PL222486B1 - Nowe związki o działaniu hipolipidemicznym, hipocholesterolemicznym, sposób ich wytwarzania, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie - Google Patents

Nowe związki o działaniu hipolipidemicznym, hipocholesterolemicznym, sposób ich wytwarzania, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie

Info

Publication number
PL222486B1
PL222486B1 PL365379A PL36537901A PL222486B1 PL 222486 B1 PL222486 B1 PL 222486B1 PL 365379 A PL365379 A PL 365379A PL 36537901 A PL36537901 A PL 36537901A PL 222486 B1 PL222486 B1 PL 222486B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
compound
ethoxy
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL365379A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365379A1 (pl
Inventor
Braj Bhushan Lohray
Vidya Bhushan Lohray
Vijay Kumar Gajubhai Barot
Original Assignee
Cadila Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cadila Healthcare Ltd filed Critical Cadila Healthcare Ltd
Publication of PL365379A1 publication Critical patent/PL365379A1/pl
Publication of PL222486B1 publication Critical patent/PL222486B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 365379 (22) Data zgłoszenia: 17.01.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
17.01.2001, PCT/IN01/000005 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
26.07.2001, WO01/53257 (11) 222486 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 207/325 (2006.01) C07D 207/333 (2006.01) C07D 207/335 (2006.01) C07D 207/34 (2006.01) A61K 31/40 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) A61P 9/12 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy
Nowe związki o działaniu hipolipidemicznym, hipocholesterolemicznym, ( ) sposób ich wytwarzania, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie
(30) Pierwszeństwo: 19.01.2000, IN, 57/MUM/2000 (73) Uprawniony z patentu: CADILA HEALTHCARE LTD., Ahmedabad, IN
(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 10.01.2005 BUP 01/05 BRAJ BHUSHAN LOHRAY, Ahmedabad, IN VIDYA BHUSHAN LOHRAY, Ahmedabad, IN VIJAY KUMAR GAJUBHAI BAROT, Ahmedabad, IN
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.08.2016 WUP 08/16 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Leokadia Płotczyk
PL 222 486 B1
Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki hipolipidemiczne i hipocholesterolemiczne o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, sposób ich wytwarzania, zawierające je ko mpozycje farmaceutycznie i zastosowanie tych związków.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki, kwasy β-arylo-a-podstawione propanowe o wzorze ogólnym (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, sposób ich wytwarzania, farmaceutyczne kompozycje zawierające te nowe związki i zastosowanie tych związków w medycynie do wytwarzania leków.
Nowe związki o wzorze ogólnym (I) obniżają łączne poziomy cholesterolu (TC), lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych i zwiększają poziom lipoprotein o wysokiej gęstości. Związki o wzorze ogólnym (I) są przydatne w leczeniu zaburzeń metabolicznych kategoryzowanych jako zespół X.
Charakterystyczne cechy zespołu X obejmują początkową oporność na insulinę prowadzącą do hiper-insulinemii, dyslipidemii i upośledzonej tolerancji glukozy, które mogą następnie przejść w insulino-niezależną cukrzycę (cukrzyca typu 2), charakteryzującą się hiperglikemią, która może prowadzić do komplikacji cukrzycowych.
Związki o wzorze ogólnym (I) są przydatne w leczeniu i/lub zapobieganiu chorobom, takim jak otyłość, hiperlipidemia, hiperglikemia, zwłaszcza cukrzyca typu 2, nadciśnienie, choroby sercowo-naczyniowe, zwłaszcza miażdżyca tętnic. Związki o wzorze ogólnym (I) są przydatne w leczeniu chorób nerek, które mogą być związane z cukrzycą typu 2, np., nefropatią cukrzycową, zapaleniem kłębuszków nerkowych, stwardnieniem kłębuszków nerkowych, zespołem nerczycowym, nadciśnieniową marskością nerki i końcowym etapem chorób nerek, do zapobiegania lub opóźniania postępów mikro białkomoczu do białkomoczu. Związki według niniejszego wynalazku o wzorze (I) są przydatne ró wnież w leczeniu i/lub zapobieganiu łuszczycy, torbielowatości jajnika, osteoporozy, zapalenia i zapalnej chorobie jelit, stwardnieniu tętnic, kępce żółtej, chorobie Steinerta, zaburzeniom związanym z aktywacją komórek śródbłonka i hiperlipidemią. Związki według niniejszego wynalazku są przydatne w leczeniu powyżej wspomnianych chorób w kombinacji lub wraz z jednym lub większą liczbą środków hipoglikemicznych, przeciwhiperglikemicznych, hipolipidemicznych, hipolipoproteinemicznych, takich jak statyny, glitazony, sulfonylomoczniki, pochodne kwasu fibrynowego, inhibitory α-glikozydazy lub przeciwutleniacze i tym podobne.
Tło wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki reprezentowane wzorem ogólnym (I) przydatne jako środki hipocholesterolemiczne, hipolipidemiczne, hipolipoproteinemiczne, przeciw otyłości i przeciwhiperglikemicznych; sposoby ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania leków do leczenia w/w chorób.
Hiperlipidemię rozpoznano jako główny czynnik ryzyka w powodowaniu choroby sercowo-naczyniowej wskutek miażdżycy tętnic. Miażdżyca tętnic i inne takie obwodowe naczyniowe choroby wpływają na jakość życia dużej populacji na świecie. Podczas terapii kładzie się nacisk na obniżenie podwyższonego poziomu cholesterolu w osoczu, lipoproteiny o niskiej gęstości i triglicerydów w osoczu jako ważny krok do zapobiegania występowaniu choroby sercowo-naczyniowej. Szczegóły etiologii miażdżycy tętnic i chorób sercowo-naczyniowych omawia Ross i Glomset [New Engl. J. Med. 295, 369-377 (1976)]. Cholesterol w osoczu ogólnie estryfikuje się różnymi lipoproteinami osocza i wiele badań wskazuje na odwrotną relację pomiędzy stężeniem w osoczu cholesterolu HDL i chorobą sercowo-naczyniową. Wiele badań wskazuje na zwiększone ryzyko występowania chorób sercowo-naczyniowych wskutek podwyższonych poziomów cholesterolu LDL i VLDL [Stampfer i in. N. Engl. J. Med. 325, 373-381 (1991)]. W innych studiach zilustrowano ochronne działanie HDL przeciwko
PL 222 486 B1 postępom miażdżycy tętnic. Tak więc, HDL są krytycznym czynnikiem w leczeniu chorób ze zwiększonymi poziomami cholesterolu [Miller i in. Br. Med. J.: 282, 1741-1744 (1981); Picardo i in., Arteriosclerosis, 6, 434-441 (1986); Macikinnon i in., J. Biol. Chem. 261,2548-2552 (1986)].
Cukrzyca dotyka wielkiej populacji i ten stan jest związany z wieloma innymi komplikacjami. Zwykle, choroba jest związana z innymi stanami chorobowymi, takimi jak otyłość, hiperlipidemia, nadciśnienie i angina. Dobrze wiadomo, że nieprawidłowe leczenie może pogarszać upośledzoną tolerancję glukozy i oporność na insulinę, prowadzącą do otwartej cukrzycy. Obecnie, sulfonamidy i biguan idy, wraz z insuliną, są środkami z wyboru w terapii cukrzycy. Ograniczenia tej terapii obejmują łagodną do ostrej hipoglikemię, która może prowadzić do śpiączki lub w pewnych przypadkach może doprowadzić do śmierci, które są głównie spowodowane niezadowalającą kontrolą glikemiczną. Ostatnio, klasę tiazolidynodionowych leków mających działanie uwrażliwiające na insulinę zastosowano w kombinacji z innymi środkami przeciwcukrzycowymi, które obejmują troglitazon, rosiglitazon i pioglitazon. Są one przydatne w leczeniu cukrzycy i wpływają na metabolizm lipidów. Pacjenci z opornością na insulinę i cukrzycą typu 2 często mają podniesiony poziom triglicerydów i niskie stężenie cholesterolu HDL, a więc podlegają większemu ryzyku choroby sercowo-naczyniowej. Opisano, że tiazolidynodiony mają potencjał indukowania nowotworu i są przyczyną dysfunkcji wątroby, która może powodować niewydolność wątroby. Obecnie istnieje zapotrzebowanie na bezpieczny i skuteczny lek do leczenia oporności na insulinę, cukrzycy i hiperlipidemii.
Otyłość jest innym ważnym problemem zdrowotnym związanym ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością. Jest to zaburzenie metaboliczne, w którym nadmiar tłuszczu jest akumulowany w ciele. Chociaż etiologia otyłości jest niejasna, ogólne cechy obejmują pobór nadmiaru kalorii w p orównaniu ze zużywanymi. Różne terapie, takie jak dieta, ćwiczenia, tłumienie łaknienia, hamowanie absorpcji tłuszczu itp. zastosowano do zwalczania otyłości. Jednakże, potrzeba bardziej wydajnej terapii do leczenia tego odchylenia jest istotna, ponieważ otyłość jest blisko spokrewniona z kilkoma chorobami, takimi jak wieńcowa choroba serca, udar, cukrzyca, dna, zapalenie stawów i kości, hiperlipidemia i zmniejszona płodność. Prowadzi również do socjalnych i psychologicznych problemów.
Receptor aktywowany proliferatorem peroksysomu (PPAR) jest członkiem rodziny receptora sterydowego/retynoidowego/ - hormonu tarczycy. PPARa, PPARy i PPAR5 zidentyfikowano jako podtypy PPAR. Aktywacja PPARy okazała się grać centralną rolę w inicjowaniu i regulowaniu różnicowania adypocytów [Endocrinology 135, 798-800, (1994)] i homeostazie energetycznej [Cell, 83, 803 -812, (1995)]. Podczas różnicowania adypocytów, indukuje się kilka wysoce wyspecjalizowanych białek, które są zaangażowane w magazynowanie i metabolizm lipidów. Jednakże, dokładny związek aktywacji PPARy ze zmianami w metabolizmie glukozy i spadkiem oporności insuliny w mięśniach nie jest jasny. PPARa jest zaangażowany w stymulację β-utleniania kwasów tłuszczowych [Trends Endocrine. Metabolism, 4, 291-296 (1993)] powodującego zmniejszenie ilości wolnego kwasu tłuszczowego krążącego w osoczu [Current. Biol. 5, 618-621, 1995)]. Ostatnio, rola aktywacji PPARy w terminalnym różnicowaniu prekursorów adypocytów została powiązana z leczeniem raka [Cell, 79, 1147-1156 (1994); Cell, 79, 377-389 (1996); Molecular Cell, 465-470, (1998); Carcinogenesis, 1949-1953 (1998); Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 237-241 (1997); Cancer Research, 58, 3344-3352, (1998)]. Ponieważ PPARy ulega konsekwentnie ekspresji w pewnych komórkach, związki agonistyczne PPARy będą prowadziły do nietoksycznej chemioterapii.
Leptyna jest białkiem, które związane z receptorami leptyny jest zaangażowane w wysyłanie sygnału nasycenia do podwzgórza. Oporność na leptynę doprowadzi więc do nadmiernego pobierania pokarmu, zmniejszonego wydatku energii, otyłości, upośledzonej tolerancji glukozy i cukrzycy. Podano, że środki uwrażliwiające na insulinę obniżają stężenie leptyny w osoczu [Proc. Natl. Acad. Sci. 93, 5793-5796, (1996): WO 98/02159)].
