KR100380875B1

KR100380875B1 - 펜타사이클릭화합물

Info

Publication number: KR100380875B1
Application number: KR1019970707705A
Authority: KR
Inventors: 히로후미 데라사와; 쓰네히코 소가; 다카시 이시야마
Original assignee: 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date: 1995-04-28
Filing date: 1996-04-25
Publication date: 2003-10-10
Also published as: EP0826688A4; CA2219675C; US6545151B2; ATE205213T1; CA2219675A1; NO974912L; DE69615016T2; CN1188477A; US20010041796A1; HK1008529A1; CN1094940C; EA000701B1; EA199700351A1; US6211363B1; WO1996033998A1; EP0826688B1; PT826688E; KR19990008180A; NO974912D0; BR9608040A

Abstract

본 발명은 항종양 활성을 갖는 화학식 I의 신규한 탁솔 유도체에 관한 것이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹은 페닐 그룹이고,

R²는 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 알콕실 그룹이며,

R³은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 알콕실 그룹, 그룹 -O-R³¹, 아실옥시 그룹 또는 그룹 -O-CO-R³¹(여기서, R³¹은 알킬아미노 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이다)이고,

R⁴및 R⁵는 각각 수소원자, 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이며,

Z¹은 수소원자, 하이드록실 그룹, 할로겐 원자 또는 알킬 그룹이고;

Z²는 수소원자, 하이드록실 그룹, 할로겐 원자 또는 알킬 그룹이며;

Z³은 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이다.

Description

펜타사이클릭 화합물

탁솔은 다음 화학식 I의 천연물이며 서양 주목의 줄기 등에서 미량 수득된다.

[화학식 I]

탁솔은 항종양 활성을 갖는 것으로 알려져 있으나, 이의 작용 기작은 세포 분열에 있어서 미소관의 해중합 저해 작용을 근거로 하는 것으로 되어 있으며, 종래의 항종양제와는 상이한 유형의 항종양제로서 이의 임상 응용이 기대되고 있다.

이제까지는 탁솔은 천연에서 극히 미량밖에 수득되지 않았다. 그러나 주목류의 잎 등에서 비교적 다량으로 수득할 수 있는 다음 화학식의 탁솔 전구체인 10-O-데아세틸박카틴 III을 원료로 사용하여 합성한 탁솔 유도체가 보고되기 시작하고 있다[참조: 일본 공개특허공보 제(평)03-505725호].

그 중에서도 다음의 구조를 갖는 화합물[탁소테르(Taxotere^TM)]은 탁솔과 동등 이상의 항종양 활성을 갖는 화합물로서 주목받고 있으며, 현재 항종양제로서의 개발이 추진되고 있다.

탁솔이나 탁소테르는 항종양제로서 유망한 것이다. 그러나 임상실험에서 소화기 암, 특히 대장암 등에 대한 유효성은 낮은 것으로 판명되어 보다 강한 항종양 효과를 갖는 유도체가 요망되고 있다.

발명의 개시

통상, 탁솔 유도체의 9위치는 케토 그룹인데, 이 부분이 환원된 유도체도 몇가지 알려져 있다. 9위치에 α배치의 하이드록실 그룹을 갖는 화합물은 천연에서 수득되며, 이를 추가로 화학적으로 변형시킨 9위치 α 하이드록실 그룹형 유도체가 보고되어 있다[예: J. Med. Chem.,37, 2655 (1994)].

또한, 9위치에 β배치의 하이드록실 그룹을 갖는 화합물은 10-O-데아세틸박카틴 III을 환원제를 사용하여 환원시킴으로써 화학적으로 합성할 수 있는 것으로 알려져 있으며, 각종 9위치 β 하이드록실 그룹형 유도체가 보고되어 있다(예: WO94/20088).

본 발명자들이 예의 검토한 결과, 9위치 β 하이드록실 그룹형 탁솔 유도체의 9위치 하이드록실 그룹과 10위치의 하이드록실 그룹을 환상 아세탈형으로 변환시킴으로써 항종양 활성이 대폭적으로 상승하는 것을 알아내어 본 발명을 완성했다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹은 할로겐 원자, 알킬 그룹 및 알콕실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐 그룹이고,

R²는 알킬 그룹, 알케널 그룹, 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 알콕실 그룹(여기서, 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 알콕실 그룹은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 알콕실 그룹, 아릴옥시 그룹, 페닐 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아실 그룹, 아실아미노 그룹 및 아실옥시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다)이며,

R³은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 알콕실 그룹, 그룹 -O-R³¹, 아실옥시 그룹 또는 그룹 -O-CO-R³¹[여기서, 알콕실 및 아실옥시 그룹은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 사이클로알킬 그룹, 알콕실 그룹, 아릴 그룹, 아릴옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아실 그룹, 아실아미노 그룹, 아실옥시 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 환의 구성 원자에 하나 이상의 알킬 그룹을 가질 수 있다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있으며, R³¹은 알킬아미노 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 그룹은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 알킬 그룹, 알콕실 그룹, 아릴옥시 그룹, 페닐 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 아미노알킬 그룹, 알킬아미노알킬 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아실 글부, 아실아미노 그룹, 아실옥시 그룹 및 3 내지 8원 환의질소-함유 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 질소 함유 혜테로사이클릭 그룹은 환의 구성 원자에 하나 이상의 알킬 그룹을 가질 수 있다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다}이다]이거나, 결합된 탄소원자와 인접한 탄소원자에 결합한 메틸 그룹과 함께 3원 환을 형성할 수 있고,

R⁴및 R⁵는 각각 수소원자, 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로사이클릭 그룹은 알콕실 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 아미노알킬 그룹, 알킬 아미노알킬 그룹 및 화학식

의 5원 또는 6원 환의 질소 함유 포화 헤테로사이클릭 그룹(여기서, X는 산소원자, 황원자, CH₂, CH-Y, NH 또는 N-Y이고, Y는 알킬 그룹이며, 당해 혜테로사이클릭 그룹은 환의 구성 원자인 탄소원자에 하나 이상의 알킬 그룹을 가질 수 있다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다]이거나,

R⁴및 R⁵는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 티오카보닐 그룹 또는 카보닐 그룹을 형성할 수 있고,

Z¹은 수소원자, 하이드록실 그룹, 할로겐 원자 또는 알킬 그룹이며,

Z²는 수소원자, 하이드록실 그룹, 할로겐 원자 또는 알킬 그룹이고,

Z³은 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 그룹은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 알킬 그룹, 알콕실 그룹, 페닐 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 아미노알킬 그룹, 알킬아미노알킬 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아실 그룹, 아실아미노 그룹 및 아실옥시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다)이며,

Z⁴는 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 알콕실 그룹(여기서, 알킬, 아릴 및 알콕실 그룹은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 알킬 그룹, 알콕실 그룹, 페닐 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 아미노알킬 그룹, 알킬아미노알킬 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아실 그룹, 아실아미노 그룹 및 아실옥시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다)이고, 단 잔기

의 점선은 잔기의 상응하는 결합이 이중결합일 수 있음을 의미하나, 이러한 경우, R³은 하이드록실 그룹이 아니다.

또한, 본 발명은 화학식 Ia의 입체 배치를 갖는 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.

[화학식 Ia]

위의 화학식 I a에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Z¹, Z², Z³및 Z⁴는 위에서 정의한 바와 같다.

이어서, 본 명세서에서 사용하는 용어에 대하여 설명한다.

본 명세서에서 사용하는 "C₁-C₆"이란, 탄소수가 1 내지 6이라는 의미이고, 예를 들면, "C₂-C₆알케닐 그룹"은 탄소수가 2 내지 6인 알케닐 그룹을 의미한다.

"알킬 그룹", "알케닐 그룹" 및 "알키닐 그룹"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 탄소수 1(알케닐 그룹과 알키닐 그룹의 경우는 탄소수 2)에서 탄소수 6까지의 것이 바람직하다.

"알콕실 그룹"은 그룹 -O-에 알킬 그룹이 결합한 것을 의미하는데, 당해 알킬 그룹에 페닐 그룹(치환 그룹을 가질 수 있다)이 치환될 수 있으며, 이러한 예로서는 벤질옥시, 펜에틸옥시, p-메톡시벤질옥시 등을 들 수 있다. 또한, 알킬 부분은 탄소수 1 내지 6인 것이 바람직하다.

"알콕시카보닐 그룹"이란, 그룹 -COO-의 산소원자에 알킬 그룹이 결합한 것을 의미하는데, 당해 알킬 그룹에 페닐 그룹(치환 그룹을 가질 수 있다)이 치환될 수 있으며, 이러한 예로서는 벤질옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐 등을 들 수 있다. 또한, 알킬 부분은 탄소수 1 내지 6인 것이 바람직하다.

"알릴 그룹"이란, 방향족 탄화수소의 핵에서 수소원자 1개를 제거한 1가 그룹을 의미하며, 예를 들면, 페닐, 톨릴, 비페닐, 나프틸 등을 들 수 있다.

"아미노알킬 그룹"의 아미노 그룹의 결합 위치는 알킬 그룹의 어떤 위치여도 상관 없다. 또한, 알킬 그룹의 탄소수는 1 내지 6이 바람직하다.

"알킬아미노 그룹"이란, 아미노 그룹에 알킬 그룹이 1개 치환된 것 또는 아미노 그룹에 알킬 그룹이 2개 치환된 것(2개의 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다)을 의미한다. 또한, 알킬 그룹 잔기의 탄소수는 1 내지 6이 바람직하다.

"아실 그룹"이란, 카보닐 그룹(-CO-)에 수소원자, 알킬 그룹 또는 아릴 그룹이 결합된 것을 의미하며, 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 등을 들 수 있다. 또한, 결합하는 알킬 그룹으로서는 탄소수 1 내지 6인 것이 바람직하며, 결합하는 아릴 그룹으로서는 페닐 그룹이 바람직하다.

"헤테로사이클릭" 그룹이란, 환 구조의 구성 원자로서 산소원자, 질소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 원자를 1개 또는 복수개 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도된 치환기를 의미하며, 이들 헤테로사이클릭 그룹은 어느 위치에서도 결합할 수 있다. 모노사이클릭의 헤테로사이클릭 화합물로서는, 예를 들면, 피롤, 푸란, 티오펜, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 이미다졸, 피라졸, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 디옥산, 피란, 모르폴린 등의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도된 치환체 그룹을 들 수 있다. 비사이클릭의 헤테로사이클릭 그룹으로서는 벤조푸란, 인돌리진, 벤조티오펜, 인돌, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 크로만 등의 비사이클릭 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도된 치환 그룹을 들 수 있다.

"질소 함유 헤테로사이클 그룹"이란, 헤테로사이클릭 그룹의 구성 원자로서 질소원자 1개를 반드시 포함하며 기타의 구성 원자로서 산소원자, 질소원자 및 황원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 원자를 1개 또는 복수개 포함할 수 있는 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도된 치환기를 의미한다. 예를 들면, 피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 피라졸, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 디하이드로피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 등을 들 수 있다.

의 5원 또는 6원 환의 질소원자 함유 포화 헤테로사이클릭 그룹(여기서, X는 산소원자, 황원자, CH₂, CH-Y, NH 또는 N-Y이고, Y는 알킬 그룹이며, 당해 헤테로사이클릭 그룹은 환의 구성 원자인 탄소원자에 하나 이상의 알킬 그룹을 가질 수 있다)"이란, 헤테로사이클릭 그룹의 구성 원자로서 질소원자 1개를 반드시 포함하는 5원 및 6원 환의 포화 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도된 치환 그룹을 의미하며, 예를 들면, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소옥사졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 등을 들 수 있다.

R³이, R³이 결합하고 있는 탄소원자의 인접한 탄소원자에 결합하고 있는 메틸 그룹과 함께 3원 환을 형성한다는 것은, 7위치와 8위치 부분이 다음의 구조로 되는 것을 의미하고 있다:

이어서, 화학식 I에서의 각 치환체 그룹에 대하여 실명한다.

R¹의 페닐 그룹의 치환 그룹으로서의 "알킬 그룹", "알콕실 그룹"은 탄소수 1 내지 3인 것이 바람직하다.

