CN100376560C - 新型三环化合物和其作为药物的用途;其制备方法和包含该化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式(I)的新型β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸和包含该化合物的组合物。该化合物具有降低血脂和抗高血糖的用途。

Description

新型三环化合物和其作为药物的用途；其制备方法和包含该化合物的药物组合物
发明领域
本发明涉及新的能降血脂、抗高血糖的化合物，及其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物和包含它们的药物组合物。更具体地说，本发明涉及新的以下通式(I)的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变畀构体、其立体畀构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物和包含它们的药物组合物。
Figure C9881166000161
本发明也涉及一种制备上述新化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物、新的中间体和包含它们的药物组合物的方法。
通式(I)的化合物可用于治疗和/或预防胰岛素抗性(II型糖尿病)、葡萄糖耐受性减小、血脂异常，与X综合征相关的疾病，如高血压、肥胖、胰岛素抗性、动脉粥样硬化、高血脂、冠状动脉疾病和其它心血管疾病。本发明的化合物也可用于治疗某些肾疾病，包括：肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化。这些化合物也可用作醛糖还原酶抑制剂，用于改善痴呆的认知机能，治疗糖尿病并发症，  牛皮癣，多囊性卵巢综合征(PCOS)，骨质疏松症。
发明背景
高血脂是心血管疾病(cVD)和其它外周性血管疾病的主要原因。CVD的高危险性与高血脂中所见的高LDL(低密度脂蛋白)和VLDL(极低密度脂蛋白)有关。除高血脂外还有葡萄糖不耐性/胰岛素抗性的患者，CVD的危险性更高。以前的大量研究表明，降低血浆中的甘油三酯及总胆固醇，特别是LDL和VLDL并增加.HDL胆固醇将有助于防止心血管疾病。
糖尿病是一种严重影响广大人群生活质量的疾病，胰岛素抗性是指胰岛素在宽浓度范围内发挥其生物作用的能力降低。患胰岛素抗性时，机体分泌异常高量的胰岛素以补偿该缺陷；否则血浆葡萄糖浓度不可避免地上升，造成症状明显的糖尿病。在发达国家，糖尿病是一个普遍的问题，它与许多异常相关，包括肥胖、高血压、高血脂(J.Clin.invest.，(1985)75：809-817；N.Eng.J.Med.(1987)317：350-357；J.Clin.Eudocrinol.Metab.，(1988)66：580-583；J.Clin.Invest.，(1975)68：957-969)和肾并发症(见专利申请WO 95/21608)。现越来越清楚地认识到胰岛素抗性和相关的高胰岛素血症在肥胖、高血压、动脉粥样硬化和II型糖尿病中有贡献。胰岛素抗性与肥胖、高血压和心绞痛的关联被称为一种具有胰岛素抗性的综合症，即中枢病源关联的X综合症。
因此，可改善胰岛素抗性，降低血浆甘油三酯、总胆固醇、LDL和VLDL并增加HDL的治疗剂将在预防心血管发病和改善生活质量方面具有重要意义。
过氧化物酶体增生性活化受体(PPAR)为核受体超家族中的成员。已发现PPAR的γ同工型(PPARγ)调节脂肪细胞的分化(内分泌学(Endocrinology)，(1994)135：798-800)和能量的体内平衡(细胞(Cell)，(1995)83：803-812)，而PPAR的α同工型(PPARα)调节脂肪酸氧化(Trend。Endocrin.Metab.，(1993)4：291-296)，从而导致血浆中游离脂肪酸循环的减少(Current Biol.(1995)5：618-621)。业已发现，PPARα激动剂可用于治疗肥胖(WO 97/36579)。近年来还发现，同时为PPARα和PPARγ激动剂的分子存在协同作用，并显示出可用于治疗X综合征(WO 97/25042)。还在胰岛素致敏物(PPARγ激动剂)与HMG CoA还原酶抑制剂间观察到类似的协同作用，其可用于治疗动脉粥样硬化和黄瘤(EP 0 753 298)。
据报导，一些β-芳基-α-羟基丙酸和其衍生物及类似物可用来治疗高血糖、高血脂和高胆固醇血。在现有技术中描述的这些化合物的一部分列于下面：
i)U.S.5,306,726、WO 91/19702描述了几种3-芳基-2-羟基丙酸衍生物，其通式为(IIa)和(IIb)，它们可作为降血脂和降血糖药剂。
Figure C9881166000181
这些化合物的实例示于下式(IIc)和(IId)中
ii)国际专利申请WO 95/03038和WO 96/04260描述了通式(IIe)的化合物，
其中，Ra代表2-苯并唑基或2-吡啶基，Rb代表CF3，CH2OCH3或CH3。其典型实例是(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸(II f)。
Figure C9881166000191
iii)国际专利申请WO 94/13650、WO 94/01420和WO 95/17394描述了通式(IIg)的化合物
A1—X—(CH2)n—O—A2—A3—Y.R2(IIg)
其中A1代表芳族杂环，A2代表取代的苯环，A3代表式(CH2)m-CH-(OR1)，其中R1代表烷基，m为整数；X代表取代或未取代的N；Y代表C＝O或C＝S；R2代表OR3，其中，R3可为烷基、芳烷基或芳基。这些化合物的实例示于下式(IIh)。
Figure C9881166000192
发明概述
本发明的目的是开发新的用于治疗和/或预防与高脂肪水平有关的疾病，特别是治疗高甘油三酯血症并减少游离脂肪酸，用来治疗和/或预防称为X综合征的疾病，包括：高血脂、高胰岛素血、肥胖、胰岛素抗性，胰岛素抗性导致的II型糖尿病和糖尿病并发症，用于治疗其中胰岛素抗性为病理生理学机理的疾病，用于治疗高血压、动脉粥样硬化和冠状动脉疾病，具有更好的功效、效力和低毒性，我们致力于研究并开发出治疗上述疾病有效的新化合物。在此方向上的努力导致开发出通式(I)的化合物。
因而，本发明的主要目的是提供一种新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物和包含它们或其混合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物和包含它们或其混合物的药物组合物，所述化合物具有PPARα和/或PPARγ激动剂活性，并任选地除PPARα和/或PPARγ激动剂活性外还能抑制HMG CoA还原酶。
本发明的另一个目的是提供新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物和包含它们或具有增效作用的其混合物的药物组合物，无毒性或毒性作用减少。
本发明的另一个目的是通式(I)新的β-芳基-α-氧取代的烷基羧酸、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物、其类似物、其衍生物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐、其可药用溶剂化物或其混合物以及适宜的载体、溶剂、稀释剂和其它在制备该类组合物中常规采用的介质。
发明详述
本发明涉及通式(I)的化合物
Figure C9881166000201
其中，R1、R2、R3、R4可相同或不同，代表氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、芳氧羰基氨基、芳烷氧羰基氨基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物；与包含X和N的环稠合的环A表示含碳原子的5-6元环结构，其可选择性地包含一个或多个选自氧、硫或氮原子的杂原子，其可被取代或未取代；环A为饱和环，或者包含一个或多个双键或可为芳环；X代表选自氧、硫或NR9的杂原子，其中，R9为氢、烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳烷氧羰基等；Ar代表取代或未取代的二价单环或稠合的芳族基团或杂环基团；R5代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、取代或未取代的芳烷基或与相邻的基团R6一起形成一个键；R6代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基或取代或未取代的芳烷基或R6与R5一起形成一个键；R7代表氢或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；R8代表氢或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基；Y代表氧或NR10，其中，R10代表氢、烷基、芳基、羟基烷基或芳烷基；R8和R10一起可形成含碳原子的5或6元的环结构，其可选择性地包含一个或多个选自氧、硫或氮的杂原子；n为整数1-4和m为整数0或1。
适宜的由R1-R4表示的基团可选自：氢、卤原子，如氟、氯、溴或碘；羟基、氰基、硝基、甲酰基；取代或未取代的(C1-C12)烷基，特别是直链或支链的(C1-C6)烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、己基等；环(C3-C6)烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，环烷基可被取代；环(C3-C6)烷氧基，如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等，环烷氧基可被取代；芳基，如苯基、萘基等，芳基可被取代；芳烷基，如苄基或苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘基甲基等，芳烷基可被取代，取代的芳烷基为，例如CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等；杂芳基，如吡啶、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等，杂芳基可被取代；杂环基，如氮杂环丙烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基等，杂环基可被取代；芳烷氧基，如苄氧基、苯乙氧基，萘基甲氧基、苯基丙氧基等，芳烷氧基可被取代；杂芳烷基，如呋喃甲基、吡啶甲基、唑甲基、唑乙基等，杂芳烷基可被取代；芳烷基氨基，如C6H5CH2NH、C6H5CH2CH2NH、C6H5CH2NCH3等，其可被取代；芳烷氧羰基，如苄氧羰基、苯乙氧羰基、萘基甲氧羰基等，其可被取代；(C1-C6)烷基氨基，如NHCH3、N(CH3)2、NCH3(C2H5)、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13等，其可被取代；烷氧基烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等；芳氧基烷基，如C6H5OCH2、C6H5OCH2CH2、萘氧基甲基等，其可被取代；芳烷氧基烷基，如C6H5CH2OCH2、C6H5CH2OCH2CH2等，其可被取代；杂芳氧基和杂芳烷氧基，其中，杂芳基部分如前定义且可被取代；芳氧基，如苯氧基、萘氧基等，芳氧基可被取代；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基等；芳氧羰基如取代或未取代的苯氧羰基、萘氧羰基等；芳基氨基，如HNC6H5、NCH3(C6H5)、NHC6H4CH3、NHC6H4-Hal等；氨基；氨基(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等；硫代(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷硫基；酰基，如乙酰基、丙酰基或苯甲酰基等，酰基可被取代；酰氨基，如NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、NHCOC5H5等；芳烷氧羰基氨基，如NHCOOCH2C6H5、NHCOOCH2CH2C6H5、N(CH3)COOCH2C6H5、N(C2H5)COOCH2C6H5、NHCOOCH2C6H4CH3、NHCOOCH2C6H4OCH3等；芳氧羰基氨基，如NHCOOC6H5、NHCOOC6H5、NCH3COOC6H5、NC2H5COOC6H5、NHCOOC6H4CH3、NHCOOC6H4OCH3等；烷氧羰基氨基，如NHCOOC2H5、NHCOOCH3等；羧酸或其衍生物，如酰胺，例如CONH2、CONHMe、CONMe2、CONHEt、CONEt2、CONHPh等，羧酸衍生物可被取代；酰氧基，如OOCMe、OOCEt、OOCPh等，其可被取代；磺酸或其衍生物，如SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2NHCF3等，磺酸衍生物可被取代。
当由R1-R4表示的基团被取代时，取代基可选自：卤素、羟基或硝基，或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、酰氧基、羟基烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、芳氧基、烷氧羰基、烷基氨基、烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物或磺酸或其衍生物。
适宜的环A包括：苯基、萘基、环己基、环己烯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、二唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、吡啶基、吡喃基、二氢吡喃基、哒嗪基、嘧啶基等；其可被取代或未取代，取代基选自R1-R4相同的取代基，并如R1-R4下所定义。优选的取代基为卤素、羟基、氨基、甲酰基、卤代或未卤代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、环(C3-C6)烷基、环(C3-C6)烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、酰基、酰氧基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基氨基、酰氨基、芳烷氧羰基氨基、氨基羰基等。
优选由环A表示的环结构为苯环或吡啶环。
更优选由环A表示的环结构为苯环。
适宜的X包括：氧、硫或基团NR9，优选氧和硫。适宜地，R9代表氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳烷基如苄基或苯乙基；酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基等；(C1-C6)烷氧羰基；芳氧羰基，如苯氧羰基、CH3OC6H4OCO、Hal-C6H4OCO、CH3C6H4OCO、萘氧羰基等；芳烷氧羰基，如苄氧羰基、苯乙氧羰基等；由R9表示的基团可被取代或未被取代。当由R9表示的基团被取代时，取代基可选自：卤素、卤代或未卤代的低级烷基、羟基和卤代或未卤代的(C1-C3)烷氧基。
由Ar表示的基团包括：二价亚苯基、亚萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、茚基、二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、吡唑基等。在由Ar表示的基团上的取代基包括：直链或支链的卤代或未卤代的(C1-C6)烷基、卤代或未卤代的(C1-C3)烷氧基、卤素、酰基、氨基、酰氨基、硫代、羧酸或磺酸和其衍生物。取代基如R1-R4下所定义。
