PL194975B1 - C-2' metylowane pochodne paklitakselu, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie - Google Patents

C-2' metylowane pochodne paklitakselu, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL194975B1
PL194975B1 PL367868A PL36786802A PL194975B1 PL 194975 B1 PL194975 B1 PL 194975B1 PL 367868 A PL367868 A PL 367868A PL 36786802 A PL36786802 A PL 36786802A PL 194975 B1 PL194975 B1 PL 194975B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
iii
arom
methyl
formula
Prior art date
Application number
PL367868A
Other languages
English (en)
Other versions
PL367868A1 (pl
Inventor
Ezio Bombardelli
Gabriele Fontana
Arturo Battaglia
Samanta Cimitan
Original Assignee
Indena Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena Spa filed Critical Indena Spa
Publication of PL367868A1 publication Critical patent/PL367868A1/pl
Publication of PL194975B1 publication Critical patent/PL194975B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

1. C-2’ metylowane pochodne paklitakselu o wzorze (I): w którym R oznacza trifluorometyl, fenyl, 2-furyl, 2-tienyl; R 1 oznacza t-butoksykarbonyl lub benzoil; R 2 oznacza hydroksyl; R 3 oznacza wodór, lub razem z R 2 tworzy reszte cyklicznego weglanu o wzorze z tym, ze gdy R 3 oznacza wodór, to R nie oznacza fenylu. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem obecnego wynalazku są nowe pochodne taksonu, mające działanie przeciwnowotworowe, kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie.
Bardziej szczegółowo, obecny wynalazek dotyczy związków o wzorze
w którym
R oznacza trifluorometyl, fenyl, 2-furyl, 2-tienyl;
R1 oznacza t-butoksykarbonyl lub benzoil;
R2 oznacza hydroksyl;
R3 oznacza wodór, lub razem z R2 tworzy resztę cyklicznego węglanu o wzorze
O.
c
II o
z tym, że gdy R3 oznacza wodór, to R nie oznacza fenylu.
Związki o wzorze (I) są pochodnymi paklitakselu lub docetakselu, znanych z leków mających działanie przeciwnowotworowe.
Związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza wodór i R oznacza fenyl są opisane u Green i in. w J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1995, pp 1811-1815. Pochodne paklitakselu mające C-2'-metylowany (2R,3S) łańcuch boczny są ujawnione u Kanta i in. w Tetrahedron, tom 37, n.36, str. 6495-6498, 1996.
Kant dowiódł, że ta modyfikacja strukturalna wywołuje znaczącą poprawę reakcji w porównaniu z macierzystym związkiem paklitakselu w pewnych badaniach (inhibicja depolimeryzacji mikrotubul) z powodu lepszego powinowactwa wiązania do mikrotubul i lepszej cytotoksyczności względem KBVI. Ponadto pewne z tych taksanów syntetyzowane z 1,14-węglanu 14b-hydroksybakatyny miały poprawioną rozpuszczalność w wodzie. Na koniec jeden z tych taksanów zawiera trifluorometylowy podstawnik w pozycji C-3 dla blokowania dróg metabolizowania związanych z klasą enzymów cytochromu P-450. Lepsza charakterystyka farmakologiczna tych nowych związków może dotyczyć modyfikacji spektrum działania przeciwko różnym typom raka.
Preferowanymi związkami według wynalazku są:
(2'R,3'R)-13-[N-benzoilo-3-(2-furylo)-2-metylo-izoserynoilo]-bakatyna III;
(2'R,3'R)-13-[N-t-butoksykarbonylo-3-(2-furylo)-2-metylo-izoserynoilo]-bakatyna III;
1.14- węglan(2'R,3'S)-13-[N-t-butoksykarbonylo-3-fenylo-2-metylo-izoserynoilo]-14-hydroksybakatyny III;
1.14- węglan(2'R,3'R)-13-[N-t-butoksykarbonylo-3-trifluorometylo-2-metylo-izoserynoilo]-14b-hydroksybakatyny III;
1.14- węglan(2'R,3'R)-13-[N-t-butoksykarbonylo-3-(2-furylo)-2-metylo-izoserynoilo]-14b-hydroksybakatyny III;
1.14- węglan(2'R,3'R)-13-[N-t-butoksykarbonylo-3-(2-tienylo)-2-metylo-izoserynoilo]-14-hydroksybakatyny III.
PL 194 975 B1
Związki o wzorze (I) wytwarzane są w reakcji związku o wzorze (II)
w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a R4 jest grupą zabezpieczającą korzystnie trietylosilil, ze związkiem o wzorze (III)
w którym R i R1 mają znaczenie jak podano wyżej.
Związek o wzorze (III) można otrzymać z odpowiednich estrów alkilowych, zwłaszcza z estru metylowego znanego z Tetrahedron Asymm. 2001, 12, 1015-1027 i J. Chem. Soc. Perkin, Trans. 1 1995, 1811-18167, przez hydrolizę w rozpuszczalnikach alkoholowych. Uzyskany kwas bez izolowania można bezpośrednio kondensować z pochodną bakatyny III o wzorze (II) w obecności odpowiedniego środka kondensującego, przykładowo di-2-pirydylotionowęglanu i dimetyloaminopirydyny, w odpowiednim rozpuszczalniku. Grupę zabezpieczającą hydroksyl w pozycji 7 usuwa się dla uzyskania związków o wzorze (I).
Alternatywnie związki o wzorze (II) mogą być poddane reakcji ze związkami o wzorze (IV)
w którym R ma wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze (IV), w których R oznacza fenyl opisano w J. Org. Chem. 1991,56, 1681-1684; Tetrahedron, 1992, 48, 6585-7012, EP 400971, US 5,175,315.
