CZ304346B6 - Substituovaný pyrrolový derivát s hypolipidemickou hypocholesteremickou aktivitou, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek obsahující tyto sloučeniny - Google Patents

Substituovaný pyrrolový derivát s hypolipidemickou hypocholesteremickou aktivitou, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek obsahující tyto sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ304346B6
CZ304346B6 CZ2002-2484A CZ20022484A CZ304346B6 CZ 304346 B6 CZ304346 B6 CZ 304346B6 CZ 20022484 A CZ20022484 A CZ 20022484A CZ 304346 B6 CZ304346 B6 CZ 304346B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
ethoxy
pharmaceutically acceptable
fluorophenyl
ethyl
Prior art date
Application number
CZ2002-2484A
Other languages
English (en)
Inventor
Braj Bhushan Lohray
Vidya Bhushan Lohray
Vijay Kumar Gajubhai Barot
Original Assignee
Cadila Healthcare Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cadila Healthcare Ltd. filed Critical Cadila Healthcare Ltd.
Publication of CZ304346B6 publication Critical patent/CZ304346B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Substituovaný pyrrolový derivát obecného vzorce I, jeho analogy, jeho tautomerní formy, jeho stereoizomery, jeho polymorfy, jeho farmaceuticky přijatelné soli a jeho farmaceuticky přijatelné solváty. Farmaceuticky přijatelný přípravek obsahující tyto sloučeniny. Způsobu přípravy těchto sloučenin a jejich použití v lékařství pro léčbu a/nebo prevenci hyperglykémie, hyperlipidémie, hypertenze, kardiovaskulární choroby.

Description

Substituovaný pyrrolový derivát s hypolipidemickou hypocholesteremickou aktivitou, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek obsahující tyto sloučeniny
Oblast techniky
Jsou popsány hypolipidemické a hypocholesterolemické sloučeniny, jejich deriváty, jejich analogy, jejich tautomemí formy, jejich stereoizomery, jejich polymorfy, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich farmaceuticky přijatelné solváty a farmaceuticky přijatelné přípravky obsahující tyto sloučeniny.
Předkládaný vynález se zejména týká nových β-aryl-a-substituovaných propanových kyselin obecného vzorce I, jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomemích forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich farmaceuticky přijatelných solvátů, a farmaceuticky přijatelných přípravků obsahujících tyto sloučeniny, přípravy těchto sloučenin, nových intermediátů pro jejich přípravu a použití těchto sloučenin v lékařství.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu přípravy výše uvedených nových sloučenin, jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomemích forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich farmaceuticky přijatelných solvátů, nových intermediátů a farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I snižují celkový cholesterol (TC), lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), triglyceridy a volné mastné kyseliny, a zvyšují lipoproteiny o vysoké hustotě. Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné při léčbě metabolických poruch označovaných jako Syndrom X. Charakteristické znaky Syndromu X zahrnují počáteční resistenci na inzulín vedoucí k hyperinzulinemii, dyslipidemii a poruše glukózové tolerance, což může dále vést k inzulín— nedependentnímu diabetů mellitus (diabetes typu 2), vyznačujícímu se hyperglykemií, což může vést k diabetickým komplikacím.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné při léčbě a/nebo prevenci chorob, jako jsou obezita, hyperlipidemie, hyperglykemie, zejména diabetů typu 2, hypertenze, kardiovaskulárních chorob, zejména aterosklerózy. Sloučeniny obecného vzorce I jsou dále užitečné při léčbě ledvinových chorob, které mohou doprovázet diabetes typu 2, například diabetické nefropatie, glomerulonefřitické glomerulámí sklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a konečného stadia ledvinových chorob, pro prevenci nebo zpomalení progrese mikroalbuminurie na albuminurii. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné při léčbě a/nebo prevenci lupénky, polycystického ovariálního syndromu, osteoporózy, zápalu a zánětlivých chorob střev, arteriosklerózy, xanthomu, pankreatické, myotonické dystrofie, poruch v důsledku aktivace buněk endotelu a hyperlipidemie. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné při léčbě výše zmíněných chorob v kombinaci nebo souběžně s jedním nebo více hypoglykemickými, antihyperglykemickými, hypolipidemickými, hypolipoproteinemerickými činidly, jako jsou statiny, glitazony, sulfonylovaná močovina, deriváty kyseliny fibrové, inhibitory a-glykosidázy nebo antioxidanty, a tak podobně.
Dosavadní stav techniky
O hyperlipidemii bylo zjištěno, že kvůli ateroskleróze je hlavním rizikovým faktorem zapříčiňujícím kardiovaskulární choroby. Ateroskleróza spolu s dalšími periferními vaskulámími chorobami ovlivňují kvalitu života velké části světové populace. Při léčbě je jako důležitý krok při prevenci výskytu kardiovaskulární choroby kladen důraz na snížení zvýšené hladiny cholesterolu, lipoproteinů o nízké hustotě a plazmatických triglyceridů v plazmě. Etiologii při ateroskleróze a chorobách koronárních arterií detailně rozebírá Ross a Glomset [New Engl. J. Med. 295, 369-377 (1976)]. Obecně je plazmový cholesterol esterifikován různými lipoproteiny v séru, a v mnoha studiích se předpokládá inverzní vztah mezi koncentrací HDL-cholesterolu v séru a kardiovaskulární chorobou. V mnoha studiích je indikováno zvýšené riziko výskytu chorob koronárních arterií při zvýšených hladinách LDL a VLDL-cholesterolu [Stampfer et al., N. Engl. J. Med. 325, 373-381 (1991)]. V dalších studiích je zaznamenáno protektívní působení HDL proti progresi aterosklerózy. HDL je tedy důležitý faktor při léčbě chorob spojených se zvýšenou hladinou cholesterolu [Miller et al. Br. Med. J. 282, 1741-1744 (1981); Picardo et al., Arteriosklerosis, 6, 434-441 (1986); Macikinnon et al., J. Biol. Chem. 261, 2548-2552 (1986)].
Diabetem, spojeným s mnoha dalšími komplikacemi, trpí velká část populace. Obvykle je tato choroba doprovázena dalšími chorobnými stavy, jako je obezita, hyperlipidemie, hypertenze a angína. Je dobře známo, že nesprávná léčba může vyvolat poruchu glukózové tolerance a inzulínovou rezistenci, což vede ke klinicky zjištěnému diabetů. V současné době se pro léčbu diabetů společně s inzulínem používají sulfonamidy a biguanidy. Omezení při této léčbě zahrnují střední až těžkou hypoglykemii, která může vést ke kómatu nebo v některých případech ke smrti, což je způsobeno převážně nedostatečnou kontrolou glykemie. Nedávno se v kombinaci s dalšími anti-diabetickými činidly začala používat skupina thiazolidindionů, které zvyšují citlivost k inzulínu, a zahrnují troglitazon, rosiglitazon a pioglitazon. Jsou užitečné při léčbě diabetů a ovlivňují metabolismus lipidů. Pacienti trpící inzulínovou resistencí a diabetem typu 2 mají často zvýšenou hladinu triglyceridů a nízké koncentrace HDL-cholesterolu a tudíž je u nich větší riziko kardiovaskulárních chorob. O thiazolidindionech je známo, že mohou vyvolat tumor a způsobit jatemí dysfunkci, což může vést k selhání jater. V současné době je tedy k léčbě inzulínové rezistence, diabetů a hyperlipidemie stále zapotřebí bezpečné a účinné léčivo.
Dalším narůstajícím zdravotním problémem spojeným s úmrtností je obezita. Je to porucha metabolismu, kdy se v těle skládá nadbytek tuku. Ačkoliv je etiologie obezity nejasná, obecným rysem je kalorický přísun větší, než je spotřebován. Pro boj s obezitou se používají různé terapie, jako jsou diety, cvičení, potlačení chuti, inhibice absorpce tuků, atd. Pro léčbu této abnormality jsou však velmi zapotřebí účinnější terapie, protože obezita je úzce spjata s mnoha chorobami, jako je koronární choroba srdce, mrtvice, diabetes, dna, osteoartritida, hyperlipidemie a snížená plodnost. Obezita je dále spjata se sociálními a psychologickými problémy.
Receptor aktivovaný peroxisomovým proliferátorem (PPAR) patří do skupiny receptorů steroidních/retinoidních/thyroidních hormonů. Jako subtypy PPARs byly identifikovány PPARa, PPARy a PPAR5. Bylo zjištěno, že aktivace PPARy hraje ústřední roli při iniciaci a regulaci diferenciace adipocytů [Endocrinology 135, 798-800, (1994)] a energie homeostáze [Cell, 83, 803— 812, (1995)]. Během diferenciace adipocytů se indukuje několik vysoce specializovaných proteinů, které se účastní ukládání a metabolismu lipidů. Přesná vazba aktivace PPARy na změny metabolismu glukózy a pokles inzulínové resistence ve svalech však není jasná. PPARa se účastní β-oxidace mastných kyselin [Trends Endocrine. Metabolism, 4, 291-296 (1993)], což vede k poklesu cirkulace volných mastných kyselin v plazmě [Current. Biol. 5, 618-621, 1995)]. Nedávno byla prokázána role aktivace PPARy při terminální diferenciaci adipocytových prekurzorů při léčbě rakoviny. [Cell, 79, 1147-1156 (1994); Cell, 79, 377-389 (1996); Molecular Cell, 465-470, (1998); Carcinogenesis, 1949-1953 (1998); Proč. Nati. Acad. Sci., 94, 237-241 (1997); Cancer Research, 58, 3344—3352, (1998)]. PPARy je důsledně exprimován v určitých buňkách, a tak by agonisté PPARy vedli k netoxické chemoterapii.
Leptin je protein, který se po navázání na leptinové receptory účastní vysílání signálu přesycenosti do hypothalamu. Leptinová rezistence by tudíž vedla k nadbytečnému přijímání potravy, poklesu energetického výdeje, obezitě, poruše glukózové tolerance a diabetů. Bylo publikováno, že zcitlivovače/senzibilizátory inzulínu snižují koncentraci leptinu v plazmě [Proč. Nati. Acad Sci. 93, 5793-5796, (1996): WO 98/02 159)].
Bylo zjištěno, že agonisté PPARa jsou užitečné při léčbě obezity (WO 97/36 579). Předpokládá se, že duální agonisté PPAR a a γ budou užiteční proti Syndromu X (WO 97/25 042). Agonisté PPARy a inhibitory HMG-CoA reduktázy vykazovaly synergické působení a indikovaly užitečnost při kombinované léčbě aterosklerózy a xanthomu (EP 0 753 298).
Pro léčbu hyperlipidemie, hypercholesterolemie a hyperglykemie bylo publikováno mnoho sloučenin [US 5 306 726, US 5 985 884, US 6 054 453, EP 903 343, PCT publikace číslo WO 91/19 702, WO 94/01 420, WO 94/13 650, WO 95/03 038, WO 95/17 394, WO 96/04 260, WO 96/04 261, WO 96/33 998, WO 97/25 042, WO 97/36 579, WO 98/28 534, WO 99/08 501, WO 99/16 758, WO 99/19 313, WO 99/20 614, WO 00/23 417, WO 00/23 445, WO 00/23 451],
Pro léčbu hyperglykemie a hypercholesterolemie bylo publikováno několik β-aryl-a-hydroxypropanových kyselin, jejich derivátů, a jejich analogů. Některé tyto sloučeniny popsané v dosavadním stavu techniky jsou uvedeny níže:
1. Patent US 5 306 726 a WO 91/19 702 zveřejňují několik derivátů 3-aryl-2-hydroxypropionové kyseliny obecného vzorce II a III jako hypolipidemická a hypoglykemická činidla. Příklady těchto sloučenin jsou uvedeny pod vzorcem IV a V.
2. Mezinárodní patentové přihlášky WO 95/03 038 a WO 96/04 260 zveřejňují sloučeniny obecného vzorce VI, kde Ra znamená 2-benzoxazolyl nebo 2-pyridyl a Rb znamená CF3, CH2OCH3 nebo CH3. Typickým příkladem je (S)-3-[4-[2-[/V-(2-benzoxazolyl)-jV-methylamino]ethoxy]fenyl]-2-{2,2,2-trifluorethoxy)propanová kyselina vzorce VII.
c
3. Mezinárodní patentové přihlášky WO 94/13 650 a WO 94/01 420 a WO 95/17 394 zveřejňují sloučeniny obecného vzorce Vlil,
A-X-(CH2)„-O-A2-A3-YR2 (Vlil), kde A1 znamená aromatickou heterocyklickou skupinu, A2 znamená substituovaný benzenový kruh a A3 znamená skupinu (CH^m-CH-ýOR1), kde R1 znamená alkylové skupiny, m je celé číslo 1 až 5; X znamená substituovaný nebo nesubstituovaný N; Y znamená C=O nebo C=S, R2 znalo mená OR3, kde R3 je vodík, alkylová, aralkylová nebo arylová skupina a n je celé číslo 2 až 6.
Příklad takových sloučenin je uveden pod vzorcem IX.
4. Mezinárodní patentové přihlášky WO 00/23 445, WO 00/23 417 a WO 00/23 451 zveřejňuji cyklické sloučeniny obecného vzorce X, užitečné při léčbě diabetů a obezity. Typické příklady takových sloučenin jsou uvedeny pod vzorcem XI a XII.
5. WO 00/50 414, WO 99/16 758, WO 99/19 313 zveřejňují sloučeniny obecného vzorce XIII, XIV, XV a XVI, které redukují glukózu, cholesterol a triglyceridy.
(XVI)
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je vytvoření nových sloučenin obecného vzorce I, které mají využití jako hypocholesterolemická, hypolipidemická, hypolipoproteinemická, antiobezitní a antihyperglykemická činidla, která mohou navíc vykazovat vliv na snížení tělesné váhy a mít blahodárný účinek při léčbě a/nebo prevenci chorob způsobených hyperlipidemií, chorob koronárních arterií, chorob klasifikovaných jako Syndrom X a aterosklerózy.
Hlavním předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových β-aryl-a-substituovaných propanových kyselin obecného vzorce I, jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomemích forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfu, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich farmaceuticky přijatelných solvátů, a farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny nebo jejich směsi.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových β-aryl-a-substituovaných propanových kyselin obecného vzorce I, jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomemích forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfu, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich farmaceuticky přijatelných solvátů, a farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny nebo jejich směsi, se zvýšenou aktivitou, bez toxických účinků nebo se sníženým toxickým působením.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobů přípravy nových β-aryl-asubstituovaných propanových kyselin obecného vzorce I, jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomemích forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich farmaceuticky přijatelných solvátů.
Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I, jejich deriváty, jejich analogy, jejich tautomemí formy, jejich stereoizomery, jejich polymoríy, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich farmaceuticky přijatelné solváty nebo jejich směsi v kombinaci s vhodnými nosiči, solventy, diluenty a dalšími médii běžně používanými při výrobě takových přípravků.
Dále jsou popsány nové intermediáty a poskytnut způsobu jejich přípravy.
Detailní popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká substituovaného pyrrolového derivátu obecného vzorce I
kde jedna nebo více skupin R1, R2, R3, R4 jsou shodné nebo rozdílné a znamenají vodík, halogen, substituované nebo nesubstituované skupiny vybrané z lineárního nebo rozvětveného (CiCi2)alkylu; arylu vybraného z fenylu nebo naftylu; arylaminoskupiny, kde aryl skupina je definována výše; (Ci-Ci2) alkoxykarbonylu; fenylkarbamoylu; karboxyskupiny;
kde substituenty na skupinách R1, R2, R3 a R4 jsou vybrané z halogenu, lineárního nebo rozvětveného (Ci—C]2) alkylu, (Ci-C,2) alkoxylu;
n je celé číslo v rozmezí 1 až 3;
Ar znamená substituovaný nebo nesubstituovaný dvojvazný jednotlivý nebo fúzovaný aryl vybraný z fenylenové skupiny, kde substituenty jsou vybrané z lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6) alkylu, (C1-C3) alkoxylu, halogenu, halogenalkylu, halogenalkoxylu, amino skupiny, thio skupiny nebo karboxylové nebo sulfonové kyseliny;
R7 znamená lineární nebo rozvětvený (Ci-C12) alkyl;
R8 znamená vodík, lineární nebo rozvětvený (C j—Ci2) alkyl;
a jeho tautomemí formy, jeho stereoizomery, jeho farmaceuticky přijatelné soli a jeho farmaceuticky přijatelné solváty.
Dále jsou popsány substituované pyrrolové deriváty obecného vzorce I
kde jedna nebo více skupin R1, R2, R3, R4 jsou shodné nebo rozdílné a znamenají vodík, halogen, nesubstituované nebo substituované skupiny vybrané z lineárního nebo rozvětveného (CiC,2)alkylu, aiylu, arylaminoskupiny, (Cj—C|2) alkoxykarbonylu, fenylkarbamoylu, karboxyskupiny;
n je celé číslo v rozmezí 1 až 3; Ar znamená substituovaný nebo nesubstituovaný dvojmocný bivalentní jednotlivý nebo fúzovaný aryl; R7 znamená nesubstituovaný nebo substituovaný (CiC)2) alkyl; R8 znamená vodík, nesubstituovanou nebo substituovaný skupiny vybranou z (C}—C12) alkylu;
přičemž aryl je vybraný z fenylu nebo naftylu;
a jeho tautomemí formy, jeho stereoizomery, jeho farmaceuticky přijatelné soli a jeho farmaceuticky přijatelné solváty.
Další vhodné skupiny R1, R2, R3 a R4jsou vybírány z vodíku, atomů halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod; obzvláště perhalogenalkylů, perhalogen(Ci-Cň)alkylu, jako je fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, triíluorethyl, fluorethyl, difluorethyl, a tak podobně; hydroxy-, thio—, amino-, nitro-, kyano-, formylové, amidino-, guanidinoskupiny; nesubstituované nebo substituované (C|—C12) alkylové skupiny, zejména lineární nebo rozvětvené (Ci-C8)alkylové skupiny jako je methyl, ethyl, n-propyl, Ao-propyl, «-butyl, ώο-butyl, ierc-butyl, «-pentyl, isopentyl, hexyl, íso-hexyl, heptyl, oktyl, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované cyklo(C3-C7)alkylové skupiny jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl; nesubstituované nebo substituované cyklo(C3-C7)alkenylové skupiny jako je cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, cykloheptadienyl, cykloheptatrienyl, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované (Ci-C)2)alkoxyskupiny, zejména nesubstituované nebo substituované (C|C6)alkoxyskupiny, jako je methoxy-, ethoxy-, propyloxy-, butyloxy-, zso-propyloxyskupina, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované cyklo(C3-C7)alkoxyskupiny, jako je cyklopropyloxy-, cyklobutyloxy-, cyklopentyloxy-, cyklohexyloxy-, cykloheptyloxyskupina, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované arylové skupiny, jako je fenyl nebo naftyl; nesubstituované nebo substituované aryloxyskupiny, jako je fenoxy-, naftyloxyskupina; nesubstituované nebo substituované aralkylové skupiny, jako je benzyl, fenethyl, C6H5CH2CH2CH2, nafitylmethyl, a tak podobně, a substituované aralkylové skupiny, jako je např. CH3C6H4CH2, HalC6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované aralkoxyskupiny, jako je benzyloxy-, fenethyloxy-, naftylmethyloxy-, fenylpropyloxyskupina, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované heterocyklylové skupiny, jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované heteroarylové skupiny, jako je pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, benzopyranyl, benzofuranyl, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované heterocyklofQ-Céjalkylové skupiny, jako je pyrrolidinalkyl, piperidinalkyl, morfolinalkyl, thiomorfolinalkyl, oxazolinalkyl, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované heteroaralkylové skupiny, jako je furanmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl, a tak podobně; heteroaryloxy-, heteroaralkoxy-, heterocykloalkoxy-, heterocyklylalkoxyskupiny, kde heteroarylové, heteroaralkylové, heterocykloalkyíové a heterocyklylalkylové skupiny jsou definované výše a jsou nesubstituované nebo substituované; nesubstituované nebo substituované acylové skupiny, jako je acetyl, propionyl nebo benzoyl; nesubstituované nebo výhodně substituované acyloxy-skupiny, jako je MeCOO, EtCOO, PhCOO, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované acylaminoskupiny, jako je CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, C6H5CONH; nesubstituované nebo substituované (Ci~C6)monoalkylaminoskupiny, jako je CH3NH, C2H5NH, C3H7NH, C6H13NH, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované (CtC6)dialkylaminoskupiny, jako je NfCfh)?, CH3(C2H5)N, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované arylaminoskupiny, jako je C6H5HN, CH3(C6H5)N, C6H4(CH3)NH, NHC6H4-Hal, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované aralkylaminoskupiny, jako je C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované hydroxy(Ci-C6)alkyly; nesubstituované nebo substituované amino(Ci-C6)alkyly; nesubstituované nebo substituované mono(Ci-C6)alkylamino(Ci-C6)alkyIové, di(Ci-C6)alkyIamino(Ci-C6)alkylové skupiny; nesubstituované nebo substituované alkoxyalkylové skupiny, jako je methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované aryloxyalkylové skupiny, jako je C6H5OCH2, C6H5OCH2CH2, naftyloxymethyl, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované aralkoxyalkylové skupiny, jako je C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované (Cj—C6)alkylthio-, thio(Cj-Cé)alkylové skupiny; nesubstituované nebo substituované alkoxykarbonylaminoskupiny, jako je C2H5OCONH, CH3OCONH, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované aryloxykarbonylaminoskupiny, jako je C6H5OCONH, C6H5OCONCH3, C6H5OCONC2H5, C6H4CH3OCONH, C6H4(OCH3)OCONH, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované aralkoxykarbonylaminoskupiny, jako je C6H5CH2OCONH, C6H5CH2CH2OCONH, C6H5CH2OCON(CH3), C6H5CH2OCON(C2H5), C6H4CH3CH2OCONH, C6H4OCH3CH2OCONH, a tak podobně; aminokarbonylaminoskupiny; (Ci-C6)alkylaminokarbonylamino-, di(C]-C6)alkylaminokarbonylamino-, (Ci-C6)alkylamidino-, (C!-C6)alkylguanidino-, di(C,-C6)alkylguanidino- skupiny, hydrazino- a hydroxylaminoskupiny; karboxylová kyselina nebo její deriváCZ 304346 B6 ty, jako jsou amidy, např. CONH2, alkylaminokarbonyl např. MeNHCO, Me2NCO, EtNHCO, Et?NCO, arylaminokarbonyl, např. PhNHCO, NapthNHCO, a tak podobně, aralkylaminokarbonyl, jako je PhCH2NHCO, PhCH2CH2NHCO, a tak podobně, heteroarylaminokarbonylové a heteroalkylaminokarbonylové skupiny, kde heteroarylové skupiny jsou definovány výše, heterocyklylaminokarbonyl, kde heterocyklická skupina je definovaná výše; deriváty karboxylových kyselin, jako jsou estery, kde esterová skupina je nesubstituovaný nebo substituovaný alkoxykarbonyl, jako je methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl; aryloxykarbonylová skupina, jako je nesubstituovaný nebo substituovaný fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl, a tak podobně; aralkoxykarbonylová skupina, jako je benzyloxykarbonyl, fenethyloxykarbonyl, naftylmethoxykarbonyl, a tak podobně, heteroaryloxykarbonyl, heteroaralkoxykarbonyl, kde heteroarylová skupina je definovaná výše, heterocykloxykarbonyl, kde heterocyklická skupina je definovaná výše, a tyto deriváty karboxylových kyselin mohou být substituované; sulfonová kyselina nebo její deriváty, jako je SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, SO2NHCF3, SO2NHCO(C,-C6)alkyl, SO2NHCOaryl, kde arylová skupina je definována výše, a tyto deriváty sulfonové kyseliny mohou být substituované; fosfonová kyselina a její deriváty, jako je P(O)(OH)2, P(O)(OC,C6alky 1)2, P(O)(Oaryl)2, a tak podobně.
Pokud jsou skupiny R1, R2, R3 a R4 substituované, substituenty jsou vybírané z halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny nebo nesubstituovaných nebo substituovaných skupin vybíraných z alkylu, cykloalkylu, alkoxyskupiny, cykloalkoxyskupiny, arylu, aralkylu, aralkoxyalkylu, heterocyklu, heteroarylu, heteroaralkylu, acylu, acyloxyskupiny, hydroxyalkylu, aminoskupiny, acylaminoskupiny, arylaminoskupiny, aminoalkylu, aryloxyskupiny, araikoxyskupiny, heterocyklylu, heteroarylu, heteroaralkylu, acylu, acyloxyskupiny, hydroxyalkylu, aminoskupiny, acylaminoskupiny, arylaminoskupiny, aminoalkylu, aryloxyskupiny, araikoxyskupiny, alkylaminoskupiny, alkoxyalkylu, alkylthioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxylové kyseliny nebo jejích derivátů, nebo sulfonové kyseliny nebo jejích derivátů, nebo fosfonové kyseliny nebo jejích derivátů.
Výhodně substituenty na pyrrolu, zejména R1 až R4, znamenají atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom; hydroxyskupinu, výhodně halogenované skupiny vybírané z alkylové skupiny, jako je methyl, ethyl, n-propyl, Ao-propyl nebo «-butyl; nesubstituované nebo substituované cykloalkylové skupiny, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl; nesubstituované nebo substituované ary lově skupiny, jako je fenyl; nesubstituované nebo substituované aralky lově skupiny, jako je benzyl; (Ci~C3)alkoxyskupiny, benzyloxyskupiny, acylové nebo acyloxyskupiny; nesubstituované nebo substituované heteroarylové skupiny, jako je thienyl, pyrrolyl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl, indoiyl, oxazolyl; karboxylové kyseliny a jejich deriváty.
Vhodné cyklické struktury tvořené dvěma sousedními skupinami R2 a R3 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, obsahují 5 až 6 atomů v kruhu, a výhodně obsahují jeden nebo více heteroatomů vybíraných z kyslíku, dusíku nebo síry, a výhodně obsahují jednu nebo více dvojných vazeb. Cyklická struktura je výhodně substituovaný fenyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, a tak podobně. Vhodné substituenty na cyklické struktuře tvořené R2 a R3 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, zahrnují oxoskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, jako je chlor, brom a jod; nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, formyl, (Ci-C3)alkyl, (Ci-C3)alkoxyskupinu, thioalkyl, alkylthioskupinu, fenyl nebo benzyl. n je celé číslo v rozmezí 1 až 8. Výhodně je n rovno 1 až 4.
Vhodné skupiny Ar zahrnují nesubstituované nebo substituované skupiny vybírané z dvojvazného fenylenu, naftylenu, pyridylu, chinolinylu, benzofurylu, dihydrobenzofurylu, benzopyranylu, indolylu, indolinylu, azaindolylu, azaindolinylu, pyrazolylu, benzothiazolylu, benzoxazolylu, a tak podobně. Substituenty na skupině Ar jsou vybírané z nesubstituovaného nebo substituovaného lineárního nebo rozvětveného (Ci~C6)alkylu, (C)-C3)alkoxyskupiny; halogenu, halogenalkylu, halogenalkoxyskupiny, acylu, aminoskupiny, acylaminoskupiny, thioskupiny nebo karboxylových nebo sulfonových kyselin a jejich derivátů nebo fosfonové kyseliny a jejích derivátů.
Ar výhodně znamená nesubstituovanou nebo substituovanou dvojvaznou fenylenenovou, naftyleneovou, benzofurylovou, indolylovou, indolinylovou, chinolinylovou, azaindolylovou, azaindoiinylovou, benzothiazolylovou nebo benzoxazolylovou skupinu.
Výhodněji Ar znamená dvojvazný fenylen nebo naíitylen nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, methylem, halogenmethylem, methoxy- nebo halogenmethoxyskupinou.
Vhodný R5 znamená vodík, nižší alkylovou skupinu, jako je methyl, ethyl nebo propyl; hydroxyskupinu, (Ci-C3)alkoxyskupinu; atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom, nebo jod; nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyi, jako je benzyl, fenethyl; nebo R5 společně s R6 znamená vazbu.
Vhodný R6 znamená vodík, nižší alkylovou skupinu, jako je methyl, ethyl nebo propyl; hydroxyskupinu, (C|-C3)alkoxyskupinu; atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom, nebo jod; acylovou skupinu, jako jsou lineární nebo rozvětvené (C2-Cio) acylové skupiny, jako je acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, benzoyl, a tak podobně; nesubstituovaný nebo substituovaný aralkyi, jako je benzyl, fenethyl; nebo společně s R5 tvoří vazbu.
Pokud R5 nebo R6 znamenají substituovaný aralkyi, výhodné substituenty jsou hydroxyskupina, halogen, alkyl a alkoxyskupina.
