(Е)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропеноат;
этил-(Z)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропеноат;
этил-(E/Z)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропеноат;
этил-(Е)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропеноат;
этил-(Z)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропеноат;
этил-(E/Z)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропеноат;
этил-(Е)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропеноат;
этил-(Z)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропеноат;
(±)-метил-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(+)-метил-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(-)-метил-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(±)-метил-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропаноат;
(+)-метил-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропаноат;
(-)-метил-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропаноат;
(±)-метил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(+)-метил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(-)-метил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(±)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(+)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(-)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропаноат;
(±)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропаноат;
(+)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропаноат;
(-)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропаноат;
(±)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропаноат;
(+)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропаноат;
(-)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропаноат;
(±)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропаноат;
(+)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропаноат;
(-)-этил-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропаноат;
(±)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(+)-3-(4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропановая кислота и ее соли;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропановая кислота и ее соли;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропановая кислота и ее соли;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропановая кислота и ее соли;
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид;
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид;
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид и
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-N-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пропанамид.
20. Соединение по п.19, выбранное из группы, в которую входят (±)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(+)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(-)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(±)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(+)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(-)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(±)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(+)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(-)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(±)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(+)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(-)-3-[4-[2-(фенотиазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(±)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(+)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(-)-3-[2-(фенотиазин-10-ил)метилбензофуран-5-ил]-2-этоксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этоксипропановая кислота или ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-этокси-2-метилпропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-феноксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-фенокси-2-метилпропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гидроксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-бутоксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(±)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(+)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия;
(-)-3-[4-[2-(феноксазин-10-ил)этокси]фенил]-2-гексилоксипропановая кислота и ее Li, Na, К, Са, Мg соли, соли лизина, аргинина, гуанидина, диэтаноламина, холина, аммония, замещенного аммония или алюминия.
21. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении PPARб и/или PPARг, содержащая соединение формулы (I)
Figure 00000090
как оно определено в любом из пп.1-3, 17 или 18, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или растворитель.
22. Композиция по п.21 в форме таблетки, капсулы, порошка, сиропа, раствора или суспензии.
23. Промежуточное соединение формулы (If)
Figure 00000091
где Аr представляет двухвалентный фенилен, нафтилен или бензофуранил;
R5 представляет водород;
R6 представляет водород или R6 образует связь вместе с R5;
R7 представляет водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С16) алкил;
R8 представляет водород или необязательно замещенный линейный или разветвленный (С1-С16)алкил;
n равен целому числу в интервале 1-4;
m = 0 или 1;
L1 представляет галоген, п-толуолсульфонатную, метансульфонатную или трифторсульфонатную группу.
24. Способ получения соединения формулы (If), охарактеризованной в п.23, включающий взаимодействие соединения формулы (1с)
Figure 00000092
где R5, R6, R7, R8 и Аr имеют значения, указанные в п.13,
с соединением формулы (IV)
L1-(CH2)n-L2 (IV)
где L1 и L2 могут быть одинаковыми или разными и представляют галоген, п-толуолсульфонатные, метансульфонатные или трифторсульфонатные группы или L2 также может представлять гидроксигруппу или защищенную гидроксигруппу, которую затем можно превратить в отщепляющуюся группу;
n равен целому числу в интервале 1-4.
25. Способ получения соединения формулы (If), охарактеризованной в п.23, включающий взаимодействие соединения формулы (V)
L1-(CH2)n-(O)m-Ar-CHO (V)
где L1 представляет галоген, п-толуолсульфонатную, метансульфонатную или трифторсульфонатную группу;
все другие символы имеют значения, указанные ранее,
с соединением формулы (IIIb)
Figure 00000093
где R11 представляет низшую алкильную группу;
R7 и R8 имеют значения, указанные в п.23,
с образованием соединения формулы (IIIf), которое подвергают восстановлению в присутствии газообразного водорода и катализатора.
26. Способ предупреждения или лечения гиперлипемии, гиперхолестеринемии, гипергликемии, остеопороза, ожирения, непереносимости глюкозы, инсулинорезистентности или заболеваний, при которых инсулинорезистентность лежит в основе патофизиологического механизма, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, 19 или 20.
