FR2723094A1 - Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Abstract

Nouveaux taxoïdes de formule générale : (CF DESSIN DANS BOPI) Dans la formule générale (I) :X représente un atome d'oxygène ou de soufre,Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué ou un radical R2 -O-CO- dans lequel R2 représente un radical alcoyle, alcényle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle éventuellement substitué ou hétérocyclyle,R3 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, phényle, naphtyle ou hétérocyclique aromatique.Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables

Description

NOUVEAUX TAXOIDES. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES OUI LES CONTIENNENT f
La présente invention concerne de nouveaux taxoides de formule générale:

dans laquelle:
- X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
- Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale:

dans laquelle:
R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical RZO-CO- dans lequel R2 représente: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéndino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - un radical phényle ou a- ou frnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbonate ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle, - ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone,
R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes carbone, phényle ou a- ou frnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, amyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amines, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbmoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, trifluorométhoxy et trifluon > -méthyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, caroxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, a- ou ssnaphtyle et hétébocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou frnaphtyles.

De préférence les radicaux aryles pouvant être représentés par R3 sont des radicaux phényles ou a- ou ssnaphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarnylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcovycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux cantiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou frnaphtyles.

De préférence les radicaux hétérocycliques pouvant être représentés par R3 sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de score, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amines, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.

mus particulièrement, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tertbutyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2; 4 ou -5.

Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène, Z représente un atome dXhydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tertbutyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle4 ou thElyle-5.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (H) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un dérivé carbonylé ou thiocarbonylé, qui permet de former un carbonate ou un thiocarbonate, de formule générale:
X1-C(=X)-X2 (III) dans laquelle X est défini comme précédemment, X1 représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un radical imidazolyl-1 et X2 représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un radical imidazolyl-1 ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, sur un produit de formule générale:

dans laquelle Z1 représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou un radical de formule générale:

dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemment, ou bien R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle, pour obtenir un produit de formule générale:

suivi éventuellement du remplacement des groupements protecteurs R5 et/ou R4 et R5 portés ou représentés par Z1 par des atomes d'hydrogène.

Lorsque Z1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, celui-ci est de préférence un radical trialcoylsilyle tel que triéthylsilyle
Lorsque Z1 représente un radical de formule générale (V), de préférence, R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou bien R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons
Lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, R5 représente de préférence un radical méthoxyméthyle, éthoxy-l éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, tiéthylsilyle, ss-triméthylsilyléthoxyméthyle, benzyloxycarbonyle ou tétrahydro pyrnnyle.

Lorsque R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2.

Les agents réactifs qui permettent de préparer un carbonate ou un thiocarbonate à partir d'un α-céto-alcool sont généralement choisis parmi le
N-carbonyldiimidazole, le N-thiocartonyldiimidazole, le phosgène, le thiophosgène, les chloroformiates d'alcoyle et les chlorothioformiates d'alcoyle.

Selon les conditions de mise en réaction du produit de formule générale (fui) avec le produit de formule générale (IV), il est possible de passer intermédiairement par un produit de formule générale:

dans laquelle X, X2 et Z1 sont définis comme précédemment
Généralement, le produit de formule générale (VI) est obtenu par action du produit de formule générale (hui) sur le produit de formule générale (IV) en opérant à une température supérieure à 80"C dans un solvant organique choisi de préférence parmi les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou les xylènes et les éthers tels que l'éther éthylique, l'éther diisopropylique ou le tétrahydrofuranne éventuellement en présence d'un agent de condensation choisi de préférence parmi les amines tertiaires telles que la triéthylamine, la diméthylaniline, la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine. I1 peut être avantageux d'activer la fonction hydroxy en position 10 du produit de formule générale (IV) sous forme d'un alcoolate de métal alcalin qui peut être obtenu par action d'un dérivé organométallique tel qu'un alcoylure métallique comme le butyllithium, un halogénure d'alcoylmagnésium ou un amidure tel que le diisopropylamidure de lithium.