PL 194 975 B1
Związki o wzorze (IV), w których R oznacza trifluorometyl można utworzyć zgodnie z poniższym schematem.
Związki o wzorze (IV), w których R1 oznacza 2-furyl można otrzymać wychodząc z (3R,4R)-4-(furan-2-ylo)-3-hydroksy-3-metylo-azetydyn-2-onu, znanego z J. Org. Chem. 1999, 64, 4643, 4651 zgodnie z poniższym schematem:
Związki o wzorze (II) są znane z J. Med. Chem. 1997, 40, 267-278.
Reakcję związku (II) ze związkiem (IV) prowadzi się w aprotycznych rozpuszczalnikach w obojętnej atmosferze.
Zwykle reakcję prowadzi się w temperaturze około -40°C -5°C w obecności heksametylodisilazanu sodowego. Grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową w pozycji 7 jest następnie usuwana dla uzyskania związków (I).
Związki według obecnego wynalazku wykazują silne działanie przeciwnowotworowe przeciwko komórkom rakowym piersi, płuc, jajnika, okrężnicy, prostaty, nerki, trzustki, oraz przeciw komórkom opornym na znane leki przeciwnowotworowe takie jak adriamycin, vinblastina i pochodne platyny.
Dlatego wynalazek jest ukierunkowany na preparaty farmaceutyczne zawierające skuteczną ilość związku według wynalazku wraz z fajrmakologicznie dopuszczalnymi nośnikami i zaróbkami. Bardziej szczegółowo, związki mogą być formowane w postaci tabletki, proszku, granulatu, kapsułek, roztworu do wstrzyknięć, czopków, emulsji, dyspersji itp. Do podawania dożylnego stosuje się korzystnie mieszaninę Chremophor L i etanolu, polisorbat i etanol lub preparaty liposomowe wytworzone z naturalnej lub syntetycznej fosfatydylocholiny lub mieszanin naturalnych fosfolipidów w obecności cholesterolu; do podawania doustnego korzystnie formuje się miękkie kapsułki żelatynowe, w których
PL 194 975 B1 produkt jest solubilizowany w polisorbatach, PEG lub ich mieszaniny, ewentualnie w obecności fosfolipidów. Związki (I) mogą być podawane ludziom w stężeniach w zakresie od 50 do 500 mg/m2.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek w szczegółach.
Stosowane tu skróty oznaczają:
TES = trietylosilil;
DMF = dimetyloformamid;
DMAP = (N,N-di-metyloamino)pirydynę;
NaHMDS = heksametylodisilazydek sodu;
LiHMDS = heksametylodisilazydek litu;
TF = tetrahydrofuran;
HMPA = triamidek heksametylofosforowy.
P R Z Y K Ł A D 1 (4S,5R)-3-Benzoilo-2-(2,4-dimetoksyfenylo)-4-(furan-2-ylo)-5-metylo-oksazolidyno-5-arboksylan metylu (0.128 g, 0.285 mmol) w metanolu mieszano z K2CO3(2 eq) w 25°C przez 24 h w środowisku bezwodnym. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni, rozcieńczono nasyconym roztworem NH4Cl i ekstrahowano octanem etylu. Fazę wodną zakwaszono do pH 4 za pomocą 5% NaHSO4 i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną suszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (1 eq) dodano do toluenowego roztworu 7-TES-bakatyny III (0.04 g, 0.057 mmol) w obecności di-2-pirydylotionowęglanu (1 równow.) i dimetyloaminopirydyny (0.5 eq) w 20°C w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 80 godzin mieszając. Po dodaniu octanu etylu mieszaninę reakcyjną ekstrahowano solanką. Fazę organiczną przemyto solanką, potem suszono i odparowano. Chromatografia (SiO, octan etylu/n-heksan, 1:1) dała (2'R,3'R)-13-[N-benzoilo-N,O-(2,4-dimetoksybenzylideno)-3-(2-furanylo)-2-metyloizoserynoilo]-7-TES-bakatynę III (0.023 g, 2.28 mmol, 40%).
Związek ma następujące właściwości:
1H NMR(CDCl3 ): d = 0.61(m, 6H, 3CE2), 0.95(L 9H, 3Me), 1.22(s, 3H, Me), 1.27(s, 3H, Me), 1.68(s, 3H, Me), 1.89(m, 1H C6-H), 2.10-2.25(m, 2H C14-H), 2.21(s, 3H, Me), 2.24(s, 3H, Me), 2.33(s, 3H, Me), 2.50(m, 1H of C6-H), 2.65(s, 3H, Me, OAc C-4), 3.90-4.0(m, 8H, 6H 2Me, 1H C3-H, i 1H of OH), 4.12(d, 1H, C20-H, .7=8.0 Hz), 4.32(d, 1H, C20-H), 4.58(m, 1H C7-H, J1 = 5.8 Hz, J2=10.2 Hz), 4.95(dd, 1H of C5-H, J1=1. 5 Hz, J2=9.6 Hz), 5.55(b, 1H C3'-H), 5.70(d, 1H C2-H, J=5.7 Hz), 6.306.40(m, 2H), 6.40-6.50(m, 3H), 6.54(s, 1H), 6.82(s, 1H), 7.20-7.40(m, 5H, arom), 7.40-7.50(m, 3H, arom), 7.54-7.60(m, 1H, arom), 8.04-8.07(m, 2H, arom).
