RU2287528C2 - С-2'-метилированные производные паклитаксела для применения в качестве противоопухолевых агентов - Google Patents
С-2'-метилированные производные паклитаксела для применения в качестве противоопухолевых агентов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2287528C2 RU2287528C2 RU2004103481/04A RU2004103481A RU2287528C2 RU 2287528 C2 RU2287528 C2 RU 2287528C2 RU 2004103481/04 A RU2004103481/04 A RU 2004103481/04A RU 2004103481 A RU2004103481 A RU 2004103481A RU 2287528 C2 RU2287528 C2 RU 2287528C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- formula
- compounds
- methyl
- solution
- Prior art date
Links
- 0 C[C@@](C*)C(OC(C(C)C(C)(C1C)[C@](C(C2C(CC3O)OC2)C3(C)C2=O)OC(c3ccccc3)=O)C(C)=C1C2OC(C)=O)=O Chemical compound C[C@@](C*)C(OC(C(C)C(C)(C1C)[C@](C(C2C(CC3O)OC2)C3(C)C2=O)OC(c3ccccc3)=O)C(C)=C1C2OC(C)=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым С-21-метилированным производным паклитаксела формулы (I),
в которых: где R представляет трифторметил, фенил, 2-фурил, 2-тиенил;
R1 представляет трет-бутоксикарбонил или бензоил; R2 представляет гидрокси; R3 является водородом или вместе с R2 образует остаток циклического карбоната формулы при условии, что, когда R3 является водородом, R не является фенилом, а также фармацевтической композиции на их основе и применению для получения лекарственных средств с противоопухолевой активностью.
Технический результат - получение новых производных паклитаксела, которые обладают противоопухолевой активностью. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным таксана, обладающим противоопухолевой активностью, и способам их получения.
В особенности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):
где
R - представляет трифторметил, фенил, 2-фурил, 2-тиенил;
R1 - представляет трет-бутоксикарбонил или бензоил;
R2 - представляет гидрокси;
R3 - представляет водород или вместе с R2 образует остаток циклического карбоната формулы при условии, что, когда R3 является водородом, R не является фенилом.
Соединения формулы (I) являются производными паклитаксела или доцетаксела, известных лекарственных средств, обладающих противоопухолевой активностью.
Соединения формулы (I), где R3 является водородом и R является фенилом, описаны Greene et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1995, p. 1811-1815. Производные паклитаксела, несущие С-2'-метилированную(2R,3S) боковую цепь, описаны Kant et al., Tetrahedron, vol. 37, n. 36, p. 6495-6498, 1996. Kant продемонстрировал, что данная структурная модификация индуцирует существенное усиление ответа в сравнении с исходным соединением паклитаксела в определенных тестах (ингибирование деполимеризации микротрубочек) из-за лучшей аффинности связывания с микротрубочками и большей цитотоксичности в отношении KBVI. Кроме того, некоторые из этих таксанов, синтезированные из 14β-гидроксибаккатин 1,14-карбоната, обладают улучшенной растворимостью в воде. Наконец, один из указанных таксанов содержит трифторметильный заместитель в положении С-3 с целью блокирования путей метаболизма, связанных с классом ферментов цитохром Р-450. Улучшенные фармакологические характеристики данных новых соединений могут быть обусловлены модификацией спектра активности в отношении различных типов рака.
Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются следующие:
(2'R,3'R)-13-[N-бензоил-3-(2-фурил)-2-метилизосериноил]баккатин III;
(2'R,3'R)-13-[N-Вос-2-метил-3-(2-фуранил)изосериноил] баккатин III;
(2'R,3'S)-13-[N-Вос-2-метил-3-фенилизосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат;(2'R,3'R)-13-[N-Вос-2-метил-3-трифторметилизосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат;
(2'R,3'R)-13-[N-Вос-2-метил-3-(2-фуранил)изосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат;
(2'R,3'R)-13-[N-Вос-2-метил-3-(2-тиенил)изосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат.
Соединения формулы (I) получают реакцией соединения формулы (II)
в которой R2 и R3 определены выше, а R4 является защитной группой, предпочтительно, триэтилсилилом, с соединением формулы (III)
где R и R1 определены выше.
Соединение формулы (III) может быть получено из соответствующих алкиловых сложных эфиров, в частности изметилового эфира, известного из Tetrahedron Asymm. 2001, 12, 1015-1027 и J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 1995, 1811-1816, гидролизом в спиртовых растворителях. Полученная кислота, без выделения, может быть непосредственно конденсирована с производным баккатина III формулы (II) в присутствии подходящего конденсирующего агента, например ди-2-пиридилтионокарбоната и диметиламинопиридина в подходящем растворителе. Гидроксизащитную группу в положении 7 удаляют для получения желаемых соединений формулы (I).
В качестве альтернативы может быть проведена реакция соединений формулы (II) с соединениями формулы (IV)
где R определен выше.
Соединение формулы (IV), в котором R представляет фенил, описано в J. Org. Chem. 1991, 56, 1681-1684; Tetrahedron, 1992, 48, 6585-7012, EP 400971, US 5175315.
Соединение формулы (IV), в котором R представляет собой трифторметил, может быть получено в соответствии со следующей схемой:
Соединение формулы (IV), в котором R1 представляет 2-фурил, может быть получено из (3R,4R)-4-(фуран-2-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-2-она, известного из J. Org. Chem. 1999, 64, 4643, 4651, в соответствии со следующей схемой:
Соединения формулы (II) известны из J. Med. Chem. 1997, 40, 267-278.
Реакцию между соединением (II) и соединением (IV) проводят в апротонных растворителях в инертной среде.
Как правило, реакцию проводят при температуре около от -40 до 5°С в присутствии гексаметилдисилазана натрия. Гидроксизащитную группу в положении 7 удаляют для получения желаемых соединений формулы (I).