R¹의 페닐 그룹의 치환 그룹의 수로서는 1 또는 2가 바람직하고, 치환 그룹의 치환 위치는 메타 위치가 바람직하다,

R¹로서는 치환되지 않은 페닐 그룹이 바람직하다. 또한, 불소원자, 염소원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹 1 또는 2개가 메타 위치에서 치환된 페닐 그룹도 바람직한 것으로서 예를 들 수 있다.

R²로서는 알킬 그룹, 알콕실 그룹 및 사이클로알킬 그룹이 바람직하다.

R²의 "알킬 그룹"으로서는 C₁-C₆알킬 그룹이 바람직하고, 특히 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹이 바람직하다.

R²의 "알콕실 그룹"으로서는 C₁-C₆알콕실 그룹이 바람직하고, 특히 메톡시 그룹, 에톡시 그룹이 바람직하다.

R²의 "사이클로알킬 그룹"으로서는 C₃-C₆사이클로알킬 그룹이 바람직하며, 특히 사이클로프로필 그룹이 바람직하다.

R²로서는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹 또는 사이클로프로필 그룹이 특히 바람직하다.

R³의 "할로겐 원자"로서는 불소원자가 바람직하다.

R³으로서는 수소원자, 불소원자 또는 하이드록실 그룹이 특히 바람직하다. 또한, R³으로서는 R³이 결합하고 있는 탄소원자(7위치)의 인접한 탄소원자(8위치)에 결합하고 있는 메틸 그룹과 함께 3원 환을 형성한 것, 즉 7위치와 8위치 부분이 다음의 구조로 되어 있는 것도 바람직한 예로서 들 수 있다:

R⁴및 R⁵의 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6인 것이 바람직하고, 특히 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹이 바람직하다.

R⁴및 R⁵의 알케닐 그룹으로서는 탄소수 2 내지 6인 것이 바람직하고, 특히 알릴 그룹이 바람직하다.

R⁴및 R⁵의 알킬, 알케닐 또는 페닐 그룹의 치환기로서는 아미노 그룹, 알킬 아미노 그룹 또는 식

의 5원 또는 6원 환의 질소원자 함유 포화 헤테로사이클릭 그룹(여기서, X는 산소원자, 황원자, CH₂, CH-Y, NH 또는 N-Y이고, Y는 알킬 그룹이며, 당해 헤테로사이클은 환의 구성원자인 탄소원자에 알킬그룹을 가질 수 있다)이 바람직하다.

알킬아미노 그룹의 알킬 부분은 C₁-C₃알킬 그룹이 바람직하고 디알킬 치환될 수 있다(디알킬 치환의 경우, 2개의 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다). 또한, 화학식

의 질소원자 함유 5월 또는 6원 환의 포화 헤테로사이클릭그룹(당해 헤테로사이클은 환의 구성 원자인 탄소원자에 하나 이상의 알킬 그룹을 가질 수 있다) 중에서는 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 4-C₁-C₃알킬 피페라진으로부터 유도된 그룹이 특히 바람직하다.

또한, 헤테로사이클의 환의 구성 원자인 탄소원자에 치환되는 알킬 그룹으로서는 메틸 그룹이 바람직하다.

R⁴및 R⁵로서 바람직한 것은 한쪽이 수소원자 또는 알킬 그룹이고 다른 쪽이 알킬 그룹, 알케닐 그룹 또는 페닐 그룹인 조합을 들 수 있다.

Z¹및 Z²의 "할로겐 원자"로서는 불소원자, 염소원자 및 브롬 원자가 바람직하다.

Z¹및 Z²의 "알킬 그룹"으로서는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹이 바람직하다.

Z¹로서는 할로겐 원자 및 하이드록실 그룹이 바람직하고, 할로겐 원자 중에서는 특히 불소원자가 바람직하다.

Z²로서는 할로겐 원자, 수소원자 또는 알킬 그룹이 바람직하다. 할로겐 원자 중에서는 특히 불소원자가 바람직하다. 알킬 그룹 중에서는 특히 메틸 그룹이 바람직하다.

Z¹및 Z²로서 가장 바람직한 것은, Z¹이 불소원자, Z²가 불소원자의 조합인것, Z¹이 하이드록실 그룹, Z²가 수소원자의 조합인 것, 또는 Z¹이 하이드록실 그룹, Z²가 메틸 그룹의 조합인 것을 들 수 있다.

Z³으로서는 아릴 그룹, 헤테로사이클릭 그룹, 알케닐 그룹이 바람직하다.

Z³의 "아릴 그룹"으로서는 페닐 그룹이 바람직하다.

Z³의 "알케닐 그룹"으로서는 2-메틸-1-프로페닐이 바람직하다.

Z³의 헤테로사이클릭 그룹으로서는 모노사이클릭의 헤테로사이클릭 그룹이 바람직하고, 추가로 5원 환 또는 6원 환의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이 바람직하고, 예를 들면, 피롤, 푸란, 티오펜, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 이미다졸, 피라졸, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸, 티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 디옥산, 피란, 모르폴린 등을 들 수 있다.

Z³의 헤테로사이클릭 그룹 중에서는 5원 환 또는 6원 환의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹에서 환 구조의 구성 원자로서 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 1개 포함하는 헤테로사이클릭 그룹이 특히 바람직하며, 예를 들면 피롤, 푸란, 티오펜, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 피란 등으로부터 유도된 그룹을 들 수있다.

Z³의 헤테로사이클 중에서는 5원 환 또는 6원 환의 모노사이클릭 혜테로사이클릭 그룹에서 환 구조의 구성 원자로서 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 1개 포함하는 불포화 헤테로사이클릭 그룹이 가장 바람직한 것으로 들 수 있으며, 구체적으로는 푸란, 피리딘, 피롤로부터 유도된 그룹이 가장 바람직하다.

Z³으로서는 2-메틸-1-프로페닐 그룹, 페닐 그룹, 푸릴 그룹, 피리딜 그룹, 피롤릴 그룹이 특히 바람직하다.

Z⁴는 아릴 그룹 또는 알콕실 그룹이 바람직하다.

Z⁴의 "아릴 그룹"으로서는 페닐 그룹이 바람직하다.

Z⁴의 "알콕실 그룹"으로서는 3급 부톡시 그룹이 바람직하다.

Z⁴로서는 페닐 그룹, 3급 부톡시 그룹이 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서 다음에 나타내는 화학식 Ia의 입체 배치의 것이 바람하다.

화학식 Ia

치환기 Z³이 결합하고 있는 3'위치의 입체 배치는 어느쪽의 입체 배치인 것도 포함되지만, 천연 탁솔과 동일한 입체 배치인 것이 보다 바람직하다. 또한, 7위치의 입체 배치는 α, β 어느쪽의 배치인 것도 포함된다.

본 발명의 탁솔 유도체는 유리형 그 자체도 좋지만, 산 부가염 또는 카복실산의 염 형태일 수 있다. 산 부가염으로 하는 경우의 예로서는 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 하이드로브로메이트, 하이드로요오데이트, 포스페이트등의 무기산 염류 또는 아세테이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트 등의 유기산 염류를 들 수 있다.

또한, 카복실산의 염으로서는 예를 들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염, 또는 트리에틸아민염이나 N-메틸글루카민염, 트리스(하이드록실메틸)아미노메탄염 등으로, 무기염류, 유기염류 어느 것이어도 좋다.

본 발명 화합물의 제조법을 설명한다. 또한, 반응에 있어서는 필요에 따라서 치환기를 보호 그룹으로 보호하여 수행하고, 각 치환기의 변환 순서는 특별히 한정되지 않는다.

R¹³은 R³이거나, 보호 그룹으로 보호되어 있는 R³(R³이 하이드록실 그룹 또는아미노 그룹 등으로 치환되어 있는 경우 또는 R³이 하이드록실 그룹인 경우)을 의미한다.

R¹⁴는 R⁴이거나, 보호 그룹으로 보호되어 있는 R⁴(R⁴가 아미노 그룹 등으로 치환되어 있는 경우)를 의미한다.

R¹⁵은 R⁵이거나, 보호 그룹으로 보호되어 있는 R⁵(R³이 아미노 그룹 등으로 치환되어 있는 경우)를 의미한다.

Z¹¹은 Z¹이거나, 보호 그룹으로 보호되어 있는 Z¹(Z¹이 하이드록실 그룹인 경우)를 의미한다.

Z²¹은 Z¹이거나, 보호 그룹으로 보호되어 있는 Z²(여기서, Z²는 하이드록실 그룹이다)를 의미한다.

Z³¹은 Z³이거나, 보호 그룹으로 보호되어 있는 Z³(Z³이 하이드록실 그룹 또는 아미노 그룹 등으로 치환되어 있는 경우)을 의미한다.

Z⁴¹은 Z⁴이거나, 보호 그룹으로 보호되어 있는 Z⁴(Z⁴가 하이드록실 그룹 또는 아미노 그룹 등으로 치환되어 있는 경우)를 의미한다.

R⁸및 R⁹는 각각 독립적으로 수소원자, 알킬 그룹, 아릴 그룹 등을 의미하며, 양쪽 모두 메틸 그룹인 것이나 한쪽이 p-메톡시페닐 그룹이고 다른쪽이 수소원자인 것이 바람직하다.

R¹⁰및 R¹¹은 하이드록실 그룹의 보호 그룹을 나타낸다.

10-O-데아세틸박카틴 III(①)으로부터 유도될 수 있는 화합물②과 R^14c(=O) R¹⁵의 알데히드 또는 케톤 또는 R¹⁴R¹³C(OR⁴⁵)₂의 아세탈(R⁴⁵는 메틸 그룹 등의 알킬 그룹이다)을 10-캄포르설폰산이나 p-톨루엔설폰산 등의 산성 촉매의 존재하에 반응시켜 화합물③을 수득할 수 있다. 계속해서 화합물(A), (B) 또는 (C)를 문헌상 보고되어 있는 방법으로 화합물③의 13위치의 하이드록실 그룹에 축합시켜 화합물④를 수득할 수 있다.

화합물(A) 또는 (B)를 사용하는 축합 반응으로서는 4-디메틸아미노피리딘 등의 염기 촉매의 존재하에 디(2-피리딜) 카보네이트나 디사이클로헥실카보디아미드등의 카복실산 활성화제를 사용하는 방법이 알려져 있다.

또한, 화합물(A)을 사용하는 경우는, Z¹¹및 Z²¹이 수소원자와 하이드록실 그룹의 조합으로 된다.

화합물(C)을 사용하는 축합반응으로서는 나트륨 헥사메틸디실라자이드 등의 염기를 사용하는 방법이 알려져 있다.

이때, 화합물③의 7위치의 하이드록실 그룹에 화합물(A), (B) 또는 (C)가 반응하는 경우도 있는데, 이러한 경우에는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 등의 방법으로 정제하면 좋지만, 보호 그룹의 종류와 반응 조건을 적절하게 선택하여 화합물③의 7위치에 선택적으로 보호 그룹을 도입한 화합물⑤를 수득할 수 있고(특히, 카바메이트형 보호 그룹의 경우에 높은 선택성이 얻어지며, 예를 들면, 피리딘 중 0℃ 냉각하에서 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 클로라이드를 반응시켜 7위치를 선택적으로 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹으로 보호할 수 있다), 이 화합물⑤의 13위치의 하이드록실 그룹에 화합물(A), (B) 또는 (C)를 위와 동일한 방법으로 축합시켜 화합물④를 합성할 수 있다. 또한, 화합물③의 13위치의 하이드록실 그룹을 이산화망간 등의 산화제로 케톤으로 변환시킨 후, 7위치의 하이드록실 그룹에 보호 그룹을 도입하여 화합물⑥을 합성하고, 다시 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 사용하여 13위치의 케톤을 하이드록실 그룹으로 환원시켜 화합물⑤를 수득하는 방법도 있다.