更优选的是，Ar代表取代或未取代的二价亚苯基、亚萘基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、苯并噻唑基或苯并唑基。
更优选的是，Ar代表二价亚苯基或苯并呋喃基，其可被甲基、卤代甲基、甲氧基或卤代甲氧基取代或不取代。
适宜的R5包括：氢、低级烷基，如甲基、乙基或丙基；羟基、(C1-C3)烷氧基；卤原子，如氟、氯、溴、碘；芳烷基，如苄基、苯乙基，其可被取代或未被取代，或者R5与R6一起代表一个键。
适宜的R6可以是氢；低级烷基，如甲基、乙基或丙基；羟基、(C1-C3)烷氧基；卤原子，如氟、氯、溴、碘；酰基，如直链或支链的(C1-C9)酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基等；芳烷基，如苄基、苯乙基，其可被取代或未被取代，或者与R5一起形成一个键。
优选R5和R6表示氢原子，或者R5和R6一起表示一个键。
由R7表示的适宜的基团可选自：氢、直链或支链的(C1-C16)烷基、优选(C1-C12)烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基等；(C3-C7)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，环烷基可被取代；芳基，如苯基、萘基等，芳基可被取代；杂芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基等，杂芳基可被取代；杂芳烷基，如呋喃甲基、吡啶甲基、唑甲基、唑乙基等，杂芳烷基可被取代；芳烷基，如苄基，苯乙基等，其中烷基部分可包含C1-C6原子，其中芳基部分可被取代；杂环基，如氮杂环丙烷基、吡咯烷基、哌啶基等，杂环基可被取代；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基丙基等，烷氧基烷基可被取代；酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基等；(C1-C6)烷氧羰基，烷基可被取代；芳氧羰基，如苯氧羰基、萘氧羰基等，芳基可被取代；(C1-C6)烷基氨基羰基，烷基可被取代；芳基氨基羰基，如PhNHCO、萘基氨基羰基等，芳基部分可被取代。在R7上的取代基可选自如R1-R4相同的基团，并以相同的方式定义。
适宜的由R8表示的基团可选自：氢、直链或支链的(C1-C16)烷基，优选(C1-C12)烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基等；(C3-C7)环烷基，如环丙基、环戊基、环己基等，环烷基可被取代；芳基，如苯基、萘基等，芳基可被取代；杂芳基，如吡啶基、噻吩基、呋喃基等，杂芳基可被取代；杂芳烷基，如呋喃甲基、吡啶甲基、唑甲基、唑乙基等，杂芳烷基可被取代；芳烷基，如苄基和苯乙基等，芳烷基可被取代；杂环基，如氮杂环丙烷基、吡咯烷基、哌啶基等，杂环基可被取代。R8上的取代基可选自R1-R4的相同基团。
适宜的由R10表示的基团可选自：氢、直链或支链的(C1-C16)烷基，优选(C1-C12)烷基；羟基(C1-C6)烷基；芳基，如苯基、萘基等；芳烷基，如苄基、苯乙基等。
适宜的由R8和R10一起形成的环结构可选自：吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基等。
适宜的m为0-1的整数。优选当m＝0时，Ar代表二价苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、吲哚基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基或二氢苯并吡喃基，优选苯并呋喃基，当m＝1时，Ar代表二价亚苯基、亚萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、茚基、二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、吡唑基等。
优选当m＝0时，Ar表示二价苯并呋喃基，更优选为苯并呋喃-2，5-二基，且当m＝1时，Ar表示亚苯基。
适宜的n为1-4的整数。优选n为1或2。
优选当m＝1时，n为2。
还优选当m＝0时，n为1。
构成本发明一部分的可药用盐包括羧酸部分的盐，如碱金属盐如Li、Na和K盐、碱土金属盐如Ca和Mg盐，有机碱盐，如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等的盐，铵或取代的铵盐，铝盐。盐可包括酸加成盐，其中，适宜的盐为：硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、氧代戊二酸盐等。可药用溶剂化物可为水合物或包含其它结晶溶剂如醇。
本发明特别有用的化合物包括：
(E/Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；
(E)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；
(Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；
(E/Z)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；
(E)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；
(Z)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；
(E/Z)-3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯；
(E)-3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(Z)-3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(±)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(+)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(-)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯；
(±)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯；
(+)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯；
(-)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯；
(±)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯；
(+)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯；
(-)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯；
(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸和其盐；
(±)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(+)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(-)3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-2-甲基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基-2-甲基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸和其盐；
(±)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸和其盐；
(+)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸和其盐；
(-)3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸和其盐；
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺；
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺；
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺；
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺。
按照本发明，式(III)的化合物(其中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、X、A、n、m、Ar如前定义和R5和R6一起代表一个键)可按照在方案I中所示任一种反应路线制备。通式(III)的化合物代表如下通式(I)的化合物，其中，所有的符号如前定义，R5和R6一起代表一个键，Y代表氧原子。
Figure C9881166000301
方案I
反应路线(1)：
通式(IIIa)的化合物(其中，所有的符号如前定义)与通式(IIIb)的化合物(其中，R11代表低级烷基，R7和R8如前定义)进行反应，产生通式(III)的化合物，该反应在一种碱存在下进行，如碱金属氢化物，例如NaH或KH或有机锂化合物，例如CH3Li、BuLi等或醇盐，如NaOMe、NaOEt、K+BuO-或其混合物。反应可在溶剂存在下进行，如THF、二烷、DMF、DMSO、DME等或其混合物。HMPA可用作助溶剂。反应温度为-78℃至50℃。优选-10℃至30℃。通式(IIIb)的化合物可按照文献所述的方法制备(Annalen.Chemie.(1996)53，699)。
反应路线(2)：
通式(IIIa)的化合物(其中，所有的符号如前定义)与(IIIc)的化合物(其中，R6代表氢原子，R7和R8如前定义)的反应可在常规条件下进行。碱并不关键。可以采用常规用于羟醛缩合反应中的任一种碱；可以采用碱，例如金属氢化物，如NaH或KH，金属醇盐，如NaOMe、K+BuO-、NaOEt；氨基金属，如LiNH2、LiN(ipr)2。可以采用非质子溶剂，如THF、乙醚、二烷。反应可在惰性气氛下进行，可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛，反应在无水条件下进行更有效。反应温度为-80℃至35℃。β-羟基产物可在常规脱水条件下进行脱水，如用溶剂中的PTSA进行处理，溶剂例如为苯或甲苯。溶剂的性质、脱水剂并不关键。反应温度为20℃至所用溶剂的回流温度，优选在回流温度下采用Dean Stark分水器连续除去水。
反应路线(3)：
式(IIIe)的化合物(其中，L1为离去基团，如卤原子、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等，所有的符号如前定义)与式(IIId)的化合物(其中，R7、R8、Ar如前定义)反应，产生式(III)的化合物，该反应可在溶剂存在下进行，如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物。反应可在惰性气氛下进行，可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应可在一种碱存在下进行，如碳酸钾、碳酸钠或NaH或其混合物。当采用碳酸钾或碳酸钠作为碱时，可采用丙酮作为溶剂。反应温度为0℃至120℃，优选30℃至100℃。反应时间为1-24小时，优选2-12小时。式(IIId)的化合物可按照公知方法在羟基保护的芳基醛如苄氧芳基醛与式(IIIb)间进行的Wittig Homer反应，再经脱保护后制备。
反应路线(4)：
通式(IIIg)的化合物(其中，所有的符号如前定义)与通式(IIIf)的化合物(其中，L1为离去基团，如卤原子、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等，优选L1为卤原子，所有其它符号如前定义)反应，产生通式(III)的化合物。反应可在溶剂存在下进行，如DMSO、DMF、DME、THF、二烷、乙醚等或其混合物。反应可在惰性气氛下进行，可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应可在一种碱存在下进行，如碱金属碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；有机金属碱，例如正丁基锂，氨基碱金属，例如氨基钠或其混合物。以式(IIIa)化合物的量计，碱的用量为1-5当量，优选1-3当量。可加入相转移催化剂如四烷基卤化铵或四烷基氢氧化铵。反应可在0℃至150℃下进行，优选15℃至100℃。反应时间为0.25-48小时，优选0.25-12小时。
反应路线(5)：
所有符号如前定义的通式(II1H)的化合物与通式(IIId)的化合物进行反应，反应可在适宜的偶合剂存在下进行，例如采用二环己基脲、三芳基膦/二烷基偶氮二羧酸酯，如PPh3/DEAD等。反应可在溶剂存在下进行，如THF、DME、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、四氯化碳等。可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应可在DMAP、HOBT存在下进行，其用量为0.05-2当量，优选0.25-1当量。反应温度为O℃至100℃，优选20℃至80℃。反应时间为0.5-24小时，优选6-12小时。
按照本发明的另一个实施方案，通式(I)的化合物(其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、A、n、m、Ar如前定义和Y代表氧原子)可通过下述方案II所示的一种或多种方法制备：
Figure C9881166000331
方案-II
反应路线(6)：
将在如前所述方案-I中获得的式(III)化合物还原，产生通式(I)的化合物，其中，R5和R6均代表氢原子，所有的符号如前定义，该反应可在氢气和催化剂存在下进行，催化剂如为Pd/C、Rh/C、Pt/C等。可以采用催化剂的混合物。反应也可在溶剂存在下进行，溶剂例如二烷、乙酸、乙酸乙酯、乙醇等。溶剂的性质并不关键。反应压力可为大气压至80psi。可以采用更高的压力以减少反应时间。催化剂优选5-10％Pd/C，催化剂的用量为1-100％w/w。反应也可采用金属溶剂还原来完成，如醇中的镁或醇中的钠汞齐。
反应路线(7)：
式(Ia)的化合物(其中，所有的符号如前定义，L3是离去基团，如卤原子)与通式(Ib)的醇(其中，R7如前定义)反应，产生如前定义的式(I)化合物，反应可在溶剂存在下进行，如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物。反应可在惰性气氛下进行，可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应可在一种碱存在下进行，如KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、K+BuO-或NaH或其混合物。可加入相转移催化剂如，如四烷基卤化铵或四烷基氢氧化铵。反应可在20℃至120℃下进行，优选30℃至100℃。反应时间为1-12小时，优选2-6小时。式(Ia)化合物可以按我们的共同未决美国申请08/982,910(代理人卷号U 011410-0)中所述方法制备。