Powyższy związek (0.023 g, 2.28 mmol) rozpuszczono w CH2Ch; (3.0 ml) i potraktowano roztworem (100 ml) chlorku acetylu w metanolu (70 ml chlorku acylu w 10 ml MeOH) w 25°C. Po 7 h mieszaninę reakcyjną ekstrahowano H2O. Rozpuszczalnik organiczny suszono i odparowano. Pozostałość chromatografowano (SiO, n-heksan/octan etylu, 1:1) do osiągnięcia 0.019 g (0.022 mmol, 98%) (2'R, 3'R)-3'-difenylo-3'-(2-furylo)-2'-metylo-paklitakselu.
Związek ma następujące właściwości:
1H NMR(CDCl3 ): d = 1.13(s, 3H, Me), 1.23(s, 3H, Me), 1.55(s, 3H, Me), 1.70(s, 3H, Me), 1.81(s, 3H, Me), 1.89(m, 1H, H-6(3), 2.07(m, 1H C14-H), 2.24(s, 3H, Me). 2.40(m, 1H C14-H), 2.49(d, 1H, OH C7-H), 2.55(m, 1H C6-H), 2.65(s, 3H, Me), 3.75(s, 1H, OH), 3.82(d, 1H C3-H, .7=7.2 Hz), 4,21(d, 1H C20-H, .7=8.4 Hz), 4.31(d, 1H C20-H), 4.40(m, 1H C7-H), 4.95(dd, 1H C5-H, J1,=1.5 Hz, J2 = 9.6 Hz), 5.66(d, 1H C2-H), 5.79(d, 1H, C3'-H, J=9.5 Hz), 6.26(s, 1H C10-H), 6.30(m, 1H C13-H), 6.41(m, 2H, 2-furyl), 7.12(d, 1H, NH), 7.33(m, 2H, arom), 7.44(m, 1H, 2-furyl), 7.46(m, 1H, arom), 7.52(m. 2H, arom), 7.60(m, 1H, arom), 7.67(m, 2H, arom), 8.19(m, 2H, arom).
P R Z Y K Ł A D 2
Prowadzono sprzęganie metyloestru (4S,5R)-N-Boc-N,O-(2,4-dimetoksybenzyliden)-3-fenylo-2-metyloizosenu (J.Chem. Soc. Perkin Trans. 1995,1811-1816) (0.154 g, 0.336 mmol) z 7-TES-1,14-węglanem bakatyny III (0.05 g, 0.067 mmol) według postępowania opisanego w PRZYKŁADZIE 1 uzyskując 0.021 g (0.023 mmol, 34%) (2'R,3'S)-13-(N-Boc-2-metyl-3-fenyloizo-serynoilo)-14b-1,14wę-glanu hydroksybakatyny III.
Związek ma następujące właściwości:
1H NMR(CDCl3 ): d = 1.28(s, 9H, 3Me t-Boc) 1.30(s, 3H, Me C-15) 1.38(s, 3H, Me C-15) 1.41(s, 3H, Me C2'), 1.73(s, 3H, Me C-8), 1.84(s, 3H, Me C-12), 1.92(m, 1H C6-H), 2,26(s, 3H, Me, OAc C-10), 2.36(b, 1H, OH), 2.56(m, 1H C6-H), 2.69(s, 3H, Me, OAc C-4), 3.52-3.55(b, 1H, OH), 3.73(d, 1H C3-H, J=7.3 Hz), 4.25(d, 1H C20-H, J=8.5 Hz), 4.31(d, 1H, C20-H), 4.38(m, 1H C7-H), 4.85(d, 1H C14-H, J=7.1 Hz), 4.95(dd, 1H C5-H, J1=2.4 Hz, J2=9.6 Hz), 5.09(d, 1H C3'-H), 5.57(d, 1H,
PL 194 975 B1
NH, J=10.0 Hz), 6.13(d, 1H, C2-H), 6,27(s, 1H C10-H), 6.36(m, 1H C13-H), 7.30-7.40(m, 5H, arom), 7.48(m, 2H, arom), 7.59(m, 1H, arom), 8.04(m, 2H, arom).
P RZYKŁA D 3
a) (3R,4S)-3-trietylosililoksy-4-(furan-2-ylo)-3-metylo-azetydynon
Chlorek trietylosililu (0.316 g, 2.1 mmol) i imidazol (0.100 g, 1.5 mmol) dodano mieszając do roztworu (3R,4R)-4-(furan-2-ylo)-3-hydroksy-3-metylo-azetydyn-2-onu (0.167 g, 1.0 mmol) w DMF (6.0 ml) w 25°C w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną zamrożono po 4 h za pomocą nasyconego wodnego roztworu NH4Cl i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną suszono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia pozostałości (SiO2, octan etylu/n-pentan, 1:2) dała 0.190 g (0.67 mmol 67%) (3R,4S)-4-(furan-2-ylo)-3-trietylosililoksy-3-metylo-azetydyn-2-on: [ajD20 = + 42.8(c 1.04, CHCla);
IR (CDCl3, cm-1): 3600-3000, 3413, 2957, 1768, 1458, 1377, 1012; 1H NMR(CDCl3 ): d = 0.65(m, 6H, 3 CH;), 0.95(L 9H, 3 Me), 1.19(s, 3H, Me), 4.54(s, 1H), 6.27(d, 1H, 2-furyl), 6.28(m, 1H, 2-furyl), 6.72(b, 1H, NH), 7.40(m, 1H, 2-furyl);
13H NMR(CDCl3 ): § = 5.71(CH;) 6.73(Me), 19.3(Me), 61.0(CH), 89.1(C\ 108.1(CH), 110.5(CH), 142.7(CH), 150.9(C), 171.5(C).