Généralement, le produit de formule générale (VII) est obtenu en opérant à une température inférieure à 80"C en l'absence d'agent de condensation. Le produit de formule générale (VI) est alors obtenu par chauffage du produit de formule générale (VII) à une température supérieure à 80"C en présence d'un agent de condensation tel que défini ci-dessus.

Le remplacement des groupements protecteurs R5 et/ou R4 et R5 portés ou représentés par Z1 par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon leur nature de la manière suivante: 1) lorsque Z1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou un radical de formule générale (V) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral ou organique utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60"C ou par hydrogénation cataMque ou par action d'un complexe acide fluorhydrique-triéthylamine ou acide fluorhydrique pyridine 2) lorsque Z1 représente un radical de formule générale (V) dans laquelle R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale:

dans laquelle R1 est défini comme précédemment, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R6 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, le remplacement du groupement protecteur formé par R6 et R7 par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de R1, R6 et R7, de la manière suivante:
a) lorsque R1 représente un radical tert-butoxycarbonyle, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzyle) ou aryle (phényle), ou bien R6 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien R6 et R7 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement de l'ester de formule générale (VI) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale:

dans laquelle X et R3 sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale:
R2-O-CO-Y (X) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II).

De préférence, le produit de formule générale (VI) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20"C.

De préférence, l'acylation du produit de formule générale (IX) au moyen d'un chlorure de benzoyle dans lequel le radical phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale (X) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n nbutyle et les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylarine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50"C, de préférence voisine de 20"C.

b) lorsque R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical R2O-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un atome d'hydrogène, le remplacement du groupement protecteur formé par R6 et R7 par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluoro méthanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en quantité stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60"C, de préférence entre 15 et 30"C.

Le produit de formule générale (W) peut être obtenu par action d'un dérivé de l'acide trifluorométhaneslfonique tel que l'anhydride, le fluorure d'acide ou le Nphényl trifluorométhanesulfonimide sur un taxoide de formule générale:

dans laquelle Z1 est défini comme précédemment.

Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte (hydrocart > ures aliphatiques éventuellement halogénés, hydrocarbures aromatiques) en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire aliphatique (triéthylamine) ou la pyridine à une température comprise entre -50 et +20 "C.

Les produits de formule générale (XI) dans laquelle Z1 représente un radical de formule générale (V) peuvent être obtenus selon les procédés décrits plus particulièrement dans les demandes internationales PCT WO 92/09589 et
WO 93/16060.

Le produit de formule générale (XI) dans laquelle Z1 représente un atome d'hydrogène est la désacétyl-l0 baccatine III.

Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus par action d'un dérivé carbonylé ou thiocarbonylé de formule générale Zm) sur un produit de formule générale:

dans laquelle Z1 est défini comme précédemment dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (III) sur un produit de formule générale (IV) en passant éventuellement par l'intermédiaire d'un produit de formule générale:

dans laquelle X, X2 et Z1 sont définis comme précédemment, suivi éventuellement du remplacement des groupements protecteurs R5 et/ou R4 et R5 portés ou représentés par Z1 par des atomes d'hydrogène.

Les produits de formule générale (XII) peuvent être obtenus par traitement en milieu basique d'un taxoide de formule générale (IV) dans laquelle Z1 est défini comme précédemment.

Généralement le procédé est mis en oeuvre dans un solvant organique basique seul ou en mélange choisi parmi la pyridine, les pyridines substituées par un ou plusieurs radicaux alcoyles ou la quinoléine à une température comprise entre 30 et 800C. n est particulièrement avantageux d'opérer dans la pyridine.

Le remplacement des groupements protecteurs R5 et/ou R4 et R5 portés ou représentés par Z1 par des atomes d'hydrogène peut être effectué dans les conditions décrites précédemment.