反应路线(8)：
如前定义的式(IIIe)的化合物与式(Ic)的化合物(其中，所有的符号如前定义)反应产生式(I)的化合物，该反应可在溶剂存在下进行，如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物。反应可在惰性气氛下进行，可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应可在一种碱存在下进行，如碳酸钾、碳酸钠、NaH或其混合物。当碳酸钾或碳酸钠用作碱时，可用丙酮作溶剂。反应温度为20℃至120℃，优选30℃至80℃。反应时间为1-24小时，优选2-12小时。式(Ic)的化合物可按照使保护的羟芳基醛与式(IIIb)的化合物进行Wittig Horner反应，随后使双键还原并脱保护的公知方法制备，或者，式(Ic)的化合物可采用WO 94/01420所述的方法制备。
反应路线(9)：
通式(IIIh)的化合物(其中，所有的符号如前定义)与通式(Ic)的化合物(其中，所有符号如前定义)进行反应，该反应用适宜的偶合剂进行，例如采用二环己基脲、三芳基膦/二烷基偶氮二羧酸酯，如PPh3/DEAD等。反应可在溶剂存在下进行，如THF、DME、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、四氯化碳等。可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应可在DMAP、HOBT存在下进行，其用量为0.05-2当量，优选0.25-1当量。反应温度为0℃至100℃，优选20℃至80℃。反应时间为0.5-24小时，优选6-12小时。
反应路线(10)：
通式(Id)的化合物(其中，所有的符号如前定义)与通式(Ie)的化合物(其中，R7如前定义，Hal代表氯、溴或碘)反应，产生式(I)的化合物，该反应可在溶剂存在下进行，如THF、DME、DMSO，DME等。可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应可在一种碱存在下进行，如KOH、NaOH、NaOMe、K+BuO-、NaH等。可采用相转移催化剂，如四烷基卤化铵或四烷基氢氧化铵。反应温度为20℃至150℃，优选30℃至100℃。反应时间为1-24小时，优选2-12小时。式(Id)的化合物代表其中R7代表H、Y代表氧原子的式(I)的化合物。
反应路线(11)：
如前定义的通式(IIIa)的化合物与式(IIIc)的化合物(其中，R6、R7、R8如前定义)可在常规条件下进行反应。碱并不关键。可以采用常规用于羟醛缩合反应中的任一种碱；可以采用例如金属氢化物，如NaH或KH，金属醇盐，如NaOMe、K+BuO-、NaOEt；氨基金属，如LiNH2、LiN(ipr)2。可以采用非质子溶剂，如THF、乙醚或二烷。反应可在惰性气氛下进行，可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛，反应在无水条件下进行更有效。反应温度为-80℃至25℃。β-羟基羟醛产物可采用常规方法进行脱羟基；可便利地采用离子氢化技术，如用三烷基甲硅烷在酸如三氟乙酸存在下进行处理。可使用溶剂如二氯甲烷。优选反应在25℃下进行。如果反应较慢也可以采用更高的温度。
反应路线(12)：
通式(IIIg)的化合物(其中，所有的符号如前定义)与通式(If)的化合物(其中，L1为离去基团，如卤原子，对甲苯磺酸根，甲磺酸根，三氟甲磺酸根等，优选卤原子，所有其它符号如前定义)反应，产生通式(I)的化合物，该反应可在溶剂存在下进行，如DMSO、DMF、DME、THF、二烷、乙醚等或其混合物。反应可在惰性气氛下进行，可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应可在一种碱存在下进行，如碱金属碱，例如氢氧化钠，或氢氧化钾；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；有机金属碱，例如正丁基锂，氨基碱金属，例如氨基钠，或其混合物。以式(IIIg)化合物的量计，碱的量为1-5当量，优选1-3当量。反应可在相转移催化剂存在下进行，如四烷基卤化铵或四烷基氢氧化铵。反应可在0℃至150℃下进行，优选15℃至100℃。反应时间为0.25-24小时，优选0.25-12小时。
通式(I)的化合物(其中，Y代表氧和R8如前定义)可通过与适宜的胺反应而转化成式(I)的化合物，其中，Y代表NR10。适宜地，式(I)的化合物(其中，YR8代表OH)可通过与适宜的试剂反应再用胺处理而转化成酰卤，优选YR8＝Cl，所述试剂例如为草酰氯、亚硫酰氯等。或者，通过用酰卤如乙酰氯、乙酰溴、新戊酰氯、二氯苯甲酰氯等进行处理，可由式(I)的化合物(其中，YR8代表OH，所有其它符号如前定义)制备混合酸酐。反应可在适宜的碱存在下进行，如吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等。可以采用溶剂，如卤代烃，例如氯仿或二氯甲烷；烃，如苯、甲苯、二甲苯等。反应可在-40℃至40℃下进行，优选0℃至20℃。将制得的酰卤或混合酸酐再用适宜的胺进行处理。
通式(IIIa)化合物的制备方法在共同未决美国申请08/982,910(代理人卷号U 011410-0)中有述。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(If)的新中间体和其制备方法，以及其在制备β-芳基-α-取代的羟基链烷酸中的用途：
Figure C9881166000361
其中，Ar代表取代或未取代的二价单环或稠合芳族基团或杂环基团；R5代表氢原子、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、取代或未取代的芳烷基或与相邻的基团R6一起形成一个键；R6代表氢、羟基、烷氧基、卤素、低级烷基、酰基、取代或未取代的芳烷基或R6与R5一起形成一个键；R7代表氢或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基、或杂芳烷基；R8可为氢或选自下述的取代或未取代的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、或杂芳烷基；n为整数1-4；m为整数0或1，L1为离去基团，如卤原子、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等，优选卤原子。
式(If)的化合物(其中，m＝0，所有其它符号如前定义)可通过使式(Ic)化合物与式(IV)化合物进行反应制得
其中，R5、R6、R7、R8、Ar如前定义
L1-(CH2)n-L2(IV)
其中，L1、L2可相同或不同，代表离去基团，如Cl、Br、I、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根等，或L2也可代表羟基或被保护的羟基，其可在以后转化成离去基团；n代表整数1-4。
式(Ic)的化合物与式(IV)的化合物反应产生式(If)的化合物，该反应可在溶剂存在下进行，如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物。反应中可在惰性气氛下进行，可采用惰性气体如N2、Ar或He保持惰性气氛。反应可在一种碱存在下进行，如碳酸钾、碳酸钠或NaH或其混合物。当采用碳酸钠或碳酸钾作碱时，可采用丙酮作为溶剂。反应温度为20℃至120℃，优选30℃至80℃。反应时间为1-24小时，优选2-12小时。
或者，式(If)的中间体可通过使式(V)的化合物与式(IIIb)的化合物反应制得
L1-(CH2)n-(O)m-Ar-CHO    (V)
其中，L1代表离去基团，如Cl、Br、I、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根等，所有其它符号如前定义，
Figure C9881166000381
其中，所有的符号如前定义，产生式(IIIf)化合物，其可进一步还原而产生式(If)的化合物。式(IIIf)的化合物代表(If)的化合物，其中，R5和R6一起代表一个键，所有其它符号如前定义。
式(V)化合物与式(IIIb)化合物的反应可在在一种碱存在下进行，如碱金属氢化物，例如NaH或KH或有机锂化合物，例如CH3Li，BuLi等或醇盐，如NaOMe、NaOEt、K+BuO-或其混合物。反应可在溶剂存在下进行，如DMF、二烷、DMF、DMSO、DME等或其混合物。HMPA可用作助溶剂。反应温度为-78℃至50℃，优选-10℃至30℃。式(IIIf)化合物的还原反应可在氢气和催化剂存在下进行，如Pd/C、Rh/C、Pt/C等。可以使用催化剂的混合物。反应也可在溶剂存在下进行，如二烷、乙酸、乙酸乙酯、乙醇等。溶剂的性质并不关键。可采用大气压至80psi的压力，也可以采用更高压力以减少反应时间。催化剂优选为5-10％Pd/C，其用量为1-100％w/w。反应也可采用金属溶剂还原，如在醇中的镁，在醇中的钠汞齐。
可药用盐可通过使式(I)的化合物与1-4当量的碱反应制备，所述碱例如为在下述溶剂如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二烷、异丙醇、乙醇等中的氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等。可以采用溶剂的混合物。也可以采用有机碱，例如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍、它们的衍生物等。或者，在酸加成盐可能时，这种盐可通过用酸处理制备，所述酸例如为在溶剂如乙酸乙酯、乙醚、醇、丙酮、THF、二烷等中的氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟基萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等。也可采用溶剂的混合物。
构成本发明一部分的立体异构体可通过在可能的加工过程中均采用单一对映异构体形式的反应物制备，或者在单一对映异构体形式的试剂或催化剂存在下进行反应，或者通过常规方法将立体异构体的混合物拆分。优选的方法包括使用微生物拆分法，拆分用手性酸形成的非对映体盐，所述手性酸例如为扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸或适用的类似酸，或用手性碱形成的非对映体盐，所述手性碱如马钱子碱、金鸡纳树生物碱、它们的衍生物等。常规采用的方法在下述文献中有述：Jaques等，“旋光对映体，外消旋体，拆分”(Wiley Interscience，1981)。更具体地，式(I)的化合物(其中，YR10代表OH)可通过用手性胺、氨基酸、由氨基酸得到的氨基醇处理而转化成非对映酰胺的1∶1混合物；可以采用常规将酸转化成酰胺的反应条件；非对映异物体可通过分步结晶或色谱法分离，式(I)化合物的立体异构体可通过将纯非对映异物体酰胺进行水解制得。
构成本发明一部分的式(I)化合物的各种多晶型物可通过在不同条件下对式(I)化合物进行结晶制得。例如，采用常规采用的不同的溶剂或其混合物进行结晶；在不同温度下进行结晶；采用各种冷却方式，包括在结晶过程中从非常快至非常慢。多晶型物也可以通过将化合物加热或熔化再逐渐冷却或快速冷却而获得。多晶型物的存在可通过固体探针NMR光谱、IR光谱、差热扫描量热法、粉末X-射线衍射或其它技术测定。
本发明也提供了一种药物组合物，其包含如上所述通式(I)化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其可药用盐或其可药用溶剂化物，还包含可药用载体、稀释剂等，该组合物可用于治疗和/或预防胰岛素抗性(II型糖尿病)、葡萄糖耐受性减弱、血脂异常、与X综合征有关的疾病，如高血压、肥胖、胰岛素抗性、动脉粥样硬化、高血脂、冠心病以及其它心血管疾病。本发明的化合物也可以用于治疗某些肾疾病，包括肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化，用于治疗牛皮癣、多囊性卵巢综合征(PCOS)。这些化合物也可用作醛糖还原酶抑制剂，用来改善痴呆的认知功能，治疗糖尿病并发症和骨质疏松症。
药物组合物可为常规采用的剂型，如片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、溶液、混悬液等，可包含矫味剂、甜味剂等，在适宜的固体或液体载体或稀释中或在适宜的无菌介质中，以形成可注射溶液或混悬液。所述组合物通常包含1-20％，优选1-10wt％的活性化合物，组合物的其余部分为可药用载体、稀释剂或溶剂。
如上所述的式(I)的化合物在临床上可给药于哺乳动物，包括人，给药可采用口服或肠胃外途径给药。优选口服给药，口服给药更为方便，且可避免注射可能造成的疼痛和刺激。但是，当患者不能吞咽药物时，或者口服给药会影响到吸收时，以及由于疾病或其它异常情况，采用肠胃外给药也是必要的。不论采用何种给药方式，每天一次给药剂量或多次给药剂量的范围为约0.01-100mg/kg体重，优选约0.01-30mg/体重。但是，对于进行治疗的个体患者来说，最佳的剂量是由负责进行治疗的医生决定的，通常开始采用较小的剂量，以后增加剂量以确定最适合的剂量。
适宜的可药用载体包括固体填充剂或稀释剂，无菌水或有机溶液。活性化合物在该药物组合物中的量应足以提供所需的如上所述的剂量。因此，对于口服给药而言，化合物可与适宜的固体、液体载体或稀释剂一起组合而形成胶囊剂、片剂、粉剂、糖浆剂、溶液、混悬液等。如果需要的话，药物组合物可包含其它组分，如矫味剂、甜味剂、赋形剂等。对于肠胃外给药而言，化合物可与无菌水或有机介质一起组合形成可注射的溶液或混悬液。例如，可采用在芝麻油或花生油、含水丙二醇等中的溶液，以及水溶性可药用酸加成盐或与化合物的碱形成的盐的水溶液。以这种方式制备的可注射的溶液可通过静脉内、腹膜内、皮下或肌内注射，人体优选采用肌内注射。
通过以下给出的实施例详细说明本发明，但这些实施例并非对本发明保护范围的限制。
制备例1
(E/Z)-3-[4-苄氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯
Figure C9881166000411
在氮气氛下，将三乙基-2-乙氧基膦酰基乙酸酯(采用Grell和Machleidt，Annalen.Chemie，1996，699，53所述方法制备)(3.53g，13.2mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液缓慢地加至搅拌中冰冷却下的氢化钠(60％油分散液)(0.62g，25.94mmol)的无水四氢呋喃(5mL)混悬液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟。之后，加入4-苄氧基苯甲醛(2.5g，11.79mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液。将混合物升温至室温，再在该温度下搅拌20小时。蒸出溶剂，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(2x75mL)。合并后的有机萃取液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。残余物用硅胶进行色谱处理，采用乙酸乙酯和石油醚的混合物(2∶8)作洗脱液，得到标题化合物(3.84g，定量)，为一种油。产物的1H NMR表明为(76∶24＝Z∶E)立体异构体的混合物(R.A.Aitken和G.L.Thom，合成(Synthesis)，1989，958)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.25-1.50(复杂峰，6H)，3.85-4.03(复杂峰，2H)，4.28(q，J＝7.0Hz，2H)，5.05，5.09(2s，2H，苄氧基CH2)，6.08(s，0.24H，E烯烃异构体的质子)，6.85-6.90(复杂峰，2H)，6.99(s，0.76H，Z异构体)，7.337.45(复杂峰，5H)，7.75(d，J＝8.72Hz，2H)。