R5 nebo R6 znamenají výhodně atom vodíku nebo R5 společně s R6 tvoří vazbu.
Vhodné skupiny R7 jsou vybírané z vodíku, nesubstituovaného nebo substituovaného lineárního nebo rozvětveného (Ci-Ci6)alkylu, výhodně (Ci-C)2)alkylové skupiny, jako je methyl, ethyl, npropyl, zso-propyl, n-butyl, wo-butyl, pentyl, hexyl, oktyl, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované (C3-C7)cykloalkylové skupiny, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované arylové skupiny, jako je fenyl, naftyl; nesubstituované nebo substituované heteroarylové skupiny, jako je pyridyl, thienyl, ftiiyl, a tak podobně; nesubstituované nebo substituované heteroaralkylové skupiny, jako je furanmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl, a tak podobně; aralkylové skupiny, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, jako je benzyl a fenethyl, atd., kde arylová část je nesubstituovaná nebo substituovaná; nesubstituované nebo substituované heterocyklylové skupiny, jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, a tak podobně; (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkylové skupiny, jako je methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxypropyl, a tak podobně, alkoxyalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná; nesubstituované nebo substituované lineární nebo rozvětvené (C2-C,6)acylové skupiny, jako je acetyl, propanoyl, butanoyl, benzoyl, oktanoyl, dekanoyl, a tak podobně; (Ci-C6)alkoxykarbonylu, alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná; aryloxykarbonylu, jako je fenoxykarbonyl, naftyloxykarbonyl, arylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná; (Ci-Céjalkylaminokarbonylu, alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná; arylaminokarbonylu, jako je PhNHCO, nebo naftylaminokarbonylu, arylová část je nesubstituovaná nebo substituovaná. Substituenty jsou vybírané ze skupiny obsahující halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, nebo nesubstituované/substituované skupiny vybírané z alkylu, cykloalkylu, alkoxyskupiny, cykloalkoxyskupiny, aiylu, aralkylu, aralkoxyalkylu, heterocyklylu, heteroarylu, heteroaralkylu, acylu, acyloxyskupiny, hydroxyalkylu, aminoskupiny, acylaminoskupiny, arylaminoskupiny, aminoalkylu, aryloxyskupiny, alkoxykarbonylu, alkylaminoskupiny, alkoxyalkylu, alkylthioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxylové kyseliny nebo jejich derivátů nebo sulfonové kyseliny nebo jejích derivátů.
Vhodné skupiny R8 jsou vybírané z vodíku, nesubstituovaného nebo substituovaného lineárního nebo rozvětveného (Ci_Ci6)alkylu, výhodně (Ci-Ci2)alkylové skupiny, jako je methyl, ethyl, npropyl, zso-propyl, n-butyl, zso-butyl, pentyl, hexyl, oktyl, a tak podobně, cykloalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná; arylové skupiny, jako je fenyl, naftyl, arylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná; heteroarylové skupiny, jako je pyridyl, thienyl, furyl, a tak podobně, heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná; heteroaralkylové skupiCZ 304346 B6 ny, jako je furanmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl, a tak podobně, heteroaralkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná; aralkylové skupiny, jako je benzyl a fenethyl, aralkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná; heterocyklylové skupiny, jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, a tak podobně, heterocyklylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná. Substituenty na R8 jsou vybírané z halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny nebo nesubstituované nebo substituované skupiny vybírané z alkylu, cykloalkylu, alkoxyskupiny, cykloalkoxyskupiny, arylu, aralkylu, aralkoxyalkylu, heterocyklylu, heteroarylu, heteroaralkylu, acylu, acyloxyskupiny, hydroxyalkylu, aminoskupiny, acylaminoskupiny, arylaminoskupiny, aminoalkylu, aryloxyskupiny, aralkoxyskupiny, alkoxykarbonylu, alkylaminoskupiny, alkoxyalkylu, alkylthioskupiny, thioalkylové skupiny, karboxylové kyseliny nebo jejích derivátů, nebo sulfonové kyseliny nebo jejích derivátů.
Z znamená kyslík nebo NR10.
Vhodné skupiny R10 jsou vybírané z vodíku, nesubstituovaného nebo substituovaného lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)alkylu, výhodně (Ci-Ci2)alkylové skupiny; hydroxy(Ci-C6)alkylu; arylové skupiny, jako je fenyl, naftyl; aralkylové skupiny, jako je benzyl a fenethyl; heterocyklylové skupiny, jako je aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, a tak podobně; heteroarylové skupiny, jako je pyridyl, thienyl, furyl, a tak podobně; nebo heteroaralkylové skupiny, jako je furanmethyl, pyridinmethyl, oxazolmethyl, oxazolethyl, a tak podobně.
Cyklická struktura tvořená R8 a R10 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou navázány, je nesubstituovaná nebo substituovaná 5- nebo 6-ělenná cyklická struktura obsahující atomy uhlíku a výhodně jeden nebo dva heteroatomy vybírané z kyslíku, dusíku nebo síry. Cyklická struktura může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby.
Vhodné kruhové struktury tvořené R8 společně s R10 jsou vybírané z pyrrolidinylu, piperidinylu, morfolinylu, piperazinylu, oxazolinylu, diazolinylu, a tak podobně. Vhodné substituenty na cyklických strukturách tvořených R8 společně s R10 jsou vybírané z halogenu, hydroxyskupiny, alkylu, oxoskupiny, aralkylu, a tak podobně.
Substituenty pro libovolné substituované R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a Ar jsou v popisu definované.
Vhodné n je celé číslo v rozmezí 1 až 6, výhodně n znamená celé číslo 2 až 4.
Farmaceuticky přijatelné soli, tvořící součást tohoto vynálezu, jsou definované, bez omezení na, soli karboxylových kyselin, jako jsou soli alkalických kovů Li, Na, a K; soli kovů alkalických zemin Ca a Mg; soli organických bází, jako je lysin, arginin, guanidin, diethanolamin, cholin, tromethamin, a tak podobně; amonné nebo substituované amonné soli a soli hlinité. Soli mohou být kyselé adiční soli, definované, bez omezení na, sulfáty, nitráty, fosfáty, chloristany, boráty, hydrogenhalogenidy, acetáty, tartráty, maleáty, citráty, sukcináty, palmoáty, methansulfonáty, benzoáty, salicyláty, hydroxynaftoáty, benzensulfonáty, askorbáty, glycerofosfáty, ketoglutaráty, a tak podobně. Farmaceuticky přijatelné solváty jsou hydráty, nebo obsahují další rozpouštědla pro krystalizaci, jako jsou alkoholy.
Obzvláště užitečné sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují:
(±) Ethyl 3-{4-[2-(pyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoát (+) Ethyl 3-{4-[2-(pyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoát (-) Ethyl 3-{4-[2-(pyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoát (±) Ethyl 3-{4-[2-{2,5-dimethylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoát
CZ 304346 Β6 (+) Ethyl 3-{4-[2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoát (-) Ethyl 3-{4-[2-<2,5-<liinethylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoát (±) Ethyl 3-(4-(2-(2,5-diisopropyl-3-fenylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoát (+) Ethyl 3-(4-(2-(2,5-diisopropyl-3-fenylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoát (-) Ethyl 3-(4-(2-(2,5-diisopropyl-3-fenylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoát (±) Ethyl 3-(4-{2-[2-isopropyl-5-(4-methoxyfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanoát (+) Ethyl 3-(4-(2-[2-isopropyl-5-(4-methoxyfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanoát (-) Ethyl 3-(4-{ 2-[2-isopropyl-5-(4-methoxyfenyl)pyrrol-1 -y 1]ethoxy} fenyl)-2-ethoxypropanoát (±) Ethyl 3-(4-(2-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanoát (+) Ethyl 3-(4-{2-[2-(4-fluorfeny lý-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy} fenyl)-2-ethoxypropanoát (-) Ethyl 3-(4-{2-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanoát (±) Ethyl 3-(4-{2-[3-fenyI-2-(4-fIuorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yIjethoxy} fenylf-2-ethoxypropanoát (+) Ethyl 3-(4-(2-[3-fenyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanoát (-) Ethyl 3-(4-{2-[3-fenyl-2-{4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl>-2-ethoxypropanoát (±) Ethyl 3-{4-{2-[5-fenyl-2-(4-fluorfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanoát (+) Ethyl 3-(4-{2-[5-fenyl-2-(4-fluorfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanoát (-) Ethyl 3-(4-{2-[5-fenyl-2-(4-fluorfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanoát (±) Ethyl 3-[4-[2-(2-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-karbethoxypyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát (+) Ethyl 3-[4-[2-(2-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-karbethoxypyiTol-l-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát (-) Ethyl 3-[4-[2-(2-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-karbethoxypyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoát (±) Ethyl 3-(4-{2-[3-fenyl-4—fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy} fenyl} -2-ethoxypropanoát (+) Ethyl 3-{4— (2-[3-fenyl^t-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy} fenyl} -2-ethoxypropanoát (-) Ethyl 3-{4-{2-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy} feny 1} -2-ethoxy propanoát (±) Ethyl 3-{4-{3-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]propoxy} fenyl }-2-ethoxypropanoát (+) Ethyl 3-{4-{3-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyIpyrrol-l-yl]propoxy} feny 1}-2-ethoxy propanoát (-) Ethyl 3-{4-{3-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]propoxy} fenyl }-2-ethoxypropanoát (±) Ethyl 3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoát (+) Ethyl 3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoát (-) Ethyl 3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoát (±) 3-{4-[2-(pyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (+) 3-{4-[2-(pyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (-) 3-{4-[2-(pyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (±) 3-{4-[2-(2,5-dimethylpynOl-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (+) 3-{4-[2-f2,5-dimethylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (-) 3-{4-[2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (±) 3-{4-[2-{2,5-diisopropyl-3-fenylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (+) 3-{4-[2-(2,5-diisopropyl-3-fenylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (-) 3-{4-[2-(2,5-diisopropyl-3-fenylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (±) 3-(4-{2-[2-isopropyl-5-(4-methoxyfenyl)pyrrol- l-yl]ethoxy} fenyl)-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (+) 3-(4-{2-[2-isopropyl-5-(4-methoxyfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (-) 3-(4-{2-[2-isopropyl-5-(4-methoxyfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (±) 3-{4-{2-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpynOl-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (+) 3-(4-{2-[2-(4-fluorfenyl}-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (-) 3-{4-{2-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (±) 3-(4-(2-[3-fenyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy)fenyl}-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (+) 3-(4-(2-[3-fenyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy)fenyl)-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (-) 3-(4-{2-[3-fenyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy)fenyl)-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (±) 3-(4-(2-[5-fenyl-2-(4-fluorfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy)fenyl)-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (+) 3-(4-(2-[5-fenyl-2-(4-fluorfenyI)pynOl-l-yl]ethoxy)fenyl)~2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (-) 3-(4-(2-[5-fenyl-2-(4-fIuorfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy)fenyl)-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (±) 3-[4-[2-(2-fenyl-5-(4—fluorfenyl)-3-karbethoxypyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (+) 3-[4-[2-(2-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-karbethoxypyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (-) 3-[4-[2-(2-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-karbethoxypyrrol-1 -yl)ethoxy] fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (±) 3-{4-{2-[3-fenyl~4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl}-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (+) 3~(4-{2-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-{4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (-) 3-(4-{2-[3-fenyl-4—feny lkarbamoy 1-2-(4-fluorfeny l)-5-isopropy lpyrrol-l-yl]ethoxy} fenyl)-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (±) 3-(4-{3-[3-fenyM-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]propoxy}fenyl)-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (+) 3-(4-{3-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]propoxy}fenyl)-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (-) 3-(4-{3-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]propoxy}fenyl)-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (±) 3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (+) 3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli (-) 3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy nových sloučenin obecného vzorce I, jejich tautomemích forem, jejich derivátů, jejich analogů, jejich stereoizomerů, jejich pólymorfu, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich farmaceuticky přijatelných solvátů, kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y, Z, Ar a n jsou definované výše, které se připravují libovolným z níže popsaných způsobů.
Způsob 1
Reakce sloučeniny obecného vzorce la, kde všechny symboly jsou definované výše, se sloučeninou obecného vzorce lb, která může být chirální nebo racemická, kde všechny symboly jsou definované výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, kde všechny symboly jsou definované výše, s použitím Paal-Knorrovy cyklizace (Paal C. Ber., 1885, 18, 367; Knorr, L., Ber., 1885, 18, 299). Reakce se provádí bez rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, jako je tetrahydrofuran, hexan, toluen, ethanol, heptan, petrolether, xylen, benzen, ethylacetát, Zerc-butyl-acetát, 1,2-dichlorethan, Ασ-propanol, dioxan, cyklohexan, a tak podobně. Reakční teplota je v rozmezí 0 °C až teplota refluxu použitého rozpouštědla (rozpouštědel). Vznikající voda se odstraňuje s použitím Dean-Starkova jímače vody nebo pomocí vychytávačů vody, jako jsou molekulová síta. Reakce se provádí v přítomnosti inertní atmosféry jako je N2, He nebo Ar. Reakce se provádí v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina propanová, kyselina butyrová, kyselina isobutyrová, kyselina pivalová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, benzensulfonová kyselina, kyselina trifluoroctová, kyselina chloroctová, chlorpropanová kyselina, kyselina fenyloctová, kyselina fenylpropanová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, halogenovaná kyselina benzoová, kyselina toluová, a tak podobně. Dále se používají minerální kyseliny, jako je HC1 nebo HBr. Reakční doba je v rozmezí 5 minut až 72 hodin, výhodně 1 až 48 hodin.