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) peuvent aussi être obtenus par esrtérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène au moyen d'un acide de formule générale f

dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide, suivi du remplacement des groupements protecteurs R5 et/ou R4 et R5 par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites précédemment.

L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (XIV) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éther, ester, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 90"C.

L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (XIV) sous forme d'anhydride en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 90"C.

L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (XIV) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (amine aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés, hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 80"C.

Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés biologiques remarquables.

In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl.

Acad. Sci. USA, 70. 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad.
Sci., X, série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés au moins aussi actifs que le Taxol# et le Taxotère.

In vivo, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (11) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides.

Les nouveaux produits ont des propriétés anti-tumorales et plus particulièrement une activité sur les tumeurs qui sont résistantes au Taxol# ou au Taxotere. De telles tumeurs comprennent les tumeurs du colon qui ont une expression élevée du gène mdr 1 (gène de la multi-drug resistance). La multi-drug resistance est un terme habituel se rapportant à la résistance d'une tumeur à différents produits de structures et de mécanismes d'action différents. Les taxoides sont généralement connus pour être fortement reconnus par des tumeurs expérimentales telles que P388/DOX, une lignée cellulaire sélectionnée pour sa résistance à la doxorubicine (DOX) qui exprime mdr 1.

L'exemple suivant illustre la présente invention.

EXEMPLE
Une solution de 100 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1ss,10ss trifluorométhanesulfonate-7ss taxène-11 yle-13a et 72 mg de carbonyl-1,1' diimidazole dans 1,5 cm3 de toluène anhydre est chauffée, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 60 C pendant 3 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20"C, le mélange réactionnel est directement purifié par chromatographie à pression atmosphérique sur 15 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : acétate d'éthyle-dichlorométhane (20-80 en volumes)] en recueillant des fractions de 10 cm3.

Les fractions ne contenant que les produits cherchés sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 95 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-113 (imidazolyl-1 carbonyloxy) 1013 trifiuorométhanesulfonate-7P taxène-1 1 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.

Une solution de 87,6 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1ss (imidaaolyl- 1 carbonyloxy) - 1013 trifluofométhanesulfonate-7ss taxène- 1 1 yle-13a et de 20 mg de N,N'-diméthylamino4 pyridine dans 2 cm3 de toluène anhydre est chauffée, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 1100C pendant 22 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 200C, le solvant est évaporé sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi un solide brun que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince de silice [4 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254 ; épaisseur 0,25 mm ; dépôt en solution dans le dichlorométhane ; éluant: mélange acétate d'éthyle-dichlarométhane (10-90 en volumes)]. Après élution de la zone correspondant au produit principal par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, filtration sur verre fritté, puis évaporation du solvant sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 400C, on obtient 46,3 mg de tert-butoxycarbonylamin3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a carbonyldioxy-9,10 époxy-513,20 hydroxy-1 taxatriène-6,9,11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche.

A une solution de 35,6 mg de tert-butoxycarbonylamino3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4a benzoyloxy-2a carbonyldioxy9,10 époxy-5ss,20 hydroxy-1 taxatriène-6,9,11 yle-13a dans 1 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, à une température voisine de 20"C, sous atmosphère inerte d'argon, 0,25 cm3 de complexe acide fluorhydrique-triéthylamine (3HF,Et3N).

Après 1 heure d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel brut est purifié par chromatographie préparative sur couche 4,48 (2 d,J = 8 Hz, 1H chacun: CH2 en 20); 4,64 (mt, 1H: H en 2'); ;5,08(d,J=6
Hz, 1H : H en 5) ; 5,27 (d large, J,=10 Hz, 1H: Hen3') 5,48 (d, J -10 Hz, 1H:
CONH) ;5,92 (d,J=5Hz, 1H: Hen2) ; 6,01 (dd,J = 10et6 Hz, 1H: Hen6) 6,15 (tlarge,J=9Hz, 1H: Hen 13); 6,32 (d,J = 10Hz, 1H: Hen7) ; de 7,30 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques en 3'); 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H : OCOC6H5 H en méta) ; 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H : OCOC6H5 H en para) ; 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H OCOC6H5 H en ortho).