Соединения согласно настоящему изобретению обладают сильной противоопухолевой активностью в отношении клеток рака молочной железы, легких, яичника, толстой кишки, предстательной железы, почки, поджелудочной железы, так же как и в отношении клеток, устойчивых к известным противораковым лекарственным препаратам, таким как адриамицин, винбластин и производные платины.
Следовательно, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество соединения согласно изобретению, вместе с фармакологически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами. В частности, данные соединения могут быть изготовлены в форме таблетки, порошка, гранул, капсулы, раствора для инъекций, суппозитория, эмульсии, дисперсии и т.п. Для внутривенного введения предпочтительно используют смеси Chremophor L и этанола, полисорбата и этанола или препаратов липосом, полученные с применением натурального или синтетического фосфатидилхолина или смесей натуральных фосфолипидов в присутствии холестерина; для перорального введения предпочтительно получают мягкие желатиновые капсулы, в которых данный продукт растворен в полисорбатах, PEG или их смесях, необязательно в присутствии фосфолипидов. Соединения (I) могут быть введены людям в диапазоне концентраций от 50 до 500 мг/м2.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение более детально.
Применяются следующие аббревиатуры:
TES = триэтилсилил; DMF = диметилформамид; DMAP = (N,N-диметиламино)пиридин; NaHMDS = гексаметилдисилазид натрия; LiHMDS = гексаметилдисилазид лития; THF = тетрагидрофуран; HMPA = гексаметилфосфорный триамид.
ПРИМЕР 1
Сложный метиловый эфир (4S,5R)-3-бензоил-2-(2,4-диметоксифенил)-4-(фуран-2-ил)-5-метилоксазолидин-5-карбоновой кислоты (0,128 г, 0,285 ммоль) в метаноле перемешивали с K2CO3 (2 экв.) при 25°С в течение 24 часов в безводной среде. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разводили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Водную фазу подкисляли до рН 4 с помощью 5% NaHSO4 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали и выпаривали растворитель. Остаток (1 экв.) добавляли к раствору 7-TES-баккатина III в толуоле (0,04 г, 0,057 ммоль) в присутствии ди-2-пиридилтионокарбоната (1 экв.) и диметиламинопиридина (0,5 экв.) при 20°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 80 часов при перемешивании. После добавления этилацетата реакционную смесь экстрагировали с помощью соляного раствора. Органическую фазу отмывали соляным раствором, затем высушивали и выпаривали. При хроматографии (SiO2, этилацетат/н-гексан, 1:1) получали (2'R,3'R)-13-[N-бензоил-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-3-(2-фуранил)-2-метилизосериноил]-7-TES-баккатин III (0,023 г, 2,28 ммоль, 40%). Соединение имеет следующие характеристики:
1Н-ЯМР (CDCl3): δ = 0,61 (м, 6Н, 3СН2), 0,95 (т, 9Н, 3Ме), 1,22 (с, 3Н, Ме), 1,27 (с, 3Н, Ме), 1,68 (с, 3Н, Ме), 1,89 (м, 1Н С6-Н), 2,10-2,25 (м, 2Н С14-Н), 2,21 (с, 3Н, Ме), 2,24 (с, 3Н, Me), 2,33 (с, 3Н, Me), 2,50 (м, 1Н С6-Н), 2,65 (с, 3Н, Me, ОАс С-4), 3,90-4,0 (м, 8Н, 6Н 2Ме, 1Н С3-Н и 1Н ОН), 4,12 (д, 1Н С20-Н, J=8,0 Гц), 4,32 (д, 1Н С20-Н), 4,58 (м, 1Н С7-Н, J1=5,8 Гц, J2=10,2 Гц), 4,95 (дд, 1Н С5-Н, J1=1,5 Гц, J2=9,6 Гц), 5,55 (шир, 1Н С3'-Н), 5,70 (д, 1Н С2-Н, J=5,7 Гц), 6,30-6,40 (м, 2Н), 6,40-6,50 (м, 3Н), 6,54 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 7,20-7,40 (м, 5Н, ароматические соединения), 7,40-7,50 (м, 3Н, ароматические соединения), 7,54-7,60 (м, 1Н, ароматические соединения), 8,04-8,07 (м, 2Н, ароматические соединения).
Полученное соединение (0,023 г, 2,28 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (3,0 мл) и обрабатывали раствором (100 мкл) ацетилхлорида в метаноле (70 мкл ацилхлорида в 10 мл МеОН) при 25°С. Через 7 часов реакционную смесь экстрагировали H2O. Органический растворитель высушивали и выпаривали. Остаток хроматографировали (SiO2, н-гексан/этилацетат, 1:1) для получения 0,019 г (0,022 ммоль, 98%) (2'R,3'R)-3'-дефенил-3'-(2-фурил)-2'-метилпаклитаксела.
Полученное соединение имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР (CDCl3): δ=1,13 (с, 3Н, Me), 1,23 (с, 3Н, Me), 1,55 (с, 3Н, Me), 1,70 (с, 3Н, Me), 1,81 (с, 3Н, Me), 1,89 (м, 1Н, Н-6β), 2,07 (м, 1Н С14-Н), 2,24 (с, 3Н, Me), 2,40 (м, 1Н С14-Н), 2,49 (д, 1Н, ОН С7-Н), 2,55 (м, 1Н С6-Н), 2,65 (с, 3Н, Me), 3,75 (с, 1Н, ОН), 3,82 (д, 1Н С3-Н, J=7,2 Гц), 4,21 (д, 1Н С20-Н, J=8,4 Гц), 4,31 (д, 1Н С20-Н), 4,40 (м, 1Н С7-Н), 4,95 (дд, 1Н С5-Н, J1=1,5 Гц, J2=9,6 Гц), 5,66 (д, 1Н С2-Н), 5,79 (д, 1Н С3'-Н, J=9,5 Гц), 6,26 (с, 1Н С10-Н), 6,30 (м, 1Н С13-Н), 6,41 (м, 2Н, 2-фурил), 7,12 (д, 1Н, NH), 7,33 (м, 2Н, ароматические соединения), 7,44 (м, 1Н, 2-фурил), 7,46 (м, 1Н, ароматические соединения), 7,52 (м, 2Н, ароматические соединения), 7,60 (м, 1Н, ароматические соединения), 7,67 (м, 2Н, ароматические соединения), 8,19 (м, 2Н, ароматические соединения).