b) (3R,4S)-1-tert-butoksykarbonylo-3-trietylosililoksy-4-(furan-2-ylo)-3-metylo-azetydynon
Roztwór pochodnej z poprzedniego etapu (0.060 g, 0.21 mmol), DMAP(0.010 g), i trietyloaminy (88 ml, 0.63 mmol) w CH2C12 (3.0 ml) w 0°C dodano do roztworu diwęglanu di-tert-butylu (121 ml, 0.52 mmol) w C^CĘ; (1.0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 1 h, potem zamrożono nasyconym NH4Cl. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną przemyto solanką, suszono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia (SiO2, n-pentan/octan etylu, 8:2) dała 0.077 g (0.020 mmol, 97%) (3R,4S)-1-tert-butoksykarbonylo-3-trietylosililoksy-4-(furan-2-ylo)-3-metylo-azetydynonu:
[a]D20 - + 26.6(c 0.98, CHCl3);
IR (CDCl3, cm-1): 2958, 18^ 1726, 1327, 1152; 1H NMR(CDCl3 ): d = 0.54^ 6H, 3CH;), 0.80(L 9H, 3Me), 1.41(s. 9H, 3Me), 1.61(s, 3H, Me), 4.73(s, 1H), 6.27(d, 1H, 2-furyl), 6.34(m, 1H, 2-furyl), 7.37(m, 1H, 2-furyl);
13H NMR(CDCl3 ): d = 5.6(CH2) 6.5(Me), 23.0(^ 27.8(3 Me), 62.7(^ 83.3(C), 85.4(CT 108.9(CH), 110.3(CH), 142.4(CH), 147.9(C), 148.7(C), 167.7(C).
c) (2'R,3'R)-13-[N-Boc-2-metylo-3-(2-furanylo)-izoserynoilo]-bakatyna III b-laktam z etapu b) (0.082 g, 0.214 mmol) i 7-TES-bakatynę III (0.060 g, 0.086 mmol) rozpuszczono w THF w atmosferze argonu. Roztwór ochłodzono do -45°C. Dodano kropla po kropli NaHMDS (roztwór 1.0 M w n-heksanie, 2.5 równoważn.) mieszając. Temperaturę podwyższono do -20°C przez 4 godz. Reakcję zamrożono nasyconym NH4Cl; mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i suszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt oczyszczono chromatograficznie. Produkt reakcji rozpuszczono w 0°C w 1:1 MeCN/pirydyna. Roztwór HF/pirydyna (70/30) dodano kropla po kropli (0.1 ml /10 mg reagenta). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 h, potem w 25°C przez 6 godzin, następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto trzykrotnie nasyconym CuSO4 i wodą, po czym suszono nad bezwodnym MgSO4, uzyskując 0.035 g (0.041 mmol, 48%) tytułowego związku:
1H NMR(CDCl3): d = 1.15(s, 3H, Me a C-15) 1.23(s, 9H, 3Me t-Boc) 1.30(s, 3H, Me a C-15Ę 1.42(s, 3H, Me a C2'), 1.69(s, 3H, Me a C-8), 1.84(s, 3H, Me a C-12), 1.89(m, 1H, H-ββ), 2.15(m, 1H, H-14), 2,25(s, 3H, Me, OAc C-10), 2.37(m, 1H, H-14), 2.55(m, 1H C6-H), 2.61(s, 3H, Me, OAc C-4), 3.58-3.65(b, 1H, OH), 3.82(d, 1H C3-H, 7=7.0 Hz), 4.18(d, 1H C20-H J=8.4 Hz), 4.31(d, 1H C20-H), 4.42(dd, 1H C7-H J1=6.4 Hz, J2=10.8 Hz), 4.95(dd, 1H C5-H, J1=2.4 Hz, J2=9.6 Hz), 5.23(d, 1H, J-9.6 Hz, NH), 5.39(d, 1H C3'-H), 5.66(d, 1H C2-H), 6,28(s, 1H, C10-H), 6.34(m, 1H, 2-furyl), 6.36(m, 1H, H-13), 6.38(m, 1H, 2-furyl), 7.42(m, 1H, 2-furyl), 7.49(m, 2H, arom), 7.59(m, 1H, arom), 8.14(m, 2H, arom).
P RZYKŁA D 4
1.14- węglan(2'R,3'R)-13-[N-Boc-2-metylo-3-(2-furanylo)izoserynoilo]-14b-hydroksybakatyny III
1.14- węglan 7-TES-14b-hydroksybakatyny III (0.080 g, 0.125 mmol) sprzęgano z (3R,4S)-1-tert-butoksykarbonylo-3-trietylosililoksy-4-(furan-2-ylo)-3-metylo-azetydynonem (0.12 g, 0.312 mmol) w warunkach opisanych w przykładzie 3c, uzyskując 1,14-węglan(2'R,3'S)-13-[N-Boc-2-metylo-3-(2-furanylo)izoserynoilo]-3',7-diTES-14b-hydroksybakatyny III (0.087 g, 0.0775 mmol, 62%):
1H NMR(CDCl3 ): d = 0.5-0.6^ 12H, 6 CH2), 0.85^.95(1^ 18H, 6 Me), 1.25(s, 3H, Me), 1.29(s, 9H, 3Me), 1.31(s, 3H, Me), 1.56(s, 3H, Me), 1.75(s, 3H, Me), 1.92(m, 1H C6-H, Je-6’=14.3 Hz), 2.02(s,
PL 194 975 B1
3H, Me), 2.20(s, 3H, Me), 2.51(m, 1H C6-H), 2.71(s, 3H, Me), 3.76(d, 1H C3-H, J=8.1 Hz), 4.26(q, 2H C20, J=8.5 Hz), 4.44(m, 1H C7-H, J1=10.8 Hz, J2=7.0 Hz), 4.85(d, 1H C14-H, J=7.0 Hz), 4.89(m, 1 H C5-H, J1=1.8 Hz, J2 =9.8 Hz), 5.24(d, 1H, 1H C3'-H, J=10.0 Hz), 5.28(d, 1H NH), 6.10(d, 1H C2-H), 6.26(d, 1H 2-furyl), 6.38(m, 1H 2-furyl), 6.42(s, 1H C10-H), 6.47(d, 1H C13-H), 7.38(m, 1H 2-furyl), 7.42-7.50(m, 2H, arom), 7.54-7.60(m, 1H, arom) 8.02-8.08(m, 2H, arom).