Způsob 2
Rl
R2
R3'
N—(CH^-U
* (I) (Ic) (Id)
Reakce sloučeniny obecného vzorce lc, kde všechny symboly jsou definované výše a 1? znamená odstupující skupinu, jako je atom halogenu, p-toluensulfonát, methansulfonát, trifiuormethansulfonát, a tak podobně, se sloučeninou obecného vzorce ld, která může být chirální nebo raceinická, kde všechny symboly jsou definované výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, kde všechny symboly jsou definované výše, se provádí v přítomnosti rozpouštědel, jako je aceton, THF, DMSO, dioxan, DMF, DME, atak podobně, nebo jejich směsi. Používají se báze, jako jsou uhličitany alkalických kovů, např. K2CO3, Na2CO3, hydridy alkalických kovů, např. NaH, KH. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C a reakční doba je v rozmezí 1 až 48 hodin. Způsob 3
Reakce sloučeniny obecného vzorce le, kde všechny symboly jsou definované výše, s výše definovanou sloučeninou obecného vzorce ld, která může být chirální nebo racemická, se provádí s použitím kondenzačních činidel, jako je DCC, EDC, triarylfosfin/dialkylazadikarboxylát, např. PPh3/DEAD nebo PPh3/DIAD, a tak podobně. K zajištění inertní atmosféry se používá N2, Ar nebo He. Jako rozpouštědlo se používá THF, dioxan, DME, toluen, CH2C12, CHC13, CC14, acetonítril, a tak podobně. V rozsahu 0,05 až 2 ekvivalenty se používají sloučeniny, jako je DMAP, HOBT. Reakční teplota je v rozmezí 0 °C až teplota refluxu použitého rozpouštědla, výhodně 20 až 80 °C. Reakční doba je v rozmezí 0,5 až 24 hodiny, výhodně 0,5 až 12 hodin.
Způsob 4
Reakce sloučeniny obecného vzorce lf, kde všechny symboly jsou definované výše, s alkoholem obecného vzorce lg, kde R7 je definované výše s výjimkou H, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde všechny symboly jsou definované výše a X znamená atom kyslíku, se provádí v přítomnosti solí rhodia, jako je octan rhodnatý. Jako rozpouštědlo se používá benzen, toluen, ether, THF, dioxan, a tak podobně. Pro urychlení reakce se jako rozpouštědlo používá také R7OH. K zajištění inertní atmosféry se používá N2, Ar nebo He. Reakční doba je v rozmezí 0,25 až 48 hodin, výhodně 0,25 až 8 hodin.
Způsob 5
RR·
N—(CH^—W-Ai—CHO
O í {RO^-CH-Č—i !<R7
ZR«(I)
R<
ťlh) (Π)
Reakce sloučeniny obecného vzorce lh, kde všechny symboly jsou definované výše, se sloučeninou obecného vzorce li, kde všechny symboly jsou definované výše a R znamená (C[—Cg) alkyl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, kde R5 a R6 znamenají vazbu a všechny další symboly jsou definované výše, se provádí za podmínek Wittig-Homerovy reakce v přítomnosti báze, jako jsou hydridy alkalických kovů, např. NaH nebo KI, alkoxidy alkalických kovů, např. NaOMe, NaOEt, K+í-BuO“, nebo jejich směsi, organolithné sloučeniny, např. CH3Li, BuLi, seA-BuLi, LDA, a tak podobně. Používají se aprotická rozpouštědla, jako je THF, dioxan, DMF, DMSO, DME, a tak podobně nebo jejich směsi. Průběh reakce je výhodně ovlivněn HMPA. Reakce se io provádí při teplotě v rozmezí -80 až 50 °C, výhodně 0 až 30 °C. Reakce probíhá účinněji za bezvodých podmínek.
Sloučeninu obecného vzorce I, kde R5 a R6 znamenají vazbu, lze redukovat na sloučeninu obecného vzorce I, kde R5 a R6 znamenají atom vodíku, reakcí s plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je 5 až 10 % Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney Ni, a tak podobně, nebo se používá 5 až 100 hmot. % směsi výše uvedených katalyzátorů. Tlak plynného vodíku je v rozmezí 101,325 až 551,58 kPa (jedna atmosféra až 80 psi). Vhodná rozpouštědla jsou alkoholy, jako je ethanol, methanol, a tak podobně, ethyl-acetát, kyselina octová, a tak podobně. Použitelné je dále rozpouštědlo s kovem, např. hořčík v alkoholu nebo amalgám sodný v alkoholu.
V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytuje intermediát obecného vzorce lh, kde R1, R2, R3, R4, W, n a Ar jsou definované výše.
V předkládaném vynálezu se dále poskytuje způsob přípravy nového výše definovaného intermediátu obecného vzorce lh, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce lc
(lc) ,
HO- Ar— (ij).
•CHO kde R1 až R4 a n jsou definované výše a L1 je atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, nebo odstupující skupina, jako je methansulfonát, trifluormethansulfonát, /Moluensulfonát, a tak podobně, se sloučeninou obecného vzorce lj, kde Ar je definovaný výše.
Reakce sloučeniny obecného vzorce lc se sloučeninou obecného vzorce lj za vzniku sloučeniny obecného vzorce lh se provádí v přítomnosti rozpouštědel, jako je THF, DMF, DMSO, DME, atak podobně. Použitelná je směs rozpouštědel. K zajištění inertní atmosféry se používají inertní plyny, jako je N2, Ar nebo He. Reakce se provádí v přítomnosti báze, jako je K2CO3, Na2CO3, NaH nebo jejich směsi. Reakční teplota je v rozmezí 20 až 150 °C, výhodně v rozmezí 30 až
100 °C. Reakční doba je v rozmezí 1 až 24 hodin, výhodně 2 až 6 hodin.
Nový intermediát obecného vzorce lh lze dále připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce le
Rl /
N—(CRŮ.-°H (U).
L2- Ar-CHO (lk).
kde R1 až R4 a n jsou definovány výše, se sloučeninou obecného vzorce lk, kde Ar je definované výše a L2 je atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod. Reakce sloučeniny obecného vzorce le se sloučeninou obecného vzorce lk za vzniku sloučeniny obecného vzorce lh se provádí v přítomnosti rozpouštědel, jako je THF, DMF, DMSO, DME, a tak podobně. Použitelná je směs rozpouštědel. K. zajištění inertní atmosféry se používají inertní plyny, jako je N2, Ar nebo
He. Reakce se provádí v přítomnosti báze, jako je K2CO3, Na2CO3, NaH nebo jejich směsi. Reakční teplota je v rozmezí 20 až 150 °C, výhodně v rozmezí 30 až 100 °C. Reakční doba je v rozmezí 1 až 24 hodiny, výhodně 2 až 6 hodin.
Nový výše definovaný intermediát obecného vzorce 1 h lze dále připravit reakcí výše definované sloučeniny obecného vzorce le s výše definovanou sloučeninou obecného vzorce lj.
Reakce sloučeniny obecného vzorce le se sloučeninou obecného vzorce lj se provádí s použitím vhodných kondenzačních činidel, jako je dicyklohexylmočovina, triarylfosfin/dialkylazadikarboxylát, jako je PPh3/DEAD, a tak podobně. Reakce se provádí v přítomnosti rozpouštědel, jako je THF, DME, CH2C12, CHC13, toluen, acetonitril, chlorid uhličitý, a tak podobně. K zajištění inertní atmosféry se používají inertní plyny, jako je N2, Ar nebo He. Reakce se provádí v přítomnosti DMAP, HOBT v množství 0,05 až 2 ekvivalenty, výhodně 0,25 až 1 ekvivalent. Reakční teplota je v rozmezí 0 až 100 °C, výhodně v rozmezí 20 až 80 °C. Reakční doba je v rozmezí 0,5 až 24 hodiny, výhodně 6 až 12 hodin.
V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce lc a le, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce la
kde R1 a R4 jsou definované výše, buď se substituovaným aminoalkoholem 11, kde n je definované výše, nebo se substituovaným aminem lm, kde n a L1 jsou definované výše, za vzniku intermediátů obecného vzorce lc, nebo le. Reakce sloučeniny obecného vzorce la se sloučeninou obecného vzorce buď 11, nebo 1 m, se provádí bez rozpouštědla, nebo v přítomnosti rozpouštědel, jako je tetrahydrofuran, hexan, toluen, ethanol, heptan, petrolether, xylen, benzen, ethyl-acetát, /évr-butyl-acetát, 1,2-dichlorethan, wo-propanol, dioxan, cyklohexan, a tak podobně, nebo jejich směsí. Reakční teplota je v rozmezí 0 °C až teplota refluxu použitého rozpouštědla (rozpouštědel). Vznikající voda se odstraňuje s použitím Deart-Starkova jímače vody nebo pomocí vychytávačů vody, jako jsou molekulová síta. Reakce se provádí v přítomnosti inertní atmosféry, jako je N2, He nebo Ar. Reakce se provádí v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina propanová, kyselina butyrová, kyselina isobutyrová, kyselina pivalová, kyselina p-toluensulfoCZ 304346 B6 nová, kyselina kafrsulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina trifluoroctová, kyselina chloroctová, chlorpropanová kyselina, kyselina fenyloctová, kyselina fenylpropanová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, halogenovaná kyselina benzoová, kyselina toluová, a tak podobně.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují jedno nebo více center chirality, a proto také existují jako stereoizomery. Stereoizomery sloučenin podle předkládaného vynálezu se připravují jedním nebo více následujícími způsoby:
i. Jedno nebo více činidel se používá v jediné izomemí formě. Například sloučenina lb nebo ld může být čistým stereoizomerem.
ii. Při redukci se používají opticky čisté katalyzátory nebo chirální ligandy společně s kovovými katalyzátory. Kovový katalyzátor může být rhodium, ruthenium, indium, a tak podobně. Chirální ligandy jsou výhodně chirální fosfiny. (Principles of Asymmetric synthesi, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, svazek 14, strana č. 311-316).
iii. Směs stereoizomerů se dělí obvyklým způsobem, jako je mikrobiální rezoluce, dělení diastereomemích solí vytvořených schirálními kyselinami nebo chirálními bázemi. Chirální kyselina může být kyselina vinná, kyselina mandlová, kyselina mléčná, kyselina kafrsulfonová, aminokyseliny, a tak podobně. Chirální báze mohou být alkaloidy chinové kůry, brucin nebo bazické aminokyseliny, jako je lysin, arginin, atak podobně.
iv. Směsi stereoizomerů lze dále dělit chemickými metodami, derivatizací sloučeniny s chirálními sloučeninami, jako jsou chirální aminy, chirální kyseliny, chirální aminoalkoholy, aminokyseliny, za vzniku směsi diastereomerů 1:1, a diastereomery lze dělit obvyklými metodami frakční krystalizace, chromatograficky, a tak podobně, a následným štěpením derivátu (Jaques et al., „Enantiomers, Racemates and Resolution“, Wiley Interscience, 1981).
Farmaceuticky přijatelné soli, tvořící součást předkládaného vynálezu, se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s 1 až 6 ekvivalenty báze, jako je hydrid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydroxid sodný, fórc-butoxid draselný, hydroxid vápenatý, octan vápenatý, chlorid vápenatý, hydroxid hořečnatý, chlorid hořečnatý, a tak podobně. Jako rozpouštědlo se používá voda, aceton, ether, THF, methanol, ethanol, /erc-butanol, dioxan, isopropanol, isopropylether nebo jejich směsi. Jako organická báze se používá lysin, arginin, methylbenzylamin, ethanolamin, diethanolamin, tromethamin, cholin, guanidin a jejich deriváty. Kyselé adiční soli se připravují reakcí s kyselinami, jako je kyselina vinná, kyselina mandlová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina benzensulfonová, kyselina /Moluensulfonová, kyselina hydroxynaftoová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina jantarová, kyselina palmitová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, a tak podobně, jako rozpouštědlo se používá voda, alkoholy, ethery, ethyl-acetát, dioxan, DMF nebo nižší alkylketon, jako je aceton, nebo jejich směsi.
Různé polymorfní formy se připravují krystalizací sloučeniny obecného vzorce I při různých podmínkách, jako jsou různá rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel použitá v různých poměrech pro rekrystalizaci, různé způsoby krystalizace, jako je pomalé ochlazováni, rychlé ochlazování nebo velmi rychlé ochlazení nebo postupné ochlazování během krystalizace. Různé polymorfní formy se dále získávají při zahřívání sloučeniny, roztavením sloučeniny a solidifikací postupným nebo rychlým ochlazením, zahřívání nebo tavení ve vakuu nebo v inertní atmosféře, a chlazení buď ve vakuu, nebo v inertní atmosféře. K identifikaci různých polymorfních forem se používá diferenční skenovací kalorimetr, rentgenová difrakce prášku, IR spektroskopie nebo NMR spektroskopie s pevnou sondou.
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutický přípravek obsahující jako aktivní přísadu alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce 1, jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomemích forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich farmaceuticky přijatelných solvátů, společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly, a tak podobně.
Farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu se připravují obvyklými způsoby, popsanými např. v Remingtonově The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995. Přípravky jsou v obvyklých formách, jako jsou kapsle, tablety, prášky, roztoky, suspenze, sirupy, aerosoly nebo přípravky pro topické použití. Mohou obsahovat vhodné pevné nebo tekuté nosiče nebo sterilní médium vhodné pro injekční roztoky nebo suspenze. Přípravky mohou obsahovat 0,5 až 20 hmot. %, výhodně 0,5 až 10 hmot. % aktivní sloučeniny, zbytek tvoří farmaceuticky přijatelné nosiče, excipienty, ředidla, rozpouštědla, a tak podobně.
Typické přípravky obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl společně s farmaceuticky přijatelnými excipienty, což je nosič nebo ředidlo, ředěnou nosičem, nebo obsaženou v nosiči, který může být ve formě kapsle, váčku, papírového nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může se jednat o pevnou, polotuhou nebo kapalnou látku, která slouží jako vehikulum, excipient nebo médium pro aktivní sloučeninu. Aktivní sloučenina může být absorbovaná na granulámím pevném obalu, například ve váčku. Vhodným nosičem je voda, roztoky solí, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, podzemnicový olej, olivový olej, želatina, laktóza, bílá hlinka, sacharóza, cyklodextrin, amylóza, stearát hořečnatý, talek, želatina, agar, pektin, akácie, kyselina stearová nebo nižší alkylethery celulózy, kyselina křemičitá, mastné kyseliny, aminy mastných kyselin, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, pentaerythritol-estery mastných kyselin, polyoxyethylen, hydroxymethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon. Nosič nebo ředidlo může obsahovat libovolnou v oboru známou nepřetržitě uvolňující látku, jako je glyceryl-monostearát nebo glyceroldistearát, samotnou, nebo smíchanou s voskem. Formulace mohou dále obsahovat smáčedla, emulgační a suspendující činidla, konzervační činidla, sladidla nebo činidla dodávající chuť. Formulace podle vynálezu lze formulovat tak, aby po podání pacientu způsobem v oboru dobře známým uvolňovaly aktivní přísadu rychle, nepřetržitě, nebo se zpožděním.
Farmaceutické přípravky se sterilizují a podle požadavků míchají s pomocnými činidly, emulgátory, pufry a/nebo barvivý, a tak podobně, které nereagují nežádoucím způsobem s aktivní sloučeninou.