制备例2
3-[4-苄氧基苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯
Figure C9881166000421
将(E/Z)-3-[4-苄氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(3.84g，11.79mmol，从制备例1获得)和镁屑(5.09g，0.21mol)在无水甲醇(40mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。加入水(80mL)，用2N盐酸调节溶液的pH至6.5-7.5。溶液用乙酸乙酯萃取(3x75mL)。有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。减压蒸出溶剂，获得标题化合物(3.7g，定量收率)，为一种油。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.16(t，J＝6.97Hz，3H)，2.95(d，J＝6.55Hz，2H)，3.30-3.38(复杂峰，1H)，3.55-3.67(复杂峰，1H)，3.69(s，3H)，3.99(t，J＝6.64Hz，1H)，5.04(s，2H)，6.89(d，J＝8.63Hz，2H)，7.15(d，J＝8.62Hz，2H)，7.31-7.41(复杂峰，5H)。
制备例3
3-(4-羟基苯基)-2-乙氧基丙酸甲酯
Figure C9881166000422
将3-[4-(苄氧基苯基)-2-乙氧基丙酸甲酯(3.7g，11.78mmol；制备例2)和10％Pd-C(0.37g)在乙酸乙酯(50mL)中的悬浮液在25℃及60psi氢压下搅拌24小时。滤除催化剂，减压蒸出溶剂。残余物用硅胶进行色谱处理，采用乙酸乙酯和石油醚的混合物(2∶8)作洗脱液，获得标题化合物(2.2g，84％)，为一种油。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.21(t，J＝6.97Hz，3H)，2.99(d，J＝6.37Hz，2H)，3.32-3.49(复杂峰，1H)，3.57-3.65(复杂峰，1H)，3.76(s，3H)，4.05(t，J＝6.64Hz，1H)，5.19-5.40(bs，1H，D2O可交换)，6.80(d，J＝8.44Hz，2H)，7.14(d，J＝8.39Hz，2H)。
制备例4
3-[4-羟基苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯
按照类似于制备例3所述的方法，由制备例1获得的(E/Z)-3-[4-苄氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(3.85g，11.80mmol)制得标题化合物(1.73g，61％)，为一种无色油。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.12-1.29(复杂峰，6H)，2.93(d，J＝6.55Hz，2H)，3.28-3.45(复杂峰，1H)，3.51-3.68(复杂峰，1H)，3.98(t，J＝6.55Hz，1H)，4.16(q，J＝7.15Hz，2H)，5.40(s，1H，D2O可交换)，6.73(d，J＝8.39Hz，2H)，7.08(d，J＝8.53Hz，2H)。
制备例5
3-[4-苄氧基苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯
Figure C9881166000432
在0℃下，将3-[4-苄氧基苯基]-2-羟基丙酸乙酯(5.0g，16.6mmol)(按照WO95/18125所述的类似方法制备)的无水二甲基甲酰胺(5mL)溶液加至氢化钠(0.1g，41.6mmol)(60％油分散液)的无水二甲基甲酰胺(3mL)悬浮液中，并继续搅拌1小时。在0℃下，向上述反应混合物中加入正丁基溴(3.4g，24.0mmol)，并在约25℃下再搅拌10小时。加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。合并后的乙酸乙酯层用水(50mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥。过滤，蒸出溶剂。残余物用硅胶进行色谱处理，采用乙酸乙酯和石油醚(1∶9)的混合物作洗脱液，获得标题化合物(0.7g，20％)，为一种油。
1H NMR(CDCl3，200MHz)；δ0.85(t，J＝7.38Hz，3H)，1.18-1.40(复杂峰，5H)，1.49-1.58(复杂峰，2H)，2.94(d，J＝6.74Hz，2H)，3.20-3.33(复杂峰，1H)，3.46-3.61(复杂峰，1H)，3.94(t，J＝6.37Hz，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，5.04(s，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8.48Hz，2H)，7.30-7.44(复杂峰，5H)。
制备例6
3-[4-羟基苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯
Figure C9881166000441
按照制备例3所述类似的方法，由制备例5获得的3-[4-苄氧基苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯(0.85g，2.38mmol)制得标题化合物(0.475g，75％)，为一种油。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.85(t，J＝7.24Hz，3H)，1.19-1.38(复杂峰，5H)，1.44-1.58(复杂峰，2H)，2.94(d，J＝6.55Hz，2H)，3.21-3.32(复杂峰，1H)，3.49-3.62(复杂峰，1H)，3.94(t，J＝6.88Hz，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，4.99(s，1H，D2O可交换)，6.73(d，J＝8.53Hz，2H)，7.09(d，J＝8.44Hz，2H)。
制备例7
3-[4-苄氧基苯基]-2-己氧基丙酸乙酯
Figure C9881166000442
按照制备例5所述类似的方法，由3-(4-苄氧基苯基)-2-羟基丙酸乙酯(4.2g，14.0mmol)和1-溴己烷(3.4g，21.0mmol)制得标题化合物(1.2g，22％)，为一种油。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.86(t，J＝5.9Hz，3H)，1.18-1.37(复杂峰，7H)，1.45-1.66(复杂峰，4H)，2.94(d，J＝6.55Hz，2H)，3.22-3.33(复杂峰，1H)，3.52-3.64(复杂峰，1H)，3.94.(t，J＝6.9Hz，1H)，4.16(q，J＝7.06Hz，2H)，5.03(s，2H)，6.89(d，J＝8.63Hz，2H)，7.15(d，J＝8.63Hz，2H)，7.31-7.44(复杂峰，5H)。
制备例8
3-[4-羟基苯基]-2-己氧基丙酸乙酯
Figure C9881166000451
按照类似于制备例3所述的方法，由制备例7获得的3-[4-苄氧基苯基)-2-己氧基丙酸乙酯(1.2g，3.1mmol)制得标题化合物(0.7g，76％)，为一种油。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.85(t，J＝5.81Hz，3H)，1.19-1.39(复杂峰，7H)，1.48-1.68(复杂峰，4H)，2.92(d，J＝6.74Hz，2H)，3.18-3.39(复杂峰，1H)，3.48-3.62(复杂峰，1H)，3.93(t，J＝7.0Hz，1H)，4.16(q，J＝7.06Hz，2H)，4.85(s，1H，D2O可交换)，6.73(d，J＝8.53Hz，2H)，7.10(d，J＝8.31Hz，2H)。
制备例9
(E/Z)-3-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯
Figure C9881166000452
按照类似于制备例1所述的方法，由4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(4.0g，17.4mmol)和三乙基-2-乙氧基膦酰基乙酸酯(5.61g，20.89mmol)制得标题化合物(4.0g，66％)，为一种油，是45∶55的E∶Z异构体(由1H NMR测得)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.17和1.42(6H，E和Z三重峰，异构体OCH2CH3和OCH2-CH3)，3.62-3.72(复杂峰，2H)，3.90-4.28(复杂峰，2H)，4.30-4.37(复杂峰，4H)，6.09(s，0.45H，E异构体的烯烃质子)，6.85和6.92(2H，d，d，J＝8.67Hz，8.7Hz)，6.98(5，0.55H，Z异构体的烯烃质子)，7.16和7.78(d和d，共2H，J＝8.63Hz和8.72Hz)。
制备例10
3-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯
Figure C9881166000461
按照类似于制备例3所述的方法，由制备例9获得的(E/Z)-3-[4[(2-溴乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(5.0g，14.5mmol)，采用H2/10％Pd-C(4g)，以二烷作溶剂制得标题化合物(4.0g，80％)，为一种无色油。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.12-1.30(复杂峰，6H)，2.95(d，J＝6.64Hz，2H)，3.25-3.45(复杂峰，1H)，3.56-3.68(复杂峰，3H)，3.96(t，J＝6.65，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，4.27(t，J＝6.3Hz，2H)，6.81(d，J＝8.67Hz，2H)，7.16(d，J＝8.63Hz，2H)。
实施例1
(E/Z)-3-[4-[2-[吩噻嗪-10-基]乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯
Figure C9881166000462
按照类似于制备例1所述的方法，由4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯甲醛(1.08g，3.11mmol)和三乙基-2-乙氧基膦酰基乙酸酯(采用Grell和Machleidt，Annalen.Chemie，1996，699，53所述方法制备)(1.0g，3.73mmol)制得标题化合物，为1∶1的E∶Z异构体(1.46g，定量)，为一种浆状液体。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.15-1.43(复杂峰，6H)，3.89-4.03(复杂峰，2H)，4.11-4.17(复杂峰，2H)，4.30，4.33(共4H，-CH2CH2-单峰)，6.07(s，0.5H，E异构体的烯烃质子)，6.80-7.10(复杂峰，6.5H)，7.14-7.20(复杂峰，4H)，7.73(d，J＝8.39Hz，2H)。
实施例2
(E/Z)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯
Figure C9881166000471
按照类似于制备例1所述的方法，由5-甲酰基-2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃(1.14g，3.2mmol)制得标题化合物，为E∶Z异构体(38∶62)(由1H NMR测得)(1.5g，100％)，是一种无色液体。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.23-1.45(复杂峰，6H)，3.55-3.78(复杂峰，1H)，3.88-4.19(复杂峰，1H)，4.22-4.35(复杂峰，2H)，5.14(s，2H)，6.18(s，0.38H，E异构体的烯烃质子)，6.47和6.54(复合，1H)，6.78-7.12(复杂峰，8.62H)，7.37-7.48(复杂峰，1H)，7.71(d，J＝7.57Hz，1H)，7.95(s，1H)。
实施例3
(E/Z)-3-[4-(2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯
Figure C9881166000481
按照类似于制备例1所述的方法，由4-[2-(吩嗪-1-基)乙氧基]苯甲醛(14.0g，42.3mmol)制得标题化合物(14.4g，76％)，为E∶Z异构体(36∶64)(由1H NMR测得)，是一种白色固体。mp：110-112℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.16和1.38(复合，6H，异构体-OCH2CH3三重峰信号)，3.89-4.05(复杂峰，4H)，4.14-4.31(复杂峰，4H)，6.06(s，0.36H，E异构体的烯烃质子)，6.66-6.95(复杂峰，10.64H)，7.75(d，J＝8.76Hz，2H)。
实施例4
3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯
Figure C9881166000482
按照类似于制备例2所述的方法，由实施例1获得的(E/Z)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(1.43g，3.10mmol)制得标题化合物(1.3g，94％)，为一种胶状液体。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，2.93(d，J＝6.64Hz，2H)，3.33-3.42(复杂峰，1H)，3.52-3.63(复杂峰，1H)，3.69(s，3H)，3.97(t，J＝6.2Hz，1H)，4.29(s，4H)，6.81(d，J＝8.62Hz，2H)，6.92-6.96(复杂峰，4H)，7.12-7.22(复杂峰，6H)。
实施例5
3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯
Figure C9881166000491
按照类似于制备例2所述的方法，由实施例2获得的(E/Z)-3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(1.5g，3.0mmol)制得标题化合物(1.0g，68％)，为一种胶。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，3.07(d，J＝6.55Hz，2H)，3.30-3.49(复杂峰，1H)，3.56-3.68(复杂峰，1H)，3.70(s，3H)，4.05(t，J＝6.3Hz，1H)，5.13(s，2H)，6.48(s，1H)，6.79-7.48(复杂峰，11H)。
实施例6
3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯
Figure C9881166000492