Le tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate (2R,3S) d'acétoxy-4α benzoyloxy-2a époxy-513,20 dihydroxy-1ss,10ss drifluorométhanesulfonate-7P taxène-11 yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension de 1,1 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihy droxy-113,713,1013 taxène-11 yle-13a et une spatule de tamis moléculaire 4 À activé dans 10 cm3 de dichlorométhane anhydre et 0,485 cm3 de pyridine anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de -350C, on ajoute goutte à goutte 0,30 cm d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes à -35 C, puis pendant 30 minutes à une température voisine de 0 C. Après refroidissement du mélange réactionnel à une température au voisinage de -35 C, on ajoute successivement 0,95 cm3 de pyridine puis goutte à goutte 0,50 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité 10 minutes à -35 C, pendant 30 minutes à une température voisine de OOC, et pendant 16 heures à une température voisine de 200C. Après refroidissement à une température voisine de -10 C, on ajoute 7 cm3 d'eau distillée. Après filtration sur verre fritté garni de Célite, et décantation, la phase aqueuse est extraite par 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté et concentrées sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 2,35 g d'une mousse orangée que l'on panifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 150 g de silice (0,0630,2 mm) contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamètre [éluant: acétate d'éthyle- dichlorométhane (5-95 en volumes)] en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 856 mg de tertbutoxycarbonylamino-3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4a benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy- 113,1013 trifluorométhanesulfonate-7P taxène11 yle-13a sous forme d'une meringue jaune pâle. f
Le tert-butoxycarbonylamino3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate (2R,3S) d'acétoxy-4a benzoyloxy-2a époxy- 513,20 trihydroxy-1ss,7ss,10ss taxène- 1 1 yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 12 g de tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4a benzoyloxy-2a époxy-513,20 trihydroxy-lss,7ss,10ss taxèneîî yle-13a (ou Taxotère#) dans 120 cm3 de pyridine anhydre, à une température voisine de 20 C, sous atmosphère inerte d'argon, on ajoute goutte à goutte 5 cm3 de chlorure de triéthylsilyle. Le mélange réactionnel est agité, à une température voisine de 20 C, pendant 4 heures, puis on ajoute goutte à goutte 1 cm3 de chlorure de triéthylsilyle. Après 20 heures à une température voisine de 20 C, on ajoute 60 cm3 d'eau distillée et 180 cm3 de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est lavée par 40 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritté et concentrée sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 23 g d'une meringue beige que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 700 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre [éluant : méthanoldichlorométhane (2-98 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 400C pendant 2 heures. On obtient ainsi 8,9 g de tert butoxycarbonylamino 3 phényl-3 triéthylsilyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4a benzoyloxy-2a époxy-5,ss,20 trihydroxy-113,713,î013 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue jaune pâle.

Le tert-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4a benzoyloxy-2a époxy-513,20 trihydroxy-113,713,1013 taxène-11 yle-13a peut être préparé dans les conditions décrites dans le brevet européen EP 0336 841.

Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (H) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus etlou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, I'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ce,s conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le chorioccinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.

Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.

La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émulsifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.

Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.

Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que tuile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles tiqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau Les solutions aqueuses conviennent pour l'adrninistration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.

ll est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.

Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeutiquement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.

Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, ss ou o) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustiue, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbaine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que I'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydzine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocorticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.

Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles
Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiol giques du malade considéré. n est aussi possible que pour certains malades il soit nêcssare de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.

Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et , encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.

L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.

EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor
EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.

La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduction dans du soluté physiologique.

Claims (9)

REVENDICATIONS

1 - Nouveaux taxoldes de formule générale:

dans laquelle:

- X représente un atome d'oxygène ou de soufre,

- Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale:

dans laquelle:

R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en 4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - un radical phényle ou a- ou frnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle, - ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone,

R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de cerbone, phényle ou a- ou ss naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amines, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, trifluorométhoxy et trifluorométhyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amines, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, a- ou frnaphtyle et hétérocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou ssnaphtyles.