Związki agonistyczne PPARa okazały się przydatne w leczeniu otyłości (WO 97/36579). Dualne związki agonistyczne PPARa i γ sugerowano jako przydatne na zespół X (WO 97/25042). Związki agonistyczne PPARγ i inhibitory reduktazy HMG-CoA wykazują synergizm i wskazują na przydatność kombinacji w leczeniu miażdżycy tętnic i kępki żółtej (europejski opis patentowy nr EP 0753 298).
Opisano pewną liczbę związków jako przydatnych w leczeniu hiperlipidemii, hipercholesterolemii i hiperglikemii [opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 5306726, 5985884, 6054453, e uropejski opis patentowy nr 903343, publikacje PCT nr WO 91/19702, WO 94/01420, WO 94/13650, WO 95/03038, WO 95/17394, WO 96/04260, WO 96/04261, WO 96/33998, WO 97/25042, WO 97/36579, WO 98/28534, WO 99/08501, WO 99/16758, WO 99/19313, WO 99/20614, WO 00/23417, WO 00/23445, WO 00/23451].
PL 222 486 B1
Opisano kilka kwasów β-arylo-a-hydroksypropanowych, ich pochodnych, i ich analogów jako przydatnych w leczeniu hiperglikemii i hipercholesterolemii. Pewne z takich związków opisane w d otychczasowych publikacjach ujawiono poniżej:
1. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5306726 i WO 91/19702 ujawniają kilka pochodnych kwasu 3-arylo-2-hydroksypropionowego o wzorach ogólnych (II) i (III) jako środków hipolipidemicznych i hipoglikemicznych.
Przykłady tych związków pokazano na wzorach (IV) i (V)
2. Międzynarodowe zgłoszenia patentowe, WO 95/03038 i WO 96/04260 ujawniają związki a b o wzorze (VI), w których, R oznacza 2-benzoksazolil lub 2-pirydyl i R oznacza CF3, CH2OCH3 lub CH3. Typowym przykładem jest kwas (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanowy (VII).
3. Międzynarodowe zgłoszenia patentowe, WO 94/13650 i WO 94/01420 i WO/95/17394 ujawniają związki o wzorze ogólnym (VIII) w którym,
A1-X-(CH2)n-O-A2-A3-YR2 (VIII)
A oznacza aromatyczne ugrupowanie heterocykliczne, A oznacza podstawiony pierścień benzenowy i A oznacza ugrupowanie o wzorze (CH2)m-CH-(OR ), w którym R oznacza grupy alkilowe, m oznacza liczbę całkowitą 1-5; X oznacza podstawiony lub niepodstawiony N; Y oznacza C=O lub
C=S, R oznacza OR gdzie może oznaczać atom wodoru, grupę alkilową, aralkilową lub arylową i n oznacza liczbę całkowitą 2-6. Przykłady tych związków pokazano na wzorze (IX).
PL 222 486 B1
4. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe, WO 00/23445, WO 00/23417 i WO 00/23451 ujawniają cykliczne związki o wzorze (X) przydatne w leczeniu cukrzycy i otyłości. Typowym przykładem tych związków są związki ze wzorów (XI) i (XII).
5. Publikacje WO 00/540414, WO 99/16758, WO 99/19313 omawiają związki o wzorze ogólnym (XIII), (XIV), (XV) i (XVI), które obniżają poziom glukozy, cholesterolu i triglicerydów.
PL 222 486 B1
Streszczenie wynalazku
Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie nowych związków reprezentowanych wzorem ogólnym (I) przydatnych jako środki hipocholesterolemiczne, hipolipidemiczne, hipolipoproteinemiczne, przeciw otyłości i przeciwhiperglikemiczne, które mogą mają dodatkowy wpływ obniżający masę ciała i korzystny wpływ w leczeniu i/lub zapobieganiu chorobom powodowanym przez hiperlipidemię, chorobom sercowo-naczyniowm, chorobom klasyfikowanym jako zespół X i miażdżycy tętnic.
Głównym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowych kwasów β-arylo-a-podstawionych-propanowych reprezentowanych wzorem ogólnym (I), ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i kompozycji farmaceutycznych zawierających je.
Innym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowych kwasów β-arylo-a-podstawionych-propanowych reprezentowanych wzorem ogólnym (I), ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i kompozycji farmaceutycznych zawierających je mających polepszone aktywności, bez działania toksycznego lub ze zmniejszonym działaniem toksycznym.
Jeszcze innym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie sposobu wytwarzania nowych kwasów β-arylo-a-podstawionych-propanowych reprezentowanych wzorem ogólnym (I), ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Jeszcze innym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznych zawierających związki o wzorze ogólnym (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w kombinacji z odpowiednimi nośnikami, rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami i innymi mediami normalnie stosowanymi w wytwarzaniu takich kompozycji.
Zgodnie z wynalazkiem stosuje się nowe związki pośrednie i podano sposób ich wytwarzania.
Szczegółowy opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki o wzorze ogólnym (I),
i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których jeden lub więcej grup R1, R2, R3, R4 mogą być takie same lub różne i oznaczają wodór, podstawione lub niepodstawione grupy wybrane spośród • grup (C1-C3) alkilowych wybranych spośród grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, izo-propylowej;
• grupy arylowej reprezentowanej przez fenyl;
• grup (C1-C3) alkoksykarbonylowych w których grupa (C1-C3)-alkoksylowa jest przyłączona do grupy karbonylowej;
• grupy fenylokarbamoilowej;
• n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 2; W oznacza O, Ar oznacza fenyl; R5 i R6 oznaczają wodór lub razem tworzą wiązanie; X oznacza O; R7 oznacza grupę (C1-C3)-alkilową; Y oznacza O; Z oznacza tlen; R oznacza wodór lub grupę (C1-C6)alkilową;
przy czym podstawniki na R1, R2, R3, R4 są wybrane spośród halogenu, grupy (C1-C3)alkilowej i (C1-C3)alkoksylowej.
Korzystnymi związkami o wzorze (I) są związki wybrane z grupy obejmującej:
(±)-3-{4-[2-(pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu (±)-3-{4-[2-(2,5-dimetylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu (±)-3-{4-[2-(2,5-diizopropylo-3-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu (±)-3-(4-{2-[2-izopropylo-5-(4-metoksyfenylo)pirol-1-ilo]etoksy}fenylo)-2-etoksypropanian etylu (±)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]-etoksy}fenylo)-2-etoksypropanian etylu (±)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylo-3-fenylopirol-1-ilo]etoksy}fenylo)-2-etoksypropanian etylu (±)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-fenylopirol-1-ilo]etoksy}fenylo)-2-etoksypropanian etylu (±)-3-[4-[2-[2-(2-fenylo-3-karboetoksy-5-(4-fluorofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo-2-etoksypropanian etylu (±)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylo-3-fenylo-4-fenylokarbamoilopirol-1-ilo]etoksy}fenylo)-2-etoksypropanian etylu
PL 222 486 B1 (±)-3-(4-{3-[2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylo-3-fenylo-4-fenylokarbamoilopirol-1-ilo]propoksy}fenylo)-2-etoksypropanian etylu (±)-3-{4-[2-(2-izopropylo-5-metylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu kwas (±)-3-{4-[2-(pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksy-propanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±)-3-{4-[2-(2,5-dimetylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±)-3-{4-[2-(2,5-diizopropylo-3-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±)-3-(4-{2-[2-izopropylo-5-(4-metoksyfenylo)pirol-1-ilo]etoksy}fenylo)-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±)-3-(4-(2-[2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]etoksy)fenylo)-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylo-3-fenylopirol-1-ilo]etoksy}fenylo)-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-fenylopirol-1-ilo]etoksy}fenylo)-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±)-3-[4-[2-{2-fenylo-3-karbetoksy-5-(4-fluorofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo]-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylo-3-fenylo-4-fenylokarbamoilopirol-1-ilo]etoksy}fenylo)-2-etoksy-propanowego i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±)-3-(4-{3-[2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylo-3-fenylo-4-fenylokarbamoilopirol-1-ilo]propoksy}fenylo)-2-etoksy-propanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±) 3-{4-[2-(2-izopropylo-5-metylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze (I), w którym wszystkie podstawniki są takie jak określono powyżej, charakteryzujący się tym, że:
a. poddaje się reakcji związek o wzorze (1a)
w którym wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, ze związk iem o wzorze (1b), który może być w postaci racemicznej lub chiralny, gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, z wytworzeniem związku o wzorze (I), gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej; lub
b. poddaje się reakcji związek o wzorze (1c),
gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej i L oznacza grupę opuszczającą, ze związkiem o wzorze (1 d), który może być racemiczny lub chiralny, w którym wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej; lub
PL 222 486 B1
gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, ze związkiem o wzorze ogólnym (1 d), który może być racemiczny lub chiralny, zdefiniowanym wcześniej; lub
gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, z alkoholem o wzorze (1g), w którym R7 jest taka, jak zdefiniowano wcześniej, poza H, z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym (I), w którym wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej i X oznacza atomy O; lub
gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, ze związkiem o wzorze (1 i), który może być chiralny lub racemiczny, gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej i R oznacza (C1-C8)alkil, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej i R i R razem tworzą wiązanie.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I), w którym wszystkie podstawniki mają znaczenie takie jak podano powyżej, jego pochodnych, jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania hiperglikemii, hiperlipidemii, nadciśnieniu, chorobie sercowo-naczyniowej i pewnym zaburzeniom odżywiania.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, która jako związek aktywny zawiera związek o wzorze ogólnym (I), w którym wszystkie podstawniki są takie jak określono powyżej, jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Kompozycja farmaceutyczna, według wynalazku jest w postaci tabletki, kapsułki, proszku, syropu, roztworu lub zawiesiny.
Sposób wytwarzania nowych związków według niniejszego wynalazku o wzorze ogólnym (I), i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w których R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y, Z, Ar i n są takie, jak zdefiniowano poprzednio, które można wytwarzać dowolnym ze sposobów opisanych poniżej:
PL 222 486 B1
Reakcja związku o wzorze ogólnym (1a), w którym wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej ze związkiem o wzorze (1b), który może być chiralny lub racemiczny, w którym wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym (I), w którym wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, z użyciem cyklizacji Paala-Knorra (Paal
C. Ber., 1885, 18, 367; Knorr, L., Ber., 1885, 18, 299). Reakcja można prowadzić bez rozpuszczalnika lub w obecności rozpuszczalnika lub ich mieszaniny, takiego jak tetrahydrofuran, heksan, toluen, etanol, heptan, eter naftowy, ksylen, benzen, octan etylu, octan t-butylu, 1,2-dichloroetan, izopropanol, dioksan, cykloheksan i tym podobne. Temperatura reakcji może się wahać od 0°C do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika (rozpuszczalników). Powstałą wodę można usunąć stosując oddzielacz wody Deana-Starka lub zmiatacze wody, takie jak sita molekularne. Reakcję można prowadzić w obojętnej atmosferze, takiej jak N2, He lub Ar. Reakcję można prowadzić w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, kwas propanowy, kwas masłowy, kwas izomasłowy, kwas piwalowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas trifluorooctowy, kwas chlorooctowy, kwas chloropropanowy, kwas fenylooctowy, kwas fenylopropanowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas benzoesowy, halogenowany kwas benzoesowy, kwas toluilowy i tym podobne. Można również stosować kwasy mineralne, takie jak HCl lub HBr. Czas reakcji może się wahać od 5 minut do 72 godzin, korzystnie od 1 do 48 godzin.