이렇게 하여 수득한 화합물④의 각각의 치된 그룹을 필요에 따라서 변환시키거나 탈보호하여 2위치의 벤조일 그룹을 COR¹로, 4위치의 아세틸 그룹을 COR²로, 7위치의 하이드록실 그룹을 R³으로, R¹⁴, R¹⁵, Z¹¹, Z²¹, Z³¹및 Z⁴¹을 각각 R⁴, R⁵, Z¹, Z², Z³및 Z⁴로 변환시켜 목적하는 화합물(I)을 수득할 수 있다. 이들의 변환과 탈보호는 통상적인 유기 화학적 방법을 사용하여 수행할 수 있는데, 이하에서 예를 든다.

2위치의 벤조일 그룹을 COR¹로 변환시키는 방법으로서는, 예를 들면, 문헌[참조: Tetrahedron Letter,35, 8931 (1994)]에 기재되어 있는 방법에 따라 2위치의 에스테르 결합을 선택적으로 가수분해한 후, 아실화하는 방법이 있으며, R'이페닐 그룹 이외인 화합물을 수득할 수 있다.

4위치의 아세틸 그룹을 COR²로 변환시키는 방법으로서는 나트륨 헥사메틸디실라자이드 등의 염기의 존재하에 -100℃ 내지 실온에서 R²¹-X의 화합물(R²¹은 알킬그룹, 알케닐 그룹 또는 아릴 그룹이며, X는 요오드 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자 또는 메탄설포닐 그룹이나 p-톨루엔설포닐 그룹 등의 이탈 그룹이다)과 반응시키는 방법이 있으며, R²가 메틸 그룹 이외인 화합물을 수득할 수 있다.

또한, 화합물⑥을 나트륨 헥사메틸디실라자이드 등의 염기의 존재하에 R²¹-X의 화합물과 반응시켜 4위치의 아세틸 그룹을 COR²로 변환시킨 화합물을 수득하고, 이어서 13위치의 하이드록실 그룹을 환원시킨 다음, (A), (B) 또는 (C)와 축합시킴으로써, R²가 메틸 그룹 이외인 화합물을 수득할 수 있다.

7위치의 하이드록실 그룹을 R³으로 변환시키는 방법으로서는 R³의 유형에 따라 여러 가지 방법이 있다. 7위치의 하이드록실 그룹을 문헌상 알려져 있는 방법[예: J. Org. Chem.,585028 (1993)]으로 제거함으로써, R³이 수소인 화합물을 수득할 수 있다. 7위치의 하이드록실 그룹을 통상적인 유기화학적 방법으로 카복실 또는 산 클로라이드를 사용하여 아실화함으로써, R³이 -O-((=O) R³¹인 화합물을 수득할 수 있다. 7위치의 하이드록실 그룹에 ClC(=O)OR³²의 화합물(여기서, R³²는 파라니트로페닐 그룹 등의 아릴 그룹이다)을 반응시킨 후, 아민을 반응시키는 방법, 아민의 존재하에 포스겐을 작용시키는 방법, ClC(=O)NQ¹Q²의 화합물(여기서, Q¹및 Q²는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬 그룹이다)을 작용시키는 방법 또는 R³¹N=C=O의 이소시아네이트를 반응시키는 방법 등으로, R³이 -OC(=O)NQ¹Q²인 화합물(여기서, Q¹및 Q²는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬 그룹이다)을 수득할 수 있다. 또한, 7위치의 하이드록실 그룹을 변환시킨 후, 추가로 다수 공정의 유기화학적 변환을 실시하여 목적하는 R³으로 변환시킬 수 있다.

또한, 화합물⑤의 13위치의 하이드록실 그룹을 보호 그룹 R¹⁰과 구별할 수 있는 보호 그룹 R¹¹로 보호한 후, R¹⁰을 제거하여 화합물⑧을 수득하고, 화합물⑧의 7위치의 하이드록실 그룹을 위에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 R¹³으로 전환시킨 후, 보호 그룹 R¹¹을 제거하여 화합물⑨를 수득할 수 있다. 이어서, 화합물⑨의 13 위치의 하이드록실 그룹에 화합물(A), (B) 또는 (C)를 축합시키고, 최후로 각종 치환 그룹의 변환이나 탈보호를 실시하여 목적하는 화합물(I)을 수득할 수 있다. 또한, 화합물⑧은 보호 그룹 R¹¹이나 반응조건을 적절하게 선택하여 화합물③으로부터 직접 합성할 수도 있으며, 화합물⑨도 7위치의 하이드록실 그룹을 변환시켜 화합물③으로부터 직접 합성할 수 있다.

R³이 할로겐 원자인 목적 화합물, 예를 들면, R³이 불소원자인 화합물은 7위치가 하이드록실 그룹인 화합물을 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 에틸에테르, 톨루엔, 1,1-디메톡시에탄 등 또는 이들의 혼합 용매 속에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드로 처리하여 수득할 수 있다.

화합물⑧은 화합물①로부터 수득한 화합물(D)로부터도 합성할 수 있다. 화합물(D)의 13위치의 하이드록실 그룹에 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹과 구별할 수 있는 보호 그룹 R¹¹을 도입한 후, 7위치와 10위치의 2,2,2-트리클로로에톡시 카보닐 그룹을 제거하여 수득한 화합물을 테트라부틸암모늄 보로하이드라이드 등의 환원제로 처리하여 9위치의 케톤을 하이드록실 그룹으로 변환시키고, 그 후, 위와 동일한 방법으로 알데히드, 케톤 또는 아세탈과 반응시켜 화합물⑧을 수득할 수 있다.

제조 원료인 이하의 화합물은 보고되어 있는 방법으로 합성할 수 있다.

화합물②: WO 94/20088 등

화합물(D): Tetrahedron42, 4451 (1986) 등

화합물(A): Tetrahedron Letter,33, 5185 (1992) 등

화합물(B): J. Am. Chem. Soc.,110, 5917 (1988) 등

화합물(C): Tetrahedron Letter,34, 4149 (1993) 등

위의 합성법으로는 통상 7위치가 β배치인 화합물이 수득되는데, 9위치가 케토 그룹이고 7위치가 보호되어 있지 않는 탁솔 유도체를 염기로 처리하면, 7위치의하이드록실 그룹의 배치가 β로부터 α로 이성화되는 것으로 알려져 있으며, 이성화 후에 9위치의 케토 그룹을 하이드록실 그룹으로 환원시키면, 7위치가 α 배치인 화합물을 합성할 수 있다.

본 발명 화합물은, 예를 들면, 폐암, 소화기 암, 난소암, 자궁암, 유방암, 간암, 두경부암, 혈액암, 신장암, 고환 종양 등의 각종 암의 치료에 사용할 수 있다.

본 발명 화합물은 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 주사 등의 각종 주사제로서 또는 경구 투여, 경피 투여 등의 각종 방법으로 투여할 수 있다. 이들 투여법중에서는 수성 제제에 의한 정맥내 투여와 경구 투여 등이 바람직하다. 수성 제제는 약리학적으로 허용되는 산과 산 부가물을 형성시키거나 나트륨 등의 알칼리 금속염으로 형성하여 조제할 수 있다. 경구 투여의 경우에서는 유리형 또는 염의 형일 수 있다.

제제의 조제방법으로서는 투여법에 따라서 적당한 제제를 선택하고 통상적으로 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 본 발명의 항종양제의 제형 중에서 경구용 제제로서는, 예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 캅셀제, 용액제, 시럽제, 엘릭서제, 유성 내지 수성 현탁제 등을 예시할 수 있다. 주사제의 경우는 제제 속에 안정화제, 방부제, 용해 보조제 등을 사용할 수도 있다. 이러한 보조제등을 포함하는 용액을 용기에 수납한 후, 동결 건조 등으로 고형 제제로 하여 사용시 용해시키는-제제로 할 수 있다.

액체 제제로서는 용액, 현탁제, 유액제 등을 들 수 있는데, 이들 제제를 조제할 때, 첨가제로서 현탁제, 유화제 등을 사용할 수도 있다.

본 발명 화합물은 포유류, 특히 사람의 암 치료에 사용할 수 있고, 사람에게 투여하는 경우, 1일 1회 투여하고 적당한 간격으로 반복하는 것이 바람직하다.

투여량으로서는 체표면적 1㎡에 대하여 약 0.5mg 내지 50mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 20mg의 범위에서 투여하는 것이 바람직하다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

이하에서 실시예로 상세하게 설명한다.

실시예 1

단계 1: 9β-10-데아세틸-9-디하이드로박카틴 III

10-데아세틸박카틴 III 6.98g을 무수 메틸렌 클로라이드 200㎖와 1,4-디옥산 200㎖를 혼합시킨 용액에 용해시키고, 실온에서 테트라부틸암모늄 보로하이드라이드 12.89g을 첨가한 다음, 그대로의 온도에서 19시간 동안 교반한다. 반응액을 0℃로 냉각시키고, 1N 염산을 서서히 적가하여 중화시킨다. 이를 감압 농축시켜 유기 용매의 대부분을 증발시킨다. 에틸 아세테이트와 물을 가하고, 진탕시켜 유기층을분리한 다음, 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 전체 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피[전개 용매; 클로로포름:아세톤=5:1(v/v)]로 정제하여 표제 화합물 4.794g을 백색 고체로서 수득한다,

Rf=0.65(클로로포름:메탄올 = 7:1(v/v))

FAB 질량: 546(M⁺)

단계 2: 9β-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-0-이소프로필리덴박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물 0.4825g을 무수 메틸렌 클로라이드 4.8㎖와 1,4-디옥산 4.8㎖에 용해시키고, 실온에서 2,2-디메톡시프로판 0.54㎖ 및 캄포르설폰산 19.9mg을 첨가한 다음, 1시간 동안 방치한다. 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민을 가하여 pH를 7로 한 다음, 1시간 동안 방치한다. 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피[전개 용매; 클로로포름:아세톤 = 5:1(v/v)]로 정제하여 표제 화합물 0.2949g을 백색 고체로서 수득한다.

Rf=0.36(클로로포름:아세톤 = 6:1(v/v))

단계 3: 9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-(트리이소프로필실릴옥시)프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물 49.8mg과 (3R,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(2-푸릴)-3-(트리이소프로필실릴옥시)아제티딘-2-온 49.0mg을 무수 테트라하이드로푸란 3.4㎖에 용해시키고, -58℃에서 1N 나트륨 헥사메틸디실라자이드(테트라하이드로푸란 용액)를 적가한다. 30분 후, -50℃에서 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리라 겔 박층 크로마토그래피[전개 용액; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1(v/v)]로 정제하여 표제 화합물 15.6mg을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.09(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1(v/v))

단계 4: 9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-(하이드록시프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

위의 단계 3에서 수득한 화합물 44.3mg을 무수 피리딘 2.21㎖에 용해시키고, 0℃에서 불화수소-피리딘 0.44㎖를 첨가한 다음, 실온으로 되돌리고 14시간 동안 교반한다. 0℃에서 냉각시킨 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수의 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피[전개 용매; 클로로포름:아세톤 = 6:1(v/v)]로 정제하여 표제 화합물 33.9mg을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.32(클로로포름:아세톤 = 6:1(v/v))

융점: 133-135℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 2

단계 1 : 9β-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(4-메톡시벤질리덴)박카틴 III

실시예 1의 단계 1에서 수득한 화합물을 2,2-디메톡시프로판 대신에 4-메톡시벤즈알데히드 디메틸아세탈을 사용하고 실시예 1의 단계 2와 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.24(클로로포름:아세톤 = 10:1(v/v))

단계 2: 9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-(트리이소프로필실릴옥시)프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(4-메톡시벤질리덴)박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 3과 동일하게 (3R,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(2-푸릴)-3-(트리이소프로필실릴옥시)아제티딘-2-온과의 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.28(헥산:에틸 아세테이트 = 5:2(v/v))

단계 3: 9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(4-메톡시벤질리덴)박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 4와 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.15(클로로포름:아세톤 = 7:1(v/v))