Taką pochodną potraktowano roztworem HF/pirydyna uzyskując tytułowy związek (0.063 g, 0.70 mmol, 91%):
1H NMR(CDCl3 ): d = 1.25(s, 9H, 3 Me) 1.28(s, 3H, Me) 1.43(s, 3H, Me) 1.75(s, 3H, Me) 1.86(s, 3H, Me), 1.92(m, 1H C6'-H, ^'=14.3 Hz), 2.24(s, 3H, Me), 2.55(m, 1H C6-H), 2.63(s, 3H, Me),
3. 73(d, 1H C3-H, J=8.0 Hz), 4.26(q, 2H C20, J=8.5 Hz), 4.38(m, 1H C7-H, J1=10.8 Hz, J2=7.0 Hz), 4.86(d, 1H C14-H, J=7.0 Hz), 4.93(m, 1 H C5-H, J1=1.8 Hz, J2=9.8 Hz), 5.26(d, 1H, 1H C3'-H, J=9.5 Hz), 5.44(d, 1H NH), 6.12(d, 1H C2-H), 6.28(s, 1H C10-H), 6.36(d, 1H 2-furyl), 6.40(m, 1H 2-furyl), 6.47(d, 1H C13-H), 7.42(m, 1H 2-furyl), 7.44-7.50(m, 2H, arom), 7.58-7.62(m, 1H, arom) 8.02-8.08(m, 2H, arom).
P RZYKŁA D 5
a) (3R,4R3-hydroksy-1-(4-metoksyfenylo)-3-metylo-4-trifluorometyloazetydyn-2-on
Roztwór (2S,5S)-2-tert-butylo-2,5-dimetylo-[1,3]dioksolan-4-onu(opisany w J. Org.Chem., 1999, 64, 4643-4651) (0.344 g, 2.03 mmol) w THF dodano do 1 M roztworu LIHMDS (2.4 ml, 2.4 mmol) w THF w -78 °C. Po 30 min, dodano roztwory HMPA i N-(4-metoksyfenylo)trifluoroacetaldiminy (0.81 g, 4.00 mmol) kolejno (TF:HMPA = 85:15). Po 4 h mieszaninę reakcyjną potraktowano 5 ml 1M wodnego roztworu CH3CO2H w -78°C, ekstrahowano 1N HCl, następnie NH4Cl, a w końcu solanką. Fazę organiczną suszono (Na2SO4) a rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem.
Chromatografia pozostałości (SiO2, EtOAc/n-pentan, 1:2) dała 0.25 g (0.91 mmol, 45%) tytułowego b-laktamu (3R,4R): [a]D20 = +28.4(c 1.01, CHCl3 ); 1H NMR(CDC3 ): d = 1.70(d, 3H Me, J=1.2 Hz), 3.02-3.10(b, 1H, OH), 3.78(s, 3H, OMe), 4.33(ερ 1H, Jh-f = 5.7 Hz), 6.85-7.40(m, 4H, arom);
13H NMR(CDCl3): d = 22.2(Me) 55.5(OMe), 63.9(ερ CH, J=31 Hz), 82.8(C), 114.4(2 CH), 119.7(2 CH), 123.7(CF3, J=279 Hz), 129.3(C), 157.3(C), 167.9(C).
b) (3R,4R)-3-trietylosililoksy-1-(4-metoksy-fenylo)-3-metylo-4-trifluorometylo-azetydyn-2-on
Do roztworu związku z etapu a) (0.25 g, 0.91 mmol) w DMF (3.0 ml) dodano Et3SiCl (0.31g, 2.0 mmol) i N-metylo-imidazol (0.28 g, 4 mmol) w 25°C. Po 2 h mieszania mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem, ekstrahowano octanem etylu i suszono. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość chromatografowano uzyskując 0.32g (0.82 mmol, 90%) tytułowego produktu:
IR (CDCl3, cm-1): 2957, 2878, 1778, 15^ 1298, 1251; 1H NMR(CDCl3 ): d = 0.75^ 6H, 3CH), 0.98(t 9H, 3Me), 1.65(s, 3H, Me), 3.79(s, 3H, OMe), 4.22(q, 1H, Jh-f=5.9 Hz), 6.85-7.40(m, 4H, arom);
13H NMR(CDCl3 ): d = 5.7(CHz) 6.6(Me), 23.4(Me\ 55.5(OMe\ 64.3(ερ CH, J=32 Hz), 84.0(C), 114.4(2 CH). 119.5(2 CH), 123.6(CF3, J=283 Hz), 129.8(C), 157.1(C), 167.1(C).