Droga 2:
Reakcję związku o wzorze (1c), w którym wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcze1 śniej i L oznacza grupę opuszczającą, taką jak atom halogenu, p-toluenosulfonian, metanosulfonian, trifluorometanosulfonian i tym podobne, ze związkiem o wzorze (1d) który może być chiralny lub racemiczny, w którym wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym (I), w którym wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, można prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak aceton, THF, DMSO, dioksan, DMF, DME i tym podobne lub ich mieszaniny. Można stosować zasady, takie jak węglany metali alkalicznych, takie jak K2CO3, Na2CO3, wodorki metali alkalicznych, takie jak NaH, KH. Reakcję można prowadzić w temperaturze w zakresie od 0°C do 150°C i czas reakcji może się wahać od 1 do 48 godzin.
Droga 3:
Reakcję związku o wzorze ogólnym (1e), w którym wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, ze związkiem o wzorze ogólnym (1 d), który może być chiralny lub racemiczny, zdefiniowanym wcześniej, można prowadzić stosując środki sprzęgające, takie jak DCC, EDC, triarylofosfina/azadikarboksylan dialkilu, takie jak PPh3/DEAD lub PPh3/DIAD i tym podobne. Obojętną atmosferę można utrzymywać stosując N2, Ar lub He. Można stosować rozpuszczalniki, takie jak THF, dioksan, DME, toluen, CH2Cl2, CHCl3, CCl4, acetonitryl i tym podobne. Związki takie jak DMAP, HOBT można stosować w zakresie od 0,05 do 2 równoważników. Można stosować temperaturę reakcji w zakresie od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie, 20°C do 80°C. Czas trwania reakcji może się wahać od 0,5 do 24 godzin, korzystnie 0,5 do 12 godzin.
PL 222 486 B1
Reakcję związku o wzorze (1f), gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, z alkoholem o wzorze (1g), gdzie R7 jest taka, jak zdefiniowano wcześniej, poza H, z wytworzeniem związku o wzorze (I), gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej i X oznacza atom O, można prowadzić w obecności soli rodu, takich jak octan rodu (II). Można stosować rozpuszczalniki takie jak benzen, toluen, eter, THF, dioksan i tym podobne. R7OH można również stosować jako rozpuszczalnik dla polepszenia szybkości reakcji. Obojętną atmosferę można utrzymywać stos ując N2, Ar lub He. Czas reakcji może się wahać od 0,25 do 48 godzin, korzystnie 0,25 godziny do 8 godzin.
Droga 5:
Reakcję związku o wzorze ogólnym (1h), w którym wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, ze związkiem o wzorze (1 i), gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej i R oznacza (C1-C8)alkil z wytworzeniem związku o wzorze (I), gdzie c i R6 oznaczają wiązanie i wszystkie inne symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, można prowadzić w warunkach reakcji Wittiga-Hornera w obecności zasady, takiej jak wodorki metali alkalicznych, jak NaH lub KI, alkoholany metali alkalicznych takie jak NaOMe, NaOEt, K+t-BuO- lub ich mieszaniny, organolitów jak CH3Li, BuLi, s-BuLi, LDA i tym podobne. Można stosować aprotonowe rozpuszczalniki, takie jak THF, dioksan, DMF, DMSO, DME i tym podobne, lub ich mieszaniny. HMPA faworyzuje postępy reakcji, lecz nie jest konieczny. Reakcję można prowadzić w temperaturze w zakresie od -80°C do 50°C, korzystnie, od 0°C do 30°C. Reakcja biegnie skuteczniej w warunkach bezwodnych.
Związek o wzorze (I), w którym R i R oznaczają wiązanie, można zredukować do związku
6 o wzorze ogólnym (I), w którym R i R oznaczają atomy wodoru, w reakcji z gazowym wodorem w obecności katalizatora, takiego jak 5-10% Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ni Raneya i tym podobne lub 5-100% wagowych mieszaniny powyższych katalizatorów. Ciśnienie gazowego wodoru może wynosić jedną atmosferę do 80 psi. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkohole, takie jak etanol, metanol i tym podobne, octan etylu, kwas octowy i tym podobne. Można również stosować metal-rozpuszczalnik, taki jak magnez w alkoholu lub amalgamat sodu w alkoholu.
W sposobach według niniejszego wynalazku, stosuje się związek pośredni o wzorze (1h), w którym, R1, R2, R3, R4, W, n i Ar są takie, jak zdefiniowano wcześniej.
PL 222 486 B1
Sposób wytwarzania nowego związku pośredniego o wzorze ogólnym (1h) jak zdefiniowano wcześniej, obejmuje reakcję związku o wzorze ogólnym (1c),
1 w którym R -R , n są takie, jak zdefiniowano wcześniej i L oznacza atom halogenu, taki jak chlor, brom lub jod lub grupę opuszczającą, taką jak metanosulfonian, trifluorometanosulfonian, p-toluenosulfonian i tym podobne, ze związkiem o wzorze (1j), w którym Ar jest taka, jak zdefiniowano wcześniej.
Reakcję związku o wzorze (1 c) ze związkiem o wzorze (1j) z wytworzeniem związku o wzorze (1 h) można prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak THF, DMF, DMSO, DME i tym podobne. Można stosować mieszaninę rozpuszczalników. Obojętną atmosferę można utrzymywać stosując obojętne gazy, takie jak N2, Ar lub He. Reakcję mogą prowadzić w obecności zasady, takiej jak K2CO3, Na2CO3, NaH lub ich mieszaniny.
Temperatura reakcji może się wahać od 20°C do 150°C, korzystnie temperatura mieści się zakresie od 30°C do 100°C, czas trwania reakcji może się wahać od 1 do 24 godzin, korzystnie od 2 do 6 godzin.
Alternatywnie, związek pośredni o wzorze ogólnym (1h) można również wytwarzać w reakcji związku o wzorze ogólnym (1e),
w którym R -R , n są takie, jak zdefiniowano wcześniej, ze związkiem o wzorze (1k), w którym Ar jest taka, jak zdefiniowano wcześniej i L oznacza atom halogenu, taki jak fluor, chlor, brom lub jod. Reakcję związku o wzorze (1e) ze związkiem o wzorze (1k) z wytworzeniem związku o wzorze (1h) można prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak THF, DMF, DMSO, DME i tym podobne. Można stosować mieszaninę rozpuszczalników. Obojętną atmosferę można utrzymywać stosując obojętne gazy, takie jak N2, Ar lub He. Reakcję można prowadzić w obecności zasady, takiej jak K2CO3, Na2CO3, NaH lub ich mieszaniny. Temperatura reakcji może się wahać od 20°C do 150°C, korzystnie wahać w zakresie od 30°C do 100°C. Czas trwania reakcji może się wahać od 1 do 24 godzin, korzystnie od 2 do 6 godzin.
Związek pośredni o wzorze (1h) zdefiniowany powyżej można również otrzymać w reakcji związku (1 e), jak zdefiniowano wcześniej, ze związkiem o wzorze (1j), jak zdefiniowano wcześniej.
Reakcję związku o wzorze ogólnym (1 e) ze związkiem o wzorze (1 j) można prowadzić stosując odpowiednie środki sprzęgające, takie jak dicykloheksylomocznik, triarylofosfinę/azadikarboksylan dialkilu takie jak PPh3/DEAD i tym podobne. Reakcję można prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak THF, DME, CH2Cl2, CHCl3, toluen, acetonitryl, tetrachlorek węgla i tym podobne. Obojętną atmosferę można utrzymywać stosując obojętne gazy, takie jak N2, Ar lub He. Reakcję można prowadzić w obecności DMAP, HOBT i musi się ich użyć w ilości od 0,05 do 2 równoważników, korzystnie 0,25 do 1 równoważnika. Temperatura reakcji może się wahać od 0°C do 100°C, korzystnie wahać od 20°C do 80°C. czas trwania reakcji może się wahać od 0,5 do 24 godzin, korzystnie od 6 do 12 godzin.
PL 222 486 B1
W innej odmianie niniejszego wynalazku, w sposobie wytwarzania związku o wzorze (I) stosuje się związki o wzorach ogólnych (1c) i (1e), który obejmuje reakcję związku o wzorze ogólnym (1a)
4 w którym R i R są takie, jak zdefiniowano wcześniej, z podstawionym aminoalkoholem (11), 1 w którym n jest takie, jak zdefiniowano wcześniej, lub z podstawioną aminą (1 m), w której n i L1 są takie, jak zdefiniowano wcześniej, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze ogólnym (1c) lub (1e). Reakcję związku o wzorze ogólnym (1 a) ze związkiem o wzorze ogólnym (11) lub (1m) można prowadzić bez rozpuszczalnika lub w obecności rozpuszczalników lub ich mieszanin, takich jak tetr ahydrofuran, heksan, toluen, etanol, heptan, eter naftowy, ksylen, benzen, octan etylu, octan t-butylu, 1,2-dichloroetan, izopropanol, dioksan, cykloheksan i tym podobne. Temperatura reakcji może się wahać od 0°C do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika (rozpuszczalników). Powstałą wodę można usunąć stosując oddzielacz wody Deana-Starka lub zmiatacze wody, takie jak sita molekularne. Reakcję można prowadzić w obojętnej atmosferze, takiej jak N2, He lub Ar. Reakcję można prowadzić w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, kwas propanowy, kwas masłowy, kwas izom asłowy, kwas piwalowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas trifluorooctowy, kwas chlorooctowy, kwas chloropropanowy, kwas fenylooctowy, kwas fenylopropanowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas benzoesowy, halogenowany kwas benzoesowy, kwas toluilowy i tym podobne.
Związki według niniejszego wynalazku zawierają jedno lub więcej centrów chiralnych. Stereoizomery związków według niniejszego wynalazku można wytwarzać jednym lub większą liczbą sposobów pokazanych poniżej:
i. Jeden lub większą liczbę reagentów można stosować w ich pojedynczej izomerycznej postaci. Np., związek (1b) lub (1d) mogą być czystymi stereoizomerami.
ii. Można stosować optycznie czyste katalizatory lub chiralne ligandy, wraz z katalizatorami m etalicznymi w procesie redukcji. Metalicznym katalizatorem może być rod, ruten, ind i tym podobne. Chiralnymi ligandami mogą korzystnie być chiralne fosfiny. (Principles of Asymmetric synthesis, red. J E Baldwin, seria Tetrahedron, tom 14, str. 311-316) iii. Mieszaninę stereoizomerów można rozdzielić konwencjonalnymi sposobami, takimi jak ro zdzielanie bakteryjne, rozdzielając diastereomeryczne sole powstałe z chiralnych kwasów lub chira lnych zasad. Chiralnymi kwasami mogą być kwas winowy, kwas migdałowy, kwas mlekowy, kwas kamforosulfonowy, aminokwasy i tym podobne. Chiralnymi zasadami mogą być alkaloidy chinowe, brucyna lub zasadowy aminokwas, taki jak lizyna, arginina i tym podobne.
iv. Rozdzielanie mieszaniny stereoizomerów można również prowadzić chemicznymi metodami przez derywatyzację związku chiralnym związkiem, takim jak chiralne aminy, chiralne kwasy, chiralne aminoalkohole, aminokwasy do mieszaniny 1:1 diastereomerów i diastereomery można rozdzielać konwencjonalnymi sposobami krystalizacji frakcyjnej, chromatografii i tym podobnymi, a następnie rozciąć pochodną (Jaques i in. „Enantiomers, Racemates and Resolution”, Wiley Interscience, 1981).