융점 : 148-151℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 3

단계 1: 9β-13-O-알릴옥시카보닐-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

실시예 1의 단계 2에서 수득한 화합물 98.6mg을 테트라하이드로푸란 4.0㎖에 용해시키고, -78℃에서 1.64N n-부틸 리튬(헥산 용액, 0.3㎖)을 적가한 다음, 5분후에 알릴옥시카보닐 클로라이드 0.025㎖를 첨가한다. 30분 후, -78℃에서 포화 염화암모늄 수용액을 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 5:4(v/v))로 정제하여 표제 화합물 52.8mg을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.39(헥산:에틸 아세테이트 = 5:4(v/v))

단계 2: 9β-13-O-알릴옥시카보닐-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7-0-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물 52.8mg을 무수 메틸렌 클로라이드 2.2㎖에 용해시키고, 실온에서 2,6-루티딘 0.036㎖를 첨가한다. -40℃로 냉각시키고, 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 0.062㎖를 적가한 다음, 25분 동안 교반한다. -40℃에서 포화 중탄산나트륨을 가하고, 클로로포름으로 추출한다. 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 34.1mg을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.32(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1(v/v))

단계 3: 9β-10-O-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물 32.1mg을 테트라하이드로푸란 1.0㎖에 용해시키고, 실온에서 메탄올 0.005㎖, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 4.3mg을 첨가한 다음, 질소 대기하에 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 5:3(v/v))로 정제하여 표제 화합물 17.1mg을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.29(헥산:에틸 아세테이트 = 5:3(v/v))

단계 4: 9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-3-(4-피리딜)프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 3에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 3과 동일하게 시스-1-(3급-부톡시카보닐)-3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-(4-피리딜)아제티딘-2-온과의 반응 조작을 수행하여 2'위치와 3'위치의 상대적 입체 배치가 트레오(신)형인 2종의 디아스테레오머의 혼합물인 표제 화합물을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.32(헥산:에틸 아세테이트 = 5:4(v/v))

단계 5: 9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(4-피리딜)프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-0-이소프로필리덴박카틴 III

위의 단계 4에서 수득한 화합물 27.1mg을 피리딘 1.35㎖에 용해시키고, 0℃에서 불화수소-피리딘 0.27㎖를 적가한 다음, 실온에서 6시간 동안 교반한다. 0℃에서 냉각시킨 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 12:1(v/v))로 정제하여, 표제 화합물에 있어서 2'위치와 3'위치의 상대적 입체 배치가 트레오(신)형인 2종의 디아스테레오머 중에서 저극성 이성체 A 및 고극성 이성체 B를 각각 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

이성체A

Rf=0.27(클로로포름:메탄올 = 12:1(v/v))

융점: 157-159℃(디옥산으로부터 동결 건조)

이성체 B

Rf=0.25(클로로포름:메탄올 = 12:1(v/v))

융점: 160-163℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 4

단계 1: 9β-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

실시예 1의 단계 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 2,2-디메톡시프로판 대신에 아크롤레인 디에틸아세탈을 사용하고 실시예 1의 단계 2와 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.

Rf=0.30(클로로포름:아세톤 = 5:1(v/v))

단계 2: 9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-(트리이소프로필실릴옥시)프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

위와 단계 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 3과 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.

Rf=0.16(클로로포름:아세톤 = 12:1(v/v))

단계 3: 9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

위의 단계 3에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 4와 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.05(클로로포름:아세톤 = 12:1(v/v))

융점: 147-150℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 5

단계 1: 9β-7-O-알릴-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-(트리이소프로필실릴옥시)프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

실시예 1의 단계 3에서 수득한 화합물 34.4mg을 테트라하이드로푸란 1.4㎖에 용해시키고, -50℃에서 1N 나트륨 헥사메틸디실라자이드(테트라하이드로푸란 용액, 0.14㎖)를 적가한 다음, 5분 후에 알릴 요오다이드. 0.020㎖를 동일한 온도에서 가하고, 1.5시간 동안 교반한 다음, -42℃에서 알릴 요오다이드 0.020㎖를 추가로 첨가하고, 15시간 동안 교반한다. -40℃에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리라 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 5:1(v/v))로 정제하여, Rf=0.12인 지점에서 7위치의 하이드록실 그룹이 에테르화된 표제 화합물 2.6mg을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

또한, 겔상의 Rf=0.27인 지점에서 4위치의 아세틸 그룹이 알릴 그룹으로 전환된 화합물 4.2mg을 수득한다.

Rf=0.12(헥산:에틸 아세테이트 = 6:1(v/v))

단계 2: 9β-7-O-알릴-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-0-이소프로필리덴박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 4와 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.68(클로로포름:아세톤 = 12:1(v/v))

융점; 112-115℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 6

단계 1: 9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-(트리이소프로필실릴옥시)프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-4-O-(4-펜테노일)박카틴 III

실시예 5의 단계 1의 조작으로 Rf=0.27인 지점에서 4위치의 아세틸 그룹이 알릴 그룹으로 전환된 표제 화합물을 4.2mg 수득한다.

Rf=0.27(헥산:에틸 아세테이트 = 6:1(v/v))

단계 2: 9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-4-O-(4-펜테노일)박카틴 III

위의 단계 1에서 수록한 화합물을 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 4의 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.

Rf=0.20(클로로포름:아세톤 = 10:1(v/v))

융점: 105-110℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 7

단계 1: 9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

실시예 4의 단계 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 3과 동일하게 (3R,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-페닐아제티딘-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 무색 투명 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.35(클로로포름:아세톤 = 7:1(v/v))

단계 2: 9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물을 사용하고 실시예 1의 단계 4와 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.

Rf=0.30(클로로포름:아세톤 = 5:1(v/v))

융점: 145-150℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 8

단계 1: 9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2,3-디하이드록시프로필리덴)박카틴 III

실시예 4의 단계 3에서 수득한 화합물 35.1mg을 테트라하이드로푸란 1.1㎖과 증류수 0.35㎖에 용해시키고, 실온에서 N-모르폴린-N-옥사이드 26.8mg과 오산화오스뮴 4.8mg을 첨가한다. 21시간 후, 아황산나트륨 수용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올 = 10:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 14.1mg을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.25(클로로포름:메탄올 = 8:1(v/v))

단계 2: 9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-로르폴리노에틸리덴)박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물 14.1mg을 테트라하이드로푸란-물-메탄올 (1:1:1(v/v))의 혼합 용매에 용해시키고, 실온에서 나트륨 메타퍼요오데이트 19.7mg을 첨가한 다음, 30분 동안 교반한다. 0℃로 냉각시키고, 식염수를 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 진공건조시킨다. 이것을 에탄올 1.3㎖에 용해시키고, 실온에서 아세트산 0.10㎖, 모르폴린 0.14㎖ 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 13.9mg을 첨가한 다음, 1시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 중탄산나트륨과 포화 식염수를 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 포화 식염수로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 12:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 10.4mg을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.56(클로로포름:메탄올 = 10:1(v/v))

융점: 149-152℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 9

단계 1 : 9β-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)-7-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)박카틴 III

실시예 4의 단계 1에서 수득한 화합물 100.4mg을 피리딘 3.0㎖에 용해시키고, 0℃에서 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 클로라이드 0.025㎖를 적가한다. 30분후, 0℃로 냉각시킨 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 1N 염산, 포화 중탄산나트륨, 포화 식염수로 차례로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:아세톤 = 6:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 116.7mg을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.48(클로로포름:아세톤 = 5:1(v/v))

단계 2: 9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,2-디플루오로-3-(2-푸릴)프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)-7-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)박카틴 III

3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,2-디플루오로-3-(2-푸릴)프로피온산 0.2041g을 톨루엔 4.0㎖에 용해시키고, 실온에서 디-2-피리딜카보네이트 0.1516g을 첨가한다. 20분 후, 위의 단계 1에서 수득한 화합물 0.1167g의 2.0㎖, 톨루엔 현탁액을 가하고, 4-디메틸아미노피리딘 39.9mg을 첨가한 다음, 65℃에서 가열하여 16시간 동안 교반한다. 실온까지 방치하여 냉각시키고, 반응액에 물을 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:아세톤 = 20:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 75.5mg을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.44(클로로포름:아세톤 = 20:1(v/v))

단계 3: 9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,2-디플루오로-3-(2-푸릴)프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물 75.5mg을 아세트산-메탄올(1:1(v/v))의 혼합용매 60㎖에 용해시키고, 실온에서 아연 분말 0.1728g을 첨가한 다음, 62℃에서 30분 동안 교반한다. 고형물을 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다, 이것을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨과 포화 식염수로 세척한다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:아세톤 = 7:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 14.7mg을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.30(클로로포름:아세톤 = 8:1(v/v))

융점: 124-127℃인(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 10

단계 1: 9β-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-0-이소프로필리덴-7-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)박카틴 III

실시예 1의 단계 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 실시예 9의 단계 1과 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.33(클로로포름:아세톤 = 7:1(v/v))

단계 2: 9β-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7-O-(2,2,2-트리클로로메톡시카보닐)-13-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 실시예 3의 단계 2와 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 무색 투명한 결정으로서 수득한다.

Rf=0.45(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1(v/v))

단계 3: 9β-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-13-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물을 사용하고 실시예 9의 단계 3과 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 백색 포말상 물질로서 수득한다.

Rf=0.27(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1(v/v))

단계 4: 9β-7-O-알릴-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-13-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 3에서 수득한 화합물 0.2400g을 무수 테트라하이드로푸란 7.2㎖에 용해시키고, -50℃에서 1.64N 부틸 리튬(헥산 용액, 0.315㎖)을 적가한 다음, 17분 후에 알릴 요오다이드(0.15㎖)의 디메틸설폭사이드(1.80㎖) 용액을 첨가하고, 0℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 0℃에서 포화 암모늄 수용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 10:3(v/v))로 정제하여 표제 화합물 0.1358g을 백색 고체로서 수득한다.

Rf=0.41(헥산:에틸 아세테이트 = 3:1(v/v))

단계 5: 9β-7-O-알릴-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

위의 단계 4에서 수득한 화합물을 사용하고 실시예 1의 단계 4와 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.05(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1(v/v))

단계 6: 9β-7-O-알릴-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

위의 단계 5에서 수득한 화합물을 사용하고 실시예 1의 단계 3과 동일한 반응 조작으로 1-(3급-부톡시카보닐)-3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-페닐아제티딘-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf = 0.17 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1(v/v))

단계 7: 9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-7-O-(2,3-디하이드록시프로필)-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

위의 단계 6에서 수득한 화합물을 사용하고 실시예 8의 단계 1과 동일한 반응 조작으로 표제 화합물을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.29(클로로포름:아세톤 = 4:1(v/v))

단계 8: 9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-O-디하이드로-7-O-(2-모르폴리노에틸)-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

위의 단계 7에서 수득한 화합물을 사용하고 실시예 8의 단계 2와 동일한 반응 조작으로 표제 화합물을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.74(클로로포름:메탄올 = 12:1(v/v))

단계 9: 9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-7-O-(2-모르폴리노에틸)-9,10-이소프로필리덴박카틴 III

위의 단계 8에서 수득한 화합물을 사용하고 실시예 1의 단계와 동일한 반응 조작으로 표제 화합물을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.23(클로로포름:메탄올 = 15:1(v/v))

융점: 128-133℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 11

단계 1: 9β-13-O-[(2R,3S)-N-(3급-부톡시카보닐)-N,O-(4-메톡시벤질리덴)-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)-7-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)박카틴 III

(2R,3S)-N-(3급-부톡시카보닐)-N,O-(4-메톡시벤질리덴)-3-페닐이소세린 70.1mg을 무수 메틸렌 클로라이드 2.1㎖와 무수 톨루엔 2.1㎖와의 혼합 용매에 용해시키고, 0℃에서 디사이클로헥실카보디이미드 34.0mg을 첨가한다. 12분 후, 실시예 9의 단계 1에서 수득한 화합물 78.1mg을 무수 메틸렌 클로라이드 2.5㎖에 용해시킨 용액을 적가하고, 4-디메틸아미노피리딘 4.2mg을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 0℃에서 냉각시키고 반응액을 여과한 다음, 여액을 톨루엔으로 세척한다. 여액을 클로로포름으로 희석시키고, 물 및 포화 식염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:아세톤 = 20:1(v/v))로 정제하여 표제-화합물 68.9mg을 백색 유리상 물질로서 수득한다.