Způsob podávání je libovolný způsob účinně transportující aktivní léčivo na příslušné nebo požadované místo působení, jako je orální, nasální, transdermální, plicní nebo parenterální, např. rektální, depotní, podkožní, intravenózní, intraurethrální, intramuskulámí, intranasální, ofitalmický roztok nebo mast, výhodně způsob orální.
Pokud se pro orální podávání použije pevný nosič, přípravek může být v tabletách, vložený v kapslích z tvrdé želatiny v práškové nebo peletové formě, nebo může být ve formě pilulky nebo pastilky. Pokud se použije tekutý nosič, přípravek může být ve formě sirupu, emulze, kapsle z měkké želatiny nebo sterilní kapaliny pro injekce, jako je vodná nebo nevodná tekutá suspenze nebo roztok.
Při nasálním podávání obsahuje přípravek sloučeninu obecného vzorce I rozpuštěnou nebo suspendovanou v tekutém nosiči, zejména ve vodném nosiči pro aerosolovou aplikaci. Nosič může obsahovat přídavné látky, jako jsou solubilizační činidla, např. propylenglykol, surfaktanty, činidla zlepšující absorpci, jako je lecitin (fosfatidylcholin) nebo cyklodextrin, nebo konzervační látky, jako jsou parabeny.
Při parenterálním podávání jsou obzvláště vhodné roztoky nebo suspenze pro injekce, výhodně vodné roztoky s aktivní sloučeninou rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.
Pro orální podávání jsou obzvláště vhodné tablety, dražé nebo kapsle s nosičem nebo pojivém na bázi talku a/nebo cukrů. Nosiče pro tablety, dražé nebo kapsle výhodně obsahují laktózu, kukuřičný a/nebo bramborový škrob. V případech, kdy je použitelné oslazené vehikulum, se používá sirup nebo elixír.
Typická tableta, připravená obvyklými technikami pro tabletování, obsahuje
Jádro
Aktivní sloučenina (volná sloučenina nebo její sůl) 5,0 mg
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil) 1,5 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel) 70 mg
Modifikovaná celulózová guma (Ac-Di-Sol) 7,5 mg
Stearát horečnatý ad.
Potahování:
HPMC přibl. 9,0 mg *Mywacett 9-40 T přibl. 0,9 mg *Acylovaný monoglycerid používaný jako plasticizér pro potahování filmem.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo přípravky tyto sloučeniny obsahující jsou užitečné pro léčbu a/nebo prevenci chorob vyvolaných metabolickými poruchami, jako je hyperlipidemie, inzulínová resistence, leptinová resistence, hyperglykemie, obezita, nebo zánět.
Tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčbu hypercholesterolemie, familiární hypercholesteremie, hypertriglyceridemie, diabetů typu 2, dyslipidemie, poruch spojených se syndromem X, jako je hypertenze, obezita, inzulínová resistence, koronární srdeční choroba, ateroskleróza, xanthom, mrtvice, periferní vaskulámí choroba a příbuzné poruchy, diabetické komplikace, některé ledvinové choroby, jako je glomerulonefritida, glomeruloskleróza, nefrotický syndrom, hypertenzní nefroskleróza, retinopatie, nefropatie, lupénka, polycystický ovariální syndrom, osteoporóza, zánětlivá choroba střev, myotonická dystrofie, arterioskleróza, xanthom, pankreatitida, a pro léčbu rakoviny.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podávají savcům, zejména lidem, u nichž je zapotřebí takové léčby, prevence, odstranění zmírnění nebo zlepšení stavu výše uvedených chorob.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinné v širokém rozmezí dávkování, přesné dávky, způsob podávání a forma přípravku závisí na léčeném objektu a je stanovena lékařem nebo veterinářem zodpovědným za léčbu. Dávky se obecně pohybují v rozmezí 0,025 až 200 mg, výhodně 0,1 až 100 mg za den. Jednotková dávka obvykle obsahuje 0,01 až 100 mg sloučeniny obecného vzorce I jako aktivní přísady společně s farmaceuticky přijatelným nosičem. Dávkovači formy vhodné pro nasální, orální, transdermální nebo plicní podávání obvykle obsahují 0,001 až 100 mg, výhodně 0,01 až 50 mg aktivní přísady smíchané s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytuje způsob léčby a/nebo prevence výše uvedených chorob.
V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytuje použití jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro léčbu a/nebo prevenci chorob uvedených výše v dokumentu.
V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytuje použití sloučenin podle předkládaného vynálezu společně se statiny, glitazony, sloučeninami na bázi sulfonylmočoviny, deriváty kyseliny íibrové, inhibitory nebo antioxidanty a-glykosidázy.
s
Vynález je detailně vysvětlen na následujících příkladech, které mají pouze ilustrativní účely a rozsah vynálezu nijak neomezují.
io Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Příprava l-(2-hydroxyethyl)-2,5-dimethyl-l//-pyrrolu (Sloučenina číslo 2)
(Sloučenina číslo 2)
Směs hexan-2,5-dionu (5 g), ethanolaminu (26,7 g), kyseliny pivalové (23,26 g) a směsi rozpouštědel obsahující «-heptan:tetrahydroíuran:toluen (4:1:1,5 ml) se refluxovala a míchala při 110 až 120 °C. Voda vznikající při reakci se azeotropně odstraňovala 3 až 4 hodiny. Směs se ochladila a rozpouštědlo se odstranilo. Zbytek se rozpustil v dichlormethanu (30 ml), promyl nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), vodou (30 ml), a poté solankou (30 ml), sušil (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpařilo. Surová sloučenina získaná ve formě oleje se čistila sloupcovou chromatografií (silikagel 100 až 200), s použitím směsi ethyl-acetát:hexan (2:8) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny.
Stejným způsobem popsaným v Přípravě 1 se z příslušně substituovaných diketonů připravily následující sloučeniny obecného vzorce le (viz tabulka 1). Diketony se syntetizují s použitím různých způsobů nalezených v literatuře.
Tabulka 1
Slout číslo t bubsbtuenty na pyrrolovém kruhu ve sloučenině *· obecného vzorce le a “ MoL Hmot. (t. t. ’C | Výtěžek )|(%hmot.) 'hnmr——— (300 MHz, £, CDCI,)
R’ R1 RJ R4
1. H H H H 2 111 98 —
2. CHj H H CHj 2 139 65 U1 (6H, s); 3 70-3,72 (2H,m); 3 89<2H.U = 5,8Hz); 5,76 (2H,s).
3. z-Pr σ H z-Pr 2 271 F 42 1,25 (12H, 4d,J=63 Hz); 2^7(111, sepU“47Hz); ^24(lH,sep,J-&7Hz); 3,85 (2H,m); 9 (2H,t, J-7Hz); W1H.S); 7,19-732 (5H,m)
4. z-Pr a H 2 259 84 lÍ7<6H,d.J-63Hz); 2^9-3,04 (lH,m); 3p3(2H,t.J“«,15Hz); 182(3H,sX 4/)9(2H,t,J=6,2 Hz); 5^6(lH,d,J-3^Hz); Í67(lH,di Í-3M Hz); <91(2H,d,J = 8,9 Hz); 739 (2H,d,J« 8,6 Hz)
5. z-Pr H H :.σ 2 247 137(6H,d, J-6,0Hz); 2>7-3,06(lH,m); 333(2H,t.J“6,0Hz); 4/)8(2IUJ’6,0Hz); 5»99(1H, d. J=3,60 Hz); 6,10(lH,d.J = 3,3Hz); 7,05-7,1 (2H, t, J =» 8,8 Hz); 734-737 (2H,m)
6. z-Pr H σ j/ 2 323,2 109 °C) 55 I34 (6H, d, J = 7 Hz); 3,09 (1H, sep, J “ 7 Hz); 337 (2H, t, J = 43 Hz); 4,02 (2H, t, J = 43 Hz); 7,03-730 (9H,m)
7. z-Pr σ'* a & 2 442 (175- 178 “Cl 52 1,47 (6H, d, J “ 7,2 Hz); 33-3,6 (lH,m); 3p9 (2H, t, J = 6,2 Hz); 5,99 (2H, t, J “ 6.6 Hz); 5,79 (1H.S); S3I-7,0(3H,tn) 1,08 - 7,19 (10H, m).
8. z-Pr j^,NHCO a, & 3 456 (58- 50
- 62 °C)
’ cr H 1 F & 2 281 79 3 4 6 7 7 7 35(lH,s); 3 (2H, dd, J «=6,0 Hz); 3 (2H, t, J = 6,0 Hz); ,25 (2H, dd, J =3/5 Hz); ,1 (2H, t, J=7,0 Hz); ,X(IH.m.J = 9,0Hz); r<2-7r47(6H,m)
Slouč. číslo Substituenty na pyrrolovém kruhu ve sloučenině obecného vzorce le n ss MoL Hmot (Lt. °C) Výtěžek (%hmot *HNMR (300 MHz, δ, CDCIj)
R‘ RJ R* R4
10. σ -COOEt H Fjcr 2 353 55 1.10 (3H,t, J = 7,0Hz); 1,60 (1H, s, OH); 3,35 (2H, t, J = 6,0 Hz); 4,00 (2H, ζ J *= 6(0 Hz); 4.10 (2Η,ζ J = Hzj; 6,69 (lH,s); 7,10(2H, t, J = 9r9 Hz); 739-7,46 (7H,m)
11. i-Pr H H CH, 2 167 68 1,2(6¾ d,J=8 Hz); 23(3H,s); 2,94(1¾ septet); 3,77(2¾ t, J=6,9Hz); 3,97 (2¾ t, J “ 6,9 Hz)
Příprava 2
Sloučeninu číslo 8 z tabulky 1 lze v lepším výtěžku připravit dále uvedeným alternativním způsobem s použitím odpovídající aldehydu:
Směs obsahující odpovídající aldehyd (2 g) a tetrahydridoboritan sodný (0,167 g) se rozpustila v absolutním alkoholu (20 ml). Směs se míchala 2 hodiny při 0 až 5 °C. Získaný pevný produkt se naředil ledovou vodou (40 ml) a míchal 15 minut, zfiltroval a promyl vodou (2 x 10 ml), a sušil nad oxidem fosforečným ve vakuovém exsikátoru (výtěžek 2 g, 100 %).
Příprava 3
Příprava methyl-2-(2,5-dimethyl-l//-pyrrol-l-yl)ethylsulfonátu (Sloučenina číslo 13)
K roztoku sloučeniny číslo 2, připravené podle přípravy 1 (3,0 g), a triethylaminu (1 ml) se při 0 °C přidal methansulfonylchlorid (5 g) a směs se míchala 1 hodinu při 0 °C v dusíkové atmosféře. Směs se zahřála na teplotu 20 až 25 °C a při této se teplotě míchala 2 hodiny (TLC). Po proběhnutí reakce se přidala voda (30 ml) a oddělila se organická vrstva. Směs se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vodou (20 ml) a poté solankou (20 ml), a sušila nad Na2SO4. Organická vrstva se odpařila za sníženého tlaku. Surová látka se použila bez čištění v následujícím kroku. Stejným způsobem popsaným v přípravě 3 se z příslušně substituovaných pyrrolových derivátů obecného vzorce la popsaných v tabulce 1 připravily následující sloučeniny obecného vzorce lc (viz tabulka 2).
OSO£H)
0c)
Tabulka 2
Slouč. číslo Substituenty na pyrrolovém kruhu ve sloučenině obecného vzorce ic n- MoL Hmot (t. t.’C) Výtěžek [%hmot 'HNMR (300MQc,S,CDCH)
R* R* R1 R
12. H H H Η Z 189 26 2,7 (3H.í); 4,<3<2ΗΛ3-5£Ηζ); 6,17(2Η,ζ5-2.1ΗζΧ 6l7C2H,t.J-XlH2k
13. CH, H H CH, 2 217 64 223(6H,s); 2Λ(3Η,$Χ 4/»(2H.t,J“5^HŽ); 434(2H,t,J-5^Hz); 5.78 (2H,s)
14. i-Pr σ H í-Pr 2 349 97
15. í-Pr u H 2 337 99
16. í-Pr H H A 2 325 72 1,29 (6H, d, J = 6fi HzX 2,69 (3H,s); 2,92- 2Λ9 (lH.m); 4Λ5(2Η,ζ J “6,0 Hz) 427 (2H. t, J - 6}0 Hz); 6fOO(lH,d. J- 34 Hz); 6,1 (lH,d, J~3/Hz); 7,07-7,1 (2H.LJ -6,0 Hz); 7,30-7,35 (2H, m)
17. Z-Pr H σ 2 369 61 L35(6H,d,í“7Hz); 2,76 (3H,s); 3,0-3/)5 (lH,m); 4/)5(2H,uJ-6^Hz); 4,15(2H,t.J = 6Hz); 6L22(lH,s); 7.07-730 (9H,m)
18. /-Pr σ’™ σ Fxx 2 520 (160 — 162’C) 85
19. í-Pr σ™ σ & 3 534 100
20. σ H Η A 2 359 98
Tabulka 2 - pokračování
Slouč. číslo Substituenty na pyrrolovém kruhu ve sloučenině obecného vzorce lc n = MoL Hmot. (t.«. «Q Výtěžek (%hmot) 'HNMR (300 MHz, δ, CDCIj)
R* R1 RJ ΙΓ
21. σ -COOBt H χτ 2 431 98p
22. Í-Pr H H CH, 2 245 97,1 123(6h,d,J = 7,7Hz); 2/5 (3H,s); 2,83-2,92 (lH,m); 4,14 (2¾ t, J = 6,9 Hz); 4.34 (2¾ t, J = 6l9 Hz); ...... j
Příklad 2
Příprava ethyl-3-{4-[2-(2,5-dimethylpynOl-l-yl)ethoxy]fenyl)-2-ethoxypropanoátu
io Směs ethyl-3-(4-hydroxyfenyl)-2-ethoxypropanoátu (1,12 g) a uhličitanu draselného (2,37 g) v dimethylformamidu (20 ml) se míchala 10 minut při 70 až 80 °C, poté se přidal mesylát (sloučenina číslo 13, 2,3 g) v dimethylformamidu (10 ml). Reakční směs se míchala 5 hodin při 70 až 80 °C a ponechala stát přes noc při 25 až 30 °C (16 hodin). Reakční směs se naředila vodou (40 ml). Produkt se extrahoval do ethyl-acetátu (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyla nasy15 ceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (65 ml), vodou (2 x 80 ml) a solankou (80 ml), a sušila se nad síranem sodným. Ethyl-acetát se odpařil za sníženého tlaku za vzniku olejovitého produktu.