Farmaceutycznie dopuszczalne sole stanowiące część niniejszego wynalazku można wytwarzać traktując związek o wzorze (I) 1-6 równoważnikami zasady, takiej jak wodorek sodu, metanolan
PL 222 486 B1 sodu, etanolan sodu, wodorotlenek sodu, t-butanolan potasu, wodorotlenek wapnia, octan wapnia, chlorek wapnia, wodorotlenek magnezu, chlorek magnezu i tym podobne. Można stosować rozpus zczalniki takie jak woda, aceton, eter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioksan, izopropanol, eter izopropylowy lub ich mieszaniny. Można stosować organiczne zasady, takie jak lizyna, arginina, metylobenzyloamina, etanoloamina, dietanoloamina, trometamina, cholina, guanidyna i ich pochodne. Sole addycyjne kwasów, gdzie znajdują zastosowanie, można wytwarzać traktując kwasami, takimi jak kwas winowy, kwas migdałowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas salicylowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas hydroksynaftoesowy, kwas metanosulfonowy, kwas jabłkowy, kwas octowy, kwas benzoesowy, kwas bursztynowy, kwas palmitynowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy i tym podobne w rozpuszczalnikach, takich jak woda, alkohole, etery, octan etylu, dioksan, DMF lub niższy alkiloketon, taki jak aceton, lub ich mieszaniny.
Różne polimorfy można wytwarzać przez krystalizację związku o wzorze (I) w różnych warunkach, takich jak różne rozpuszczalniki lub mieszaniny rozpuszczalników w zmiennych proporcjach do rekrystalizacji, różne sposoby krystalizacji, takie jak powolne chłodzenie, szybkie chłodzenie lub ba rdzo szybkie chłodzenie albo stopniowe chłodzenie podczas krystalizacji. Różne polimorfy można również otrzymać ogrzewając związek, stapiając związek i zestalając przez stopniowe lub szybkie chłodzenie, ogrzewanie lub stapianie pod zmniejszonym ciśnieniem lub w atmosferze obojętnej, i chłodzenie pod obniżonym ciśnieniem lub w obojętnej atmosferze. Różne polimorfy można identyfikować w różnicowym skaningowym kalorymetrze, proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, spektroskopii IR lub spektroskopii NMR ze stałą próbką.
Inny aspekt niniejszego wynalazku obejmuje kompozycję farmaceutyczną, zawierającą jako związek aktywny związek o wzorze ogólnym (I), jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, wraz z fa rmaceutycznie dopuszczalnymi i stosowanymi nośnikami, rozcieńczalnikami i tym podobnymi.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według niniejszego wynalazku można wytwarzać konwencjonalnymi technikami, np. jak opisuje Remington: the Science and Practice of Pharmacy, wyd. 19, 1995. Kompozycje mogą mieć konwencjonalne formy, takie jak kapsułki, tabletki, proszki, roztwory, zawiesiny, syropy, aerozole lub preparaty miejscowe. Mogą zawierać odpowiednie stałe lub ciekłe nośniki lub występować w odpowiednich sterylnych nośnikach dając roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania. Kompozycje mogą zawierać 0,5 do 20%, korzystnie 0,5 do 10% wagowych związku czynnego, z resztą będącą farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, zaróbkami, rozcieńczalnikami, rozpuszczalnikami i tym podobnymi.
Typowe kompozycje zawierające związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, które mogą być nośnikiem lub rozcieńczalnikiem lub być rozcieńczone nośnikiem, lub zamknięte w nośniku, który może mieć postać kapsułki, saszetki, papieru lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, może być stały, półstały, lub ciekły, działając jako podłoże, zaróbka lub nośnik dla związku czynnego. Związek czynny może być zaabsorbowany na granulowanym stałym nośniku np. w saszetce. Niektórymi odpowiednimi nośnikami są woda, roztwory soli, alkohole, poli(glikole etylenowe), polihydroksyetoksylowany olej rącznikowy, olej arachidowy, oliwa, żelatyna, laktoza, glinka, sacharoza, cyklodekstryna, amyloza, stearynian magnezu, talk, żelatyna, agar, pektyna, guma arabska, kwas stearynowy lub niższy etery alkilowe celulozy, kwas krzemowy, kwasy tłuszczowe, tłuszczowe aminokwasy, monoglicerydy i diglicerydy kwasów tłuszczowych, estry pentaerytrytolowe kwasów tłuszczowych, polioksyetylen, hydroksymetyloceluloza i poliwinylopirolidon. Podobnie, nośnik lub rozcieńczalnik mogą obejmować dowolną substancję przedłużonego uwalniania, znaną w dziedzinie, taką jak monostearynian gliceryny lub distearynian gliceryny, same lub zmieszane z woskiem. Preparaty mogą również zawierać środki zwilżające, emulgujące i tworzące zawiesiny, konserwanty, środki słodzące lub smakowe. Preparaty według wynalazku można komponować z uzyskaniem szybkiego, przedłużonego lub opóźnionego uwalniania składnika czynnego po podaniu pacjentowi, stosując procedury dobrze znane w dziedzinie.
PL 222 486 B1
Kompozycje farmaceutyczne można sterylizować i mieszać, jeśli to pożądane, z pomocniczymi środkami, emulgatorami, buforami i/lub substancjami barwiącymi i tym podobnymi, które nie reagują szkodliwie ze związkami czynnymi.
Droga podawania może być dowolną drogą, która skutecznie transportuje czynny lek do odpowiedniego lub żądanego miejsca działania, taką jak doustna, donosowa, przezskórna, płucna lub pozajelitowa np. doodbytnicza, depotowa, podskórna, dożylna, docewkowa, domięśniowa, donosowa, oftalmiczna jako roztwór lub maść, korzystnie drogą doustną.
Jeśli stosuje się stały nośnik do doustnego podawania, preparat można tabletkować, umieszczać w twardej żelatynowej kapsułce w postaci proszku lub granulek lub może on mieć postać kołaczyka lub pastylki do ssania.
Jeśli stosuje się ciekły nośnik, preparat może mieć postać syropu, emulsji, miękkiej żelatynowej kapsułki lub sterylnej cieczy do wstrzykiwania, takiej jak wodna lub niewodna ciekła zawiesina lub roztwór.
Do podawania do nosa, preparat może zawierać związek o wzorze (I) rozpuszczony lub w zawiesinie w ciekłym nośniku, w szczególności wodnym nośniku, do stosowania w aerozolach. Nośnik może zawierać dodatki, takie jak środek solubilizujący, np. glikol propylenowy, surfaktanty, środki uł atwiające absorpcję, takie jak lecytyna (fosfatydylocholina) lub cyklodekstryna, lub konserwanty, takie jak parabeny.
Do pozajelitowego stosowania szczególnie odpowiednie są roztwory lub zawiesiny do wstrzyk iwania, korzystnie roztwory wodne związku czynnego rozpuszczonego w polihydroksylowanym oleju rącznikowym.
Tabletki, drażetki lub kapsułki zawierające talk i/lub węglowodanowy nośnik lub środek wiążący lub tym podobne są szczególnie odpowiednie do doustnego stosowania. Korzystnie, nośniki dla tabl etek, drażetek lub kapsułek obejmują laktozę, skrobię kukurydzianą i/lub ziemniaczaną. Syrop lub eliksir można używać w przypadkach, gdy można użyć słodzony nośnik.
Typowa tabletka, którą można wytwarzać konwencjonalnymi technikami tabletkowania, może zawierać:
Rdzeń:
związek czynny (jako wolny związek lub sól) 5,0 mg koloidalna krzemionka (Aerosil) 1,5 mg celuloza mikrokrystaliczna (Avicel) 70,0 mg zmodyfikowana guma celulozowa (Ac-Di-Sol) 7,5 mg stearynian magnezu ad.
Powłoka:
HPMC około 9,0 mg *Mywacett 9-40 T około 0,9 mg *Acylowany monogliceryd stosowany jako plastyfikator do powlekania filmem.
Związki o wzorze ogólnym (I) lub ich kompozycje są przydatne w leczeniu i/lub zapobieganiu chorobom powodowanym przez metaboliczne zaburzenia, takie jak hiperlipidemia, oporność na insulinę, oporność na leptynę, hiperglikemia, otyłość lub zapalenie.
Te związki są przydatne do leczenia hipercholesteremii, rodzinnej hipercholesteremii, hipertrigl icerydemii, cukrzycy typu 2, dyslipidemii, zaburzeń związanych z zespołem X takich jak nadciśnienie, otyłość, oporność na insulinę, wieńcowa choroba serca, miażdżyca tętnic, kępka żółta, udar, choroby naczyń obwodowych i pokrewne zaburzenia, komplikacji cukrzycowych, pewnych chorób nerek, takich jak zapalenie kłębuszków nerkowych, stwardnienie kłębuszków nerkowych, zespół nerczycowy, nadciśnieniowa marskość nerki, retynopatia, nefropatia, łuszczyca, torbielowatość jajnika, osteoporoza, zapalnej chorobie jelit, dystrofii miotonicznej, stwardnienia tętnic, kępki żółtej, zapalenia trzustki i do leczenia raka.
PL 222 486 B1
Związki według wynalazku można podawać ssakowi, zwłaszcza człowiekowi potrzebującemu takiego leczenia, zapobiegania, eliminacji, łagodzenia lub polepszania stanu w chorobach wspomnianych powyżej.
Związki według niniejszego wynalazku są skuteczne w szerokim zakresie dawek, jednakże dokładną dawkę, sposób podawania i postać kompozycji zależy od leczonego pacjenta i jest określana przez lekarza lub weterynarza odpowiedzialnego za leczenie pacjenta. Ogólnie można stosować da wki od około 0,025 do około 200 mg, korzystnie od około 0,1 do około 100 mg dziennie. Ogólnie, postać dawki jednostkowej obejmuje około 0,01 do 100 mg związku o wzorze (I), jako składnika czynnego wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Zwykle odpowiednie postaci dawek do donosowego, doustnego, przezskórnego lub płucnego podawania obejmują od około 0,001 mg do około 100 mg, korzystnie od 0,01 mg do około 50 mg składnika czynnego zmieszanego z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
W innym aspekcie niniejszego wynalazku, jego przedmiotem jest zastosowanie związku o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do leczenia i/lub zapobiegania chorobom wspomnianym w tym opisie.
Związki o wzorze (I) można stosować wraz ze statynami, glitazonami, sulfonylomocznikami, pochodnymi kwasu fibrynowego, inhibitorami α-glikozydazy lub przeciwutleniaczami.
Wynalazek opisano szczegółowo w przykładach podanych poniżej, które są tylko ilustracyjne, a więc nie powinno się ich interpretować jako ograniczenia zakresu wynalazku.