Rf=0.18(클로로포름:아세톤 = 20:1(v/v))

단계 2: 9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-프로필리덴-7-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물 68.9mg을 에탄올 3.4㎖에 용해시키고, 실온에서 10%, 수산화팔라듐 8.6mg을 첨가한 다음, 수소 대기하에 5시간 동안 교반하고, 10% 수산화팔라듐 8.6mg을 추가로 첨가한 다음, 2시간 동안 교반한다. 반응계를 질소로 치환하고, 반응액을 여과한다, 여액을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액의 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:아세톤 = 20:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 28.4mg을 백색 유리상 물질로서 수득한다.

Rf=0.40(클로로포름:아세톤 = 20:1(v/v))

단계 3: 9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-프로필리덴박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물 28.4mg을디옥산-메탄올-아세트산(1:1:1(v/v))의 혼합 용매 2.8㎖에 용해시키고, 실온에서 아연 분말 66.2mg을 첨가한 다음, 5시간 동안 교반하고, 55℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응액을 그대로 여과하고, 여액을 클로로포름으로 세척한 다음, 여액의 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득한 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨과 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:아세톤 = 10:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 10.8mg을 백색 유리상 물질로서 수득한다.

Rf=0.12(클로로포름:아세톤 = 20:1(v/v))

융점: 132-139℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 12

단계 1: 9β-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7-O-(4-니트로페녹시카보닐)박카틴 III

실시예 1의 단계 2에서 수득한 화합물 70mg을 무수 테트라하이드로푸란 2㎖예 용해시키고, -78℃로 냉각시킨다. 이어서 동일한 온도에서 n-부틸 리튬 0.16㎖(1.64mol/㎖, 헥산 용액)를 적가한다. 적가 종료 후, 동일한 온도에서 10분 동안 교반한다. 이어서, 동일한 온도에서 4-니트로페닐 클로로포르메이트 29mg을 1㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 용액을 적가한다. 1시간 동안 교반한 후, 반응액을 0℃까지 서서히 승온시키고, 2시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 염화암모늄 용액을 가한 후, 에틸 아세테이트로 희석하여 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득한 잔사를 신리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:아세톤 = 97:3(v/v))로 정제하여 표제 화합물을 23mg 수득한다.

단계 2: 9β-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7-O-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물 37mg을 아세토니트릴 2㎖에 용해시킨 용액에 N-메틸피페라진 50mg을 실온에서 적가한다. 동일한 온도에서 5시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올 = 95:5(v/v))로 정제하여 표제 화합물을 9mg 수득한다.

단계 3: 9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7-O-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 3과 동일하게 1-[3급-부톡시카보닐)-3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-4-페닐아제티딘-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 백색의 무정형 고체로서 수득한다.

단계 4: 9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7-O-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]박카틴 III

위의 단계 3에서 수득한 화합물 13mg을 증류한 피리딘 1㎖에 용해시키고, 0℃에서 0.2㎖의 불화수소-피리딘을 가한다. 적가 종료 후, 실온까지 승온시켜 밤새 교반한다. 반응액을 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증발시킨다.수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올 = 95:5(v/v))로 정제하여 표제 화합물을 5mg 수득한다.

실시예 13

단계 1: 9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-이소프로필리덴-7-O-(2-디메틸아미노에틸)박카틴 III

실시예 10의 단계 7에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 모르폴린 대신에디메틸아민을 사용하고 실시예 8의 단계 2와 동일한 조작을 수행하여 표제 화합물을 백색의 유리상 고체로서 수득한다.

Rf=0.53(클로로포름:메탄올 = 5:1(v/v))

단계 2: 9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7-O-(2-디메틸아미노에틸)박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 실시예 3의 단계 5와 동일한 조작을 수행하여 표제 화합물을 백색의 유리상 고체로서 수득한다.

Rf=0.32(클로로포름:아세톤 = 20:1(v/v))

융점: 110-121℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 14

단계 1: 9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-7-O-카복시메틸-9,10-이소프로필리덴박카틴 III

실시예 10의 단계 7에서 수득한 화합물 67.2mg을 테트라하이드로푸란-메탄올-물(1:1:1(v/v))의 혼합 용매 3㎖에 용해시키고, 실온에서 나트륨 메타퍼요오데이트 55.3mg을 첨가한 다음, 1시간 동안 교반한다. 0℃에서 냉각시킨 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사 48.0mg 중에서 22.0mg을 디옥산 1.65㎖와 물 0.55㎖에 용해시킨 다음, 실온에서 설팜산 5.6mg과 염화나트륨 5.3mg을 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 반응액에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올 = 15:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 21.3mg을 백색 고체 물질로서 수득한다.

Rf=0.39(클로로포름:메탄올 = 10:1(v/v))

단계 2: 9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-7-O-카복시메틸-9,10-이소프로필리덴박카틴 III

Rf=0.40(클로로포름:메탄올 = 10:1(v/v))

융점: 157-160℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 15

단계 1: 9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-메틸-2-트리에틸실릴옥시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7-O-트리에틸실릴박카틴 III

실시예 3의 단계 3에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 실시예 1의 단계 3과 동일하게 시스-1-(3급-부톡시카보닐)-3-메틸-4-페닐-3-(트리에틸실릴옥시)아제티딘-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 무색의 유리상 고체로서 수득한다.

단계 2: 9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물을 실시예 1의 단계 4와 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 무색의 유리상 고체로서 수득한다.

융점: 180-182℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 16

단계 1: 9β-13-O-[(2R,3S)-N-(3급-부톡시카보닐)-N,O-(4-메톡시벤질리덴)-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(프로페닐리덴)박카틴 III

실시예 11의 단계 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 실시예 11의 단계3과 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 유리상 고체로서 수득한다.

Rf=0.35(클로로포름:아세톤 = 15:1(v/v))

단계 2: 9β-13-O-[(2R,3S)-N-(3급-부톡시카보닐)-N,O-(4-메톡시벤질리덴)-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-N-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물 149.4mg을 테트라하이드로푸란 4.48㎖과 물 1.49㎖의 혼합 용매에 용해시키고, 실온에서 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 87.2mg과 오산화오스듐 7.8mg을 첨가한 다음, 차광하에서 8시간 동안 교반하고, 오산화오스뮴 3.6mg을 첨가한 다음, 16시간 동안 교반한다. 포화 아황산나트륨 수용액을 가하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득한 잔사를 테트라하이드로푸란, 물 및 메탄올(1:1:1(v/v))의 혼합 용매 4.1㎖에 용해시키고, 실온에서 나트륨 메타퍼요오데이트 118.6mg을 첨가한 다음, 40분동안 교반한다. 0℃로 냉각시키고, 냉수를 가한 다음, 다시 포화 식염수를 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사 126.2mg 중에서 65.2mg을 에탄올 4㎖에 용해시킨 다음, 실온에서 아세트산 0.04㎖, 모르폴린 0.059㎖, 10% 수산화팔라듐 14.0mg을 첨가하고, 수소 대기 하에서 5시간 동안 교반한다. 반응계내를 질소로 치환하고, 내용물을 여과한 다음, 여액을 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:아세톤 = 5:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 18.4mg을 무색의 투명한 시럽으로서 수득한다.

Rf=0.17(클로로포름:아세톤 = 5:1(v/v))

단계 3: 9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 실시예 11의 단계 2와 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 무색의 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.20(클로로포름:아세톤 = 15:1(v/v))

융점: 129-132℃(디옥산으로부터 동결 건조)

동일하게 하여 다음 화합물을 합성한다.

실시예 17

9β-9,10-O-(2-벤질아미노에틸리덴)-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로박카틴 III

융점: 125-128℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 18

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-디아세틸-9-디하이드로-9,10-O-[2-(4-티오모르폴리닐)에틸리덴]박카틴 III

융점: 149-152℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 19

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-디메틸아미노에틸리덴)박카틴 III

융점: 148-149℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 20

9β-4-O-부타노일-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 125-128℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 21

9β-4-O-부타노일-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 127-130℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 22

9β-4-O-부타노일-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-모노폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 123-125℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 23

9β-4-O-부타노일-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 130-132℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 24

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-4-O-프로파노닐-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 135-137℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 25

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(2급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)-4-O-프로피오닐박카틴 III

융점: 145-148℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 26

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)-4-O-프로피오닐박카틴 III

융점: 190-192℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 27

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)-4-O-프로피오닐박카틴 III

융점: 137-139℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 28

9β-13-O-[(3S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,2-디플루오로-3-(2-푸릴)프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 176-178℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 29

9β-13-O-[(3S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-2,2-디플루오로-3-(2-푸릴)프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 142-144℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 30

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-7-O-메틸-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 137-140℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 31

9β-13-O-[(2R,3S)-(3-3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-5-메틸-4-헥세노일]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 122-127℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 32

9β-9,10-O-[(2E)-4-벤질옥시-2-부테닐리덴]-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로박카틴 III

융점: 112-115℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 33

9β-9,10-O-(4-벤질옥시부틸리덴)-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로박카틴 III

융점: 102-105℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 34

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-메틸프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(4-모르폴리노부틸리덴)박카틴 III

융점: 128-131℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 35

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(4-모르폴리노부틸리덴)박카틴 III

융점: 127-130℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 36

9β-9,10-O-(2-벤질아미노에틸리덴)-4-O-부타노일-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로박카틴 III

융점: 111-115℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 27

9β-4-O-부타노일-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-디메틸아미노에틸리덴)박카틴 III

융점: 125-128℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 38

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(3-부테닐리덴)박카틴 III

실시예 39

9β-4-O-부타노일-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(4-피리딜)프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 108-109℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 40

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-[2-(N-티아졸리디노)에틸리덴]박카틴 III

융점: 114-117℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 41

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-[2-(4-피리딜메틸아미노)에틸리덴]박카틴 III

융점: 138-141℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 42

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-[2-(2-모르폴리노에틸아미노)에틸리덴]박카틴 III

융점: 124-127℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 43

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-9,10-O-[2-(사이클로프로필아미노)에틸리덴]-10-데아세틸-9-디하이드로박카틴 III

융점: 139-142℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 44

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9,10-O-[2-(디에틸아미노)에틸리덴]-9-디하이드로박카틴 III

융점: 132-135℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 45

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-10-O-[2-(2-하이드록시에틸아미노)에틸리덴]박카틴 III

융점: 149-151℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 46

9β-9,10-O-[2-(N-아지리디노)에틸리덴]-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로박카틴 III

실시예 47

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-(4-피리딜)프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(이소프로필리덴)박카틴 III

융점: 170-174℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 48

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(4-피리딜)프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-4-O-프로피오닐박카틴 III

융점: 140-147℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 49

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 225-228℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 50

9β-9,10-O-(2-아미노에틸리덴)-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로박카틴 III

융점: 155-158℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 51

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 147-148℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 52

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 218-220℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 53

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 146-147℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 54

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-(4-피리딜)프로피오닐]-4-O-부타노일-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 160-163℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 55

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(4-피리딜)프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-0-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 128-134℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 56

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시-2-메틸프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 230-233℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 57

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시-2-페닐프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 140-143℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 58

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(4-피리딜)프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 156-157℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 59

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-(4-피리딜)프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 162.5-167.5℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 60

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-(4-피리딜)프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 152-158℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 61

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 130-133℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 62

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 132-135℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 63

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 118-121℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 64

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 129-132℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 65

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-(4-피리딜)프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 160-163℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 65

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-(2-필리딜)프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 151-153℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 67

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9,10-O-에틸리덴-9-디하이드로박카틴 III

융점: 104-106℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 68

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 140-143℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 69

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(2-피리딜)프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 138-141℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 70

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(4-피리딜)프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 155-157℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 71

7α,9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-7-플루오로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 139-142.5℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 72

7α,9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(4-피리딜)프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-7-플루오로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 154-158℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 73

7α,9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-7-플루오로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 134-138.5℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 74

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 146-149℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 75

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(4-피리딜)프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9,10-O-에틸리덴-9-디하이드로박카틴 III

융점: 120-122℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 76

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-에틸-2-하이드록시-3-(4-피리딜)프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 125-164℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 77

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 133-136℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 78