c) (3R,4R)-3-trietylosililoksy-3-metylo-4-trifluorometylo-azetydyn-2-on
Do roztworu związku z etapu b) (0.30 g, 0.77 mmol) w acetonitrylu (13.0 ml) dodano kropla po kropli azotan amonu i ceru (IV) (1.5 g, 2.74 mmol) w wodzie (20.0 ml) a następnie wodę (30 ml) przez 2 h w -50°C. Mieszaninę rozcieńczono wodą (30 ml) i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym NaHCO3, nasycoym NaHSO3 i znowu nasyconym NaHCO3. Warstwę organiczną suszono i zatężono w próżni. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, CH2Cl2/octan etylu, 3:1) uzyskując tytułowy produkt (0.168 g, 0.59 mmol, 77%);
1H NMR(CDCl3 ): d - 0.69(1^ 6H, 3 CH2), 0.94(t 9H, 3Me), 1.60(s, 3H, Me), 3.77(q, 1H, Jh-F=6.2 Hz), 6.20-6.45(b, 1H, NH);
13H NMR(CDCl3 ): d = 5.8(^6 6.8(Me), 23.7(Me), 61.0(q, CH, J=32Hz), 86.3(C), 123.8(CF3, J=280 Hz), 170.8(C).
d) (3R,4R)-1-(tert-butoksykarbonylo)-3-trietylosililoksy-3-metylo-4-trifluorometylo-azetydyn-2-on
Do roztworu związku z etapu c) (0.168 g, 0.59 mmol), DMAP (10 mg) i trietyloaminy (0.25 ml,
1.77 mmol) w dichloro-metanie (2.0 ml) w 0°C dodano roztwór diwęglanu di-tert-butylu (0.32 g, 1.47 mmol) w dichlorometanie (1.0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 2 h, następnie przerwano reakcję nasyconym NH4Cl. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną przemyto solanką, suszono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia (SiO2, n-pentan/octan etylu, 4:1) dała 0.210 g (0.56 mmol, 95%) tytułowego produktu:
PL 194 975 B1 1H NMR(CDCl3): δ = 0.69(m, 6H, 3CH2), 0.95(t, 9H, 3Me), 1.52(s, 9H, 3Me), 1.63(s, 3H, Me), 4.10(q, 1H, Jh-f = 6.2 Hz);
13H NMR(CDCl3 ): d = 5.6(CHz) 6.5(Mel 23.5(Me), 27.8(3 Me) 63.2(q, CH, J= 32 Hz) 84.7(0), 122.8(CF3, J= 281 Hz), 147.2(C), 167.4(C).
e) 1,14-węglan (2'R,3'R)-13-(N-Boc-2-metylo-3-trifluorometyloizoserynoilo]-14b-hydroksybakatyny III
Prowadzono reakcję 7-TES-14b-hydroksybakatyny III (0.080 g, 0.11 mmol) ze związkiem z etapu δ) (0.103 g, 0.27 mmol) zgodnie z procedurą z przykładu 4 uzyskując 7,3'-di-TES-pochodną tytułowego związku (0.071 g, 0.063 mmol, 57%);
1H NMR(CDCl3): d = 0.62-0.72^ 12H, 6CH), 0.88-0.95(γκ 18H, 6Me), 1.25(s, 9H, 3Me), 1.31(s, 3H, Me), 1.52(s, 6H, 2Me), 1.63(s, 3H, Me), 1.90(m, 1H C6'-H), 2.00(s, 3H, Me), 2.19(s, 3H, Me), 2.48(m, 1H C6-H), 2.58(s, 3H, Me), 3.74(d, 1H C3-H, J=7.5 Hz), 4.24(q, 2H C20, J=8.8 Hz), 4.41(m, 1H C7-H, J1=10.6 Hz, J2=6.4 Hz), 4.74(m, 1H, C3'-H), 4.83(d, 1H C14-H, J=6.9 Hz), 4.86(m, 1 H C5-H, J1=1.90 Hz, J2=9.8 Hz), 5.10(d, 1H NH), 6.10(d, 1H C2-H), 6.40(s, 1H C10-H), 6.42(m, 1H C13-H), 7.44-7.50(m, 2H, arom), 7.58-7.60(m, 1H, arom) 8.06-8.10(m, 2H, arom).
Tę pochodną potraktowano roztworem HF/pirydyna uzyskując tytułowy związek (0.048 g, 0.54 mmol, 85%);
1H NMR(CDCl3): 1.28(s, 9H, 3 Me), 1.31(s, 3H, Me), 1.33(s, 3H, Me), 1.73(s, 3H, Me), 1.90(s, 3H, Me), 1.90(m, 1H C6'-H), 2.25(s, 3H, Me), 2.55(m, 1H C6-H), 2.57(s, 3H, Me), 3, 736(d, 1H C3-H, J=7.6 Hz), 4.26(q. 2H C20, J=8.8 Hz), 4.38(m, 1H C7-H, J1=10.8 Hz, J2=6.4 Hz), 4.82(m, 1H, C3'-H), 4.86(d, 1H C14-H, J=6.8 Hz), 4.90(m, 1 H C5-H, ^=2.3 Hz, J2=9.9 Hz), 5.24(d, 1H NH), 6.10(d, 1H C2-H), 6.26(s, 1H C10-H), 6.47(d, 1H C13-H), 7.48-7.54(m, 2H, arom), 7.58-7.64(m, 1H, arom) 8.088.12(m, 2H, arom).
P RZYKŁA D 6
1.14- węglan(2R,3'R)-13-[N-Boc-2-metylo-3-(2-tienylo)izoserynoilo]-14p-hydroksybakatyny III
1.14- węglan 7-TES-14b-hydroksybakatyny III (0.24 g, 0.375 mmol) sprzęgano z (3R,4S)-1-tert-butoksykarbonylo-3-trietylosililoksy-4-(tien-2-ylo)-3-metylo-azetydynonem(0.36 g, 0.936 mmol) w warunkach opisanych w przykładzie 3c.