ПРИМЕР 2
Взаимодействие сложного метилового эфира (4S,5R)-N-Boc-N,O-(2,4-диметоксибензилиден)-3-фенил-2-метилизосена (J.Chem.Soc. Perkin Trans. 1995, 1811-1816) (0,154 г, 0,336 ммоль) с 7-TES-баккатин III 1,14-карбонатом1 (0,05 г, 0,067 ммоль) согласно методике, описанной в примере 1, приводило к получению 0,021 г (0,023 ммоль, 34%) (2'R,3'S)-13-(N-Boc-2-метил-3-фенилизосериноил)-14β-гидроксибаккатина III 1,14-карбоната.
Полученное соединение имеет следующие характеристики:
1Н-ЯМР (CDCl3): δ = 1,28 (с, 9Н, 3Ме трет-Вос), 1,30 (с, 3Н, Ме С-15), 1,38 (с, 3Н, Ме С-15), 1,41 (с, 3Н, Ме С2'), 1,73 (с, 3Н, Ме С-8), 1,84 (с, 3Н, Ме С-12), 1,92 (м, 1Н С6-Н), 2,26 (с, 3Н, Ме, ОАс С-10), 2,36 (шир, 1Н, ОН), 2,56 (м, 1Н С6-Н), 2,69 (с, 3Н, Ме, ОАс С-4), 3,52-3,55 (шир, 1Н, ОН), 3,73 (д, 1Н С3-Н, J=7,3 Гц), 4,25 (д, 1Н С20-Н, J=8,5 Гц), 4,31 (д, 1Н С20-Н), 4,38 (м, 1Н, С7-Н), 4,85 (д, 1Н С14-Н, J=7,1 Гц), 4,95 (дд, 1Н С5-Н, J1=2,4 Гц, J2=9,6 Гц), 5,09 (д, 1Н С3'-Н), 5,57 (д, 1Н, NH, J=10,0 Гц), 6,13 (д, 1Н С2-Н), 6,27 (с, 1Н С10-Н), 6,36 (м, 1Н, С13-Н), 7,30-7,40 (м, 5Н, ароматические соединения), 7,48 (м, 2Н, ароматические соединения), 7,59 (м, 1Н, ароматические соединения), 8,04 (м, 2Н, ароматические соединения).
ПРИМЕР 3
а) (3R,4S)-3-триэтилсилилокси-4-(фуран-2-ил)-3-метилазетидинон
Триэтилсилилхлорид (0,316 г, 2,1 ммоль) и имидазол (0,100 г, 1,5 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (3R,4R)-4-(фуран-2-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-2-она (0,167 г, 1,0 ммоль) в DMF (6,0 мл) при 25°С в атмосфере аргона. Реакционный раствор через 4 часа гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали и концентрировали при пониженном давлении. При хроматографии остатка (SiO2, этилацетат/н-пентан, 1:2) получали 0,190 г (0,67 ммоль, 67%) (3R,4S)-4-(фуран-2-ил)-3-триэтилсилилокси-3-метилазетидин-2-она:
[α]D 20=+42,8 (c 1,04, CHCl3); IR (CDCl3, см-1): 3600-3000, 3413, 2957, 1768, 1458, 1377, 1012; 1Н-ЯМР (CDCl3): δ = 0,65 (м, 6Н, 3СН2), 0,95 (т, 9Н, 3Ме), 1,19 (с, 3Н, Ме), 4,54 (с, 1Н), 6,27 (д, 1Н, 2-фурил), 6,28 (м, 1Н, 2-фурил), 6,72 (шир, 1Н, NH), 7,40 (м, 1Н, 2-фурил); 13Н-ЯМР (CDCl3): δ = 5,71 (СН2), 6,73 (Ме), 19,3 (Ме), 61,0 (СН), 89,1 (С), 108,1 (СН), 110,5 (СН), 142,7 (СН), 150,9 (С), 171,5 (С).
b) (3R,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(фуран-2-ил)-3-метилазетидинон
К раствору производного из предыдущей стадии (0,060 г, 0,21 ммоль), DMAP (0,010 г) и триэтиламина (88 мкл, 0,63 ммоль) в CH2Cl2 (3,0 мл) при 0°С добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (121 мл, 0,52 ммоль) в CH2Cl2 (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°°С в течение 1 часа, затем гасили насыщенным NH4Cl. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой отмывали соляным раствором, высушивали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматографией (SiO2, н-пентан/этилацетат, 8:2) получали 0,077 г (0,020 ммоль, 97%) (3R,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(фуран-2-ил)-3-метилазетидинона:
[α]D 20=+26,6 (c 0,98, CHCl3); IR (CDCl3, см-1): 2958, 1813, 1726, 1327, 1152; 1Н-ЯМР (CDCl3): δ = 0,54 (м, 6Н, 3СН2), 0,80 (т, 9Н, 3Ме), 1,41 (с, 9Н, 3Ме), 1,61 (с, 3Н, Ме), 4,73 (с, 1Н), 6,27 (м, 1Н, 2-фурил), 6,34 (м, 1Н, 2-фурил), 7,37 (м, 1Н, 2-фурил); 13Н-ЯМР (CDCl3): δ = 5,6 (СН2), 6,5 (Ме), 23,0 (Ме), 27,8 (3Ме), 62,7 (СН), 83,3 (С), 85,4 (С), 108,9 (СН), 110,3 (СН), 142,4 (СН), 147,9 (С), 148,7 (С), 167,7 (С).