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-에틸-2-하이드록시-3-(4-피리딜)프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 161-163℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 79

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 140-143℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 80

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(2-피리딜)프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 145-148℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 81

7α,9β-4-O-부타노일-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-7-데옥시-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-7-플루오로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 124.5-129.5℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 82

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-(2-피리딜)프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 147-150℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 83

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(2-피리딜)프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-4-O-프로피오닐박카틴 III

융점: 148-150℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 84

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-(2-피리딜)프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 145-151℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 85

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-(2-피리딜)프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-4-O-프로피오닐박카틴 III

융점: 147-150℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 86

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(2-피리딜)프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 150-153℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 87

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-(2-피리딜)프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 140-145℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 88

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-(2-피리딜)프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 135-139℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 89

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(벤조일아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 150-153℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 90

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-(4-피리딜)프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-4-O-프로피오닐박카틴 III

융점: 152-155℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 91

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(벤조일아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 150-153℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 92

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-4-O-에톡시카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 117-120℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 93

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4-O-에톡시카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 121-123℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 94

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-4-O-에톡시카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 128-131℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 95

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-(4-피리딜)프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 182-184℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 96

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(3-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4-O-에톡시카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 130-132℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 97

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(2-티에닐)프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 135-137℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 98

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(2-티에닐)프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 135-138℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 99

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(2-피리딜)프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-4-O-에톡시카보닐-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 131-135℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 100

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(4-피리딜)프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-4-O-에톡시카보닐-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 132-137℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 101

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-(4-피리딜)프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-4-O-에톡시카보닐-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 149-153℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 102

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-티오카보네이트박카틴 III

융점: 162-165℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 103

7α,9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-(2-피리딜)프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-7-플루오로-9,10-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 136-141℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 104

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-[2-(1-메틸피페라진-4-일)에틸리덴]박카틴 III

융점: 128-130℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 105

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-(2-디메틸아미노에틸리덴)박카틴 III

융점: 135-136℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 106

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-(2-피리딜)프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-4-O-에톡시카보닐-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 118-122℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 107

9β-4-O-부타노일-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-[2-(1-메틸피페라진-4-일)에틸리덴]박카틴 III

융점: 118-128℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 108

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(2-티에닐)프로피오닐]-4-O-에톡시카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 126-130℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 109

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(2-티에닐)프로피오닐]-4-O-에톡시카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-[2-(1-메틸피페라진-4-일)에틸리덴]박카틴 III

융점: 132-135℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 110

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(벤질아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 151-153℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 111

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-[2-(1-메틸피페라진-4-일)에틸리덴]박카틴 III

융점: 124-127℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 112

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(2급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4-O-사이클로로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-디메틸아미노에틸리덴)박카틴 III

융점: 129-136℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 113

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(벤조일아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 148-151℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 114

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4,10-디데아세틸-7-데옥시-4-O-에톡시카보닐-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 118-119℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 115

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4,10-디데아세틸-7-데옥시-4-O-에톡시카보닐-9-디하이드로-9,10-O-(2-디메틸아미노에틸리덴)박카틴 III

융점: 114-115℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 116

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-6,7-디하이드로-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 148-151℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 117

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-6,7-디데하이드로-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 150-153℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 118

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(4-피리딜)프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-6,7-디데하이드로-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 162-165℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 119

9β-4-O-부타노일-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-7-데옥시-4,10-디데아세틸-6,7-디데하이드로-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

융점: 127-130℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 120

9β-4-O-부타노일-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-7-데옥시-4,10-디데아세틸-6,7-디데하이드로-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 132-135℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 121

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-(4-피리딜)프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-7-데옥시-4,10-디데아세틸-6,7-디데하이드로-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 165-168℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 122

9β-13-O-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-2-메틸-3-(4-피리딜)프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-6,7-디데하이드로-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 161-164℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 123

9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-4-O-사이클로프로판카보닐-7-데옥시-4,10-디데아세틸-6,7-디데하이드로-9-디하이드로-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)박카틴 III

융점: 105-110℃(디옥산으로부터 동결 건조)

실시예 124

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-(2-피리딜)프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-6,7-디데하이드로-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

융점: 143-148℃(디옥산으로부터 동결 건조)

Ph : 패닐 그룹

실시예 125

9β-4-O-부타노일-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드록시프로피오닐]-7-데옥시-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-7β,8β-메틸렌-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴-19-노르박카틴 III

실시예 126

9β-13-O-[(2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-페닐프로피오닐]-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-7β,8β-메틸렌-9,10-O-(2-모르폴리노에틸리덴)-19-노르박카틴 III

참조 실시예 1

단계 1 : 9β-10-데아세틸-13-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-13-옥소박카틴 III

실시예 1의 단계 2에서 수득한 화합물 0.1301g을 디옥산 6.5㎖에 용해시키고, 실온에서 이산화망간 0.823g을 첨가한 다음, 실온에서 15시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 클로로포름으로 세척한 다음, 여액중의 용매를 강압하에 증발시킨다. 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그레피(전개 용매; 클로로포름:아세톤=10:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 0.1154g을 무색 투명한 시럽상 물질로서 수득한다.

Rf=0.60(클로로포름:아세톤 = 10:1(v/v))

단계 2: 9β-10-데아세틸-13-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-13-옥소-7-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물 73.0mg을 메틸렌 클로라이드 2.2㎖에 용해시키고, 용액을 -32℃에서 2,6-루티딘 0.075㎖ 및 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 0.112㎖와 혼합한다. 30분 후, 용액을 -30℃에서 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합하고, 클로로포름으로 추출한 다음, 포화 식염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용해를 감압하에 증발시켜 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=8.5:1(v/v)로 정제하여 표제 화합물 48.3mg을 백색 고체로서 수득한다.

Rf=0.40(헥산:에틸 아세테이트 = 7:1(v.v))

단계 3: 9β-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물 48.3mg을 테트라하이드로푸란-메탄올(20:1(v/v))의 혼합 용매에서 용해시키고, 실온에서 수소화붕소나트륨 11.0mg을 첨가한다. 1.5시간 동안 후, 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 수득한 잔사 48.3mg을 메틸렌 클로라이드 2.5㎖에 용해시키고, 여기에 -82℃에서 1.0N 알루미늄 디이소부틸하이드라이드(톨루엔 용액, 0.17㎖)를 적하한 다음, 10분 동안 교반한다. -78℃에서 메탄올을 첨가하고, 로셀염(0.23g)의 수용액(물 1.5㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 클로로포름으로 추출하여 수득한 추출물을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1(v/v))로 정제하여 무색 투명한 시럽으로서 표제 화합물 10.8mg을 수득한다.

Rf=0.49(헥산:에틸 아세테이트 = 2:1(v/v))

단계 4: 9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-(트리이소프로필실릴옥시)프로피오닐]-10-데아세틸-9-디히이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 3에서 수득한 화합물과 (3R,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(2-푸릴)-3-(트리이소프로필실릴옥시)아제티딘-2-온을 실시예 1의 단계 3과 동일하게 반응시키고 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

Rf=0.25(헥산:에틸 아세테이트 = 6:1(v/v))

단계 5: 9β-13-O-[(2R,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-하이드로프로피오닐]-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

위의 단계 3에서 수득한 화합물을 실시예 1의 단계 4와 동일하게 반응시켜 실시예 1의 단계 4에서 수득한 화합물과 동일한 표제 화합물을 수득한다.

참고예 2

9β-4-O-부타노일-4,10-디데아세틸-13-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-13-O-옥소박카틴 III

참고 실시예예 1의 단계 1에서 수득한 화합물 84.9mg을 테트라하이드로프란 2.9㎖에 용해시키고, -58℃에서 1N 나트륨 헥사메틸디실라자이드 0.73㎖(테트라하이드로푸란 용액)를 적가한 다음, 5분 후에 에틸 요오다이드 0.058㎖를 첨가한다. 1.5시간 후, -52℃에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 헥산: 에틸 아세테이트=5:2(v/v))로 정제하여 표제 화합물 19.1mg을 무색 투명한 시럽으로서 수득한다.

Rf=0.23(헥산:에틸 아세테이트 = 5:2(v/v))

참고 실시예 3

9β-4-O-부타노일-4,10-디데아세틸-13-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-13-옥소-7-O-트리에틸실릴박카틴 III

참고 실시예 1의 단계 2에서 수득한 화합물을 사용하여 참고 실시예 2와 동일한 반응 공정으로 표제 화합물을 무색 투명한 시럽으로서 수득한다.

Rf=0.33(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1(v/v))

참고 실시예 4

단계 1: 13-O-벤질옥시카보닐-10-데아세틸-7,10-비스-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)박카틴 III

10-데아세틸-7,10-비스-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐)박카틴 III 2.409g을 무수 테트라하이드로푸란 15㎖에 용해시키고, -50℃에서 냉각하에 벤질옥시카보닐 클로라이드 0.92g을 가한 다음, 1N 나트륨 헥사메틸디실라자이드(테트라하이드로푸란 용액) 5.38㎖를 적하하고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 포화식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 10%(v/v)의 에틸 아세테이트를 포함하는 헥산, 이는 15%에서 다시 20%로 변경된다)로 정제하여 표제 화합물 1.607g을 무색의 유리상 고체로서 수득한다.

단계 2: 13-O-벤질옥시카보닐-10-데아세틸박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물을 실시예 9의 단계 3과 동일하게 반응시켜표제 화합물을 수득한다.

단계 3: 9β-13-O-벤질옥시카보닐-10-데아세틸-9-디하이드로박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물 119mg을 무수 메틸렌 클로라이드 10㎖에 용해시키고, 실온에서 테트라부틸암모늄 보로하이드라이드 180mg을 가한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응액에 1N 염산을 가하고, 거품이 사라질 때까지 교반한다. 유기층을 수집하고, 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 잔사를 메탄올에 용해시킨 다음 3시간 동안 방치한다. 용매를 감압하에 증발시켜 수득한 간사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 6%(v/v)의 메탄올을 포함하는 클로로포름)로 정제하여 표제 화합물 86mg을 백색 분말로서 수득한다.

단계 4: 9β-13-O-벤질옥시카보닐-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

위의 단계 3에서 수득한 화합물을 실시예 1의 단계 2와 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 유리상 고체로서 수득한다.

단계 5: 9β-13-O-벤질옥시카보닐-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 3에서 수득한 화합물을 실시예 3의 단계 2와 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 유리상 고체로서 수득한다.

단계 6: 9β-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 5에서 수득한 화합물 122mg을 에탄올 10㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 40mg을 가한 다음, 수소 대기하에서 1시간 동안 교반한다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여액의 용매를 감압하에 증발시킨다. 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 5%(v/v)의 아세톤을 포함하는 클로로포름)로 정제하여 실시예 3의 단계 3에서 수득한 화합물과 동일한 표제 화합물을 80mg 수득한다.

참고 실시예 5

9β-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)-7-O-트리에틸실릴박카틴 III

9β-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III 0.4030g을 메틸렌 클로라이드 80㎖에 용해시키고, 실온에서 2,6-디-3급-부틸피리딘 0.232㎖를 첨가한 다음, -78℃로 냉각시키면서 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 0.202㎖를 적가한다. 16분 후, -78℃에서 메탄올과 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출한 다음, 포화 식염수로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켜 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 20:1(v/v)→클로로포름:아세톤=7:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 0.4126g을 백색의 기포상 물질로서 수득한다.

참고예 6

9β-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7-O-트리에틸실릴박카틴 III

9β-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III을 출발 물질로 사용하고 참고 실시예 5의 단계 1과 동일한 반응으로 표제 화합물을 수득한다.

참고 실시예 7

단계 1: 9β-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)-7,13-비스-O-트리에틸실릴박카틴 III

참고 실시예 5의 단계 1에서 수득한 화합물 2.115g을 메틸렌 클로라이드 150㎖에 용해시키고, 실온에서 2,6-루티딘 0.528㎖를 첨가한 다음, -58℃에서 냉각시키면서 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 0.88㎖를 적가한다. 40분 후, -52℃에서 2,6-루티딘 0.176㎖와 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 0.293㎖를 첨가한다. -52℃에서 메탄올과 중탄산나트륨 포화 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출한 다음, 포화 식염수로 세정한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켜 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 6:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 1.7763g을 백색의 기포상 물질로서 수득한다.