方法A
按照类似于制备例2所述的方法，由实施例3获得的(E/Z)-3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(1.3g，2.9mmol)制得标题化合物(0.68g，52％)，为一种白色固体。mp：88-90℃。
方法B
将甲磺酸2-(吩嗪-10-基)乙酯(1.75g，5.0mmol)、3-(4-羟基苯基)-2-乙氧基丙酸甲酯(1.5g，0.68mmol)和碳酸钾(3.16g)在无水二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温(约25℃)。加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。合并后的有机萃取液用水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物进行色谱处理，用乙酸乙酯和石油醚的混合物(1∶9)洗脱，获得标题化合物(1.15g，47％)，为一种白色固体。mp：89-90℃。1H NMR数据与所希望产品一致(见下述)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.16(t，J＝6.92Hz，3H)，2.96(d，J＝6.64Hz，2H)，3.22-3.40(复杂峰，1H)，3.51-3.66，(复杂峰，1H)，3.68(s，3H)，4.00(t，J＝7.0Hz，1H)，4.18(复杂峰，4H)，6.55-6.89(复杂峰，10H)，7.12(d，J＝8.63Hz，2H)。
实施例7
3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基-2-乙氧基丙酸乙酯
Figure C9881166000501
方法A
向实施例3获得的(E/Z)-3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸乙酯(1.0g，2.24mmol)的二烷(50mL)溶液中加入10％Pd-C(0.25g)，在25℃和60psi氢压力下搅拌24小时。此后，将反应混合物过滤，减压蒸出溶剂。将残余物用石油醚研制，获得标题化合物(0.96g，96％)，为一种白色固体。mp：51-53℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.12-1.27(复杂峰，6H)，2.94(d，J＝6.31Hz，2H)，3.26-3.41(复杂峰，1H)，3.52-3.75(复杂峰，1H)，3.96(t，J＝6.64Hz，2H)，4.10 4.28(复杂峰，5H)，6.55-6.92(复杂峰，10H)，7.16(d，J＝8.39Hz，2H)。
方法B
按照类似于实施例6(方法B)所述的方法，由甲磺酸2-(吩嗪-10-基)乙酯(0.5g，1.63mmol)和制备例4获得的3-(4-羟基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯(0.46g，1.9mmol)制得标题化合物(0.55g，75％)，为一种白色固体。mp：52-53℃。1H NMR数据与所预期的产物一致(见上文)。
方法C
在0℃和氮气氛下，向氢化钠(60％油分散液)(0.098g，4.0mmol)的无水二甲基甲酰胺(3mL)中加入吩嗪(0.3g，1.6mmol)的无水二甲基甲酰胺(5mL)溶液，在约25℃下继续搅拌30分钟。在0℃下，向上述反应混合物中加入制备例10获得的3-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(0.85g，2.4mmol)的无水二甲基甲酰胺(5mL)溶液继续在25℃下搅拌10小时。加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合并后的有机萃取液用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残余物用硅胶进行色谱处理，采用乙酸乙酯和石油醚的混合物(1∶9)作洗脱液，获得标题化合物(0.3g，40％)，为无色固体。mp：52-53℃。1H NMR数据与所预期的产物一致(见上文)。
实施例8
3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯
Figure C9881166000511
按照类似于实施例6(方法B)所述的方法，由甲磺酸2-(吩嗪-10-基)乙酯(1.8g，5.9mmol)和2-羟基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(1.36g，6.49mmol)制得标题化合物(1.06g，43％)，为浅黄色液体。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.29(t，J＝6.96Hz，3H)，2.85-3.12(复杂峰，2H)，3.92(bs，2H)，4.10-4.27(复杂峰，4H)，4.39(t，J＝6.1Hz，1H)，6.68-6.89(复杂峰，10H)，7.13(d，J＝8.39Hz，2H)。OH质子太宽难以观测。
实施例9
3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯
Figure C9881166000521
按照类似于实施例6(方法B)所述的方法，由甲磺酸2-(吩嗪-10-基)乙酯(0.3g，0.98mmol)和制备例6获得的2-丁氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(0.26g，0.97mmol)制得标题化合物(0.25g，53％)，为无色液体。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.92(t，J＝6.4Hz，3H)，1.21-1.39(复杂峰，5H)，1.45-1.58(复杂峰，2H)，2.94(d，J＝6.32Hz，2H)，3.24-3.31(复杂峰，1H)，3.50-3.57(复杂峰，1H)，3.94(t，J＝6.13Hz，1H)，4.13-4.23(复杂峰，6H)，6.61-6.84(复杂峰，10H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)。
实施例10
3-[4-[2-(吩嗪-1 0-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯
Figure C9881166000522
按照类似于实施例6(方法B)所述的方法，由甲磺酸2-(吩嗪-10-基)乙酯(0.6g，1.97mmol)和制备例8获得的3-(4-羟基苯基)-2-己氧基丙酸乙酯(0.70g，2.4mmol)制得标题化合物(0.52g，53％)，为浅黄色油。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.85(t，J＝6.0Hz，3H)，1.20-1.27(复杂峰，7H)，1.48-1.57(复杂峰，4H)，2.94(d，J＝6.0Hz，2H)，3.21-3.30(复杂峰，1H)，3.52-3.56(复杂峰，1H)，3.90-3.99(复杂峰，3H)，4.13-4.22(复杂峰，4H)，6.60-6.83(复杂峰，10H)，7.15(d，J＝8.62Hz，2H)。
实施例11
3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸
Figure C9881166000531
向实施例4获得的3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(7.5g，16.70mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入10％氢氧化钠水溶液(20mL)。将反应混合物在约25℃下搅拌3小时。减压除去溶剂，将残余物用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取(2x100mL)。合并后的乙酸乙酯萃取液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂。残余物用硅胶进行色谱处理，采用二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物作洗脱液，获得标题化合物(6.0g，83％)，为一种白色固体。mp：79-82℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.18(t，J＝6.8Hz，3H)，2.88-3.11(复杂峰，2H)，3.39-3.64(复杂峰，2H)，4.06(dd，J＝9.2，4.3Hz，1H)，4.30(s，4H)，5.30-5.98(bs，1H，D2O可交换)，6.80-7.02(复杂峰，6H)，7.12-7.21(复杂峰，6H)。
实施例12
3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸钠盐
Figure C9881166000532
将3-[4-[-2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.3g，0.689mmol)和甲醇钠(0.041g，0.758mmol)在甲醇(5mL)中的混合物在约25℃下搅拌2小时。减压除去溶剂，将残余物用无水乙醚研制(3x10mL)。过滤分离出来的固体，用无水乙醚(2x5mL)洗涤，用P2O5在减压下干燥，获得标题化合物(0.25g，89％)，为一种白色固体。mp：188-191℃。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ1.04(t，J＝6.9Hz，3H)，2.71-2.89(复杂峰，1H)，2.90-3.06(复杂峰，1H)，3.16-3.30(复杂峰，1H)，3.36-3.54(复杂峰，1H)，3.88-3.91(复杂峰，1H)，4.21(s，4H)，6.72(d，J＝8.3Hz，2H)，6.89-6.99(复杂峰，4H)，7.05-7.21(复杂峰，6H)。
实施例13
3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸
Figure C9881166000541
按照类似于实施例11所述的方法，由实施例5获得的3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸甲酯(1.0g，2.0mmol)制得标题化合物(0.8g，83％)，为一种白色固体。mp：120-121℃。COOH质子太宽难以观测。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.15(t，J＝6.95Hz，3H)，3.00-3.26(复杂峰，2H)，3.40-3.68(复杂峰，2H)，4.08(t，J＝4.47Hz，1H)，5.11(s，2H)，6.46(s，1H)，6.77-7.40(复杂峰，11H)。
实施例14
3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸钠盐
Figure C9881166000551
按照类似于实施例12所述的方法，由实施例13获得的3-[2-(吩噻嗪-10-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸(0.16g，0.38mmol)制得标题化合物(0.12g，67％)，为一种白色固体。mp：258-261℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：0.95(t，J＝6.97Hz，3H)，2.62-2.80(复杂峰，1H)，2.89-3.02(复杂峰，1H)，3.06-3.18(复杂峰，1H)，3.22-3.31(复杂峰，1H)，3.50-3.61(复杂峰，1H)，5.25(s，2H)，6.64(s，1H)，6.90-7.39(复杂峰，11H)。
实施例15
3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸
按照类似于实施例11所述的方法，由实施例6获得的3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯(7.5g，16.8mmol)制得标题化合物(5.4g，77％)，为一种白色固体。mp 90-92℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，2.90-3.18(复杂峰，2H)，3.41-3.62(复杂峰，2H)，3.90-4.10(复杂峰，3H)，4.18(t，J＝6.2Hz，2H)，6.58-6.89(复杂峰，10H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)。COOH质子太宽难以观测。
实施例16
3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸钠盐
Figure C9881166000553
按照类似于实施例12所述的方法，由实施例15获得的3-[4-[2(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基-2-乙氧基丙酸(0.3g，0.72mmol)制得标题化合物(0.27g，85％)，为一种白色固体。mp：194-202℃。
1H NMR(CDCl3，200Mhz)：δ0.92(t，J＝6.97Hz，3H)，2.65-2.82(复杂峰，1H)，2.96-3.14(复杂峰，2H)，3.31-3.41(复杂峰，1H)，3.70-3.90(复杂峰，3H)，3.94-4.04(复杂峰，2H)，6.47-6.74(复杂峰，10H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)。
实施例17
3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸
Figure C9881166000561
按照类似于实施例11所述的方法，由实施例8获得的3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-羟基丙酸乙酯(0.6g，1.43mmol)制得标题化合物(0.40g，72％)，为一种棕色油。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：2.75(bs，1H，D2O可交换)，2.86-3.23(复杂峰，2H)，3.85(t，J＝6.0Hz，2H)，4.18(t，J＝5.9Hz，2H)，4.47(复杂峰，1H)，6.58-6.89(复杂峰，10H)，7.17(d，J＝8.63Hz，2H)。COOH质子太宽难以观测。
实施例18
3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸
Figure C9881166000562
按照类似于实施例11所述的方法，由实施例9获得的3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸乙酯(0.2g，0.42mmol)制得标题化合物(0.13g，69％)，为一种乳白色固体。mp：84-88℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，1.26-1.47(复杂峰，2H)，1.47-1.66(复杂峰，2H)，2.87-3.16(复杂峰，2H)，3.35-3.58(复杂峰，2H)，3.88-4.08(复杂峰，3H)，4.15(t，J＝6.4Hz，2H)，6.65-6.86(复杂峰，10H)，7.15(d，J＝8.63Hz，2H)。COOH质子太宽难以观测。
