KR100894580B1 - 항종양제로서 사용하는 파크리탁셀의 ｃ-2'메틸화된 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 구조식(I)의 탁산유도체에 관한 것으로,
상기식에서, R은 트리후루오로메틸, 페닐, 2-후릴, 2-티에닐이고;
R1은 t-부톡시카보닐 또는 벤조일이며; R2는 하이드록시이고; R3는 수소 또는 R2와 함께 환상카보네이트의 잔기를 형성하며, 단 R3가 수소일때 R은 페닐이 아니다.
구조식(I)화합물은 항종양 작용을 갖는다.
파크리탁셀(paclitaxel), 탁산유도체(taxane derivatives)
Description
본 발명은 항종양 작용을 갖는 신규의 탁산(taxane)유도체 및 그들의 제조방법에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 하기 구조식(I)을 갖는 신규화합물의 관한 것이다.
상기식에서, R은 트리플루오로메틸, 페닐, 2-푸릴, 2-티에닐이고; R1 은 t- 부톡시카보닐 또는 벤조일이며; R2 는 하이드록시이고; R3 은 하이드로겐 또는, R2 와 함께 구조식 
의 환상 카보네이트 잔기를 형성하며, 단 R3 가 수소일때 R은 페닐이 아니다.
구조식(I)화합물은 공지화합물인 파크리탁셀(paclitaxel) 또는 도세탁셀 (docetaxel)의 유도체로 항종양작용을 갖는다.
구조식(I)화합물에서 R3가 수소이고 R이 페닐인 화합물은 그린(Greene)등의 J.chem. Soc. Perkin Trans.1, 1995, pp 1811-1815에 기재되어 있다. C-2'-메틸화된(2R,3S)사이드체인을 갖는 파크리탁셀 유도체는 칸트(Kant)등의 Tetrahedron, Vol. 37, No. 36, pp 6495-6498, 1996에 기재되어 있다.
칸트는 이와같은 구조적 변경은 실험(미소관 단량체화의 억제)에서 모화합물인 파클리탁셀과 비교시 현저한 반응증강을 유도함을 입증하였는바, 미소관에 결합 친화력이 더좋고 KBVI에 관한 세포독성(cytotoxicity)이 더 좋아지는데 기인한다. 부가적으로, 14β-하이드록시바카탄 1,14-카보네이트로부터 합성된 이들 몇몇 탁산류화합물은 수용해도가 개선된바 있다. 최종적으로, 이들 탁산류 화합물중 하나는 사이토크롬(cytochrome)P-450 류별의 효소와 관련된 대사경로를 폐쇄하기 위하여 C-3 위치에 트리플루오로메틸 치환체를 포함한다.
이들 신규 화합물들의 개선된 약물학적 특징이 여러가지 암형태에 대하여 효능범위의 수식과 상당한 관계가 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
(2'R,3'R)-13-[N-벤조일-3-(2-푸릴]-2-메틸-이소세리노일]-바카틴 Ⅲ;
(2'R,3'R)-13-[N-t-부톡시카보닐-3-(2-푸릴]-2-메틸-이소세리노일]-바카틴 Ⅲ;
(2'R,3'R)-13-[N-t-부톡시카보닐-3-페닐-2-메틸-이소세리노일]-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트;
(2'R,3'R)-13-[N-t-부톡시카보닐-3-트리플루오로메틸-2-메틸-이소세리노일]-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트;
(2'R,3'R)-13-[N-t-부톡시카보닐-3-(2-푸릴)-2-메틸-이소세리노일]-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트;
(2'R,3'R)-13-[N-t-부톡시카보닐-3-(2-티에닐)-2-메틸-이소세리노일]-14-하이드록시바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트.
본 발명의 구조식(I)화합물은 구조식(Ⅱ)화합물을 구조식(Ⅲ)화합물과 반응시켜 제조된다.