Po zabezpieczeniu roztworem HF/pirydyna uzyskano tytułowy związek jako biały stały produkt (0.189 g, 2.1 mmol, 55%);
1H NMR(CDCl3): d = 1.25(s, 9H, 3 Me), 1.28(s, 3H, Me), 1.43(s, 3H, Me), 1.75(s, 3H, Me), 1.86(s, 3H, Me), 1.92(m, 1H C6'-H, J.6=14.3 Hz), 2.24(s, 3H, Me), 2.55(m, 1H C6-H), 2.63(s, 3H, Me), 3.73(d, 1H C3-H, J=8.0 Hz), 4.26(q, 2H C20, J=8.5Hz), 4.38(m, 1H C7-H, 3,=10.8 Hz, J2=7.0 Hz), 4.86(d, 1H C14-H, J=7.0 Hz), 4.93(m, 1 H C5-H, J1=1.8 Hz, J2=9.8 Hz), 5.26(d, 1H, 1H C3'-H, J=9.5 Hz), 5.44(d, 1H NH), 6.12(d, 1H C2-H), 6.28(s, 1H of C10-H), 7.07(dd, 5.0, 3.6 Hz, H-3 tienyl), 7.16(dd, 3.6, 1.0, H-4 tienyl), 6.47(d, 1H of C13-H), 7.35(dd, 5.0, 1.0, H-5 tienyl), 7.44-7.50(m, 2H, arom), 7.58-7.62(m, 1H, arom) 8.02-8.08(m, 2H, arom).
Doświadczenia farmakologiczne
Doświadczenia farmakologiczne prowadzono na związkach według wynalazku w 0.1% stężeniu w dimetylsulfoksytlenku, gdzie stosowano linie komórkowe A2780wt, A2780cis, A2780adr i A2780tax. Komórki umieszczono na 96 studzienkowej płytce (Viewplates, Packard). Po 24 godzinach pożywkę hodowlaną zastąpiono i po przemyciu dodano pożywki zawierające badane związki. Krzywą logarytmiczną dawka/reakcja określono w czterech egzemplarzach dla każdej płytki, wychodząc od 0.01 do 100000,000 nM. Każdą próbę wykonywano trzykrotnie w dwóch egzemplarzach. Po 72 godzinnej hodowli w obecności badanych związków, komórki zebrano i liczbę żywych komórek zliczono za pomocą dawkowania ATP stosując zestaw ATPlite (Packard, Meridien, MO, USA) i automatyczny luminometr Topcount (Packard). Dla każdej zależności lek/linia komórkowa wykreślono krzywą dawkareakcja, a wartości IC50 obliczono z krzywej stężenie-efekt uzyskanej w trzech badaniach z modelem sigmoid-Emax stosując regresję nie-liniową, ważoną przez odwrotność kwadratu przewidywanego efektu. Uzyskane wartości IC50 po ciągłej ekspozycji na badane związki przez 72 godziny, podano w poniższej tabeli:
PL 194 975 B1
Tabela
Związek A2780wt A2780cis A2780tax A2780anr
Paclitaksel 5.3 ± 13 4.6 ± 0.7 4498± 123 2688 ± 454
Prz. 1 3.1 ± 0.2 2.9 ± 0.1 420 ± 93 61.4 ± 3.9
Prz. 3 2.9 ± 0.1 3.3 ± 0.2 312 ± 61 41.3 ± 7.4
Prz. 2 2.53 ± 1.47 1.7 ± 0.4 299 ± 77 52.9 ± 16.2
Prz. 5 4.64 ± 2.58 2.8 ± 0.6 285 ± 60 79.3 ± 19.9
Prz. 4 5.9 ± 0.7 2.5 ± 0.3 30.9 ± 3.7 27.1 ± 10.1
Prz. 6 3.7 ± 0.4 2.9 ± 0.2 160.4 ± 32 93.2 ± 20.4
Zastrzeżenia patentowe

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. C-2’ metel°waaeeochodneeaaiitaasele o wzorze(l):
    w którym
    R oznacza triflozrzmetyl, fenyl, 2-for°l, 2-tien°l;
    R1 oznacza t-botzks°karbzn°l lob benzoil;
    R2 oznacza h°nrzks°l;
    R3 oznacza wznór, lob razem z R2 twzrz° resztę c°klicznegz węglanu z wzorze
    I I
    I o
    z t°m, że gn° R3 oznacza wonór, to R nie oznacza fen°lo.
  2. 2. Związki wenłog zastrz. 1, któr°mi są:
    (2'R, 3'R)-13-[N-benzoilo-3-(2-for°lo)-2-met°lo-izoser°noilo]-bakat°na III;
    (2'R, 3'R)-13-[N-t-botzks°karbzn°lz-3-(2-for°lz)-2-met°lz-izzserynzilz]-bakat°na III;
    1.14- węglan(2'R,3'S)-13-[N-t-botzks°karbzn°lz-3-fen°lz-2-met°lz-izzserynzilz]-14-h°nrzks°bakat°n° III;
    1.14- węglan(2'R,3'R)-13-[N-t-botzks°karbzn°lz-3-triflozrzmet°lz-2-met°lz-izzserynzilz]-14β-h°nroks°bakat°n° III;
    1.14- węglan(2'R,3'R)-13-[N-t-botzks°karbzn°lz-3-(2-forylz)-2-met°lz-izzserynzilz]-14b-h°nrzks°bakat°n° III;
    1.14- węglan(2'R,3'R)-13-[N-t-botzks°karbzn°lz-3-(2-tien°lz)-2-met°lz-izzserynzilz]-14-h°nrzks°bakat°n° III.