Surový produkt (3 g) se chromatografoval na silikagelu s použitím směsi chloroform-ethyl-ace20 tát (9 : 1) jako eluentu, za vzniku čisté titulní sloučeniny (2,6 g, 89 %).
Stejným způsobem popsaným ve výše uvedeném Příkladu se z příslušně substituovaných pyrrolových derivátů popsaných v Tabulce 2 připravily následující sloučeniny obecného vzorce I (viz Tabulka 3).
Tabulka 3
Pnkl. číslo Substituenty na pyrrolovém kruhu ve sloučenině obecného vzorce I B“ MoL Hmot (t l*Q Výtěžek (%hmot) 'HNMR (300 MHz, δ, CDClj)
R‘ R1 RJ R
1. H H H H 2 331 37 1.15 (3H, ζ J ·= 6j9 Hz); L22(3IUJ=»6,9Hz); 2J4(2H,dd); 333—3,38 (1H, iq); 3,54-3.65(1¾ m); 3JSOH,dd); 4,12-426(6¾ m); 6.16 (2% tJ-2,1Hz); 6.7 (2H,t,J-2,1Hz); 6.8 (2H,d,J=8,5Hz); 7,15 (2H,d, J—WHz).
2 CH, H H CH, 2 359 57 1.15 (3¾ t,J-6^9 Hz); 125 (3H, ζ J - 6,9 Hz); 227(6H,s); 2.91-2,94 (2H,m); 332-3,60 (2¾ m); 3,97-4^2 (7¾ m); 5.78 (2¾ s); 6.78 (2H, d, J - 8,5Hz); 7.15 (2¾ d. J - 8,5Hz).
3 Z-Pr σ H Z-Pr 2 491 35 1,16 (3¾ t. J= 6,9 Hz); 12-13 (15¾ m); 2.94-2^6 (3H,m); 331-3^4 (2¾ m); 3(96<2H,W-<^Hz); 4,1-4,2(4¾ m); 4^<2H,t,J-6,9); 5,89 (1¾ s); 6,8 (2¾ d,J- 8,5Hz).; 7,15 (2¾ d, J — 8,5Hz). 7^-733(5H,m)
4 Z-Pr H H 2 479 33 1,1(3Η,ζί = 7Ηζ); 1_2(3H, t,J ”7Hz); lpi (6H,d, J=6Hz); 3,0-3,1 (lH.m); 2,90 (2H,dd); 3,33 (2¾ m); 3,8 (3¾ s); 3,85 (2¾ t); 322 (1¾ t); 4,12- 4,16 (2H,q,Ja 7,14 Hz)* 428(2H,t, Jm6.8Hz); 5S8(lH.d.J=3^Hz); 6,07 (1¾ d,J-3,5 Hz); 636 (2¾ d. J“ 8,6 Hz); 6,93(2¾ 6.1 = 8,7 Hz) 7J2(2H,d,J=8^Hz); 7,05 (2¾ d, 1-8,5 Hz); _
Tabulka 3 - pokračování
Pnkl. číslo Substítuenty na pyrrolovém kruhu obecného vzorce 1 ve sloučenině =» MoL Hmot (t.fC) Výtěž. (% hmot) ‘HNMR ροοΜΗζ,δ,αοα,)
R‘ R1 R4
5 í-Pr H H Fxx 2 467 51 1,15 (3H. t J-6,9Hz); 122 (3ΗΛ 3-7,1 Hz); 1,31 (6a d. J-6Hz); 2J0(2H,dd); 3,33-3,35 (1H. m); T84(2H,tř^6Hz); 333-3.58 (2Hj>); 3,91 - 3,95 (íaáft 4,12-4,19(211,¾ J“7jOHz); 429(2H.t>6j6HJ!X 6β5(2Η,4>β^Η4; 6,10(1¾ 4 >33 Hz); 5(98(1&4>ΜΗ& 7/)-7,1 (4H.nO; 7,3-7,38(2¾ m)
6 /-Pr H σ Fxx 2 543 48 Ε10ά«,Ι-659Κή; ώοαν-φΒ* 136(6¾ 4 2» (2¾ d. >629 Hz); 3:0-3,1 (íam); 3S-yJ8(2Hin); 3£(2H,U-6JIfe); 3^(2H.t J-7Hz): 4,1-42 (4¾ mX 6£(1ΗΛ 6,5-73 (13¾ «)
7 í-Pr cr σ Fxy 2 662 44 1,08 (3H.t, J- 7/1 Ηή; 1,16(3¾ t,J“ 7/1 Hz); l,49(6Hd.J-7Hz); 235 (2¾ ód) 326 (1¾ m); 3J(2H.m). 337 (2¾ ¢3^ (1¾ ft 4,09(2¾ <Λ 4,19 (2¾ t): 6^3(2Η,ά.1“^Ά) 6,79(1¾ íX 6.90-7JÍ(16H.m)
8 í-Pr σ' σ & 3 676 89 1,14 (2¾ t .3-6,9 Hz) 1,22 (3Kt,J“7HzX 133 (6¾ d, J - 7 Hz); 1,97 (2¾ mX 2^1 (2¾ dd) 3,32 (IH, m); 3,56(2H, mý. 3,76 (2¾ t); 3,93 (1¾ t/, 4jO7(2H,t); 4,15(2¾% J-7 Hzfc 6,62-64)5 (2¾ dX &84(lH,s); 6,9-6,98 (3¾ m); 7/)3-7/)5 (2¾ dX 7,09-7,18 (10¾ m).
9 σ H Η A 2 501 15 1,12 (3¾ U 7,0 Hzfc Ó1 ρΚζ 1-7» Hz): 238(2ad,7-b/)HzX 33 (1¾ m); 3fi (1¾ mX 3,61(2¾ t); 3,9 (lam* 4,ipat,í-7^I«; 4[37 (2¾ tl “6(0 Hz); 626(2add,J-3^HzX 6,9 (2a d,J ”9(0 H^; 7,t(2H,e): 7,41 - 7,49 (9¾ m).
Tabulka 3 - pokračování
Pnkl. číslo Substituenty na pyrrolovém kruhu ve sloučenině obecného vzorce I n * Mol. Hmot. (t. L-q Výtěžek (%hmot 'HNMR 3 (300 MHz, δ, CDClj)
R1 R’ RJ B
10 σ -COOEt H 2 573 13,5 1,1 -1,25 (9H,m); 2,8(2H,d, J=6,3 Hz); 3,3 (1H, m); 3,6 (1H, m); 3,61 (2H, my, 3,9 (1H, t); 4,1-4,21 (6H,m); 6P0H.S); 6,9<2H,d,J°9(0Hz); 7,lC2H,m); 7,42 - 7,47 (9H, m)
11 z-Pr H H CHj 2 387 3^4 Γ,15(3Η,ζ J-6,9 Hz); φ(3Η,ζ J-6,9Hz); ^5(6Η.4ί-6,7Ηζ); 2^7(3H,s); 2,9-3,0 (3H,m). 3,3-3,63 <2H,m); 3^6(lH,dd); 1,06 (2H, t, J« 6,9 Hz); 1,14-4,24 (4H,m); 5,83 (2H,s); 5,73 (2H, d, J = 8,5 Hz); M5(2H,d.J»8^Hz).
Příklad 13
Příprava 3-{4—[2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanové kyseliny
Směs substituovaného esteru (připraveného v příkladu 2, 1,38 g) a hydroxidu sodného (3,0%; 15 ml) v methanolu (20 ml) se míchala 10 hodin při 20 až 25 °C. Methanol se odpařil za sníženého tlaku. Zbytek se naředil vodou (20 ml) a okyselil ředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se extrahoval do ethyl-acetátu (3 x 20 ml). Organická vrstva se promyla nasyceným rozto15 kem hydrogenuhličitanu sodného (65 ml), vodou (2 x 80 ml) a solankou (80 ml), a sušila nad síranem sodným za vzniku olejovitého produktu (1,2 g, 94%). Surový produkt (3 g) se čistil sloupcovou chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexan/ethyl-acetát (9 : 1) jako eluentu, za vzniku čisté titulní sloučeniny (0,75 g, 59 %).
Stejným způsobem popsaným v příkladu 13 se z příslušně substituovaných pyrrolových derivátů připravily následující sloučeniny obecného vzorce I (víz tabulka 4).
Tabulka 4 κ' k·
OH (I)
Pniď číslo SubstlL na pyrrol. kruhu ve slouč. obecného vzorce 1 Ba Mot Hmot (LL«O Výtěžek (%hmot) *HNMR ¢300 MHz, 8,. CD Cl,)
R* R* R* R
12 H H H H 2 303 79 1,16 (3H,t,J« 6.9Hz); 2 ,97 (1H, dd? ' 3 0 tib, ód); 3b6.AÍ(2a®)í 4 01 (ΙΗ,όό); 417-4,28 (4Hm) 6,16 (2ΗΛ J-2,1Hz); 6,75-6X0 (4H,m?. 6,7 (2Η,ζΙ-2,1Hz); 6.8(2H,d, J“8^Hz); 7.15(2H.d.J=8^Hz).
13 CH, H a CH, 2 331j2 (102) 59 1 18(3H,t,J»7HzX 2^8 (6H,s?, 2,93 -3,08 (2H,m); 3.45-3,59 (2H.m?, 4,03-4,18 (5H,»i); 5,79 (1H.S); 6,78 (2H,d,J“8^H2); 7,15 C2H, d, J ° 8*5Hz?
14 í-Pt σ H i-Pr 2 463 48 1 12(3H,t,J«6^Hz); 1 7-ip (I2H. m); 2,96 - 3,76 (7H, m); 4,03 - 4,05 (2H,m); 4J0(2H,t, J-6^9 Hz?, 5,89 (1H.S?, 6£0 (2H,d,J- 8,5Hz); 7,15 (2H,d, J = 8,5Hz); 7,2 - 7,33 (5H, ra)..
IS í-Pr H H nr H3CO'X^ 2 451 84 L2(3H,t,J=7 Hz); \29 (6H. d, J - 6 Hz); 2,90(2H,dd); 3,04 * 3,06 (1H, m); 3p3- 3,59 (2 H,m): 3,8(3H,s); 4^(lH,t?, 3Λ4 (2H, t, J - 6 Hz); 4Χ8(2Η,ζ) = 6,7 Hz); 5,98(IH,d,J—3,4 Hz): 6,56(2H,d,í-8,6Hz); 608 (1H, d, J - 3.5 Hz); 6.93 (2H.d,J = 8,7Hz); 7,03 (2H, ζ J - 8,5Hz); 732 (2H. d, i - 8,5Hz).
Tabulka 4 - pokračování
Příki. aslo Substituenty na pyrrolovém kruhu ve sloučenině obecného vzorce I n = MoL Hmot (Uť) Výtěžek (%hmoť 'HNMR
R* R1 RJ R (300 MHz, δ, CDClj)
16 Z-Pr H H Fxy 2 439 36 1.17 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,31 (6H. d, J = 6,9 Hz): 2l93 (2H, dd); 3,03 -3,1 (1H, m); 323 - 3,58 (2H, m); 3^4 (2H, ζ J = 63 Hz); 4(0(1H,dj); 4,29 (2H, t, J = 63 Hz); 6,56 (2H, d, J = 8,6 Hz): 6,10 (1H, d, J= 3,5 Hz); 64»(lH,d,3=33Hz); 7f0-7,l(4H,m); 73-738(2H,m).
17 Z-Pr H a .θ' 2 515 (127- -128) 53 1,19 (3H, 1,1=6,9 Hz); L36(6H,d,J= 7 Hz); 2^95 (2H,dd, )=7,1 Hz): 3,0-3,1 (lH,m); 3 45 - 337 (2H, m); 3J3(2H,t,J=63Hz); 4,0-4,04 (1H, m); 4Í2(2H,t,J“ 6,7 Hz); 6,2(1¾ s); 6,5-7i28 (l3H,m).
18 Z-Pr σ Fxx 2 634 (112- -114) 61 0,91 (3¾ t, J = 6,7 Hz); 1,45 (6¾ d, 1=6,8 Hz); 2,91 (2¾ dd); 3,13 (1H, mX 3,32 - 3,49(2¾ m); 3,80 (3¾ m) 4,15(2¾ t,J= 6,5 Hz); 646 (2¾ d); 6,78 (1¾ s); 6^6-7,18 (i6H,m).
19 Z-Pr x^-NHCO u a & 3 648 (114- -116) 24 1,1 PH, t, J=7Hz); 1,47(6¾ d,J=7Hz); 1,91 (2¾ m); 3«01 (2H, dd); 331 (1¾ m); 3,98 (IH. t); 3,71 (2H. t, J=6 Hz); 4,02 (2¾ t, J= 7,2 Hz); 6p9(lH,t); 6,78 (1¾ s); 6,9 (2¾ m); 7,1 (10¾ m).
20 σ -H H FJ> 2 473 «□ 0,9PH,t); 2,6 (1¾ t); 2,9(2¾ d); 3,2 (1¾ m); 53(2H,t); )/> (1¾ m); 521 (2¾ dd, J= 3 Hz); 7,0 (2H, t, J - 9,0 Hz); 731-7,6 (9¾ m).
Tabulka 4 - pokračování
PříW. fislo , Substituenty na pyrrolovém kruhu ve sloučenině obecného vzorce I n = MoL Hmot (tfC) Výtěžek (%hmot) ‘HNMR (300 MHz, 5, CDC1,)
R‘ R1 R1 R
21 σ -COOEt H 2 545 83 0.9(3H,t); 2>(IH,t); 2,9(2H,d); 3/(lH,m); 3f5(2H,i); 3,6(lH,m); 6.7(lH,s); 6,9(2H,d); 7,l(2H,t); 7/9-7,6(9H,m).
22 í-Pr H H CH, 2 359 20 1,17 (3H, t, J “ 6,9 Hz); l/6(6H.4J=6,7Hz); 2/7 (3H. s); 2/-3/ 3.07(lH,dd); 3/2-338 (2H.ru); 4.02-4,08 (3 H, m); 42(2H,t,J«6/Hz); 5,83 (2H.S); 6,7(2H.d,J-8Hz); 715(2H,d,J'8Hz).