(상기식에서, R2와 R3는 위에서 언급한 바와같고, 그리고, R4는 보호그룹 으 로, 바람직한 것은 트리에틸실릴이며,
(상기식에서 R 과 R1은 위에서 언급한 바와같다)
구조식(Ⅲ)화합물은, Tetrahedron Asymm. 2001, 12, 1015-1027 과 J.Chem. Soc. Perkin Trans.1 1995, 1811-1816에 공지된 대응하는 알킬에스텔류, 특히 메틸에스텔류 화합물로부터 알콜성 용매중에서 가수분해하여 제조될 수 있다. 얻어진 산을 분리없이, 적당한 용매중에서, 적당한 축합제, 예를들면 디-2-피리딜티오노카보네이트 및 디메틸아미노피리딘 존재하, 구조식(Ⅱ)의 바카틴Ⅲ 유도체와 직접 축합시킬 수 있다.
다음 7번위치에 있는 하이드록시-보호그룹을 제거하여 목적하는 구조식(Ⅰ)화합물을 얻는다.
변형적으로, 구조식(Ⅱ)화합물을 구조식(Ⅳ)화합물과 반응시킬 수 있다.
상기식에서, R은 위에서 언급한 바와같다.
상기 구조식(IV)화합물중 R이 페닐이 화합물은 J. Org. Chem. 1991, 56, 1681-1684; Tetrahedron, 1992, 48, 6585-7012, EP 특허 제400,971호, US 특허 제5,175,315호에 기재되어 있다.
구조식(IV)중 R이 트리플루오로메틸인 화합물은 다음 반응스킴에 따라 제조될 수 있다.
구조식(IV)화합물중 R1이 2-푸릴인 화합물은 J. Org. Chem. 1999, 64, 4643-4651에 공지된(3R,4R)-4-(푸란-2-일)-3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-2-온을 출발물질로하여 다음 반응스킴에 따라 제조될 수 있다.
구조식(Ⅱ)하합물은 J. Med. Chem. 1997, 40, 267-278에 공지되어 있다.
구조식(Ⅱ)화합물과 구조식(IV)화합물은 불활성 대기하에서 비극성용매중에서 수행된다. 전형적으로, 반응은 소디움 헥사디메틸실라잔 존재하 약 -40 ℃ ~ 5 ℃ 온도에서 수행된다. 그다음 7번위치에 있는 하이드록시 보호그룹을 제거하여 구조식(Ⅰ)화합물을 얻는다.
본발명의 화합물은 유방, 폐, 난소, 결장, 전립선, 신장, 췌장의 암세포와 마찬가지로 아드리아마이신, 빈브라스틴 및 푸라티눔유도체와 같은 공지된 항암제에 저항성이 있는 암세포에 대해서도 강한 항종양작용을 보여주었다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량과 약리학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 함유한 약제학적 제제에 관한 것이다.
더욱, 특별하게는 화합물들은 정제, 분말, 과립, 캅셀, 주사용액, 좌제, 유제, 분산제등의 형태로 제제화될 수 있다.
정맥 투여를 위해서는, 클레모포L 과 에탄올, 폴리솔베이트와 에탄올의 혼합 물 또는 천연 또는 합성 포스파티딜콜린과 함께 제조된 리포좀제제, 또는 콜레스테롤 존재하 천연 인지질혼합물이 사용에 바람직하다; 경구투여를 위해서는 연질젤라틴캅셀이 폴리솔베이트, PEG 또는 그들의 혼합물중에서, 임의로 인지질존재하 용해시켜 제조되는 것이 바람직하다. 화합물(I)은 사람에게 50 내지 500 mg/m2 범위 농도로 투여될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시한 것이다.
사용된 약어는 다음과 같다:
TES= 트리에틸실릴; DMF=디메틸포름아미드;
DMAP=(N,N-디메틸아미노)피리딘; NaHMDS=소디움 헥사메틸디실라자이드;
LiHMDS=리튬헥사메틸디실라자이드;
THF=테트라하이드로푸란; HMPA=헥사메틸포스포릭트리아마이드.