Wytwarzanie 1:
Wytwarzanie1-(2-hydroksyetylo)-2,5-dimetylo-1H-pirolu (związek nr 2)
OH (związek nr 2)
Mieszaninę heksano-2,5-dionu (5 g), etanoloaminy (26,7 g), kwasu piwalowego (23,26 g) i mieszaniny rozpuszczalników zawierającej n-heptan:tetrahydrofuran:toluen (4:1:1,5 ml) ogrzewano pod refluksem z mieszaniem w temperaturze 110-120°C. Wodę powstałą podczas reakcji usunięto azeotropowo w czasie 3-4 godzin. Mieszaninę ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (30 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (30 ml), wodą (30 ml) i następnie solanką (30 ml), osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano. Surowy związek otrzymano jako oleistą masę, oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy 100-200), stosując octan etylu:heksan (2:8) jako eluent otrzymując tytułowy związek.
W podobny sposób jak opisano w Wytwarzaniu 1, następujące związki o wzorze (1e) (podane w tablicy 1) wytworzono z odpowiednio podstawionych diketonów. Te zaś można zsyntetyzować stosując różne drogi opisane w literaturze.
R'
N OH (la)
PL 222 486 B1
Zwią zek nr Podstawniki na pierścieniu pirolu w (le) n = Masa cząst. (tt °C) Wyda jn, (% wag.) ]H NMR (300 MHz, Ó, CDC13)
R1 r2 r3 R4
1. H H H H 2 Ul 98
2. ch3 H H CH3 2 139 65 2,21 (6H,s); 3,703,72 (2H, m); 3,89 (2H, t, J = 5,8 Hz); 5,76 (2H, s).
3. i-Pr H i-Pr 2 271 42 1,25 (12H, 4d, J=6,5 Hz); 2,97 (1H, sept, J = 6,7 Hz); 3,24 (1H, sep, J = 6,7 Hz); 3,85 (2H, m); 4,1 (2H, t, J = 7 Hz); 5,87 (1H, s); 7,19-7,32 (5H, m)
4. i-Pr H H XX 2 259 84 1,27 (6H,d, J = 6,5 Hz); 2,99-3,04 (1Η, m); 3,53 (2H, t, J = 6,15 Hz); 3,82 (3H, s); 4,09 (2H, t, J = 6,2 Hz); 5,96 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,67 (IH, d, J = 3,48 Hz); 6,91 (2H, d, J = 8,9 Hz); 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz)
5. i-Pr H H 2 247 1,27 (6H, d, J = 6,0 Hz); 2,97-3,06 (IH, m); 3,53 (2H, t, J = 6,0 Hz); 4,08 (2H, t, J = 6,0 Hz); 5,99 (IH, d, J = 3,60 Hz);
PL 222 486 B1
Zwią zek nr Podstawniki na pierścieniu pirolu w (le) n = Masa cząst. (tt °C) Wyda jn. (% wag.) *HNMR (300 MHz, δ, CDClą)
R1 R2 R3 R4
6,10 (1H, d, J = 3,3 Hz); 7,05-7,1 (2H, t, J= 8,8 Hz); 7,34-7,37 (2H, m)
6. i-Pr H σ -2 323,2 (109°C ) 55 1,34 (6H, d, J = 7 Hz); 3,09 (1H, sep, J = 7 Hz); 3,57 (2H, t, J = 4,5 Hz); 4,02 (2H, t, J = 4,5 Hz); 7,03-7,30 (9H, m)
7. i-Pr hHCC σ 2 442 (175- 178°C) 52 1,47 (6H, d, J = 7,2 Hz);3,5-3,6 (1H, m); 3,59 (2H,t,J= 6,2 Hz); 3,99 (2H, t, J = 6,6 Hz); 6,79 (1H, s); 6,91-7,0 (3H, m) 7,08-7,19 (10H, m).
8. i-Pr ^^.NHCO σ 3 456 (58- 62°C) 50
9. σ H Η I Ll 2 281 79 1,55 (1H, s);3,3(2H, dd, J=6,0 Hz); 4,2 (2H, t, J = 6,0 Hz); 6,25 (2H, dd, J =3,6 Hz); 7,1 (2H,t, J =7,0 Hz); 7,4 (1H, m, J=9,0 Hz); 7,42-7,47 (6H, m)
10. σ -COOEt Η 2 353 55 1.10 (3H, t, J = 7,0 Hz); 1,60 (1H, s, OH); 3,35 (2H, t, J = 6,0 Hz); 4,00 (2H, t, J = 6,0 Hz); 4,10 (2H, t, J = Hz); 6,69 (1H, s); 7.10 (2H, t, J = 9,9 Hz); 7,39-7,46 (TH, m)
11. i-Pr H Η ch3 2 167 68 1.2 (6H, d, J = 8 Hz); 2.2 (3H, s); 2,94 (1H, septet); 3,77 (2H, t, J = 6,9 Hz); 3,97 (2H, t, J = 6,9 Hz)
PL 222 486 B1
Wytwarzanie 2:
Związek 8 opisany w tablicy 1 można również wytwarzać w alternatywny sposób stosując odpowiedni aldehyd z lepszą wydajnością. Proces opisano poniżej.
Mieszaninę zawierającą odpowiedni aldehyd (2 g) i borowodorek sodu (0,167 g) rozpuszczono w absolutnym alkoholu (20 ml). Mieszano w temperaturze 0-5°C przez około 2 godziny.
Otrzymany stały produkt rozcieńczono lodowato zimną wodą (40 ml) i mieszano przez 15 minut, przesączono i przemyto wodą (2x 10 ml), osuszono w próżniowym eksykatorze nad pięciotlenkiem fosforu (2 g, 100%).
Wytwarzanie 3:
Wytwarzanie 2-(2,5-dimetylo-1H-pirol-1-ilo)etylosulfonianu metylu (związek nr 13)
Do roztworu związku 2 otrzymanego w Wytwarzaniu 1 (3,0 g), trietyloaminy (11 ml) dodano chlorek metanosulfonylu (5 g) w temperaturze 0°C i mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę w atmosferze azotu. Mieszaninę ogrzano do temperatury około 20 do 25°C i mieszano w tej temperaturze przez około 2 godziny (TLC). Po zakończeniu reakcji dodano wodę (30 ml) i warstwę organiczną oddzielono. Mieszaninę przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml), wodą (20 ml), a następnie solanką (20 ml), i osuszono nad Na2SO4. Warstwę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowej substancji użyto w kolejnym etapie bez oczyszczania. W podobny sp osób jak opisano w Wytwarzaniu 3, następujące związki o wzorze (1c) (podane w tablicy 2) wytworzono z odpowiednio podstawionych pochodnych pirolu (1a) opisanych w tablicy 1:
PL 222 486 B1
ΐ Zwią zek nr Podstawniki na pierścieniu pirolu w (Ic) ri — Masa eząst (tt°C) Wyda jn. (% wag.) łHNMR (300 MHz, δ, CDCh)
R1 R2 R3 r4
12. H H H 14 n 2 189 26 2.7 (3H, s); 4,43 (2H, t, J = 5,2Hz); 6,17 (211, t, J = 2,1 IIz); 6.7 (2H, t, J = 2,1 Hz);
13. C1I3 H H ch3 2 217 64 2,23 (6H, s); 2,68 (6H, s); 4,08 (2H, t, J = 5,8 IIz); 4,34 (2H, t, J = 5,8 Hz); 5,78 (2H, s)
14. i-Pr cy H i-Pr 2 349 97 -
15. i-Pr H H 2 337 99 -
16. i-Pr H H 2 325 72 1,29 (6H, d, J = 6,0 Hz); 2,69 (3H, s); 2,92-2,99 (1H, m); 4,05 (2H, t, J = 6,0 Hz) 4,27 (2H, t, .1 — 6,0 Hz); 6,00 (1H, d, J-3,4 Hz); 6,1 (1H, d, J = 3,4 Hz); 7,077,1 (2H, t, J = 6,0 Hz); 7,30-7,35 (2H, m)
17. i-Pr a 2 369 61 1,35 (6H, d, J = 7 Hz); 2,76 (3H, s); 3,0-3,05 (III, m); 4,05 (2H,t, 3 = 6,2 Hz); 4,15 (2H, t,J = 6 Hz); 6,22 (1H, s); 7,07-7,30 (9H, m)
18. i-Pr cy σ XX 2 520 (160- 162°C) 85
19. i-Pr Ιθ^-ΝΗΟΟ XX 3 534 100 -
20. H H yy 2 359 98 -
21, cy -COOEt H XX 2 431 98,3
22. i-Pr H H CH3 2 245 97,1 1,28 (6H, d, J=7,7 Hz); 2,25 (3H, s); 2,83-2,92 (1H, m); 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz); 4,34 (2H, t, J = 6,9 Hz); 5,83 (2H, s)
PL 222 486 B1
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie 3-{4-[2-(2,5-dimetylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanianu etylu
Mieszaninę 3-(4-hydroksyfenylo)-2-etoksypropanianu etylu (1,12 g) i węglanu potasu (2,37 g) w dimetyloformamidzie (20 ml) mieszano w temperaturze 70°C-80°C przez 10 minut, po czym dodano mesylan (związek nr 13) (2,3 g) w dimetyloformamidzie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 70°C do 80°C przez 5 godzin i odstawiono na noc w temperaturze 25°C-30°C (około 16 godzin). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (40 ml). Produkt ekstrahowano octanem etylu (2x 100 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (65 ml), wodą (2x 80 ml), solanką (80 ml) i osuszono nad siarczanem sodu. Octan etylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem oleistego produktu.
Surowy produkt (3 g) poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując chloroform:octan etylu (9:1) jako eluent, otrzymując czysty tytułowy związek (2,6 g, 89%).
W podobny sposób jak opisano w powyższym przykładzie, następujące związki o wzorze (I) (podane w tablicy 3) wytworzono z odpowiednio podstawionych pochodnych pirolu, jak opisano w tablicy 2.
PL 222 486 B1
Przy- kład nr Podstawniki na pierścieniu pirołu w (I) n = Masa cząst. (tt °C) Wyda jn. (% wag.) *H NMR (300 MHz, δ, CDC13)
r1 R2 R3 R4
1. H H H H 2 331 37 1.15 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,22 (3H,t, J = 6,9 Hz); 2,94 (2H, dd); 3,33-3,38 (1H, m); 3,54-3,65 (1H, m);3,95 (1H, dd); 4,12-4,26 (6H,m); 6.16 (2H, t, >2,1 Hz); 6,7 (2H, t, J=2,1 Hz); 6,8 (2H, d, J 8,5 Hz); 7,15 (2H, d, >8,5 Hz).
2. ch3 H H ch3 2 359 57 1.15 (3H,t, >6,9 Hz); 1,25 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,27 (6H, s); 2,91-2,94 (2H, m); 3,32-3,60 (2H, m); 3,97-4,2 (7H, m); 5,78 (2H, s); 6,78 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7.15 (2H, d, >8,5 Hz).