с) (2'R,3'R)-13-[N-Boc-2-метил-3-(2-фуранил)изосериноил]баккатин III
β-лактам из стадии b) (0,082 г, 0,214 ммоль) и 7-TES-баккатин III (0,060 г, 0,086 ммоль) растворяли в THF в атмосфере аргона. Раствор охлаждали до -45°С. NaHMDS (раствор 1,0 М в н-гексане, 2,5 экв.) добавляли по каплям при перемешивании. Температуру повышали до -20°С в течение четырех часов. Реакцию гасили насыщенным NH4Cl; смесь экстрагировали этилацетатом и высушивали. После выпаривания растворителя сырой продукт очищали хроматографией. Продукт реакции растворяли при 0°С в растворителе MeCN/пиридин 1:1. Раствор HF/пиридина (70/30) добавляли по каплям (0,1 мл/10 мл реагента). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, затем при 25°С в течение 6 часов, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали три раза насыщенным CuSO4 и водой и высушивали над безводным MgSO4 для получения 0,035 г (0,041 ммоль, 48%) указанного в заголовке продукта:
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,15 (с, 3Н, Ме С-15), 1,23 (с, 9Н, 3Ме трет-Вос), 1,30 (с, 3Н, Ме С-15), 1,42 (с, 3Н, Ме С2'), 1,69 (с, 3Н, Ме С-8), 1,84 (с, 3Н, Ме С-12), 1,89 (м, 1Н, Н-6β), 2,15 (м, 1Н, Н-14), 2,25 (с, 3Н, Ме, ОАс С-10), 2,37 (м, 1Н, Н-14), 2,55 (м, 1Н С6-Н), 2,61 (с, 3Н, Ме, ОАс С-4), 3,58-3,65 (шир, 1Н, ОН), 3,82 (д, 1Н С3-Н, J=7,0 Гц), 4,18 (д, 1Н С20-Н, J=8,4 Гц), 4,31 (д, 1Н С20-Н), 4,42 (дд, 1Н С7-Н, J1=6,4 Гц, J2=10,8 Гц), 4,95 (дд, 1Н С5-Н, J1=2,4 Гц, J2=9,6 Гц), 5,23 (д, 1Н, J=9,6 Гц, NH), 5,39 (д, 1Н С3'-Н), 5,66 (д, 1Н С2-Н), 6,28 (с, 1Н С10-Н), 6,34 (м, 1Н, 2-фурил), 6,36 (м, 1Н, Н-13), 6,38 (м, 1Н, 2-фурил), 7,42 (м, 1Н, 2-фурил), 7,49 (м, 2Н, ароматические соединения), 7,59 (м, 1Н, ароматические соединения), 8,14 (м, 2Н, ароматические соединения).
ПРИМЕР 4
(2'R,3'R)-13-[N-Boc-2-метил-3-(2-фуранил)изосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат
7-TES-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат (0,080 г, 0,125 ммоль) взаимодействовал с (3R,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(фуран-2-ил)-3-метилазетидиноном (0,12 г, 0,312 ммоль) в условиях, описанных в примере 3с, что приводило к образованию (2'R,3'S)-13-[N-Boc-2-метил-3-(2-фуранил)изосериноил]-3',7-ди-TES-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбоната (0,087 г, 0,0775 ммоль, 62%):
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,5-0,6 (м, 12Н, 6СН2), 0,85-0,95 (м, 18Н, 6Ме), 1,25 (с, 3Н, Ме), 1,29 (с, 9Н, 3Ме), 1,31 (с, 3Н, Ме), 1,56 (с, 3Н, Ме), 1,75 (с, 3Н, Ме), 1,92 (м, 1Н С6-Н, J6-6'=14,3 Гц), 2,02 (с, 3Н, Ме), 2,20 (с, 3Н, Ме), 2,51 (м, 1Н С6-Н), 2,71 (с, 3Н, Ме), 3,76 (д, 1Н С3-Н, J=8,1 Гц), 4,26 (кв, 2Н С20, J=8,5 Гц), 4,44 (м, 1Н С7-Н, J1=10,8 Гц, J2=10,8 Гц), 4,85 (д, 1Н С14-Н, J=7,0 Гц), 4,89 (м, 1Н С5-Н, J1=1,8 Гц, J2=9,8 Гц), 5,24 (д, 1Н, 1Н С3'-Н, J=10,0 Гц), 5,28 (д, 1Н NH), 6,10 (д, 1Н С2-Н), 6,26 (д, 1Н, 2-фурил), 6,38 (м, 1Н, 2-фурил), 6,42 (с, 1Н С10-Н), 6,47 (д, 1Н С13-Н), 7,38 (м, 1Н, 2-фурил), 7,42-7,50 (м, 2Н, ароматические соединения), 7,54-7,60 (м, 1Н, ароматические соединения), 8,02-8,08 (м, 2Н, ароматические соединения).
Полученное производное обрабатывали раствором HF/пиридина с получением указанного в заголовке соединения (0,063 г, 0,070 ммоль, 91%):
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,25 (с, 9Н, 3Ме), 1,28 (с, 3Н, Ме), 1,43 (с, 3Н, Ме), 1,75 (с, 3Н, Ме), 1,86 (с, 3Н, Ме) 1,92 (м, 1Н С6'-Н, J6-6'=14,3 Гц), 2,24 (с, 3Н, Ме), 2,55 (м, 1Н С6-Н), 2,63 (с, 3Н, Ме), 3,73 (д, 1Н С3-Н, J=8,0 Гц), 4,26 (кв, 2Н С20, J=8,5 Гц), 4,38 (м, 1Н С7-Н, J1=10,8 Гц, J2=7,0 Гц), 4,86 (д, 1Н С14-Н, J=7,0 Гц), 4,93 (м, 1Н С5-Н, J1=1,8 Гц, J2=9,8 Гц), 5,26 (д, 1Н, 1Н С3'-Н, J=9,5 Гц), 5,44 (д, 1Н NH), 6,12 (д, 1Н С2-Н), 6,28 (с, 1Н С10-Н), 6,36 (д, 1Н, 2-фурил), 6,40 (м, 1Н, 2-фурил), 6,47 (д, 1Н С13-Н), 7,42 (м, 1Н 2-фурил), 7,44-7,50 (м, 2Н, ароматические соединения), 7,58-7,62 (м, 1Н, ароматические соединения), 8,02-8,08 (м, 2Н, ароматические соединения).