Příklady 23 až 33 jsou odpovídající sodné soli kyselin z příkladů 12 až 22 připravené následujícím způsobem:
Příklad 26 ° Příprava sodné soli 3-{4-[2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2^thoxypropanove kyse-
Ke kyselině (připravené ve výše uvedeném příkladu 15, 0,64 g) ve 20 ml methanolu se přidal hydroxid sodný (0,056 g) a směs se míchala 3 hodiny při 20 až 25 °C. Methanol se pote oddestiloval za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny (0,5 g).
Příklady 34 až 44 jsou odpovídající vápenaté soli kyselin z příkladů 12 až 22 připravené následujícím způsobem.
Příklad 37
Příprava vápenaté soli 3-{4-[2-(2,5-dimethylpynol-l-yl)ethoxy]ťenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny
Sodná sůl (připravená v Příkladu 26, 0,5 g) se rozpustila v methanolu (20 ml) a při teplotě 20 až 25 °C se k ní přidal octan vápenatý (0,195 g). Po vysrážení vápenaté soli kyseliny se dále přidalo 50 ml vody. Sraženina se zfiltrovala, promyla vodou a poté diisopropyletherem (2 x 20 ml) za vzniku titulní sloučeniny.
Podobně se připravují další farmaceuticky přijatelné soli s použitím odpovídajících kyselin/bází nebo způsoby známými z literatury.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu snižují hladiny randomního krevního cukru, triglyceridu, celkového cholesterolu, LDL, VLDL a zvýšeného HDL. To bylo demonstrováno na in vivo pokusech na zvířatech.
Demonstrace účinnosti sloučenin in vivo:
1. Snižování plasmového triglyceridu a celkového cholesterolu u Swiss albínských myší
Samečci Swiss albínských myší (SAM), získání od NIN, Hyderabad, Indie, byli a umístěni v Zydivě zvířecím domě (Zydus animal house). Všechna tato zvířata se ponechala ve 12hodinovém cyklu světla a tmy při teplotě 25±1 °C. Zvířatům byla podávána standardní laboratorní strava (NIN, Hyderabad, Indie) a voda dle libosti (ad libitum). Použili se SAM o tělesné hmotnosti v rozmezí 20 až 25 g.
Swiss albinickým myším se 6 dní podávaly testované sloučeniny v množství 0,3 až 50 mg/kg v denní dávce. Kontrolním myším se podávalo vehikulum (0,2 % karboxymethylcelulózy; dávka 10 ml/kg).
Krevní vzorky se odebíraly ve stavu nasycení 1 hodinu po podání léčiva v den léčby 0 a 6. Krev se odebírala z retro-orbitálního sinu neheparinizovanou kapilárou a v séru se analyzoval triglycerid a celkový cholesterol (Wieland, O., Methods of Enzymatic analysis. Bergermeyer, H., O., Ed., 1963, 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969, 6: 24-27). Měření plasmového triglyceridu a celkového cholesterolu se provádělo s použitím komerčních souprav (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, Indie).
Vzorek pro výpočet
Percentuální pokles triglyceridů/celkového cholesterolu se vypočítal podle následujícího vzorce:
[TT/TO]tt
Percentuální pokles (%) = 1 - - x 100
TC/OC
OC = Hodnota kontrolní skupiny v den nula
OT = Hodnota léčené skupiny v den nula
TC = Hodnota kontrolní skupiny v den testování
TT = Hodnota léčené skupiny v den testování
2. Snižování cholesterolu na modelech hypercholesterolemických krys
Samečci Sprague Dawley krys chování v Zydově zvířecím domě (Zydus animal house) se ponechali ve 12hodinovém cyklu světla a tmy při teplotě 25±1 °C. Pro pokus se použily krysy o tělesné hmotnosti v rozmezí 180 až 200 g. Zvířatům se navodil stav hypercholesterolemie 15-denním krmením 2% cholesterolu a 1% cholátem sodným společně se standardní laboratorní stravou (NIN, Hyderabad, Indie) a vodou dle libosti. Během pokusu byla zvířata udržovaná na téže stravě (Petit, D., Bonnefis, Μ. T., Rey, C. and Infante, R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normál and hyperlipidemie rats. Atherosklerosis, 1988, 74: 215-225).
Krysám se 6 dní orálně podávaly testované sloučeniny v dávce 0,1 až 50 mg/kg/den. Kontrolní skupině se podávalo vehikulum (0,25% karboxymethylcelulóza; dávka 10 ml/kg).
Krevní vzorky se odebíraly ve stavu nasycení 1 hodinu po podání léčiva v den léčby 0 a 6. Krev se odebírala z retro-orbitálního sinu neheparinizovanou kapilárou a v séru se s použitím komerčních souprav (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, Indie), analyzoval triglycerid a celkový cholesterol a HDL. LDL a VLDL cholesterol se vypočítal z údajů získaných pro celkový cholesterol, HDL a triglycerid. Pokles různých sledovaných parametrů se vypočítal podle vzorce.
Hladiny LDL a VLDL cholesterolu se vypočítaly podle vzorce:
LDL cholesterol v mg/dl = Celkový cholesterol - HDL cholesterol - triglycerid
VLDL cholesterol v mg/dl = Celkový cholesterol - HDL cholesterol - LDL cholesterol
Průmyslová využitelnost
Nové hypolipidemické a hypocholesterolemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné při léčbě a/nebo prevenci chorob způsobených hyperlipidemií, chorob koronárních arteríí, aterosklerózy, obezity, hyperglykemie, hypertenze, ledvinových chorob doprovázejících diabetes typu 2, chorob klasifikovaných jako Syndrom X, lupénky, osteoporózy a dalších, a navíc mohou ovlivňovat snížení tělesné hmotnosti. Vynález dále poskytuje farmaceutické přípravky obsahující tyto nové sloučeniny nebo jejich směsi, které vykazují zvýšenou aktivitu a snížené nebo žádné toxické účinky.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaný pyrrolový derivát obecného vzorce l kde jedna nebo více skupin R1, R2, R3, R4 jsou shodné nebo rozdílné a znamenají vodík, halogen, substituované nebo nesubstituované skupiny vybrané z lineárního nebo rozvětveného (Ct-C12)alkylu; arylu vybraného z fenylu nebo naftylu; arylaminoskupiny, kde aryl skupina je definována výše; (Cj—C,2) alkoxykarbonylu; fenylkarbamoylu; karboxyskupiny;
    kde substituenty na skupinách R1 *, R2, R3 a R4 jsou vybrané z halogenu, lineárního nebo rozvětveného (Ci-Ct2) alkylu, (Ci-Ci2) alkoxylu;
    n je celé číslo v rozmezí 1 až 3;
    Ar znamená substituovaný nebo nesubstituovaný dvojvazný jednotlivý nebo fúzovaný aryl vybraný z feny lenové skupiny, kde substituenty jsou vybrané z lineárního nebo rozvětveného (Ci~ Cfi) alkylu, (C1-C3) alkoxylu, halogenu, halogenalkylu, halogenalkoxylu, amino skupiny, thio skupiny nebo karboxylové nebo sulfonové kyseliny;
    R7 znamená lineární nebo rozvětvený (Ci-C!2) alkyl;
    R8 znamená vodík, lineární nebo rozvětvený (Ci-C)2) alkyl;
    a jeho tautomemí formy, jeho stereoizomery, jeho farmaceuticky přijatelné soli a jeho farmaceuticky přijatelné solváty.
  2. 2. Substituovaný pyrrolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar znamená nesubstituované nebo substituované dvojvazné fenylenové deriváty.
  3. 3. Substituovaný pyrrolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, který je vybraný z (±) Ethyl 3-{4-[2-(pyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoátu (+) Ethyl 3-{4—[2-(pyrrol-l~yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoátu (-) Ethyl 3-{4-[2-(pyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoátu (±) Ethyl 3- {4-[2-(2,5-dimethy lpyrrol-1 -yl)ethoxy]fenyl} -2-ethoxypropanoátu (+) Ethyl 3-{4-[2-(2,5-dimethylpyrcol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoátu (-) Ethyl 3-{4-[2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoátu (±) Ethyl 3-{4-[2-(2,5-diisopropyl-3-fenylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoátu
    CZ 304346 Β6 (+) Ethyl 3-{4-[2-(2,5-diisopropyl-3-fenylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoátu (-) Ethyl 3-{4-[2-(2,5-diisopropyl-3-fenylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoátu (±) Ethyl 3-(4-{2-[2-isopropyl-5-(4_methoxyfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanoátu (+) Ethyl 3-{4-{2-[2-isopropyl-5-(4-methoxyfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy} fenyl)-2-ethoxypropanoátu (-) Ethyl 3-(4-{2-[2-isopropyl-5-(4-methoxyfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanoátu (±) Ethyl 3-(4-{2-[2-{4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanoátu (+) Ethyl 3-{4-{2-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrroI-l-yl]ethoxy} fenyl)-2-ethoxypropanoátu (-) Ethyl 3-(4-{2-[2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpynOl-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-'thoxypropanoátu (±) Ethyl 3-(4-{2-[3-fenyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanoátu (+) Ethyl 3-(4-{2-[3-fenyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy} fenyl)-2-ethoxypropanoátu (-) Ethyl 3-(4-{2-[3-fenyl-2-<4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1 -yljethoxy} fenyl)-2-ethoxypropanoátu (±) Ethyl 3-{4—{2-[5-fenyl-2-(4-fluorfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanoátu (+) Ethyl 3-(4-{2-[5-fenyl-2-{4-fluorfenyl)pyrcol-l-yl]ethoxy} fenyl)-2-ethoxypropanoátu (-) Ethyl 3-(4-{2-[5-fenyl-2-(4-fluorfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanoátu (±) Ethyl 3-[4-[2-(2-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-karbethoxypyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoátu (+) Ethyl 3-[4-[2-(2-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-karbethoxypyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoátu (-) Ethyl 3-[4-[2-{2-fenyl-5-{4-fluorfenyl}-3-karbethoxypynOl-l-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanoátu (±) Ethyl 3-{4-{2-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy} feny 1} -2-ethoxypropanoátu (+) Ethyl 3-{4-{2-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl}-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy} fenyl}-2-ethoxypropanoátu (-) Ethyl 3-{4— {2-[3-fenyl—4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy} fenyl}-2-ethoxypropanoátu (±) Ethyl 3-{4-{3-[3-fenyl-4—fenylkarbamoyl-2-{4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]propoxy} feny 1 }-2-ethoxypropanoátu (+) Ethyl 3-{4-{3-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-{4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]propoxy} fenyl}-2-ethoxypropanoátu (-) Ethyl 3-{4-{3-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpynOl-l-yl]propoxy} fenyl }-2-ethoxypropanoátu (±) Ethyl 3-{4-[2-{2-isopropyl-5-methylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoátu (+) Ethyl 3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoátu (-) Ethyl 3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanoátu (±) 3-{4-[2-(pyrrol-l-yl)ethoxyJfenyl}-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (+) 3-{4-[2-(pyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (-) 3-{4-[2-(pyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (±) 3-{4-[2-f2,5-dimethylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (+) 3-{4-[2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (-) 3-{4-[2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (±) 3-{4-[2-(2,5-diisopropyl-3-fenylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (+) 3-{4-[2-{2,5-diisopropyl-3-fenylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (-) 3-{4-[2-{2,5-diisopropyl-3-fenylpyrrol-l-yl}ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (±) 3-(4-{2-[2-isopropyl-5-(4-methoxyfenyl)pynOl-l-yl]ethoxy}fenyl}~2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (+) 3-(4-{2-[2-isopropyl-5-{4-methoxyfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (-) 3-(4-{2-[2-isopropyl-5-(4-methoxyfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (±) 3—(4—{2—[2—(4—fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (+) 3-(4-{2-[2-{4-fluorfenyl)-5-isopropylpynOl-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (-) 3-(4-{2-[2-(4—fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy} fenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (±) 3-(4-(2-[3-fenyl-2-(4-t1uorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy)fenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (+) 3-(4-(2-[3-fenyl-2-(4-fIuorfenyl)-5-Ísopropylpyrrol-l-yl]ethoxy)fenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (-) 3-(4-(2-[3-fenyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpynOl-l-yl]ethoxy)fenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (±) 3-(4—(2-[5-fenyl-2-(4-fluorfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy)fenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (+) 3-(4-(2-[5-fenyl-2-(4-fluorfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy)fenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (-) 3-(4-(2-[5-fenyl-2-(4-fluorfenyl)pyrrol-l-yl]ethoxy)fenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (±) 3-[4—[2-(2-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-karbethoxypyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (+) 3—[4—[2-(2-fenyl-5-(4—fluorfenyl)-3-karbethoxypyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (-) 3-[4-[2-(2-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-karbethoxypynOl-l-yl)ethoxy]fenyl]-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (±) 3-{4-{2-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (+) 3-(4—{2-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-{4—fluorfeny l)-5-isopropy lpyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (-) 3-(4-{2-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]ethoxy}fenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (±) 3-(4—{3-[3-fenyl-4—fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpynOl-l-yl]propoxy}fenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (+) 3-(4-{3-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpynOl-l-yl]propoxy}fenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (-) 3-(4-{3-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fIuorfenyl)-5-isopropyIpyrrol-l-yl]propoxy}fenyl)-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (±) 3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (+) 3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methylpyrrol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí (-) 3-{4-[2-(2-isopropyl-5-methylpyrrol-l-yl)ethoxyJfenyl}-2-ethoxypropanové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí.
  4. 4. Způsob přípravy substituovaného pyrrolového derivátu obecného vzorce 1 podle nároku 1, vyznačující se tím, žeje vybrán z a. reakce sloučeniny obecného vzorce la
    R1 kde všechny symboly jsou definované v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce 1 b
    O
    OR7 (1b), která je racemická nebo chirální, kde všechny symboly jsou definované v nároku 1;
    b. reakce sloučeniny obecného vzorce lc
    Rl r:
    R (lc), kde všechny symboly jsou definované v nároku 1, a Ll znamená odstupující skupinu, se sloučeninou obecného vzorce 1 d která je racemická nebo chirální, kde všechny symboly jsou definované v nároku 1; 5 c. reakce sloučeniny obecného vzorce le kde všechny symboly jsou definované v nároku 1, s výše definovanou sloučeninou obecného i o vzorce 1 d která je racemická nebo chirální, a kde všechny symboly jsou definované v nároku 1; d. reakce sloučeniny obecného vzorce lf
    R4 (lf),
    20 kde všechny symboly jsou definované v nároku 1, s alkoholem obecného vzorce lg R7OH (lg), kde R7 je definované v nároku 1;
    e. reakce sloučeniny obecného vzorce lh
    R
    R
    N--<CH2^-O^Ar—CHO
    0«, kde všechny symboly jsou definované v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce li
    O
    II
    OR’
    OR8 která je chirální nebo racemická, a kde všechny symboly jsou definované v nároku 1 a R znamená (Ci—C!2) alkyl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde všechny symboly jsou definované v nároku 1.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m , že se provede jeden nebo více následuj ících výhodných kroků
    i. substituovaný pyrrolový derivát obecného vzorce I se převede na další sloučeninu obecného vzorce I;
    ii. odstraní se libovolná chránící skupina;
    iii. racemická směs se rozdělí na čisté enantiomery známými metodami; a iv. připraví se farmaceuticky přijatelná sůl substituovaného pyrrolového derivátu obecného vzorce I a/nebo jeho farmaceuticky přijatelný solvát.