3. i-Pr H i-Pr 2 491 35 1,16 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,2-1,3 (iH, m); 2,94-2,96 (3H, m); 3,31-3,34 (2H, m); 3,96 (2H, t, J = 6,9 Hz); 4,1-4,2 (4H, m); 4,3 (2H, t, >6,9); 5,89 (1H, s); 6,8 (2H, d, >8,5 Hz); 7,15 (2H, d, >8,5 Hz), 7,2-7,33 (5H, m)
4. i-Pr H H u h3co - 2 479 33 1.1 (3H, t, >7 Hz); 1.2 (3H, t, .1 = 7 Hz); 1,31 (6H, d, 3=6
PL 222 486 B1
kład nr Podstawniki na pierścieniu pirolu w (I) n = Masa cząst. (tt °C) Wyda jn. (% wag.) lH NMR (300 MHz, δ, CDC13)
R1 R2 R3 r4
Hz); 3,0-3,1 (1H, m); 2,90 (2H, dd); 3,33 (2H, ra); 3,8 (3H, s); 3,85 (2H, t); 3,92 (1H, t); 4,12-4,16 (2H, q, J=7,14 Hz); 4,28 (2H, i, J=6,8 Hz); 5,98 (1H, d, J=3,4 Hz); 6,07 (IH, d, J = 3,5Hz): 6,56 (2H, d, J 8,6 Hz); 6,93 (2H, d, J=8,7 Hz) 7,32 (2H, d, J=8,5Hz); 7,05 (2H, d, J 8,5 Hz);
5. i-Pr H H F ' 2 467 51 1,15 (3H. t, J~6,9Hz); 1,22 (3H, t, J=7,l Hz); 1,31 (6H, d, J=6 Hz); 2,90 (2H. dd); 3,33-3,35 (IH, m); 3,84 (2H, t, J=6,6 Hz); 3,33-3,58 (2H, m); 3,91-3,95 (tH, dd); 4,12-4,19 (2H, q, J=7,0 Hz); 4,29 (2H, t, J=6,6 Hz); 6,55 (2H, d, J=8,6Hz); 6,10 (tH, d, J=3,5 Hz); 5,98 (IHd, J=3,4Hz); 7,07,1 (4H,m); 7,3-7,38 (2H, m)
6. i-Pr H σ 2 543 48 1,1 (3H, t, J = 6,99 Hz); 1,2 (3H, t, J J = 7 Hz); 2,9 (2H, d, J= 6,29 Hz); 3,0-3,1 (1H, ro); 3,3-3,58 (2H, m); 3,8 (2H, t, J=6,8Hz); 3,9 (2H, t, J=7Hz); 4,1-4,2 (4H, m); 6,2 (IH, s); 6,57,3 (13H, m).
7. i-Pr ,NHCD O cx 2 662 44 1,08 (3H, t, J = 7,0 IIz); 1,16 (3H, t, J=
PL 222 486 B1
Przy- kład nr Podstawniki na pierścieniu pirolu w (1) n = Masa cząst. <tr°C) Wyda jn, (% was.) 1HNMR(3O0 MHz, s,a>ci3)
R1 R2 R3 R4
7,0 Hz); 1,49 (6H,d, ) = 7 Hz); 2,85 (2H, dd),3,26(1H, m); 3,5 (2H, m), 3,87 (2H, t); 3,9(1 H,t); 4,09 (2H, q); 4,19 (2H, t); 6,53 (2H, d, 1=8,5 Hz) 6,79 (IH, s); 6,90-7,18 (16H, m)
8. i-Pr Λ yj 0 .cr F - 3 676 89 1,14 (2H, t, ) = 6,9 Hz); 1,22 (3H, t, J=7Hz); 1,53 (6H,d, ) = 7 Hz); 1,97 (2H, m);2,91 (2H,dd); 3,32 3,56 (2H, m); 3,76 (2H, t); 3,93 (lH,t); 4,07 (2H, t); 4,15 (2H, q, J = 7 Hz); 6,62-6,65 (2H,d); 6,84 (IH, s); 6,9-6,98 (3 H, m); 7,03-7,05 (2H, d); 7.09-7,18 (1 OH, m).
9. σ H H ,xx 2 501 15 1,12 (3H, ) = 7,0 Hz); 1,21 (3H,t,l = 7,0 Hz); 2,88 (211, d, ) = 6,0 Hz); 3,3 (1H, m);3,6(lH, ra); 3,61 (2H, t); 3,9(1 H,m): 4,1 (2H, t, )=7,9 Hz); 4,37 (2H, t, ) = 6,0 Hz); 6,26 (2H, dd, )=3,3 Hz); 6,9 (2H, d, .1=9,0 Hz); 7,1 (2H, m); 7.41-7.49 (9H, ra).
10. σ -COOEt H jO F 2 573 13,5 1,1-1,25 (9H,m): 2,8 (2H, d,) = 6,3 Hz); 3,3 (1H, m);3,6(lH, m); 3,61 (2H, ra);3,9 (1H, i); 4,1-4,21 (6H, m); 6,3 (IH, s); 6,9 (2H, d,) = 9,0 Hz); 7,1 (2H, m); 7,427,47 (9H, m)
11. i-Pr H H ch3 2 387 32,4 1.15 (3H, t, ) = 6,9 Hz); 1,2(3H, t,) = 6,9 Hz); 1,25 (611, d, ) = 6,7 Hz); 2,27 (311, s); 2,9-3,0 (3H, m); 3,3-3,63 (2H, m); 3,96 (IH, dd,); 4,06 (2H, t, ) = 6,9 Hz); 4,14-4,24 (4H, m); 5,83 (2H, s); 6,73 (2H, d, ) = 8,5 Hz); 7.15 (2H, 4,) = 8,5 Hz).
PL 222 486 B1
P r z y k ł a d 13
Wytwarzanie kwasu 3-{4-[2-(2,5-dimetylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowego
Przykład nr 13
Mieszaninę podstawionego estru (wytworzonego w przykładzie 2) (1,38 g), wodorotlenku sodu (3,0%, 15 ml) w metanolu (20 ml) mieszano w temperaturze 20°C do 25°C przez 10 godzin. Metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą (20 ml) i zakwaszono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym. Produkt ekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (65 ml), wodą (2 x 80 ml), solanką (80 ml) i osuszono nad siarczanem sodu z wytworzeniem oleistego produktu (1,2 g, 94%). Surowy produkt (3 g) oddzielono metodą kolumnowej chromatografii stosując żel krzemionkowy i heksan:octan etylu (9:1) jako eluent, z wytworzeniem czystego tytułowego związku (0,75 g, 59%).
W podobny sposób jak opisano w przykładzie 13, następujące związki o wzorze (I) (podane w tablicy 4) podobnie wytworzono z odpowiednio podstawionych pochodnych pirolu.
T a b l i c a 4
PL 222 486 B1
Przy- kład nr Podstawniki na pierścieniu pirolu w (I) 11 = Masa cząst. (tt °C) Wyda jn. (% wag.) 1HNMR (300 MHz, δ, CDCl3)
R1 R2 R3 R4
12 H H H H 2 303 79 1,16 (3H, t,J=6,9 Hz); 2,97(1H, dd); 3,0 (1H, dd); 3,363,6 (2H, m); 4,01 (1H, dd); 4,17-4,28 (4H, m)6,16(2H, t, J=2,l Hz); 6,75-6,80 (4H, m); 6,7 (2H, t, J = 2,1 Hz); 6,8 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz).
13 ch3 H H ch3 2 331,2 (102) 59 1,18 (3H,t, J= 7 Hz); 2,28 (6H, s); 2,933,08 (2H, m); 3,453,59 (2H, m); 4,034,18 (5H, m); 5,79 (1H, s); 6,78 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz).
14. i-Pr σ H i-Pr 2 463 48 1,12 (3H,t, J=6,9Hz); 1,2-1,3 (12H, m); 2,96-3,76 (7H, m); 4,03-4,05 (2H, m); 4,30 (2H, t, J = 6,9 Hz); 5,89 (1H, s); 6,80 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,2-7,33 (5H, m).
15. i-Pr H H „„θ' 2 451 84 1,2 (3H, t, J = 7 Hz); 1,29 (6H, d, J = 6 Hz); 2,90 (2H, dd);
PL 222 486 B1
Przy- kład nr Podstawniki na pierścieniu pirolu w (I) n = Masa cząst. (tt °C) Wyda jn. (% wag.) !hNMR (300 MHz, δ, CDC13)
Rl R2 R3 R4
3,04-3,06 (IH, m); 3,33-3,59 (2H, m); 3,8 (3H, s);4,0(lH, t); 3,84 (2H, t, J = 6 Hz); 4,28 (2H, t, J = 6.7 Hz); 5,98 (lH,d, J = 3,4 Hz); 6,56 (2H, d, J = 8,6 Hz); 6,08 (IH, d, J = 3,5 Hz); 6,93 (2H, d, J = 8.7 Hz); 7,03 (2H, t, J = 8,5 Hz); 7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz).
16. i-Pr H H 2 439 36 1,17 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,31 (6H,d,J = 6,9 Hz); 2,93 (2H, dd); 3,03-3,1 (IH, m); 3,33-3,58 (2H, m); 3,84 (2H, t, J = 6.5 Hz); 4,0 (IH, m); 4,29 (2H, t, J = 6,6 Hz); 6,56 (2H, d, J = 8.6 Hz); 6,10 (lH,d, J = 3,5 Hz); 6,00 (IH, d, 3 = 3,5 Hz); 7,0-7,1 (4H, m); 7,37,38 (2H, m).
17. i-Pr H σ XX 2 515 (127- 128) 53 1,19 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,36 (6H, d, J=7 Hz); 2,95 (2H, dd, J = 7,1 Hz); 3,0-3,1 (IH, m); 3,45-3,57 (2H, m); 3,83 (2H, t, J = 6,5 Hz); 4,0-4,04 (lH,m); 4,2 (2H,t,J = 6,7 Hz); 6,2 (IH, s); 6,5-7,28 (13H, m).
18. i-Pr QNHC° σ XX 2 634 (112- 114) 61 0,91 (3H,t, J = 6,7 Hz); 1,45 (6H, d,J = 6,8 Hz); 2,91 (2H, dd); 3,13 (IH, m); 3,32-3,49 (2H, m); 3,80 (3H, m); 4,15 (2H, t, J= 6,5 Hz); 6,46 (2H, d); 6,78 (IH, s); 6,86-7,18 (16H, m).
19. i-Pr a xx 3 648 (114- 24 1,1 (3H, t, J = 7 Hz); 1,47 (6H, d, J = 7 Hz); 1,91 (2H, m);
PL 222 486 B1
Przy- kład nr Podstawniki na pierścieniu pirolu w (I) n = Masa cząst. (tt °C) Wyda jn. (% wag.) 1HNMR (300 MHz, δ, CDC13)
R1 R2 R3 R4
116) 3,01 (2H, dd); 3,41 (1H, m); 3,98 (lH,t); 3,71 (2H,t, J = 6 Hz); 4,02 (2H, t, J = 7,2 Hz); 6,59 (1H, t); 6,78 (1H, s); 6,9 (2H, m); 7,1 (10H, m).
20. σ H H 2 473 60,3 0,9 (3H, t); 2,6 (1H, t); 2,9 (2H, d); 3,2 (lH,m);3,5 (2H, t); 3,6(1H, m); 6,21 (2H, dd, J = 3 Hz); 6,9 (2H, d); 7,0 (2H, t,J = 9,0Hz); 7,317,6 (9H, m)
21. σ -COOEt H 2 545 83 0,9 (3H, t); 2,6 (1H, t); 2,9 (2H, d); 3,2 (1H, m); 3,5 (2H,t); 3,6(1H, m); 6,7 (1H, s); 6,9 (2H, d); 7,1 (2H, t); 7,29-7,6 (9H, m).