ПРИМЕР 5
а) (3R,4R)-3-гидрокси-1-(4-метоксифенил)-3-метил-4-трифторметилазетидин-2-он
К раствору (2S,5S)-2-трет-бутил-2,5-диметил[1,3]диоксолан-4-она (описанного в J. Org.Chem., 1999, 64, 4643-4651) (0,344 г, 2,03 ммоль) в THF добавляли 1 М раствора LIHMDS (2,4 мл, 2,4 ммоль) в THF при -78°С. Через 30 минут последовательно добавляли растворы HMPA и N-(4-метоксифенил)трифторацетальдимина (0,81 г, 4,00 ммоль) (THF:HMPA=85:15). Через 4 часа реакционную смесь подвергали воздействию 5 мл 1 М водного раствора CH3CO2H при -78°С, экстрагировали 1 н. HCl, затем NH4Cl, наконец, соляным раствором. Органическую фазу высушивали (Na2SO4) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. При хроматографии остатка (SiO2, EtOAc/н-пентан, 1:2) получали 0,25 г (0,91 ммоль, 45%) указанного в заголовке β-лактама (3R,4R):
[α]D 20=+28,4 (c 1,01, CHCl3); 1H-ЯМР (CDCl3): δ = 1,70 (д, 3Н, Ме, J=1,2 Гц), 3,02-3,10 (шир, 1Н, ОН), 3,78 (с, 3Н, ОМе), 4,33 (кв, 1Н, JН-F=5,7 Гц) 6,85-7,40 (м, 4Н, ароматические соединения); 13H-ЯМР (CDCl3): δ = 22,2 (Ме), 55,5 (ОМе), 63,9 (кв, СН, J=31 Гц), 82,8 (С), 114,4 (2СН), 119,7 (2СН), 123,7 (CF3, J=279 Гц), 129,3 (С), 157,3 (С), 167,9 (С).
b) (3R,4R)-3-триэтилсилилокси-1-(4-метоксифенил)-3-метил-4-трифторметилазетидин-2-он
К раствору соединения из стадии а) (0,25 г, 0,91 ммоль) в DMF (3,0 ммоль) добавляли Et3SiCl (0,31 г, 2,0 ммоль) и N-метилимидазол (0,28 г, 4 ммоль) при 25°С. После 2-часового перемешивания реакционную смесь выливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом и высушивали. Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали для получения 0,32 г (0,82 ммоль, 90%) указанного в заголовке продукта:
IR (CDCl3, см-1): 2957, 2878, 1778, 1514, 1298, 1251; 1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,75 (м, 6Н, 3СН2), 0,98 (т, 9Н, 3Ме), 1,65 (с, 3Н, Ме), 3,79 (с, 3Н, ОМе), 4,22 (кв, 1Н, JН-F=5,9 Гц) 6,85-7,40 (м, 4Н, ароматические соединения); 13H-ЯМР (CDCl3): δ = 5,7 (СН2), 6,6 (Ме), 23,4 (Ме), 55,5 (ОМе), 64,3 (кв, СН, J=32 Гц), 84,0 (С), 114,4 (2СН), 119,5 (2СН), 123,6 (CF3, J=283 Гц), 129,8 (С), 157,1 (С), 167,1 (С).
с) (3R,4R)-3-триэтилсилилокси-3-метил-4-трифторметилазетидин-2-он
К раствору соединения из стадии b) (0,30 г, 0,77 ммоль) в ацетонитриле (13,0 мл) добавляли по каплям нитрат аммония и церия (IV) (1,5 г, 2,74 ммоль) в воде (20,0 мл), а затем воду (30 мл) через 2 часа при -50°С. Смесь разводили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным раствором NaHSO3 и затем снова насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой высушивали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали колоночной хроматографии (SiO2, CH2Cl2/этилацетат, 3:1) для получения указанного в заголовке продукта (0,168 г, 0,59 ммоль, 77%):
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,69 (м, 6Н, 3СН2), 0,94 (т, 9Н, 3Ме), 1,60 (с, 3Н, Ме), 3,77 (кв, 1Н, JН-F=6,2 Гц), 6,20-6,45 (шир, 1Н, NH); 13H-ЯМР (CDCl3): δ = 5,8 (СН2), 6,8 (Ме), 23,7 (Ме) 61,0 (кв, СН, J=32 Гц), 86,3 (С), 123,8 (CF3, J=280 Гц), 170,8 (С).
d) (3R,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-триэтилсилилокси-3-метил-4-трифторметилазетидин-2-он
К раствору соединения из стадии с) (0,168 г, 0,59 ммоль), DMAP (10 мг) и триэтиламина (0,25 мл, 1,77 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) при 0°С добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (0,32 г, 1,47 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов, затем гасили насыщенным раствором NH4Cl. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали при пониженном давлении. Хроматографией (SiO2, н-пентан/этилацетат, 4:1) получали 0,210 г (0,56 ммоль, 95%) указанного в заголовке продукта:
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,69 (м, 6Н, 3СН2), 0,95 (т, 9Н, 3Ме), 1,52 (с, 9Н, 3Ме), 1,63 (c, 3H, Ме), 4,10 (кв, 1Н, JН-F=6,2 Гц); 13H-ЯМР (CDCl3): δ = 5,6 (СН2), 6,5 (Ме), 23,5 (Ме), 27,8 (3Ме), 63,2 (кв, СН, J=32 Гц), 84,7 (С), 122,8 (CF3, J=281 Гц), 147,2 (С), 167,4 (С).