단계 2: 9β-4-O-부타노일-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)-7,13-비스-O-트리메틸실릴박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물 0.7671g을 무수 테트라하이드로푸란 37㎖에 용해시키고, 0℃에서 나트륨 비스트리메틸실릴아미드(1.0mol/L 테트라하이드로푸란용액) 4.7㎖를 적가한 다음, 15분 후에 에틸 요오다이드 0.37㎖를 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반한다. 0℃에서 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 상을 분리시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압 농축시켜 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 7:(v/v))로 정제하여 표제 화합물 0.2604g을 백색의 유리상 물질로서 수득한다.

단계 3: 9β-4-O-부타노일-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물 0.1414g을 피리딘 7.0㎖에 용해시키고, 0℃에서 불화수소-피리딘 1.41㎖를 서서히 적가한다. 적가 종료 후 0℃에서 냉수를 가하여 상을 분리시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 이렇게 하여 수득한 추출물을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압 농축시켜 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:아세톤 = 7:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 69.7mg을 백색의 유리상 물질로서 수득한다.

단계 4: 9β-O-부타노일-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)-7-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 3에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고 실시예 5의 단계 1과 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.

참고 실시예 8

단계 1: 9β-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-4-O-프로파노일-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

참고예 7의 단계 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 에틸 요오다이드 대신에 메틸 요오다이드를 사용하고 참고 실시예 7의 단계 2와 동일한 반응 조작을 수행한다. 이어서 참고 실시예 7의 단계 3과 동일한 반응 조작을 수행하여 백색의 유리상 표제 화합물을 수득한다.

단계 2: 9β-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-4-O-프로파노일-9,10-O-(2-프로페닐리덴)-7-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고예 5의 단계 1과 동일한 반응 조작을 수행하여 백색의 유리상 표제 화합물을 수득한다.

참고 실시예 9

단계 1: 9β-10-데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7,13-비스-O-트리에틸실릴박카틴 III

참고 실시예 6의 단계 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고 실시예7의 단계 1과 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.

단계 2: 9β-4-O-부타노일-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7,13-비스-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고 실시예 7의 단계 2와 동일한 반응 조작을 수행하여 무색 유리상 고체인 표제 화합물을 수득한다.

단계 3: 9β-4-O-부타노일-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고 실시예 7의 단계 3과 동일한 반응 조작을 수행하여 무색 유리상 고체인 표제 화합물을 수득한다.

단계 4: 9β-4-O-부타노일-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 3에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고 실시예 5의 단계 1과 동일한 반응 조작을 수행하여 무색 유리상 고체인 표제 화합물을 수득한다.

참고 실시예 10

단계 1: 9β-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-4-O-프로파노일-7,13-비스-O-트리에틸실릴박카틴 III

질소 대기하에 0℃에서 디이소프로필아민 1.17㎖를 무수 테트라하이드로푸란 21㎖에 용해시키고, n-부틸 리튬(1.69mol/L, 헥산 용액)을 첨가한 다음, 20분 동안 교반한다. 이것을 -78℃로 냉각시키고, 참고 실시예 9의 단계 1에서 수득한 화합물 728mg을 무수 테트라하이드로푸란 7㎖에 용해시킨 것을 적가한다. 1시간 후, -78℃에서 메틸 요오다이드 1.11㎖를 첨가하고, 추가로 4시간 동안 교반하면서 서서히 -5℃까지 승온시킨다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸아세테이트 = 10:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 706mg을 무색의 유리상 고체로서 수득한다.

단계 2: 9β-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-4-O-프로파노일박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고 실시예 7의 단계 3과 동일한 반응 조작을 수행하여 무색 유리상 고체인 표제 화합물을 수득한다.

단계 3: 9β-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-4-O-프로파노일-7-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고 실시예 5의 단계 1과 동일한 반응 조작을 수행하여 무색 유리상 고체인 표제 화합물을 수득한다.

참고 실시예 11

단계 1: 9β-10-데아세틸-9-디하이드로-1-O-디메틸실릴-9,10-O-(2-프로페닐리덴)-7,13-비스-O-트리에틸실릴박카틴 III

참고 실시예 7의 단계 1에서 수득한 화합물 1.0789g을 N,N-디메틸포름아미드 26.9㎖에 용해시키고, 실온에서 이미다졸 0.595g을 첨가한 다음, 0℃에서 디메틸클로로실란 0.736㎖를 적가하고, 이어서 교반한다. 1시간 동안 후, 0℃에서 냉수를가해 헥산-에틸 아세테이트 혼합 용매(1:1(v/v))로 추출한다. 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1(v/v))로 정제하여 백색의 기포상 표제 화합물 0.994g을 수득한다.

단계 2: 9β-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-1-O-디메틸실릴-9,10-O-(2-프로페닐리덴 )-7,13-비스-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물 0.994g을 무수 테트라하이드로푸란 50㎖에 용해시키고, 0℃에서 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 2.7㎖(65%(w/v), 톨루엔 용액)를 적가한 다음, 0℃에서 50분 동안 교반한다. 0℃에서 디에틸 에테르 250㎖를 가하고, 칼륨 나트륨 타르타레이트 4수화물 12.8g을 물 70㎖에 용해시킨 수용액을 서서히 첨가한 다음, 첨가 종료 후에 실온으로 승온시키고, 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시키고, 수득한 잔사를실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 9:1(v/v))로 정제하여 무색의 유리상 표제 화합물 0.8413g을 수득한다.

단계 3: 9β-4-O-사이클로로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-1-O-디메틸실릴-9,10-O-(2-프로페닐리덴)-7,13-비스-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물 0.8413g을 무수 테트라하이드로푸란 40㎖에 용해시키고, 0℃에서 1.0mol/L 리듐 비스트리메틸실릴아미드 3.1㎖(테트라하이드로푸란 용액)를 적가한 다음, 15분 후에 사이클로로프로판카보닐 클로라이드 0.24㎖를 첨가한다. 45분 후, 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1(v/v)→헥산:에틸 아세테이트 = 6:1(v/v))로 정제하여 무색의 유리상 표제 화합물 0.8104g을 수득한다.

단계 4: 9β-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

위의 단계 3에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고 실시예 7의 단계 3과 동일한 반응 조작을 수행하여 무색의 유리상 표제 화합물을 수득한다.

단계 5: 9β-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)-7-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 4에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고 실시예 5의 단계 1과 동일한 반응 조작을 수행하여 무색의 유리상 표제 화합물을 수득한다.

참고 실시예 12

단계 1: 9β-10-데아세틸-9-디하이드로-1-O-디메틸실릴-9,10-O-이소프로필리덴-7,13-비스-O-트리에틸실릴박카틴 III

참고 실시예 8의 단계 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고 실시예 11의 단계 1과 동일한 반응 조작을 수행하여 무색의 유리상 표제 화합물을 수득한다.

단계 2: 9β-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-1-O-디메틸실릴-9,10-O-이소프로필리덴-7,13-비스-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고 실시예 11의 단계 2와 동일한 반응 조작을 수행하여 무색의 유리상 표제 화합물을 수득한다.

단계 3: 9β-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-1-O-디메틸실릴-9,10-O-이소프로피리덴-7,13-비스-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고 실시예 11의 단계 3과 동일한 반응 조작을 수행하여 무색의 유리상 표제 화합물을 수득한다.

단계 4: 9β-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

단계 5: 9β-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-7-O-트리에틸실릴박카틴 III

참고 실시예 13

단계 1: 9β-10-디아세틸-7-데옥시-6,7-디데하이드로-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴-13-O-트리에틸실릴박카틴 III

실시예 10의 단계 3에서 수득한 화합물 470mg을 메틸렌 클로라이드 45㎖에 용해시키고, 0℃에서 피리딘 15㎖와 트리플루오로메탄설폰산 무수물 570㎕을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응액을 교반되어 있는 디에틸 에테르 100㎖ 및 포화 중탄산나트륨 수용액 50㎖에 부어넣고, 디에틸 에테르로 추출한 다음, 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발하여 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트 =4:1(v/v), 이후 2:1(v/v)로 변경)로 정제하여 표제 화합물 240mg을 백색 고체로서 수득하고 원료 107mg을 회수한다.

단계 2: 9β-10-데아세틸-7-데옥시-6,7-디데하이드로-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물을 사용하고 실시예 1의 단계 4와 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.

참고 실시예 14

단계 1: 9β-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-7α-플루오로박카틴 III

10-데아세틸-7-데옥시-7α-플루오로박카틴 III 26.1mg을 테트라하이드로푸란 1.5㎖에 용해시키고, 0℃에서 보란-테트라하이드로푸란(1.0M 테트라하이드로푸란용액) 1.5㎖를 첨가한다. 0℃에서 6시간 동안 교반한 후, 메탄올 3.0㎖를 적가하고, 실온에서 30분 교반한 다음, 용매를 감압 증발시켜 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름 : 아세톤=3:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 30.8mg을 무색 투명한 유리상 물질로서 수득한다.

단계 2: 9β-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-7α-플루오로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

위와 단계 1에서 수득한 화합물을 사용하고 실시예 1의 단계 2와 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 무색 투명한 유리상 물질로서 수득한다.

참고 실시예 15

단계 1 : 10,13-디-O-벤질옥시카보닐-10-데아세틸-7-O-트리플루오로메탄설포닐박카틴 III

10,13-디-O-벤질옥시카보닐-10-데아세틸박카틴 III 470mg을 메틸렌 클로라이드 20㎖에 용해시키고, 0℃에서 4-디메틸아미노피리딘 700mg과 트리플루오로메탄설폰산 무수물 480㎕을 첨가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응액을 교반되어 있는 에틸 아세테이트 50㎖ 및 빙수 50㎖에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압증발시켜 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:에틸 아세테이트 = 1:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 370mg을 백색 고체로서 수득한다.

단계 2: 10,13-디-O-벤질옥시카보닐-10-데아세틸-7-데옥시-7β,8β-메틸렌-19-노르박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물 220mg을 테트라하이드로푸란 12㎖와 아세토니트릴 12㎖에 용해시키고, 실리카 겔 6.0g을 첨가한 다음, 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하여 실리카 겔을 제거한 다음, 에틸 아세테이트 50㎖와 포화 중탄산나트륨 50㎖를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 3:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 170mg을 백색 고체로서 수득한다.

단계 3: 10-데아세틸-7-데옥시-7β,8β-메틸렌-19-노르박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물 170mg을 에탄올 10㎖에 용해시키고, 실온에서 10% 팔라듐-탄소 34.0㎖를 첨가한 다음, 수소 대기하에 1시간 동안 교반하고, 여과한 다음, 용매를 감압 증발시켜 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 110mg을 백색 고체로서 수득한다.

단계 4: 9β-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9β,8β-메틸렌-19-노르박카틴III

위의 단계 3에서 수득한 화합물을 사용하고 참고 실시예 14의 단계 1과 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 무색 투명한 유리상 물질로서 수득한다.

단계 5: 9β-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-7β,8β-메틸렌-9,10-O-이소프로필리덴-19-노르박카틴 III

위의 단계 4에서 수득한 화합물을 사용하고 실시예 1의 단계 2와 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 무색 투명한 유리상 물질로서 수득한다.

참고 실시예 16

단계 1: 10-데아세틸-10-O-포르밀박카틴 III

10-데아세틸박카틴 III 104mg을 N,N-디메틸포름아미드 1.0㎖에 용해시키고, 0℃에서 4-디메틸아미노필리딘 70.7㎖와 트리플루오로메탄설폰산 무수물 96.0㎕을 첨가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응액을 교반되어 있는 에틸 아세테이트 10㎖ 및 물 40㎖와 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:에틸 아세테이트 = 1:2(v/v))로정제하여 표제 화합물 94.3mg을 백색 고체로서 수득한다.