22. i-Pr H H ch3 2 359 20 1,17 (3H,t,J = 6,9 Hz); 1,26 (6H, d, J = 6,7 Hz); 2,27 (3H, s); 2,9-3,0 (1H, tn); 3,07 (1H, dd); 3,42-3,58 (2H, m); 4,02-4,08 (3H, xn); 4,2 (2H, t, J = 6,3 Hz); 5,83 (2H, s); 6,7 (2H, d, J = 8 Hz); 7,15 (2H, J = 8 Hz).
P r z y k ł a d y 23-33 są odpowiednimi solami sodowymi kwasów w przykładach 12-22 wytworzonych następującym sposobem.
P r z y k ł a d 26
Wytwarzanie soli sodowej kwasu 3-{4-[2-(2,5-dimetylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-etoksypropanowego
PL 222 486 B1
P r z y k ł a d nr 26
Do kwasowego związku (wytworzonego w przykładzie 15 powyżej) (0,64 g) w 20 ml metanolu dodano wodorotlenek sodu (0,056 g) i mieszano przez 3 godziny w temperaturze 20°C-25°C. Później metanol oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku (0,5 g).
P r z y k ł a d y 34-44 są odpowiednimi solami wapnia kwasów w przykładzie 12-22 wytworzonych następującym sposobem.
P r z y k ł a d 37
Wytwarzanie soli wapniowej kwasu 3-{4-[2-(2,5-dimetylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowego
P r z y k ł a d
Sól sodową (otrzymaną w przykładzie 26) (0,5 g) rozpuszczono w metanolu (20 ml) i potrakt owano octanem wapnia (0,195 g) w temperaturze 20°C-25°C. Następnie dodano 50 ml wody w czasie strącania soli wapnia kwasu. Osad odsączono, przemyto wodą i następnie eterem di-izopropylowym (2x 20 ml) otrzymując tytułowy związek.
Podobnie można wytwarzać inne farmaceutycznie dopuszczalne sole w podobny sposób jak opisano wyżej, stosując odpowiednie kwasy/zasady lub zgodnie ze sposobami znanymi w literaturze.
Związki według niniejszego wynalazku obniżają poziomy we krwi losowego cukru, triglicerydu, łącznego cholesterolu, LDL, VLDL i zwiększają HDL. Wykazano to w eksperymentach na zwierzętach in vivo.
Wykazanie skuteczności in vivo związków:
1. Aktywność obniżania poziomu triglicerydu i łącznego cholesterolu w osoczu u szwajcarskich myszy albinosów:
Samce szwajcarskich myszy albinosów (SAM) otrzymano z NIN, Hyderabad, Indie, i trzymano w domku dla zwierząt Zydus. Wszystkie te zwierzęta trzymano w cyklu 12 godzin światła i ciemności w temperaturze 25±1°C. Zwierzęta otrzymywały standardową karmę laboratoryjną (NIN, Hyderabad, Indie) i wodę ad libitum. Użyto SAM w zakresie masy ciała 20-25 g.
Testowane związki podawano doustnie szwajcarskim myszom albinosom w ilości 0,3 do 50 mg/kg dziennej dawki przez 6 dni. Myszy kontrolne potraktowano nośnikiem (0,25% karboksymet ylocelulozy; dawka 10 ml/kg).
Próbki krwi zebrano w stanie po karmieniu godzinę po podawaniu leku w dniu 0 i 6 terapii. Krew zebrano z zatoki pozaoczodołowej przez nieheparynizowaną kapilarę i surowicę zanalizowano na triglicerydy i łączny cholesterol (Wieland, O. Methods of Enzymatic analysis, red. Bergermeyer, H. O., 1963, 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969, 6: 24-27). Pomiar triglicerydów i łącznego cholesterolu w osoczu wykonano stosując zestawy handlowe (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, India).
Wzór do obliczeń:
Procentowe zmniejszenie poziomu triglicerydów/łącznego cholesterolu obliczono według wzoru;
Procentowe zmnienszenie = 1[TT/TO]TT
TC/OC xl00
OC = Wartość dla grupy kontrolnej zerowego dnia OT = Wartość dla grupy potraktowanej zerowego dnia TC = Wartość dla grupy kontrolnej dnia testu TT = Wartość dla grupy potraktowanej dnia testu
PL 222 486 B1
2. Aktywność obniżania cholesterolu w modelu hipercholesterolemicznego szczura
Samce szczura Sprague Dawley urodzonego w domku dla zwierząt Zydus trzymano w cyklu 12 godzin światła i ciemności w temperaturze 25±1°C. Szczury mające masę w zakresie 180-200 g użyto do eksperymentu. Zwierzęta stały się hipercholesterolemiczne dzięki karmieniu 2% cholesterolu i 1% cholanu sodu domieszanych do standardowej karmy laboratoryjnej (NIN, Hyderabad, Indie) i wodą ad libitum przez 15 dni. W czasie eksperymentu, zwierzęta utrzymywano na tym samym pokarmie (Petit, D., Bonnefis, M. T., Rey, C i Infante, R. Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normal i hyperlipidemic rats. Atherosclerosis, 1988, 74: 215-225).
Testowane związki podawano doustnie w dawce 0,1 do 50 mg/kg dziennie przez 6 dni. Kontro lną grupę potraktowano samym nośnikiem (0,25% karboksymetylocelulozy; dawka 10 ml/kg).
Próbki krwi zebrano w stanie po karmieniu godzinę po podawaniu leku w dniu 0 i 6 terapii. Krew zebrano z zatoki pozaoczodołowej przez nieheparynizowaną kapilarę i surowicę zanalizowano na triglicerydy i łączny cholesterol oraz HDL stosując zestawy handlowe (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, Indie). Cholesterol LDL i VLDL obliczono z danych otrzymanych dla łącznego cholesterolu, HDL i triglicerydu. Obniżenie różnych badanych parametrów obliczano według wzoru.
Poziomy cholesterolu LDL i VLDL obliczano według wzoru:
Cholesterol LDL w mg/dl = łączny cholesterol - cholesterol HDL - trigliceryd
Cholesterol VLDL w mg/dl = łączny cholesterol - cholesterol HDL - cholesterol LDL

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek reprezentowany wzorem (I):
    i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym jeden lub więcej grup R1, R2, R3, R4 5 * mogą być takie same lub różne i oznaczają wodór, podstawione lub niepodstawione grupy wybrane spośród • grup (C1-C3) alkilowych wybranych spośród grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, izopro-pylowej;
    • grupy arylowej reprezentowanej przez fenyl;
    • grup (C1-C3) alkoksykarbonylowych w których grupa (C1-C3)alkoksylowa jest przyłączona do grupy karbonylowej;
    • grupy fenylokarbamoilowej;
    5 6 • n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 2; W oznacza O, Ar oznacza fenyl; R i R oznaczają wodór lub razem tworzą wiązanie; X oznacza O; R7 oznacza grupę (C1-C3)alkilową; Y oznacza O; Z oznacza tlen; R8 oznacza wodór lub grupę (C1-C6) alkilową;
    przy czym podstawniki na R1, R2, R3 i R4 są wybrane spośród halogenu, grupy (C1-C3)alkilowej i (C1-C3) alkoksylowej.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, który jest wybrany z grupy obejmującej: (±)-3-{4-[2-(pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu (±)-3-{4-[2-(2,5-dimetylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu (±)-3-{4-[2-(2,5-diizopropylo-3-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu (±)-3-(4-{2-[2-izopropylo-5-(4-metoksyfenylo)pirol-1-ilo]etoksy}fenylo)-2-etoksypropanian etylu (±)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]etoksy}fenylo)-2-etoksypropanian etylu (±)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylo-3-fenylopirol-1-ilo]etoksy}fenylo)-2-etoksypropanian etylu (±)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-fenylopirol-1-ilo]etoksy}fenylo)-2-etoksypropanian etylu
    PL 222 486 B1 (±)-3-[4-[2-[2-(2-fenylo-3-karboetoksy-5-(4-fluorofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo-2-etoksypropanian etylu (±)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylo-3-fenylo-4-fenylokarbamoilopirol-1-ilo]etoksy}fenylo)-2-etoksypropanian etylu (±)-3-(4-{3-[2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylo-3-fenylo-4-fenylokarbamoilopirol-1-ilo]propoksy}fenylo)-2-etoksy-propanian etylu (±)-3-{4-[2-(2-izopropylo-5-metylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu kwas (±)-3-{4-[2-(pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±)-3-{4-[2-(2,5-dimetylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±)-3-{4-[2-(2,5-diizopropylo-3-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±)-3-(4-{2-[2-izopropylo-5-(4-metoksyfenylo)pirol-1-ilo]etoksy}fenylo)-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±)-3-(4-(2-[2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylopirol-1-ilo]etoksy)fenylo)-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylo-3-fenylopirol-1-ilo]etoksy}fenylo)-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-fenylopirol-1-ilo]etoksy}fenylo)-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±)-3-[4-[2-{2-fenylo-3-karbetoksy-5-(4-fluorofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo]-2etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±)-3-(4-{2-[2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylo-3-fenylo-4-fenylokarbamoilopirol-1-ilo]etoksy}fenylo)-2-etoksypropanowego i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±)-3-(4-{3-[2-(4-fluorofenylo)-5-izopropylo-3-fenylo-4-fenylokarbamoilopirol-1-ilo]propoksy}fenylo)-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole kwas (±) 3-{4-[2-(2-izopropylo-5-metylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  3. 3. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) jak określony w zastrz. 1, znamienny tym, że:
    a. poddaje się reakcji związek o wzorze (1a), gdzie wszystkie symbole są jak określone wyżej, ze związkiem o wzorze (1b) który może być racemiczny lub chiralny, w którym wszystkie symbole są jak określone wyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (I) w którym wszystkie symbole są jak określone wyżej; lub
    b. poddaje się reakcji związek o wzorze (1c), 1 gdzie wszystkie symbole są jak określone wyżej zaś L oznacza grupę odchodzącą, ze związkiem o wzorze (1d) który może być racemiczny lub chiralny, gdzie wszystkie symbole są jak określone wyżej; lub
    c. poddaje się reakcji związek o wzorze (1e),
    PL 222 486 B1 gdzie wszystkie symbole są jak określone wyżej ze związkiem o wzorze ogólnym (1d) który może być racemiczny lub chiralny, jak określony wyżej; lub
    d. poddaje się reakcji związek o wzorze (1f) gdzie wszystkie symbole są jak określone wyżej z alkoholem o wzorze (1g) w którym R7 jest jak określony wyżej z wyjątkiem H do wytworzenia związku o wzorze (I), z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym (I) w którym wszystkie symbole są jak określone wyżej, zaś X oznacza atomy O; lub
    e. poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym (1h), gdzie wszystkie symbole są jak określone wyżej, ze związkiem o wzorze (1 i) który może być lub chiralny lub racemiczny, gdzie wszystkie symbole są jak określone wyżej i R oznacza (C1-C8)alkil, z wytworzeniem związku o wzorze (I) w którym wszystkie symbole są jak określone wyżej a R5 i R6 razem tworzą wiązanie;
  4. 4. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I), jego pochodnych i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki hiperglikemii, hiperlipidemii, nadciśnienia, choroby sercowo-naczyniowej i pewnym zaburzeniom odżywiania.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera związek o wzorze ogólnym (I) który obejmuje jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, oraz farm aceutycznie dopuszczalne substancje dodatkowe.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, która zawiera związek o wzorze ogólnym (I), znamienna tym, że jest w postaci tabletki, kapsułki, proszku, syropu, roztworu lub zawiesiny.