실시예 1
메탄올중의(4S,5R)-3-벤조일-2-(2,4-디메톡시페닐)-4-(푸란-2-일)-5-메틸-옥사졸리딘-5-카복실산메틸에스텔(0.128 g, 0.285 mmol)를 무수상태에서 25 ℃에서 24시간동안 K2CO3 (2당량)와 함께 저어 주었다. 반응혼합물을 진공중에서 농축시키고, 포화 NH44Cl 용액으로 희석시킨다음 에틸아세테이트로 추출하였다.
수용상은 5% NaHSO4로 pH4 로 산성화시켰고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상은 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔사(1당량)를 알곤대기하 20℃에서 디- 2-피리딜티오노카보네이트(1당량)과 디메틸아미노피리딘(0.5당량)존재하 7-TES-바카틴Ⅲ(0.04 g, 0.057 mmol)의 톨루엔 용액중에 첨가시켰다. 반응혼합물을 저어주면서 80 시간동안 60 ℃로 가열시켰다.
에틸아세테이트를 가한후 반응혼합물을 소금물로 추출하였다.
유기상을 소금물로 세척하고 다음 건조시키고 증발시켰다.
크로마토그래피(SiO2, 에틸아세테이트/n-헥산, 1:1)하여,
(2'R,3'R)-13-[N-벤조일-N,O-(2,4-디메톡시벤지리덴)-3-(2-푸라닐)-2-메틸이소세리노일]-7-TES-바카틴Ⅲ(0.023 g, 2.28 mmol, 40 %)을 얻었다. 이 화합물은 다음 성질을 갖는다;
얻은 화합물(0.023 g, 2.28 mmol)을 염화메틸렌(3.0 ml)중에 용해시키고 25℃에서 메탄올중 아세틸클로라이드(MeOH 10 ml 중에 아실클로라이드 70 ㎕)의 용액(100 ㎕)으로 처리하였다. 7시간후 반응혼합물을 물로 추출한다. 유기용매를 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, n-헥산/에틸아세테이트, 1:1)하여(2'R,3'R)-3'-데페닐-3'-(2-푸릴)-2'-메틸-파크리탁셀 0.019 g(0.022 mmol, 98 %)을 얻었다. 이 화합물은 다음 성질을 갖는다.
실시예 2
(4S,5R)-N-Boc-N,0-(2,4-디메톡시벤지리덴)-3-페닐-2-메틸이소센메틸에스텔 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1995, 1811-1816)(0.154 g, 0.336 mmol)과 7-TES-바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트1(0.05 g, 0.067 mmol)를 실시예 1에 기재된 방법에 따라 커플링시켜(2'R,3'S)-13-(N-Boc-2-메틸-3-페닐이소세리노일)-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트 0.021 g (0.023 mmol, 34 %)을 얻었다. 이 화합물은 다음 성 질을 갖는다:
실시예 3
a) (3R,4S)-3-트리에틸실릴옥시-4-(푸란-2-일)-3-메틸-아제티디논.
트리에틸실릴클로라이드(0.316 g, 2.1 mmol)와 이미다졸(0.100 g, 1.5 mmol)을 알곤대기하 25℃에서 DMF(6.0 ml)중에(3R,4R)-4-(푸란-2-일)-3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-2-온(0.167 g,1.0 mmol)의 저어준용액에 첨가시킨다. 반응용액을 포화 NH4Cl 수용성 용액으로 4시간후 방치하고 에틸아세테이트로 추출하였다.
유기상을 건조시키고 잠압하 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(Si02, 에틸아세테이트/n-펜탄, 1:2)하여 (3R, 4S)-4-(푸란-2-일)-3-트리에틸실릴옥시-3-메틸-아제티딘-2-온 0.190g(0.67 mmol, 67 %)을 얻었다:
b)(3R,4S)-1-tert-부톡시카보닐-3-트리에틸실릴옥시-4-(푸란-2-일)-3-메틸-아제디디논.