实施例19
3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸钠盐
Figure C9881166000571
按照类似于实施例12所述的方法，由实施例18获得的3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸(0.08g，0.178mmol)制得标题化合物(0.07g，83％)，为一种乳白色吸湿性固体。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ0.78(t，J＝7.28Hz，3H)，1.19-1.52(复杂峰，4H)，2.72-3.02(复杂峰，2H)，3.45-3.67(复杂峰，2H)，4.01(bs，3H)，4.18(bs，2H)，6.61-6.89(复杂峰，8H)，7.10-7.24(复杂峰，4H)。
实施例20
3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸
Figure C9881166000572
按照类似于实施例11所述的方法，由实施例10获得的3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸乙酯(0.46g，0.96mmol)制得标题化合物(0.10g，23％)，为一种浆状液体。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.86(t，J＝6.0Hz，3H)，1.18-1.30(复杂峰，4H)，1.42-1.80(复杂峰，4H)，2.88-3.18(复杂峰，2H)，3.32-3.60(复杂峰，2H)，3.89-4.09(复杂峰，3H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H)，6.58-6.89(复杂峰，10H)，7.14(d，J＝8.63Hz，2H)。COOH质子太宽难以观测。
实施例21
[(2R)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2- 羟基-1-苯乙基)丙酰胺(21a)
Figure C9881166000581
[(2S)-N(1S)]-3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2- 羟基-1-苯乙基)丙酰胺(21b)
Figure C9881166000582
向冰冷却下的实施例15中获得的3-[4-[2-(吩嗪-10-基)-乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(1.2g，2.9mmol)和三乙胺(0.48g，5.8mmol)的无水二氯甲烷(25mL)溶液中加入新戊酰氯(0.38g，3.19mmol)，并在0℃下继续搅拌30分钟。在0℃下，向上述混合物中加入(S)-2-苯基缩水甘油(glycinol)(0.39g，2.9mmol)和三乙胺(0；58g，5.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物，在25℃下搅拌2小时。加入水(50mL)，用二氯甲烷(2x50mL)萃取。有机萃取液用水(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物用硅胶进行色谱处理，采用40-60％乙酸乙酯的石油醚溶液作洗脱液进行梯度洗脱，首先得到暂时指定为[2R，N(1S)]-3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺(0.55g，35％)(21a)的非对映异构体，随后得到[2S，N(1S)]-3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺(0.5g，32％)(21b)。
21a：mp：126-128℃
[α]D25＝+24.6(c＝1.0％，CHCl3)
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.16(t，J＝7.20Hz，3H)，2.50(bs，1H，D2O可交换)，2.92-3.20(复杂峰，2H)，3.52(q，J＝7.05Hz，2H)，3.72(bs，2H)，3.99(复杂峰，3H)，421(t，J＝6.64Hz，2H)，4.98-5.01(复杂峰，1H)，6.64-6.70(复杂峰，5H)，6.73-6.89(复杂峰，4H)，7.03(d，J＝7.15Hz，1H)，7.18-7.29(复杂峰，4H)，(J＝7.32-7.39复杂峰，3H)。CONH太宽难以观测。
21b：mp：139-141℃
[α]D25＝-13.3(c，1.00％，CHCl3)
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.18(t，J＝6.96Hz，3H)，2.05(bs，1H，D2O可交换)，2.80-3.14(复杂峰，2H)，3.54(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85(bs，2H)，3.97(复杂峰，3H)，4.14(t，J＝6.23Hz，2H)，4.92-5.01(复杂峰，1H)，6.62-6.85(复杂峰，9H)，7.02-7.20(复杂峰，5H)，7.26-7.30(复杂峰，3H)。CONH太宽难以观测。
实施例22
(R)-3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸
将实施例21a获得的[2R，N(1S)]-3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯乙基)丙酰胺非对映异构体(0.45g，0.84mmol)在1M硫酸(17mL)和二烷/水(1∶1，39mL)的混合物中的溶液在油浴中于100℃下加热60-68小时。加入碳酸氢钠水溶液将混合物的pH调节至3.0。混合物用乙酸乙酯萃取(2x25mL)，有机萃取液用水(50mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残余物用硅胶进行色谱处理，采用石油醚中的50-75％乙酸乙酯进行梯度洗脱，获得标题化合物(0.2g，57％)，为一种白色固体。mp：77-78℃。
[α]D25＝+12.1(c＝1.0％，CHCl3)
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.43-1.85(bs，1H，D2O可交换)，2.86-3.14(复杂峰，2H)，3.40-3.67(复杂峰，2H)，3.90-4.08(复杂峰，3H)，4.15(t，J＝6.65Hz，2H)，6.59-6.83(复杂峰，10H)，7.13(d，J＝8.4，Hz，2H)。
实施例23
(S)-3-[4-[2-(吩噻嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸
Figure C9881166000602
按照类似于实施例22所述的方法，由实施例21b获得的[2S-N(1S)]-3-[4-[2-(吩嗪-10-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基-N-(2-羟基-1-苯基乙基)丙酰胺非对映异构体(0.45g，0.84mmol)制得标题化合物(0.19g，54％)，为一种白色固体。mp：89-90℃。
[α]D25＝-12.6(c＝1.0％，CHCl3)
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.16(t，J＝7.02Hz，3H)，1.42-1.91(bs，1H，D2O可交换)，2.94-3.15(复杂峰，2H)，3.40-3.65(复杂峰，2H)，3.86-4.06(复杂峰，3H)，4.15(t，J＝6.65Hz，2H)，6.63-6.83(复杂峰，10H)，7.13(d，J＝8.54Hz，2H)。
本发明的化合物可降低随机血糖水平、甘油三酯、总胆固醇、LDL、VLDL，增加HDL。以下，通过体外和体内动物实验对此进行说明。
本发明的化合物可降低任意的血糖水平、甘油三酯、总胆甾醇、LDL、VLDL，增加HDL。以下，通过体外和体内动物实验对此进行说明。
化合物效力的证明：
A体外：
a)测定hPPARα活性：
在真核生物表达载体中将hPPARα的配体结合结构域与酵母转录因子GAL4的DNA结合结构域融合。采用作为转染试剂的superfect(Qiagen，德国)，HEK-293细胞用这种质粒和含GAL4特异性启动子控制下的萤光素酶基因的报道质粒转染。在转染42小时后，加入不同浓度的化合物并过夜培养。采用Packard Luclite试剂盒(Packard，USA)在Top Count(Ivan Sadowski，Brendan Bell，Peter Broag和Melvyn Hollis.Gene.1992，118：137-141；Superfect转染试剂手册，1997年2月，Qiagen，德国)中测量作为化合物的PPARα结合/活化能力函数的萤光素酶活性。
b)测定hPPARγ活性：
在真核生物表达载体中使hPPARγl的配体结合结构域与酵母转录因子GAL4的DNA结合结构域融合。采用作为转染试剂的lipofectamine(Gibco BRL，USA)，HEK-293细胞用这种质粒和含GAL4特异性启动子控制下的萤光素酶基因的报道质粒转染。在转染48小时后，加入lμM浓度的化合物并过夜培养。采用Packard Luclite试剂盒(Packard，USA)在Packard Top Count(Ivan Sadowski，Brendan Bell，Peter Broag和Melvyn Hollis.Gene.1992，118：137-141；用阳离子类脂试剂转染真核生物指南，生命技术，GIBCO BRL，USA)中测量作为化合物的PPARγl结合/活化能力函数的萤光素酶活性。
  实施例号   浓度μM   PPARα   浓度μM   PPARγ
  实施例11   50   6.42倍   1   5.20倍
  实施例15   50   3.30倍   1   6.0倍
c)测定HMG CoA还原酶抑制活性
由在中等暗度循环中用2％考来烯胺饲养的大鼠制得肝微粒体结合的还原酶。分光光度分析实验在100mM KH2PO4、4mM DTT、0.2mM NADPH、0.3mM HMG CoA和125μg的肝微粒体酶中进行。总反应混合物体积保持在1mL。通过加入HMG CoA使反应开始。将反应混合物在37℃下培养30分钟，记录在340nm处吸收值的减少。无底物的反应混合物用作空白(Goldstein，J.L，Brown，M.S.对LDL受体和HMG CoA还原酶的研究进展，二种调节血浆胆固醇的膜蛋白，J.Lipid Res.1984，25：1450-1461)。试验化合物抑制了HMG CoA还原酶。
B)体内：
a)在遗传模型中的效力
在实验室动物的群落中的突变和对食谱不同敏感性使得可以建立与肥胖和胰岛素抗性有关的非胰岛素依赖型糖尿病、高血脂的动物模型。多个实验室已开发了诸如db/db和ob/ob(糖尿病，(1982)31(1)：1-6)小鼠和zucker fa/fa大鼠的遗传模型，以了解疾病的病理生理学，并试验新抗糖尿病化合物的功效(糖尿病，(1983)32：830-838；Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.(1994).46：1-57)。纯合动物，由美国的Jackson实验室培养的C57BL/KsJ-db/db小鼠，患肥胖、高血糖、高胰岛素血、胰岛素抗性(J.Clin.Invest.，(1990)85：962-967)，而杂合的动物苗条且血糖量正常。在db/db模型中，随年龄增加，小鼠逐渐发生胰岛素分泌减少，这时血糖水平不能充分控制，人的II型糖尿病的晚期常规观察到这种现象。胰腺的状态和其病程根据模型而不同。由于该模型类似II型糖尿病，测试了本发明的化合物的降低血糖和甘油三酯的活性。
将体重为35-60克的8-14周的雄性C57BL/KsJ-db/db小鼠，Dr.Reddy’s研究基金会(DRF)动物实验室喂养，用于实验中。对小鼠提供标准食物(国家营养研究院(NIN)，Hyderabad，印度)、酸化水，供随意摄取。将血糖值大于350mg/dl的动物用来实验。每组动物数为4只。
将实验化合物悬浮于0.25％羧甲基纤维素中，并通过口服以0.1mg-30mg/kg的剂量通过管饲法给药6天。对照组接受赋形剂(剂量10ml/g)。在第6天时，在给药试验化合物/赋形剂后1小时采集血样，用来评价生物学活性。
对从眶静脉窦收集到的血液(100μl)测量随机血糖和甘油三酯值，用包含EDTA的管中的肝素化毛细管采血，将其离心获得血浆。血浆葡萄糖和甘油三酯含量用光谱测定法分别通过葡萄糖氧化酶、甘油-3-PO4氧化酶/过氧化物酶法测量(Dr.Reddy’s Lab.诊断分部试剂盒Hyderabad，印度)。
根据公式计算本发明试验化合物的降血糖和甘油三酯的活性。
在上述实验中本发明的化合物均未观察到有害的作用。
  化合物   剂量(mg/kg)   血葡萄糖含量的减少(％)   甘油三酯的减少(％)
  实施例14   3   52   61
  实施例11   10   66   50
5周龄的ob/ob小鼠来自Bomholtgard，(丹麦)，其在8周龄时使用。10周龄的Zucker fa/fa肥胖大鼠来自IffaCredo(法国)，其在13周时使用。将动物保持在25±1℃下12小时光照和黑暗循环中。给予动物标准的实验室食物(NIN，Hyderabad，印度)和水，随意摄取(Fujiwara，T.Yoshioka.S.Yoshioka，T.，Ushiyama，I，Horikoshi，H.新型口服抗糖尿病剂CS-O45的特性测定，对KK和ob/ob小鼠、Zucker肥胖大鼠糖尿病的研究，1988.37：1549-1558)。
试验化合物以0.1-30mg/kg/天剂量给药9天。对照组动物通过口管饲法接受赋形剂(0.25％羧甲基纤维素，剂量10ml/kg)。
在处理的第0天和第9天给药1小时后在进食状态下采集血样。采用包含EDTA的管中的肝素化毛细管从眶后窦收集血样。在离心后，将血浆试样分离以评价甘油三酯、葡萄糖、游离脂肪酸、总胆固醇和胰岛素。采用商业化试剂盒(Dr.Reddy’s实验室，诊断分部，印度)测量血浆甘油三酯、葡萄糖、总胆固醇。血浆游离脂肪酸采用来自德国BoehringerMannheim的商业化试剂盒测量。血浆胰岛素采用RIA试剂盒(BARC，印度)测量。在实验中各种参数的减少值按照公式计算。
在ob/ob小鼠口服葡萄糖耐受性实验中，在处理9天后进行实验。将小鼠禁食5小时，并用3g/kg葡萄糖口服攻击，在以下时间间隔时收集血样以评价血浆葡萄糖含量：0、15、30、60、120分钟。
db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker fa/fa大鼠的实验结果表明，本发明的新化合物具有预防或调节治疗糖尿病、肥胖、心血管疾病如高血压、高血脂或其它疾病的治疗实用性；从文献中得知这些疾病是相互关联的。
在剂量大于10mg/kg时，也能降低血葡萄糖含量和甘油三酯的含量。通常，减少的数量与剂量有关，而在某些剂量下有一平台。
b)在高胆固醇血的大鼠模型中的胆固醇降低活性：
雄性Sprague Dawley大鼠(NIN饲养)在DRF动物实验室喂养。将动物保持在25±1℃下和12小时光照和黑暗循环中。体重为180-200g的大鼠用来进行实验。通过进食混有2％的胆固醇和1％的胆酸钠的标准的实验室食物(NIN，Hyderabad，印度)6天，使动物患高胆固醇血。动物在实验周期内保持相同的膳食(Petit，D.，Bonnefis，M.T.，Rey，C和Infante，R.，环丙贝特对肝脂类和在血脂正常和高血脂大鼠中脂蛋白合成的影响，动脉粥样硬化，1988，74：215-225)。