27. Способ по п.26, где заболеванием является диабет типа II, ухудшенная толерантность к глюкозе, дислипидемия, расстройства, связанные с синдромом X, такие, как гипертензия, ожирение, инсулинорезистентность, атеросклероз, гиперлипидемия, коронарное артериальное заболевание и другие сердечно-сосудистые нарушения, некоторые болезни почек, включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, псориаз и поликистоз яичников (PCOS), используемый для ингибирования альдозоредуктазы, для улучшения когнитивных функций при деменции и лечения осложнений при диабете и остеопорозе.
28. Способ лечения и/или профилактики расстройств, связанных с синдромом X, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту агониста PPARα и/или PPARγ, представляющего собой соединение формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-5, 19 или 20.
29 Способ снижения содержания в плазме крови глюкозы, триглицеридов, холестерина, LDL, VLDL или свободных жирных кислот, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-5, 19 или 20.
30. Композиция по п.21 для лечения и/или профилактики диабета типа II, ухудшенной толерантности к глюкозе, дислипидемии, расстройств, связанных с синдромом X, таких, как гипертензия, ожирение, инсулинорезистентность, атеросклероз, гиперлипидемия, коронарное артериальное заболевание и другие сердечно-сосудистые нарушения, некоторых болезней почек, включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, псориаза и поликистоза яичников (PCOS), используемая для ингибирования альдозоредуктазы, для улучшения когнитивных функций при деменции и лечения осложнений при диабете и остеопорозе.
31. Соединение формулы (IIIe)
Figure 00000094
где R1, R2, R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и представляют водород, гидрокси, (С1-С3) алкил;
цикл А, сконденсированный с циклом, содержащим Х и N, представляет 6-членную ароматическую циклическую структуру, содержащую атомы углерода;
Х представляет гетероатом, выбранный среди атомов кислорода и серы;
n равен целому числу в интервале 1-4;
L1 представляет галоген или отщепляющуюся группу,
его фармацевтически приемлемые соли и его фармацевтически приемлемые сольваты.
RU2000114195/04A 1997-10-27 1998-01-23 Бета-арил-альфа-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы лечения или предупреждения заболеваний на основе новых соединений RU2235094C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2416/MAS/97 1997-10-27
IN2416CH1997 1997-10-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000114195A RU2000114195A (ru) 2002-04-27
RU2235094C2 true RU2235094C2 (ru) 2004-08-27

Family

ID=39226899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000114195/04A RU2235094C2 (ru) 1997-10-27 1998-01-23 Бета-арил-альфа-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы лечения или предупреждения заболеваний на основе новых соединений

Country Status (13)

Country Link
US (4) US6054453A (ru)
EP (1) EP1049684A1 (ru)
KR (1) KR100517644B1 (ru)
CN (1) CN100376560C (ru)
AU (1) AU749505B2 (ru)
BR (1) BR9812772A (ru)
CA (1) CA2307820C (ru)
GB (1) GB2364304B (ru)
HU (1) HUP0100072A3 (ru)
MX (1) MXPA00004036A (ru)
NO (1) NO316515B1 (ru)
PL (1) PL193086B1 (ru)
RU (1) RU2235094C2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8178675B2 (en) 2005-11-09 2012-05-15 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR9812772A (pt) * 1997-10-27 2000-10-10 Reddy Research Foundation "compostos tricìclicos inéditos e o seu emprego na medicina;processo para a sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos"
AU752059B2 (en) 1997-10-27 2002-09-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
US6365586B1 (en) 1998-10-21 2002-04-02 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US6531596B1 (en) * 1998-10-29 2003-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of new antidiabetic agents
NZ510904A (en) * 1998-10-29 2003-08-29 Dr An process for the preparation of antidiabetic agents
AU4013900A (en) * 1999-03-19 2000-10-09 Enos Pharmaceuticals, Inc. Increasing cerebral bioavailability of drugs
US6528507B1 (en) * 1999-04-16 2003-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
WO2000063189A1 (en) * 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Crystalline r- guanidines, arginine or (l) -arginine (2s) -2- ethoxy -3-{4- [2-(10h -phenoxazin -10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
US7414128B2 (en) * 1999-04-20 2008-08-19 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Crystalline R-guanidines, Arginine or (L)-Arginine (2S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(10H -phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
TW473783B (en) * 1999-08-13 2002-01-21 Semiconductor Energy Lab Laser apparatus, laser annealing method, and manufacturing method of a semiconductor device
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
NZ520402A (en) * 2000-01-19 2006-04-28 Cadila Healthcare Ltd Novel compounds having hypolipedemic, hypocholesteremic activites, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2001237254A1 (en) 2000-03-08 2001-09-17 Novo-Nordisk A/S Lowering serum lipids
MXPA02009869A (es) * 2000-04-12 2005-02-17 Judy Raucy Composiciones y metodos para induccion de proteinas involucradas en metabolismo xenobiotico.