    PL 194 975 B1
  3. 3. Kompozycjafarmaceutyczna, znamiennatym. że zawierajedenze związków o wzorze (I) wraz o acrmcenutcenain ezousnenclacmi azśaiócmi i ncrwbócmi.
  4. 4. Zcstzszwcaiu owizoóWw z wozrku )I) dz wctwcrncaic luóu z enicłcaiu orkueiwazwztwzrzwcm.
PL367868A 2001-08-07 2002-07-23 C-2' metylowane pochodne paklitakselu, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie PL194975B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001MI001734A ITMI20011734A1 (it) 2001-08-07 2001-08-07 Derivanti tassanici e procedimenti per la loro preparazione
PCT/EP2002/008185 WO2003013503A1 (en) 2001-08-07 2002-07-23 C-2' methylated derivatives of paclitaxel for use as antitumour agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL367868A1 PL367868A1 (pl) 2005-03-07
PL194975B1 true PL194975B1 (pl) 2007-07-31

Family

ID=11448252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL367868A PL194975B1 (pl) 2001-08-07 2002-07-23 C-2' metylowane pochodne paklitakselu, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7153884B2 (pl)
EP (1) EP1423108B1 (pl)
KR (1) KR100894580B1 (pl)
CN (1) CN100370980C (pl)
AT (1) ATE363901T1 (pl)
AU (1) AU2002328942B2 (pl)
BR (1) BR0211770A (pl)
CA (1) CA2456523A1 (pl)
DE (1) DE60220524T2 (pl)
DK (1) DK1423108T3 (pl)
ES (1) ES2287310T3 (pl)
HK (1) HK1066483A1 (pl)
HU (1) HUP0401275A3 (pl)
IL (1) IL160233A0 (pl)
IT (1) ITMI20011734A1 (pl)
MX (1) MXPA04001234A (pl)
NO (1) NO20040535L (pl)
PL (1) PL194975B1 (pl)
PT (1) PT1423108E (pl)
RU (1) RU2287528C2 (pl)
WO (1) WO2003013503A1 (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7816084B2 (en) * 2007-11-30 2010-10-19 Applied Genomics, Inc. TLE3 as a marker for chemotherapy
CN101851231A (zh) * 2010-05-27 2010-10-06 东北林业大学 一种多西紫杉醇新衍生物的合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN104650012A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 天士力控股集团有限公司 一种紫杉烷类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002328942B2 (en) 2007-08-30
EP1423108A1 (en) 2004-06-02
HUP0401275A2 (hu) 2004-10-28
MXPA04001234A (es) 2004-05-27
HK1066483A1 (en) 2005-03-24
ITMI20011734A1 (it) 2003-02-07
PT1423108E (pt) 2007-08-28
EP1423108B1 (en) 2007-06-06
US7153884B2 (en) 2006-12-26
NO20040535L (no) 2004-04-26
US20040242674A1 (en) 2004-12-02
HUP0401275A3 (en) 2007-05-29
IL160233A0 (en) 2004-07-25
ATE363901T1 (de) 2007-06-15
CN1538841A (zh) 2004-10-20
DK1423108T3 (da) 2007-10-01
PL367868A1 (pl) 2005-03-07
KR20040030926A (ko) 2004-04-09
RU2287528C2 (ru) 2006-11-20
CA2456523A1 (en) 2003-02-20
ITMI20011734A0 (it) 2001-08-07
WO2003013503A1 (en) 2003-02-20
DE60220524D1 (de) 2007-07-19
RU2004103481A (ru) 2005-06-10
CN100370980C (zh) 2008-02-27
DE60220524T2 (de) 2008-02-07
KR100894580B1 (ko) 2009-04-24
BR0211770A (pt) 2004-07-27
ES2287310T3 (es) 2007-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5703247A (en) 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
KR100291771B1 (ko) 데옥시탁솔
KR100378972B1 (ko) 델타12,13-이소-탁솔유사체,항종양제용도및그를함유하는약학조성물
RU2139864C1 (ru) Таксоиды, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция
JPH08506568A (ja) ７‐ハロ‐および７β，８β‐メタノ‐タキソール、抗新生物剤としての使用およびそれを含有する医薬組成物
US20070027330A1 (en) One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel
SK281928B6 (sk) Taxoidy, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície obsahujúce tieto taxoidy
CZ260393A3 (en) Paclitaxel derivatives, and process for producing thereof
JPH09511212A (ja) Δ▲上６▼，▲上７▼−タキソール類の抗悪性腫瘍的使用およびそれらを含む医薬組成物
JPH08508497A (ja) 抗腫瘍化合物、医薬組成物、それらの調製方法及び治療方法
US5763477A (en) Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III
EP1688415A1 (en) Cytotoxic agents comprising new C-2 modified taxanes
RU2245882C2 (ru) Производные таксана, способы их получения и фармацевтическая композиция
PL194975B1 (pl) C-2' metylowane pochodne paklitakselu, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
CN110143934A (zh) 一种含氟紫杉烷类化合物及其制备方法与应用
JP3208517B2 (ja) ７，８−シクロプロパタキサン類
AU2002328942A1 (en) C-2' methylated derivatives of paclitaxel for use as antitumour agents
JP2005500365A (ja) 抗腫瘍剤としての使用のためのパクリタキセルのｃ−２′メチル化誘導体
RU2320652C2 (ru) Производные таксана, функционализированные по 14-положению, и способ их получения
EP1099696A2 (en) Preparation of oxazolidine
US9284327B2 (en) Taxane compounds, compositions and methods
EP0747372A1 (en) Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III
WO2013162922A1 (en) Taxane compounds, compositions and methods
KR100292331B1 (ko) 플루오로탁솔
JP2010513459A (ja) セコタキサンの調製方法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090723