앞에서 얻은 유도체(0.060 g, 0.21 mmol), DMAP(0.010 g), 및 트리에틸아민(88 ㎕, 0.63 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(3.0 ml)중에 용해시킨 용액을 디-tert-부틸-디카보네이트(121 ml, 0.52 mmol)를 염화메틸렌(1.0 ml)중에 용해시킨 용액에 첨가시켰다. 반응혼합물을 25 ℃에서 1시간동안 저어주고, NH4Cl 과 함께 방치시킨다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 소금물로 세척한후, 건조시키고 감압하 농축시킨다.
크로마토그래피(SiO2, n-펜탄/에틸아세테이트, 8:2)하여 (3R,4S)-1-tert-부톡시카보닐-3-트리에틸실릴옥시-4-(푸란-2-일)-3-메틸-아제티디논 0.077 g(0.020 mmol, 97 %)을 얻었다:
C)(2'R,3'R)-13-[N-Boc-2-메틸-3-(2-푸라닐)-이소세리노일]바카틴Ⅲ.
상기 b)공정에서 얻은 β-lactam(0.082 g, 0.214 mmol)과 7-TES-바카틴Ⅲ(0.060 g, 0.086 mmol)을 알곤대기하 THF중에 용해시킨다. 용액을 -45 ℃로 냉각시킨다. NaHMDS(n-헥산중 1.0M 용액, 2.5당량)를 저어주면서 방울방울 첨가시킨다. 온도를 -20 ℃ 까지 상승시킨다. 반응을 포화 NH4Cl로 방치시켰다; 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 건조시켰다.
용매증발후 조원료를 크로마토그래피로 정제시켰다. 반응물을 0 ℃에서 MeCN/피리딘 1:1 용매중에 용해시켰다. HF/피리딘(70/30)용액을 방울방울 첨가시켰다(시약 0.1 ml/10 mg).
반응혼합물을 1시간동안 0 ℃에서 저어주고 다음 6 시간동안 25 ℃에서 저어준다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 CuSO4 와 물로 3회 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켜 표제물질 0.035g(0.041 mmol, 48 %)을 얻었다:
실시예 4
(2'R, 3'R)-13-[N-Boc-2-메틸-3-(2-푸라닐)이소세리노일]-14β-하이드록시 바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트.
7-TES-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트(0.080 g, 0.125 mmol)을 (3R,4S)-1-tert-부톡시카보닐-3-트리에틸실릴옥시-4-(푸란-2-일)-3-메틸-아제티디논(0.12 g, 0.312 mmol)을 실시예 3C에 기재된 조건에 따라 커플링시켜 (2'R,3'S)-13-[N-Boc-2-메틸-3-(2-푸라닐)이소세리노일]-3',7-diTES-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트를 얻었다.(0.087 g, 0.0775 mmol, 62 %):
위에서 얻은 유도체를 HF/피리딘 용액으로 처리하여 표제화합물(0.063 g, 0.70 mmol, 91 %)을 얻었다:
실시예 5
a) (3R,4R)-3-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-4-트리플루오로메틸-아제티딘-2-온.
THF중에용해시킨(2S,5S)-2-tert-부틸-2,5-디메틸-[1,3]디옥소란-4-온(J.Org.Chem.1999, 64, 4643-4651에 기재)(0.344 g, 2.03 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 THF 중에 용해시킨 LIHMDS(2.4 ml, 2.4 mmol)의 IM용액에 가하였다.