US20040115627A1 (en) * 2000-04-12 2004-06-17 Judy Raucy Compositions and methods for induction of proteins involved in xenobiotic metabolism
US6897199B2 (en) * 2001-02-05 2005-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds
EP1392637A2 (en) * 2001-06-07 2004-03-03 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
US6987123B2 (en) * 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
AT500023B1 (de) * 2001-09-27 2007-09-15 Bmt Medizinische Forschung Und Funktioneller screen für transskriptionsfaktoren
ES2666188T3 (es) * 2001-10-12 2018-05-03 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Antagonistas del v1a de vasopresina beta-lactámicos
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
KR20050083827A (ko) * 2002-10-24 2005-08-26 이노스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 서방성 ｌ-아르기닌 포뮬레이션 및 이의 제조방법 및 용도
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
WO2005035001A1 (en) * 2003-09-29 2005-04-21 Enos Pharmaceuticals, Inc. Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
US7268157B2 (en) * 2002-11-26 2007-09-11 Shenzhen Chipscreen Biosciences, Ltd. Substituted arylalcanoic acid derivatives as PPAR pan agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
EP1626713A2 (en) * 2003-05-16 2006-02-22 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
WO2005020913A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-10 Combinatorx, Incorporated Formulations, conjugates, and combinations of drugs for the treatment of neoplasms
US7736728B2 (en) 2004-08-18 2010-06-15 Dow Corning Corporation Coated substrates and methods for their preparation
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
EP3053440B1 (en) * 2007-04-11 2020-08-12 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
EP2155769B1 (en) 2007-05-04 2012-06-27 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development Tissue degeneration protection
AU2008319418B2 (en) * 2007-10-29 2013-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
NO20083270L (no) * 2008-07-23 2010-01-25 Thia Medica As Indolforbindelser
PL2587919T3 (pl) 2010-07-01 2018-05-30 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Sposoby leczenia zespołu stresu pourazowego
EP2758403B1 (en) 2011-09-21 2016-04-27 Inception Orion, Inc. Tricyclic compounds useful as neurogenic and neuroprotective agents
NZ724718A (en) 2014-03-28 2023-04-28 Azevan Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
PE20180027A1 (es) 2015-02-06 2018-01-09 Intercept Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas para terapia combinada
US9695138B1 (en) 2016-10-17 2017-07-04 Acenda Pharma, Inc. Phenothiazine derivatives and methods of use thereof
CA3075759A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating brain injury
BR112021024109A2 (pt) 2019-05-30 2022-03-22 Intercept Pharmaceuticals Inc Composições farmacêuticas compreendendo um agonista fxr e um fibrato para uso no tratamento de doença hepática colestática

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK173350B1 (da) * 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
CA2035147A1 (en) * 1990-02-08 1991-08-09 Kousuke Yasuda Thiazine (or oxazine) derivatives and preparation thereof
US5593970A (en) * 1990-06-11 1997-01-14 Biochem Pharma Inc. Heterocyclic anthracycline analogs
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
JPH05194236A (ja) * 1991-07-25 1993-08-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd 中枢性カルシウム拮抗剤
US5227490A (en) 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5306776A (en) * 1992-05-06 1994-04-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Multilayered polymer
RU2134686C1 (ru) * 1992-07-03 1999-08-20 Смитклайн Бичам П.Л.С. Гетероциклическое соединение, или его таутомерная форма, и/или фармацевтически приемлемая соль, и/или фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтическая композиция, снижающая содержание глюкозы в крови, способ лечения и/или профилактики гипергликемии
TW255902B (ru) * 1992-09-23 1995-09-01 Ciba Geigy
CA2150550A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
GB9225386D0 (en) * 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9326171D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