단계 2: 10-데아세틸-10-O-포르밀-7-O-[(1-이미다졸릴)티오카보닐]박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물 23.8mg을 테트라하이드로푸란 0.50㎖에 용해시키고, 실온에서 벤젠 0.50㎖, 1.8-디아자비사이클로운데센 12.5㎕ 및 티오카보닐이미다졸 12.5mg을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응액에 에틸 아세테이트 10㎖ 및 포화 염화암모늄 수용액 10㎖를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:에틸 아세테이트 = 1:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 21.4mg을 백색 고체로서 수득한다.

단계 3: 10-데아세틸-7-데옥시-10-O-포르밀-7-O-박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물 140mg을 디옥산 5.0㎖에 용해시키고, 실온에서 틴 트리부틸 하이드라이드 280㎕와 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 10.0mg을 첨가한다. 75 내지 80℃에서 40분 동안 교반한 후, 반응액에 에틸 아세테이트 10㎖, 물 10㎖ 및 포화 식염수 10㎖를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 5:7(v/v))로 정제하여 표제 화합물 52.0mg를 백색 고체로서 수득한다.

단계 4: 10-데아세틸-7-데옥시박카틴 III

위의 단계 3에서 수득한 화합물 50.0mg을 95% 에탄올 2.0㎖에 용해시키고, 실온에서 하이드라진 수화물 200㎕를 첨가한 다음, 30분 동안 교반하고, 반응액에 에틸 아세테이트 10㎖와 7% 염산 50㎖를 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증발시켜 수득한 잔사를 실리카 겔 박층 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:3(v/v))로 정제하여 표제 화합물 30.0mg을 백색 고체로서 수득한다.

단계 5: 9β-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로박카틴 III

위의 단계 4에서 수득한 화합물을 사용하고 참고 실시예 4의 단계 1과 동일한 반응 공정을 수행하여 표제 화합물을 무색 투명한 유리상 물질로서 수득한다.

단계 6: 9β-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-이소프로필리덴박카틴 III

위의 단계 5에서 수득한 화합물을 사용하고 실시예 1의 단계 2와 동일한 반응 조작을 수행하여 표제 화합물을 무색 투명한 유리상 물질로서 수득한다.

참고 실시예 17

단계 1: 9β-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

참고 실시예 16의 단계 5에서 수득한 화합물 0.4800g을 메틸렌 클로라이드 9.6㎖에 용해시키고, 실온에서 아크롤레인 디에틸 아세탈 0.69㎖와 캄포르설폰산 19mg을 첨가한다. 20분 후, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민을 가하여 pH 8로 한다. 이것을 감압 농축시켜 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:아세톤 = 12:1(v/v))로 정제하여 백색 유리상 고체인 표제 화합물0.1823g을 수득한다.

단계 2: 9β-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)-13-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고 실시예 7의 단계 1과 동일한 반응 조작을 수행하여 백색 유리상 고체인 표제 화합물을 수득한다.

단계 3: 9β-10-데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-1-O-디메틸실릴-9,10-O-(2-프로페닐리덴)-13-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고 실시예 11의 단계 1과 동일한 반응 조작을 수행하여 무색의 투명한 오일상 표제 화합물을 수득한다.

단계 4: 9β-4,10-디데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-1-O-디메틸실릴-9,10-O-(2-프로페닐리덴)-13-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고 실시예 11의 단계 2와 동일한 반응 조작을 수행하여 담황색의 투명한 오일상 표제 화합물을 수득한다.

단계 5: 9β-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-1-O-디메틸실릴-9,10-O-(2-프로페닐리덴)-13-O-트리에틸실릴박카틴 III

위의 단계 4에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고 실시예 11의 단계 3과 동일한 반응 조작을 수행하여 백색의 유리상 표제 화합물을 수득한다.

단계 6: 9β-4-O-사이클로프로판카보닐-4,10-디데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

위의 단계 5에시 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고 실시예 7의 단계 3과 동일한 반응 조작을 수행하여 백색의 유리상 표제 화합물을 수득한다.

참고 실시예 18

단계 1; 9β-4,10-디데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-O-디메틸실릴-4-O-에톡시카보닐-9,10-O-(2-프로페닐리덴)-13-O-트리에틸실릴박카틴 III

참고 실시예 17의 단계 4에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 사이클로프로판카보닐 클로라이드 대신에 에틸 클로로포르메이트를 사용하여 참고 실시예 11의 단계 3과 동일한 반응 조작을 수행한다. 이에 따라 무색의 투명한 오일상 표제화합물을 수득한다.

단계 2: 9β-4,10-디데아세틸-7-데옥시-9-디하이드로-4-O-에톡시카보닐-9,10-O-(2-프로페닐리덴)박카틴 III

위의 단계 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하고 참고 실시예 7의 단계 3과 같은 반응 조작을 수행하여 백색의 유리상 표제 화합물을 수득한다.

본 발명은 항종양 작용을 갖는 신규한 탁솔 유도체에 관한 것이다.

다음의 실험예에 의해 본 발명 화합물의 항종양 효과를 나타낸다.

실험예

3종의 종양 세포 P388, PC-6 및 PC-12를 각각, P388은 5.0×10²세포/150㎕/웰, PC-6은 5.0×10³세포/150㎕/웰, PC-12는 1.0×10³세포/150㎕/웰의 접종 크기로 96웰 미세플레이트에 접종하여, P388은 2시간 동안 후에, 다른 2개는 24시간 동안후에 샘플 50㎕/웰을 첨가한다. 그 후, 3일 동안 배양하고, MTT[3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드]의 5mg/㎖ 용액을 20㎕/웰에 분산시킨다. 4시간 동안 후, 배양 배지를 제거하고, 디메틸 설폭사이드를 150㎕/웰로 가한 다음, 540nm에서의 흡광도를 측정한다. 항종양 효과는 약제 첨가군에서의 세포 증식이 대조군 세포 증식보다 50% 감소되는 경우 GI₅₀값(ng/㎖)으로 나타낸다. 그 결과를 다음에 나타낸다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 염.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹은 할로겐 원자, 알킬 그룹 및 알콕실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 하나 이상 가질 수 있는 페닐 그룹이고,

R²는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 알콕실 그룹, 아릴옥시 그룹, 페닐 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아실 그룹, 아실아미노 그룹 및 아실옥시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 하나 이상 가질 수 있는 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 알콕실 그룹이며,

R³은 수소원자, 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 알콕실 그룹, 그룹 -O-R³¹,아실옥시 그룹 또는 그룹 -O-CO-R³¹[여기서, 알콕실 및 아실옥시 그룹은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 사이클로알킬 그룹, 알콕실 그룹, 아릴 그룹, 아릴옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아실 그룹, 아실아미노 그룹, 아실옥시 그룹 및 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 환의 구성 원자에 하나 이상의 알킬 그룹을 가질 수 있다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 치환체를 하나 이상 가질 수 있으며, R³¹은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 알킬 그룹, 알콕실 그룹, 아릴옥시 그룹, 페닐 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 아미노알킬 그룹, 알킬아미노알킬 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아실 그룹, 아실아미노 그룹, 아실옥시 그룹 및 3 내지 8원 환의 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 질소 함유 헤테로사이클릭 그룹은 환의 구성 원자에 하나 이상의 알킬 그룹을 가질 수 있다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 하나 이상 가질 수 있는 알킬아미노 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이다]이거나,

R³은 이와 결합되어 있는 탄소원자에 인접한 탄소원자에 결합되어 있는 메틸 그룹과 함께 3원 환을 형성할 수 있고,

R⁴및 R⁵는 각각 수소원자, 또는 알콕실 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 아미노알킬 그룹, 알킬아미노알킬 그룹 및 화학식
의 5원 또는 6원 환의 질소 함유 포화 헤테로사이클릭 그룹(여기서, X는 산소원자, 황원자, CH₂, CH-Y, NH 또는 N-Y이고, Y는 알킬 그룹이며, 당해 헤테로사이클릭 그룹은 환의 구성 원자인 탄소원자에 하나 이상의 알킬 그룹을 가질 수 있다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 하나 이상 가질 수 있는 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이거나,

R⁴와 R⁵는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 티오카보닐 그룹 또는 카보닐 그룹을 형성할 수 있고,

Z¹은 수소원자, 하이드록실 그룹, 할로겐 원자 또는 알킬 그룹이며,

Z²는 수소원자, 하이드록실 그룹, 할로겐 원자 또는 알킬 그룹이고,

Z³은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 알킬 그룹, 알콕실 그룹, 페닐 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 아미노알킬 그룹, 알킬아미노알킬 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아실 그룹, 아실아미노 그룹 및 아실옥시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 하나 이상 가질 수 있는 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이며,

Z⁴는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 알킬 그룹, 알콕실 그룹, 페닐 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 아미노알킬 그룹, 알킬아미노알킬 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 아릴옥시카보닐 그룹, 아실 그룹, 아실아미노 그룹 및 아실옥시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 하나 이상 가질 수 있는 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 알콕실 그룹이고,

단, 잔기
의 점선은 잔기의 상응하는 결합이 이중결합일 수 있음을 의미하나, 이러한 경우, R³은 하이드록실 그룹이 아니다.
제1항에 있어서, Z¹및 Z²가 불소원자인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, Z¹이 하이드록실 그룹이고, Z²가 수소원자인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, Z¹이 하이드록실 그룹이고, Z²가 메틸 그룹인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, Z⁴가 페닐 그룹인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, Z⁴가 3급 부톡시 그룹인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, Z³이 페닐 그룹인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, Z³이 모노사이클릭 5원 또는 6원 환의 헤테로사이클릭 그룹인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, Z³이 환 구조의 구성 원자로서 산소, 질소 또는 황원자를 1개 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 환의 헤테로사이클릭 그룹인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, Z³이 환 구조의 구성 원자로서 산소, 질소 또는 황원자를 1개 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 환의 불포화 헤테로사이클릭 그룹인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, Z³이 푸릴 그룹, 피롤릴 그룹 또는 피리딜 그룹인 화합물 또는 이의 염.
제1항애 있어서, Z³이 2-메틸-1-프로페닐 그룹인 화합물 또는 이의 염.
제1항예 있어서, R²가 알킬 그룹인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, R²가 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 프로필 그룹인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, R²가 알콕실 그룹인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, R²가 메톡시 그룹 또는 에톡시 그룹인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, R²가 사이클로알킬 그룹인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, R²가 사이클로프로필 그룹인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, R⁴또는 R⁵가 알킬 그룹 또는 수소원자인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, R⁴또는 R⁵가 카복실, 알콕실, 아릴옥시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 시아노, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시카보닐아미노, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐 및 화학식

의 5원 또는 6원 환의 질소 함유 포화 헤테로사이클릭 그룹(여기서, X는 산소원자, 황원자, CH₂, CH-Y, NH 또는 N-Y이고, Y는 알킬 그룹이며, 당해 헤테로사이클릭 그룹은 환의 구성 원자인 탄소원자에 하나 이상의 알킬 그룹을 가질 수 있다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 하나 이상 가질 수 있는 알킬 그룹, 알케닐 그룹 또는 페닐 그룹인 화합물 또는 이의 염.
제20항에 있어서, R⁴또는 R⁵의 알킬, 알케닐 또는 페닐 그룹의 치환체 그룹이 아미노 그룹, 알킬 아미노 그룹 또는 화학식
의 5원 또는 6원 환의질소 함유 포화 레테르사이클릭 그룹(여기서, X는 산소원자, 황원자, CH₂, CH-Y, NH 또는 N-Y이고, Y는 알킬 그룹이며, 당해 헤테로사이클릭 그룹은 환의 구성 원자인 탄소원자에 하나 이상의 알킬 그룹을 가질 수 있다)인 화합물 또는 이의 염.
제21항에 있어서, 5원 또는 6원 환의 질소 함유 포화 헤테로사이클릭 그룹이 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 4-알킬피페라진으로부터 유도된 그룹인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, R³이 하이드록실 그룹, 수소원자 또는 불소원자인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, R³이 이와 결합되어 있는 탄소원자에 인접한 탄소원자에 결합되어 있는 메틸 그룹과 함께 3원 환을 형성하는 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, 화학식 Ia의 입체 배치를 갖는 화합물 또는 이의 염.

화학식 Ia