30분후, HMPA와 N-(4-메톡시페닐)트리플루오로아세트알디민(0.81 g, 4.00 mmol)의 용액을 연속적으로(THF: HMPA=85:15)첨가시켰다. 4 시간후 반응혼합물을 -78 ℃에서 1M 초산수용액 5ml로 처리하고, 1N 염산으로 추출한다음, 염화암모늄으로 추출하고, 최종적으로 소금물로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4),용매를 감압하 증발제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/n-펜탄, 1:2)하여 표제화합물인 β-락탐(3R,4R) 0.25 g(0.91 mmol, 45 %)을 얻었다:
b)(3R,4R)-3-트리에틸실릴옥시-1-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-4-트리플루오로메틸-아제티딘-2-온
DMF(3.0 ml)중에 용해시킨 a)공정에서 얻은 화합물(0.25 g, 0.91 mmol)의 용액을 25 ℃에서 Et3SiCl(0.31 g, 2.0 mmol)과 N-메틸이미다졸(0.28 g, 4 mmol)에 첨가하였다. 2시간동안 저어준후 반응혼합물은 냉수중에 가하고, 에틸아세테이트로 추출한후 건조시켰다. 용매를 증발제거하고 잔사를 크로마토그래피하여 표제화합물 0.32 g(0.82 mmol,90 %)을 얻었다:
c)(3R,4R)-3-트리에틸실릴옥시-3-메틸-4-트리플루오로메틸-아제티딘-2-온
아세토니트릴(13.0 ml)중에 용해시킨 b)공정에서 얻은 화합물(0.30 g, 0.77 mmol)의 용액을 물(20.0 ml)중에 용해시킨 암모늄과 세륨(IV)나이트레이트(1.5 g, 2.74 mmol)에 방울방울 가하고 추가하여 -50 ℃에서 물(30 ml)을 가하였다. 혼합물을 물(30 ml)로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3로 세척한다음, 포화된 NaHSO3로 세척하고 다시 포화된 NaHCO3로 세척한다.
유기층을 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (SiO2, CHCl2/에틸아세테이트, 3:1)하여 표제화합물을 얻는다.(0.168 g, 0.59 mmol, 77%):
d)(3R,4R)-1-(tert-부톡시카보닐)-3-트리에틸실릴옥시-3-메틸-4-트리플루오로메틸-아제티딘-2-온
0 ℃에서 디클로로메탄(2.0 ml)중에 용해시킨 c)공정에서 얻은 화합물(0.168 g, 0.59 mmol),DMAP(10 mg) 및 트리에틸아민 (10.25 ml, 1.77 mmol)의 용액을 디클로로메탄(1.0 ml)중에 용해시킨 디-tert-부틸디카보네이트(0.32 g, 1.47 mmol)의 용액에 첨가시켰다. 반응혼합물을 25 ℃에서 2시간동안 저어준후 포화된 NH4Cl로 소진시킨다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다음 유기층을 소금물로 세척시키고, 건조한 다음 감압하에서 농축시킨다. 크로마토그래피(SiO2, n-펜탄/에틸아세테이트, 4:1)하여 표제화합물 0.210 g(0.56 mmol, 95 %)을 얻었다:
e)(2'R,3'R)-13-[N-Boc-2-메틸-3-트리플루오로메틸 이소세리노일]-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트.
7-TES-14β-하이드록시바카틴Ⅲ(0.080 g, 0.11 mmol)과 실시예 4의 d)공정에 따라 얻어진 화합물(0.103 g, 0.27 mmol)을 반응시켜 표제화합물의 7,3'-디-TES 유도체를 얻었다(0.071 g, 0.063 mmol, 57 %):
위에서 얻은 유도체를 HF/피리딘 용액으로 처리하여 표제화합물을 얻었다(0.048 g, 0.54 mmol, 85 %):
실시예 6
(2'R, 3'R)-13-[N-Boc-2-메틸-3-(2-티에닐)이소세리노일]-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트
7-TES-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트(0.24 g, 0.375 mmol)와 (3R,4S)-1-tert-부톡시카보닐-3-트리에틸실릴옥시-4-(티엔-2-일)-3-메틸-아제티디논(0.36 g, 0.936 mmol)를 실시예 3의 c)공정에 기재된 조건에서 커플링시켰다. HF/피리딘 용액으로 보호기를 처리하여 표제하합물을 백색 고체로 얻었다(0.189 g, 2.1 mmol, 55 %):
약물학적 실험
약물학적 실험이 디메틸설폭사이드중 본 발명의 화합물 0.1% 농도로 하여 수행되었다. A 2780 wt, A 2780 cis, A2780 adr 및 A2780tax 세포선을 사용하였다. 세포들을 96개의 웰플랫트버텀플레이트상에 놓았다(Viewplates, Packard). 24시간후, 배양배지를 대체시키고, 세척후 실험화합물을 함유한 배지를 첨가시켰다. 용량-반응 대수곡선을 0.01에서 시작하여 100000,000 nM 까지 각 플레이트에 대하여 4배로 수행되었다. 각 측정치는 3회 2배로 수행하였다.