MY113463A (en) 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds
WO1996004261A1 (en) * 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
US5622948A (en) * 1994-12-01 1997-04-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0912575A (ja) * 1995-06-28 1997-01-14 Sankyo Co Ltd ベンゾオキサジンおよびベンゾチアジン誘導体
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
AU708919B2 (en) 1996-04-04 1999-08-19 Sankyo Company Limited Phenylalkylcarboxylic acid derivatives
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
WO1997041097A2 (en) * 1996-12-31 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6313113B1 (en) 1997-04-15 2001-11-06 Reddy-Cheminor, Inc. Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6011031A (en) 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69815008T2 (de) * 1997-09-19 2004-04-01 Ssp Co., Ltd. Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
ID24376A (id) 1997-10-02 2000-07-13 Sankyo Co Turunan-turunan asam amidokarboksilat
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR9812772A (pt) 1997-10-27 2000-10-10 Reddy Research Foundation "compostos tricìclicos inéditos e o seu emprego na medicina;processo para a sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos"
US6265401B1 (en) 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ510904A (en) 1998-10-29 2003-08-29 Dr An process for the preparation of antidiabetic agents
SE9904415D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
SE9904421D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
WO2001040165A1 (en) 1999-12-03 2001-06-07 Astrazeneca Ab Crystalline form of 3-{4-[2-(4-tert-butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(s)-2-ethoxy propanoic acid
SE9904412D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
RU2268880C2 (ru) 1999-12-03 2006-01-27 Астразенека Аб Кристаллическая форма (s)-2-этокси-3-[4-(2-{4-метансульфонилоксифенил}этокси)фенил]пропановой кислоты
TW574193B (en) 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
SE9904413D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
NZ520402A (en) 2000-01-19 2006-04-28 Cadila Healthcare Ltd Novel compounds having hypolipedemic, hypocholesteremic activites, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8178675B2 (en) 2005-11-09 2012-05-15 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
KR100517644B1 (ko) 2005-09-28
HUP0100072A2 (hu) 2001-08-28
GB2364304A (en) 2002-01-23
NO316515B1 (no) 2004-02-02
GB0010176D0 (en) 2000-06-14
US20060148793A1 (en) 2006-07-06
AU6040698A (en) 1999-05-03
AU749505B2 (en) 2002-06-27
PL193086B1 (pl) 2007-01-31
EP1049684A1 (en) 2000-11-08
PL340549A1 (en) 2001-02-12
GB2364304B (en) 2003-04-23
CA2307820A1 (en) 1999-04-22
NO20002113D0 (no) 2000-04-26
CA2307820C (en) 2007-04-24
NO20002113L (no) 2000-06-26
US20020077320A1 (en) 2002-06-20
US7119198B2 (en) 2006-10-10
CN100376560C (zh) 2008-03-26
MXPA00004036A (es) 2006-05-24
CN1280575A (zh) 2001-01-17
KR20010031446A (ko) 2001-04-16
BR9812772A (pt) 2000-10-10
HUP0100072A3 (en) 2002-11-28
US6939988B1 (en) 2005-09-06
US6054453A (en) 2000-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2235094C2 (ru) Бета-арил-альфа-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы лечения или предупреждения заболеваний на основе новых соединений
US6548666B1 (en) Tricyclic compounds and their use in medicine process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999019313A1 (en) Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999020614A1 (en) Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7348426B1 (en) Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents
US6265401B1 (en) Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6809095B2 (en) Bicyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4091251B2 (ja) 新規三環系化合物と医薬におけるそれらの使用；それらの調製方法、及びそれらを含有する薬学的組成物
GB2380997A (en) Intermediates for preparation of tricyclic alkyl esters
CZ20001539A3 (cs) Nové tricyklické sloučeniny a jejich použití v medicíně, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
MXPA01008659A (en) Novel tricyclic compounds and their use in medicine;process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
CZ20001540A3 (cs) Bicyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080124