  6. 6. Substituovaný pyrrolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, jeho tautomemí formy, jeho stereoizomery, jeho farmaceuticky přijatelné soli a jeho farmaceuticky přijatelné solváty pro použití jako léčiva.
  7. 7. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný pyrrolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, jeho tautomemí formy, jeho stereoizomery, jeho farmaceuticky přijatelné soli a jeho farmaceuticky přijatelné solváty.
  8. 8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný pyrrolový derivát obecného vzorce I ve formě tablety, kapsle, prášku, sirupu, roztoku nebo suspenze.
  9. 9. Použití substituovaného pyrrolového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I nebo farmaceutického přípravku podle nároků 7 a 8, pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo prevenci hyperglykemie, hyperlipidemie, hypertenze, kardiovaskulární choroby.
CZ2002-2484A 2000-01-19 2001-01-17 Substituovaný pyrrolový derivát s hypolipidemickou hypocholesteremickou aktivitou, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek obsahující tyto sloučeniny CZ304346B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN57MU2000 2000-01-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ304346B6 true CZ304346B6 (cs) 2014-03-19

Family

ID=11097206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-2484A CZ304346B6 (cs) 2000-01-19 2001-01-17 Substituovaný pyrrolový derivát s hypolipidemickou hypocholesteremickou aktivitou, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek obsahující tyto sloučeniny

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1250323B1 (cs)
JP (2) JP4213385B2 (cs)
KR (1) KR100649304B1 (cs)
CN (1) CN1266129C (cs)
AP (1) AP1522A (cs)
AU (1) AU779332B2 (cs)
BG (1) BG65370B1 (cs)
BR (1) BRPI0108024B8 (cs)
CA (1) CA2397828C (cs)
CZ (1) CZ304346B6 (cs)
DK (1) DK1250323T3 (cs)
DZ (1) DZ3279A1 (cs)
EA (1) EA007959B1 (cs)
EE (1) EE05082B1 (cs)
ES (1) ES2449194T3 (cs)
HK (1) HK1058039A1 (cs)
HR (1) HRP20020643B1 (cs)
HU (1) HU230609B1 (cs)
IL (2) IL150821A0 (cs)
ME (1) MEP32408A (cs)
MX (1) MXPA02007080A (cs)
NO (1) NO324689B1 (cs)
NZ (1) NZ520402A (cs)
OA (1) OA12162A (cs)
PL (1) PL222486B1 (cs)
PT (1) PT1250323E (cs)
SK (1) SK287294B6 (cs)
UA (1) UA73546C2 (cs)
WO (1) WO2001053257A2 (cs)
YU (1) YU54902A (cs)
ZA (1) ZA200205789B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU749505B2 (en) 1997-10-27 2002-06-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999016758A1 (en) 1997-10-27 1999-04-08 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2307068C (en) 1997-10-27 2007-04-10 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1323300A (zh) 1998-10-29 2001-11-21 雷迪研究基金会 制备新的抗糖尿病剂的改进方法
US6531596B1 (en) 1998-10-29 2003-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of new antidiabetic agents
US6897199B2 (en) 2001-02-05 2005-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds
EP1386913B1 (en) * 2001-04-19 2008-07-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pyrrole derivative
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
CN1688573A (zh) * 2002-08-23 2005-10-26 希龙公司 糖原合成酶激酶3的吡咯基抑制剂
DE10305089A1 (de) 2003-02-07 2004-08-26 Merckle Gmbh Neue heteroarylsubstituierte Acetonderivate als Hemmstoffe der Phospholiphase A2
KR20130128451A (ko) 2011-01-31 2013-11-26 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 지방이상증의 치료
WO2012144661A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Shionogi & Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivative having trpv4-inhibiting activity
EP2988736A1 (en) 2013-04-22 2016-03-02 Cadila Healthcare Limited A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld)
ES2889916T3 (es) 2013-05-30 2022-01-14 Cadila Healthcare Ltd Un procedimiento para la preparación de pirroles con actividades hipolipidémicas e hipocolesterémicas
TW201513857A (zh) 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
IN2013MU02470A (cs) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
IN2013MU02905A (cs) 2013-09-06 2015-07-03 Cadila Healthcare Ltd
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
WO2018104916A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Cadila Healthcare Limited Treatment for primary biliary cholangitis
CN108191732B (zh) * 2018-02-23 2020-11-24 贝利化学（张家港）有限公司 一种n-甲基吡咯的合成方法

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4224330A (en) * 1979-09-13 1980-09-23 Zoecon Corporation Esters and thiolesters of benzothienyl acids
US4229352A (en) * 1979-08-13 1980-10-21 Zoecon Corporation Benzylpyrrolylmethyl esters of cyclopropane carboxylic acids
US4232038A (en) * 1979-08-31 1980-11-04 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids
US4235777A (en) * 1979-11-19 1980-11-25 Zoecon Corporation Benzylpyrrolylmethyl esters of 3-(1,2-dibromo-2,2-dichloroethyl)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid
US4252724A (en) * 1977-03-21 1981-02-24 Zoecon Corporation Novel compositions
EP0041711A1 (en) * 1980-06-09 1981-12-16 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-a)-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof, process for their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0114632A1 (en) * 1983-01-17 1984-08-01 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(4-Vinyl- or 4-ethynylbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2-A)-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof
US4505920A (en) * 1983-03-03 1985-03-19 Usv Pharmaceutical Corporation Certain N-substituted-4-aryl-3,5-pyridine dicarboxylates and their antihypertensive use
WO1994012165A2 (en) * 1992-11-27 1994-06-09 The Wellcome Foundation Limited Enzyme inhibitors
US5418242A (en) * 1993-05-18 1995-05-23 Laboratoires Upsa Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics
WO1996004260A1 (en) * 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pyridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
WO1999008501A2 (en) * 1998-04-23 1999-02-25 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0903343A1 (en) * 1997-09-19 1999-03-24 SSP Co., Ltd. Alpha-Substituted phenylpropionic acid derivative and medicine containing the same
WO1999019313A1 (en) * 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999020614A1 (en) * 1998-05-27 1999-04-29 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2000023451A1 (en) * 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD86826A (cs) *
US3534061A (en) * 1967-12-04 1970-10-13 Parke Davis & Co N-(alpha-(p-methoxyphenyl)-beta-nitrostyryl)-phenoxyalkyl pyrroles
DD88826B1 (de) * 1971-05-14 1973-11-20 Ljudmil Petkow Schaltungsanordnung zur Ansteuerung eines Wechselrichters für den definierten Antrieb eines Wechselstrommotors
US3980089A (en) * 1972-04-21 1976-09-14 International Flavors & Fragrances Inc. Novel heterocyclic flavoring compositions and processes
US4410534A (en) * 1979-12-26 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-Substituted-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyridine-and 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]-azepine carboxylic acid derivatives useful as blood platelet aggregation inhibitors
PT78722A (en) * 1983-06-17 1984-07-01 Ciba Geigy Ag Process for preparing novel n-alkylated 3-phenyl-4-cianopyrrole derivatives
US4546099A (en) * 1983-07-22 1985-10-08 Ciba-Geigy Corporation N-Aminomethyl-3-phenyl-4-cyanopyrrole derivatives, compositions and use thereof as microbicides
FR2563229B1 (fr) * 1984-04-20 1986-07-18 Commissariat Energie Atomique Materiau electrochrome organique, son procede de fabrication et son application a l'affichage
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
FR2674856B1 (fr) * 1991-04-05 1993-07-30 Esteve Labor Dr Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.
NZ253742A (en) * 1992-07-03 1997-06-24 Smithkline Beecham Plc Heterocyclylaminoalkoxy substituted phenyl derivatives and pharmaceutical compositions
GB9225386D0 (en) * 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5387613A (en) * 1993-07-23 1995-02-07 Ribogene, Inc. Treatment of tachyarrhythmias of supraventricular origin
GB9326171D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DK0826688T3 (da) * 1995-04-28 2001-10-22 Daiichi Seiyaku Co Pentacykliske forbindelser
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
GB9606805D0 (en) * 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
CA2258949C (en) * 1996-07-01 2008-05-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
WO1998028534A1 (en) * 1996-12-24 1998-07-02 Daewoo Motor Co., Ltd. An apparatus of exhaust gas recirculation valve for an internal combustion engine
WO1999016758A1 (en) * 1997-10-27 1999-04-08 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU749505B2 (en) * 1997-10-27 2002-06-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6747188B2 (en) * 1998-10-01 2004-06-08 North Carolina State University Transgenic plants expressing a mutant geminivirus AL3/C3 coding sequence

Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4252724A (en) * 1977-03-21 1981-02-24 Zoecon Corporation Novel compositions
US4229352A (en) * 1979-08-13 1980-10-21 Zoecon Corporation Benzylpyrrolylmethyl esters of cyclopropane carboxylic acids
US4232038A (en) * 1979-08-31 1980-11-04 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids
US4224330A (en) * 1979-09-13 1980-09-23 Zoecon Corporation Esters and thiolesters of benzothienyl acids
US4235777A (en) * 1979-11-19 1980-11-25 Zoecon Corporation Benzylpyrrolylmethyl esters of 3-(1,2-dibromo-2,2-dichloroethyl)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid
EP0041711A1 (en) * 1980-06-09 1981-12-16 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-a)-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof, process for their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0114632A1 (en) * 1983-01-17 1984-08-01 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(4-Vinyl- or 4-ethynylbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2-A)-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof
US4505920A (en) * 1983-03-03 1985-03-19 Usv Pharmaceutical Corporation Certain N-substituted-4-aryl-3,5-pyridine dicarboxylates and their antihypertensive use
WO1994012165A2 (en) * 1992-11-27 1994-06-09 The Wellcome Foundation Limited Enzyme inhibitors
US5418242A (en) * 1993-05-18 1995-05-23 Laboratoires Upsa Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics
WO1996004260A1 (en) * 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pyridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
EP0903343A1 (en) * 1997-09-19 1999-03-24 SSP Co., Ltd. Alpha-Substituted phenylpropionic acid derivative and medicine containing the same
WO1999019313A1 (en) * 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999008501A2 (en) * 1998-04-23 1999-02-25 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999020614A1 (en) * 1998-05-27 1999-04-29 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2000023451A1 (en) * 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
KR100649304B1 (ko) 2006-11-24
SK10592002A3 (sk) 2003-03-04
EE05082B1 (et) 2008-10-15
HRP20020643B1 (hr) 2015-04-24
KR20020075888A (ko) 2002-10-07
HK1058039A1 (en) 2004-04-30
BR0108024A (pt) 2003-03-11
EA200200774A1 (ru) 2003-02-27
PL365379A1 (en) 2005-01-10
AU4872801A (en) 2001-07-31
EA007959B1 (ru) 2007-02-27
UA73546C2 (en) 2005-08-15
MEP32408A (en) 2010-10-10
AP1522A (en) 2005-12-22
HRP20020643A2 (en) 2005-10-31
DZ3279A1 (fr) 2001-07-26
JP5144421B2 (ja) 2013-02-13
JP2008308504A (ja) 2008-12-25
YU54902A (sh) 2005-06-10
EP1250323A2 (en) 2002-10-23
WO2001053257A3 (en) 2002-06-27
EE200200399A (et) 2003-10-15
JP4213385B2 (ja) 2009-01-21
IL150821A0 (en) 2003-02-12
ZA200205789B (en) 2003-10-02
CA2397828A1 (en) 2001-07-26
HUP0301811A2 (hu) 2003-09-29
AU779332B2 (en) 2005-01-20
EP1250323B1 (en) 2014-01-01
WO2001053257A2 (en) 2001-07-26
NZ520402A (en) 2006-04-28
HU230609B1 (hu) 2017-03-28
CN1449381A (zh) 2003-10-15
BG106932A (en) 2004-01-30
BG65370B1 (bg) 2008-04-30
IL150821A (en) 2008-12-29
HUP0301811A3 (en) 2006-04-28
OA12162A (en) 2006-05-08
ES2449194T3 (es) 2014-03-18
AP2002002575A0 (en) 2002-09-30
BRPI0108024B1 (pt) 2015-09-15
SK287294B6 (sk) 2010-05-07
PT1250323E (pt) 2014-04-07
BRPI0108024B8 (pt) 2021-05-25
DK1250323T3 (da) 2014-02-03
MXPA02007080A (es) 2003-09-25
CA2397828C (en) 2007-09-04
PL222486B1 (pl) 2016-08-31
JP2003520268A (ja) 2003-07-02
NO20023400D0 (no) 2002-07-15
CN1266129C (zh) 2006-07-26
NO324689B1 (no) 2007-12-03
NO20023400L (no) 2002-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304346B6 (cs) Substituovaný pyrrolový derivát s hypolipidemickou hypocholesteremickou aktivitou, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek obsahující tyto sloučeniny
US8110598B2 (en) Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
JP2003520268A5 (cs)
JP2002507543A (ja) 二環系化合物、その製造方法およびそれらを含有する薬学的組成物
SK12122001A3 (sk) Tricyklické zlúčeniny a ich použitie v medicíne, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície s ich obsahom
MXPA00004036A (es) Compuestos triciclicos novedosos y su uso en medicina; proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen..
KR20110028202A (ko) ＰＰＡＲα/γ/δ 효능제로 작용하는 알콕시 인돌-3-아세트산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
KR20060054270A (ko) 저지방혈증, 저콜레스테롤혈증 활성을 가지는 신규 화합물,그 제조방법 및 이를 포함하는 제약학적 조성물
HRP20050520A2 (en) Substituted aralkyl derivatives
JP2001519422A (ja) 新規三環系化合物と医薬におけるそれらの使用；それらの調製方法、及びそれらを含有する薬学的組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20180117