е) (2'R,3'R)-13-[N-Boc-2-метил-3-трифторметилизосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат
В реакции 7-TES-14β-гидроксибаккатина III (0,080 г, 0,11 ммоль) с соединением из стадии d) (0,103 г, 0,27 ммоль) в соответствии с методикой примера 4 получали 7,3'-ди-TES-производное указанного в заголовке соединения (0,071 г, 0,063 ммоль, 57%):
1H-ЯМР (CDCl3): δ = 0,62-0,72 (м, 12Н, 6СН2), 0,88-0,95 (м, 18Н, 6Ме), 1,25 (с, 9Н, 3Ме), 1,31 (с, 3Н, Ме), 1,52 (с, 6Н, 2Ме), 1,63 (с, 3Н, Ме), 1,90 (м, 1Н С6'-Н), 2,00 (с, 3Н, Ме), 2,19 (с, 3Н, Ме), 2,48 (м, 1Н С6-Н), 2,58 (с, 3Н, Ме), 3,74 (д, 1Н С3-Н, J=7,5 Гц), 4,24 (кв, 2Н С20, J=8,8 Гц), 4,41 (м, 1Н С7-Н, J1=10,6 Гц, J2=6,4 Гц), 4,74 (м, 1Н, С3'-Н), 4,83 (д, 1Н С14-Н, J=6,9 Гц), 4,86 (м, 1Н С5-Н, J1=1,90 Гц, J2=9,8 Гц), 5,10 (д, 1Н NH), 6,10 (д, 1Н С2-Н), 6,40 (с, 1Н С10-Н), 6,42 (м, 1Н С13-Н), 7,44-7,50 (м, 2Н, ароматические соединения), 7,58-7,60 (м, 1Н, ароматические соединения), 8,06-8,10 (м, 2Н, ароматические соединения).
Полученное производное подвергали воздействию раствора HF/пиридина для получения указанного в заголовке соединения (0,048 г, 0,54 ммоль, 85%):
1Н-ЯМР (CDCl3): δ = 1,28 (с, 9Н, 3Ме), 1,31 (с, 3Н, Ме), 1,33 (с, 3Н, Ме), 1,73 (с, 3Н, Ме), 1,90 (с, 3Н, Ме), 1,90 (м, 1Н С6'-Н), 2,25 (с, 3Н, Ме), 2,55 (м, 1Н С6-Н), 2,57 (с, 3Н, Ме), 3,736 (д, 1Н С3-Н, J=7,6 Гц), 4,26 (кв, 2Н С20, J=8,8 Гц), 4,38 (м, 1Н С7-Н, J1=10,8 Гц, J2=6,4 Гц), 4,82 (м, 1Н С3'-Н), 4,86 (д, 1Н С14-Н, J=6,8 Гц), 4,90 (м, 1Н С5-Н, J1=2,3 Гц, J2=9,9 Гц), 5,24 (д, 1Н NH), 6,10 (д, 1Н С2-Н), 6,26 (с, 1Н С10-Н), 6,47 (д, 1Н С13-Н), 7,48-7,54 (м, 2Н, ароматические соединения), 7,58-7,64 (м, 1Н, ароматические соединения), 8,08-8,12 (м, 2Н, ароматические соединения).
ПРИМЕР 6
(2'R,3'R)-13-[N-Boc-2-метил-3-(2-тиенил)изосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат
7-TES-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат (0,24 г, 0,375 ммоль) взаимодействовал с (3R,4S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-триэтилсилилокси-4-(тиен-2-ил)-3-метилазетидинон (0,36 г, 0,936 ммоль) в условиях, описанных в примере 3с.
После защиты раствором HF/пиридина, указанное в заголовке соединение получали, как белое твердое вещество (0,189 г, 2,1 ммоль, 55%):
1Н-ЯМР (CDCl3): δ = 1,25 (с, 9Н, 3Ме), 1,28 (с, 3Н, Ме), 1,43 (с, 3Н, Ме), 1,75 (с, 3Н, Ме), 1,86 (с, 3Н, Ме), 1,92 (м, 1Н С6'-Н, J6-6'=14,3 Гц), 2,24 (с, 3Н, Ме), 2,55 (м, 1Н С6-Н), 2,63 (с, 3Н, Ме), 3,73 (д, 1Н С3-Н, J=8,0 Гц) 4,26 (кв, 2Н С20, J=8,5 Гц), 4,38 (м, 1Н С7-Н, J1=10,8 Гц, J2=7,0 Гц), 4,86 (д, 1Н С14-Н, J=7,0 Гц), 4,93 (м, 1Н С5-Н, J1=1,8 Гц, J2=9,8 Гц), 5,26 (д, 1Н, 1Н, С3'-H, J=9,5 Гц), 5,44 (д, 1Н, NH), 6,12 (д, 1Н С2-Н), 6,28 (с, 1Н С10-Н), 7,07 (дд, 5,0, 3,6 Гц, Н-3 тиенил), 7,16 (дд, 3,6, 1,0 Гц, Н-4 тиенил), 6,47 (д, 1Н С13-Н), 7,35 (дд, 5,0, 1,0, Н-5 тиенил), 7,44-7,50 (м, 2Н, ароматические соединения), 7,58-7,62 (м, 1Н, ароматические соединения), 8,02-8,08 (м, 2Н, ароматические соединения).
Фармакологические эксперименты
Проводили фармакологические эксперименты с соединениями по данному изобретению в 0,1% концентрации в диметилсульфоксиде. Применяли клеточные линии A2780wt, A2780cis, A2780adr и A2780tax. Клетки помещали в 96-луночные плоские планшеты (Viewplates, Packard). Через 24 часа культуральную среду замещали и после промывания добавляли среду, содержащую тестируемые соединения. Создавали логарифмическую кривую доза-эффект в четырех повторениях для каждого планшета, начиная с 0,01 до 100000000 нМ. Каждый анализ проводили в двух повторениях три раза. После 72 часов культивирования в присутствии тестируемых соединений, клетки собирали и оценивали число жизнеспособных клеток по дозе АТФ, с использованием АТФ-дефицитного набора (Packard, Meridien, MO, USA) и автоматического люминометра Topcount (Packard). Для каждой линии препарат/клетка строили кривую доза-эффект и рассчитывали значения IC50 по кривой концентрация-эффект, полученной в трех тестах с моделью сигмоидальной Emax с использованием нелинейной регрессии, взвешенной по обратной величине квадрата расчетного эффекта. Полученные значения IC50 после непрерывного воздействия тестируемых соединений в течение 72 часов представлены в следующей таблице.