실험 화합물 존재하 72시간 배양후 세포들을 모았고, 생존세포수를 ATP lite 킷트(Packard, Meridien, MO, USA)와 Topcount(Packard)자동 발광측정장치를 사용하여 ATP량으로 평가하였다.
각 약물/세포선에 대하여 약물-반응 곡선을 꾸몄고, IC50 값을 비선형 회귀곡선을 사용한 시그모이드-에맥스 모델(Sigmoid-Emax model)로 3개의 실험에서 얻어진 농도효과 곡선으로부터 계산하였고, 예상된 효과의 제곱의 역수로 측정하였다.
72시간 동안 계속 실험하합물에 노출후 얻어진 IC50 값을 다음표에 기재하였다:
표
Claims (4)
- 하기 구조식(I)의 탁산화합물.
상기식에서,R은 트리플루오로메틸, 페닐, 2-푸릴, 2-티에닐이고;R1은 t-부톡시카보닐 또는 벤조일이며;R2는 하이드록시이고;R3는 하이드로겐 또는 R2와 함께 구성된 구조식의 환상카보네이트로, 단 R3이 수소일때 R은 페닐이 아니다.
- 청구항 1에 있어서, 하기 기재된 화합물 중에서 선택된 1종의 탁산화합물.(하기)(2'R,3'R)-13-[N-벤조일-3-(2-푸릴)-2-메틸-이소세리노일]-바카틴 Ⅲ;(2'R,3'R)-13-[N-t-부톡시카보닐-3-(2-푸릴)-2-메틸-이소세리노일]-바카틴Ⅲ;(2'R,3'S)-13-[N-t-부톡시카보닐-3-페닐-2-메틸-이소세리노일]-14-하이드록시바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트;(2'R,3'R)-13-[N-t-부톡시카보닐-3-트리플루오로메틸-2-메틸-이소세리노일]-14-하이드록시바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트;(2'R,3'R)-13-[N-t-부톡시카보닐-3-(2-푸릴)-2-메틸-이소세리노일]-14-하이드록시바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트; 또는(2'R,3'R)-13-[N-t-부톡시카보닐-3-(2-티에닐)-2-메틸-이소세리노일]-14-하이드록시바카틴Ⅲ 1,14-카보네이트.
- 하기 구조식(I)의 탁산화합물 중 하나의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체와 부형제로 구성된 항암용 약제학적 조성물.
상기식에서,R은 트리플루오로메틸, 페닐, 2-푸릴, 2-티에닐이고;R1은 t-부톡시카보닐 또는 벤조일이며;R2는 하이드록시이고;R3는 하이드로겐 또는 R2와 함께 구성된 구조식의 환상카보네이트로, 단 R3이 수소일때 R은 페닐이 아니다.
- 하기 구조식(I)의 탁산화합물 중 하나의 화합물을 유효성분으로 하는 항암제.
상기식에서,R은 트리플루오로메틸, 페닐, 2-푸릴, 2-티에닐이고;R1은 t-부톡시카보닐 또는 벤조일이며;R2는 하이드록시이고;R3는 하이드로겐 또는 R2와 함께 구성된 구조식의 환상카보네이트로, 단 R3이 수소일때 R은 페닐이 아니다.
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