试验化合物以0.1-30mg/kg/天剂量给药3天。对照组动物只接受赋形剂(0.25％羧甲基纤维素，剂量10ml/kg)。
在处理的第0天和第3天给药1小时后在进食1小时状态下采集血样。采用包含EDTA的管中的肝素化毛细管从眶后窦收集血样。在离心后，将血浆试样分离以评价总胆固醇、HDL、甘油三酯。采用商业化试剂盒(Dr.Reddy’s实验室，诊断分部，印度)测量血浆甘油三酯、总胆固醇和HDL。LDL和VLDL胆固醇通过总胆固醇、HDL和甘油三酯的数据进行计算。各种实验参数值的减少按照公式进行计算。
c)在瑞士白化小鼠和豚鼠中的降血浆甘油三酯和总胆固醇的活性
将来自NIN的雄性瑞士白化小鼠(SAM)和雄性豚鼠保持在DRF动物房中。所有的动物保持在25±1℃下和12小时光照和黑暗循环中。使动物接受标准的实验室食物(NIN，Hyderabad，印度)和水，随意摄取。使用体重为20-25g的SAM和500-700g的豚鼠(Oliver，P.Plancke，M.O.，Marzin，D.，Clavey，V.，Sauzieres，J和Fruchart，J.C.非诺贝特、吉非贝齐、烟酸对在正常、高血脂小鼠中血浆脂蛋白含量的影响，动脉粥样硬化，1988.70：107-114)。
试验化合物以0.3-30mg/kg/天剂量口服给药于瑞士白化小鼠6天。对照组动物用赋形剂处理(0.25％羧甲基纤维素，剂量10ml/kg)。试验化合物以0.3-30mg/kg/天剂量口服给药于豚鼠6天。对照组动物用赋形剂处理(0.25％羧甲基纤维素，剂量5ml/kg)。
在处理的第0天和第6天给药1小时后在进食状态下采集血样。采用包含EDTA的管中的肝素化毛细管从眶后窦收集血样。在离心后，将血浆试样分离以评价甘油三酯和总胆甾醇(Wieland，O.酶分析法，Bergermeyer，H.O.，Ed，1963.211-214；Trinder，P.Ann.Clin.Biochem.1969.6：24-27)。采用商业化试剂盒(Dr.Reddy’s实验室，诊断分部，Hyderabad，印度)测量血浆甘油三酯、总胆固醇和HDL。
计算公式：
1、按照下述公式计算血糖/甘油三酯/总胆固醇的减少百分数：
减少百分数(％)＝1-(TT/OT)/(TC/OC)×100
OC＝第0天的对照组值
OT＝第0天的处理组值
TC＝测试天的对照组值
TT＝测试天的处理组值
2、LDL和VLDL胆固醇值按照下述公式计算：
LDL胆固醇值(mg/dl)＝总胆固醇-HDL胆固醇-甘油三酯/5
VLDL胆固醇值(mg/dl)＝总胆固醇-HDL胆固醇-LDL胆固醇

Claims (16)

1.通式(I)的化合物或其可药用盐
Figure C988116600002C1
其中，
X代表S或O；
R1和R4各自独立表示H或卤素；
A代表苯环；
n代表1或2；
m代表0或1；
Ar代表二价亚苯基或二价苯并呋喃基；
R5和R6代表H；或R5和R6一起形成键；
R7代表H或C1-C6直链或支链烷基；
R8代表H，C1-C6直链或支链烷基或苄基，所述苄基在其烷基碳原子上被羟乙基取代；
Y代表O或NR10；并且
R10代表H。
2.根据权利要求1的化合物，其中当m＝0时，Ar代表二价苯并呋喃基。
3.根据权利要求1的化合物，其中，当m＝1时，Ar代表二价亚苯基。
4.根据权利要求1的化合物，其选自：
Figure C988116600003C1
Figure C988116600004C1
Figure C988116600005C1
Figure C988116600006C1
5.权利要求1-2，4任一项所述化合物，其中的药学上可接受的盐为Li、Na、K、Ca、Mg、赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺盐。
6.通式(III)的化合物或其可药用盐的制备方法
P59
Figure C988116600007C1
其中，R1、R2、R3、R4、X、Ar、A、n、m、R7和R8如权利要求1中所定义；该方法包括：
a)使式(IIIa)的化合物与式(IIIb)的化合物反应
Figure C988116600007C2
其中，所有的符号如前定义
Figure C988116600007C3
其中，R11可为低级烷基，R7和R8如前定义；
或者，
b)使式(IIIa)的化合物与式(IIIc)的化合物反应
Figure C988116600007C4
其中，所有的符号如前定义
Figure C988116600008C1
其中，R6代表氢原子，R7和R8如前定义，随后进行脱水；或者，
c)使式(IIIe)的化合物与式(IIId)的化合物反应
Figure C988116600008C2
其中，L1代表离去基团，所有其它符号如前定义
Figure C988116600008C3
其中，R7、R8、Ar如前定义；
或者，
d)使式(IIIg)的化合物与式(IIIf)的化合物反应
Figure C988116600008C4
其中，所有的符号如前定义
Figure C988116600009C1
其中，所有的符号如前定义，L1为离去基团；
或者，
e)使式(IIIh)的化合物与式(IIId)的化合物反应
Figure C988116600009C2
其中，所有的符号如前定义
Figure C988116600009C3
其中，所有的符号如前定义，并且，如果需要的话；
f)将在上述任一方法中获得的式(III)化合物转化成可药用盐或可药用溶剂化物。
7.通式(I)的化合物或其可药用盐的制备方法
Figure C988116600009C4
其中，R1、R2、R3、R4、X、Ar、A、n、m、R7和R8如权利要求1中所定义；
Y代表氧；该方法包括：
a)使按照权利要求7的任何方法制备的通式(III)的化合物还原
Figure C988116600010C1
或者，
b)使式(Ia)的化合物与式(Ib)的醇反应
Figure C988116600010C2
其中，所有的符号如前定义，L3为离去基团，如卤原子，
R7-OH    (Ib)
其中，R7如前定义；
或者，
c)使式(IIIe)的化合物与式(Ic)的化合物反应
Figure C988116600010C3
其中L1为离去基团，所有其它符号如前定义；
其中，所有的符号如前定义；
或者，
d)使式(IIIh)的化合物与式(Ic)的化合物反应
Figure C988116600011C1
其中，所有的符号如前定义
其中，所有的符号如前定义；
或者，
e)使式(Id)的化合物与式(Ie)的化合物反应
Figure C988116600011C3
其中，所有的符号如前定义
R7-Hal    (Ie)
其中，R7如前定义，Hal代表Cl、Br或I；
或者，
f)使式(IIIa)的化合物与式(IIIc)的化合物反应
Figure C988116600012C1
其中，所有的符号如前定义
Figure C988116600012C2
其中，R6、R7、R8如前定义，随后进行脱羟基反应；
或者，
g)使式(IIIg)的化合物与式(If)的化合物反应
Figure C988116600012C3
其中，所有的符号如前定义
Figure C988116600012C4
其中，L1为离去基团，所有其它符号如前定义，如果需要的话；
h)将在上述任一方法中获得的式(I)化合物转化成可药用盐或可药用溶剂化物。
7.通式(I)的化合物或其可药用盐的制备方法
Figure C988116600013C1
其中，R1、R2、R3、R4、X、Ar、A、n、m、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义；Y代表NR10，其中，R10代表氢；该方法包括：
a)使式(I)的化合物，其中，所有的符号如前定义，Y代表氧，与适宜的胺反应，如果需要的话
b)将在上述获得的式(I)化合物转化成可药用盐或可药用溶剂化物。
8.组合物，其包含权利要求1-5任一项定义的式(I)化合物
Figure C988116600013C2
和一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
9.根据权利要求9的组合物，其为片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、溶液或混悬液。
10.权利要求9的组合物，其用于预防和/或治疗II型糖尿病、葡萄糖耐受性减弱、血脂异常，与X综合征有关的疾病如高血压、肥胖、胰岛素抗性、动脉粥样硬化、高血脂、冠心病以及其它心血管疾病，某些肾疾病包括肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化，牛皮癣、和多囊性卵巢综合征(PCOS)，也可用作醛糖还原酶抑制剂，用来改善痴呆的认知功能和治疗糖尿病并发症和骨质疏松症。
11.下式(If)的中间体
Figure C988116600014C1
R5，R6，R7，R8，Ar，m和n的定义同权利要求1；
L1为卤原子、对甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根。
12.制备权利要求12所述式(If)化合物的方法，该方法包括：
a)使式(Ic)的化合物与式(IV)的化合物反应
Figure C988116600014C2
其中，R5、R6、R7、R8、Ar如权利要求12所定义，
L1-(CH2)n-L2    (IV)
其中，L1和L2可相同或不同，代表卤原子、对甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根，或L2也可代表羟基或保护的羟基，其可进一步转化成离去基团，n代表0或1；
b)使式(V)的化合物与式(IIIb)的化合物反应
L1-(CH2)n(O)m-Ar-CHO    (V)
其中，L1代表卤原子、对甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根，所有其它符号如前定义
Figure C988116600014C3
其中，R11可为低级烷基，R7和R8如权利要求14所定义，得到式(IIIf)的化合物。
13.通式(Ic)的化合物或其可药用盐：
其中Ar代表二价亚苯基或二价苯并呋喃基；
R5，R6，R7，R8的定义同权利要求1。
14.组合物，其包含权利要求14的化合物以及载体、稀释剂或赋形剂。
15.权利要求14的化合物，其选自：
3-(4-羟基苯基)-2-乙氧基丙酸甲酯，
3-(4-羟基苯基)-2-乙氧基丙酸乙酯，
3-(4-羟基苯基)-2-丁氧基丙酸乙酯，和
3-(4-羟基苯基)-2-己氧基丙酸乙酯。
16.权利要求1的化合物，其为下式的化合物的精氨酸盐：
Figure C988116600015C2
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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6440961B1 (en) * 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU752059B2 (en) 1997-10-27 2002-09-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL193086B1 (pl) * 1997-10-27 2007-01-31 Reddys Lab Ltd Dr Nowe związki tricykliczne i związki pośrednie, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
US6365586B1 (en) * 1998-10-21 2002-04-02 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
BR9914438A (pt) * 1998-10-29 2001-06-26 Reddy Research Foundation Processo aperfeiçoado para a preparação de novos agentes anti-diabéticos
US6531596B1 (en) * 1998-10-29 2003-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of new antidiabetic agents
CA2367002A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Michael A. Moskowitz Increasing cerebral bioavailability of drugs
WO2000063193A1 (en) * 1999-04-16 2000-10-26 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
US6528507B1 (en) * 1999-04-16 2003-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
US7414128B2 (en) * 1999-04-20 2008-08-19 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Crystalline R-guanidines, Arginine or (L)-Arginine (2S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(10H -phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
TW544727B (en) * 1999-08-13 2003-08-01 Semiconductor Energy Lab Method of manufacturing a semiconductor device
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
DK1250323T3 (da) * 2000-01-19 2014-02-03 Cadila Healthcare Ltd Forbindelser med hypolipidemiske og hypokolesterolemiske virkninger, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske sammensætninger indeholdende dem
WO2001066135A1 (en) 2000-03-08 2001-09-13 Novo Nordisk A/S Lowering serum lipids
WO2001079845A1 (en) * 2000-04-12 2001-10-25 Puracyp Compositions and methods for induction of proteins involved in xenobiotic metabolism
US20040115627A1 (en) * 2000-04-12 2004-06-17 Judy Raucy Compositions and methods for induction of proteins involved in xenobiotic metabolism
US6897199B2 (en) * 2001-02-05 2005-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds
MXPA03011201A (es) * 2001-06-07 2004-02-26 Lilly Co Eli Moduladores de receptores activados por proliferadores de persoxisomas.