Таблица | ||||
Соединение | A2780wt | A2780cis | A2780tax | A2780adr |
Паклитаксел | 5,3±1,3 | 4,6±0,7 | 4498±123 | 2688±454 |
Пример 1 | 3,1±0,2 | 2,9±0,1 | 420±93 | 61,4±3,9 |
Пример 3 | 2,9±0,1 | 3,3±0,2 | 312±61 | 41,3±7,4 |
Пример 2 | 2,53±1,47 | 1,7±0,4 | 299±77 | 52,9±16,2 |
Пример 5 | 4,64±2,58 | 2,8±0,6 | 285±60 | 79,3±19,9 |
Пример 4 | 5,9±0,7 | 2,5±0,3 | 30,9±3,7 | 27,1±10,1 |
Пример 6 | 3,7±0,4 | 2,9±0,2 | 160,4±32 | 93,2±20,4 |
Концентрат для инъекций
Композиция
Соединение примера 1 | 2 мг |
Полиоксил35касторовое | |
масло | 527 мг |
Дегидратированный спирт q.s. | до 1,0 мл |
Рецептура для 100 мл раствора
Соединение примера 1 | 0,2 мг |
Полиоксил35касторовое | |
масло | 52,7 мг |
Дегидратированный спирт q.s. | до 100 мл |
Способ приготовления
1. Добавляют при сильном перемешивании 30 г дегидратированного спирта к 52,7 г Полиоксил35касторового масла, продолжая перемешивать до получения прозрачного гомогенного раствора.
2. Добавляют 0,2 г соединения примера 1 к раствору полученному на стадии 1 и продолжают перемешивание в течение по меньшей мере 60 минут, до получения прозрачного гомогенного раствора.
3. К полученному раствору добавляют Дегидратированный спирт и перемешивают до получения прозрачного гомогенного раствора.
4. Фильтруют раствор, полученный на стадии 3, через фильтр 0,2 мкм под давлением.
Жидкий раствор для наполнения твердых желатиновых капсул
Композиция
Каждая твердая желатиновая капсула включает:
Соединение примера 6 | 10 мг |
Глицерилмоноолеат | 390 мг |
Глицериды лауроилмакрогола-32 | 100 мг |
Изготовление состава для 500 твердых желатиновых капсул
Соединение примера 6 | 5 мг |
Глицерилмоноолеат | 195 мг |
Глицериды лауроилмакрогола-32 | 50 мг |
Способ приготовления
1. Смешивают 195 г глицерилмоноолеата и 50 г глицеридов лауроилмакрогол-32 при 55-60°С, продолжая перемешивать до получения прозрачного гомогенного раствора.
2. Добавляют 5 г соединения примера 6 к раствору, полученному на стадии 1 и продолжают перемешивание при 50-60°С, до получения прозрачного гомогенного раствора, не содержащего суспендированные частицы.
3. Наполняют капсулы размера 0 с использованием подходящего оборудования при 45-50°С 500 мг/капсула раствором, полученным на стадии 2.
4. Оставляют раствор охлаждаться при комнатной температуре внутри капсулы.
Claims (4)
1. Соединения формулы (I)
где R представляет трифторметил, фенил, 2-фурил, 2-тиенил;
R1 представляет трет-бутоксикарбонил или бензоил;
R2 представляет гидрокси;
2. Соединения формулы (I) по п.1, которые являются следующими:
(2'R,3'R)-13-[N-бензоил-3-(2-фурил)-2-метилизосериноил]баккатин III;
(2'R,3'R)-13-[N-Вос-2-метил-3-(2-фуранил)изосериноил]баккатин III;
(2'R,3'S)-13-[N-Boc-2-метил-3-фенилизосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат;
(2'R,3'R)-13-[N-Вос-2-метил-3-трифторметилизосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат;
(2'R,3'R)-13-[N-Вос-2-метил-3-(2-фуранил)изосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат;
(2'R,3'R)-13-[N-Вос-2-метил-3-(2-тиенил)изосериноил]-14β-гидроксибаккатин III 1,14-карбонат.
3. Фармацевтические композиции, обладающие противоопухолевой активностью, содержащие одно из соединений формулы (I), вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами.