2 - Nouveaux taxoides selon la revendication 1 pour lesquels X représente un atome d'oxygène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis panni les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles alcoxy, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou 3 ou thiazolyle-2, 4 ou -5.

3 - Nouveaux taxoides selon la revendication 1 pour lesquels X reeésnte un atome d'oxygène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (11) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyl2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thazolyl2, thiazolyle4 ou thiazolyle-5.

4 - Procédé de préparation d'un nouveau taxoide selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé carbonylé ou thiocarbonylé de formule générale:

X1-C(=X)-X2 (III) dans laquelle X est défini comme précédemment, X1 représente un atome d'halogène ou un radical imidazolyl-1 et X2 représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou un radical imidazolyl-1 ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, sur un produit de formule générale:

dans laquelle Z1 représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou un radical de formule générale:

dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemment, ou bien R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle, pour obtenir un produit de formule générale:

suivi éventuellement du remplacement des groupements protecteurs R5 et/ou R4 et R5 portés ou représentés par Z1 par des atomes d'hydrogène.

5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aromatiques et les éthers éventuellement en présence d'un agent de condensation choisi parmi les amines tertiaires à une température comprise entre 40"C et la température de reflux du mélange réactionnel en passant éventuellement par un intermédiaire de formule générale:

dans laquelle X, X2 et Z1 sont définis comme dans la revendication 4.

6 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs R5 et/ou R4 et R5 portés par Z1 par des atomes d'hydrogène est effectué de la manière suivante: 1) lorsque Z1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou un radical de formule générale (V) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral ou organique utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 600C ou par hydrogénation catalytique ou par action d'un complexe acde fluorhydrique-triéthylamine ou acide fluohydrique-pyridine.

b) lorsque R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué, thénoyle ou furoyle ou un radical R20-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un atome d'hydrogène, le remplacement du groupement protecteur formé par R6 et R7 par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral ou organique utilisé seul ou en mélange en quantité stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60"C, de préférence entre 15 et 30"C.

R2-O-CO-Y (X) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II)

dans laquelle X et R3 sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 3, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale:

R7 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement de l'ester de formule générale (VI) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale:

a) lorsque R1 représente un radical tert-butoxycarbonyle, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle ou aryle, ou bien R6 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien R6 et

dans laquelle R1 est défini comme dans l'une des revendications 1 à 3, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R6 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, le remplacement du groupement protecteur formé par R6 et R7 par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de R1, R6 et R7, de la manière suivante:

2) lorsque R4 et R5 forment ensemble un cycle oxazolidine de formule générale:

7- Procédé de préparation d'un nouveau taxoide selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé carbonylé ou thiorbonylé de formule générale (ion) sur un produit de formule générale:

dans laquelle Z1 est défini comme dans la revendication 4 en passant éventuellement par l'intermédiaire d'un produit de formule générale:

dans laquelle X, X2 et Z1 sont définis comme précédemment en opérant dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aromatiques et les éthers éventuellement en présence d'un agent de condensation choisi parmi les amines tertiaires à une température comprise entre 40"C et la température de reflux du mélange réactionnel, puis remplace les groupements protecteurs en opérant dans les conditions de la revendication 6.

8 - Procédé de préparation d'un nouveau taxoide selon l'une des

revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on estérifie un produit selon la

revendications 1 pour lequel Z représente un atome d'hydrogène au moyen d'un acide

de formule générale:

dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont définis comme dans la revendication 4, ou d'un dérivé de cet acide, suivi du remplacement des groupements protecteurs R5 et/ou R4 et R5 par des atomes d'hydrogène dans les conditions de la revendication 6.

9 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel Z représente un radical de formule générale (II) en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou pharmacologiquement actifs.