US6987123B2 (en) * 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
AT500023B1 (de) * 2001-09-27 2007-09-15 Bmt Medizinische Forschung Und Funktioneller screen für transskriptionsfaktoren
ES2666188T3 (es) * 2001-10-12 2018-05-03 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Antagonistas del v1a de vasopresina beta-lactámicos
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
JP2006514100A (ja) * 2002-10-24 2006-04-27 イーノス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 徐放性ｌ−アルギニン製剤並びに製造方法および使用方法
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US7268157B2 (en) * 2002-11-26 2007-09-11 Shenzhen Chipscreen Biosciences, Ltd. Substituted arylalcanoic acid derivatives as PPAR pan agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
AU2004247023A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
AR047938A1 (es) * 2003-08-25 2006-03-15 Combinatorx Inc Formulaciones, conjugados y combinaciones de farmacos para el tratamiento de neoplasmas
AU2004279298B2 (en) * 2003-09-29 2009-01-29 Palmetto Pharmaceuticals, Llc Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
EP1799883A2 (en) 2004-08-18 2007-06-27 Dow Corning Corporation Coated substrates and methods for their preparation
UA95613C2 (ru) 2005-11-09 2011-08-25 Уеллстат Терепьютикс Корпорейшн Соединения для лечения расстройсв метаболизма
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
US20160331729A9 (en) * 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
ES2830073T3 (es) * 2007-04-11 2021-06-02 Omeros Corp Composiciones y métodos para la profilaxis y el tratamiento de adicciones
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20100099640A1 (en) * 2007-05-04 2010-04-22 Joannes Geuns Tissue degeneration protection
EP2215068B1 (en) * 2007-10-29 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
NO20083270L (no) * 2008-07-23 2010-01-25 Thia Medica As Indolforbindelser
US9376424B2 (en) 2010-07-01 2016-06-28 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating post traumatic stress disorder
EP2758403B1 (en) 2011-09-21 2016-04-27 Inception Orion, Inc. Tricyclic compounds useful as neurogenic and neuroprotective agents
RU2742773C2 (ru) 2014-03-28 2021-02-10 Азеван Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
BR112017016766B1 (pt) 2015-02-06 2023-11-07 Intercept Pharmaceuticals, Inc Composição compreendendo um agonista fxr e fibrato, bem como uso para tratar doença hepática colestática
US9695138B1 (en) 2016-10-17 2017-07-04 Acenda Pharma, Inc. Phenothiazine derivatives and methods of use thereof
JP2020534274A (ja) 2017-09-15 2020-11-26 アゼヴァン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 脳損傷を治療するための組成物及び方法
CN114144185A (zh) 2019-05-30 2022-03-04 英特塞普特医药品公司 用于治疗胆汁淤积性肝病的包含fxr激动剂和贝特类的药物组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995017394A1 (en) * 1993-12-22 1995-06-29 Smithkline Beecham Plc. Heterocyclic derivatives and their use in pharmaceuticals
WO1996004260A1 (en) * 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pyridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK173350B1 (da) * 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
CA2035147A1 (en) * 1990-02-08 1991-08-09 Kousuke Yasuda Thiazine (or oxazine) derivatives and preparation thereof
US5593970A (en) * 1990-06-11 1997-01-14 Biochem Pharma Inc. Heterocyclic anthracycline analogs
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
JPH05194236A (ja) * 1991-07-25 1993-08-03 Tanabe Seiyaku Co Ltd 中枢性カルシウム拮抗剤
US5227490A (en) 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5306776A (en) * 1992-05-06 1994-04-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Multilayered polymer
EP1000938A1 (en) * 1992-07-03 2000-05-17 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic compounds as pharmaceuticals
TW255902B (zh) * 1992-09-23 1995-09-01 Ciba Geigy
US5648368A (en) 1992-12-01 1997-07-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
GB9225386D0 (en) * 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
MY113463A (en) 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds
US5622948A (en) * 1994-12-01 1997-04-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0912575A (ja) * 1995-06-28 1997-01-14 Sankyo Co Ltd ベンゾオキサジンおよびベンゾチアジン誘導体
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
EP0916651B1 (en) 1996-04-04 2003-10-15 Sankyo Company, Limited Phenylalkylcarboxylic acid derivatives
US5889032A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ298812B6 (cs) * 1996-07-01 2008-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
IL127296A (en) * 1996-12-31 2003-01-12 Reddy Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6011036A (en) * 1997-04-15 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic hypolipidemic antihypertensive properties process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6011031A (en) * 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69815008T2 (de) * 1997-09-19 2004-04-01 Ssp Co., Ltd. Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
IL135177A0 (en) 1997-10-02 2001-05-20 Sankyo Co Amidocarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6265401B1 (en) * 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL193086B1 (pl) * 1997-10-27 2007-01-31 Reddys Lab Ltd Dr Nowe związki tricykliczne i związki pośrednie, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
US6440961B1 (en) * 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR9914438A (pt) 1998-10-29 2001-06-26 Reddy Research Foundation Processo aperfeiçoado para a preparação de novos agentes anti-diabéticos
WO2001040165A1 (en) 1999-12-03 2001-06-07 Astrazeneca Ab Crystalline form of 3-{4-[2-(4-tert-butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(s)-2-ethoxy propanoic acid
HUP0203444A3 (en) 1999-12-03 2003-05-28 Astrazeneca Ab Crystalline form of (s)-2 ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propanoic acid, process for its preparation, pharmaceutical composition containing it and use thereof
TW574193B (en) 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
SE9904421D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
SE9904415D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
SE9904413D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
SE9904412D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
DK1250323T3 (da) 2000-01-19 2014-02-03 Cadila Healthcare Ltd Forbindelser med hypolipidemiske og hypokolesterolemiske virkninger, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske sammensætninger indeholdende dem

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995017394A1 (en) * 1993-12-22 1995-06-29 Smithkline Beecham Plc. Heterocyclic derivatives and their use in pharmaceuticals
WO1996004260A1 (en) * 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pyridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
US6939988B1 (en) 2005-09-06
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CA2307820A1 (en) 1999-04-22
US20020077320A1 (en) 2002-06-20
GB2364304B (en) 2003-04-23

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