4. Применение соединений формулы (I) для получения лекарственного препарата с противоопухолевой активностью.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI2001A001734 | 2001-08-07 | ||
IT2001MI001734A ITMI20011734A1 (it) | 2001-08-07 | 2001-08-07 | Derivanti tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004103481A RU2004103481A (ru) | 2005-06-10 |
RU2287528C2 true RU2287528C2 (ru) | 2006-11-20 |
Family
ID=11448252
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004103481/04A RU2287528C2 (ru) | 2001-08-07 | 2002-07-23 | С-2'-метилированные производные паклитаксела для применения в качестве противоопухолевых агентов |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7153884B2 (ru) |
EP (1) | EP1423108B1 (ru) |
KR (1) | KR100894580B1 (ru) |
CN (1) | CN100370980C (ru) |
AT (1) | ATE363901T1 (ru) |
AU (1) | AU2002328942B2 (ru) |
BR (1) | BR0211770A (ru) |
CA (1) | CA2456523A1 (ru) |
DE (1) | DE60220524T2 (ru) |
DK (1) | DK1423108T3 (ru) |
ES (1) | ES2287310T3 (ru) |
HK (1) | HK1066483A1 (ru) |
HU (1) | HUP0401275A3 (ru) |
IL (1) | IL160233A0 (ru) |
IT (1) | ITMI20011734A1 (ru) |
MX (1) | MXPA04001234A (ru) |
NO (1) | NO20040535L (ru) |
PL (1) | PL194975B1 (ru) |
PT (1) | PT1423108E (ru) |
RU (1) | RU2287528C2 (ru) |
WO (1) | WO2003013503A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2460769C (en) * | 2007-11-30 | 2011-09-07 | Applied Genomics Inc | TLE3 as a marker for chemotherapy |
CN101851231A (zh) * | 2010-05-27 | 2010-10-06 | 东北林业大学 | 一种多西紫杉醇新衍生物的合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
CN104650012A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天士力控股集团有限公司 | 一种紫杉烷类化合物 |
-
2001
- 2001-08-07 IT IT2001MI001734A patent/ITMI20011734A1/it unknown
-
2002
- 2002-07-23 IL IL16023302A patent/IL160233A0/xx unknown
- 2002-07-23 DE DE60220524T patent/DE60220524T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-23 BR BR0211770-3A patent/BR0211770A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 HU HU0401275A patent/HUP0401275A3/hu unknown
- 2002-07-23 CA CA002456523A patent/CA2456523A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-23 WO PCT/EP2002/008185 patent/WO2003013503A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-23 MX MXPA04001234A patent/MXPA04001234A/es active IP Right Grant
- 2002-07-23 ES ES02764753T patent/ES2287310T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 AT AT02764753T patent/ATE363901T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 US US10/485,982 patent/US7153884B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-23 PT PT02764753T patent/PT1423108E/pt unknown
- 2002-07-23 DK DK02764753T patent/DK1423108T3/da active
- 2002-07-23 KR KR1020047001736A patent/KR100894580B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 EP EP02764753A patent/EP1423108B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 PL PL367868A patent/PL194975B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 RU RU2004103481/04A patent/RU2287528C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 CN CNB028153529A patent/CN100370980C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-23 AU AU2002328942A patent/AU2002328942B2/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-02-05 NO NO20040535A patent/NO20040535L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-12-01 HK HK04109495A patent/HK1066483A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Chem. Shu-Hui, Medicinal Chemistry Letters, 1995, 5(22), p.2741-6. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20040242674A1 (en) | 2004-12-02 |
IL160233A0 (en) | 2004-07-25 |
HK1066483A1 (en) | 2005-03-24 |
ES2287310T3 (es) | 2007-12-16 |
EP1423108B1 (en) | 2007-06-06 |
DK1423108T3 (da) | 2007-10-01 |
PL194975B1 (pl) | 2007-07-31 |
CN100370980C (zh) | 2008-02-27 |
WO2003013503A1 (en) | 2003-02-20 |
RU2004103481A (ru) | 2005-06-10 |
PL367868A1 (en) | 2005-03-07 |
PT1423108E (pt) | 2007-08-28 |
ITMI20011734A0 (it) | 2001-08-07 |
KR20040030926A (ko) | 2004-04-09 |
ITMI20011734A1 (it) | 2003-02-07 |
BR0211770A (pt) | 2004-07-27 |
EP1423108A1 (en) | 2004-06-02 |
MXPA04001234A (es) | 2004-05-27 |
HUP0401275A3 (en) | 2007-05-29 |
NO20040535L (no) | 2004-04-26 |
CA2456523A1 (en) | 2003-02-20 |
DE60220524D1 (de) | 2007-07-19 |
US7153884B2 (en) | 2006-12-26 |
AU2002328942B2 (en) | 2007-08-30 |
CN1538841A (zh) | 2004-10-20 |
KR100894580B1 (ko) | 2009-04-24 |
ATE363901T1 (de) | 2007-06-15 |
DE60220524T2 (de) | 2008-02-07 |
HUP0401275A2 (hu) | 2004-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5817840A (en) | Water soluble taxol derivatives | |
FI111634B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-deoksitaksolin valmistamiseksi, välituotteita ja menetelmiä välituotteiden valmistamiseksi | |
KR100378972B1 (ko) | 델타12,13-이소-탁솔유사체,항종양제용도및그를함유하는약학조성물 | |
Botta et al. | Synthesis and biological evaluation of new taxoids derived from 2-deacetoxytaxinine J | |
NO310238B1 (no) | Kjemiske forbindelser og farmasöytisk preparat samt anvendelse av slike preparater | |
NO309093B1 (no) | Kjemiske forbindelser og anvendelse derav | |
JP2001521493A (ja) | 6−ハロ−又はニトレート置換パクリタクセル | |
CZ260393A3 (en) | Paclitaxel derivatives, and process for producing thereof | |
HU225032B1 (en) | Novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
EP1688415A1 (en) | Cytotoxic agents comprising new C-2 modified taxanes | |
RU2287528C2 (ru) | С-2'-метилированные производные паклитаксела для применения в качестве противоопухолевых агентов | |
DE60111614T2 (de) | Taxan-derivate für die behandlung von krebs | |
RU2259363C2 (ru) | Полусинтетические таксаны и фармацевтические композиции на их основе | |
KR100345047B1 (ko) | 신규한 탁산테르핀계 화합물 | |
CN100436454C (zh) | 新的三尖杉碱类的酯碱衍生物及其制法和其药物组合物与用途 | |
AU2002328942A1 (en) | C-2' methylated derivatives of paclitaxel for use as antitumour agents | |
WO1998047360A1 (en) | 7-sulfur substituted paclitaxels | |
AU724591B2 (en) | 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels | |
JP2005500365A (ja) | 抗腫瘍剤としての使用のためのパクリタキセルのc−2′メチル化誘導体 | |
WO1999032109A1 (en) | 7-deoxy-6-nitrogen substituted paclitaxels | |
JPH07149750A (ja) | 3−メトキシ−5−メチルナフタレン−1−カルボン酸エステル誘導体を有効成分とする制癌剤 | |
JP2006504659A (ja) | ミリアポロンの全合成 | |
JPH08507551A (ja) | 抗腫瘍剤としての3−(7−オキソ−1−アザ−4−オキサビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル)アラニン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090724 |