PL365379A 2000-01-19 2001-01-17 Nowe związki o działaniu hipolipidemicznym, hipocholesterolemicznym, sposób ich wytwarzania, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie PL222486B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN57MU2000 2000-01-19
PCT/IN2001/000005 WO2001053257A2 (en) 2000-01-19 2001-01-17 Compounds having hypolipedemic and hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365379A1 PL365379A1 (pl) 2005-01-10
PL222486B1 true PL222486B1 (pl) 2016-08-31

Family

ID=11097206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365379A PL222486B1 (pl) 2000-01-19 2001-01-17 Nowe związki o działaniu hipolipidemicznym, hipocholesterolemicznym, sposób ich wytwarzania, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1250323B1 (pl)
JP (2) JP4213385B2 (pl)
KR (1) KR100649304B1 (pl)
CN (1) CN1266129C (pl)
AP (1) AP1522A (pl)
AU (1) AU779332B2 (pl)
BG (1) BG65370B1 (pl)
BR (1) BRPI0108024B8 (pl)
CA (1) CA2397828C (pl)
CZ (1) CZ304346B6 (pl)
DK (1) DK1250323T3 (pl)
DZ (1) DZ3279A1 (pl)
EA (1) EA007959B1 (pl)
EE (1) EE05082B1 (pl)
ES (1) ES2449194T3 (pl)
HR (1) HRP20020643B1 (pl)
HU (1) HU230609B1 (pl)
IL (2) IL150821A0 (pl)
ME (1) MEP32408A (pl)
MX (1) MXPA02007080A (pl)
NO (1) NO324689B1 (pl)
NZ (1) NZ520402A (pl)
OA (1) OA12162A (pl)
PL (1) PL222486B1 (pl)
PT (1) PT1250323E (pl)
SK (1) SK287294B6 (pl)
UA (1) UA73546C2 (pl)
WO (1) WO2001053257A2 (pl)
YU (1) YU54902A (pl)
ZA (1) ZA200205789B (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6130214A (en) 1997-10-27 2000-10-10 Dr. Reddy's Research Foundation Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses
CA2307820C (en) 1997-10-27 2007-04-24 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0101110A3 (en) 1997-10-27 2002-06-28 Reddys Lab Ltd Dr Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6531596B1 (en) 1998-10-29 2003-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of new antidiabetic agents
IL142285A0 (en) 1998-10-29 2002-03-10 Reddy Research Foundation Process for preparing phenoxazine derivatives
US6897199B2 (en) 2001-02-05 2005-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds
US7220773B2 (en) 2001-04-19 2007-05-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pyrrole derivative
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
EP1537099B1 (en) * 2002-08-23 2010-08-11 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Pyrrole based inhibitors of glycogen synthase kinase 3
DE10305089A1 (de) * 2003-02-07 2004-08-26 Merckle Gmbh Neue heteroarylsubstituierte Acetonderivate als Hemmstoffe der Phospholiphase A2
PL2670486T3 (pl) 2011-01-31 2016-08-31 Cadila Healthcare Ltd Leczenie lipodystrofii
JP5971657B2 (ja) * 2011-04-20 2016-08-17 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環誘導体
GEP201706663B (en) 2013-04-22 2017-05-10 Cadila Healthcare Ltd Novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld
EP3004053B1 (en) 2013-05-30 2021-03-24 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (pl) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
WO2015033357A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of pyrrole derivatives
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
EP3551180B1 (en) 2016-12-09 2021-09-29 Cadila Healthcare Limited Treatment for primary biliary cholangitis
CN108191732B (zh) * 2018-02-23 2020-11-24 贝利化学（张家港）有限公司 一种n-甲基吡咯的合成方法
GB201905721D0 (en) 2019-04-24 2019-06-05 Univ Dundee Compounds

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD86826A (pl) *
US3534061A (en) * 1967-12-04 1970-10-13 Parke Davis & Co N-(alpha-(p-methoxyphenyl)-beta-nitrostyryl)-phenoxyalkyl pyrroles
DD88826B1 (de) * 1971-05-14 1973-11-20 Ljudmil Petkow Schaltungsanordnung zur Ansteuerung eines Wechselrichters für den definierten Antrieb eines Wechselstrommotors
US3980089A (en) * 1972-04-21 1976-09-14 International Flavors & Fragrances Inc. Novel heterocyclic flavoring compositions and processes
ZA781173B (en) * 1977-03-21 1979-02-28 Zoecon Corp Novel compositions
US4229352A (en) * 1979-08-13 1980-10-21 Zoecon Corporation Benzylpyrrolylmethyl esters of cyclopropane carboxylic acids
US4232038A (en) * 1979-08-31 1980-11-04 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids
US4224330A (en) * 1979-09-13 1980-09-23 Zoecon Corporation Esters and thiolesters of benzothienyl acids
US4235777A (en) * 1979-11-19 1980-11-25 Zoecon Corporation Benzylpyrrolylmethyl esters of 3-(1,2-dibromo-2,2-dichloroethyl)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid
US4410534A (en) * 1979-12-26 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-Substituted-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyridine-and 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]-azepine carboxylic acid derivatives useful as blood platelet aggregation inhibitors
US4344943A (en) * 1980-06-09 1982-08-17 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof
US4560699A (en) * 1983-01-17 1985-12-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(4-Vinylbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof and use as analgesics and anti-inflammatories
US4505920A (en) * 1983-03-03 1985-03-19 Usv Pharmaceutical Corporation Certain N-substituted-4-aryl-3,5-pyridine dicarboxylates and their antihypertensive use
DE3477662D1 (en) * 1983-06-17 1989-05-18 Ciba Geigy Ag 3-phenyl-4-cyanopyrrole derivatives, process for their preparation and their use as microbicides
US4546099A (en) * 1983-07-22 1985-10-08 Ciba-Geigy Corporation N-Aminomethyl-3-phenyl-4-cyanopyrrole derivatives, compositions and use thereof as microbicides
FR2563229B1 (fr) * 1984-04-20 1986-07-18 Commissariat Energie Atomique Materiau electrochrome organique, son procede de fabrication et son application a l'affichage
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
FR2674856B1 (fr) * 1991-04-05 1993-07-30 Esteve Labor Dr Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.
EP0648212B1 (en) * 1992-07-03 2001-10-24 Smithkline Beecham Plc Benzoxazole and benzothiazole derivatives as pharmaceutical
IL107771A0 (en) * 1992-11-27 1994-02-27 Wellcome Found Pharmaceutical compositions containing isothiourea derivatives certain such novel compounds and their preparation
GB9225386D0 (en) * 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5418242A (en) * 1993-05-18 1995-05-23 Laboratoires Upsa Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics
US5387613A (en) * 1993-07-23 1995-02-07 Ribogene, Inc. Treatment of tachyarrhythmias of supraventricular origin
GB9326171D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996004261A1 (en) * 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
KR100380875B1 (ko) * 1995-04-28 2003-10-10 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 펜타사이클릭화합물
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
GB9606805D0 (en) * 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
CZ298812B6 (cs) * 1996-07-01 2008-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí
DE69723070T2 (de) * 1996-12-24 2005-02-17 Daewoo Motor Co., Ltd. Abgasrückführventil für brennkraftmaschine
ES2200248T3 (es) * 1997-09-19 2004-03-01 Ssp Co., Ltd. Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen.
WO1999019313A1 (en) * 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6130214A (en) * 1997-10-27 2000-10-10 Dr. Reddy's Research Foundation Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses
CA2307820C (en) * 1997-10-27 2007-04-24 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999008501A2 (en) * 1998-04-23 1999-02-25 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1082313A1 (en) * 1998-05-27 2001-03-14 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6747188B2 (en) * 1998-10-01 2004-06-08 North Carolina State University Transgenic plants expressing a mutant geminivirus AL3/C3 coding sequence
AU6325799A (en) * 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
PT1250323E (pt) 2014-04-07
CA2397828A1 (en) 2001-07-26
AP1522A (en) 2005-12-22
EA200200774A1 (ru) 2003-02-27
EA007959B1 (ru) 2007-02-27
HU230609B1 (hu) 2017-03-28
PL365379A1 (pl) 2005-01-10
AU779332B2 (en) 2005-01-20
CZ304346B6 (cs) 2014-03-19
KR100649304B1 (ko) 2006-11-24
MEP32408A (en) 2010-10-10
MXPA02007080A (es) 2003-09-25
SK10592002A3 (sk) 2003-03-04
HRP20020643B1 (hr) 2015-04-24
WO2001053257A3 (en) 2002-06-27
JP5144421B2 (ja) 2013-02-13
YU54902A (sh) 2005-06-10
UA73546C2 (en) 2005-08-15
BRPI0108024B1 (pt) 2015-09-15
BG65370B1 (bg) 2008-04-30
EE200200399A (et) 2003-10-15
OA12162A (en) 2006-05-08
IL150821A0 (en) 2003-02-12
NO20023400D0 (no) 2002-07-15
EP1250323B1 (en) 2014-01-01
NZ520402A (en) 2006-04-28
NO324689B1 (no) 2007-12-03
CN1266129C (zh) 2006-07-26
HUP0301811A3 (en) 2006-04-28
ES2449194T3 (es) 2014-03-18
JP4213385B2 (ja) 2009-01-21
SK287294B6 (sk) 2010-05-07
WO2001053257A2 (en) 2001-07-26
BR0108024A (pt) 2003-03-11
BG106932A (en) 2004-01-30
NO20023400L (no) 2002-09-09
EE05082B1 (et) 2008-10-15
CA2397828C (en) 2007-09-04
HK1058039A1 (en) 2004-04-30
AP2002002575A0 (en) 2002-09-30
AU4872801A (en) 2001-07-31
EP1250323A2 (en) 2002-10-23
KR20020075888A (ko) 2002-10-07
DZ3279A1 (fr) 2001-07-26
JP2003520268A (ja) 2003-07-02
JP2008308504A (ja) 2008-12-25
HRP20020643A2 (en) 2005-10-31
HUP0301811A2 (hu) 2003-09-29
BRPI0108024B8 (pt) 2021-05-25
IL150821A (en) 2008-12-29
DK1250323T3 (da) 2014-02-03
ZA200205789B (en) 2003-10-02
CN1449381A (zh) 2003-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL222486B1 (pl) Nowe związki o działaniu hipolipidemicznym, hipocholesterolemicznym, sposób ich wytwarzania, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie
US8110598B2 (en) Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
JP2002507543A (ja) 二環系化合物、その製造方法およびそれらを含有する薬学的組成物
JP2003520268A5 (pl)
JP2011236218A (ja) 置換ピロール誘導体
JP4213960B2 (ja) ピロール誘導体
KR20060054270A (ko) 저지방혈증, 저콜레스테롤혈증 활성을 가지는 신규 화합물,그 제조방법 및 이를 포함하는 제약학적 조성물
JP2001519422A (ja) 新規三環系化合物と医薬におけるそれらの使用；それらの調製方法、及びそれらを含有する薬学的組成物